DE1921398C3 - 2-Chlor-3-oxo-l,4-pregnadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

2-Chlor-3-oxo-l,4-pregnadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel

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DE1921398C3 DE19691921398 DE1921398A DE1921398C3 DE 1921398 C3 DE1921398 C3 DE 1921398C3 DE 19691921398 DE19691921398 DE 19691921398 DE 1921398 A DE1921398 A DE 1921398A DE 1921398 C3 DE1921398 C3 DE 1921398C3
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Description

C=O
II)
(I)
Die Erfindung betrifft 2-Chlor-3-oxo-l,4-pregnadiene der allgemeinen Formel I
worin R Wasserstoff oder einen Säurerest, X eine Hydroxygruppe und Y ein Halogenatom oder X und Y Halogenatome bedeuten, wobei das Halogenatomgewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, oder X und Y gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-9 und C-11 oder ein 9,1 lß-Epoxid bedeuten.
2. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung neuer 2-C.hlor-3-oxo-1,4-pregnadiene der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel II
HO
CH
worin R Wasserstoff oder einen Säurerest, X eine Hydroxygruppe und Y ein Halogenatom oder X und Y Halogenatome bedeuten, wobei das Halogenatomgewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, oder X und Y gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-9 und C-11 oder ein 9,1 l/?-Epoxid bedeuten, sowie Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel II
CH2OR'
= ClC
Cl
Cl
CH
HO C =
χ 		=o
/\ CH3
/As
B
I
A/
O
ν, worin
U
F
HC
und R' einen Säurerest darstellt, in an sich bekannter Weise aus 9,11-Stellung Wasser und, falls to
Cl
Cl
CH
HC
= ClC
Cl
Cl CH
\ /
HC
CH
ist, gleichzeitig aus 1,2-Stellüng Chlorwasserstoff und R' einen Säurerest darstellt, in an sich bekannter
Weise aus 9,11-Stellung Wasser und, falls
Cl
Cl
CH
HC
ist, gleichzeitig aus 1 ^-Stellung Chlorwasserstoff ab spaltet, an die ^"!-Doppelbindung Halogen oder unterchlorige oder unterbromige Säure addiert und da;; erhaltene 9,11-Halogenhydrin gewünschtenfalls in das 9,1 l/?-Epoxid überführt und anschließend Fluorwr.sserstoff addiert und gewünschtenfalls in der 21 -Stellung des Moleküls verseift und gewünschtenfalls anschließend erneut verestert
Als Säurereste kommen solche von physiologisch! verträglichen Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind; organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylamino-,. Piperidino- und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino-, Piperidino- und Morpholinoacetate in die Säureadditionssalze und die schwefelsauren und phosphorsauren Ester in die Alkalimetallsalze überführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Eine Möglichkeit zur Wasserabspaltung aus 9,11 -Stellung besteht darin, daß man die ll-Hydroxy-21-acetoxy-steroide mit einem Säurechlorid wie Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart organischer Basen wie Pyridin und Dimethylformamid unter Erhitzen behandelt. Wenn man von 1,2-Dichlorsteroiden ausgeht, tritt gleichzeitig eine Chlorwasserstoff abspaltung aus 1,2-Stellung zu den entsprechenden 2-ChIOr-Zi' -steroiden ein.
Durch Addition von unterchloriger oder unterbromiger Säure an die /!'("!-Doppelbindung erhält man die entsprechenden 9,11-Halogenhydrine. Zweckmäßigerweise wird die unterhalogenige Säure während der Additionsreaktion aus N-Chlor- oder N-Brom-acylamid oder -acylimid mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure freigesetzt
Für die Anlagerung von Halogen an die ^9C')-Doppelbindung stehen eine ganze Reihe von Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man zum Beispiel die Halogene wie Chlor oder Brom oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie zum Beispiel Chlormonofluorid oder Brommonochlorid oder Halogen aus Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.
Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die ^"I-Steroide einwirken läßt Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise in Frage: Halogensuccinimide oder Halogenacetamide; als Reagenzien, die negatives > Halogen liefern, kommen zum Beispiel Halogenwasserstoffe und Alkalimetallhalogenide in Frage. Die Anlagerung geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die 11-Stellung des Moleküls
in anlagert Das Molekulargewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die /!'"'!-Doppelbindung wird vorzugsweise bei
r, Temperaturen zwischen —75° C und +50° C durchgeführt.
