DE1921398A1 - Neue 2-Chlor-3-oxo-1,4-pregnadiene - Google Patents

Neue 2-Chlor-3-oxo-1,4-pregnadiene

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DE1921398A1 DE19691921398 DE1921398A DE1921398A1 DE 1921398 A1 DE1921398 A1 DE 1921398A1 DE 19691921398 DE19691921398 DE 19691921398 DE 1921398 A DE1921398 A DE 1921398A DE 1921398 A1 DE1921398 A1 DE 1921398A1
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Description

  • Neue 2-Chlor-3-oxo-1,4-pregnadiene Die Erfindung betrifft 2-Chlor-3-oxs-1,4-pregnadiene der allgemeinen Pormel I worin R Wasserstoff oder einen Säurerest, X eine Kydroxygruppe und Y ein Halogenatom oder X und Y Halogenatome bedeuten, wobei das Halogenatomgewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, oder X und Y gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-9 und C-ll oder ein 9,llß-Epoxid bedeuten.
  • Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel II und R' einen Säurerest darstellt, in an sich bekannter Weise aus 9,11-Stellung Wasser und, falls ist, gleichzeitig aus 1,2-Stellung Chlorwasserstoff abspaltet, an die Q9(1l)-Doppelbindung Halogen oder unterchlorige oder unterbromige Säure addiert und das erhaltene 9,11-Halogenhydrin gewünschtenfalls in das 9,llß-Epoxid überführt und anschließend Fluorwasserstoff addiert und gewünschtenfalls in der 21-Stellung des Moleküls verseift und gewünschtenfalls anschließend erneut verestert.
  • Als Säurereste kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren infrage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Die Säuren können auch ungesättigt, zrzl J 9 mehrbasisch oder in üblicher Weise zum Beispiel durch HYdroxy-, Oso- oder Aminogruppen oder Halogenatome substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeigneter Weise substituiert sein können.
  • Solche Säuren sind zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t-Butylessigsäure, Phenylessigsäure, Cyclopentylpropionsäure, Ölsäure, Milchsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diathylamino-, Piperidino- und Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nicotinsäure. Peraer kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
  • Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate können substituierte Aminoacylate wie Diäthylamino-,Piperidino- und Morpholinoacetate in die Säureadditionssalze und die schwefelsauren und phosphorsauren Ester in die Alkalimetallsalze überführt werden.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird in an sich bekannter Weise durchgeführt. Eine Möglichkeit zur Wasserabspaltung aus 9,11-Stellung besteht darin, daß man die ll-Hydroxy-21-acetoxy-steroide mit einem Säurechlorid wie Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart organischer Basen wie Pyridin und Dimethylformamid unter Erhitzen behandelt. Wenn man von 1,2-Dichlorsteroiden ausgeht, tritt gleichzeitig eine Chlorwasserstoffabspaltung aus 1,2-Stellung zu den entsprechenden 2-Chlor-Al-steroiden ein.
  • Durch Addition von unterchloriger oder unterbromiger Säure an die A9(1l)-Doppelbindung erhält man die entsprechenden 9,11-Halogenhydrine. Zweckmäßigerweise wird die unterhalogenige Säure während der Additionsreaktion aus N-Chlor-oder N-Brom-acylamid oder -acylimid mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure freigesetzt.
  • Für die Anlagerung von Halogen an die A9(ll)Doppelbindung stehen eine ganze Reihe von Möglichkeiten zur Auswahl. So kann man zum Beispiel die Halogene wie Chlor oder Brom oder Verbindungen der Halogene miteinander,wie zum Beispiel Chlormonofluorid oder Brommonochloridoder Halogen aus Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt an die Doppelbindung anlagern.
  • Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives Halogen auf die A9(11)-Steroide einwirken läßt. Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise infrage: Halogensuccinimide oder Halogenacetamide; als Reagenzien, die negatives Halogen liefern, kommen zum Beispiel Halogenwasserstoffe und Alkalimetallhalogenide infrage. Die Anlagerung geschieht stets 90, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und das negativ geladene Halogen an die ll-Stellung des Moleküls anlagert. Das Molekulargewicht des Halogens in 9-Stellung kann wegen der bekannten verschiedenen Elektronegativität der Halogene nie kleiner als das des Halogens in ll-Stellung sein. Die Halogenanlagerung an die A9(1l)-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -75°C und +5o0C durchgeführt.
  • Zur Herstellung der 9,llß-Epoxide werden die 9,11-Halogenhydrine in einem gegen die Reaktionspartner inerten Lösungsmittel mit Basen umgesetzt. Als inerte Lösungsmittel dienen vorzugsweise mit Wasser mischbare Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid usw; als Basen für den Epoxidringschluß kommen beispielsweise Alkalimetallacetate, -carbonate, -- hydrogencarbonate, -alkoholate und -hydroxide infrage.
