DE2340656A1

DE2340656A1 - Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE2340656A1
Application number: DE19732340656
Authority: DE
Inventors: Peter John May; Gordon Hanley Phillipps
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1972-08-11
Filing date: 1973-08-10
Publication date: 1974-02-28
Also published as: NL7311070A; IE38074L; BE803462A; SE396952B; GB1440064A; IL42943A0; DK134816B; JPS4985061A; DK134816C; AU5914273A; FR2195452B1; LU68210A1; CA1016535A; PH9642A; US3845085A; IL42943A; ES417737A1; IE38074B1; CH589669A5; FR2195452A1

Description

Dr. F. Zündstein aen. - Or. Ξ. Assmann Dr. R. Koenigsberger - DIpI.-Phys. R. Hotebauer - Dr. F. Zumstein Jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON SAMMELN«. 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN 91139

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄUSER

8 MÜNCHEN 2,

Cortisone 188
12/10/ka

Glaxo La^-Doratories Limited, Greenford, Middlesex, England

Steroidverbindungen

Die Erfindung betrifft Verbesserungen auf dem Gebiet der Steroidverbindungen und insbesondere neue Δ ^'-Steroide der Pregnanreihen.

Viele der zur Zeit zur antiinf laminat or i sehen !Therapie verwendeten Pregnansteroide sind durch die Anwesenheit eines Halogenatoms, insbesondere eines Fluor- oder Chloratoms in der 9-Stellung des Steroidmoleküls charakterisiert. Solche 9-halogenierte Steroide sind besonders wertvoll zur wirksamen Behandlung von inflammatorisehen Erkrankungen gewesen, seit gefunden wurde, daß das Einführen eines Halogenatoms, insbesondere eines Pluor- oder Chloratoms, in die 9-Stellung eines Pregnansteroids im allgemeinen die antiinflammatorische Wirksamkeit des Steroids erhöht. Jedoch ist das Vorhandensein eines Halogenatoms insbesondere von Fluor in der 9-Stellung häufig mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden, wie Salz- und/oder Wasserretention, obwohl solche Kebenwir-

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kungen zumindest bis zu einem gewissen Ausmaß durch weitere Substitution des Moleküls, z.B. durch eine Methylgruppe in der 16-Stellung vermindert werden. Nichtsdestoweniger besteht ein wachsendes Bedürfnis nach antiinflammatorischen Steroiden, die kein Halogenatom in der 9-Stellung besitzen, die jedoch noch einen zufriedenstellenden antiinflammat orischen Wirksamkeitsgrad zur wirksamen Behandlung von inflammatorischen Zuständen aufweisen. Antiinflammatorische Steroide dieser Art sind, obwohl sie für die topische Anwendung interessant sind, auch für die innere Verabreichung von Interesse.

Es wurde nun eine Klasse von 17-Acyloxypregnan-steroiden gefunden, die keinen Halogensubstituenten besitzen, jedoch auch eine gute antiinflammatorische Wirksamkeit aufweisen. Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind von besonderem Wert für die topische Behandlung von Entzündungen, sie sind jedoch auch zur inneren Verabreichung bei der Behandlung von beispielsweise rheumatischen oder arthritischen Zuständen nützlich.

Die neue Steroidklasse der vorliegenden Erfindung bildet bestimmte 17a-Monoester und 17a, 21-Diester von 17«, 21-Dihydroxyverbindungen der Pregnanreihen, die unter anderem durch eine Doppelbindung in der 8(9)—Stellung charakterisiert sind. Dementsprechend sind die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

worin IL eine Alkanoylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen und R₂ ein Wasserst off atom oder eine Alkanoylgruppe mit 2, 3 oder

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4 Kohlenstoffatomen sind.

Die Gruppe R.. in der Torstehenden Formel I ist eine Propionyl-, n-Butyryl- oder Isobutyry!gruppe, wohingegen R« ^ein Wasserstoffatom oder eine Acetyl-, Propionyl-, n—Butyryl— oder Isobutyryl— gruppe ist. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I umfassen aufgrund ihrer guten topischen antiinflammatorischen Aktivität:

Δ"^ν ~^J '-16ß-Methyl-prednisolon-17-propionat /\⁸(9)-16ß-Methyl-prednisolon-17-n-butyrat λ ⁸(9)_-j6ß-Methyl-prednisolon-17-propionat-21-acetat -16ß-Methyl-prednisolon-17-propionat-21-propionat -16ß-Methyl-prednisolon-17-n-butyrat-21-acetat.

Die vorstehend definierten Verbindungen der Formel I können vorteilhaft durch Dehydrohalogenierung einer Verbindung der Formel

(H)

hergestellt werden, worin R^ und R₂ wie vorstehend definiert sind und X ein Chlor- oder Bromatom, vorzugsweise ein Bromatom darstellt, wobei das gewünschte A -Steroid erhalten wird. Diese Umsetzung kann im allgemeinen unter allgemein milden Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung einer Stickstoff enthaltenden Lewis-Base, wie Collidin, Pyridin, H-Methylmorpholin, Triäthylamin und/oder Di-niedrig-alkyl-niedrig-acylaaid, z.B. F,IT—Dimethylformamid oder Ιϊ,ΙΙ-Dimethylacetamid, vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats, z.B. Natrium- oder Calciuncarbonat durchgeführt werden.

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Die Umsetzung wird beispielsweise sehr zweckmäßig unter Verwendung von natrium- oder Calciumearbonat in Dimethy!acetamid durchgeführt. In solchen Amidsystemen ist vorteilhaft ein Halogenid— salz, z.B. ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhalogenid (z.B. Chlorid oder Brömid) z.B. ein Lithium-, Natrium- oder Calciumhalogenid, vorzugsweise Lithiumbromid, anwesend. In Abwesenheit eines derartigen Salzes kann eine Spur von Wasser wünschenswert sein. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer erhöhten Temperatur von 80° bis zum Siedepunkt des Mediums, beispielsweise etwa 100⁰C für Amidreagenzien und etwa 170⁰C für tertiäre organische Basen, wie Collidin u.s.w. durchgeführt.

Die vorstehenden Verbindungen der JFormel II können beispielsweise durch Zusatz der Elemente von Hypohalogenigersäure zu einer Verbindung der Pomiel

• ι^{2 2}

. CO

L-OR₁

CH.

(III)

worin R.j und Rp wie* vorstehend definiert sind, vorteilhaft nach einem Verfahren, das dem in der britischen Patentschrift 1 139 (entsprechend der deutschen Offenlegungsschrift 1 568 689) beschriebenen analog ist, hergestellt werden.

