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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Kortikoide.
Die bekannten, topisch hochwirksamen Kortikoide mit geringen systemischen Nebenwirkungen, wie z. B. das Betamethason, Difluorcortolon oder das Fluocinid, sind in der 6-und/oder 16-Stellung des Steroidgerüstes substituiert. Ihre Synthese ist demzufolge sehr aufwendig, was angesichts der wachsenden Schwierigkeiten, geeignete Ausgangsprodukte für die Kortikoidsynthesen in ausreichender Menge zu beschaffen und im Hinblick auf die hohen Wirkstoffkosten, mit denen kortikoidhaltige Arzneimittelspezialitäten belastet sind, nicht ohne Bedeutung ist.
Unter den synthetisch wesentlich einfacher herstellbaren, in der 6- und 16-Stellung unsubstituierten Kortikoiden konnte bisher trotz intensiven Bemühens kein Wirkstoff gefunden werden, der ein gleich gutes Wirkungsspektrum zeigt wie die oben genannten Verbindungen.
Es wurde nun gefunden, dass bisher unbekannte, in der 6-und 16-Stellung unsubstituierte Kortikoide bei topischer Anwendung überraschenderweise eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen, die oft diejenige der wirksamsten handelsüblichen Kortikoide übertrifft und dass diese Kortikoide nur geringe systemische Nebenwirkungen verursachen.
Diese neuen Kortikoide haben die allgemeine Formel
EMI1.1
EMI1.2
EMI1.3
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worin X und R die oben genannte Bedeutung besitzen, verestert oder in an sich bekannter Weise gegen Fluor oder Chlor austauscht und gewünschtenfalls eine vorhandene ss-Hydroxymethylengrup- pe X zur Carbonylgruppe oxydiert.
Der Austausch der 21-Hydroxygruppe gegen ein Fluor- oder Chloratom kann unter den Bedingungen durchgeführt werden, welche aus der US-PS Nr. 3, 721, 686 bekannt sind, vorzugsweise durch Umsetzung der 21-Sulfonsäureester mit Alkylhalogeniden.
Die sich gegebenenfalls anschliessende Oxydation der 11-Hydroxygruppe kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erfolgen, welche beispielsweise in der US-PS Nr. 3, 828, 083 beschrieben sind, vorzugsweise mit Chromtrioxyd.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Kortikoide besitzen, wie bereits erwähnt wurde, bei topischer Applikation eine starke antiinflammatorische Wirksamkeit, sind aber bei systemischer Applikation nur sehr schwach wirksam.
Die lokale antiinflammatorische Wirksamkeit der Kortikoide kann mittels des bekannten Vasokonstriktionstests ermittelt werden. Auf dem Rücken freiwilliger Versuchspersonen wird durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und somit eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.
Auf gekennzeichnete 4 cm'grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches werden 50 mg Salbenzubereitungen aufgetragen. Die Salbengrundlage ohne Wirkstoff dient als Leerwert.
Der Farbwert der unbehandelten Haut wird als 100, der der gestrippten Haut als 0 angesetzt.
Entsprechend wird der Hautfarbwert der in Vasokonstriktion befindlichen Haut zwischen 0 und 100 bewertet.
In der nachfolgenden Tabelle I werden Mittelwerte, die aus Untersuchungen verschiedener Probanden und verschiedener Rückenregionen stammen, aufgeführt.
Als Referenzsubstanz diente bei diesen Untersuchungen das hochwirksame 6 a, 9 a -Difluor- - l1ss -hydroxy-16 a-methyl-21-valeryloxy-1, 4-pregnadien-3,20-dion (= Difluorcortolon-21-valerianat).
Die Tabelle zeigt, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen selbst bei extremen Verdünnungen eine ausgezeichnete antiinflammatorische Wirksamkeit besitzen.
