DE1443176A1

DE1443176A1 - 6 alpha-Fluor-16-beta-methyl-4-pregnene und -1,4-pregnadiene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1443176A1
Application number: DE19601443176
Authority: DE
Inventors: Spero George Basil; Lincoln Frank Harris; Schneider William Paul
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1959-03-18
Filing date: 1960-03-17
Publication date: 1968-12-19
Also published as: CH397668A; SE312555B; GB898294A; FR1467005A; DK108860C; BE588796A; SE307352B; FR493M; GB898293A; CH397670A; SE312335B

Description

Έ*.ν***Μ

20. Mai m

Unsere l&r. 7113

The Upjohn Company
Kalamazoo (Michigan, USA).

fot—flffO^l6ff-meth.vl-4-pregnen e und -1,4-pregnadiene und Verfahren zu ihrer Herstellung .

der Erfindung sind 6u-]?luor-16ß-methyl-4-i*»d -1,4-pregnadiene sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Bieses Verfahren besteht darin, daß man in an sich Ifeise eine Verbindung der allgemeinen Formel

R«
ι

— ο

CH

CH₂OA₀

C=O

ta 0er R * H₁ OH oder Ketosauerstoff, fi.« Wasserstoff oder β%η niederen AHtylrest, η 1 oder 2 und Ac den Aoylrest

7 i 1 Ab·. 2 Nr. 1 Sett 3 am AndarwwiOM. * 4.9.106'

einer organischen Carbonsäure bedeuten, mit einer Mineralsäure und einem niederen Alkanol behandelt, ggf. das erhaltene 6-Fluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-aoylat bzw. dessen 11-Keto-Analoges hydrolysiert, ggf. die l(2)-Stellung dehydriert, ggf. die 21-ständige Hydroxylgruppe acyliert, ggf. die 9(11)-Stellung dehydratisiert, an die erhaltene 9(H)-ständige Doppelbindung eine unterhalogenige Säure anlagert, in der das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, ggf. aus dem so erhaltenen 9a-Hälogen-llß-hydroxy-Derivat Halogenwasserstoff abspaltet und das so erhaltene 9(H)-Epoxyd durch Fluorwasserstoff anlagerung in das gu-Fluor-llß-hydroxyderivat überführt, ggf. die 21-ständige Acyloxygruppe hydroly siert und sie ggf. über das 21-Sulfonat in das 21-Fluorid oder über das 21-Sulfonat und das 21-Jadid in die entsprechende 21-Desoxyverbindung umwandelt und ggf. die 11-ständige Hydroxylgruppe oxydiert.

Die Erfindung betrifft insbesondere 6a-Fluorllß ,17a, 21-trihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion, 6ct-Fluor-17a, 21-dihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3,11,20-trion, 6u-Fluor-llß,17a-21-trihydroxy-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, 6a-Fluor-17a, 21-dihydroxy-l6ßmethyl-l,4-pregnadien-5,ll,20-trion und deren 9^-Halogen-, insbesondere 9a-Fluorderivate, 21-Ester, 21-Fluor sowie 21-Desoxyderivate.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung und das Verfahren zu ihrer Herstellung können durch die" folgenden Formeln dargestellt werden:

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(CH)-O

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CH₉-O-Ac

CH₂-O

-0-Ac

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CH₂-OH

CH₂-O-R"

CH

XVII

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in denen R¹ Wasserstoff oder niedriges Alkyl, vorzugsweise Wasserstoff, H". ein Aryl- oder Alkyl sulf onylrest, vorzugsweise der einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie der einer niedrigeren Alkyl-, einer Aryl-, z.B. der Phenyl-, p-Tolyl- oder sym. Jylylsulfonsäure ist, η die Zahl 1 oder 2, Ac den Acylrest einer Kohlenwasserstoff carbonsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen, I ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von 35 bis 127, d.h. Chlor, Brom oder Jod, I¹ ein Halogenatom mit einem Atomgewicht von 19-127, d.h. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, und I" Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt. Der Ausdruck niedriges Alkyl bedeutet vorliegend einen Alkyl- ■ rest ait 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, z.B. den Methyl-, JLthyl-, Propyl- oder Ootylrest. Die punktierte Linie in d«B Formelbildern IV bis IVII stellt eine gegebenenfalls vorhandene Δ. - Doppelbindung dar.

Di· neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, ins besondere das 6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion, 6u-Fluor-l6ß-methyl-17a,21-dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion, 6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-I6ß-methyl-l, 4-pregnadi en-3,20-dion, 6u-i«luor-16ß^methyl-17a,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion, 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3, 20-dion, ' 6u, 9tf-Dif luor-16ß-methyl-17a, 21-dihydroxy-4-pregneh-3,11,20-trion, 6a, 9tt-Dif luor-llß ,17a, 21-trihydroxy-l6ß-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion und das 6a,9a-Difluor-l6ß-methyl-17a,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion sowie deren 21-Ester, 21-Deeoxy-21-fluor- und 21-Desoxyderivate stellen hochaktive entaündungswidrige Mittel dar, wie aus der folgenden tabellarischen Zusammenstellung hervorgeht:

entzündung awidrige Wirksamkeit

Hydrocortison 1

6tt-Fluor-llß,17a,21-trihydroxyl6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetät 14,9

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entzündungswidrige Wirksamkeit

