DE1938218A1

DE1938218A1 - Neue 21,21-Dichlorsteroide

Info

Publication number: DE1938218A1
Application number: DE19691938218
Authority: DE
Inventors: Laurent Dr Henry; Kolb Dr Karl-Heinz; Wiechert Dr Rudolf
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1969-07-24
Filing date: 1969-07-24
Publication date: 1971-02-04
Also published as: IE34401B1; FR2059554B1; IE34401L; DE1938218B2; BE753874A; IL34976A0; DE1938218C3; FI46844C; AT300217B; DK122454B; SE355578B; GB1317194A; ES381790A1; NL7010876A; ZA704574B; CH557339A; PL79781B1; FI46844B; CS161757B2; US3681405A

Description

Neue 21,21-Dichlorsteroide

SCHERINGAG

Patentabteilung

Dr.Pa/Lu/

18. Juli 1969

Die Erfindung betrifft neue 21,21-Dichlorpregnane.der allgemeinen Formel

CHCl,

I. ^£

C=O

(D

worin R-, ein Wasserstoff- oder Chloratom, R~ ein Wasserstoff atom, ein Fluoratom oder eine Hethylgruppe , R, ein Wasserstoff atom oder eine Methylgruppe, R₂, ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und C, =^ Cp eine einfache oder doppelte Kohlenstoff- Kohlenstoffbindung bedeuten.

Steht R^ für eine veresterte Hydroxylgruppe, so leitet sich der Acylrest von solchen Säuren ab, die in der

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SCHERINGAG

Patentabteilung

" ² " Dr.Pa/Lu/

Steroidchemie überlicherweise zur Veresterung freier Hydroxylgruppen angewandt v/erden. Bevorzugte-Sauren sind die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatische Carbonsäuren. Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise , z· B. durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische, aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in geeeigneter Weise substituiert sein können. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z. B. Schwefel- und Phosphorsäure,in Betracht.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man auf ein Ausgangssteroid der Formel

"Xt?

>C1

C=O

—R,

(ID ,

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SCHERING AG

■7 Patentabteilung

Dr.Pa/Lu/

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worin R·^ - R^ und C, — C~ die obengenannten Bedeutungen "besitzen, in Gegenwart eines Lösungsmittels über eine Reaktionszeit von wenigstens 3 Stunden gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein positives Chlor/Lieferndes Reagenz einwirken läßt.

Der Ablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war überraschend. Es war nämlich nicht zu erwarten, daß unter den angegebenen Bedingungen dieses Verfahrens neben der Chlor-Fluoraddition an die Δ*^ -Doppelbindung auch gleichseitig noch eine Chlorierung in 21-StellunE unter Ausbildung der entsprechenden 21,21-Dichlorverbindungen stattfinden würde.

Als Reagenzien, die positives Halogen enthalten, kommen insbesondere N-ChIoracylamide, wie z. B. Chloracetamid,oder N-Chloracylimide, wie z. B. N-Chlorsuccinimid, infrage.

Als Lösungsmittel sind alle die verwendbar, die gegen die erfindungsgemäß anwendbaren Halogenierungsreagenzien inert sind. Bevorzugt geeignet sind halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid oder Äthylenchlorid» und Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran oder öioxan.

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SCHERING AG

"" Pattntabteilung

Dr. Pa/Lu

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Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man sich zunächst bei tiefer Temperatur, ζ. B. bei - 5o ⁰C", eine Fluorwasnerstofflösung z. B. in Tetrahydrofuran/llethylenchlorid herstellt. Dieser Lösung setzt man dann das Ausgangssteroid und das Chlorierungsmittel, z. B, N-Chlorsuccinimid, zu. Das so bereitete Reaktionsgemisch läßt man dann mehrere ütunden, zweckmäßigerweise etwa 16 - 24 Stunden, bei etwa 0 ° - 3o ⁰C stehen.

Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit, wie in der nachfolgenden Tabelle 1 am Beispiel der erfindungsgemäßen Verbindung II im Vergleich zürn bekannten 6a-Fluor-llß,21-dihydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3»2odion (I) gezeigt wird. Dies war in höchstem Haße überraschend, da die neuen Verbindungen keine freien oder veresterten Hydroxylgruppen in 21- und/oder 17a- und/oder llß-Stellung mehr enthalten* Der für den klinisch-experimentellen Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt: Auf dem Rücken männlicher Versuchs-

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SCHERINGAG

" 5 ," * Patentabteilung

Dr.Pa/Lu/

personen (18 - 38 Jahre) wurde durch 2o mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm · das Stratum comeum zerlegt und eine ausgeprägte Hyper-

ämie erzeugt. Dann wurden· auf gekennzeichnete 4 cm große Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter ä gleicher Druckanwendung ca. 5o mg einer Wasser/ölsalbengrundlage, die jeweils o,l % bzwv o,ol % der Versuchssubstanz enthielten, aufgetragen. Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm fotografiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Falbfilm durch eine Lochblende auf einen Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen. Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzüdnungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wirkungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der nor-

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_₆_ SCHERINGAG

Patentabteilung

Dr.Pa/Lu/

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malen Haut verglichen, wobei der"Farbwert der normalen Haut mit » loo und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit = O festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen O und"loo gewertet.

