DE2010458B2 - Neue 21-Halogensteroide - Google Patents
Neue 21-HalogensteroideInfo
- Publication number
- DE2010458B2 DE2010458B2 DE2010458A DE2010458A DE2010458B2 DE 2010458 B2 DE2010458 B2 DE 2010458B2 DE 2010458 A DE2010458 A DE 2010458A DE 2010458 A DE2010458 A DE 2010458A DE 2010458 B2 DE2010458 B2 DE 2010458B2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dione
- methyl
- pregnadiene
- hydroxy
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 title claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- -1 -halo steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 4
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYVFBJQHOGXAMY-XUCMERPOSA-N (8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-17-propanoyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 SYVFBJQHOGXAMY-XUCMERPOSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N Delta(1)-progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QIEPWCSVQYUPIY-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- FDJABJJEKWDNQO-UHFFFAOYSA-N pentane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCC FDJABJJEKWDNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N (8r,9s,10s,13s)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1C1=CC=C(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 GUHFLRTWNHWJBS-VLTGGNAYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006797 Burns first degree Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012455 Dermatitis exfoliative Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008350 Pruritus Vulvae Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 206010056530 Vulvovaginal pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000026816 acute arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000002394 glycogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
HO
(D
45
worin — A —B— die Gruppierungen
-CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCI = CH-
und X ein Halogenatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
die 21-Hydroxylgruppe eines 21-Hydroxysteroids so
der allgemeinen Formel Il
CH2OH
HO
55
(II)
in welcher die Gruppierung -A —B— die gleiche
Bedeutung wie in Formel 1 besitzt, gegen Halogen austauscht.
65
7. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5.
to
15
20 Die Erfindung betrifft neue Halogensteroide der
allgemeinen Formel I
CH2X
C=O
HO
CH3
(D
worin — A —B— die Gruppierungen -CH2-CH2-,
-CH=CH- oder -CCI = CH- und X ein Halogenatom darstellen.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser 21-Halogensteroide, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise die 21-Hydroxylgruppe eines 21-Hydroxysteroids der allgemeinen
Formel II
35
HO
CH3
40
(Π)
in welcher die Gruppierung —Α-B— die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, gegen Halogen
austauscht.
Eine bevorzugte Methode zum Austausch der 21-Hydroxylgruppe besteht darin, die 21-Hydroxygrup'
pe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zu verestern und
anschließend die Sulfonsäuregruppe gegen Halogen auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe
erfolgt beispielsweise, indem man ein Suifonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin
oder in Gegenwart wäßrigen Alkalis auf die Verbindungen der Formel 11 einwirken läßt. Der Austausch der
Sulfonsäuregruppe gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem man die 2!-Sulfonsäureester in
einem polaren Lösungsmittel bei etwa 50°C bis 180°C mit einem Alkalihalogenid, wie Kaliunihydrogenfluorid
oder Lithiumchlorid, umsetzt. Als polare Lösungsmittel eignen sich insbesondere dipolare aprotonische Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid oder N-Methylpyrroliden,
denen man gegebenenfalls geringe Mengen protonischer Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder
Wasser zusetzt.
Eine weitere Methode zum Austausch der 21-Hydroxylgruppe
gegen ein Halogenatom besteht darin, daß man die Verbindungen der Formel Il mit einem
gebräuchlichen Halogenierungsmittel, wie Methansulfonsäurechlorid umsetzt Diese Reaktion wird vorzugsweise
mit einem Überschuß an Halogenierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin bei
einer Reaktionstemperatur unterhalb 800C durchgeführt.
Ferner lassen sich die 21-Fluorverbindungen aurh aus
den entsprechenden 21-Brom- oder 21-Jodverbindungen durch Umsetzung mit Silberfluorid herstellen.
