AT319493B

AT319493B - Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Halogensteroiden

Info

Publication number: AT319493B
Application number: AT822372A
Authority: AT
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1960-11-21
Filing date: 1970-03-11
Publication date: 1974-12-27

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Halogensteroiden der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin -   die Gruppierungen-CH -CH-,-CH=CH-oder-CCI=CH,   und
Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten und worin X ein Halogenatom mit gleichem oder kleinerem
Atomgewicht als Y, oder, falls-A-B- die Gruppierung -CCl-CH- ist, auch eine Hydroxylgruppe darstellt. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man 21-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 in welcher die   Gruppierung-A-B-sowie   X und Y die gleiche Bedeutung wie ind er allgemeinen Formel (I) besitzen, in üblicher Weise mit einer Sulfonsäure, vorzugsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, verestert und anschliessend den Sulfonsäurerest gegen Halogen mittels Alkalihalogeniden, vorzugsweise Lithiumchlorid oder Kaliumhydrogenfluorid und/oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels bei einer Reaktionstemperatur von 50 bis   180 C,   austauscht. Die Veresterung der 21-Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise, indem man ein Sulfonsäurechlorid in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, oder in Gegenwart wässerigen Alkalis auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) einwirken lässt.

   Der Austausch der   Sulfonsäuregruppe   gegen ein Halogenatom erfolgt vorzugsweise, indem man als Alkalihalogenid Lithiumchlorid Dder Kaliumhydrogenfluorid einsetzt. Als polares Lösungsmittel kann z. B. Dimethylformamid verwendet werJen. 



   Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit, wie in der nachfolgenden Tabelle am   3eispieldererfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen   B bis G im Vergleich zum bekannten   6a-Fluor-llss,21-     -dihydroxy-16a-methyl-l, 4-pregnadien-3,   20-dion (A) gezeigt wird. 



   Dies war in höchstem Masse überraschend, da die beispielsmässig genannten Verbindungen keine freien ) der veresterten Hydroxylgruppen enthalten. Der für den klinisch experimentellen Überlegenheitsnachweis der   rfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen angewendete Vasokonstriktionstest wurde wie folgt durchgeführt : uf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18 bis 38 Jahre) wurde durch 20-mal übereinander angelegte   brisse   mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt.

   Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm2 grosse Felder innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung etwa 50 mg einer Wasser/Öl-Salbengrundlage, die jeweils 0, 1 bzw.   0, 01   bzw.   zonder     /ersuchssubstanz enthielten,   aufgetragen. 

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   Die Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Farbfilm (Kodak- - Color) photographiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen Hautfelder auf dem Farbfilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine Lochblende auf ein Interferenzfilter projezierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als Helligkeitsindikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher benutzt und zur Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärverbielfachers gemessen. 



   Zur Bestimmung der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich Wirkungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen, wobei der Farbwert der normalen Haut mit 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut mit 0 festgelegt wurde. Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 gewertet. 



   Tabelle I 
 EMI2.1 
 
 EMI2.2 
 
<tb> 
<tb> Substanz <SEP> Dosis <SEP> Beobachtungszeit <SEP> in
<tb> in <SEP> h
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 5 <SEP> 6
<tb> A <SEP> 6a-Fluor-llss, <SEP> 21-di- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 5 <SEP> 35 <SEP> 65 <SEP> 100
<tb> hydroxy-16&alpha;-methyl- <SEP> 0,01 <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4-pregnadien- <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 0 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 55 <SEP> 75 <SEP> 100
<tb> -3,20-don
<tb> B <SEP> 6&alpha;-11ss-Difiuor-9,21- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 30 <SEP> 65 <SEP> 100
<tb> -dichlor-16&alpha;-methyl- <SEP> 0,01 <SEP> 25 <SEP> 70 <SEP> 100
<tb> -1,4-pregnadien-3,20- <SEP> 0,001 <SEP> 10 <SEP> 40 <SEP> 80 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> - <SEP> dion <SEP> 
<tb> C <SEP> 6a, <SEP> 21-Difluor-9, <SEP> llss- <SEP> 0, <SEP> 1. <SEP> 20 <SEP> 65 <SEP> 100
<tb> -dichlor-16&alpha;

  -methyl- <SEP> 0,01 <SEP> 15 <SEP> 50 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4-pregnadien- <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> 10 <SEP> 35 <SEP> 70 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-dion
<tb> D <SEP> 6a, <SEP> 118, <SEP> 21-Trifluor- <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 35 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> -9-chlor-16&alpha;-me- <SEP> 0,01 <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 100
<tb> thyl-1,4-pregnadien- <SEP> 0,001 <SEP> 15 <SEP> 50 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-dion <SEP> 
<tb> E <SEP> 6&alpha;