Tabelle I
Ergebnisse des Vasokonstriktionstests
EMI2.1
<tb>
<tb> Nr. <SEP> Konzentration <SEP> Vasokonstriktion <SEP> nach
<tb> in <SEP> % <SEP> 4h <SEP> 8h <SEP>
<tb> 1 <SEP> 6 <SEP> a, <SEP> 9a-Difluor-l <SEP> l <SEP> ss-hydroxy-16a-methyl- <SEP>
<tb> - <SEP> 21-valeryloxy-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 00001 <SEP> 33% <SEP> 36%
<tb> II <SEP> 17a <SEP> -Benzoyloxy-llss-hydroxy-21-tri- <SEP>
<tb> methylacetoxy-1, <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> (9)-pregnatrien- <SEP>
<tb> 3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 00001 <SEP> 30% <SEP> 33%
<tb> III <SEP> 17a-Acetoxy-21-chlor-llss-hydroxy-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> (9)-pregnatrien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 00001 <SEP> 42% <SEP> 42%
<tb> IV <SEP> 21-Chlor-llss-hydroxy-17a,-propionyloxy-l, <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> (9)-pregnatrien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 0,
<SEP> 00001 <SEP> 47% <SEP> 45%
<tb> V <SEP> 17a-Benzoyloxy-21-chlor-11 <SEP> ss-hydroxy-
<tb> - <SEP> l, <SEP> 4. <SEP> 8 <SEP> (9)-pregnatrien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 00001 <SEP> S2%) <SEP> 64%
<tb>
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Die systemische Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurde mittels des bekannten Thymolysetests wie folgt ermittelt : SPF-Ratten im Gewicht von 70 bis 110 g werden unter Äthernarkose adrenalektomiert. 6 Tiere bilden jeweils eine Testgruppe, welche jeweils 3 Tage eine definierte Menge Testsubstanz oral appliziert bekommen. Am vierten Tag werden die Tiere getötet und ihr Thymus-Gewicht bestimmt. Die Kontrolltiere werden in der gleichen Weise behandelt, erhalten aber eine Benzylbenzoat-Rhizinus- öl-Mischung ohne Testsubstanz.
Aus den erhaltenen Thymus-Gewichten wird in üblicher Weise die Menge Testsubstanz ermittelt, bei der eine 50%ige Thymolyse beobachtet wird.
Ferner wurde die systemische Wirksamkeit mit Hilfe des Adjuvans-Ödem-Tests wie folgt ermittelt : SPF-Ratten im Gewicht von 130 bis 150 g werden zur Erzeugung eines Entzündungsherdes 0, 1 ml einer 0, 5%igen Mycobacterium butyricum Suspension (erhältlich von der amerikanischen Firma Difko) in die rechte Hinterpfote injiziert. Vor der Injektion misst man das Pfotenvolumen der Ratten. 24 h nach der Injektion wird das Pfotenvolumen zur Bestimmung des Ausmasses des Ödems abermals gemessen. Anschliessend appliziert man den Ratten oral unterschiedliche Mengen der Testsubstanz, gelöst in einem Gemisch aus 29% Benzylbenzoat und 71% Rizinusöl. Nach weiteren 24 h wird das Pfotenvolumen erneut ermittelt.
Die Kontrolltiere werden in gleicher Weise behandelt, mit dem Unterschied, dass ihnen eine testsubstanzfreie Benzylbenzoat-Rhizinusöl-Mischung injiziert wird.
Aus den erhaltenen Pfotenvolumina wird in üblicher Weise die Menge an Testsubstanz bestimmt, welche erforderlich ist, um eine 50%ige Abheilung des Pfotenödems zu erzielen.
Als Vergleichssubstanz wurde in diesen Tests wieder das Difluorcortolon-21-valerianat eingesetzt.
Die in diesen Tests erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt.
Die Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nur geringe systemische Nebenwirkungen besitzen.