6a-Fluor-llß, 17α, 21-trihydroxy-l6ßmethyl-1,4-pregnadi en-3,20-dion-21-acetat 43

6u, 9a-Difluor-llß, 17α,21-trihydroxy-I6ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat 291

Gleichzeitig führen sie in geringerem Maße zu unerwünschten Nebenwirkungen, wie Magen-Darmstörungen, SaIzretention, Ödemen etc., die gewöhnlich bei den bekannten, therapeutisch wirksamen Steroiden auftreten. Viele der Ester mit höherem Molekulargewicht, insbesondere solche, die gegenüber Hydrolyse beständig und/oder in Körper flüssigkeiten weniger lösbar sind, haben im Vergleich zu den entsprechenden freien 21-Hydroxyverbindungen protrahierte Wirksamkeit. Die 21-Desoxyverbindungen (IVII) sind besonders wertvoll, da sie bei hoher therapeutischer Wirksamkeit nur geringe Nebenwirkungen besitzen. Die oben erwähnten Verbindungen eignen sich zur Behandlung verschiedener Entzündungszustände der Haut, Augen, Atmungsorgane, der Knochen und inneren Organe, die durch Bakterien- oder Virusinfektionen, Kontaktdermatitis, allergische Reaktionen und rheumatische Arthritis verursacht werden, und weisen ein besseres Verhältnis von therapeutischer Wirksamkeit zu unerwünschten Nebenwirkungen auf als entsprechende Verbindungen ohne 16ßständige Methylgruppe. Sie können allein oder zusammen mit Antibiotika, insbesondere den Penicillinen, Neomycin, Tetracyclin, Chlormycetin und Novobiocin in Form von Salben, Tabletten, Suspensionen usw. verabreicht werden. Die 9a-Chlorverbindungen besitzen zwar eine etwas geringere entzündungswidrige Wirkung als die entsprechenden 9a-]?luorverbindungen, führen dafür aber meist in geringerem Ausmaß zu unerwünschten Nebenwirkungen, z.B. Stoffwechselstörungen.

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Verschiedene Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens, insbesondere die Verbindungen der Formeln VI, VII und VIII besitzen ebenfalls therapeutische Wirksam .-keit, einschließlich glukoeorticoider, mineralcorticoider und entzündungswidriger Wirkung.

Zur Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren werden niedere Alkylester der 3,11-Diketol6ß-methyl-4jl7(20)-/cis7-pregnadien-21-säure folgenden Umsetzungen unterworfen:

Zunächst wird die 3-ständige Ketogruppe nach dem Verfahren der US-Patentschrift 2707 184 oder 2 758 993 ketalisiert.

Die folgende Stufe besteht in der Epoxydierung der 5(6)-ständigen Doppelbindung des erhaltenen 3-Ketals des 3,ll-Diketo-l6ß-methyl-4,17(20)-£cis7-pregnadien-21-säurealkylesters mit einer Persäure, z.B. Peressig- oder Perbenzoesäure, oder einem anderen bekannten Epoxydierungsmittel, um das entsprechende Epoxyd zu erhalten. Es entsteht ein Gemisch aus u- und ß-Epoxyd, das chromatographisch oder durch Kristallisation getrennt werden kann. Für die nachfolgende Stufe wird das α-Epoxyd verwendet.

In ihr wird der Epoxydring mit Fluorwasserstoff geöffnet, s. Schmidlin et al., HeIv. Chim. Acta, 36, 1241 (1953); Gallagher, J. Biol. Chem., 162, 495 (1946); Cornforth et al., J. Chem. Soc. (1954), 907 und Fried et al., J.Am. Chem. Soc. 75, 2273 (1953).

Die nächste Stufe besteht in einer Reduktion, wobei der erhaltene, in 3-Stellung ketalisierte 3-Keto-5u-hydroxy-6ß-fluor-ll-keto-l6ß-methyl-17( 20 )-£" eis J-äLlovregnen-ZL-säurealkylester mit Lithiumaluminiumhydrid oder einem anderen, die Carboxylgruppe reduzierenden Mittel in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol zum in 3-Stellung ketalisierten 5u,llß,21-

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Trihydroxy-6ß-fIuor-l6ß-methyl-17(20)-/cis_7-allopregnen-3-on tungesetzt und nachfolgend in 21-Stellung acyliert wird.

Der so hergestellte Ester wird anschließend mit Osmiumtetroxyd und einem Oxydationsmittel, z.B. Wasserstoffperoxyd, organischen Persäuren, einem Aminoxydperoxyd oder einem Aryljodoxyd gemäß dem Verfahren der TJS-Patentschrlften 2 769 825, 2 769 823 oder nach Hogg et. al., J. Am. Chem. Soc, 77, 4436 (1955) zum entsprechenden 3-Ketal des 5",llß,17a,21-Tetrahydroxy-6ß-fluor-16ßmethylallopregnan-3,20-dion-21-acylats umgewandelt.

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Ver fahrens wird in dem so hergestellten Ausgangsstoff der 6ß-ständige Fluorsubstituent unter gleichzeitiger Entfernung der 3-ständigen Ketalgruppe und Dehydratisierung der 4(5)-Stellung epimerisiert. Obwohl diese Reaktionen nacheinander durchgeführt werden können, nämlich durch Entfernung der Ketalgruppe unter milden sauren Bedingungen, Dehydratisierung unter Verwendung von G-irards Reagenz T und Epimerisierung unter Verwendung einer wasserfreien anorganischen Säure, werden diese Reaktionen vorzugsweise gleichzeitig "bewerkstelligt. Dies kann unter sauren Bedingungen erfolgen vorzugsweise durch Verwendung einer anorganischen Säure in einem niederen Alkanol, vorteilhaft Methanol oder Äthanol und eines inerten Lösungsmittels für das Steroid, z.B. Chloroform oder Methylenchlorid.