Die neuen Verbindungen besitzten im Vasokonstriktionstest an experimentell hyperämisierter menschlicher
Haut nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit Der Vasokonstriktionstest
wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wurde durch
20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten durchsichtigen Klebestreifen das Stratum
corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm2 große
Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage,
die jeweils 0,01% der entzündungshemmenden Substanz enthielten, aufgetragen. Die
Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Color-Film
fotografiert Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen
Hautfelder auf dem Kodak-Color-Film in Helligkeitswerte umgesetzt Die vom Farbfilm durch eine
Lochblende auf ein Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher
benutzt und zur Bestimmung des in der Tabelle angegebenen Farbwertes der Anodenstrom gemessen.
Zur Bestimmung der Vasokonstruktion wird der Farbwert der unbehandehen gestrippten und der der
behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der
Farbwert der normalen Haut mit 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit 0 angesetzt
wurde.
Vasokonstriktion an der experimentiell hyperämisierten Haut nach Behandlung mit 0,01 % Testsubstanz (Farbwert
der normalen Haut = 100, Farbwert der hyperämisierten Haut = 0)
Substanz
Beobachtungszeit in Stunden 1 2 3
I 6 tf-Fluor-1 Ij8,21-dihydroxy-16 e-methyll,4-pregnadien-3,20-dion
II 6 ar,21-Difluor-l l>hydroxy-16 a-methyll,4-pregnadien-3,20-dion
III 6 Ä-Fluor-21-chlor-l 1 >hydroxy-16 amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
VI 6ar,21-Difluor-2-chlor-l 1 >hydroxy-16amethyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
V 6 a-Fluor-2,21-dichlor-l l>hydroxy-16ar-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
10
| 20 | 40 | 50 | 80 | 100 |
| 20 | 40 | 75 | 100 | |
| 30 | 45 | 60 | 90 | 100 |
| 20 | 40 | 50 | - | 100 |
| 20 | 40 | 50 | _ | 100 |
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindungen Il bis V eine mindestens
ebenso gute entzündungshemmende Wirksamkeit zeigen, wie das strukturanaloge 6<x-Fluor-llj3,21-dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
(Substanz I), welches bekanntlich zu den wirksamsten handelsüblichen Antiphlogistica gehört.
Gegenüber dem 6ix-Fluor-ll^,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise dadurch
aus, daß die von ihnen verursachten Nebenwirkungen, wie die Beeinflussung des Kohlehydratstoffwechsels
oder der Natrium-, Kaliumausscheidung, sehr gering sind.
Die glucogenetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im üblichen Leber-Glycogentest
nach B a I ζ e r und Palm (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. u. Pharmak. 243, 1962, 65-84) bestimmt.
Ermittelt wurde die Dosis, bei der nach subcutaner Verabreichung der Testverbindungen an Ratten eine
gleich große Zunahme des Leberglycogens beobachtet wurde, wie bei subcutaner Applikation von 20 \i%
6λ- Fluor-11 /3,21 -dihydroxy-161%-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Dosis bei der eine gleich große Zunahme von Leberglycogen beobachtet wurde, wie bei Applikation von
20μg 6ff-Fluor-llj8,21 -dihydroxy- 16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
Substanz
Dosis
II off^l-Difluor-lljS-hydroxy-loe- 100 μg
methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
HI oar-Fluor^l-chlor-lljS-hydroxy- über 200 μg
16a--methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
IV oa^l-Difluor^-chlor-lljS-hy- 250 μg
droxy-16 a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
V oa-Fluor^^l-dichlor-lljS-hy- über 500 μg
droxy-löa-methyl-l^-pregnadien-3,20-dion
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die Dissoziation
zwischen erwünschter entzündungshemmender Wirkung und unerwünschter glycogener Nebenwirkung
etwa fünf- bis fünfundzwanzigmal günstiger ist als bei 5 dem 6a-Fluor-l 10,21 -dihydroxy- l6«-methyl-l, 4-pregnadien-3,20-dion.
Die neuen Verbindungen sind wegen ihrer ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirksamkeit und
ihrer geringen Nebenwirkungen in Kombination mit den in äst galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln
sehr gut geeignet zur Behandlung von z. B.
a) lokal: Kontaktdermatitis, Erythrodermie,
Verbrennungen ersten Grades,
Pruritus vulvae et ani, Rosacea,
Erythematodes cutaneus, Psoriasis,
Liehen ruber planus et verrucosus;
Pruritus vulvae et ani, Rosacea,
Erythematodes cutaneus, Psoriasis,
Liehen ruber planus et verrucosus;
b) oral: akute und chronische Polyarthritis,
Neurodermitis, Asthma bronchiale,
Heufieber u. a.