Tabelle II Ergebnisse des Thymolysetests und des Adjuvans-Ödem-Tests
EMI3.1
<tb>
<tb> Nr. <SEP> Verbindung <SEP> Thymolyse <SEP> EDs, <SEP> Adjuvans-Ödem-Test <SEP> EDs, <SEP>
<tb> in <SEP> mg/kg <SEP> in <SEP> mg/kg
<tb> I <SEP> 6 <SEP> a, <SEP> 9a-Difluor-llss-hydroxy-16a-methyl- <SEP>
<tb> 21-valeryloxy-1, <SEP> 4-pregnadien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> II <SEP> 17a <SEP> -Benzoyloxy-11ss <SEP> -hydroxy-21-tri <SEP> - <SEP>
<tb> methylacetoxy-1, <SEP> 4,8 <SEP> (9)-pregnatrien-
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-dion <SEP> 5,5 <SEP> 10
<tb> III <SEP> 17a <SEP> -Acetoxy-21-chlor-l1ss <SEP> -hydroxy- <SEP>
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> (9) <SEP> -pregna <SEP> trien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP>
<tb> IV <SEP> 21-Chlor-llss-hydroxy-17a-propionyloxy-
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> (9)
<SEP> -pregnatrien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0
<tb> V <SEP> 17a-Benzoyloxy-21-chlor-115-hydroxy-
<tb> - <SEP> l, <SEP> 4,8 <SEP> (9)-pregnatrien-3, <SEP> 20-dion <SEP> 1,0 <SEP> 1, <SEP> 0
<tb>
Die neuen Verbindungen eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen, Erythrodermie, Verbrennungen, Pruritis vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes
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cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus u. ähnl. Hauterkrankungen.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirk- stoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform, wie z. B. Lösungen, Lotionen, Salben, Cremen oder Pflaster, überführt. In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0, 001 bis 1% verwendet.
Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege, wie z. B. des Bronchialasthmas oder der Rhinitis, verwendet werden können.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 : a) 10 g 11 ss, 17a, 21-Trihydroxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion in 100 ml Pyridin werden mit 50 ml Buttersäureanhydrid 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt auf Eiswasser, filtriert ab und nimmt den gewaschenen Rückstand in Methylenchlorid auf. Nach dem Waschen und Trocknen der organischen Lösung dampft man im Vakuum ein. Rohausbeute : 12, 1 g, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden und 8, 9 g 21-Butyryloxy-11 ss, 17a -dihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion ergeben. b) Zu einer Suspension von 3 g Kupfer (I)-jodid in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei 0 C unter Argon 12, 5 ml einer 5%igen Lösung von Methyllithium in Äther hinzugetropft.
Die gelbe Mischung wird auf-30 C abgekühlt und eine Lösung von 2, 8 g 21-Butyryloxy-llss, 17a-di- hydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran zugesetzt. Man rührt 3 bis 4 h bei dieser Temperatur und zerstört das überschüssige Reagenz mit einer wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung.
Nach der Extraktion mit Methylenchlorid wird die organische Lösung gewaschen, über NaSO getrocknet und im Vakuum eingedampft. Rohausbeute : 2, 5 g 17a-Butyryloxy- - 11 ss, 21-dihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. c) 2, 5 g rohes 17a-Butyryloxy-llss, 21-dihydroxy-l, 4, 8 (9)-pregnatrien-3, 20-dion in 25 ml Pyri-
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d) 1, 5 g 17a-Butyryloxy-llss-hydroxy-21-tosyloxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden mit 5 g Lithiumchlorid 4 h bei 70 C Badtemperatur gerührt. Man gibt auf Eiswasser, filtriert ab und nimmt den gewaschenen Rückstand in Methylenchlorid auf.
Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Rohausbeute : 1, 3 g, die an 140 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0 bis 50% Essigester) gereinigt werden. Ausbeute : 720 mg 17a-Butyryloxy-21-chlor-llss-hydroxy- - 1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. Fp. 155 C.
Beispiel 2 : a) 10 g 11 ss, 177alpha;,21-Trihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 1 mit n-Valeriansäureanhydrid zu 11 ss, 17 α-Dihydroxy-21-valeryloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt. Rohausbeute : 11, 5 g, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Ausbeute : 8, 2 g. b) Analog Beispiel 1 b) werden 5 g 11 ss, 177alpha;-Dihydroxy-21-valeryloxy-1,4,8-pregnatrien - 3, 20-dion mit Lithiumdimethylcuprat in 11 ss, 21-Dihydroxy-17a-valeryloxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion umgewandelt. Rohausbeute : 3, 5 g. c) 3, 5 g des obigen Rohproduktes werden analog Beispiel 1 c) zu llss-Hydroxy-17a-valeryl- oxy-21-tosyloxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion umgesetzt.