  ,11ss-Difluor-2,9,21- <SEP> 0,1 <SEP> 10 <SEP> 25 <SEP> 60 <SEP> 100
<tb> - <SEP> trichlor-16o < -methyl- <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 50 <SEP> 100
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4-pregnadien- <SEP> 
<tb> -8,20-dion
<tb> F <SEP> 6a, <SEP> llss, <SEP> 21-Trifluor- <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 20 <SEP> 40 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> -2, <SEP> 9-dichlor-16a-0, <SEP> 001 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 80 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> - <SEP> methyl-1, <SEP> 4-pregnadien- <SEP> 
<tb> -3,20-don
<tb> G <SEP> 6a, <SEP> 21-Difluor-2, <SEP> 9, <SEP> ll6- <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 10 <SEP> 30 <SEP> 75 <SEP> 90
<tb> -trichlor-16&alpha;

  -methyl- <SEP> 0,01 <SEP> 10 <SEP> 20 <SEP> 60 <SEP> 90 <SEP> 100
<tb> - <SEP> 1, <SEP> 4-pregnadien- <SEP> 
<tb> - <SEP> 3, <SEP> 20-don <SEP> 
<tb> 
 

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Die in der Tabelle I wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen deutlich, dass bei Anwendung der erfin- dungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe neben dem früheren Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungs- maximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Ausserdem ist die Wirkungsintensität der neuen
Wirkstoffe während der Einwirkung durchwegs höher als bei der bekannten Versuchssubstanz. i Darüber hinaus sind die unter Einfluss der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen verursachten Neben- wirkungen erwünscht gering.

   So wird beispielsweise   der Kohlehydratstoffwechsel durch die   erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch sehr geringfügig beeinflusst. Die glukoneogenetische
Wirkung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbesondere darin zeigt, dass die Blutzuckerkonzentration nicht erhöht wird und das Leberglykogen erst bei extrem hoher Dosierung zunimmt. Erwähnenswert ist ebenfalls die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme Tryptophanpyrrolase und der Transaminasen GOT und GPT. 



   Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der Natrium-,   Kalium- und Phosphatausscheidung   unter dem
Einfluss der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe. 



   Die neuen Verbindungen sind-in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Träger- mitteln-gut geeignet zur Behandlung von z. B. a) lokal : Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermitis, Erythrodermie, Verbren- nungen ersten Grades, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus ; b) oral : akute und chronische Polyarthritis, Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber   u. a.   

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

Beispiel l : a) 6, 2g 6c llss-Difluor-99a-chlor-21-hydroxy-16a-methyl-1, 4-pregnadien-3, 20-dion werden mit 120 ml Pyridin versetzt und auf OOC gekühlt. Dann setzt man der Mischung 5 ml Methansulfon- EMI3.1 150 ml Dimethylformamid und 8, 0 g Kaliumhydrogenfluorid in einer Argonatmosphäre 16 h lang auf 1100C erhitzt. Dann lässt man die Mischung erkalten, fällt das erhaltene Produkt mit Wasser aus, filtriert es, wäscht und trocknet es im Vakuum. Das erhaltene Rohprodukt wird dann in Kieselgel chromatographiert und man er- EMI3.2 b) 4, 6 g 6ct-Fluor-9a, llss-dichlor-21-mesyloxy-16ce-methyl-1, 4-pregnadien-3, 20-dion werden mit 80 ml Dimethylformamid und 8 g Lithiumchlorid versetzt und 2 h lang auf 1000C erhitzt.

Dann giesst man das Ge- EMI3.3 21-trichlor-16a-methyl-PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 21-Halogensteroiden der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin - A-B- die Gruppierungen -CH2-CH2-, -CH=CH- oder -CCl-CH- und Y und Z jeweils ein Halogenatom bedeuten, und worin X ein Halogenatom mit gleichem oder kleinerem Atomgewicht als Y, oder, falls-A-B-die Grup- EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 -CCI=CH- ist,zerestert und anschliessend den Sulfonsäurerest gegen Halogen mittels Alkalihalogeniden, vorzugsweise mittels lithiumchlorid oder Kaliumhydrogenfluorid und/oder in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels bei einer eaktionstemperatur von 50 bis 180oC, austauscht.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als 21-Hydroxysteroid der allgemeinen Formel (II) ein solches einsetzt, worin die Gruppe-A-B-eine CCl=CH-Gruppe ist, während X und if die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.