Auf diese Weise wird die Verbindung der Formel III mit einem Halogenierungsmittel, das positives Chlor oder Brom liefert,· in Anwesenheit einer Verbindung, die 0H~-Ionen liefert, umgesetzt. Das Halogenierungsmittel kann beispielsweise ein li-Chlor- oder li-Bromimid, wie Ii-Chlorsuccinimid und H-Bromsuccinimid,ein N-Bromamid_? wie K-Bromacetamid oder ein H-Chlor- oder IT-Bromhydantoin, wie 1,3-Dibrom-5,5-dimethy!-hydantoin sein.·

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— 3 —

Die vorstehend erwähnte OH~"-Ionen liefernde Verbindung kann Wasser sein, wobei die Reaktion in einem wäßrigen Medium, das vorzugsweise ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel für das Steroid enthält, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt wird. Die vorstehende Umsetzung wird auch vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure, z.B. Perchlorsäure oder Schwefelsäure durchgeführt

Die 17~Monoesterverbindungen der Formel I können alternativ aus den entsprechenden 17,21-Dihydroxyverbindungen über die 17,21- . Orthoester hergestellt werden, z.B. nach den in den britischen Patentschriften 1 043 347 und 1 047 518 (entsprechend der deutschen Patentschrift 1 443 958) beschriebenen Verfahren.

Auf diese Weise kann die 17,21 «Dihydroxy verMndiing zuerst unter wasserfreien Bedingungen mit einem Orthoester you Propionsäure, Buttersäure oder Isobuttersäure, der beispielsweise die Ponnel R¹C(OR")* hat, worin R* eine Äthyl-, Propyl- oder Isopropy!gruppe ist und R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe istj vorzugsweise in .Anwesenheit eines sauren Katalysators, z.B. p~Toluolsulfonsäure, Pyridinhydrochlorid oder Schwefelsäure und, falls gewünscht, in einem Lösungsmittelmedium, vorzugsweise in einem aprotiscfeen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Äther, Methylenchlorid, Äthylacetat oder Toluol umgesetzt werden. Der erhaltene 17,21-Orthoester kann anschließend unter Bildung eines 17-Monoesters der Formel I hydrolysiert werden, v/obei die Hydrolyse vorzugsweise in Anwesenheit eines sauren Katalysators in einem wäßrigen Medium, z.B. einer niedrig-Alkansäure, z.B. Essig- oder Propionsäure oder einer starken Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in einem wäßrigen polaren Lösungsmittel, das beispielsweise Äthylacetat, Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Ketone, wie Aceton umfaßt, durchgeführt wird. Die Hydrolyse des Orthoesters kann vorteilhaft beispielsweise in einem gepufferten wäßrigen organischen Medium mit einem pH-Wert von 4 bis 6, vorzugsweise von 4,5 bis 5,5, durchgeführt v/erden. Das wäßrig-organische Medium umfaßt so ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder ein Cj ,-Alkanol und ein Puffersystem, wie Chlorwasserstoff säur e-Iiatriumcitrat; Chlorwasserstoffsäure-I^liumhydrogenphtha-

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lat; Kaliumhydrogenplitlmlat-Eatriumliydroxid; oder Chlorwasserstoffsäure-Glycin.

Die 17,21—Diester der Formel I können durch 21—Veresterung der entsprechenden 17-Monoester-21-hydroxyverbindungen der Pormel I hergestellt werden, z.B. nach dem in der "britischen Patentschrift 1 047 519 (entsprechend der deutschen Patentschrift 1 443 957) beschriebenen Verfahren. Auf diese Weise kann die 21- Veresterung unter Verwendung eines geeigneten Säureanhydrids oder Säurechlorids lint er basischen Bedingungen, z« E., in Anwesenheit einer tertiären organischen Base, wls Py rid in.. Ohinolin, ΪΓ-Methylpiperidin, N-Methyl-worpa^lixi ο do:..'- ''•'!■Ά^'ΙΙψ'ια'^.Ι.Ιιι clurchgeführt werden. Ein Lösungsni Jtt-"... >ami &ιν;:<_:..?~... λ s^iri, s^'ß, ein ICohlenwasserstoff- oder MhsTT.^^iz^h-.'Akhz?., \;i... '}k^zox_f ^olynl, Bioxan oder Tetrahydrofuran.

Die vorstehend ΘΤτί^Λζ -]"~*7,,ΐ/{--^Φ\γαΐ!ϊϊ:-τ^1^1τΛ\ΖΩ.& kann beispielß weise durch 8(9)·^Ι^:!Αΐι,/ί*·ΐ"^.·?-3-^?*Γ-/5η:ι6χαλ',;.^ ti err- entsprechenden 9—HalogenverMndung, vortut-v,. ;-,■; -¹Ia^- 9~B"cc· rorertin^irtiig oder -eines 21-Monoestere davon hergeatei.lt v^t^:'.'-:t.._s wol:>-3i ±:ί letzteren Falle anschließend dia Si-Iaßtexgx'oppe i?,3_; oute:; uas.ischan Bedingungen hydrolysiert wird« .BiGHe Delaydroliz,l-> _t^sniermig kann in der vorstehend für die Herstellung der 7erh5.iK^;uiigen der Pormel I aus den Verbindungen der ]?or?Kel II be sehr i ebenen Weise durchgeführt werden.

Wird nach dem zuletzt beschriebenen Dehydrohalogenierungsverfahren ein £1-Monoester einer Δ ~17α, 21-Dihydroxy st er oidverbindung hergestellt, so kann der erhaltene 21-Monoester, falls gewünscht, entsprechend dem in der deutschen Patentschrift . (Patentanmeldung P , der gleichen Anmelderin vom gleichen Tage,

entsprechend der britischen Patentanmeldung No. 37655/72) beschriebenen Verfahren direkt in den entsprechenden 17«-Monoester umgewandelt werden.

Die 17a-Mono- und 17a,21-Diester der Formeln II und III können durch die vorstehend beschriebenen Veresterungstechniken hergestellt v/erden.

Durch die Erfindung v/erden auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur antiinflaminatorischen Therapie geschaffen, die mindestens eine

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Steroidverbindung der Formel I (wie vorstehend definiert) zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten enthalten. Solche Zusammensetzungen können in Formen vorliegen, die zur topischen oder inneren Verabreichung geeignet sind.

Das aktive Steroid kann mit Hilfe eines dafür geeigneten topischen Vehikels zu einem zur topischen Verabreichung geeigneten Präparat formuliert werden. Beispiele für verschiedene Präparattypen zur topischen Verabreichung umfassen Salben, lotions, Cremen, Puder, Tropfen,(z.B. Augen- oder Ohrtropfen), Sprays (z.B. für die Hase oder den Bachen), Suppositorien, Retentionsklistiere, kaubare oder lutschbare !Tabletten oder Pellets (z.B. zur Behandlung von aphthösen Geschwüren bzw. aphthösem Ulkus) und Aerosole. Salben und Cremen können beispielsweise mit einer öligen oder gepufferten wäßrigen (pH-Wert etwa 5,0) Basis formuliert werden unter Zugabe von geeigneten Eindiekungs— und/oder GeIi erungsmitt ein und/oder· GrIykolen. Solche Basismaterialien können beispielsweise Wasser und/ oder ein Öl, wie flüssiges Paraffin oder ein Pflanzenöl,.wie Arachisöl oder Rhizinusöl oder ein glykolisches Lösungsmittel, wie Propylenglykol oder 1,3-Butandiol umfassen. Eindickungsmittel, die je nach der Natur des Basismaterials verwendet werden, umfassen weiches Paraffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Poly— äthylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs und/ oder Glycerinmonostearat und/oder nicht-ionische Emulgiermittel.

