DE1643036C3 - Neue 11 beta-Halogensterolde, diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Description
worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht
von Y gleich oder größer als das von X ist.
2. 6(i,l l/f-Difluor^-chlor^l-acetoxy-lOK-methy
1-1,4-pregnadien-3,20-dion.
3. 6rt,l Iß - Difiuor - 9 - chlor - 21 - butyryloxy-16
<i-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
4. oi/.ll/i-Difluor^-chlor^l-trimethylacetoxy-16n-methyl-1
^-pregnadienO^O-dion.
5. o.i-Fluor-^ll/J-dichlor^l-acetoxy-lou-methyl-1
^-pregnadien-S^O-dion.
6. 6«-Fluor-9,l l/f-dichlor-21-nitryloxy-16<i-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion.
7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen
Formel I
CH, OR
C = O
CH,
35
(1)
45
worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht
von Y gleich oder größer als das von X ist.
8. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß
Ansprüchen 2 bis 6.
9. Verfahren zur Herstellung von neuen Steroiden der allgemeinen Formel I
55
60
(D und Y Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist,
dadurch gekennzeichnet, daß man an die ^""-Doppelbindung eines entsprechenden Steroides
in an sich bekannter Weise Halogen addiert und anschließend gegebenenfalls, je nach der im
Endprodukt gewünschten Bedeutung von R, in der 21-Stellung des Moleküls verseift oder verestert.
Die Erfindung betrifft neue
der allgemeinen Formel 1
der allgemeinen Formel 1
1 lp'-Halogensteroide
CH,
worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X worin R Wasserstoff oder einen Acylrest und X und Y
Halogen bedeuten, wobei das Molekulargewicht von Y gleich oder größer als das von X ist.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der llfJ-Halogensteroide der allgemeinen
Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man an die I9" "-Doppelbindung eines entsprechenden
Steroides in an sich bekannter Weise Halogen addiert und anschließend gegebenenfalls, je nach der
im Endprodukt gewünschten Bedeutung von R, in der 21-Stellung des Moleküls verseift und/oder ver
estert.
Als Säurerestc R kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren
siiid die mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen, insbesondere niedere und mittlere aliphatischc Carbonsäuren.
Weiterhin können die Säuren auch ungesättigt, verzweigt, mehrbasisch oder in üblicher Weise, z. B.
durch Hydroxy- oder Aminogruppen oder Halogenatome, substituiert sein. Geeignet sind auch cycloaliphatische,
aromatische, gemischt aromatisch-aliphatische oder heterocyclische Säuren, die ebenfalls in
geeigneter Weise substituiert sein können. Solche Säuren sind z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure,
Valeriansäure, Capronsäure, önanthsäurc, Undecylsäurc,
Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, t.-Butylessigsäure, Phenylessigsäure. Cyclopentylpropionsäure,
ölsäure. Milchsäure. Mono-. Di- und Trichlorcssigsäure, Aminocssigsüurc. Bernsleinsäure.
Adipinsäure. Benzoesäure, Nicotinsäure. Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren,
wie /.. B. Schwefel-. Salpeter- und Phosphorsäure in
Betracht.
Die als Ausgangsmaterial für das erlindungsgcmäße
Verfahren benutzten I4'1 "-Steroide kann man durch
Dehydratisierung der entsprechenden 1 !-Hydroxyverbindungen gewinnen. Eine Möglichkeil zur Dehydratisierung
besteht darin, daß man die 11-Hydroxy-21-acyloxy-steroide
nvt Melhansulfochlorid in Pyridin
jnd Dimethylformamid behandelt. 6ri-Fluor-21-hy-Jroxy
-16« - met hyl -1,4,9( H)- pregnatrien - 3,20 - dion
erhält man sehr einfach durch Verseifung entsprechender 21-Ester.
Für die Anlagerung von Halogen an die I9''' '-Doppelbindung
stehen eine ganze Reihe von Möglichkeiten zur*Auswahl. So kann man z. B. Halogene, wie
Chlor oder Brom, oder Verbindungen der Halogene miteinander, wie z. B. Chlormonofluorid oder Brommonochlorid,
oder Halogen aus Polyhalogeniden, wie i_ B. Kaliumtrijodid oder Jodbenzoldichlorid, direkt
an die Doppelbindung anlagern.
Besonders gut gelingt die Halogenaddition, wenn man gleichzeitig ein positives und ein negatives
Halogen an die Doppelbindung anlagert. Als Realenzien, die positives Halogen enthalten, kommen beispielsweise
in Frage: Halogensuccinimide, Halogenacctamide oder die Halogene selbst; als Reagenzien,
die negatives Halogen liefern, kommen z. B. Halogenwasser'stoffe
und Alkalimetallhalogenide in Frage.