Rohausbeute : 3, 2 g, die an 360 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 15% Aceton) chromatographiert werden. Ausbeute: 1,9 g 11ss-Hydroxy-21-tosyloxy-17α-valeryloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. d) 1, 9 g des obigen Tosylats werden analog Beispiel l d) mit Lithiumchlorid in die entsprechende 21-Chlorverbindung übergeführt. Rohausbeute : 1, 8 g, die an 200 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0 bis 50% Essigester) gereinigt werden. Ausbeute : 1, 1 g 21-Chlor- - llss-hydroxy-17a-valeryloxy-1, 4,8-pregnatrien-3, 20-dion. Fp. 129 C.
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Beispiel 3 : a) Analog Beispiel 1 werden 12 g 11 ss, 17 a, 21-Trihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion mit Capronsäureanhydrid umgesetzt. Man isoliert 14, 1 g 21-Hexanoyloxy-llss, 17a-dihydroxy-1, 4, 8-pregna- trien-3, 20-dion, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Ausbeute : 11 g. b) 8 g 21-Hexanoyloxy-11 ss, 17 a-dihydroxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion werden analog Beispiel 1 b) mit Lithiumdimethylcuprat in 17α-Hexanoyloxy-11ss,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien- - 3, 20-dion übergeführt.
Rohausbeute : 6, 5 g. c) Analog Beispiel 1 c) werden 6, 5 g des obigen Rohproduktes zu 17a-Hexanoyloxy-ll6-hy-
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d) Analog Beispiel l d) setzt man 3, 9 g des obigen Tosylats mit Lithiumchlorid um. Rohausbeute : 3, 2 g, die an 250 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0 bis 50% Essigester) gereinigt werden. Ausbeute : 2, 3 g 21-Chlor-17a-hexanoyloxy-llss-hydroxy-l, 4, 8-pregnatrien- - 3, 20-dion. Fp. 118OC.
Beispiel 4 : a) 12, 9 g 11ss,17α,21-Trihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 240 ml Pyridin werden mit 18, 5 g Cyclohexancarbonsäure und 12, 3 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eiswasserfällung und üblicher Aufarbeitung wird an 1, 8 kg Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 10% Aceton) gereinigt. Man erhält 8, 2 g 21-Cyclohexyl-
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Beispiel 1 b) mit Lithiumdimethylcuprat in 17α-Cyclohexylcarbonyloxy-11ss,21-dihydroxy-1,4,8-pregna trien-3, 20-dion übergeführt. Rohausbeute : 5, 5 g. c) 5, 5 g des obigen Rohprodukts werden analog Beispiel 1 c) zu 17a-Cyclohexylcarbonyloxy- -11ss-hydroxy-21-tosyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion umgesetzt.
Rohausbeute 4, 8 g, die an 500 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 15% Aceton) chromatographiert werden.
Ausbeute : 2, 8 g 17ct-Cyclohexylcarbonyloxy-llss-hydroxy-21-tosyloxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. d) 2, 8 g des obigen Tosylats setzt man analog Beispiel l d) mit Lithiumchlorid um. Rohausbeute : 2, 3 g, die an 250 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0 bis 50% Essigester) gereinigt werden. Ausbeute : 1, 2 g 21-Chlor-17α-Cyclohexylcarbonyloxy-11ss-hydroxy-1,4,8-preg- natrien-3,20-dion. Fp.125 C.
Beispiel 5 : a) 2, 5 g 17α-Benzoyloxy-9α-chlor-11ss,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion in 50 ml HMPT werden mit 2, 5 g Lithiumchlorid bei 80 C Badtemperatur 3 h gerührt. Nach der üblichen Aufarbeitung isoliert man 2, 2 g 17α-Benzoyloxy-11ss,21-dihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion als Rohprodukt. b) 2, 2 g des obigen Rohproduktes in 44 ml Pyridin werden bei 0 C portionsweise mit ze ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 10 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Eiswasser- fällung und übliche Aufarbeitung liefern 2, 2 g Rohprodukt, das an 250 g Kieselgel mit einem ethylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 15% Aceton) gereinigt wird.