Zur Herstellung der 9,11/3-Epoxide werden die 9,11-Halogenhydrine in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel dienen vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid usw; als Basen für den Epoxidringschluß kommen beispielsweise Alkalimetallacetate, -carbonate, -hydrogencarbonate
2) -alkoholateund -hydroxide in Frage.
Je nach der Stärke der eingesetzten Base erhält man 9,11/3-Epoxide mit freier oder veresterte^ 21-Hydroxygruppe. So entsteht mit Kaliumacetat in Äthanol auch in der Siedehitze das Epoxid mit der unveränderten
jo Acyloxygruppe in 21-Stellung, dagegen bildet sich mit Kaliumhydroxid als Base bereits nach kurzer Reaktionszeit bei Raumtemperatur das 9,110-Epoxid mit der freien 21 -Hydroxygruppe.
Das 9,1 l/?-Epoxid kann mit Fluorwasserstoff in
r> Gegenwart eines inerten Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, eines chlorierten Kohlenwasserstoffs oder eines Alkohols oder mit Fluorwasserstoff in Gegenwart von Harnstoff zum 9«,11/3-Fluorhydrin umgesetzt werden.
Die als Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden, in der Literatur bisher nicht beschriebenen 2-Chlor- und 1,2-Dichlorsteroide der allgemeinen Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:
' A. 6«-Fluor-1 «,2j3-dichlor-11 /3-hydroxy-21 -acetoxy-
16a-methyl-4-pregnen-3,20-dionund
6«-Fluor-2-chlor-11 j3-hydroxy-21 -acetoxy-
16*-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
in Eine Lösung von 25,0 g 6<%-Fluor-ll/?-hydroxy-21-acetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 125 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methylenchlorid versetzt man bei — 10°C mit 50 g N-Chlorsuccinimid und 62,5 ml HCl-gesättigtem Dioxan. Nach 10 Minuten gießt man in
η Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Natriumsulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 1,3—1,9% Aceton-Me-
bo thylenchlorideluieren5,95 g6<x-Fluor-l«,2/3-dichlor-l ]ß-
hydroxy-21 -acetoxy- 16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 177—178°C (aus Aceton-Hexan); [«]? = + 120° (Chloroform). UV: ε246 = 13 100 (Methanol). 1,9-2,8% Aceton-Methylenchlorid eluieren 9,4g
to 6«-Fluor-2-chlor-l l/?-hydroxy-21-acetoxy-16«-methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 207-2090CiMi= +86° (Chloroform).
UV: 6249 = 14 800 (Methanol).
B. 6«-Fluor-2-chlor-l l/?-hydroxy-21 -trimethyl
acetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
Eine Lösung von 10,0 g 6*-Fluor-llj3-hydroxy-21-trimethyi-acetoxy-iea-methyl-l^-pregnacüen-S^O-dion in 50 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Methylenchlorid versetzt man bei O0C mit 20 g N-Chlorsuccinimid und 20 ml HCl-gesättigtem Dioxan. Nach 20 Minuten wird in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt isoliert und in 100 ml Pyridin gelöst Die Lösung wird 2 Stunden auf 60° C erhitzt und anschließend in HCl-haltiges Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. 7—9% Aceton-Methylenchlorid eluieren 7,1 g 6a,Fluor-2-chlor-l l/?-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-16<x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 156 —158°C (aus Aceton-Hexan).
Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an der experimentell hyperämisierten menschlichen Haut nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit wie in der folgenden Tabelle anhand der erfindungsgemäßen Verbindungen A (6«,9-Difluor-2-chlor-ll^-hydroxy-21-acetoxy-16«-methy!-l,4-pregnadien-3,20-dion) und B
(6λ- Fluor-2,9-dichlor-11 /?-hydroxy-21 -acetoxy-1 6λ-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion) im Vergleich zu der bekannten Verbindung C (6«-Fluor-l 10,21 -dihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion) gezeigt wird.