Das so hergestellte 6tt-Fluor-llß,17u,21-trihydroxyl6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion (II) oder dessen 21-Acylat (II), vorzugsweise dessen 21-Acetat können anschließend in 1(2)-Stellung mit Selendioxyd oder mit einem zur Dehydrierung der 1(2)-Stellung befähigten Schimmelpilz, z.B. einem der Gattung Septomyxa zum 6u-FLuor-llß,17a_f21-trihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (III) dehydriert werden. In diesem kann anschließend die 21-Stellung wieder verestert werden.

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U43176

Die 21-Acylate des 6a-Fluor-llß,17tf,2l-tid.hydroxyl6ß-methyl-4-pregnen-3t20-dions und 6u-Fluor-llß,17a-21-trihydroxy-l6ß-methyl-1,4 -pregnadien-5,20-dions können darauf mit einem N-HaI ogenamid oder N-Halogenimid oxydiert werden, z.B. mit N-Bromacetamid in Pyridin oder einem ähnlichen Amin, oder mit Chromsäure oder Natriumbichromat, um die entsprechenden 11-Ketoverbi ndungen (V) zu erhalten, die nachfolgend zu den freien 21-Hydroxyverbindungen hydrolysiert werden können.

Die 6a,9tf-Dihalogenverhindungen erhält man durch Dehydratisierung eines 6u-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ßmethyl-l,4-pregnadien-5»20-dion-21-acylats oder eines 6u-Fluor-llß ,17a, 21-trihydraxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acylats (IV) mit'z.B. Schwefelsäure oder vorzugsweise einem N-HaIogenamid und wasserfreiem Schwefeldioxyd und Behandlung des erhaltenen 6a-Fluor-l6ß-methyl-17a,21-dihydroxy-l,4,9(ll)-pregnatrien bzw. -4,9(ll)-pregnadien-3,20—dion-21-acylats (VI) mit einer unterhalogenigen Säure, z.B. unterchloriger, unterjodiger oder unterbromiger Säure.

Die so erhaltenen 6u-i'luor-9a-halogen-llß,17tc,21-trihydroxy-l6ß-methyl-1,4-pregnadien- bzw.-4-pregnen-3,20-dion-21-acylate (VII) ergeben beim Versetzen mit einer Base, z.B. wasserfreiem Kaliumacetat, die entsprechenden Epoxyde (VIII) d.h. 6a-Fluor-9ß_sllß-epoxy-l6ß-methyl-17a,a-di hydroxy-1,4-pregnadien und 4-pregnen-3,20-dion-21-acylat. Die Behandlung dieser Epoxyverbindungen mit Fluorwasserstoff oder einem Fluorwasserstoff freisetzenden Mittel führt zu den hochwirksamen 6a,9u-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-I6ß-methyl-l,4-pregnadien und 4-pregnen-3»20-dion-21-acylaten (U). Sie können, vorzugsweise in Form ihrer 21-Acetate mit Chromsäure in Essigsäure zu den entsprechenden H-Ketoverbindungen oxydiert werden (x). Die Hydrolyse der Ester führt zu den freien Alkoholen (XI). Sie kann mit einer Base, z.B. wässriger latronlauge oder Natriumbicarbonat durchgeführt werden.

BAD ORIGINAL

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Die £tf^l-Difluorverbindungen erhält man da durch, daß man 6u-Fluor-llß,17u,,21-trihydroxy-l6ß-methyll,4-pregnadien-3, 20-dion und 6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxyl6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion , deren 11-Keto- oder 9<x-Chlor- oder 9a-Fluorderivate mit einem organischen SuI-fonylhalogenid, z.B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Toluolsulfοnylbromid, Benzolsulfonylchlorid oder Naphthalinsulfonylchlorid zu den entsprechenden 21-Sulfonsäureestern umsetzt (XII). Die Behandlung der so erhaltenen 21-Alkyl- oder Arylsulfonsäureester mit natriumiodid in Acetonlösung ergibt die entsprechenden 21-Jodver-Mndungen (IV), nämlich 6u-Fluor-llß_t17u-dihydroxy-l6ßmethyl-21-jod-l,4 -pregnadien-3,20-dion bzw. 6u-Fluor-llß,17adihydroxy-l6ß-methyl-21-jod-4-pregnen-3, 20-dion und deren 9<x-Fluor- und 9<*-Chlorderivate. Versetzt man die so erhaltenen 21-Jodverbindungen mit Silberfluorid, vorzugsweise in Acetonitrillösung, so erhält man die entsprechenden 21-Fluorverbindungen (XIII), z.B. 6a,21-Difluor-llß,17ttdihydroxy-l6ß-methyl-l,4-pregnadien -»3,20-dion und 6oc,21-Difluor-llß,17a-dihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion sowie deren 9u-Fluor- und 9u-Chlorderivate, die falls gewünscht, danach zu den entsprechenden 11-Ketoverbindungen oxydiert werden können (XIV). Alternativ kann auch der 21-SuIfensäureester, vorzugsweise der 21-Methansulfonsäure ester, direkt mit Kaliumfluorid in Dimethylsulfoxyd, z.B. bei 100⁰C innerhalb von 18 Stunden oder länger zur 6u,21-Difluorverbindung umgesetzt werden. Die entsprechenden 11-Keto-21-eulfensäureester können ebenfalls direkt in die 11-Keto-21-fluorverbindungen übergeführt werden.