Die Löslichkeit des Steroids in der Salbe oder Creme kann durch Einarbeiten eines aromatischen Alkohols, wie Benzylalkohol, Phenyläthylalkohol oder Phenoxyäthylalkohol erhöht werden.

Lotionen können mit einer wäßrigen oder öligen Basis formuliert v/erden und umfassen im allgemeinen auch eines oder mehrere der folgenden Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspendiermittel, Eindickungsmittel, Lösungsmittel, farbgebende Mittel und Parfüms.

Puder können mit Hilfe der geeigneten Pudergrundlage z.B. Talk, Lactose oder Stärke gebildet v/erden. Tropfen können mit einer wäßrigen Basis formuliert werden, die auch ein oder mehrere Disper-

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giermittel, Suspendiermittel oder löslichmachende Mittel u.s.w. enthält.

Sprayzusammensetzungen können "beispielsweise als Aerosole unter Verwendung eines geeigneten !Treibmittels, z.B. Dichlor-difluormethan oder !Drichlorfluormethan formuliert werden.

Der Anteil an aktiver Verbindung in den erfindungsgeriiäßen topischen Zusammensetzungen hängt von der genauen ITatur der herzustellenden Formulierungen ab, liegt jedoch im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis 5,0 G-ew.-$. Im allgemeinen jedoch ist es für die meisten Präparattypen vorteilhaft, Anteile im Bereich von 0,001 bis 0,5 io und vorzugsweise 0,01 bis 0,25 ?° zu verwenden.

!Eopische Präparate können ein oder zweimal täglich auf das befallene Gebiet verabreicht werden. Über Hautflächen können abschliessende Verbände häufig vorteilhaft verwendet werden.

Zur inneren Verabreichung können die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen beispielsweise zur oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung formuliert werden. Zur oralen Verabreichung können Sirups, Elixiere, Pulver und Granulate verwendet werden, die in üblicher Weise formuliert werden können. Dosiseinheitsformen wie nachstehend beschrieben, sind jedoch bevorzugt.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in sterilen, wäßrigen oder öligen Vehikeln angeboten werden; geeignete ölige Vehikel umfassen Arachisöl, Olivenöl u.s.w.

Bevorzugte Präparatformen zur inneren Verabreichung sind Dosiseinheitsformen, d.h. Präparate in Einheitsform, wobei jede Einheit eine gewünschte Dosis des aktiven Steroids enthält. Solche Dosiseinheitsformen enthalten von 0,01 bis 5,0 mg, vorzugsweise von 0,05 bis 2,0 mg des aktiven Steroids. Zur oralen Verabreichung geeignete Dosiseinheitsformen umfassen tabletten, überzogene Tabletten und Kapseln. Zur parenteralen Verabreichung geeignete Dosiseinheitsformen umfassen verschlossene Ampullen oder Pläschchen,

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die jeweils die gewünschte Dosis des Steroids enthalten. Suppositorien, die "beispielsweise mit handelsüblichen Suppositoryengrundlagen hergestellt werden können, schaffen eine Dosiseinheitsform zur rektalen Verabreichung. Sterile !Tabletten- oder Pelletimplantate können auch verwendet werden, z.B., falls eine langsame systemische Absorption gewünscht wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im allgemeinen durch innere Verabreichung in Fällen gegeben werden, bei denen eine systemische adrenokortikale Therapie angezeigt ist. Die tägliche Dosis kann von 0,05 bis 10,0 mg je nach dem zu behandelnden Zustand und der gewünschten Behandlungsdauer variieren.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehrere Konservierungsmittel oder bakteriοstatische Mittel enthalten, z.B. Methylhydroxybenzoat, Propylhydroxybenzoat, Chlorkresol oder Benzalkoniumchloride. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch andere aktive Bestandteile enthalten, wie antimikrobielle Mittel, insbesondere Antibiotika, wie Neomycin.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben. Die Ultraviolettspektren wurden in Äthanol bestimmt. Die verwendete Petrolätherfraktion siedete im Bereich von 40-60°. Palis nicht anders angegeben, wurden die Schmelzpunkte auf einem Koflerblock bestimmt und sind nicht korrigiert. Optische Drehungen wurden in Dioxan bei einer Konzentration von etwa 1 $ Gew./Vol. gemessen. Chromatographie wurde an Silieiumdioxidgel durchgeführt. Organische Extraktlösungen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, falls nicht anders angegeben.

Herstellungsverfahren 1

21-Acetoxy-11ß,17-dihydroxy-16ß-methylOregna-1.4.8(9)-trien-5.20-dion

2,0 g frisch auf konstantes Gewicht über Phosphorpentoxid getrocknetes 21-Acetoxy-9a-brom-11ß,17-dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 4,0 g feinverteiltes Calciumcarbonat und 100 ml

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Dime thylacetamid wurden heftig gerührt und unter Stickstoff 25 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die Kischling wurde gekühlt, festes Material wurde durch Filtration entfernt und das Piltrat wurde unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml konzentriert und anschließend mit Wasser versetzt. Das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert; die Extrakte wurden mit ITatriumcarbonatlösung und anschließend mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum verdampft. Der Rückstand (1,525 g, 90 fo) wurde in Chloroform gelöst und durch neutrales Aluminiumoxid filtriert. Der Hauptanteil des FiItrats ergab 1,2 g (72 fo) eines leicht gelben Produkts, das aus ühloroforia-Setroläther unter Bildung von 700 mg (42 ?o) der TitelverMnäung umkristallisiert wurde; F = 206-207°, [a]_D+88°, Tl. _maXi 239 μ (e 15500)

Herstellungsverfahren 2

11 ß. 17,21-ffrihyci-rTv~16ß~ine-bhylpre^na_r1_A4.^8(9 )-trien-3.20-dion

Eine gerührte Lösung von 1,25 g 21-Aeetoxy-iiß, ^--di methylpregna-i _f 4,8(9)—trien-3,2Q-aion i:a 15 ml Dioxan und 1 5 ml Methanol wurde tropfenweise mit t'.ner Lösung von 414 mg Kaliumcarbonat in 1,0 ml Wasser versetzt» Es wurde unter Stickstoff eine weitere Stunde gerührt. 0,6 ml Eisessig wurden zugesetzt und die Mischung wurde im Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Durch Verdampfen des Extrakts erhielt man 740 mg eines Rückstands, der in Äthyl acetat erneut gelöst wurde und durch einen Pfropfen von Magnesiumsilicat filtriert wurde. Das Piltrat wurde verdampft und der Rückstand (600 mg) wurde aus Aceton-Hexan unter Bildung von 400 mg (35 1o) der Sitelverbindung umkristallisiert; P = 185-187°, [a]_D +54°, ^jaax. 239 nm ( t 15800).