TABELLE 1

Lfd.Nr. Substanz Dosis Beobachtungszeit in Std.

in % 1 2 3 4-5 6

Ga-Fluor-llß^l-dihydroxy- o,l 5 35 65 loo lea-methyi-l^^-pregnadien- o,ol O 2o 4o 5o - loo 3,2o-dion .

II 6a,llß-Difluor-9,21,21- o,l 15 5o 85 loo trichlor-16a-methyl-l,4- o,ol 15 55 85 loo pregnadien-3»2o-dion

Die in der Tabelle 1 wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte V/irkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Außerdem ist die Wirkungsintensität der neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher als bei der bekannten Versuchssubstanz.

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SCHERINGAG

Dr.Pa/Lu/

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Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen erwünscht gering. ;

Die neuen Verbindungen sind - in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Trägermitteln - gut g geeignet zur Behandlung von z. B. .

a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der

verschiedensten Art, Neurodermi- . tis, Erythrodermie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani^ Rosacea, Erythematodeß cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber planus et verrucosusi

b). oral: akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber u. a.

Die verfahrensgemäB benutzten Ausgangsprodukte werden zweckmäßigerweise aus den entsprechenden 21-Hydro3cy-A™ - * Steroiden nach an sich bekannten Arbeitsmethoden hergestellt. Eine Möglichkeit besteht darin, daß man die 21-Hydroxyverbindung zunächst mit Methansulfosäurechlorid in Pyridin bei 0 ⁰C verestert, und dann/den SuIfοsaurerest in üblicher Weise durch Chlor substituiert, vorzugsweise in Dimethylformamid mit Lithiumchlorid (etwa 1 Stunde bei loo ⁰C). Für die dabei durchlaufenden Zwischenprodukte bzw> erhaltenen Verfahrensgemäßen Ausgangsprodukte wurden folgende physikalische Daten bestimmt:

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— - 8 -

SCHERINGAG

Patentabteilung

Dr.Pa/Lu/

193821C

Substanz

Schmelzpunkt

Dü

Methanol

<pry6 t&ß thyl-4,9( 11) -pregnadien-3 j 2o-dion

6tt-Fluor-21-hydroxy-16ainefchyl-1 »4,9(il) trien-3ι2o-dion '

droxy-16a-methyl-

1,4,9(11)-pregnatrien-3,2o-dion

1?,21-Dihydroxy-14 9(ll)

oxy-

y, 9U )-pregnadien-5,2o-dion

6«-Pluor-21-mesyloxy-

16a-aet;fayl-l ,4,9(11;-piegnatrien-3₄2o-dion

6a-Pluor-2-chlor-2X-

3,2o-dion

y-1,4,9\p natrien-5i2o-dion

üetliyl--4,9ζ 11) -pre^na dien-3,2o-dioa

»ethyl-1 ^^^ iie.trien-3 *2o-dion

y-t ,4,9 pregnätrien-3,έο-dion

3»2o-dion

178-178,5C 174-175 ⁰G 199-2O1 °σ

229-23o»5°C

olxg

15Ο-151 ⁰C 197-199 ⁰C

155-155 ⁰C

189-192

113

35

24

"·+ 111

41

t 8° ε

246

51

142

■« 168ο ο

- 15 7oq

= 14800

16100

= 17ooo

156oö

I5300

16500

'239

157ΟΟ 148Ο0

— 9 _

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SCHERINGAG

- 9 - Patentabteilung

Dr.Pa/Lu/

1938118

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung: ·

Beispiel 1:

Bei - 5o C versetzt man 5 ml wasserfreien Fluorwasserstoff mit 7>5 ml Tetrahydrofuran und Io ml Methylenchlorid, In dieser Mischung löst man 5»o g 6a-Fluor-21-chlor-16ämethyl-4-,9(ll)-pregnadien-3,2o-dion sowie 5,ο g N-Chlorsuccinimid und läßt 24· Stunden bei etwa O⁰C stehen. Man gießt in Eiswasser, das Natriumhydrogencarbonat und Natriumsulfit gelöst enthält. Die ausgefällte Substanz wird abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach Eluieren mit 6,8 - 8,2 % Aceton/ | Pentan erhält man 1,35 g öa

16a-methyl-4-pregnen-3i2o-dion vom Schmelzpunkt 2o4-2o5 G (aus Aceton/Hexan).

