DE2010458C3 - - Google Patents

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DE2010458C3
DE2010458C3 DE2010458A DE2010458A DE2010458C3 DE 2010458 C3 DE2010458 C3 DE 2010458C3 DE 2010458 A DE2010458 A DE 2010458A DE 2010458 A DE2010458 A DE 2010458A DE 2010458 C3 DE2010458 C3 DE 2010458C3
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    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/0055—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond

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Description

15
worin —A —B— die Gruppierungen — CH2—CH2—, -CH=CH- oder -CCI = CH- und X ein Halogenatom darstellen.
2. 6a£l-Difluor-l 1j3-hydroxy-16«-methy]-l,4-pregnadien-3,20-uion.
3.6a-FIuor-21 -chlor-110-hydroxy-16«-methyI-1,4-pregnadien-3,20-dion.
4. 6«^l-Difluor-2-chlor-l l/?-hydroxy-16<x-methyl-1 /t-pregnadienO^O-dion.
5.6«-nuor-2^1-dichlor-l l^-hydroxy-lÖÄ-methyl-1 /t-pregnadien-S^O-dion.
6. Verfahren zur Herstellung von 21-Halogenste- jo roiden der allgemeinen Formel I
CH2X
HO
(D
worin — A —B— die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCI = CH- und X ein Halogenatom darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die 21-Hydroxylgruppe eines 21-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel Il
CH2OH
45
50
C=O
HO
CHj
(II)
in welcher die Gruppierung -A-B- die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, gegen Halogen austauscht.
7, Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 5.
Die Erfindung betrifft neue Halogensteroide der allgemeinen Formel I
CH2X
C=O
HO
CH,
worin -A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCl = CH- und X ein Halogenatom darstellen.
Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung dieser 21-Halogensteroide, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise die 21-Hydroxylgruppe eines 21-Hydroxysteroids der allgemeinen Formel Il
CH2OH
C=O
J5
40 HO
CH3
(H)
in welcher die Gruppierung — A — B- die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, gegen Halogen austauscht.
Eine bevorzugte Methode zum Austausch der 21-Hydroxylgruppe besteht darin, die 21-Hydroxygruppe mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise mit MethansulfonsS'ire oder p-Toluolsulfonsäure, zu verestern und anschließend die Sulfonsäuregruppe gegen Halogen auszutauschen. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin oder in Gegenwart wäßrigen Alkalis auf die Verbindungen der Formel Il einwirken läßt. Der Austausch der Sulfonsäuregruppe gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem man die 21-Sulfonsäureester in einem polaren Lösungsmittel bei etwa 500C bis 180°C mit einem Alkalihalogenid, wie Kaliumhydrogenfluorid oder Lithiumchlorid, umsetzt. Als polare Lösungsmittel eignen sich insbesondere dipolare aprotonische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Hexamethylphosphortriamid oder N-Methylpyrroliden, denen man gegebenenfalls geringe Mengen protonischer Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Wasser zusetzt.
Eine weitere Methode zum Austausch der 21-Hydroxylgruppe gegen ein Halogenatom besteht darin, daß man die Verbindungen der Formel II mit einem gebräuchlichen Halogenierungsmittel, wie MethansulfonsäurechJorid umsetzt Diese Reaktion wird Vorzugs- weise mit einem Oberschuß an Halogenierungsmittel in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 8O0C durchgeführt
Ferner lassen sich die 21 -Fluorverbindungen auch aus den entsprechenden 21-Brom- oder 21-Jodverbindungen durch Umsetzung mit Silberfluorid herstellen.
Die neuen Verbindungen besitzten im Vasokonstriktionstest an experimentell hyperämisierter menschlicher Haut nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit Der Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten durchsichtigen Klebestreifen das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm2 große Felder innerhalb des gestrippten Bereich«! unter gleicher Druckanwendung ca. 50 mg einer Waisser/ÖI-salbengrundlage, die jeweils 0,01% der entzündungshemmenden Substanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Color-Film fotografiert Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Color-Film in Helligkeitswerte umgesetzt Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Interferenzfilter projezierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des in der Tabelle angegebenen Farbwertes der Anodenstrom gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstruktion wird der Farbwert der unbehandelten gestrippten und der der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit 0 angesetzt wurde.