Herstellungsverfahren 3

17,21-(1'-Αΐ1ιοχν-1 ^l~äi;hylmetiiylendioxy)--11ß-h7drQ3ty-16ß»meth.vl'-pregna-1«4,8(9)-trien-3.20-dion

Eine Lösung von 300 mg 11ß, 17,21-Trihydroxy«16ß-methylpregna-1,4,8(9)-trien-3i-50-dion in 12 ml Dioxan wurde init 20 mg p-'Joluol

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sulfonsäure und 0,45 ml Äthylorthopropionat "behandelt und die Mischung wurde 25 bis 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in etwa 200 ml verdünnte ITatriumbiearbonatlösung gegossen und das ausgefällte Produkt (350 mg) wurde gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Das Produkt wurde einer präparativen DünnschichtChromatographie in Chloroform-Aceton (9:1) in Anwesenheit einer Spur von Pyridin unterzogen, wobei man 200 mg (60,5 fo) des Titel Δ⁸^⁹^Hß-ol-17,21-Äthylorthopropionats erhielt; X___ 240 nm (e15_ 367); durch Umkristallisieren aus

JRcLX. t I CIQ

Aceton-Hexan erhielt man 60 mg einer Probe von i¹ = 215 ; [aj-rj+12 , ^ max. 239 nm ( t 15800).

Herstellungsverfahren 4

11ß-Hydroxy-17«21-(1.'-methoxy~1*-propylmethylenfli oxy)-16ß-methylpre^na-1,4«B(9)-trien-3«20-dion

Eine Lösung von 1,00 g 11ß,17,21-Irihydroxy-16ß-methylpregna-1,4, 8(9)-trien-3,20-dion in 50 ml trockenem Dioxan wurde mit 20Ϊ mg trockener p-Ioluolsulfonsäure und 1,99 g irimethylorthobutyrat versetzt und die Mischung wurde 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 300 ml einer 2 $-igen Natriumbicarbonatlösung gegossen und das Produkt wurde mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO.), verdampft und der Rückstand wurde mit Petroläther unter Bildung von 943 mg eines blaß cremefarbenen Feststoffs angerieben. Durch präparative Dünnschichtchromatographie in Chloroform-Aceton (4:1) erhielt man 767 mg (62 56) des Titel- Δ⁸^-11β-ο1-17,21-Methylorthobutyrats; 7l_ov 239 nm (L 15400).

Herstellungsverfahren 5

16ß-Hethyl-17,21-dipropionyloxypregna-1,4.9(11)-trien-3.20-dion

Eine Lösung von 60,0 g 21-Hydroxy-i6ß-niethyl-17-propionyloxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion in 300 ml trockenem Pyridin wurde gerührt und mit 30 ml Propionsäureanhydrid versetzt und die Mischung wurde 5 1/4 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Die Lösung wurde tropfenweise zu einer gut gerührten Mischung von 8 1 2n-Schwefel-

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säure, 6 1 Wasser und 2 kg gebrochenem Eis gefügt. Nach etwa 20-minütigem Rühren wurde die Ausfällung gesammelt, gut mit Wasser (etwa 3 1) gev/aschen und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, wobei man 70,2 g der ütelverbindung als fast farblosen amorphen Feststoff erhielt j [α]-, +14° (c = 0,99), 71 „^ 236,5 mn

SJ . XU 3.X»

(6 15300).

Herstellungsverfahren 6

9cc-Broa-11 ß, 21—dihydroxy—16ß—methyl—17—"propionyloXypreffna-1₁4—-· dien-3,20-dion

Eine Lösung von 3,0 g 21-Hydro2y-16ß-methyl-17-propionyloxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion in 30 nl !Tetrahydrofuran und 13,5 ml Viasser wurde gerülirt und mit 0,7? zrl 30 $-iger Perchlorsäure versetzt. Die Mischung \rjirde- a-if 10° gekühlt und portionsweise mit 1,68 g IT-Bromsucciniial'i während 2 bis 3 Minuten versetzt und anschliessend 2 Stunden "bei Eaumtemperatur gehalt en. Festes iTatriummetabisu If it wurde tis r;u ö.lner neg^r-rKü. Jod-Stärlre-Reaktion zugesetzt und -lie Mischung irar-ile in 150 :^1 ivast.er unter ."Kühlen und Rühren gegossen. Das Produkt -5/urde mit ülilor-oform eztraliiert un.d die vereinten Extralrta wurden nit ¥asaer ^ev-aschen, getrocknet und das Lösungsmittel yiirÄe ^v'i:.ter vermindert em Druck unter Bildung von 3,91 g eines-sehr hellbraunen Sohau^s entfernt, Durch Kristallisation aus Aceton-Petroläther erhielt man 2,84 g (79,4 ^) sehr leichter Tsraun-ar Kristalle; diiroh ^TJ:aik:ristall!sation eines Seils von 146 mg 2 iz au? Aceton, erhielt man 97 mg der Titelverbindung als farblose Nadeln, Ί - 143-145° (Zersetzung)! [Ct]₃₅ + 113°, 240-241 ms. (i 13900).

A) ;3ine lösmi- von 7-^2 g 16A-Hv-',^7"!,-I?,21-a,ijr:pionylcxypregna~ 1,4,9(11 )«⁴;rieiA-3,2G=--Λίοη in LS5 nl ietra!iy;i:rofuran wurde gerührt und in Eis gekllli-.lT;, rl-virend 344 ω" "■ /S-ige wäßrige Perchlorsäure tropfenweise SLigesst.-t -.v-urde, wocai die Semperatur unter 16°

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halten wurde. Die Mischung wurde anschließend auf 11° gekühlt und 27,0 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin wurden portionsweise während 15 Minuten hei 11-16° unter gutem Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 45 Minuten gerührt. Wenige Anteile festes Natriummetabisulfit wurden zugesetzt bis man eine negative Jod-Stärke-Reaktion erhielt. Die Mischung wurde in Eis gekühlt und tropfenweise und langsam mit 344 ml Wasser versetzt. Nach 30 Minuten wurde das Produkt gesammelt, von den Mutterlaugen freigesaugt und mit Wasser gewaschen, wobei man nach dem Srocknen bei Raumtemperatur im Vakuum während 2 Sagen 78,8 g (87,8 ?S) der Titelverbindung als letrahydrofuran-Solvat in Form von farblosen Kristallen erhielt; [a]^ +88°, % _max#241 nm (£ 14500).

B) Eine Lösung von 2,2 g gapropionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion in 44 ml trockenem Pyridin wurde mit 4,4 ml Propionsäureanhydrid während 11/2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Die Mischung wurde in eisgekühlte verdünnte Schwefelsäure gegossen, wobei man 2,35 g (93 %) der litelverbindung in Form eines fast weißen Feststoffs erhielt; /L___ 241 nm ( E^_m 248 ).

Beispiel 1

17-Butyryloxy-11 ß. 21-dihydroxy-16ß-methylpregna-1.4.8(9)-trien-3.20-dion

760 mg des nach Herstellungsverfahren 4 erhaltenen Δ 17,21-Methylorthobutyrats in 25 ml Aceton und 5 ml Wasser wurden mit 0,2 ml 2n-Schwefelsäure versetzt und 50 Minuten gerührt. Die Mischung wurde in 300 ml Wasser gegossen, wobei man 605 mg (82 fo eines blass cremefarbenen Feststoffs erhielt. Durch Kristallisation aus Aceton-Hexan erhielt man die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln vom F 213-215°, [α]^ +5°, 71 _fflaXe 238-239 nra ( i 15900).