Tabelle
Vasokonstriktion an der experimentell hyperämisierten Haut (Farbwert der normalen Haut = 100, Farbwert der hyperämisierten Haut = 0)
Substanz Dosis Beobachtungszeit 2 in Stunden 4
I 70 3
A 0,1 20 75 100
0,01 15 30 100 100
0,001 5 45 80
B 0,1 10 30 100 100
0,01 10 25 75 80
0,001 0 35 40 100
C 0,1 5 20 65 50
0,01 0 20 40 55
0,001 0 40
Der für den klinisch-experimentellen Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten durchsichtigen Klebestreifen das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm2 große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage, die jeweils 0,1 % bzw. 0,01 % bzw. 0,001% der entzündungshemmenden Substanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Color-Film photographiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasol onstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Color-Film in Helligkeitswerte umgesetzt Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. A!s Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des in der Tabelle angegebenen Farbwertes der Anodenstrcm gemessen. Zur Bestimmung der Vasekonstriktion wird der Farbwert der unbehandelten gestrippten und der der behandelten gestrippten Haut ermittelt, und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit 0 angesetzt wurde.
Die in der Tabelle angeführten Versuchsergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe A und B die entzündungshemmende Wirkung früher eintritt und das Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Versuchssubstanz C. Die Wirkungsintensität ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen durchweg höher als bei der Vergleichssubstanz.
Die neuen Verbindungen sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln gut geeignet zur Behandlung von z. B.
a) lokal:
Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art. Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosus;
b)oral:
akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.
Beispiel 1
Eine Mischung aus 5,9 g 6a-Fluor-1«,2/J-dichlor-110-hydroxy-21 -acetoxy-16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion, 29,5 ml Dimethylformamid, 5,9 ml Pyridin und 2,95 ml Methansulfochlorid wird 80 Minuten unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird in Wasser eingegossen, das ausgefällte Produkt isoliert und an Kieselgel Chromatographien. 2,2 — 3,6% Aceton-Methylenchlorid eluieren 3,43 g 6<x-Fluor-2-chlor-21 -acetoxy-16«-methyl-
1,4,9(1 l)-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 161-162° C (aus Aceton-Hexan); [«]'D 5 = +16° (Chloroform).
UV: 6245 = 16 000 (Methanol).
Beispiel 2
9,2 g 6a-Fluor-2-chlor-l 10-hydroxy-21-acetoxy-16«- methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 1 beschrieben — mit Methansulfochlorid in Dimethylformamid-Pyridin umgesetzt. Ausbeute 7,65 g 6«-Fluor-2-chlor-21 -acetoxy-16a-methyl-1,4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 159- 1600C (aus Aceton-Hexan).
Beispiel 3
Eine Lösung von 3,0 g 6ot-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16«-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 120 ml Dioxan versetzt man mit 30 ml Wasser, 12 g N-Chlorsuccinimid und 12 ml 70%iger Perchlorsäure und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht, trocknet und Chromatographien an
Kieselgel. 2,3 — 4,3% Aceton-Methylenchlorid eluiercn 1,23 g 6«-Fluor-2,9-dichlor-l ljS-hydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 120-1210C (aus Methanol); [α], = +104° (Chloroform).
UV: 624b = 14 800 (Methanol).
Beispiel 4
Eine Lösung von 8,5 g 6«-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 340 ml ι» Dioxan versetzt man mit 85 ml Wasser, 8,5 g N-Bromsuccinimid und 8,5 ml 70%iger Perchlorsäure. Nach 50 Minuten gießt man in natriumsulfithaltiges Eiswasser und isoliert das ausgefällte Produkt. Ausbeute 10,3 g Rohprodukt 500 mg aus Methylenchlorid-Aceton-He- ι ~> xan umkristallisiert ergeben 400 mg öa-Fluor^-chlor-?)-brom-llp-hydroxy-21-acetuxy-16a-methyi-i,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 183-1850C (unter Zersetzung; [λ]? = +93° C (Chloroform).
UV:6249 = 13 300(Methanol). -«
Beispiel 5
9,8 g 6a-Fluor-2-chlor-9-brom-l lß-hydroxy-21-acetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion löst man in :> 250 ml Äthanol, versetzt mit 12,5 g Kaliumacetat und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsprodukt wird durch Wasserfällung isoliert und anschließend an Kieselgel chromatographiert. 14— 17% Aceton-Pentan eluieren 6,6 g Rohprodukt. 200 mg aus Aceton-He- s» xan umkristallisiert ergeben 145 mg 6«-Fluor-2-chlor-
21 -acetoxy-9,110-epoxy-16<x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 140,5-142° C; [λ]?= +38° (Chloroform).