Die Anlagerung von Halogenen an die I9" "-Doppelbindung
des Steroides geschieht stets so, daß sich das positiv geladene Halogen an die 9-Stellung und
das negativ lieladene Halogen an die 11-Stellung des
Moleküls anlagen. Das Molekulargewicht des Halocens in 9-Stellung kann deshalb nie kleiner als das
des Halogens in 11-Stellung sein. Die Halogennnlagerung
an die ^""-Doppelbindung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -75 und
+ 5(TC durchgeführt.
Eine freie Hydroxygruppe bzw. eine Estergruppe in der 21-Stellung kann nach bekannten Vorschriften
verestert bzw. verseift werden. Es empfiehlt sich jedoch, möglichst schonende Bedingungen anzuwenden,
wenn man gute Ausbeuten erhalten will.
Die neuen Verbindungen besitzen im Vasokonstriktionstest
an männlichen Versuchspersonen nach lokaler Applikation eine ausgezeichnete entzündungshemmende
Wirksamkeit wie in der nachfolgenden
Lfd. Nr. Substanz
6«-Fluor-l 10,21-dihydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien
3,20-dion
Tabelle am Beispiel der erfinduDgsgemäßen Verbindungen
II bis IX im Vergleich zum bekannten 6«-Fluor-110,21
- dihydroxy - 16« - methyl - 1,4 - pregnadien-3,20-dion(I) gezeigt wird. Der für den klinischexperimentellen
Überlegenheitsnachweis der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandte Vasokonstriktionstest
wurde wie folgt durchgerührt: Auf dem Rücken männlicher Versuchspersonen (18 bis 38 Jahre)
wurde durch 20mal übereinander angelegte Abrisse mit einem 2 cm breiten Tesafilm das Stratum corneum
zerlegt und eine ausgeprägte Hyperämie erzeugt. Dann wurden auf gekennzeichnete 4 cm2 große Felder
innerhalb des gestrippten Bereiches unter gleicher Druckanwendung etwa 50 mg einer Wasser/Ölsalbengrundlage,
die jeweils 0,01 bzw. 0,001 bzw. 0,0001% der Versuchssubstanz enthielten, aufgetragen. Die
Rücken der Versuchspersonen wurden dann in bestimmten Zeitabständen mit einem Kodak-Colorfilm
fotografiert. Zur Beurteilung von Hyperämie und Vasokonstriktion wurde die Farbe der einzelnen
Hautfelder auf dem Kodak-Colorfilm in Helligkeitswerte umgesetzt. Die vom Farbfilm durch eine
Lochblende auf ein Interferenzfilter projizierten Partien unterscheiden sich durch ihre Helligkeit. Als
Helligkeüsirdikator wurde ein Sekundärelektronenvervielfacher vom Typ FS 9A benutzt und zur
Bestimmung des Farbwertes der Anodenstrom des Sekundärvervielfachers gemessen. Zur Bestimmung
der Vasokonstriktion, die als repräsentatives Syndrom der Entzündungshemmung anzusehen ist und bezüglich
Wirkungseintritt, Wirkungsgrad und Wirkungsdauer beurteilt wurde, wird der Farbwert der unbehandelten
und der behandelten gestrippten Haut ermittelt und mit dem Farbwert der normalen Haut verglichen,
wobei der Farbwert der normalen Haut mit 100 und der Farbwert der unbehandelten gestrippten Haut
mit 0 festgelegt wurde.
Geringe, mittlere und hochgradige Vasokonstriktion wurde zwischen 0 und 100 bewertet.
21 -acetoxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
6,1,110-DiHuOr^-ChIOr-21
-acetoxy-16<i-mothyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
6«, 110-DiHuOr^-ChIOr-21-trimethylacetoxy-
16<i-methyl-1,4-pregnadien-3.20-dion
6,110-DiHuOr^-ChIOr-
21 -butyryloxy-16«-methyl-
1,4-pregnadien-3,20-dion
6«-Fluor-9,110-dichlor-21
-trimethylacetoxy-16u-methyl-1,4-pregnadien-3.20-dion
| Dosis | Bcoba | 0 | chlunuszeit | in Stunden | 4 | 50 | 5 | 6 7 |
| in % | 0 | 75 | 100 | |||||
| 1 | 0 | 3 | 100 | |||||
| 0,01 | 5 | 25 | 40 | 95 | 50 | 90 1 | ||
| 0,001 | 0 | 20 | 55 | 60 | 100 | |||
| 0,0001 | 15 | 15 | 25 | 100 | 85 | 100 | ||
| 0,01 | 15 | 30 | 75 | 100 | ||||
| 0,0001 | 0 | 15 | 30 | 90 | ||||
| 0,01 | 25 | 35 | 80 | 100 | ||||
| 0.001 | 10 | 40 | 75 | 100 | ||||
| 0,0001 | 10 | 30 | 60 | 85 | ||||
| 0,01 | 15 | 55 | 100 | 100 | KX) | |||
| 0.(KM | 15 | 50 | 75 | IW | ||||
| 0.0001 | 0 | 40 | 60 | 90 | ||||
| 0,01 | 10 | 45 | 95 | 100 | 100 | |||
| 0.001 | 10 | 50 | 75 | 90 | ||||
| 0.0001 | 30 | 55 | KX) | |||||
| 0,01 | 55 | 85 | ||||||
| 0.0001 | 40 | 75 | ||||||
Fortsetzung
Lfd. Nr. Substanz
Lfd. Nr. Substanz
Diisis Beobachli:ji!!szeit in Stunden
VII 6a-Fluor-9,11 ^-dichlor-
21 -butyryloxy-16a-metbyl-1,4-pregnadien-3,20-dicn
VIII 6a-Fluor-9,11 /i-dichlor-
21 -valeryloxy-16u-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
IX 6a,l M-Difluor-9-chlor-
21 -valeryloxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
Die in der Tabelle wiedergegebenen Versuchsergebnisse zeigen deutlich, daß bei Anwendung der
eifindungsgemäßen Wirkstoffe neben dem früheren
Wirkungsbeginn auch das erwünschte Wirkungsmaximum schneller erreicht wird als bei der Vergleichssubstanz. Außerdem ist die Wirkungsintensität der
neuen Wirkstoffe während der Einwirkung durchweg höher als bei der bekannten Versuchssubstanz.