Beispiel 2

11ß.21-Dihydroxy-16ß-methyl-17-proOi onyloxypregna-1.4.8(9)-trien 3,20 dion

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In einer ähnlichen Reaktion wie vorstehend "beschrieben, wurden 800 mg Δ ^-110-01-17,21-Äthylorthopropionat von Herstellungsverfahren 3 in 570 mg (76 ?«) des Titel-21-Hydroxy-17-propionats umgewandelt. Durch Kristallisation aus Aceton erhielt man eine analytische Probe vom F 210-211°; [α]_Ώ +21°, Ti _mov 238 um 16800).

Beispiel 3

21 -Acet oxy-17-butyryloxy-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-pregna-1.4.8(9)-tri en-5.20-di on

605 mg 17-Butyryloxy-11 ß, 21 -dihydroxy-16ß-methylpregna-1,4,8(9)-trien-3,20-di on in 20 ml trockenem Pyridin wurden mit 0,647 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in 250 ml verdünnte Schwefelsäure gegossen und das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Bildung von 637 mg (96 $) eines Feststoffs getrocknet. Das Produkt wurde aus Ither-Aceton unter Bildung der Titelverbindung in Form von farblosen Nadeln vom F 189-191° umkristallisiert; Ca]₁J +6°, /*-_max# 239 nm (£ 15900).

Beispiel 4

11 ß-Hydroxy-16ß-methyl-17«21 -di-pro-pionyloxypregna-i. 4.8 ( 9 )-trien 3«20-dion

Eine ähnliche Arbeitsweise wie die im vorstehenden Beispiel beschriebene, wurde auf 300 mg 21-Hydroxy-17-propionat unter Verwendung von Propionylchlorid bei 0° angewendet. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen, das Produkt wurde mit Äthylacetat extrahiert und anschließend einer präparativen Dünnschicht— Chromatographie in Ohloroform-Aceton (4:1) unterzogen. Die Titelverbindung wurde aus Äther-Petroläther umkristallisiert, F 176-177°; [a]_D+19°, /i-_max. 239 nm (S 16200).

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Beispiel 5

11 ß-Hydroxv-t6ß-methyl-17«21 -dJOropionyloxypregna-i,4« 8(9)-trien-3,20-dion

A) Eine Mischung von 26,02 g 9a~Brom-11ß-hydro:xy-16ß-methyl~17, 21-dipropionyloxypregna-t,4-dien-3,20-dion ("Bromhydrin-17,21-&ipropionat")-tetrahydrofuransolvat, 26,0 g feinverteiltem Calciumcarbonat (British. Pharmacopoeia) und 2,60 g trockenem Lithiumbromid in 260 ml Dime thy Iac etamid wurde gerührt und 40 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, festes Material wurde durch Filtration entfernt und mit etwas Dimethylacetamid gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden tropfenweise unter gutem Rühren zu 1300 ml kaltem Wasser gefügt, wobei man nach taschen mit Wasser und Trocknen "bei 40° über Nacht im Vakuum 19,80 g (97,4 $) eines blass' cremefarbenen Peststoffs erhielt. Der Feststoff wurde in 40-50 ml heißem Methanol gelöst und die heiße Lösung wurde mit Aktivkohle behandelt, rasch durch Kieselgur filtriert und leicht konizentriert.»Nach raschem Abkühlen auf Rauntemperatur und Kühlung über lacht erhielt man 16,73 g (80,1 fi) von fast farblosen Kristallen. Eine ähnliche Umkristallisation ohne Aktivkohlebehandlung ergab 14,79 g (70,7 f°) der Titelverbindung als fast farblose Kristalle nach dem Trocknen bei 100° im Vakuum während 28 Stunden. [<x]_D +11,6° (c = 1,01), 3? 130-137°, /1 _ffiax, 239,5 nm (E^ 316).

B) Dia vorstehende Arbeitsweise wurde auf chromatography.sch homogenes unsolvatisiertes Bromhydrin-17,21-dipropionat (1,20 g) angewandt, wobei jedoch die zweifache Menge an Calciumearbonat und Dimethylacetamid bei einer Reaktionszeit von 3 Stunden verwendet wurde. Man erhielt das feuchte Rohprodukt. Dieses wurde in Äther gelöst und mit Wasser gewaschen, getrocknet (Aktivkohle) und zu 743 mg (72 fo) eines blaßgelben Schaums verdampft, der aus einer konzentrierten Ätherlosung unter Bildimg von 497 mg leicht brauner Nadeln kristallisiert wurde. Durch Umkristallisation aus !-!ethanol erhielt man farblose Kristalle der Titelverbindung als Hydrat (nach, dem Trocknen bei 100° im Vakuum); [a]-n +11,6°.

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Analyses C₂₈H₅₆O₇₀3/4H₂O (MG 498₉1)

berechnet? C 67₉5 H 7,6 ^
gefunden; 67_S6 (67,6) 7,3 (7₉2)

Die Verbindung schmolz in einem Bereich von 125-142°j eine teilweise Wiederverfestigung trat nach etwa 5 Minuten bei 140=150° auf und ein zweiter Schmelzpunkt wurde bei 176=177₉5⁰ festgestellt,,

C) 1j,0 g des Bromhydrin=i7s,21-aipropionats wurden 15 Minuten mit 2₉0 ml 2s,4₉6^Collidin unter Hliekfluß erwärmt«, Die Mischung wurde mit 8 ml Äther verdünnt und 530 mg kristallines Collidinhydrobromid wurden durch Filtration entfernte Der Äther wurde aus dem Filtrat entfernt und der Rüeks-feancL wurde zu 15 ml gerührter 2n~ Schwefelsäure und. 35 ml Wasser gefügte Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert und öle vereinten Extrakte wurden mit 2n-Schwefelsäure, gesättigtem Hatriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und zu 818 mg eines braunen Schaums verdampft„ Durch präparative DünnschichtChromatographie 221 Chloroform erhielt man 464 mg (54 j6) des Hauptprodukts als Schaums, der aus Äther kristallisierte unter Bildung von 222 mg (26 fo) der iDitelverbindung in Form von farblosen .Nadeln vom F 176_sO - 177₉0°s [a]_D -f10₉8° (c = I₅₁OI), 239,5 nm

Durch Konzentrieren der Mutterlaugen erhielt man einen zweiten Kristallanschuß von 110 mg (13 /O fast farblosen Kristallen^ die homogen waren und mit dem ersten Kristallanschuß laut Dünnschichtchroinatographie identisch waren,,