Ausbeute 1, 3 g 17a-Benzoyl- zxy-llss xy-llss-hydroxy-21-mesyloxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion als Schaum. c) 1, 2 g obigen Mesylats in 40 ml Dimethylformamid werden mit 3, 8 g Kaliumhydrogenfluorid 72 h unter Stickstoff bei einer Badtemperatur von 1100C gerührt. Eiswasserfällung und übliche Aufarbeitung liefern 1, 8 g Öl, das an 135 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 8% Aceton) gereinigt wird. Ausbeute : 214 mg 17α-Benzoyloxy-21-fluor-11ss-hydroxy-1,4,8-preg- latrien-3, 20-dion. Fp. 203 C.
Beispiel 6 : a) 15 g 11 ss, 17α,21-Trihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 75 ml Pyridin werden mit 10 ml Propionsäureanhydrid analog Beispiel 1 umgesetzt. Rohausbeute 16, 2 g, die aus Aceton/Hexan . 3, 4 g 11ss,17α-Dihydroxy-21-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion ergeben. b) Analog Beispiel 1 b) werden 12 g 11ss,17α-Dihydroxy-21-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-
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c) 10 g rohes 11 ss, 21-Dihydroxy-17 a-propionyloxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion werden analog Beispiel 1 c) zu 11 ss -Hydroxy-17a -propionyloxy-21-tosyloxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion umgesetzt.
Ausbeute : 7, 2 g. d) 7 g des geranten Tosylats in Dimethylformamid werden analog Beispiel 5 mit Kaliumfluorid umgesetzt und gereinigt. Ausbeute : 1, 2 g 21-Fluor-llss-hydroxy-17a-propionyloxy-1, 4, 8-pregnatrien- -3,20-don. Schmelzpunkt 238 C.
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setzt worden ist, zugetropft. Man rührt 3, 5 h bei Raumtemperatur weiter. Anschliessend filtriert man ab, behandelt den Rückstand mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum eingedampft.
Ausbeute 530 mg 21-Fluor-17ct-propionyloxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 11, 20-trion. Fp. 231 C.
Beispiel 8 : a) 10 g llss 17a, 21-Trihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion werden in Benzol und Dioxan mit Orthoessigsäuretriäthylester versetzt. Innerhalb von 2, 5 h wird das restliche Benzol abdestilliert und nach Zugabe von 2, 4 ml Pyridin engt man im Vakuum ein.
Eine Lösung des so erhaltenen Öls in Methanol wird mit einem Gemisch aus 0, 1 n Essigsäure und 0, 1 m wässeriger Natriumacetatlösung bei 900C unter Rückfluss erhitzt. Man engt bis zur Trockne ein, gibt auf Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 18, 5 g 17a-Acet- oxy-llss, 21-dihydroxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. b) 1 g des rohen 17a-Acetoxy-llss, 21-dihydroxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dions in 6 ml Pyridin wird mit 3 ml Acetanhydrid 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung isoliert man 0, 9 g Rohprodukt, das an 100 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) gereinigt wird.
Ausbeute : 420 g 17a, 21-Diacetoxy-llss-hydroxy-1, 4, 8-pregnatrien- -3,20-don. Schmelzpunkt 220 C.
Beispiel 9 : 2, 5 g rohes 17a-Acetoxy-llss, 21-dihydroxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion werden in 25 ml Pyridin und 12 ml n-Valeriansäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung wird das Rohprodukt an 500 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton- - Gradienten (0 bis 12% Aceton) gereinigt. Ausbeute : 1, 1 g 17a-Acetoxy-llss-hydroxy-21-valeryloxy- - 1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. Fp. 146OC.
Beispiel 10 : Analog Beispiel 9 werden 2, 1 g rohes 17a-Acetoxy-llss, 21-dihydroxy-l, 4, 8-pregna- trien-3, 20-dion in 25 ml Pyridin mit 12 ml Trimethylacetanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird in 400 g Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) gereinigt. Man isoliert 850 mg 17a-Acetoxy-llss-hydroxy-21-trimethylacetoxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. Fp. 172 C.
Beispiel 11 : a) 20 g 11ss,17α,21-Trihydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden analog Beispiel 8 a) mit Drthopropionsäuretriäthylester umgesetzt und anschliessend hydrolysiert. 5 g des Rohprodukts werten an 600 g Kieselgel mit einem Hexan-Essigester-Gradienten (0 bis 100% Essigester) gereinigt. ausbeute : 2. 1 g llss, 21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. Schmelzpunkt 216 C. b) 700 mg rohes ills, 21-Dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion werden analog 3eispiel 8 b) mit Acetanhydrid umgesetzt. Man isoliert 700 mg Rohprodukt, das an 800 g Kiesel- gel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) gereinigt wird.