Tabelle 1
Vasokonstriktion an der experimentiell hyperämisierten Haut nach Behandlung mit 0,01 % Testsubstanz. (Farbwert der normalen Haut = 100, Farbwert der hyperämisierten Haut = 0)
Substanz
Beobachtungszeit in Stunden 1 2 3
I 6 a-Fluor-1 lj?,21-dihydroxy-16 α-methyl- O l,4-pregnadien-3,20-dion
II 6 or,2l-Difluor-llj8-hydroxy-16 α-methyl- O l,4-pregnadien-3,20-dion
III oa-Fluor^l-chlor-lljff-hydroxy-loa- 10 methyl-l,4-pregnadien-3^20-dion
VI öa^l-Difluor^-chlor-lljS-hydroxy-loa- 0 methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
V oa-Fluor-^l-dichlor-lljS-hydroxy- 0
16 a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
20 40 50 80 100
20 40 75 100
30 45 60 90 100
20 40 50 - 100
20 40 50 _ 100
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Versuchsergebnisse zeigen, daß die Verbindungen Il bis V eine mindestens ebenso gute entzündungshemmende Wirksamkeit zeigen, wie das strukturanaloge 6λ-Fluor-110,21 -dihydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion (Substanz I), welches bekanntlich zu den wirksamsten handelsüblichen Antiphlogistica gehört.
Gegenüber dem 6«- Fluor-11/7,21 -dihydroxy- Kxx-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion zeichnen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise dadurch aus, daß die von ihnen verursachten Nebenwirkungen, wie die Beeinflussung des Kohlehydratstoffwechsels oder der Natrium-, Kaliumausscheidung, sehr gering sind,
Die glucogenetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im üblichen Leber-Glycogentest nach B a I ζ e r und Palm (Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. u. Pharmak. 243, 1962, 65-84) bestimmt. Ermittelt wurde die Dosis, bei der nach subcutaner Verabreichung der Testverbindungen an Ratten eine gleich große Zunahme des Leberglycogens beobachtet wurde, wie bei subcutaner Applikation von 20 μg
50 6«-Fluor-110,21 -dihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Tabelle
Dosis bei der eine gleich große Zunahme von Leberglycogen beobachtet wurde, wie bei Applikation von 20μ& 6a-Fluor-11/7,21 -dihydroxy-loa-meithyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
55
Substanz Dosis
II oa^l-Difluor-ll^-hydroxy-loa- 100 μ-g methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
III oa-Fluor^l-chlor-lljS-hydroxy- üb«!r2Q0^g 16ff-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
IV oa^l-Difluor^-chlor-lljS-hy- 250 μ^ droxy-loö-methyl-l^-pregnadien-3,20-dion
V oa-Fluor^l-dichlor-lljS-hy- über 500 μg
droxy-loff-methyl-l^-pregnadien-3,20-dion
Aus den Tabellen ist ersichtlich, daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die Dissoziation zwischen erwünschter entzündungshemmender Wirkung und unerwünschter glycogener Nebenwirkung etwa fünf- bis fünfundzwanzigmal günstiger ist als bei dem 6«-F|uor-l lp^l-dihydroxy-iea-methyl-i^pregnadien-3,20-dion.
Die neuen Verbindungen sind wegen ihrer ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirksamkeit und ihrer geringen Nebenwirkungen in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln sehr gut geeignet zur Behandlung von z. B.
a) lokal: Kontaktdermatitis, Erythrodermie,
Verbrennungen ersten Grades,
Pruritus vulvae et ani, Rosacea,
Erythematodes cutaneus. Psoriasis,
Lichen ruber planus et verrucosus;
b) oral: akute und chronische Polyarthritis,
Neurodermitis, Asthma bronchiale,
Heufieber u.a.
Ferner sind die neuen 2I-Halogensteroide wertvolle Zwischenprodukte zur Darstellung von fiochwirksamen Polyhalogenverbindungen des 1,4-Prcgnadien-3,20-dions.
Das für das erfindungsgemäße Verfahren unter anderem benötigte, bisher unbekannte 6<x-Fluor-2-chlor-11^1-dihydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion kann beispielsweise auf folgendem Weg dargestellt werden:
Eine Lösung von 25,0 g 6a-Fluor-1!/?-hydroxy-21-acetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 125 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Methylenchlorid versetzt man bei — 100C mit 50 g N-Chlorsuccinimid und 623 ml HCI-gesättigtem Dioxan. Nach 10 Minuten gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Natriumsulfit-, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. 1,9-2,8% Aceton-Methylenchlorid eluieren 9,4 g 6«-Fluor-2-chlor-11/J-hydroxy-2l -acetoxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 207 -2090C.