D) Eine Mischung von 1,0 g Beclomethason=17_s21-äipropioiiat und 2,0 g trockenem CaIciurnearbonat (British Pharmacopoeia) in 50 ml trockenem Dime thy Iac etamid wurde unter trockenen Stickstoff gerührt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erwärmte Pestes Material wurde durch Filtration entfernt und mit wenig Dimethylacetamid gewaschen» Das FiItrat und die Waschlösungen wurden im Vakuum auf 5-10 ml konzentriert und 50 ml Wasser wurden zugesetzt_o Das Produkt wurde mit

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Äthylacetat extrahiert, die Extrakte wurden mit" gesättigtem Fatriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum imter Bildung von 940 mg eines rotbraunen Schaums verdampft. Durch präparative DünnschichtChromatographie in Chloroform (7 Durchläufe) erhielt man die Hauptbande als Mischung (507 mg) die durch weitere Chromatographie an Aluminiumoxid in Chloroform-Cyclohexan (2:1) in zwei Komponenten zerlegt wurde. Die Hauptkomponente (248 mg, 27 %) wurde aus Äther unter Bildung von 180 mg (20 j£) farbloser Kristalle der !Eitelverbindung vom F 173-175° kristallisiert; [a]^ +9,5° (c = 0,87), /^_max# 239,5 nm (£,15800).

Beispiel 6

21-Acetoxy-11 ß-hydroxy-16ß-methyl-17-T>ropi onyloxypregna-1,4.8(9)-trien-3,20-dion

Eine Lösung von 30,0 g 21-Hydroxy-16ß-methyl-17-propionyloxypregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion in 150 ml trockenem Pyridin wurde gerührt und mit 15,0 ml Essigsäureanhydrid versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 8 Stunden gehalten und anschließend über Facht gekühlt. Die Lösung wurde tropfenweise zu" einer gut gerührten Mischung von 4 1 2n—Schwefelsäure in 4 kg gebrochenem Eis gegossen und die Ausfällung wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 33,08 g (100 fo) 21-Acetoxy-16ßmethyl-17-propionyloxypregna-1,4,9(1i)-trien-3,20-dion in Form eines fast farblosen granulären Feststoffs; "λ-___ 237 nm (^ 15200).

JBSL JL

Eine Lösung von 10,0 g des Δ . -^i-Acetat-^-propionats in 100 ml Tetrahydrofuran wurde gerührt und in Eis gekühlt und es wurden 50 ml 3 $-ige wäßrige Perchlorsäure tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 16° gehalten wurde. Die Mischung wurde anschließend auf 10° gekühlt und 4,09 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethy!hydantoin wurden portionsweise unter gutem Rühren während 15 Minuten augesetzt. Nach 45 Minuten wurde ein wenig Fatriummetabisulfit zugefügt, um überschüssiges Hydantoinreagens zu zerstören. Die Mischung wurde in Eis gekühlt und tropfenweise mit 50 ml Wasser versetzt, wobei man 11,43 g (83,5 $>) 21-Acetoxy-9a-brom-11ß-hydroxy-16ß-methyl-17-propionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion als farbloses

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Tetrahydrofuransolvat erhielt; L^L· +84,8 (c = 1,02), /C

υ max.

240,5 um (L-14500).

Ein !Deil von 538 mg wurde aus Aceton umkristallisiert, wobei man 365 mg einer analytischen Probe, die nicht solvatisiert war, in Form von farblosen Prismen vom F 165-170° (Zersetzung) erhielt; '[α]_Ώ +97,8° (c = 1,06), 71 „_ 240 nm (8 14700).

Eine Mischung von 9,66 g des Bromhydrin-21-acetat-17-propionat-T.H.F.-solvats, von 9,66 g feinverteiltem Galciumcarbonat (BP), 966 mg getrocknetem Lithiumbromid und 96,6 ml Dimethylacetamid wurde mechanisch gerührt und 1 Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Die Mischung, wurde auf Raumtemperatur gekühlt, festes Material wurde durch Filtration entfernt, mit etwas Dimethylacetamid gewaschen und das Filtrat und die Waschiösungen wurden tropfenweise zu 483 ml gut gerührtem Wasser gefügt, wobei man 6,47 g (88,7$) eines sehr blass—gelben Feststoffs erhielt. Zweimalige Umkristal— !isation aus Methanol ergab 4»02 g (55,1 f°) blass—gelber großer Prismen der Titelverbindung vom F 188-194°; [α]^ +9,8° (c = 1,03),

7t „._Qv 238,5 ma (L 16100).
max.

Beispiel 7

11 ß-Hydroxy-1 6ß-methyl~17, 21-dipropionyloxypreg;na-1.4,8(9)-trien— 3.20-aion

Eine Mischung von 42,9 g 9a-Brom-11ß-hydroxy-16ß-methy 1-17,21 -dipropionyloxypregna-1,4-dien-3,20-dion-tetrahydrof uransolvat, 42,9 g feinverteiltem Calciumcarbonat und 4,3 g Lithiumbromid in 429 ml Dimethylacetamid wurde unter Stickstoff gerührt und 45 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und festes Material wurde durch Filtration durch Kieselgur entfernt. Das Filtrat wurde tropfenweise zu 2145 ml Wasser unter gutem Rühren gefügt, wobei man einen cremefarbenen Niederschlag erhielt.

Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt tind im Vakuum bei 40 getrocknet, wobei man 30,5 g eines sehr leichten braunen Fest-

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stoffs.erhielt. Ein Teil von 1O₉O g wurde mit einer geringen Menge Methanol behandelt und die Mischung wurde angerieben und kurz gekühltj wobei sich 7,77 g sehr blasse gelbe Kristalle der niedrigschmelzenden Kristallform der Titelverbindung naeh dem Trocknen im Yakuum bei 40° ergaben,, Durch TJmkristallisation der nie= drigschmelzenden Kristallform aus Aceton=Isopropylätlier erhielt man zwei Kristallanschüsse (3_S41 g und 3,94 g) kleiner !adeln vom F 176,5 - 178° bsw_o 174 - 177°c Die beiden Kristallanschüsse wurden vereint und weiter aus Aceton-Isopropyläther umkristalli·= siertj, wobei man fast farblose !Tadeln der TltelTerbindiang in ihrer hochschmelzenden Kristallform als einzigen KristallanscauB von 5,97 g und vom F 175₉5 - 176_S5° erhielt? [a]^ ^10₉5° (c = 1,0 Dioxan), /l_ma:Xe 239 nm (^

Beispiel 8

16ß-methyl-17 «, 21

3.20-dion

Eine Mischung von 330 g 9a-Bront=11ß-bydroay-16ß-me"bhyl-»17.₉21-äipropionyloxypregna=1,4~dien~3_s20~dion_s 330 g feinverteiltem Cal·= ciumcarbonat, 230 g getrocknetem Lithiraabromid und 5_S5 ml (O₉1 Moläquivalent) Triäthylamin in 3_S3 1 Dimethy!acetamid -wurde 40 Minuten unter Rühren auf einem Dampfbad erwärmt_o- Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das feste Material durch Filtration entfernt«, 3,3 1 Methylenchlorid wurden zu dem Filtrat gefügt und die erhaltene Lösung wurde mit ¥asser gewaschene

Das Methylenchlorid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert ₉ wobei man eine bemsteinfarbige gummiartige Masse erhielt, die in 3₉3 1 kaltem Methanol gelöst wurde«, 5_s0 1 Wasser wurden zu der methanolischen Lösung langsam unter ausreichendem Rühren zugesetzt, Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum unter Bildung von 235₉3 g eines fast weissen amorphen Feststoffs gewaschen«, Der Feststoff wurde in 110 ml heißem Aceton gelöst und 660 ml Isopropyläther wurden zugesetzt, die Lösung wurde filtriert und unter Rühren kristallisiert, das

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Produkt wurde durch. Filtration gesammelt, mit 150 ml Isopropyläther gewaschen und im Vakuum bei 70⁰C getrocknet, wobei man 197,3 g der Tit.elverbindung in Form von "blassen cremefarbenen Kristallen als hochsehmelzende Form erhielt; Λ- 238,5 nm -¹³ICm ^322> ^J ^m " ¹⁸²

Die folgenden Beispiele Teranschaulichen pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung.