Darüber hinaus sind die unter Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindungen verursachten Nebenwirkungen
erwünscht gering. So wird beispielsweise der Kohlehydratstoffwechsel durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen überhaupt nicht bzw. nur noch sehr geringfügig beeinflußt. Die gluconeogenetische
Wirkung ist also erwünscht stark reduziert, was sich insbesondere darin zeigt, daß die Blutzuckerkunzentration
nicht erhöht wird und das Leberglykogen erst bei extrem hoher Dosierung zunimmt.
Erwähnenswert ist ebenfalls die nur geringe Beeinflussung der Leberenzyme Tryptophanpyrrolase und
der Transaminasen GOT und GPT. Ebenfalls signifikant niedrig ist die Beeinflussung der Natrium-,
Kalium- und Phosphat-Ausscheidung unter dem Einfluß der erfindungsgemäßen Wirkstoffe.
Die neuen Verbindungen sind — in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen
Trägermitteln — gut geeignet zur Behandlung von z. B. a) lokal: Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten
Art, Neurodermitis, Erythrodcrmie, Verbrennungen 1. Grades, Pruritus vulvae et ani. Rosacea.
Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Liehen ruber
planus et verrucosus; b) oral: akute und chronische Polyarthritis. Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heufieber
u. a.
B e i s ρ i c I 1
Bei -75 C werden 18 ml wasserfreie Flußsäurc mit 25 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Methylcnchlorid
versetzt. In dieser Mischung löst man 8,70 g 6«-Fluor-21
-acetoxy-1611-methyl-1,4,9( 11 )-pregnatricn-3,20-dion
(Schmelzpunkt 160 bis 162 C) und 4.6 g N-Bro.nsuccinimid.
Man rührt 3.5 Stunden bei —50 C. gießt
in eine Lösung von 120 g Natriumhydrogencarbonat in 3.5 I Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wascht
die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Aus Aceton
Hexan erhält man 6,39 g 6a,1 l/i-Difluor-9-brom-21
- aceuixy -1 Cv1 - methyl -1.4 - pregnadicn - 3.20 - dion
vom Schmelzpunkt 210.5 bis "211 C: UV: ,,_,H
| 0,01 | 15 | 55 | 90 | IGO | 100 |
| 0,001 | 20 | 50 | 80 | 100 | 100 |
| 0,0001 | 0 | 35 | 60 | 90 | 100 |
| 0.01 | 10 | 40 | 80 | 95 | |
| 0,0001 | 0 | 25 | 50 | 80 | |
| 0,01 | 15 | 55 | 90 | 100 | 100 |
| 0,001 | 10 | 40 | 90 | 100 | i s ρ i e J 2 |
| 0.0001 | 0 | 25 | 40 | 90 | |
| on \Zf»r< | CIIf VlQ- | Be | |||
Bei —75 C werden 42 ml wasserfreie Flußsäure. 57 ml Tetrahydrofuran und 80 ml Methylenchlorid
zusammengegeben. In dieser Mischung löst man 20 e
6« - Fluor - 21 - acetoxy -16«/- methyl -1,4.9( H)- pregnatrien-3,20-dion
und 10 g N-Chlorsuccinimid, rührt
5 Stunden bei —60 C. gibt weitere 20 g N-Chlorsuccinimid in die Reaktionsmischung und läßt 16 Stunden
bei 0 C stellen. Man gießt in eine Lösung von 270 g Natriumhydrogencarbonat in 3 I Wasser, extrahiert
mit Mcthylenchlorid. wäscht die organische
Phase mit Natriumhydrogcnsulfit-. Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Aus Aceton Hexan
erhält man 12,4g ouJl/f-Difluor^-chlor^l-acetoxy-16«i-methyl-l,4-preeriadien-3.20-dion
vom Schmclz-
35- punkt 249.5 bis 250 C: UV: ,,.,„ = 15900.