Ausbeute : 385 mg 21-Acetoxy-11ss-hydroxy-17α-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion. Schmelzpunkt 213 C.
Beispiel 12 : Man setzt 1, 5 g rohes 11ss,21-Dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien- - 3, 20-dion in 9 ml Pyridin mit 5 ml Propionsäureanhydrid 1 h bei Raumtemperatur um. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man eine Rohausbeute von 1,4 g, die an 160 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) chromatographiert wird. Man isoliert 620 mg llss-Hydroxy-17o -21-dipropionyloxy-l, 4,8-pregnatrien-3, 20-dion. Schmelzpunkt 191 C.
Beispiel 13 : 1, 1 g rohes 11ss,21-Dihydroxy-17α-propionyloxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion in 12 ml Pyridin wird mit 6 ml Buttersäureanhydrid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das nach üblicher Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an 120 g Kieselgel mit einem Methylenohlo- rid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) gereinigt. Ausbeute : 510 mg 21-Butyryloxy-116-hydroxy- - 17a-propionyloxy-l, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. Schmelzpunkt 163'C.
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Beispiel 14 : Analog Beispiel 9 werden 1, 3 g llss, 21-Dihydroxy-17a -propionyloxy-l, 4, 8-pregna- trien-3, 20-dion in 15 ml Pyridin mit 8 ml n-Valeriansäureanhydrid umgesetzt. Die Rohausbeute von 2, 5 g wird an 200 g Kieselgel mit dem Gradienten Methylenchlorid-Aceton (0 bis 12% Aceton)
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Pyridin werden bei Raumtemperatur mit 15 ml Capronsäureanhydrid 1, 5 h gerührt. Nach Eiswasser- fällung und üblicher Aufarbeitung isoliert man 3, 1 g Rohprodukt, das an 300 g Kieselgel mit einem
Methylenchlorid/Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) chromatographiert wird. Ausbeute : 1, 23 g 21-Hexanoyloxy-11ss -hydroxy-17a -propionyloxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. Schmelzpunkt 162 C.
Beispiel 16 : 1, 9 g rohes llss 21-Dihydroxy-17a-propionyloxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion werden analog Beispiel 10 mit Trimethylacetanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 400 g Kieselgel mit dem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) chromatographiert. Ausbeute : 620 mg 11 ss-Hydroxy-17 a-propionyloxy-21-trimethylacetoxy-1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. Fp. 104 C.
Beispiel 17 : 1, 4 g rohes 17a -Butyryloxy-11 ss, 21-dihydroxy-l, 4, B-pregnatrien-3, 20-dion werden analog Beispiel 8 b) mit Acetanhydrid umgesetzt. Man chromatographiert das Rohprodukt an
250 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) und erhält
EMI7.2
Beispiel 8 b) acetyliert und das Rohprodukt an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton- - Gradienten (0 bis 12% Aceton) gereinigt. Ausbeute : 672 mg 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-llss-hydroxy- - 1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion. Schmelzpunkt 2150C (Zers. ).
Beispiel 19 : Es werden analog Beispiel 10 1, 2 g rohes 17a-Benzoyloxy-llss 21-dihydroxy- - 1, 4, 8-pregnatrien-3, 20-dion mit Trimethylacetanhydrid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an 160 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) gereinigt. Ausbeute :
EMI7.3
punkt 135 C.
Beispiel 20 : 1 g 21-Acetoxy-17α-benzoyloxy-11ss-hydroxy-1,4,8-pregnatien-3,20-dion wird analog Beispiel 7 oxydiert. Nach der Reinigung an 120 g Kieselgel mit einem Methylenchlorid-Aceton-Gradienten (0 bis 12% Aceton) isoliert man 840 mg 21-Acetoxy-17a-benzoyloxy-1, 4, 8-pregnatrien- -3,11,20-trio, die aus Aceton/Hexan umkristallisiert werden. Schmelzpunkt 249 C (Zers. ).