Salbe (1)

16ß-Methyl- Z\⁸^-prednisolon-17,21-

dipropionat (niedrigschmelzende Form) 0,10 Gew.-^

Propylenglykol 5,00 Gew.-^

weißes weiches Paraffin zur Ergänzung auf 100 Gew.—$

Herstellungsverfahren

Das Steroid wurde in dem Propylenglykol gelöst. Das weiße weiche Paraffin wurde geschmolzen und das Propylenglykol wurde zu dem geschmolzenen Paraffin gefügt, wenn dieses eine Temperatur von 60 - 65⁰C aufwies. Die Mischung wurde heftig gerührt und auf 40°C gekühlt.

Salbe (2)

16ß-Methyl- ^⁸^⁹^-prednisolon-17,21-

dipropionat (niedrigschmelzende Form) 0,01

Propylenglykol 2,50

destilliertes Wasser 2,50 Gew.-?

Chlorcresol 0,005

Natriumnitrat (BP) 0,0035

Zitronensäure (BP) 0,0015 Gew.-$> \*eißes weiches Paraffin zur Ergänzung auf 100 Gew.-?$.

Herstellungsverfahren

Das Steroid und das Chlorcresol wurden in dem Propylenglykol ge-

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löst. Die Zitronensäure und das ITatriumcitrat wurden in dem Wasser gelöst, welches anschließend zu dem Propylenglykolgemisch gefügt wurde. Das weiße weiche Paraffin wurde geschmolzen und die Propylenglykol-Wassermischung wurde zu dem geschmolzenen Paraffin gefügt, wenn dieses eine iEemperatur von 60 - 65⁰C aufwies. Die Mischung wurde kräftig gerührt und auf 4O⁰G gekühlt.

Salbe (3)

16ß-Methyl- Δ⁸'⁹-prednisolon-17,21-

dipropionat (niedrigschmelzende Form) 0,20 Gew.-5^

Benzylalkohol 1 Gew.-%

weißes weiches Paraffin zur Ergänzung auf 100 Gewichtsteile

Das Steroid wird in dem Benzylalkohol gelöst. Diese Lösung wird zu dem geschmolzenen weißen weichen Paraffin hei 50°C gefügt. Es wird gerührt bis zur Abkühlung, wobei man eine homogene Salbe erhält.

Die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen können ebenfalls hergestellt werden und dienen zur Erläuterung der Erfindung. Als aktiver Bestandteil kann eine der vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden.

Creme Gew. -$>

aktiver Bestandteil 0,10

Isopropylmyristat 25,0

Diäthylenglykolmonostearat (DEGMS) 8,0

GIycerinmonostearat (GMS) 12,0

Cetomacrogol 1000 1,0

Propylenglykol 15,0

Hatriumcitrat (BP) 0,05

Chlorcresol 0,10

Wasser zur Ergänzung auf 100,00

Das Propylenglykol und Wasser werden vermischt, auf 65⁰C erwärmt; die Citrate, das Chlorcresol und der aktive Bestandteil (0,06 $)

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werden gelöst. Der restliche aktive Bestandteil wird in dem Isopropylmyristat (IPH) gelöst-. DEGMS, G-MS und Cetomaorogol 1000 v/erden geschmolzen, das IPM wird zugefügt und es wird auf 60⁰C erwärmt. Die "beiden flüssigen Phasen werden vermischt und unter Kühlen gerührt, "bis sich die Creme absetzt.

Pellets für aphthösen Ulkus

aktiver Bestandteil (mikrofein) 0,25 mg

Lactose 69,90 mg

Akaziengummi 3,00 mg

Magnesiumstearat 0,75 mg

Das Steroid, die lactose und der Akaziengummi werden getrennt durch ein Sieb von 0,251 mm lichter Maschenweite (60 mesh B.S.) geführt. Die Pulver werden vermischt und mit 50 $ Äthanol in Wasser granuliert. Die Masse wird durch ein Sieb von 1,405 mm lichter Maschenweite (12 mesh) geleitet und die Granulate werden bei 50⁰C getrocknet. Die getrockneten Granulate werden durch ein Sieb von 0,84 mm lichter Maschenweite (20 mesh B.S.) geführt und in Magnesiumstearat gemischt, welches vorher durch ein Sieb von 0,152 mm lichter Maschenweite (100 mesh B.S.) geführt wurde. Es wird in üblicher Weise auf Stanzen von 0,55 cm (7/32 inch) Durchmesser gepresst, wobei man ein Pellet bekommt, das sich langsam im Munde löst.

Retentionsklistier

aktiver Bestandteil (mikrofein) 0,0005 fo Gew./YoI.

Tween 80 0,05 1° Gew./Vol.

Äthanol 0,015 % Vol./Vol.

Methyl—p—hydroxybenzoat 0,08 % Gew./Vol.

Propyl-p~hydroxybenzoat 0,02 fo. Gew./Vol.

destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Volumenteile

Das Wasser wird auf 95⁰C erwärmt und die Methyl- und Propyl-phydroxybenzoate werden zugesetzt und unter Rühren gelöst. Das Vehikel wird auf Raumtemperatur gekühlt. Daa Steroid wird in dein

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Äthanol dispergiert und zu dem Tween 80 gefügt. Die Mischung wird auf 5O⁰C erwärmt und so lange gerührt, bis das Steroid gelöst ist, Die Steroidlösung wird zu dem Vehikel gefügt, es wird heftig gerührt, um eine Ausfällung zu vermeiden und das Volumen wird gegebenenfalls mit Wasser ergänzt. Das Klistier wird auf Plastikbeutel, z.B. PVC-Beutel, zur SelbstVerabreichung oder in andere Behälter, die zur Anwendung geeignet sind, verteilt.