Eine Lösung von 1.0 g 6«.l l/t-Difluor-9-brom-21
-acetoxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3.20-dion in
3,0 ml Methylenchlorid wird bei —10 C mit 6,2 ml einer 0,2 n-Natriummethylatlösung in Methanol versetzt.
Man rührt 45 Minuten unter Stickstoff bei — 10 C, neutralisiert mit Essigsäure und extrahiert
mit Mcthylenchlorid. Die organische Phase wird mit
Natriumhydrogcncarbonatlösung und Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton Hexan umkrislallisiert.
Man erhält 774 mg 6</,l l/i-Difluor-9-brom-21-hydroxy
-1 on - methyl -1.4 - pregnadien - 3.20 - dion vom
Schmelzpunkt 206 bis 206.5 C; UV: ,,.,„ = 149(X).
1,0 g 6«,1 l/i-Difluor-9-chlor-21-acetoxy-lCv/-methyl-1.4-pregnadien-3,20-dion
wird unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen mit Natriummethylat
verseift. Man erhält 770 mg 6«,1 l/i-Difluor-9-chlor-21
- hydroxy - 16«i- methyl - 1,4-pregnadicn-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 211.5 bis 214" C (Aceton
Hexan): UV: ,·„„ = 16 500.
60
Eine Lösung von 2.75 g 6««,l l,;-Difluor-9-bronT
21 -hydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,2()-dion ir
11 ml Pyridin und 5.5 ml Buttersäureanhydrid wire
16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nacl
Zugabe von Wasser wird die kristallin ausgefällt! Substanz isoliert und zweimal aus Aceton umkristalli
siert. Man erhält 2.45 u 6./.1 l/;-Difluor-9-brom-21-bii
tyryloxy-lft.i-methyl- l.4-preunadien-3.2()-dion vom
Schmelzpunkt 1 f>4.5 bis 165.5 C: UV: .·,.,„ = 15(XX).
3.95 g da.) !,,'-Difluor-y-chlor^l-hydroxy-lft.i-methvi-1.4-pregnadien-3.20-dion
werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Man erhält 3.16 g 6.«.l1,;-DiHuor-9*"-chlor-21 -butyryloxy-16.
<-methyl-1.4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 183 bis 184 C (Aceton Hexan); UV: .·;,„,
= 16600.
Fine Lösung von 2.75 g 6κ,Ι l,;-Difluor-9-brom-21-hydroxy-16.<
-melhyl-1.4-pregnadien-3.20-dion in 40 ml Methylenchlorid versetzt man mit 5.5 ml Trimethylessigsiiureanhydrid
und 14 ml 20%igcr wäßriger Natronlauge. Das Gemisch wird unter kräftigem
Rühren und unter Riickfiußkühlung unter Stickstoff auf 40 C erhitzt. Nach 2 Stunden wäscht man mit
Wasser neutral, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird zweimal aus
Aceton Hexan umkristallisiert. Man erhält 2.58 g 6«.l l,;-Difluor-9-brom-21-trimethylacetoxy-16-i-mcthyl-l,4-pregnadien-3.20-dion
vom Schmelzpunkt 190,5 bis 191'C; UV:
= 15000.
3,73 g 6-i,l l/<-Difluor-9-chlor-21 -hydroxy-16«-methyl-l,4-pregnadicn-3,20-dion
werden unter den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingungen mit Trimethylessigsäurcanhydrid
umgesetzt. Man erhält 3,04 g 6.<.1 l/i-Difluor-Q-chlor-^l-trimethylacetoxy-loa-mcth\l-1.4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 196 bis 198 C (Aceton Hexan): UV: ,„„ = 16500.
nine Lösung von 10.0 g 6«-Fluor-21-acetoxy-16«-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3.20-dion
in 300 ml Essigsäure wird mit 50,0 g Lithiumchlorid sowie mit einer Lösung von 2.3 g Chlor in 200 ml Essigsäure
versetzt und 2.5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt
ab. wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert.
Man erhält nach Umkristallisation aus Aceton Hexan 2.23 g ö.i-Fluor^.llf.'-dichlor^l-acetoxy-lo.i-methyl-1.4-precnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 239 bis 240-C: UV: >236 = 16200.
Bei 75C C werden 6 ml wasserfreie Flußsäure mit
9 ml Tetrahydrofuran und 12 ml Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 3,0 g 6d-Fluor-21
-hydroxy-16<i-methyl-l .4,9(11 )-pregnatrien-3,20-dion
(Schmelzpunkt 172 bis 173° C) und 1,5 g N-Bromsuccinimid.