Heufieber u. a.
Ferner sind die neuen 21-Halogensteroide wertvolle
Zwischenprodukte zur Darstellung von hochwirksamen Polyhalogenverbindungen des 1,4-Pregnadien-3,20-dions.
Das für das erfindungsgemäße Verfahren unter anderem benötigte, bisher unbekannte 6<x-Fluor-2-chlor-1
l/?,21-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-cion kann beispielsweise auf folgendem Weg dargestellt werden:
Eine Lösung von 25,0g 6«-Fluor-ll/3-hydroxy-21-acetoxy-löa-methyl-l^-pregnadien-S^O-dion
in *25ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methylenchlorid versetzt
man bei - 100C mit 50 g N-Chlorsuccinimid und 62,5 ml
HCl-gesättigtem Dioxan. Nach 10 Minuten gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den
Extrakt mit Natriumsulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und
verdampft das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. 1,9 — 2,8% Aceton-Methylenchlorid
eluieren 9,4 g 6a-Fluor-2-chlor-llj3-hydroxy-21-acetoxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 207 -2090C.
[α]«= +86° (Chloroform).
UV:6249= 14 800 (Methanol).
UV:6249= 14 800 (Methanol).
2,0 g 6*-Fluor-2-chlor-1 Ij3-hydroxy-21-acetoxy-l6(icmethyl-4-pregnen-3,20-dion
löst man in 11 ml Methylenchlorid und setzt 30 ml methanolische 0,2n KOH-Lösung
hinzu. Nach 20 Minuten wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die
organische Phase wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand an Kieselgel Chromatographien. 8—13%
Aceton-Methylenchlorid eluieren 1,22 g 6ct-Fluor-2-
chlor-110,21 -dihydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 211 -215°C (aus Methylenchlorid-Hexan).
[«] ?= +66° (Chloroform).
UV:e25o= 14 800(Methanol).
UV:e25o= 14 800(Methanol).
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
Eine Lösung von 3,0 g 6a-Fluor-l l/9-hydroxy-21-mesyloxy-16o£-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
in 100 ml Dimethylformamid wird nach Zugabe von 6 g Kaliumhydrogenfluorid 15 Stunden unter Stickstoff auf 1100C
erhitzt. Die mit Wasser ausgefällte Substanz wird
15
20
25
30
35
40
45
50
55 abgesaugt, gewaschen, getrocknet und an Kieselgel
Chromatographien. 6 — 9% Aceton-Methylenchlorid eluieren 612mg 6ot,21-Difluor-11/?-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 234 - 236° C (aus Aceton-Hexan).
[<x] i:= +124° (Chloroform).
UV: £242 = 15 900(Methanol).
UV: £242 = 15 900(Methanol).
Die Lösung von 5,0 g ea-Fluor-ll/J-hydroxy^l-mesyloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
in 100 ml Dimethylformamid versetzt man mit 10 g Lithiumchlorid und erhitzt zwei Stunden auf 100°. Man gießt in
Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet mit Natriumsulfat und
engt im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Methylenchlorid erhält man 33 g 6«-Fluor-21-
chlor-ll/Miydroxy-löix-methyl-i^-pregnadien-S^O-dion
vom Schmelzpunkt 253 - 254° C.
[α] ■■; = + 141 ° (Chloroform).
UV:6242 = 16 300(Methanol).
UV:6242 = 16 300(Methanol).
Eine Lösung von 13,5 g6a-Fluor-110-hydroxy-2l-mesyloxy-16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion
und 27 g KaIiumhydrogenfluorid in einem Gemisch aus 108 ml Dimethylsulfoxid und 27 ml Methanol wird eine Stunde
auf 150° C erhitzt. Das Rohprodukt wird mit Wasser gefällt, abgesaugt, gewaschen, getrocknet und an
Kieselgel Chromatographien. Mit 5 — 8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren
aus Aceton-Hexan, 1,68 g 6a,21-Difluor-ll|?-hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 210-213°C.