Augentropfen

aktiver Bestandteil	0,025	io Gew./Vol
Tween 80	2,5	i> Gew./Vol
Äthanol	0,75	i> Gew./Vol
Benzalkoniumchlorid	0,02	io Gew./Vol
Phenyläthanol	0,25	io Vol./VoI
Natriumchlorid	0,60	io Gew./Vol
Wasser zur Injektion ergänzt auf	100 Volumenteile.-

Das Natriumchlorid, Benzalkoniumchlorid und Phenyläthanol werden in dem Wasser zur Injektion gelöst. Das Steroid wird in dem Alkohol suspendiert und zu dem Iween SO gefügt. Die Mschung wird auf 50⁰C erwärmt und bis zur Auflösung gerührt. Die Steroidlösung wird zu dem Augentropfenvehikel unter raschem Rühren zur Bildung einer klaren Lösung gefügt. Die Masse wird durch Filtration durch ein Filter aus gesintertem Glas sterilisiert und in sterile kleine gut gefüllte neutrale Augetropfenbehälter aus Glas gefüllt.

Nasentropfen

aktiver Bestandteil 2ween 80 Alkohol 95 # Methylparaben (p-Hydroxybenzoat) Propylparaben (p-Hydroxybenzoat) natriumchlorid

0,005 io Gew./Vol. 0,05 % Gew./Vol. 0,15 Ί» Vol./Vol. 0,04 io Gew./Vol. 0,02 % Gew./Vol. 0,70 % Gew./Vol.

destilliertes Wasser zur Ergänzung auf 100 Volumenteile.

Das natriumchlorid und die Parabene werden in dem destillierten

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Wasser, erwärmt auf 95⁰G, gelöst und die lösung wird abkühlen gelassen. Das Steroid wird in dem Alkohol dispergiert und zu dem 3?ween 80 gefügt. Die Mischung wird auf 50⁰C erwärmt und "bis zur Auflösung des Steroids gerührt. Die Steroidlösung wird zu dem Vehikel unter raschem Rühren zur Bildung einer klaren Lösung gefügt. Die Lösung wird durch ein Filter aus gesintertem Glas von teilchenförmigem Material frei filtriert und in kleine gut gefüllte Behälter verteilt.

Orale !Tabletten

aktiver Bestandteil (mikrofein) . 0,5 mg

Lactose 175,5 mg

Maisstärke (getrocknet) 20,0 mg

Gelatine 2,0 mg

Magnesiumstearat 2.0 mg

Gesamtgewicht Gesamtgewicht 200,0 mg

Eine Suspension von 300 mg des aktiven Bestandteils in 2 ml Wasser, das 0,1 fo Iween 80 enthält, wird 16 Stunden in einem 10 ml-Uylongefäß, welches zu etwa 3/4 mit .Steatitkugeln gefüllt ist, gemahlen, "bis 90 % der Anzahl der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 10 Mikron aufweisen. Die Maisstärke und Lactose werden vermischt und durch ein Sieb von 0,251 mm lichter Maschenwei— te (60 mesh B.S.) geführt und mit einer 10 $-igen Gelatinelösung, die die Suspension des aktiven Bestandteils enthält und mit Waschlösungen des ITylongefäßes granuliert, wobei durch ein Sieb von 1,003 mm lichter Maschenweite (16 mesh B.S.) geführt wird. Die Granulate werden bei 40⁰C über Hacht getrocknet und durch ein Sieb von 0,84 mm lichter Maschenweite (20 mesh B.S.) geführt, mit nesiumstearat vermischt, welches vorher durch ein Sieb von 0,12 mm lichter Maschenweite (100 mesh B.S.) geführt wurde und unter Verwendung einer Tablettiermaschine mit einer flachkantigen Stanze von 0,4 mm (5/32 inch) tablettiert.

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Claims

Patentansprüche

worin iL eine Alkanoylgruppe mit'3 oder 4 Kohlenstoffatomen und Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellen.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin tyryl- oder iso-Butyrylgruppe darstellt

eine Propionyl-, n-Bu-
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R« ein Wasserstoffatom, eine Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl- oder iso-Butyrylgruppe darstellt.
4. A⁸^-16ß-Methyl~prednisolon-17-propionat.
5. A⁸^-i6ß-Methyl~prednisolon-17-n-butyrat.
6. Δ ^⁹^-16ß-Methyl-prednisolon-17-propionat~21-acetat.
7. A ^ '-löß-Methyl-prednisolon-^-propionat^i-propionat.
8. /\ ^''-leß-Methyl-prednisolon-^-n-butyrat^i-acetat.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung

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der Formel

(II)

worin R.. und Rp wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Chloroder Bromatom darstellt, dehydrohalogeniert, wobei man das gewünschte Λ -Steroid erhält.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Bromatom darstellt.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrohalogenierung unter Verwendung einer Stickstoff enthaltenden Lewis-Base durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydrohalogenierung in Anwesenheit eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats durchgeführt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Stickstoff enthaltende Lewis—Base ein Di—niedrig—alkyl— niedrig-acylamid ist und die Dehydrohalogenierung in Anwesenheit einesAlkalimetall- oder Erdalkalimetallhalogenids durchgeführt wird.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Rp ein Wasserstoffatom ist und R. wie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende 17,21-Dihydroxysteroidverbindung mit einer Verbindung der Formel R¹C(OR")-worin R¹ ein Äthyl-, Propyl- oder Isopropylrest ist und R" eine

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" ²⁷ " 2340856

Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, unter Bildung des gewünschten Steroid-17,21-orthoester umsetzt, der anschließend unter Bildung eines 17-Monoesters der Formel I hydrolysiert wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß R" in der Verbindung der Formel R¹C(OR")* eine Methyl- oder Äthylgruppe ist.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R^ eine Alkanoylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und Rp eine Alkanyolgruppe mit 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende 17—Monoester— 21-hydroxyverbindung der Formel I unter Bildung einer 17,21-DiesterVerbindung der Formel I verestert.
17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch den Gehalt zumindestens einer Steroidverbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 als aktiven Bestandteil zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Exzipienten.
18. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17, geeignet zur topischen Verabreichung.
19. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 18 in Form von Salben, Lotionen, Cremen, Pulvern, Tropfen, Sprays, Suppositoren, Retenti— onsklistiers, kaubaren oder lutschbaren Tabletten oder Pellets oder Aerosolen.
20. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 18 oder 19, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 0,0001 bis 5,0 Gew.-^ des aktiven Bestandteils.
21. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 20, gekennzeichnet durch den Gehalt von 0,001 bis 0,5 Gew.-^ des aktiven Bestandteils.
22. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 21, gekennzeichnet durch den Gehalt von 0,01 bis 0,25 Gew.-^ des aktiven Bestandteils.

4 0 9 8 0 9/1243
23. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 17, geeignet zur inneren Verabreichung.
24. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 23_;in Form τοη Sirups, Elixieren, Pulvern, Granulaten, Ampullen, Fläschchen, Suppositorien oder sterilen [Tabletten- oder Pe11etimplantaten.
25. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 23 in lOrm von Dosiseinheitsformen.
26. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 25, worin jede Dosiseinheitsform 0,01 bis 5,0 mg aktiven Bestandteil enthält.
27. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 26, worin jede Dosiseinheit 0,05 bis 2,0 mg aktiven Bestandteil enthält.

OR₁Q₁NAL

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