Die 21-Desoxyverbindungen (XVI , XVII ) erhält man durch Umsetzung einer entsprechenden 21-Jodverbindung (XV), z.B. von 6tt-Fluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-21-jod-1,4-pregnadien-3»20-dion oder 6a-Fluor-llß, 17u-dihydroxy-16ßmethyl-21-jod-4-pregnen-3»20-dion mit einem Reduktionsmittel, wie Hatriumthiosulfat, Hatriumbisulfit, Kaliumbisulfit oder dergl. in einem wässrigen organischen Lösungsmittel gemisch.

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Sie können nachfolgend, wie oben angegeben, in die entsprechenden 11-Ketoverbindungen (XVII), z.B. 6cx-Fluor-l6ßmethyl-17a-hydroxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion und 6a-Fluor-l6ß-methyl-17a-hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion umgewandelt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verbindungen und das Verfahren zu ihrer Herstellung.

Beispiel la) 6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methyl-

4-pregnen-3,20-dion-21-acetat. ' .

Eine Lösung von 0,144 g des 3-Xthylenglykolketals , 17u, 21-Tetrahydroxy-6ß-fluor-l6ß-methylallo-

pregnan-3,20-dion-21-acetat in 12 ml Chloroform und 0,1 ml abs. Alkohol wird in einem Eis-Salzbad auf -10 G gekühlt und ein Strom wasserfreien Chlorwasserstoffs 2,5 Stunden lang durch die Lösung geleitet, wobei man die Temperatur zwischen -5 und -15°C hält. Die Lösung wird dann mit 25 ml Chloroform verdünnt, mit verdünntem Fatriumbicarbonat und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 60 C oder darunter zur Trockne eingeengt. Man erhält als Produkt 6u-Fluor llß,17tt,21-trihydroxy-16ß-methyl-4~pregnen-3, 20-dion-21-acetat; F = 213 - 218⁰C.

Analyse ber. f. C₂₄H₅₅OgF : C 66,03; H 7,62; gef. C 66,07; H 7,58.

b) 6u-Fluor-llß,17u,21-trihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion.

Eine Lösung von 1,1 g 6u-Fluor-llß,17u,21-trihydroxyl6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion-acetat und 1 g Kaliumbicarbonat in 100 ml Methanol und 15 ml Wasser wird mit Stickstoff

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durchgespült, um gelösten Sauerstoff au entfernen. Hierbei rührt man 4 Std. "bei 25⁰C. Dann wird die Lösung durch Zugabe von Essigsäure neutralisiert und im Vakuum destilliert, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Man erhält eine Lösung von 6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion, die durch Eindampfen vom Lösungsmittel be freit wird.

c) 6u-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3 »20-dion.

Ein Fährmedium aus 1 # Dextrosehydrat, 2 % Maisquellwasser (60 56 Peststoffe) und Leitungswasser wird mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 4,9 eingestellt. Das Medium wird bei 1 at 30 Minuten lang mit Dampf sterilisiert, gekühlt und dann mit einer 24 Stunden alten Kultur von Septomyxa affinis, A.T.O.G. 6737 geimpft. Das Medium wird geschüttelt und mit steriler Luft mit einer Geschwindigkeit von l/lO Vol. Luft je VoI.Medium je Minute belüftet. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur beträgt der pH-Wert etwa 7,4. Zu dieser Kultur wird eine Lösung von 6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat, gelöst in der kleinst möglichen Menge Diäthylformamid gegeben. Die Lösung wird dadurch hergestellt, daß man 5 Teile Steroid in 100 Teilen Lösungsmittel löst und dann etwa 10 ecm dieser Lösung je Liter Medium zusetzt. Die Fermentation wird 48 Stunden fortgesetzt, worauf das Mycel und die KuIturflüssigkeit gründlich mit Methylenchlorid extrahiert werden. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ßmethyl-1,4-pregnadien-3_f 20-dion.

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d) 6u-Fluor-llß,17u,21-trihydroxy-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.

1,5 g 6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-metliyl-l,4-pregnadien-3,20-dion -werden in 20 ml Pyridin und 15 ml Essigsäureanhydrid gelöst und das Gemisch wird 4 Stunden lang auf 4O⁰C erwärmt. Die Lösung wird gekühlt und dann langsam mit Wasser verdünnt, das ausgefällte Steroid abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 6a-Fluor-Il ß, 17a, 21-trihydroxy-l 6ß-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat . F = 218-227⁰C.