UV: 625J = 15 200 (Methanol). »-.
Beispiel 6
Bei -50" C versetzt man 19 ml Dimethylformamid mit 19 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff. In dem Gemisch löst man 6,4 g 6<x-Fluor-2-chlor-21 -acetoxy-9,1 l/J-epoxy-iea-methyl-l/t-pregnadienO^O-dion, läßt 5 Tage bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in 1300 ml Wasser, das 130 g Kaliumhydrogencarbonat gelöst enthält Die ausgefällte Substanz wird abgesaugt 4 -. und in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert 4,7 - 7,8% Aceton-Methylenchlorid eluieren 2,62 g 6«,9-Difluor-2-chlor-1 l/i-hydroxy^l-acetoxy-ieac-methyl-M-pregna- ,0 dien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 204-2050C (aus Aceton-Hexan);[«]?= +84° (Chloroform).
UV:e244 = 16 200(Methanol).
B e i s ρ i e 1 7
400 mg 6«-Fluor-23-dichlor-11 ß-hydroxy-21 -acetoxy-16ct-inethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden in 8 ml Methylenchlorid gelöst Man setzt 8 ml methanolische 0,2 η Kaliumhydroxidlösung hinzu und rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur urter Stickstoff. Man t* verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographiert 11 —13,5% Aceton-Methylenchlorid eluieren 155 mg 6a-Fluor-2$-dichIor-
1 l^-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3i0-dion t,5 vom Schmelzpunkt 249-250° C (aus Msthylenchlorid); [»]',:= +95° (Chloroform).
UV: 6245 = 15 200 (Methanoi).
Beispiel 8
2,42 g 6a,9-Difluor-2-ciilor-l l/Miydroxy-21-acetoxy 16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden wie ir Beispiel 7 beschrieben mit Kaliumhydroxidlösunj verseift. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromato graphiert. 22-27% Aceton-Hexan eluieren 1,23 £
pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 190-200° C [λ] - + 63° (Chloroform).
UV: 624b = 15 100(MethanoI).
Beispiel 9
Die Lösung von 927 mg 6<x,9-Difluor-2-chlor-l 10,21-dihydroxy-16<x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 9,5 ml Methyienchiorid versetzt mit 1,85 mi Trimethylessigsäureanhydrid und 4,6 ml 20%iger wäßriger Natronlauge. Die Mischung wird unter Rückfluß stark gerührt, anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat verdampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. 8,8-10% Aceton-Pentan eluieren 840 mg 6«,9-Difluor-2-chlor-11 j3-hydroxy-21 -trimethylacetoxy-16«-methyll,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 106- 108°C;[«]i,5 = +78° (Chloroform).
UV:e247 = 16 200(Methanol).
Beispiel 10
Eine Lösung von 1,7 g 6a-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16«-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion in 85 ml konzentrierter Essigsäure versetzt man mit 1,7 g N-Chlorsuccinimid, 8,5 g Lithiumchlorid und 1,7 mi chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan. Die Mischung wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in natriumsulfithaltiges Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert 20—25% Aceton-Pentan eluieren 514 mg 6«-Fluor-2,9,ll^-trichlor-21-acetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 223-228° C (aus Aceton-Hexan); [α]? = +127° (Chloroform).
UV:e244 = 15 400(Methanol).
Beispiel 11
In einer Mischung aus 6 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff, 9 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methylenchlorid löst man bei -5O0C 3,0 g 6«-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16«-methyl-1,4,9( 11 )-pregnatrien-3,20-dion sowie 6,0 g N-Chlorsuccinimid. Nach 18 Stunden Reaktionszeit bei 00C wird in Wasser gegossen, das Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydrogensulfit gelöst enthält Die ausgefällte Substanz wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert 13—15% Aceton-Pentan eluieren 882 mg 6«,1 l^-Difluor-2;9-dichlor-21-acetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 221-224-C (aus Aceton-Hexan). [α]ϊ,5=81° (Chloroform).
UV: 6244 = 14 800 (Methanol).