Man rührt 4 Stunden bei -50" C, gießt in eine Lösung von 40 g Natriumhydrogencarbonat
in 1,2 1 Wasser, trocknet und verdampft im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhält
man 1.57 g 6«,ll/i-Difluor-9-brom-21 -hydroxy-16«-methyl-i,4-pre2nadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 205 bis 206c"C; UV: ,,,„ = 14800.
B e i s ρ i e 1 1 1 6j
Eine Lösung von 1,68 g 6«-Fluor-21 -acetoxy-16ii-methyl-lA9(ll)-pregnatrien-3.20-dion
in 85 ml Essigsäure wird mit 8.5 g Lithiumchlorid. 1.68 g N-Bromaeetamid und 3,4 ml HCl-gesättigtem Dioxan
versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab,
wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton Hexan erhält man
1.29 g on - Fluor-1 l/i-chlor-9-brom-21-acetoxy-16ii-methyl-1.4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 186.5 bis 187.5 C: UV: ,1λί) = 14300.
Beispiel 12
6.7 g 6<<- Fluor-11/(-chlor-9-brom-21 -acetoxy-16<
/-methyl-1.4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen mit Natriummcthylat
verseift.Ausbeute:4,88 g6«-Fluor-l l/»-chlor-9
- brom - 21 - hydroxy -16<i - methyl -1,4 - pregnadien-3.20-dion
vom Schmelzpunkt 162 bis 163"C; UV: »238
= 14400.
Beispiel 13
Eine Lösung von 250 mg 6<i-Fluor-11/i-chlor-9
- brom - 21 - hydroxy -16u - methyl -1,4 - pregnadien-3,20-dion
in 1,25 ml Dimethylformamid wird unter Eiskühlung mit 0,5 ml Chloracetylchlorid versetzt.
Das Gemisch wird 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser eingegossen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen, getrocknet und aus Aceton Hexan umkristallisiert. Ausbeute:
180 mg 6d-Fluor-l l^-chlor^-brom^l-chloracetoxy-16«i-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 197,5 bis 198 C: UV: ,238 = 14600.
Beispiel 14
1.0 g 6.i-Fluor-9,l l/i'-dichlor-21-acetoxy-16ri-methyl-1.4-pregnadien-3,20-dion
werden unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen verseift. Man erhält 780 mg 6.<-Fluor-9,l l,r-dichlor-21-hydroxy-16.i-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 213 bis 2*18 C (Aceton Hexan): UV: ,2,6
= 17000.
e 1 s ρ 1 e
Man versetzt bei —10 C 7.0 ml Acetanhydrid mit 4.5 ml konzentrierter Salpetersäure (D = 1.50) und
gibt unter Rühren eine Lösung von 700 mg 6<<-Fluor-9.1 l,;-dichlor-21 -hydroxy- löu-mcthyl- 1.4-pregnadicn-3.20-dion
in 30 ml Chloroform hinzu. Man rührt 30 Minuten bei — 10 C. gießt in Eiswasscr. extrahiert
mit Methylcnchlorid. wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser,
trocknet und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aceton'Hexan umkristallisiert. Man erhält
407 mg 6'/-Fluor-9,ll//-dichlor-21-nitryloxy-16-i-methyl-1.4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 198 bis 2(XTC: UV: ,236 = 16700.
Beispiel 16
Eine Lösung von 500 mg 6n-Fluor-21-hexanoyloxy-16-/-mcthyl-1,4,9(
11 )-pregnatrien-3,20-dion (Schmelzpunkt 119.5 bis 120 C) in 25 ml konzentrierter Essigsäure
wird mit 2,5 g Lithiumchlorid, 500 mg N-Bromsuccinimid
und 1,0 ml HCl-gcsättigtem Dioxan versetzt. Man rührt 45 Minuten bei Raumtemperatur,
gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab. wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Nach
dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 444 mg 6(/-Fluor-l l/;-chlor-9-brom-21-hexanoyloxy-16.i-mcthyl-].4-prcs:nadien-3.20-dion
vom Schmelzpunkt 113 bis 115 C: UV: /2_„ = 15 200.
609 650/53
Beispiel 17 Zusammensetzung für eine Salbe
6«,1 l(i'-Dinuor-9-brom-21-irimethylacetoxy-lÖK-mclhyl-1.4-pregnadicn-
3,20-dion 0.01 g
Weißes Wachs DAB 6 5.00 g
Wollfett, wasserfrei DAB 6 5.00 g
Vaseline, weiß DAB 6 20.00 g
Amphocerin K »Dehydag« 25.00 g
Wasser, entsalzt ? 30.00 v.