[<x] i- = + 177° (Chloroform).
UV: 6237= 14 800 (Methanol).
UV: 6237= 14 800 (Methanol).
Beispie! 4
4,5 g 6ix-Fluor-l l/?-hydroxy-21-mesyloxy-16A-methyl-4-pregnen-3,20-dion
und 9 g Lithiumchlorid in 45 ml Dimethylformamid und 5 ml Wasser werden eine Stunde auf 1000C erhitzt. Das Rohprodukt wird an
Kieselgel Chromatographien. Mit 18 — 30% Aceton-Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus
Aceton-Hexan, 2,19 g 6«-Fluor-21-chlor-ll/?-hydroxy-16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 214-2150C.
[«] y = + 187° (Chloroform).
UV: £237 = 14 400 (Methanol).
UV: £237 = 14 400 (Methanol).
1,4 6«-Fluor-2-chlor-11j3-hydroxy-21-mesyloxy-
16a-methyl-l,4-pregnadien-3.20-dion werden — wie in
Beispiel 3 beschrieben — mit Kaliumhydrogenfluorid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien,
mit 13 — 15% Aceton-Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 203 mg
6a,21 -Dif luor-2-chlor-110-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 217 — 219° C.
[α];= +85° (Chloroform).
UV:E2SO= 15 300(Methanol).
UV:E2SO= 15 300(Methanol).
2,0 g Gix-Fluor^-chlor-ll^
l,4-pregnadien-3,20-dion löst man in 40 ml Pyridin, versetzt die Lösung mit 1,8 ml Methansulfonsäurechlorid und rührt 24 Stunden bei 25°C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, die
l,4-pregnadien-3,20-dion löst man in 40 ml Pyridin, versetzt die Lösung mit 1,8 ml Methansulfonsäurechlorid und rührt 24 Stunden bei 25°C. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, die
ausgefällte Substanz isoliert und mit Aceton-Hexar Kieselgel Chromatographien. Man erhält 437
6λ- Fluor-2,21 -dichlor-110-hydroxy-16<x-methyl-1,'
pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 110— 118°<
[α] ■;,· = + 100° (Chloroform.
UV:6249= 14 400(Methanol).
UV:6249= 14 400(Methanol).
Claims (6)
1.21-Halogensteroide der allgemeinen Formel 1
CH2X
(D
worin -A-B- die Gruppierungen-CH2-CH2-,
-CH = CH- oder -CCl = CH- und X ein Halogenatom darstellen.
2. 6a,21-Difluor-l Ij9-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
3. 6«-Fluor-21-chlor-1 Ij3-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
4. 6*,21-Difluor-2-chlor-l 1 ^-hydroxy-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
5. 6«-Fluor-2,21 -dichlor-1 Ij3-hydroxy-16«-methyl-1
^-pregnadien-S^O-dion.