Analyse ber. f. C₂₄H₅₁OgF F 4,37;

gef. F 4,29. -

Andere 21-Ester erhält man durch Versetzen mit entsprechenden Säureanhydriden, Säurechloriden oder -bromiden oder in anderer bekannter Weise, z.B. durch Umesterung mit Säure in Gegenwart eines Veresterungskatalysators usw.. So können z.B. die Ester niedriger aliphatischer Säuren, wie der Ameisen-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Isovalerian-, Irimethylessig-, 2-Methylbutter-, 3-Ä'thylbutter-, Hexan-, Diäthylessig-, Triäthylessig-, Heptan-, Octan- oder a-A'thylisovaleriansäure; einer cyclischen Säure, wie der Cyclopropylidenessigsäure; einer cycloaliphatischen Säure, wie der Cyclopentylameisen-, Oyclopentylessig-, ß-Cyclopentylpropion-, Cyclohexylameisen-, Cyclohexylessig-, ß-Cyclohexylpropionsäure; einer Aryl- oder Alkarylsäure, wie der Benzoe-, 2-, 3- oder 4-Methyl-benzoe-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Dimethylbenzoe-, Äthylbenzoe -, 2,4,6-Trimethylbenzoe-, 2,4,6-Triäthylbenzoe-, a-lTaphthoe-, 3-Methyl-a-naphthoesäure; einer Aralkylsäure, wie der Phenylessig-, Phenylpropion-, Diphenylessig-, Triphenylessigsäure; einer zweibasischen Säure (die in wasserlösliche

BAD

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Salze übergeführt werden können, z.B. Natriumsalze), z.B. der Bernstein-, G-lutar-, a-Methylglutar-, ß-Methylglutar-, ß,ß-Dimethylglutar-, Adipin-, Pimelin- oder Korksäure; einer Oxysäure, z.B. der Glykol-, Milch-, Zitronen-, Wein-, d-Malein-, d-G-lycerin-, Mannon-, Grlukon-, Salicyl-, der 2,3»4-Irimethoxybenzoe-, a-Naphthoxyessigsäure oder einer anderen Acylsäure hergestellt werden.

i) öu-Fluor-löß-methyl-ltu, 21-dihydroxy-l, 4-pregnadien-5,11,20-trion-21-acetat.

Zu einer Lösung von 2,5 mM 6a-Fluor-llß,17u-,21-trihydroxy-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat und 2 ml Pyridin in 75 ml tert. Butanol werden 500 mg N-Bromacetamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird etwa 16 Stunden auf Raumtemperatur gehalten, worauf die Lösung mit 50 ml Wasser, das 500 mg Natriumsulfit enthält, verdünnt wird. Anschließend wird unter vermindertem Druck auf etwa 40 ml eingeengt. Der Destillationsriickstand wird gekühlt, filtriert und der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und getrocknet. Er besteht aus 6a-Fluor-l6ß-methyl-17u,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat.

f) 6u-Fluor-l6ß-methyl-17u, 21-dihydroxy-l, 4,9 (11) pregnatrien-3,20-dion-21-acetat.

Zu einer Lösung von 8,5 g 6a-Fluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 42,5 ml Pyridin werden 5»63 g N-Bromacetamid gegeben. Nachdem man 15 Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen hat, wird die Reaktionslösung auf 5-10⁰C gekühlt und unter Schütteln des Kolbens Schwefeldioxydgas über die Oberfläche geführt , bis die Lösung mit angesäuertem Jodid-Stärke-Papier keine Farbreaktion mehr ergibt. Während der Zugabe des Schwefeldioxyds wird das

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Reaktionsgemisch -warm. Die Temperatur wird durch äußere Kühlung und durch Änderung der Schwefeldioxydzugabe unter 30°C gehalten. Dann werden zur Reaktionsmischung 400 ml Eiswasser gegeben und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen erhält man 6u-Fluor-l6ß—m ethyl 17u,21-dihydroxy-l,4,9(11)-pregnatri en-3,20-dion-21-ac etat.

g) 6a-I^Tluor-9w.-brom-llß,17".,21-trihydroxy-16ßmethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.

Zu einer Lösung von 5j68 g 6u.-Fluor-l6ß-methyl-17u,21-dihydroxy-l,4,9(11)-pregnatrien-5,20-dion-21-acetat in 100 ml Methylenchlorid und 250 ml tert. Butanol wird eine Lösung von 14 ml 72 $-iger Perchlorsäure in 100 ml Wasser und nachfolgend eine Lösung von 2,34 g N-Brom acetamid in 60 ml tert. Butanol gegeben.

Nachdem man das Reaktionsgemisch 15 Minuten gerührt hat, wird eine Lösung von 2,8 g Natriumsulfit in 140 ml Wasser zugefügt und dann unter vermindertem Dx-uck bei etwa 50 C auf etwa 500 ml eingeengt. Das Konzentrat .wird in einem Eisbad gekühlt, wobei man 500 ml Wasser zugibt. Nachdem man noch 1 Stunde gerührt hat, wird das ausgefällte Produkt abfiltriert, der Filterkuchen mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 6u-Fluor-9a-brom-llß,17u,21-trihydroxy-l6ß-methyl-l,4- ' pregnadien-3,20-dion-21-acetat.

h) 6a-Pluor-9ß,llß-epoxy-17u,21-dihydroxy-l6ßmethyl-1,4-pregnadien-3, 20-dion-21-acetat.

Zu einer Lösung, von 6,78 g 6u-Fluor-9a-brom-Ilß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 175 ml Aceton werden 6,78 g Kaliumacetat gegeben und die erhaltene Suspension wird 17 Std. unter Kickfluß erhitzt. Dann wird unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad auf etwa 60 ml eingeengt, mit

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Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und über 500g wasserfreies Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wird mit 1 1 Portionen Hexankohlenwasserstoffen, die ansteigende Mengen Aceton enthalten, eluiert. Das die gewünschte Verbindung 6u-Fluor-9ßfHß-epoxy-l6ß-methyl-17u, 21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3»20-dion-21-aeetat enthaltende Eluat wird durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit.

i) eu^a

methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat.