Paraffinöl, flüssig DAB 6 14,97 g
Crematest Parfümöl Nr. 6580
»Dragee« 0.02 g
Beispiel 18
Zusammensetzung Tür eine Salbe
6n,l l/i'-Difluor-9-chlor-21 -hydroxy-I6.i-methyl-l,4-prcgnadien-3,20-dion
0,01 % 6ii,l 1 p'-Difluor-9-chlor-21 -butyryloxy-16(i-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion
0,01 % Allercurhexachlorophenat,
mikronisiert. Teilchengröße etwa 8 μ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlor-benzyl-2-pyrro-
mikronisiert. Teilchengröße etwa 8 μ (Allercur = eingetragenes Warenzeichen für l-p-Chlor-benzyl-2-pyrro-
lidyl-methylbenzimidazol) 2.50%
Hostaphat KW 340* (tert. Ester aus O-Phosphorsäure und Wachsalkohol-
tetra-glykoläther) 6,00%
Sorbinsäure 0.10%
Neutralöl (Migloyol 812*) 10 00%
Stearylalkohol 3.50%
Wollfett, wasserfrei DAB 6 1,50%
Entsalztes Wasser 75,90%
Beispiel 19 Zusammensetzung für eine Tablette
75,780 mg
6(1.11 /i-Difluor-9-brom-21-trimethylacetoxy-16«-methyl-1.4-pregnadien-
3,20-dion 0.250 ma
Milchzucker DAB 6 36.000 ma
Maisstärke USP XVI
Natriumlaurylsulfat (Texapon K 12)
»Dehydag«. USP XVI 0,500 ma
Gelatine, weiß DAB 6 1.400 ms
Talkum DAB 6 6,000 mg
Nipagin M (p-Oxybenzoesäuremethylester) DAB 6, 3. Nachtrag ... 0,024 mg
Nipasol M (p-Oxybenzoesäure-
propylester) DAB 6, 3. Nachtrag 0,011 mg
Farbstoff Pistaziengrün »Dragoco« 0,035 mg
Beispiel 20 Zusammensetzung für eine Tablette
6a- Fluor-11 /i-chlor-9-brom-21 -acetoxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-
3,20-dion 0,025 mg
Milchzucker DAB 6 36,475 mg
Maisstärke USP XVI 75,530 mg
Natriumlaurylsulfat (Texapon K 12)
»Dehydag«, USP XVI 0.500 me
Gelatine, weiß DAB 6 1,400 me
Talkum DAB 6 6.000 ms
Nipagin M (p-Oxybenzoesäure-
methylester) DAB 6, 3. Nachtrag . .. 0,024 rru Nipasol M (p-Oxybenzoesüiire-
propylester) DAB 6. 3. Nachtrag 0.011 mt
Farbstoff Pistaziengrün »Dragoco<- 0,035 mi
Beispiel 21
Zusammensetzung für eine Tablette
Zusammensetzung für eine Tablette
6.i-Fluor-11 />'-chlor-9-brom-21 -chloraeeioxy-16«-methyl-1.4-pregnadien-
3.20-dion ' " 0,050 mj)
Maisstärke USP XVl 76,515 mc
Milchzucker DAB 6 36.000 mc
Talkum DAB 6 6.000 mc
Gelatine, weiß, DAB 6 1,400 mc
Nipagin M (p-Oxybenzoesäure-
methylester) DAB 6. 3. Nachtrag ... 0,024 mc
Nipasol M (p-Oxybenzoesäure-
propylester) DAB 6, 3. Nachtrag 0.011 mg
Die Tabletten werden in üblicher Weise auf einei Tablettenpresse hergestellt.
Beispiel 22
Zusammensetzung von Ohrentropfen
Zusammensetzung von Ohrentropfen
100 mg 6a,ll/;-Difluor-9-brom-21-trimethylacetoxy
-16« - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion werden
in 1.2-Propylenglykol Äthylalkohol (9: 1) gelöst. Der
auf 100 ml aufgefiillten Lösung wird dann" Natriumsalz hinzugefügt.
Beispiel 23
Zusammensetzung von Augentropfen (ölig)
Zusammensetzung von Augentropfen (ölig)
100 mg 6«.ll/;-Dinuor-9-brom-21-trimethyiaceioxy
-16,/- methyl -1.4 - pregnadien - 3,20 - dion werden
in 100 ml Rizinusöl gelöst. Die Lösuna wird nach Zugabe von 200 mg Chloramphenicol" (uder eines
anderen Bakteriostaticums) steril filtriert und aseptisch abgefüllt.
Beispiel 24
Herstellung einer Injektionslösung
Herstellung einer Injektionslösung
50 mg ö^ll^-Difluor^-brom^l-trimethylacetoxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3.20-dion
werden in 10 ml Sesamöl gelöst und die Lösuna in 1-ml-Ampulleri
abgefüllt und wie üblich sterilisiert.
3,0 a 6a-Fluor-9,ll/;-dichlor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden unte'r den im Beispiel 7 beschriebenen Bedingunaen mit Trimethylessigsaureanhydrid
umgesetzt. Das"Rohprodukt wird an Kieselgel chromatoaraphiert. 9 5 bis 12% Aceton'
Pentan eluieren 980 mg 6a-Fluor-9,/.l lp-dichlor-21-trimethylacetoxy-16^-methyl-1.4-preanadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 189 bis 190JC (Aceton/Hexan);
UV: '237 = 14700.