6. Verfahren zur Herstellung von 21-Halogensteroiden
der allgemeinen Formel I
CH3X
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2010458A DE2010458B2 (de) | 1970-02-28 | 1970-02-28 | Neue 21-Halogensteroide |
| JP45130796A JPS4829220B1 (de) | 1970-02-28 | 1970-12-30 | |
| FI710059A FI46845C (fi) | 1970-02-28 | 1971-01-12 | Menetelmä 6alfa-fluori-21-halogeeni-11beta-hydroksi-16alfa-metyyli-1,4 -pregnadieeni-3,20-dioni-johdannaisten valmistamiseksi. |
| CS524A CS166024B2 (de) | 1970-02-28 | 1971-01-25 | |
| ZA710768A ZA71768B (en) | 1970-02-28 | 1971-02-08 | New 21-halogeno-steroids |
| DK57871AA DK125465B (da) | 1970-02-28 | 1971-02-09 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 21-halogen-6α-fluor-11β-hydroxy-16α-methyl-4-pregnen-3,20-dioner. |
| SE01599/71A SE366032B (de) | 1970-02-28 | 1971-02-09 | |
| ES388192A ES388192A1 (es) | 1970-02-28 | 1971-02-12 | Procedimiento para la preparacion de 21-halogeno esteroi- des. |
| IL36180A IL36180A (en) | 1970-02-28 | 1971-02-14 | 6alpha-fluoro-11beta-hydroxy-16alpha-methyl-21-halo-pregn-4-ene-3,20-dione and derivatives thereof |
| IE193/71A IE35208B1 (en) | 1970-02-28 | 1971-02-17 | New 21-halogeno-steroids |
| CH252471A CH583254A5 (de) | 1970-02-28 | 1971-02-22 | |
| US00117756A US3721686A (en) | 1970-02-28 | 1971-02-22 | Novel 6alpha-fluoro-11beta-hydroxy-16alpha-methyl-21-halo-progesterones |
| AT169071A AT310957B (de) | 1970-02-28 | 1971-02-26 | Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Halogensteroiden |
| BE763549A BE763549A (fr) | 1970-02-28 | 1971-02-26 | Nouveaux 21-halogenosteroides et leur procede de preparation |
| AT504072A AT312829B (de) | 1970-02-28 | 1971-02-26 | Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Halogensteroiden |
| FR7106677A FR2081552B1 (de) | 1970-02-28 | 1971-02-26 | |
| NL7102654A NL7102654A (de) | 1970-02-28 | 1971-02-26 | |
| GB2230271A GB1348701A (en) | 1970-02-28 | 1971-04-19 | 21-halogeno steroids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2010458A DE2010458B2 (de) | 1970-02-28 | 1970-02-28 | Neue 21-Halogensteroide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2010458A1 DE2010458A1 (de) | 1971-09-09 |
| DE2010458B2 true DE2010458B2 (de) | 1979-04-26 |
| DE2010458C3 DE2010458C3 (de) | 1979-12-13 |
Family
ID=5764225
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2010458A Granted DE2010458B2 (de) | 1970-02-28 | 1970-02-28 | Neue 21-Halogensteroide |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3721686A (de) |
| JP (1) | JPS4829220B1 (de) |
| AT (2) | AT312829B (de) |
| BE (1) | BE763549A (de) |
| CH (1) | CH583254A5 (de) |
| CS (1) | CS166024B2 (de) |
| DE (1) | DE2010458B2 (de) |
| DK (1) | DK125465B (de) |
| ES (1) | ES388192A1 (de) |
| FI (1) | FI46845C (de) |
| FR (1) | FR2081552B1 (de) |
| GB (1) | GB1348701A (de) |
| IE (1) | IE35208B1 (de) |
| IL (1) | IL36180A (de) |
| NL (1) | NL7102654A (de) |
| SE (1) | SE366032B (de) |
| ZA (1) | ZA71768B (de) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK108860C (da) * | 1959-03-18 | 1968-02-19 | Upjohn Co | Fremgangsmåde til fremstilling af 11-oxygenerede 6α-fluor-9α-halogen-16β-methyl-1,4-pregnadien-17α,21-diol-3,20-dioner eller 21-estere deraf. |
| CH510655A (de) * | 1967-11-17 | 1971-07-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnadiene |
| RO54664A (de) * | 1968-10-02 | 1973-03-15 |
-
1970
- 1970-02-28 DE DE2010458A patent/DE2010458B2/de active Granted
- 1970-12-30 JP JP45130796A patent/JPS4829220B1/ja active Pending
-
1971
- 1971-01-12 FI FI710059A patent/FI46845C/fi active
- 1971-01-25 CS CS524A patent/CS166024B2/cs unknown
- 1971-02-08 ZA ZA710768A patent/ZA71768B/xx unknown
- 1971-02-09 DK DK57871AA patent/DK125465B/da not_active IP Right Cessation
- 1971-02-09 SE SE01599/71A patent/SE366032B/xx unknown
- 1971-02-12 ES ES388192A patent/ES388192A1/es not_active Expired
- 1971-02-14 IL IL36180A patent/IL36180A/xx unknown
- 1971-02-17 IE IE193/71A patent/IE35208B1/xx unknown