Zu etwa 1,3 g auf -60 C gehaltenem Fluorwasserstoff in einer Polyäthylenflasche werden 2,3 ml Tetrahydrofuran und dann eine Lösung von 500 mg (0,0012 Mol) 6u-Fluor-9ß,llß-epoxy-l6ß-methyl-17u,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 2 ml Methylenchlorid gegeben. Die Steroidlösung wird mit zusätzlich 1 ml Methylenchlorid eingespült. Die hellrot gefärbte Lösung wird 1 Stunde auf etwa -30°C und dann 2 Stunden auf -10⁰C gehalten. Danach wird sie sorgfältig mit einem Überschuß an kalter Natriumbicarbonatlösung gemischt und das organische Material mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 25 ml eingeengt. Die Lösung wird über 130 g wasserfreies Magnesiumsilikat chromatographiert und die Säule mit 260 ml Portionen Hexankohlenwasserstoffen, die ansteigende Mengen Aceton enthalten, entwickelt. Man eluieri so 6ct,9a-Difluor-llß, 17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat, das durch Eindampfen der Eluatfraktionen vom Lösungsmittel befreit wird. F = 190 - 192⁰G (Zers.) ;

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λ tL7 - 239 T ^{; fc} = ^{16 90}° ·

j) 6α,9a-Difluor-l6ß-methyl-17a,21-dihydroxy-l,A-pregnadien-3,ll,20-trionr-21-acetat.

Eine Lösung aus 1 ml Essigsäure, 50 mg 6u,9a-Dif luor-llß, 17a, 21-trihydroxy-l6ß-methyl-l, 4-pregriadien-3,20-dion-21-acetat, 20 mg Ghromsäureanhydrid und 1 Tropfen (etwa 50 mg) Wasser wird mehrmals bei Raumtemperatur geschüttelt und dann 4 Stunden stehengelassen. Dann wird sie in 10 ml Wasser gegossen und 20 Stunden auf etwa 5 C gekühlt. Das ausfallende Steroid 6a,9a-Difluor-l6ß-methyl-17a,21-dihydroxyl,4-pregnadien-3,ll,20-trion-21-acetat wird abfiltriert und getrocknet.

k) 6a,9a-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-16ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

3 ,'25 g 6a, 9u-Difluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-l6ßmethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wurden in 325 ml Methanol gelöst, das zuvor von Luftsauerstoff befreit worden war, indem man 10 Min. Stickstoff hindurchleitete. Hierzu wurde eine Lösung von 1,63 g Kaliumbicarbonat in 30 ml von Sauerstoff befreitem Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen und dann mit 2,14 ml Essigsäure in 40 ml Wasser neutralisiert. Dann wurde auf einem Wasserbad von 60 C unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel des Volumens eingeengt, mit 250 ml Wasser versetzt und gekühlt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es ergab 6a, 9a-Dif luor-llß, 17a, 21-trihydroxy-l6ß-methyl-l, 4-pregnadi en-

3,20-dion. F = 230-232⁰G (Zers.); > ^ϊ⁰*¹⁰¹ = 237,5 mit;

/ max. /

t = 16 300.

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1) 6u,9a-Difluor-llß,17",21-trihydroxy-l6ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-propionat.

Eine Lösung aus 50 mg 6u,9u-Difluor-llß,17a,21-trihydroxy-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 1 ml Pyridin und 1 ml Propionsäureanhydrid wird 21 Stunden "bei Räumt emp era tür stehen gelassen und dann in 10 ml Wasser gegossen. Das Reaktionsgemisch wird darauf mit 3 10 ml-Portionen Methyl en chi ο rid extrahiert, die Methylenchlorid extrakte, werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand "besteht aus 6u,9a-Difluor-llß,17u,21-trihydroxy-lbß-methyl-1,4-pregnadien-3,20~dion-21-propionat.

m) 6u-Fluor-llß,17u,21-trihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3j 20-dion -21-methansulfonat.

Eine Lösung von Ig (2,6 mM) 6u-Fluor-llß,17u., 21-trihydroxy-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-5,20-dion in 7 ml Pyridin wird auf O⁰C gekühlt und mit 0,3 al I»iethansu.;fcn.^lchlorid versetzt. Dann läßt man die Lösung bei 0-5 ^ 2 Stunden stehen, verdünnt darauf mit Wasser und ex" ra hiert mit drei 25-ml Portionen Methylenchlorid. Die Extrakte werden vereinigt und mit kalter, verdünnter Balzsäure gewaschen, bis die wässrige Schicht einen pH-Wert von 2-3 aufweist. Dann wird erneut mit kalter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Beim Einengen des Methylenchloridextraktes unter vermindertem Druck erhält man einen iöiokstand aua 6a-Fluor-llß, 17u, 21-trihydroxy-l6ß-methyl-1,4-pregnadien-3»20-dion-21-methansulfonat.