  • Je nach der Stärke der eingesetzten Base erhält man 9,llß-Epoxide mit freier oder veresterter 21-Hydroxygruppe. So entsteht mit Kaliumacetat in Äthanol auch in der Siedehitze das Epoxid mit der unveränderten Acyloxygruppe in 21-Stellung, dagegen bildet sich mit Kaliumhydroxid als Base bereits nach kurzer Reaktionszeit bei Raumtemperatur das 9,llß-Epoxid mit der freien 21-Hydroxygruppe.
  • Das 9,llß-Epoxid kann mit Fluorwasserstoff in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels Wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, eines chlorierten Kohlenwasserstoffs oder eines Alkoholsoder mit Fluorwasserstoff in Gegenwart von Harnstoff zum 9a,11ß-Fluorhydrin umgesetzt werden.
  • Die als Ausgangstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens dienenden, in der Literatur bisher nicht beschriebenen 2-Chlor- und 1,2-Dichlorsteroide der allgemeinen Formel II können beispielsweise wie folgt hergestellt werden: A. 6a-Fluor-1«,2ß-dichlor-llß-hydroxy-21-acetoxy-16«-methyl-4-renen-3,2o-dion u n d 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl 1,4-pregnadien-3,20-dion Eine Lösung von 25,o g 6a-Fluor-llß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 125 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methylenchlorid versetzt man bei -10°C mit 50 g N-Chlorsuccinimid und 62,5 ml HC1-gesättigtem Dioxan. Nach lo Minuten gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Natriumsulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 1,3-1,9% Aceton-Methylenchlorid eluieren 5,95 g 6α-Fluor-1α,2ß-dichlor-11ßhydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 177-178°C (aus Aceton-Hexan); [α]D25 = +120° (Chloroform). UV: #246 = 13 100 (Methanol). 1,9-2,8% Aceton-Methylenchlorid eluieren 9,4 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 207-209°C; [α]D25 = + 86° (Chloroform).
  • UV: #249 = 14 800 (Methanol).
  • B, 6a-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l6a methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion Eine Lösung von lo,o g 6α-Fluor-11ß-hydroxy-21-trimethylacetoxy -16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 50 ml Tetrahydrofuran und loo ml Methylenchlorid versetzt man bei OOC mit 20 g N-Chlorsuccinimid und 20 ml HCl-gesättigtem Dioxan. Nach 20 Minuten wird in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt isoliert und in loo ml Pyridin gelöst, Die Lösung wird 2 Stunden auf 600C erhitzt und anschließend in HCl-haltiges Eiswasser gegossen. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit verdünnter Salzsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. 7-9 9 Aceton-Methylenchlorid eluieren 7,1 g 6a-Fluor-2-chlor-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-D,20-dion vom Schmelzpunkt 156-158°C (aus Aceton-Hexan).
  • I)ie neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstext an der experimentell hyperämisierten menschlichen haut nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entziindungshemmende Wirksamkeit wie in der folgendetlTabelle anhand der erfindungsgemäßen Verbindungen A (6a,9-Di fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien -3,20-dion) und B (6a-Fluor-2,9-dichlor-llßhydroxy-21-ace toxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion) im Vergleich zu der bekannten Verbindung C (6a-Fluorllß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion) gezeigt wird.
  • Tabelle Vasokonstriktion an der experimentell hyperämisierten Haut (Farbwert der normalen Haut = loo, Farbwert der hyperämisierten Haut = 0) Substanz Dosis Beobachtungszeit in Stunden 1 2 3 4 A o,l 20 70 loo O,ol 15 75 loo o,ool 5 3° 80 loo B o,l lo 45 loo o,ol lo 3o 75 loo 0,001 0 25 40 80 G o,l 5 35 65 loo 0,01 0 20 4o 50 o,ool 0 20 4o 55 Der für den klinisch-experimentellen Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wurde durch 20 mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten durchsichtigen Klebestreifen das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte llyperämie erzeugt, Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm2 große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage, die jeweils 0,1 0 bzw. 0,01 % bzw. 0,001 % der entzündungshemmenden Substanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Color-Pilm fotographiert. Zur Beurteilung von Ilyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen IIautfelder auf dem Kodak-Color-?ilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Nelligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des in der Tabelle angegebenen Parbwertes der Anodenstrom gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion wird der Parbwert der unbehandelten gestrippten und der der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Parbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Parbwert der normalen Haut mit loo und der Farbwerk der unbehandelten gestrippten IIaut mit 0 angesetzt wurde.