Bei -75° C werden 8,5 ml wasserfreie Flußsäure, 11.3 ml Tetrahydrofuran und 16 ml Methylenchlorid
zusammengegeben. In dieser Mischuns löst man 4,0 g o«-Huor-21-hexanoyloxy-16(z-methyi-1,4,9(1 l)-pregnatnen-3,20-dion
und 8,0 a N-Chlorsuccinimid, rührt
3 Stunden bei -50 C, läßt weitere 16 Stunden bei 0 C stehen und gießt anschließend in eine Lösung
von 45 g Natriumhydrogencarbonat in 1,5 1 Wasser. Man extrahiert mit Mcthylenchlorid, wäscht die
organische Phase mit Natriumhydrogcnsulrn-. Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet
mit Natriumsulfat, verdampft das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den Rückstand aus
Aceton/Hexan um. Man erhält 3,10 g 6,/,l l/.'-Difluor-9n-chlor-21
-hcxanoyloxy-16«-methy 1-1,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 121 bis 122 C (Aceton
Hexan); UV: ,23e = 15500.
Eine Lösung von 3,82 g ou-Fluor^l-hexanoyloxy-16«-methyl-l,4,9(ll)-pregnatrien-3,20-dion
in 20 ml konzentrierter Essigsäure versetzt man mit 20 g Lithiumchlorid, 3,82 g N-Chlorsuccinimid und 3,82 ml
HCl-gesätligtem Dioxan. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt, in Wasser gegossen, das ausgefällte Produkt
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien.
10,5 bis 11,5% Aceton/Pentan eluieren 1.61 g 6a-Fluor-9a,l 1 /i-dichlor-21 -hexanoyloxy-16r<-methyll,4-preanadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 124 bis 126,5CC (AcetonHexan); UV: ^36 = 15600.
2,0 g o/y
thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. 10 bis 16% Aceton Pentan eluieren 1,06 g 6«-Fluor-9-i.il /i-dichlor-21 -butyryloxy-1on-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 203 bis 203,5 C (Aceton Hexan): UV: ,,_,, = 16000.
thyl-l,4-pregnadien-3,20-dion werden unter den im Beispiel 5 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel Chromatographien. 10 bis 16% Aceton Pentan eluieren 1,06 g 6«-Fluor-9-i.il /i-dichlor-21 -butyryloxy-1on-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 203 bis 203,5 C (Aceton Hexan): UV: ,,_,, = 16000.
Eine Lösung von 3.3 g 6«-Fluor-9,l 1^-dichlor-21
-hydroxy-16u-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in
13,2 ml Pyridin und 6,6 ml Valeriansäureanhydrid wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend
wird das Pyridin und überschüssiges Valeriansäureanhydrid mit Wasserdampf abdestilliert.
Der Destillationsrückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Natriumhydrogencarbonatlösung
und Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird an Kieselgel Chromatographien. 10 bis 13%
Aceton/Pentan eluieren 2,2 g 6<i-Fluor-9a,l 1/i-dichlor-21-valeryloxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 122 bis 123° C (Aceton/Hexan); UV: F237 = 14800.
5,0 g 6«,lM-Difiuor-9-chlor-21-hydroxy-16a-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
werden unter den im Beispiel 29 beschriebenen Bedingungen mit Valeriansäureanhydrid
umgesetzt. Das isolierte Rohprodukt wird zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man
erhält 4,40 g 6u,n/?-pifluor-9a-chlor-21-va!eryloxy-16«-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 142 bis 143° C; UV: f23S =15800.
Eine Lösung von 100 mg oa-Fluor^oJl/i-dichlor-21
- hydroxy -16α - methyl -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion
in 2,0 ml Pyridin versetzt man mit 400 mg Bernsteinsäureanhydrid, rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur,
gießt in Wasser und extrahiert mit Äther. Der Ätherauszug wird mit 4n-Schwefelsäure und Wasser gewaschen,
getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Hexan verrieben und die kristalline
Substanz isoliert. Man erhält 73 mg 6<i-Fluor-9«,
11 /i-dichlor-S^O-dioxo-16u-methyl-1,4-pregnadien-21-yl-hydrogen-succinat
vom Schmelzpunkt 176 bis 179C;UV:f235 = 15900.
Eine Lösung von 600 mg 6«,ll/i-Difluor-9-chlor-21
-hydroxy-16«-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion in
18 ml konzentrierter Ameisensäure und 5 ml Tetra-
is hydrofuran wird mit 120 mg p-Toluolsulfonsäure
versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingerührt,
das ausgefällte Produkt abgesaugt, gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung
wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird Chromatographien.
Man erhält nach dem Umkristallisieren aus Aceton/ Hexan 200 mg on.ll/i-Difluor^-chlor^l-formyloxy-16d-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
vom Schmelzpunkt 220 bis 223° C; UV: f235 = 16700.