ä) 6u-yiuor~llß_t17a-dihydroxy-16ß-methyl-21-jod-1,4-pregnadien-3» 20-dion.

jDas »uvor «rhalteB· rohe 6u-Fluor-llß,17u.,21-tri-

^, 20-dion-21-methan -

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Bulfonat wird in 15 ml Aceton gelöst and dann mit einer Lösung von 1 g Natriumiodid in 10 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wird unter Rückfluß und Rühren 15 Minuten erhitzt, dann wird die Wärmezufuhr verringert und unter vermindertem Druck auf ein Drittel seines Volumens eingeengt. Darauf werden Eis und Wasser zugegeben, das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 9^-Fluor-llß,17<*-dihydroxy—

-?, 20-dion.

9 ) 6u, 21-Difluor-llß, 17<x-dihydroxy-l 6ß-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

1 g 6a-Fluor-llß,17u-dihydroxy-l6ß-methyl-21-jod-l,4-pregnadien-3,20-dion wird in 150 ml kochendem Acetonitril gelöst. Nach dem Abkühlen auf 40 C wird die Lösung vor Licht geschützt und unter Rühren mit 0,8 ml einer 50 #-igen wässrigen Silberfluoridlösung versetzt. Man rührt noch 1 Stunde bei etwa 40°C, gibt dann 0,7 ml Silberfluoridlösung zu und nach einer weiteren Stunde Rühren nochmals 0,7 ml wässrige Silberfluoridlösung. Dann wird noch 2 Stunden gerührt und erhitzt. Das braune Gemisch wird durch eine Kieselgurschicht filtriert und das FiItrat unter vermindertem Druck bei einer Bad temperatur von 50 C eingeengt. Der braune Rückstand wird gründlich mit zwei 100 ml-Portionen warmen Methylenchlorids extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird auf etwa 100 ml eingeengt und dann über 50 g Magnesiumsilikat chromato graphiert. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen, die ansteigende Mengen Aceton enthalten, eluiert. Man erhält 6a, 21~Dif luor-llß ,lYu-dihydroxy-ieß-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion.

ρ) δα, 21-Difluor-llß, ^a-dihydroxy-löß-methyl-

1,4-pregnadien-3,20-di on.

- · BAD ORIGINAL

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Eine Lösung von 1 g 6u-Fluor-llß,17tt,21-tri hydroxy-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion-21-methan sulfonat und 0,50 g wasserfreien Kaliumfluorid in 10 ml Dimethylsulfoxyd wird 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Die gekühlte Lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Methylen chlorid extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und über Magnesiumsilikat, wie zuvor beschrieben, chromato graphiert. Man erhält im wesentlichen reines 6tt,2l-Difluor-119,17a-dihydroxy-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

q) 6u., 21-Dif Iuor-l6ß-methyl-17a-hydroxy-l, 4-pregnadien-3,11,20-trion.

Eine Lösung von 0,5 g 6u,21-Difluor-llß,17a-dihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion, 0,15 g Chromsäure, 10 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser wird gerührt und 8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Gemisch in 50 ml Eiswass.er gegossen, durch Zugabe von verdünnter Natronlauge neutralisiert, der erhaltene Hlederschlag abfiltriert und dreimal aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert. Man erhält 6tt,21-Difluor-l6ß-methyl-17u-hydroxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion.

r) 6u-Fluor-llß,17u-dihydroxy-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.

150 mg 6u-Fluor-llß,17u-dihydroxy-l6ß-methyl-21-jod-l,4-pr.egnadien-3,20-dion werden mit 5 ml Essigsäure aufgeschlämmt und 45 Minuten gerührt. Darauf wird eine wässrige Lösung von 250 mg Natriumthioaulfat Pentahydrat zugegeben, was die Jodfarbe zum Verschwinden bringt. Dann werden noch 50 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch wird mit drei 25 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser und darauf mit kalter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis alle Essigsäure

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neutralisiert ist. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Lösung auf etwa 15 ml eingeengt und über 10 g Magnesiumsilikat chromato grap hi ert. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen, die ansteigende Mengen Aceton enthalten, entwickelt. Man erhält im wesentlichen reines 6«-Fluor-llß,17i*--dihydroxy-16ß methyl-1,4-pregnadien-3 _s 2Q~dion.

s) öa-Fluor-löß-methyl-lTa-hydroxy-l, 4-pregnadien-3,ll,20-trion.

Eine Mischung aus 0,5 δ 6a-]?luor-llß,17u— dihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3s 20-dion, 100 mg Chromsäure anhydridj 10 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser wird gerührt und 8 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Dann wird das Gemisch in 50 ml liswasser gegossen, durch Zugabe von verdünnter Natronlauge neutralisiert und der erhaltene Niederschlag aus ea-Fluor-loß-methyl-lTtt-hydroxy-l,4-pregnadien-3,ll,20-trion auf einem Filter gesammelt und getrocknet.

80 98 1 3/ 12 6 8

Claims

gat entanspruche:

Formel

1. 6a-Fluor-l6ß-methyl-4-pregnene der allgemeinen

CH₂-O-R

in der R ein Wasserstoffatom oder den Acyl rest einer C-, - bis C-^-Carbonsäure, ^{T die} ß-Hydroxyfflethylen- oder Carbonyl gruppe und X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom bedeuten.

2. 6u-Fluor-llß ,17u, 21-tilhydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3» 20-dion.

3. 21-(C₁-C₁₂) -Carbonsäureester des 6a~Flttor· llß, l?u, 21 dions.