  • Die in der Tabelle angeführten Versuchsergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe A und B die entzündungshemmende Wirkung früher eintritt und das Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Versuchssubstanz C. Die Wirkungsintensität ist bei den erfindungsgemäßen Verbindungen durchweg höher als bei der Vergleichssubstanz.
  • Die neuen Verbindungen sind in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln gut geeignet zur Behandlung von z.B.
  • a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbrennungen 1.
  • Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus; b) oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u.a.
  • Beispiel 1 Eine Mischung aus 5,9 g 6a-Pluor-la2ß-dichlor-llB-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dion, 29,5 ml Dimethylformamid, 5,9 ml Pyridin und 2,95 ml Methansulfochlorid wird 80 Minuten unter Stickstoff erhitzt. Nach Abkühlen wird in Wasser eingegossen, das ausgefällte Produkt isoliert und an Kieselgel chromatographiert. 2,2-3,6% Aceton-Methylenchlorid eluieren 3,43 g 6α-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16α-methyl-1, 4, 9(11)-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 161-16200 (aus Aceton-Hexan); [α]D25 = +160 (Chloroform).
  • UV: E245 = 16 000 (Methanol).
  • Beispiel 2 9,2 g 6α-Fluor-2-chlor-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden - wie in Beispiel beschrieben - mit Methansulfochlorid in Dimethylformamid-Pyridin umgesetzt. Ausbeute 7,65 g 6a-Pluor-2-chlor-21-acetoxy-16α-methyl-1, 4, 9(11)-pregnatrien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 159-160°C (aus Aceton-Hexan)* Beispiel 3 Eine Lösung von 3,o g Ga-Pluor-2-chlor-21-acetoxy-16amethyl-1, 4, 9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 120 ml Dioxan versetzt man mit 30 ml Wasser, 12 g N-Chlorsuccinimid und 12 ml 7o%iger Perchlorsäure und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, Man gießt in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht trocknet und chromatographiert an Kieselgel. 2,3-4,3 % Aceton-Methylenchlorid eluieren 1,23 g 6α-Fluor-2,9-dichlor-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,10-dion vom Schmelzpunkt 120-121°C (aus Methanol); [α]D25 = +104°C (Chloroform). TPJ: #246 = 14 800 (Methanol).
  • Beispiel 4 Eine Lösung von 8,5 g 6α-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16α-methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 340 ml Dioxan versetzt man mit 85 ml Wasser, 8,5 g N-Bromsuocinimid und 8,5 ml 7o%iger Perchlorsäure. Nach 50 Minuten gießt man in natriumsulfithaltiges Eiswasser und isoliert das ausgefällte Produkt, Ausbeute lo,3 g Rohprodukt, 500 mg aus Methylenchlorid-Aceton-Hexan umkristallisiert ergeben 400 mg 6α-Fluor-2-chlor-9-brom-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 183-1850C (unter Zersetzung); EaJ25 = +930 (Chloroform).
  • UV: # £249 = 13 300 (Methanol).
  • Beispiel 5 9,8 g 6a-Fluor-2-chlor-9-brom-llß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion löst man in 250 ml Äthanol, versett mit 12,5 g Kaliumacetat und erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsprodukt wird durch Wasserfällung isoliert und anschließend an Kieselgel chromatographiert. 14-17 % Aceton-Pentan eluieren 6,6 g Rohprodukt. 200 mg aus Aceton-Hexan umkristallisiert ergeben 145 mg 6α-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-9, 11ß-epoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 140,5-1420C; [α]D25 = +380 (Chloroform).
  • UV: E 253 = 15 200 (Methanol).
  • Beispiel 6 Bei -5o0C versetzt man 19 ml Dimethylformamid mit 19 ml wasserfreiem Fluorwasserstoff. In dem Gemisch löst man 6,4 g 6a-Pluor-2-chlor-21-acetoxy-9,llß-epoxy-16a methyl° 1,4-pregnadien-3,20-dion, läßt 5 Tage bei Raumtemperatur stehen und gießt dann in 1300 ml Wasser, das 13o g Kaliumhydrogencarbonat gelost enthält. Die ausgefällte Substanz wird abgesaugt und in Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 4,7-7,8 % Aceton-Methylenchlorid eluieren 2,62 g 6a,9-Difluor-2-chlor-llß-hydroxy-21-acetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 204-205°C (aus Aceton-Iiexan); [α]D25 = +840 (Chloroform).
  • UV: #244 = 16200 (Methanol).