In 7,5 ml wasserfreies Pyridin tropft man bei — 15°C
0,45 ml Schwefeltrioxid ein, versetzt die Mischung bei OC mit 3,7 g o^ll/i-Difluor^-chlor^i-hydroxy-16n-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
und rührt anschließend 1 Stunde bei 20° C. Die Reaktionslösung wird mit 80 ml Wasser verdünnt, mit Natronlauge
auf pH = 8,6 gebracht und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum
bei 40° C eingedampft und der Rückstand mit Methanol digeriert. Man filtriert vom Ungelösten ab,
verdampft das Methanol im Vakuum und trocknet den Rückstand über Phosphorpentoxid. Man erhält
4,6 g Natrium-(6a,llfi-difluor-9-chlor-3,20-dioxo-16«-methyl-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat.
das sich oberhalb von 160°C unter Sintern zersetzt. UV: M37
= 15700.
1.0 g 6(i-Fluor-9,l lp'-dichlor-21-hydroxy-16'(-methyl-l,4-pregnadien-3.20-dion
werden — wie im Beispiel 33 beschrieben — mit Schwefeltrioxid/Pyridin
und anschließend mit Natronlauge umgesetzt. Man erhält 1,2 g Natrium-(6a-fluor-9,llß-dichlor-3,20-di·
oxo-16u-methyl-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat, das sich
oberhalb 150° C unter Sintern zersetzt. UV: f,3f
= 15900.
Zusammensetzung von Augentropfen (wäßrig)
100 mg Natrium-(6rUlMifluor-9-chlor-3,20-di
oxo-16a-methyl-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat werdei
in 100 ml destilliertem Wasser gelöst und nacl Zugabe von 5 g Sulfaäthylthiodiazol steril filtrier
und aseptisch abgefüllt.
Beispiel 36 Zusammensetzung von Nasentropfen (wäßrig)
100 mg Natrium-(6fi-fluor-9,ll^-dichlor-3,20-d
oxo-16ii-methyl-l,4-pregnadien-21-yl)-sulfat und 2
Chloramphenicol werden in 100 ml destilliertem Wasser gelöst.
Beispiel 3 7
3,3 g 6((-l l/(-Difluor-9-chlor-21-hydroxy-16'<-methyl-l,4-pregnadien-3,20-dion
(hergestellt gemäß Beispiel 4) werden in 33 ml Pyridin gelöst und mit 3,3 ml
Mesylchlorid 30 Minuten bei 0 bis 10 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Eisvvasser gefallt
und das ausgefallene Mesylat abgesaugt, getrocknet und aus wäßrigem Aceton umkristallisiert: Ausbeute
3,7 g, F. 182 bis 187° C (Zers.). 3,7 g Mesylat werden in 115 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 3,7 g
Natriumiodid in 115 ml Aceton 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur
wird vom Ungelösten abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser
und einigen Natriumthiosulfatkristaüen behandelt und dann erneut abgesaugt: Man erhält so 3,9 g rohe
Jodverbindung, die zur Reinigung zweimal aus wäßrigem
Aceton umkristallisiert werden: Ausbeute: 2,03 g 6«, 11 /i-Difluor-Q-chlor^ 1 -jod-16<i-methyl-1,4-pregnadien-3,20-dion,
F. 166 bis 168" C (Zers.).
1 g dieser Jodverbindung wird mit 50 ml Acetonitril, 2 ml Phosphorsäure (85%ig) und 6 ml Ί riüthylamin
23Z4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man engt
anschließend das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methanol
auf und stellt diese Lösung mit n/l methanolischer Natronlauge auf pH 11 ein. Der Niederschlag wird
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Methanol
aufgenommen. Durch Zugabe von Äther wird das rohe Dinatriumsalz gefällt. Dieses wird in 150 ml
bidesiilliertem Wasser gelöst, die Lösung filtriert und
das klare Filtrat gefriergetrocknet. Man erhält se 0,85 g Dinatrium-(6</,ll/;-difluor-9-chIor-3,20-dioxo-16«-methyl-1.4-pregnadien-21-yl)-phosphat.
F. 179 bi; 181 C (Zers.).
Claims (1)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel 1 CH-, OR
C=O
-CH,
(1)
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1093268A CH512458A (de) | 1967-08-16 | 1968-07-22 | Verfahren zur Herstellung neuer 11B-Halogen-Steroide |
| IL30547A IL30547A (en) | 1967-08-16 | 1968-08-13 | 6,9,11-trihalo-16alpha-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-diones |
| NO03203/68A NO128492B (de) | 1967-08-16 | 1968-08-15 | |
| PL1968128659A PL71425B1 (de) | 1967-08-16 | 1968-08-16 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC041166 | 1967-08-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1643036C3 true DE1643036C3 (de) | 1976-12-09 |
Family
ID=
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