4. δαί-FlUQr-llß ,17«, Zlpregnen-5»20-dion-21-

5. 6u-Fluor-l6ß-methyl-17a, 21-dihydroxy-4-pregnen-5,11,20-trion-21-acetat.

6. 6<x-Fluor-l6ß-methyl -17a, 21-dihydroxy-4-pregnen 3,11,20-trion.

7. 21-(G-,- "bis C-, ,^-Carbonsäureester von 6u-Fluor 9u-halogen-llß, 17u, 21-trihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-5,20 dionen, in denen das Halogen Fluor oder Chlor ist.

8. 6tt, 9a-Difluor-llß ,17a, 21-trih.ydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3, 20-dion-21-acetat.

9. 6u, 9u-Difluor-llß,17w.,21-trihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3, 20-dion.

10. 6ix-Fluor-l6B-niethyl-l,4-pregnadiene der allgemeinen Formel

CH₂-OR

C=O

OH

in der S ein Waeeerstoffatoa oder den Aeylrest einer C₁ - bis C₁₂ -Carbonsäure, T die ß-Hydroxymethylen- oder Carbonyl -

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gruppe und X ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom bedeuten.

11. 6a-Fluor-l6ß-methy l-17u, 21-dihydroxy-l, 4 pregnadien-3,11,20-trion-acetat.

12. 6a-Fluor-l6ß-methyl-17u,21-dihydroxy-l,4-pregnadi en-3,11,20-trion.

13. oa
1,4-pregnadien-3,ZQ-dion.

14. 21-(C₁- bis C₁₂^Carbonsäureester
Fluor-llß,17u,21-trihydroxy-16ß-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dions.

15. e
1,4-pregimdi e»-3

16. 21-(Cj- ₁₂

Fluor-9oi-halogen-llß, 17a, 21-trihydroiy-16ß-methyl-l, 4-^rpregnadien-3,20-dionen, in denen das Halogen Fluor oder

/ Chlor ist.

17. 6«x,9α-Difluor-llß,17u,21-triilydroxy-l6fl-. methyl-1,4-pregnadien-3f20-dion-21-acetat.

18. 6u_f 9«-Difluor-llß,17tt,.21-trihydroxy-l6ßmethyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.

19. 6a,21-Difluor-16ß-methyl-17u-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dione der allgemeinen Formel

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in der I ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und Y die ß-Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe bedeuten.

20. eu^l
prtgnadien-3»20-dion.

21. 6a_f 9üt, 21-Tri£luor-llß,17<*-dihydroxy-16ß-methyl-I₁4-pregnadien-3»20-dion.

22. 6u,21-Dii3.uop-16ö-methyl~17tt-hydroxy-4—pregnen-3,20-dione der allgemeinen Formel

in der I ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und Y die

80.981 3/V26'a

ß-Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe "bedeuten.

23. 6a, 21-Difluor-llß,17u-dihydroxy-l6ß-methyl~4-pregnen-3,20-dion.

24. 6u,9a,21-Trifluor-llß,17u-dihydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3,20-dion.

25· 6u-Fluor-l6ß-methyl-17u-hydroxy-1,4-pregnadi en-3,20-dione der allgemeinen

C-O

OH

CH,

in der I ein Wasserstoff-, fluor- oder Chloratom und T die fl-Hydroxymethyl«n- oder Carbonylgruppe bedeuten.

26. 6a-fluor-llfl,17a-dihydroxy-16ß-methyl-1,4-pregnadien-3 > 20-dion.

27. 6u_t9«~Iftnaor-lli_f17<*-dihydroxy-16ß-aethyl-1,4-pr«gnadien-3120-dion«

3,20-dione der allf«e*in*n

BAD ORIGINAL

Θ09ΘΊ3/128·

in der I ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratoia und T die ß-Hydroxymethylen- oder Carbonylgruppe bedeuten.

29.
3i20-dion.

50. 6a,9a -Difluor-llß,17u-dihydroxy-l6S-methyl-4-pregnen-3,20"-dion.

31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1-30« dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

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in der R=H, OH oder Keto sauerstoff, R¹ Wasserstoff ■ oder einen niederen Alkylrest, η 1 oder 2 und Ac den Acylrest einer organischen Carbonsäure bedeuten, mit einer Mineralsäure und einem niederen Alkanol behandelt, ggf. das erhaltene 6-Fluor-llß,17",21-trihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3»20-dion-21-acylat bzw. dessen 11-Keto-Analoges hydrolysiert, ggf. die 1(2)-Stellung dehydriert, ggf. die 21-ständige Hydroxylgruppe acyliert, ggf. die 9(H)-Stellung dehydratisiert, an die erhaltene 9(H)-ständige Doppelbindung eine unterhalogenige Säure anlagert, in der das Halogen Chlor, Brom oder Jod ist, ggf. aus dem so erhaltenen 9"-Halogen-llß-hydroxy-Derivat Halogenwasserstoff abspaltet und das so erhaltene 9(ll)-Epoxyd durch Fluorwasserstoff anlagerung in das 9u-S¹lu-or-llß-hydroxyderivat überführt, ggf. die 21-ständige Acyloxygruppe hydrolysiert und sie ggf. über das 21-Sulfonat in das 21-PIuOrId oder über das 21-SuIfonat und das 21-Jodid in die entsprechende 21-Desoxy verbindung umwandelt und ggf. die 11-ständige Hydroxylgruppe oxydiert. .^^im'ta

Pur The Upjohn Company

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