UV: ε₂₅, = 16 4oo (Methanol)·, £~^α^ΐψ= + 15*°.(Chloroform)·

- Io -

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SCHERING AG

— Io — PettnUbteiluitg

Dr.Fä/Lu/

193821D

B e i s ρ i e 1 2:

2,ο g öa

3,2o-dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit -Fluorwasserstoff und N-Chlorsuccinimid umgesetzt. Das Rohprodukt; wird an Kieselgel Chromatographie rt. !fach Eluieren mit

- / ,1,52 g.

8,5 - 11 % Aceton/Pentan erhält mä1!f5a,llß-Difluor-9,21,21~ trichlor-16a~methyl-l,4-pregnadien-3»2o-dion vom Schmelzpunkt 224 - 226 ⁰C (aus Aceton-Hexan); Γ3ψ =+125° (Chloroform)ν UV: ε^₆ = 15 7οο (Methanol).

Be i spiel 3:

2,o g 6a-Fluor-2,21-dichlor-16a-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,2o~dion werden, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit Fluorwasserstoff und ll-Chlorsuccinimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert. Nach Eluieren mit 3,9 - 6,3 % Aceton/Pentan erhält maß 64o mg 6a,llß-Difluor-2,9,21,21-tetrachlor-16a-methyl-1,4-pregnadien-3,2o-dion vom Schmelzpunkt 2o2 - 2o6 ⁰C (aus Aceton-Hexan). 4- 84° (Chloroform); UV: ε^ * 15 3oo (Methanol).

- 11 -

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SCHBRINGAG

Pe!»nUbttllunp

D'r.Pa/Lu/

1928210

B e i s ρ i e 1 4:

4,o 6 21φ dion werden, wie in Beispiel 3. beschrieben, mit Fluor- , wasserstoff und N-Chlorsucöiiiiaid umgesetat» Das Hohprodukt wird an Kieselgel sc^romatographierb. Räch Eluieren mit 4,5 - 5,5 % Aceton/Metiiylenehlorid erhält Dian 1,18 g llß-Pluor-^^l^l-trichlor-lVÄ-hydroscy-l^-pregnadien-3i2o-dion vom Schmel&piinkt 2J5.'.- 236 ⁰C (aus

Acetoh/Hexan). _:

- ♦ 136° (Chloroform) _f Wt-. E₂₅₆ = 15 3oo Äthanol).

- 12 -

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Claims

Patentansprüche

21,21-Dichlorpregnane der allgemeinen Formel

CHCl,

C=O

— -- —Κ-

(ι)

worin R^ ein Wasserstoff- oder Chloratom, R₂ ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und C^ **ss c eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung bedeuten.

2. 6a, llß-Dif luor-9,21,21-'trichlor-16a-methyl-4-pregnen-3»2o-dion.

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SCHERING AG

Patentabteilung

Dr.Pa/Lu/

5. 6α,llß-Difluor-9,21,21-tri chlor-löa-methyl-l,4-pregnadien-3,2o-dion.

.4. 6a _r llß-Dif luor-2,9,21,21-tetrachlo^-16al,4-pregnadien-3»2o-'dion.

16a-meth;5rl-

5. llß-Fluor-9,21,21-tri chlor-l^a-hydroxy-l^-preg-. nadien-3,2o-dion,

6. Verfahren zur Herstellung neuer 21,21-Diehlorpregnane der Formel I, dadurch gekennzeichnet,daß man auf ein Ausgangssteroid der Formel

CH₂Cl

(II)

v/orin R, - R^ und C, =±m C« die obengenannten Bedeutungen "besitzen, in Gegenwart eines Lösungs-

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Patentabteilung

Dr.Pa/Lu/

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mittels über eine Reaktionszeit von wenigstens 3 Stunden gleichzeitig Fluorwasserstoff und ein positives ChloijfLieferndes Reagenz einwirken läßt.

7. Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gem'4ß Anspruch 1-6.

8, Methode zur Behandlung von Entzündungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Patienten ein Arzneimittel gemäß Anspruch 7 verabfolgt, das wenigstens einen Wirkstoff der Ansprüche 1 - 5 enthält.

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