Beispiel 12
1,0 g 6a3-Difluor-2-chlor-llJJ^l-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 2 ml Pyridin versetzt man mit 1 ml Valeriansäureanhydrid und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen. Aus
dem Destillationsrückstand wird das Produkt mit Methylenchlorid isoliert und anschließend an Kieselgel chromatographiert. 9-30% Aceton-Pentan eluieren 950 mg eÄ^-Difluor^-chlor-lljS-hydroxy^i-valeryloxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom
Schmelzpunkt 164-165°C (aus Aceton-Hexan). [λ],= +91° C (Chloroform).
UV: e245 = 16 100 (Methanol).
Beispiel 13
3,5 g e
thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 12 beschrieben — mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 30% Aceton-Pentan eluieren 1,96 g 6a-Fluor-2,9-
dichlor-1 l/?-hydroxy-21 -valeryloxy-1ÖÄ-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 197-1900C (aus Aceton-Hexan). [«]„ = +1100C (Chloroform).
UV:e246 = 15 400 (Methanol).
Beispiel 14
5,7 ml Pyridin werden auf —15°C gekühlt und mit 0,25 ml frisch destilliertem Schwefeltrioxid versetzt. Bei etwa 00C Innentemperatur gibt man 1,78 g 6a,9-Difluor-2-chlor-11 ߣ\ -dihydroxy-1öa-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in die Mischung und rührt eine Stunde, wobei die Innentemperatur auf Raumtemperatur ansteigt. Danach wird mit 40 ml Wasser verdünnt, mit 16,9 ml 1 η-Natronlauge auf pH = 8,6 eingestellt und mehrmals zur Entfernung des Pyridins mit Methylenchlorid extrahiert Die wäßrige Phase wird im Vakuum bei ca. 4O0C eingedampft und der Rückstand mit Methanol digeriert Man filtriert vom Ungelösten ab und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in wenig Methanol aufgenommen und durch Zugabe von Äther zur Kristallisation gebracht. Ausbeute: 1,32 g
16«-methyl-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat vom Schmelzpunkt 190- 194° C [«]„= +47°C (Methanol).
UV: 6246 = 14 900 (Methanol).
Beispiel 15
1,9 g 6«-Fluor-2,9-dichlor-1 Ij3,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 14 beschrieben — umgesetzt. Ausbeute: 820 mg Natrium-(6«-fluor-2,9-dichlor-11/?-hydroxy-3,20-dioxo-16<x-methyl-1,4-pregnadien-21-yl)-sulfat vom Schmelzpunkt 192 - 197°C. [a]n = + 66° C (Methanol).
UV:6247 = 13 500(Methanol).
Beispiel 16
4,0 g 6<x,l l/3-Difluor-2,9-dichlor-21-acetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 7 beschrieben — mit Kaliumhydroxidlösung verseift. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält man 1,5 g eaJl/J-Difluor^.g-dichlor^l-hydroxy-ieixmethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt
236-239°C.[«]„ 95° (Chloroform).
UV: S244 = 15 200(Methanol).
Beispiel 17
1,90 g 6λ,1 lj3-Difluor-2,9-dichlor-21-hydroxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 12 beschrieben — mit Valeriansäure verestert. Das Rohprodukt wird chromatographiert. 6 — 8% Aceton/Pentan eluieren 1,33 g 6ix,ll/}-Difluor-2,9-di-
chlor-21 -valeryloxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 66 — 67°C (aus Aceton/Hexan).
[«]„ 80° (Chloroform).
υν:ε244 = 14 100 (Methanol).
Beispiel 18
2,0g 6λ,1 ljJ-Difluor^-dichlor^l-hydroxy-iea-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 9 beschrieben — mit Trimethylessigsäure verestert. Das Rohprodukt wird chromatographiert. ϋ —8% Aceton/ Pentan eluieren 1,85 geÄ.llß-Difluor-^-dichlor^l-tri-
methylacetoxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 197-198,5° C (aus Aceton/Hexan).
[«], 85° (Chloroform).
UV:e244 = 15 700 (Methanol).

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-ChIor-3-oxo-l,4-pregnadiene der allgemeinen Formel I
CH2OR
abspaltet, an die ^"!-Doppelbindung Halogen oder unterchlorige oder unterbromige Säure addiert und das erhaltene 9,11-Habgenhydrin gewünschtenfalls in das 9,110-Epoxid überführt und anschließend Fluorwasserstoff addiert und gewünschtenfalls in der 21 -Stellung des Moleküls verseift und gewünschtenfalls anschließend erneut verestert
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