[*]'„'= +86° (Chloroform).
UV: E249= 14 800 (Methanol).
2,0g 6<x-Fluor-2-chlor-l 10-hydroxy-21-acetoxy-16amethyl-4-pregnen-3,20-dion löst man in 11 ml Methylcnchlorid und setzt 30 ml methanolische 0,2n KOH-Lösung hinzu. Nach 20 Minuten wird mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser neutral gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand an Kieselgel Chromatographien. 8—13% Aceton-Methylenchlorid eluieren 1,22 g 6«-Fluor-2-
chlor-110,21 -dihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 211 -215°C (aus Methylenchlorid-Hexan).
[λ] '„'= +66° (Chloroform).
UV:e250= 14 800(Methanol).
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung;
Beispiel 1
Eine Lösung von 3,0 g 6a-Fluor-l Ij9-hydroxy-21-mesyloxy-16<x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in 100 ml Dimethylformamid wird nach Zugabe von 6 g Kaliumhydrogenfluorid 15 Stunden unter Stickstoff auf 110°C erhitzt Die mit Wasser ausgefällte Substanz wird abgesaugt, gewaschen, getrocknet und an Kieselgel Chromatographien. 6-9% Aeeton-Methylenchlorid eluieren 612 mg eo^l-Difluor-il/Nhydroxy-lfiÄ-mcthyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 234-236°C(ausAceton-Hexan).
[«] ?= +124° (Chloroform).
UV:e242=15 900 (Methanol).
Beispiel 2
Die Lösung von 5,0 g 6a- Fluor- ii/J-hydroxy-21-mesyloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion in 100 ml Dimethylformamid versetzt man mit 10 g Lithiumchlorid und erhitzt zwei Stunden auf 100°. Man gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, nimmt in Methylenchlorid auf, trocknet mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Methylenchlorid erhält man 33 g6a-Fluor-21-
yp
dion vom Schmelzpunkt 253 — ' :4° C.
[α]?= +141° (Chloroform).
UV:e242= 16 300 (Methanol).
Beispiel 3
Eine Lösung von 13,5 g 6a-Fluor-1 l/?-hydroxy-21 -mesyIoxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion und 27 g KaIiumhydrogenfluorid in einem Gemisch aus 108 ml Dimethylsulfoxid und 27 ml Methanol wird eine Stunde auf 1500C erhitzt Das Rohprodukt wird mit Wasser gefällt, abgesaugt, gewaschen, getrocknet und an Kieselgel Chromatographien. Mit 5-8% Aceton-Methylenchlorid erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 1,68 g 6a,21-Difluor-11j?-hydroxy-16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 210-213°C.
[«]?= + 177° (Chloroform).
UV:e237= 14 800 (Methanol).
Beispiel 4
4,5 g 6«-Ruor-1 ljj-hydroxy-21-nwsyloxy-16«-methyI-4-pregnen-3,20-dion und 9 g Lithiumchlorid in 45 ml Dimethylformamid und 5 ml Wasser werden eine Stunde auf 100"C erhitzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. Mit 18 — 30% Aceton-Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 2,19 g 6«-Fluor-21-chlor-110-hydroxy-16«-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 214-215° C.
[(X]V= +187° (Chloroform).
UV:e237 = 14 400(Methanol).
Beispiel 5
1,4 ftflt-Fluor-2-chlor-l 1j5-hydroxy-21-mesyloxy-
16<x-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion werden — wie in Beispiel 3 beschrieben — mit Kaliumhydrogenfluorid umgesetzt Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien, mit 13-15% Aceton-Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan, 203 mg 6<x^l-Difluor-2-chlor-l 10-hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217 — 219°C.
[*]?= +85° (Chloroform).
UV:e25o= 15 300(Methanol).
7 8
ausgefüllte Substanz isoliert und mit Accton-l lcx;in
Ulm spiel b Kieselgel Chromatographien. Man erhält 437 ι
2.0 g bvtluor-2-chlor-l l^l-dihydmxs-lb-vrneihyl· b\-llur)r-2.2l-dichlor-l l(i-hydroxy-lb\-methyl-l.4-
1.4-pregnadien-3.20-dion löst man in 40 ml Pyridin. pregnadicn-J.20-dk>n vom Schmelzpunkt I 10- 118 C versetzt die Lösung mit 1.8 ml Mcthansulfonsäurechlo- ■. . . .
rid und rührt 24 Stunden bei 25 C. Anschließend wird \l ~ + ' ΛV,1 "'", rm u
, ,, , Ui ι lV:f?4u= 4 400(Methiinol).
das Rcaktionsgemisch in l.iswasser gegossen, die v '

Claims (1)

  1. Patentansprüche; 1.2I-Halogensteroide der allgemeinen Formel I
    HO
    -CH3
    (D
    10
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