  • Beispiel 7 400 mg 6α-Fluor-2,9-dichlor-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α methyl-1,4-pregnadien-3,2o-dion werden in 8 ml Methylen chlorid gelöst. Man setzt 8 ml methanolische o,2nKaliumhydroxidlösüng hinzu und rührt lo Minuten bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Man verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser neutral, trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird chromatographiert. 11-13,5 % Acetoni.etnylenchlorid eluieren 155 mg 6a-?luor-2,9-dichlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion von Schmelzpunkt 249-250°C (aus Methylenchlorid); [α]D25 = +95° (Chloroform).
  • UV: #245 = 15200 (Methanol).
  • Beispiel 8 2,42 g 6α,9-Difluor-2-chlor-11ß-hydroxy-21-acetoxy 16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden wie in Beispiel 7 beschrieben mit Kaliumhydroxidlösung verseift.
  • Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
  • 22-27 % Aceton-Hexan eluieren 1,23 g 6a,9-Difluor-2-cn or-llß,21-dShydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 190-200°C; [α]D25 = +63° (Chloroform).
  • UV: £246 = 15 loo (Methanol).
  • 9 Die Lösung von 927 mg 6α,9-Difluor-2-chlor-11ß,21-dihydroxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 9,5 ml Methylenchlorid versetzt mit 1,85 ml Trimethylessigsäureanhydrid und 4,6 ml 20%iger wäßriger Natronlauge.
  • Die Mischung wird unter Rückfluß stark geruhrt, anschließend mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Das Lösungsmittel wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat verdampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. 8,8 ~ lo % Aceton-Pentan eluieren 840 mg 6α,9-Difluor-2-chlor-11ß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-D,2Q-dion vom Schmelzpunkt 106-108°C; [α]D25 = +78° (Chloroform).
  • UV: #247 = 16200 (Methanol).
  • Beispiel lo Eine Lösung von 1,7 g 6α-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16α methyl.1, 4, 9(11)-pregnatrien-3,20-dion in 85 ml konzentrierter Essigsäure versetzt man mit 1,7 g N-Chlorsuccinimid, 8,5 g Lithiumchlorid und 1,7 ml chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan. Die Mischung wird 9o Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in natriumsulfithaltiges Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird isoliert und an Kieselgel chromatographiert. 20-25 % Aceton-Pentan eluieren 514 mg 6α-Fluor-2, 9, 11ß-trichlor- 21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 223-228°C (aus Aceton-Hexan); [α]D25 = +127° (Chloroform).
  • UV: #244 = 15400 (Methanol).

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e
    1. 2-Chlor-3-oxo-1,4-pregnadiene der allgemeinen Formel 1 worin R Wasserstoff oder einen Säurerest, X eine Hydroxygruppe und Y ein Halogenatom oder X und Y Halogenatome bedeuten, wobei das Halogenatomgewicht von Y gleich oder größer als das von X ist, oder X und Y gemeinsam eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen C-9 und C-ll oder ein 9,llß-Epoxid bedeuten.
    2. 6α-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-16α-methyl-1, 4, 9(11)-pregnatrien-3,20-dion, 3. 6α-Fluor-2,9-dichlor-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
    4. 6α-Fluor-2-chlor-9-brom-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
    5. 6cE-Fluor-2-chlor-21-acetoxy-9,llß-epoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion 6. 6α, 9-Difluor-2-chlor-11ß-hydroxy-21-acetoxy-16α methyl-1, 4-pregnadien-3, 20-dion.
    7. 6α-Fluor-2, 9-dichlor-11ß, 21-dihydroxy-16α-methyl-1, 4-pregnadien-3, 20-dion.
    8. 6a,9-Difluor-2-chlor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3, 20-dion.
    9. 6a,9-Difluor-2-chlor-llß-hydroxy-21-trimethylacetoxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion lo. 6a-Fluor-2,9,11ß-trichlor-21-acetoxy-16-methyl-1,4-pregnadien-3, 20-dion.
    11. Arzneimittel auf Basis von Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis lo.
    12. Methode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Patienten ein Arzneimittel gemäß Anspruch 11 verabfolgt, das wenigstens einen Wirkstoff der Ansprüche 1 bis 9 enthält.
    13. Verfahren zur Herstellung neuer 2-Chlor-D-oxo-1,4-pregnadiene der allgemeinen Pormel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel II und R' einen Säurerest darstellt, in an sich bekannter Weise aus 9, 11-Stellung Wasser und, falls ist, gleichzeitig aus 1,2-Stellung Chlorwasserstoff abspaltet, an die #9(11)~ Doppelbindung Ilalogen oder unterchlorige oder unterbromige Säure addiert und das erhaltene 9, 11-Halogenhydrin gewünsclltenfalls in das 9, 11ß-Epoxid überführt und anschließend Fluorwasserstoff addiert und gewünschtenfalls in der 21-Stellung des Moleküls verseift und gewünschtenfalls anschließend erneut verestert.
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