- 1971-02-22 CH CH252471A patent/CH583254A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-22 US US00117756A patent/US3721686A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-02-26 BE BE763549A patent/BE763549A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-02-26 NL NL7102654A patent/NL7102654A/xx not_active Application Discontinuation
- 1971-02-26 AT AT504072A patent/AT312829B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-02-26 AT AT169071A patent/AT310957B/de not_active IP Right Cessation
- 1971-02-26 FR FR7106677A patent/FR2081552B1/fr not_active Expired
- 1971-04-19 GB GB2230271A patent/GB1348701A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2081552A1 (de) | 1971-12-03 |
| IE35208L (en) | 1971-09-28 |
| FR2081552B1 (de) | 1974-04-12 |
| US3721686A (en) | 1973-03-20 |
| CH583254A5 (de) | 1976-12-31 |
| BE763549A (fr) | 1971-08-26 |
| AT312829B (de) | 1974-01-25 |
| DE2010458C3 (de) | 1979-12-13 |
| JPS4829220B1 (de) | 1973-09-08 |
| IE35208B1 (en) | 1975-12-10 |
| CS166024B2 (de) | 1976-01-29 |
| IL36180A (en) | 1974-07-31 |
| GB1348701A (en) | 1974-03-20 |
| ES388192A1 (es) | 1974-03-01 |
| FI46845C (fi) | 1973-07-10 |
| IL36180A0 (en) | 1971-04-28 |
| NL7102654A (de) | 1971-08-31 |
| AT310957B (de) | 1973-10-25 |
| DE2010458A1 (de) | 1971-09-09 |
| ZA71768B (en) | 1971-10-27 |
| SE366032B (de) | 1974-04-08 |
| FI46845B (de) | 1973-04-02 |
| DK125465B (da) | 1973-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1964356A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Estern von Steroid-17-carbonsaeuren | |
| DE2645104C2 (de) | 11&beta;-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE2047105C3 (de) | 17-Chlorsteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1643036A1 (de) | Neue 11ss-Halogensteroide | |
| DE1643835A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Aldehyden der Pregnanreihe und ihrer Derivate | |
| DE1938218C3 (de) | 9 a,21,21-Trichlor-ll ß-fluor- pregnene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2010458C3 (de) | ||
| DE2727367C2 (de) | ||
| DE2337882C3 (de) | Bis-Piperazino-Androstan-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1668079B2 (de) | Dialkylorthocarbonate von 17alpha, 21-dihydroxysteroiden und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE1921397C3 (de) | 2-Chlor und 1,2-Dichlorsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0032103B1 (de) | Neue Kortikoid-17-thioacetale, ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE2150270C3 (de) | Pregnansäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE1921398C3 (de) | 2-Chlor-3-oxo-l,4-pregnadiene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0012271B1 (de) | Neue Prednison-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung | |
| DE2809732C2 (de) | Derivate des 9-Fluorprednisolons, Verfahren zu ihrer Herstellung, und pharmazeutische Präparate, die diese Wirkstoffe enthalten | |
| DE2204358C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Pregnansäure-Derivaten | |
| DE2004767C3 (de) | Halogensteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| EP0112467B1 (de) | Neue 6alpha-Methylprednisolon-Derivate ihre Herstellung und Verwendung | |
| DE1913042C3 (de) | Neue Tetrahalogenpregnene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel sowie A> (1 D-Zwischenprodukte | |
| DE2309030A1 (de) | Neue pregnan-21-aldehyde und deren derivate und ein verfahren zu deren herstellung | |
| DE2601367A1 (de) | Steroidderivate der bendazolsaeure und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2742982C2 (de) | 9-Chlorprednisolon-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltendes pharmazeutisches Präparat | |
| AT319493B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Halogensteroiden | |
| DE2118218A1 (en) | Tetrahalo steroids - prepd by simultaneous addn of fluorine and chlorine on the delta 9(11)-double bond |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| 8320 | Willingness to grant licences declared (paragraph 23) | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |