DE2508136C3 - Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Neue Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Steroiden mit guter anti-inflammatorischer Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten.
Viele Steroide mit anti-inflammatorischer Aktivität bei topischer und/oder systemischer Verabreichung sind bekannt und einige von ihnen besitzen eine recht gute anti-inflammatorische Aktivität. Leider weisen sie alle die Tendenz auf, unerwünschte Nebeneffekte hervorzurufen. So können sie beispielsweise den Mineralhaushalt bei der Person, an die sie verabreicht werden, stören; sie können beispielsweise den Kalium- und/oder Natriumhaushalt stören, und sie können auch die adrenale Funktion beeinträchtigen.
Demgemäß muß ihre Anwendung mit Vorsicht erfolgen.
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung neuer Steroide, die eine sehr gute anti-inflammatorische Aktivität besitzen, welche vorzugsweise höher ist als die der meisten oder aller bekannten Steroide und die sehr niedrige oder keine Nebeneffekte aufweisen, vorzugsweise bei einer Messung in absoluten Maßstäben, jedoch insbesondere bei einer Messung in Form des therapeutischen Verhältnisses, d. h. des Verhältnisses der aktiven Dosis, die zur Erreichung der gewünschten anti-inflammatorischen Aktivität erforderlich ist, zur Mindestdosis, die zu unerwünschten Nebeneffekten führt.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, dass 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-pregna-1,4-dien-3,20-dione eine hohe anti-inflammatorische Aktivität besitzen und gleichzeitig vollständig die unerwünschten Nebeneffekte der bekannten Steroidverbindungen vermeiden oder mindestens auf ein Minimum bringen. Die neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel (A)
worin X für Br, Cl oder OQ steht;
Y die Bedeutungen Br, Cl, F oder H besitzt;
R[tief]1 für OQ steht;
R[tief]2 für OQ steht;
R[tief]3 für H, kleines AlphaOQ, kleines AlphaCH[tief]3 oder kleines BetaCH[tief]3 steht;
und worin die Reste Q, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt sind unter H und Acylresten, oder worin die Gruppen OQ in den 16- und 17-Stellungen oder in den 17- und 21-Stellungen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester bilden können,
und pharmazeutisch verträgliche Salze oder Ester mit den Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q für einen Polycarbonsäure- oder einen anorganischen Säurerest steht. Die Salze sind vorzugsweise wasserlöslich und sind vorzugsweise mit einem Alkalimetallion, beispielsweise Natrium oder Kalium gebildet. Die Ester enthalten vorzugsweise eine aliphatische, arylaliphatische Gruppe, eine cycloaliphatische Gruppe oder eine Arylgruppe. Die Gruppe OQ des Restes R[tief]1 kann auch ein Alkylorthoester sein.
Zu typischen Bedeutungsmöglichkeiten für aliphatische Reste, die als veresternder Rest in einer Dicarbonsäureacylgruppe brauchbar sind, gehören Alkyl, das vorzugsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome enthält, und Alkenyl. Besonders bevorzugt ist Alkyl mit einem Gehalt bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Äthyl und Propyl. Typische cycloaliphatische Reste sind Cycloalkylreste, die 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Cyclopentyl und Cyclohexyl. Typische arylaliphatische Reste sind Phenylalkylreste, worin beispielsweise Alkyl die vorstehenden Bedeutungen hat, beispielsweise Benzyl. Zu typischen Arylresten gehören diejenigen, die einen Phenylring enthalten, beispielsweise unsubstituiertes Phenyl.
Wenn Q für Acyl steht und OQ somit für einen Esterrest steht, kann Q der Rest einer anorganischen Säure, beispielsweise Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, beispielsweise einer Sulfonsäure oder einer Carbonsäure, einschließlich aliphatischer, alicyclischer, aromatischer, arylaliphatischer und heterocyclischer Carbonsäuren, einschließlich Carbonsäuren, wie Thiocarbonsäuren und Aminocarbonsäuren, sein. Zu bevorzugten Carbonsäuren gehören Ameisensäure, Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, Capronsäure, Crotonsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Palmitinsäure, Undecansäure, Undecylensäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Pimelinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Carbaminsäure, Glycin, Alkoxycarbonsäuren, Hexahydrobenzoesäure, Cyclopentylpropionsäuren, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexylbuttersäuren, Benzoesäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäuren, Furan-2-carbonsäure, Nikotinsäure und Isonikotinsäure.
Zu bevorzugten Sulfonsäuren gehören Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure.
Zu besonders bevorzugten Acylresten gehören diejenigen, die sich von Essigsäure, Trimethylessigsäure, Propionsäure, kleines Beta-Phenylpropionsäure, kleines Alpha-Phenylpropionsäure, Valeriansäure und von Dicarbonsäuren, beispielsweise Bernsteinsäure, ableiten.
Es ist oft bevorzugt, dass im Rest R[tief]1 die Gruppe Q wie oben beschrieben für eine Acylgruppe, insbesondere für die oben beschriebenen bevorzugten Carbonsäureacylgruppen steht, da 21-Ester besonders gute biologische Aktivität aufweisen. Es ist oft bevorzugt, dass wenn X für OQ steht, die Gruppe Q Wasserstoff bedeutet.
Es können irgendwelche brauchbaren cyclischen Ketale oder cyclischen Acetale an den 16,17- oder 17,21-Stellungen gebildet werden, es handelt sich jedoch vorzugsweise um Acetonide oder um 17,21-Methylendioxyderivate. Zu geeigneten cyclischen Orthoestern, die an diesen Stellungen gebildet werden können, gehören das 17,21-Methylorthoacetat, das 17,21-Methylorthoacetat, das 17,21-Äthylorthopropionat, das 17,21-Methylorthobenzoat und das 17,21-Methylorthovalerat.
Zu einer bevorzugte Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen, in denen R[tief]3 für H oder kleines Alpha OQ, insbesondere für OH steht. Zu einer weiteren bevorzugten Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen gehören diejenigen, worin R[tief]3 für kleines Alpha- oder kleines Beta-Methyl, am bevorzugtesten für kleines Alpha-Methyl, steht.
Es ist oft bevorzugt, dass Y für Halogen steht. X kann auch Halogen darstellen und somit stellen bei einigen bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen die Gruppen X und Y beide Halogen dar, wobei üblicherweise beide für Chlor oder beide für Brom stehen. Jedoch ist es im allgemeinen bevorzugt, dass Y für Halogen steht und X die Gruppe OQ, vorzugsweise OH, darstellt. Bevorzugte Bedeutungsmöglichkeiten für Y sind Brom und insbesondere Fluor. Somit sind insbesondere bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen die 9-kleines Alpha-Halogen(insbesondere Fluor)-11-kleines Beta-hydroxyverbindungen.
Aus dem Stand der Technik ist die Herstellung von Pregna-1,4-dien-3,20-dionverbindungen bereits bekannt. Es ist auch bekannt, einige 2-Bromsteroide herzustellen. Darüber hinaus ist es wohl bekannt, 6 kleines Alpha-Fluorsteroide darzustellen. Es gibt einige Hinweise auf die Herstellung von 6 kleines Beta-Fluorsteroiden in der Literatur, jedoch wurde gemäß dem Stand der Technik allgemein angenommen, dass 6 kleines Beta-Fluorsteroide in pharmazeutischer Hinsicht den 6 kleines Alpha-Fluorsteroiden unterlegen sind. Die Kombination von 2-Brom mit 6[hoch]kleines Beta-Fluor in Pregna-1,4-dien-3,20-dionen erscheint neu und ergibt eine gute anti-inflammatorische Aktivität mit geringen oder vernachlässigbaren Nebeneffekten, wie eingangs ausgeführt.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute anti-inflammatorische Aktivität. Diese Aktivität kann bei üblichen Verabreichungsmethoden, beispielsweise topischer und systemischer Verabreichung, zum Zuge kommen. Einige Verbindungen ergeben bei topischer Verabreichung die besten Ergebnisse bei systemischer Verabreichung, beispielsweise bei oraler Einnahme, wie dies bevorzugt ist, ergeben. Aufgrund der den bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen eigenen sehr hohen Aktivität können niedrigere Dosen verwendet werden als dies bei bekannten anti-inflammatorischen Steroiden der Fall ist; selbst bei üblichen Dosen weisen die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen erheblich geringere und im allgemeinen gar keine Nebeneffekt im Vergleich mit bekannten anti-inflammatorischen Steroiden auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind brauchbar zur Behandlung einer großen Vielzahl inflammatorischer Erkrankungen, beispielsweise bei der Behandlung inflammatorischer Zustände der Haut, der Augen und der Ohren bei Menschen und bei wertvollen Haustieren, sowie bei Kontaktdermatitis und anderen allergischen Reaktionen und sie besitzen auch wertvolle antirheumatoide, antiarthritische Eigenschaften.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Mittel bestehen aus einer erfindungsgemäßen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen flüssigen oder festen Träger. Jegliche therapeutisch annehmbare und wirksame Konzentration an Verbindung kann im Mittel gebraucht werden. Es kann jedes geeignete Mittel hergestellt werden, abhängig von der gewählten Art der Verabreichung. Zu geeigneten Mitteln gehören Pillen, Tabletten, Kapseln, Lösungen, Sirups oder Elixiere für oralen Gebrauch, flüssige Formen der zur Herstellung injizierbarer Mittel aus natürlichen und synthetischen Corticosteroidhormonen gebrauchte Typen und topische Mittel, beispielsweise in Form von Salben, Cremes und Lotionen.
Die Mittel können auch mitwirkende Antibiotika, Germicide oder andere Materialien enthalten, die damit eine vorteilhafte Kombination ergeben.
Die lokale anti-inflammatorische Aktivität wurde bei Ratten durch den durch ein Baumwoll-Pellet induzierten Granulomtest durch Aufbringen der Verbindung direkt auf das Pellet bestimmt.
Alle neuen erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine beträchtliche anti-inflammatorische Aktivität ohne unerwünschte Nebeneffekte auf den Thymus und auf die Zunahme des Körpergewichts, selbst bei sehr hohen Konzentrationen (40 µg/Pellet).
Die aktivsten Verbindungen inhibieren das durch das Baumwoll-Pellet induzierte Granulom bei Dosen von nur 0,002 - 0,1 µg/Pellet, wogegen Fluocinolon-16,17-acetonid dieselbe Wirkung bei einer Dosis von 0,5 bis 2 µg/Pellet hervorruft. Andere erfindungsgemäße Verbindungen sind bei Dosen im Bereich von 0,1 bis 2 µg/Pellet aktiv, wogegen kleines Beta-Methason-17-valerat bei einer Dosis von 5 bis 20 µg/Pellet wirksam ist. Einige andere erfindungsgemäße Verbindungen zeigen eine Aktivität bei Dosen, die höher als 2 µg/Pellet liegen. Hydrocortisonacetat zeigt dieselbe Aktivität bei ungefähr 100 bis 200 µg/Pellet.
Die systemmische anti-inflammatorische Aktivität wurde bei Ratten durch den durch ein Baumwoll-Pellet induzierten Granulom-Test bestimmt, wobei die Verbindungen oral 8 Tage lang verabreicht wurden. Die aktivsten Verbindungen zeigen eine Wirksamkeit bei Dosen, die im Bereich von 0,01 bis 0,1 mg/kg Gewicht liegen. Unter denselben experimentellen Bedingungen zeigt kleines Beta-Methason (Alkohol oder Phosphat) eine Wirksamkeit bei Dosen von ungefähr 0,05 bis 0,1 mg/kg Gewicht, wogegen Hydrocortisonacetat und Methylprednisolon bei Dosen wirksam sind, die im Bereich von 10 bis 50 mg/kg Gewicht liegen. Die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei diesem Test keine inhibierende Wirkung auf das Adrenalgewicht und eine thymolytische oder körpergewichtreduzierende Aktivität, die geringer ist als diejenige, welche von den wirksamsten, bereits bekannten Steroiden ausgeübt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch zahlreiche Verfahren hergestellt werden; hierzu gehören die folgenden:
1. Verbindungen, worin R[tief]1 und R[tief]2 die zuvor genannten Bedeutungen besitzen und R[tief]3 für Wasserstoff oder für kleines Alpha- oder kleines Beta-Methyl oder kleines Alpha OQ (vorzugsweise OH) steht und worin X für OQ (vorzugsweise OH) steht und Y die Bedeutung Brom besitzt, können hergestellt werden, indem man die entsprechende 9,11-ungesättigte Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, tert.-Butylalkohol, Dioxan, Tetrahydrofuran, tert.-Amylalkohol oder dergleichen löst und diese bei Raumtemperatur mit einem Hypobromigesäure-freisetzenden Mittel, zu denen N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin oder dergleichen gehören, in Gegenwart einer Säure, wie Perchlorsäure, verdünnter Schwefelsäure und dergleichen, umsetzt. Normalerweise wird die Bromierung bei Raumtemperatur zwischen 15 und 30°C, durchgeführt. Die Reaktionszeit kann zwischen ungefähr 5 Min. und 1 Std. variieren.
Am Ende der gewünschten Reaktion wird die überschüssige hypobromige Säure durch Zugabe von Sulfiten oder Hydrogensulfiten zerstört, wobei üblicherweise Natriumsulfit eingesetzt wird. Die erhaltene Verbindung kann aus der Reaktionsmischung durch Zugabe eines Überschusses von Wasser und Extrahieren des Produkts mit organischen Lösungsmitteln, oder durch Gewinnen der ausgefällten Verbindung durch Filtrieren, gewonnen werden.
2. Verbindungen, in denen R[tief]1 und R[tief]2 die obigen Bedeutungen besitzen, R[tief]3 Wasserstoff oder kleines Alpha- oder kleines Beta-Methyl oder kleines Alpha OQ (vorzugsweise OH) darstellt und X und Y beide für Brom oder beide für Chlor stehen, können hergestellt werden, indem man die entsprechende 9,11-ungesättigte Verbindung mit einem Chlorierungs- oder Bromierungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Mitteln gehören N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorphthalimid, N-Bromacetamid, N-Chloracetamid oder dergleichen.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie niedrigen aliphatischen Carbonsäuren, beispielsweise Eisessig, Diäthylessigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, oder in Ätherlösungsmitteln, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Halogenlösungsmitteln, beispielsweise Methylenchlorid oder Chloroform, oder in einer Mischung dieser Lösungsmittel, durchgeführt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0 bis 50°C, vorzugsweise Umgebungstemperatur, in Gegenwart von Halogenanionen, wie Chlor oder Brom in Form der entsprechenden Alkalihalogenide, vorzugsweise
Kalium- oder Lithiumchlorid, durchgeführt.
3. Verbindungen, in denen R[tief]1 und R[tief]2 die obigen Bedeutungen besitzen, R[tief]3 Wasserstoff oder kleines Alpha- oder kleines Beta-Methyl oder kleines Alpha OQ (vorzugsweise OH) darstellt, X für OQ, vorzugsweise OH, steht und Y Halogen (vorzugsweise F und Cl) bedeutet, können hergestellt werden, indem man das entsprechende 9,11-Epoxyd (beispielsweise hergestellt durch Dehydrobromierung der 9-Brom-11-hydroxyverbindung, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, mit einer Alkalicarbonatlösung) mit Halogenwasserstoff, nämlich HF oder HCl, umsetzt. Dieses kann in situ hergestellt werden, wird jedoch vorzugsweise als wässrige Lösung eingeführt. Das Steroid wird zuerst in einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Methylenchlorid und dergleichen, gelöst. Die Halogenierungsreaktion findet bei Raumtemperatur statt, wird jedoch vorzugsweise bei niedrigeren Temperaturen, wie 0 bis - 80°C, unter fortgesetztem Rühren, durchgeführt. Nachdem die Reaktion beendet ist, wird die Mischung in Wasser gegossen und mit verdünnter Base, wie verdünntem Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einem Bicarbonat, wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder dergleichen, neutralisiert. Die Reaktionsmischung wird dann auf übliche Weise, beispielsweise mit Methylenchlorid, extrahiert und die erhaltene Verbindung wird durch Umkristallisation oder Chromatographie in gereinigter Form gewonnen.
4. Verbindungen, worin R[tief]1, X und Y alle die für Formel A angegebenen Bedeutungen besitzen und worin R[tief]2 und R[tief]3 beide für OH stehen, werden hergestellt, indem man die entsprechende 16,17-ungesättigte Verbindung oxidiert. Alle Oxidationsmittel, von denen bekannt ist, dass sie eine Doppelbindung bei einem Steroid oxidieren können, um eine Dihydroxyverbindung zu bilden, können verwendet werden, beispielsweise Kaliumpermanganat. Die Reaktion wird vorzugsweise in einer sauren, wässrigen organischen Lösung, wie beispielsweise in Eisessig oder in Ameisensäure in wässrigem Aceton bei einer Temperatur von - 20 bis + 50°C durchgeführt. Die Reaktion kann beendet werden, indem man ein Reduktionsmittel, wie Natriumsulfit zusetzt.
5. Jede erfindungsgemäße Verbindung, in der irgendeine oder alle Gruppen X, R[tief]1, R[tief]2 oder R[tief]3 für OQ stehen, worin Q die Bedeutung H besitzt, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, in der Q für Acyl steht, hydrolysiert. Die Hydrolyse kann unter sauren Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder unter alkalischen Bedingungen, beispielsweise in Gegenwart eines Alkalis, beispielsweise Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, in einem wässrigen, organischen oder wässrig-organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niedrigen Alkohol, bei einer Temperatur von 0 bis 100°C, vorzugsweise unter Rückfluß, durchgeführt werden.
Acetate in 11-Position sind üblicherweise gegenüber einer Hydrolyse extrem widerstandsfähig.
6. Jede erfindungsgemäße Verbindung, worin eine oder mehr der Gruppen X, R[tief]1, R[tief]2 und R[tief]3 für OQ stehen, worin Q einen Acylrest darstellt, können hergestellt werden, indem man die entsprechende Verbindung, in der Q für Wasserstoff steht, verestert. Die Veresterung kann durch Reaktion mit dem geeigneten Säurehalogenid oder Säureanhydrid in Pyridin oder in einem anderen geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem basischen Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktion wird am besten in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 0 bis 100°C, vorzugsweise unter Rückfluß, durchgeführt.
Dieses Verfahren arbeitet am besten bei den 16- oder 21-Positionen, wobei die Hydroxygruppe in den 11- und 17-Positionen während der Reaktion üblicherweise unverändert bleibt. Die 17- und 11-Positionen erfordern Säureanhydride mit Mineralsäuren als Katalysatoren.
Die 17-Monoester werden durch Hydrolyse cyclischer 17,21-Alkylorthoester durch eine Mineralsäure oder durch eine organische Säure hergestellt.
Die cyclischen 17-21-Alkylorthoester stellt man aus den entsprechenden 17,21-Dihydroxyverbindungen durch eine Austauschreaktion mit Trimethylorthoestern in Gegenwart eines Säurekatalysators her. Die ortho-Veresterungsstufen werden bei einer Temperatur im Bereich von 60°C bis 130°C und vorzugsweise bei ungefähr 100 bis 110°C während einer Zeit von 4 bis 24 Stunden durchgeführt. Die so erhaltenen Orthoester werden dann mit einer Mineralsäure oder mit einer organischen Säure hydrolysiert, wobei man die 17-Monoester erhält.
Die cyclischen 16,17-Alylorthoester werden auch aus den entsprechenden Diolen mit Trimethylorthoestern in Gegenwart eines Säurekatalysators hergestellt.
Die Orthoveresterungsstufe wird bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 30°C während eines Zeitraumes von 1 bis 2 Stunden durchgeführt.
7. Erfindungsgemäße Verbindungen, bei denen OQ in den 16- und 17-Posionen oder in den 17- und 21-Positionen für ein cyclisches Acetal oder ein cyclisches Ketal steht, können hergestellt werden, indem man eine Suspension oder eine Lösung der entsprechenden Diole in dem gewünschten Aldehyd oder Keton (oder einem organischen Lösungsmittel, wenn der Aldehyd oder das Keton ein Feststoff ist) mit einem Säurekatalysator (beispielsweise Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Chlorwasserstoffsäure) behandelt, die Säure neutralisiert und das gebildete cyclische Acetal- oder Ketalderivat gewinnt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von ungefähr 15 bis 60°C durchgeführt. Sie ist üblicherweise innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr 1 Stunde bis 18 Stunden beendet.
Die 17,21-cyclischen Acetale und Ketale werden durch eine Säure-katalysierte Austauschreaktion zwischen den entsprechenden Diolen und den niedrigen Alkylacetalen von aliphatischen, cycloaliphatischen oder arylaliphatischen Aldehyden oder Ketonen hergestellt.
Die Reaktion wird am besten in einem organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 100°C, vorzugsweise unter Rückfluß, ausgeführt.
Die als Ausgangsmaterial zur Herstellung der 16,17-Dihydroxyverbindung oben beschriebene 16,17-ungesättigte Verbindung kann durch Dehydratisieren der entsprechenden 17-Hydroxyverbindung, worin R[tief]3 für H steht, hergestellt werden, so dass bei allen oben beschriebenen Verfahren angenommen werden kann, dass sie von der 9,11-ungesättigten Verbindung, worin R[tief]3 für Wasserstoff oder Methyl steht, ausgehen. In Fig. 1 wird ein geeignetes Reaktionsschema zur Herstellung dieser Verbindungen, die die Formel VIII aufweisen, ausgehend von der bekannten Verbindung I, gezeigt.
Figur 1
Nachfolgend wird eine geeignete Weise zur Ausführung des Reaktionsschemas in Fig. 1 beschrieben. Hierbei wird das bekannte Ausgangsmaterial 11 kleines Alpha,17 kleines Alpha-21-Trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (I) oder sein bekanntes 16 kleines Alpha- oder 16 kleines Beta-Methylanaloges zuerst ketalisiert, wobei das 3-Ketal (II) erhalten wird. Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid ist das bevorzugte Ketalisierungsmittel. Die Bildung des Ketals ist begleitet von einer Wanderung der Doppelbindung von der 4,5- zur 5,6-Position.
Die Epoxydierung der 5(6)-Doppelbindung der Verbindung II mit einer Persäure (Perbenzoesäure oder Monoperphthalsäure oder andere bekannte Epoxydierungsmittel) für zum entsprechenden 5 kleines Alpha,6[hoch]kleines Beta-Epoxyd(III). Bei dieser Epoxydierungsreaktion wird eine Mischung der kleines Alpha- und der kleines Beta-Epoxyde gebildet und die Mischung kann durch Kristallisation aufgetrennt werden. Das kleines Alpha-Epoxyd III wird in der nächsten Stufe eingesetzt, bei der es sich um eine Epoxydöffnungsreaktion handelt, worin das 11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-Trihydroxy-3,3-äthylendioxy-5 kleines Alpha,6 kleines Alpha-oxido-pregnan-20-on-21-acetat(III) mit Fluorwasserstoffsäure umgesetzt wird, wobei das entsprechende 6[hoch]kleines Beta-Fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat(IV) gebildet wird.
Die gepufferte Bromierung der Verbindung IV stoppt beim 2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (V).
Zugabe von Methansulfonylchlorid zur Verbindung V liefert das 2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat (VI).
Behandlung des Mesylats VI mit Acetanhydrid und Perchlorsäure führt zum 2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat (VII), das durch Bromierung in Essigsäure, die Kalium- oder Natriumacetat als Base enthält, in das 2,2-Dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha-21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-17,21-diacetat (VII bis) überführt wird.
Die Verbindung bestimmter Metallhalogenide, insbesondere von Lithiumchlorid und -bromid in heißem Dimethylformamid ist insbesondere wirksam bei der Dehydrobromierung der Verbindung (VII bis) zum entsprechenden Trien VIII, nämlich dem 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat.
Andere Amidlösungsmittel, wie Dimethylacetamid und N-Formylpiperidin, können anstelle des Dimethylformamids verwendet werden. Eine Modifikation umfasst die Verwendung eines Überschusses an Lithiumcarbonat in Dimethylformamid.
Eine besonders wichtige Stufe bei diesem Schema ist die Bildung der Verbindung der Formel V. Demgemäß besteht ein weiteres Merkmal der Erfindung in der Bromierung von Verbindungen der Formel IV, sowie der 11- und/oder 17-Ester und/oder 21-Hydroxyderivate, wobei die entsprechenden 2 kleines Alpha-Bromverbindungen gebildet werden. Die Einführung der 2 kleines Alpha-Bromverbindung bei dieser Stufe scheint die Konfiguration der 6 kleines Beta-Fluorgruppe zu fixieren, so dass sie während der nachfolgenden Reaktionen im Steroidmolekül stabil ist.
Verbindungen der Formel V, sowie die 11- und/oder 17-Ester und/oder 21-Hydroxyanaloga sind neue Verbindungen; dies gilt auch für die Verbindungen der Formeln II bis VIII einschließlich.
Im Reaktionsschema gemäß Fig. 2 sind bequeme Wege zur Durchführung der oben ausgeführten Verfahren 1 bis 7 aufgezeigt:
Fig. 2
Die Reaktion der Verbindung VIII mit hypobromiger Säure führt zur entsprechenden 9 kleines Alpha-Bromverbindung IX. Wenn diese 9 kleines Alpha-Bromverbindung mit Kaliumcarbonat in Aceton umgesetzt wird, erhält man die 9 kleines Beta,11 kleines Beta-Oxidoverbindung X. Die Reaktion der zuletzt genannten Verbindung mit Fluorwasserstoffsäure führt zum 2-Brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3), das bei der Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol XI a (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) überführt wird. Auf gleiche Weise führt die Reaktion der Verbindung X mit Chlorwasserstoffsäure zum 11-Hydroxy-9 kleines Alpha-chloranalogen. Diese Reaktion mit der Chlorwasserstoffsäure ist besonders bequem, wenn R[tief]3 für Methyl steht.
Es wird angenommen, dass das in 6 kleines Beta-Position der Verbindung XI (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) befindliche Fluoratom auf der Grundlage der nachfolgenden Beobachtung in einer stabilen Konfiguration vorliegt. Versuche zur Isomerisierung des 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetats (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) mit trockener Chlorwasserstoffsäure in Chloroform bei 0°C während 2 Stunden ändern nicht die optische Rotationsdispersionskurve des Rohprodukts. Umkristallisation liefert reines Produkt, das in jeder Hinsicht mit der Ausgangsprobe XI (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) identisch ist.
Reaktion der Verbindung X mit Chlorwasserstoffsäure liefert das 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XIII).
Das Trien VIII wird mit N-Chlorsuccinimid umgesetzt, wobei man das 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XII, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) erhält, das bei der Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol XII a (XII, R[tief]1 und R[tief]2 = OH) überführt wird.
Auf gleiche Weise kann das Trien VIII mit N-Bromsuccinimid umgesetzt werden, wobei man die entsprechende 9 kleines Alpha,11 kleines Beta-Dibromverbindung XII, insbesondere wenn R[tief]3 für Methyl steht, erhält.
Wenn die Verbindung XI (worin R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3 und R[tief]3 = H) mit Kaliumacetat in heißem Dimethylformamid umgesetzt wird, erhält man das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,21-dihydroxy-pregna-1,4,16-trien-21-acetat (XI bis, R[tief]1 = OCOCH[tief]3). Die Verbindung XI bis (R[tief]1 = OCOCH[tief]3) wird dann mit Kaliumpermanganat oxidiert, wobei das entsprechende 2-Brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-di-fluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha-21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XVII, R[tief]1 = OCOCH[tief]3) erhalten wird, das bei der Hydrolyse in den entsprechenden freien Alkohol XVII a (XVII, R[tief]1 = OH) überführt wird.
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position wird auf bequeme Weise mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid, wie Acetanhydrid oder vorzugsweise mit einem niedrigen aliphatischen Säurechlorid, wie Essigsäurechlorid, in Gegenwart von Pyridin, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, durchgeführt. Die 17 kleines Alpha-Ester werden durch Behandeln der entsprechenden 17 kleines Alpha,21-Diole mit einem niedrigen Alkylorthoester in Gegenwart eines Säurekatalysators, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17 kleines Alpha,21-Orthoesters (einer Mischung von zwei epimeren Orthoestern) erhalten.
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 21-Position kann ebenfalls durch Umesterung der entsprechenden 17 kleines Alpha-Ester erfolgen.
Die Behandlung der entsprechenden 17 kleines Alpha,21-Diole mit 2,2-Dimethoxypropan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure führt zu den 17,21-Acetoniden.
Die Behandlung der Verbindungen XVII mit Aceton und Perchlorsäure führt zu den 16,17-Acetoniden XVIII.
Die Veresterung der Hydroxylfunktion in der 16-Position der Verbindungen XVII wird mit einem niedrigen Fettsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin, das gleichzeitig als Lösungsmittel dient, durchgeführt.
Nachfolgend werden besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt und aus Gründen der Einfachheit werden am besagten Ort und in den Beispielen nach den Verbindungsnamen Nummern genannt, die der jeweiligen Nummer der Formel in den Figuren entsprechen. Im Hinblick auf die große Zahl der für die Formel XI erforderlichen Subskripte werden zwei Nomenklatursysteme verwendet. Die Verbindungen, in denen R[tief]3 für Wasserstoff oder Hydroxy steht, werden unter bezug auf die in Fig. 1 und 2 erscheinenden Formelnumerierungen numeriert. Die Verbindungen, worin R[tief]3 für kleines Alpha- oder kleines Beta-Methyl stehen, weisen ein verschiedenes Numerierungssystem auf, worin 10 der Formel IX entspricht, 11 der Formel X entspricht und 12 den Formeln XI, XII und XIII entspricht:
2,9 kleines Alpha-Dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (IX)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,2-17,21-diacetat (XI)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid (XI b)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XI c)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dien-21-propionat (XI d)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat (XI e)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat (XI f)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-tert.-butylacetat (XI g)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-önenthat (XI h)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (XI i)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat (XI l)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21-acetat (XI m)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (XI n)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat-21-valerat (XI o)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat (XI p)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat (XI q)
2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XII)
2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XII a)
2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (XII b)
2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-21-acetat (XII c)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XVII)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XVII a)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,21-diacetat (XVIII)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetat (XIX)
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid (XIX a)
2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XXIII)
16 kleines Alpha-Methyl-2,9 kleines Alpha-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (10 a)
16 kleines Beta-Methyl-2,9 kleines Alpha-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (10 b)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 a)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 b)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 c)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 d)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 e)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 f)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 i)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 j)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (12 k)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (12 l)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat (12 m)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat (12 n)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (12 o)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (12 p)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat (12 q)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (12 r)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat (12 s)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (12 t)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (12 u)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (12 v)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid (12 w)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid (12 z)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat (12 aa)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat (12 ab)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat (12 ac)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat (12 ad)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (12 ae)
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (12 af)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat (12 ag)
16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat (12 ah)
Die für topische Verabreichung besonders bevorzugten Verbindungen sind diejenigen mit den Nummern XI und XI d, e, f, i, m, p und q und die Verbindungen 12 k, i und o. Verbindungen, die für eine systemische Verabreichung besonders geeignet sind und die auch für eine topische und systemische Verabreichung sich eignen, besitzen die Nummern XI a, c und e und XIX und 12 g und k, und Verbindung XI n ist ebenfalls für eine systemische Verabreichung sehr geeignet. Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen die Nummern XI und XI a.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1
Eine Mischung von 8 g 11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-Trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (I), 200 ml Benzol, 80 ml Äthylenglykol und 4,8 g Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren 8 Std. in einer Wasserabtrennvorrichtung am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion werden 200 ml einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die Mischung wird weiter konzentriert, bis Kristalle auftreten und dann in kaltes Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Kristallisation des Rückstands aus Chloroform und Äthyläther ergibt 6 g 11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-Trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetat (II).
Analyse C[tief]25H[tief]36O[tief]7:
Berechnet C 66,94, H 8,09 %;
gefunden C 67,07, H 8,15 %.
Beispiel 2
Eine Lösung von 8 g Permonophthalsäure in 60 ml Äther wird im Verlauf von 1,5 Std. zu einer Lösung von 6 g 11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-Trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetat (II) in 200 ml Chloroform bei - 30°C zugegeben. Nachdem man 3 Std. bei - 30°C hält, wird die organische Phase mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der bei der Kristallisation aus Methanol 4,5 g 11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-Trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-5 kleines Alpha,6 kleines Alpha-oxido-pregnan-20-on-21-acetat (III) ergibt.
Analyse C[tief]25H[tief]36O[tief]8:
Berechnet C 64,63, H 7,81 %;
gefunden C 64,78, H 7,82 %.
Beispiel 3
4,5 g 11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-Trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-5 kleines Alpha, 6 kleines Alpha-oxido-pregnan-20-on-21-acetat (III) werden im Verlauf von ungefähr 1,5 Std. unter Rühren zu 45 ml einer auf - 65°C gekühlten 70%igen wässrigen Fluorwasserstoffsäurelösung zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung 0,5 Std. bei - 60°C gerührt und dann in 650 ml Wasser gegossen. Man löst den Feststoff in 400 ml Äthylacetat und wäscht die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, bis sie säurefrei ist und wäscht sie dann mit Wasser neutral und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Entfernen des Lösungsmittels liefert ein rohes Produkt mit Schmelzpunkt 198 bis 201°C.
Eine Kristallisation aus Aceton/tiefsiedendem Petroläther liefert 3 g 6 kleines Beta-Fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (IV) mit Schmelzpunkt 205 bis 207°C.
[kleines Alpha][tief]D + 36 ° (C 1,0 in Dioxan)
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 290 mµ (kleines Epsilon 104).
Analyse C[tief]23H[tief]33FO[tief]7:
Berechnet C 62,71, H 7,55, F 4,31 %;
gefunden C 62,83, H 7,52, F 4,45 %.
Wenn das rohe Produkt durch Säulenchromatographie mit FLORISIL (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis 1 : 50) mit Chloroform/Methanol (99 : 1) als Eluiermittel gereinigt wird, wird das 6 kleines Beta-Fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (IV) durch den Schmelzpunkt von 223 bis 224°C charakterisiert.
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 290 mµ (kleines Epsilon 97).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 51 ° (C 1,0 in Chloroform).
Beispiel 4
Eine Mischung von 2 g Natriumacetat und 10 g 6 kleines Beta-Fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (IV) gelöst in 100 ml Dioxan wird bei 25 bis 30°C gerührt, während eine Lösung von 4 g Brom in 50 ml Dioxan tropfenweise im Verlauf von ungefähr 2 bis 3 Min. zugesetzt wird. Nach Beendigung der Zugabe des Broms wird die Reaktionsmischung in 1500 ml einer kalten, wässrigen 5%igen Natriumchloridlösung gegossen.
Nach 1stündigem Rühren werden 8,5 g eines weißen kristallinen Produkts durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Kristallisation aus Aceton/Methanol/Chloroform (1 : 10 : 20) ergibt ungefähr 6 g 2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (V), das durch den Schmelzpunkt von 139 bis 140°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][tief]D + 49 ° (C 1,0 in Dioxan).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 288 mµ (kleines Epsilon 124).
Analyse C[tief]23H[tief]32BrFO[tief]7:
Berechnet C 53,18, H 6,20, Br 15,38, F 3,65 %;
gefunden C 52,93, H 6,36, Br 15,59, F 3,44 %.
Beispiel 5
Eine Lösung von 10 g 2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (V) in 50 ml Pyridin wird bei - 5°C gerührt, während man tropfenweise 8 g Methansulfonylchlorid im Verlauf von ungefähr 15 Min. zugibt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1,5 Std. gerührt, während man die Temperatur bei ungefähr 0°C hält, und dann in 400 ml kaltes Wasser und 200 ml Dichloräthan gegossen. Die Mischung wird mit einer 4n Schwefelsäurelösung auf einen pH von 3,5 angesäuert und 1 Std. gerührt. Das Produkt wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 9 g 2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat (VI) erhält. Kristallisation aus Benzol ergibt einen weißen Feststoff, der durch einen Schmelzpunkt von 122 bis 123°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][tief]D + 47° (C 1,0 in Dioxan).
kleines Lambda[tief]max (Äthanol) 288 mµ (kleines Epsilon 119).
Analyse C[tief]24H[tief]34BrFO[tief]9S:
Berechnet C 48,24, H 5,73, Br 13,37, F 3,17, S 5,36 %;
gefunden C 48,44, H 5,60, Br 13,52, F 3,06, S 5,45 %.
Beispiel 6
10 g 2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat (VI) werden zu einer Lösung von 75 ml Acetanhydrid und 0,5 ml 70%iger Perchlorsäure in 450 ml Äthylacetat zugegeben.
Die Mischung wird 0,5 Std. bei 30°C gehalten und anschließend mit einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird, nachdem sie über Natriumsulfat wasserfrei gemacht wurde, unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Kristallisation des Rückstandes aus Methanol ergibt ungefähr 9 g 2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat (VII), das durch einen Schmelzpunkt von 131 bis 132°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][tief]D - 11,7° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 285 mµ (kleines Epsilon 104).
Analyse C[tief]28H[tief]38BrFO[tief]11S:
Berechnet C 49,34, H 5,62, Br 11,72, F 2,79, S 4,70 %;
gefunden C 49,13, H 5,43, Br 12,03, F 2,65, S 4,57 %.
Beispiel 7
6,8 g 2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-Fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat (VII) werden in 330 ml wasserfreier Essigsäure bei 90°C auf dem Dampfbad gelöst. Eine Lösung von 15,3 g (bei 100°C getrocknet) Natriumacetat in 60 ml Essigsäure wird bei 90°C zugegeben, unmittelbar gefolgt von 1,75 g Brom in 25 ml Essigsäure, das auf einmal zugegeben wird. Man erhitzt bei 90°C weiterhin, bis die Bromfarbe verschwunden ist (ungefähr insgesamt 3 Min.). Die Lösung wird dann so schnell wie möglich auf Raumtemperatur gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Den Feststoff sammelt man durch Filtrieren, wäscht ihn gründlich mit Wasser und trocknet ihn auf ein konstantes Gewicht, wobei man ungefähr 6,5 g Verbindung VII bis (2,2-Dibrom-6 kleines Beta-Fluor-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha-21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-17,21-diacetat) erhält.
Kristallisation aus Methanol ergibt einen weißen Feststoff, der durch einen Schmelzpunkt von 140 bis 142°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 242 bis 243 mµ (kleines Epsilon 10 000).
[kleines Alpha][tief]D - 18° (C 1,0 in Chloroform).
Analyse C[tief]26H[tief]33Br[tief]2FO[tief]9S:
Berechnet C 44,58, H 4,75, Br 22,82, F 2,71, S 4,58 %;
gefunden C 44,63, H 4,81, Br 22,69, F 2,84, S 4,38 %.
Beispiel 8
7 g 2,2-Dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-17,21-diacetat (VII bis) werden unter Rühren bei 100°C in einer Portion zu einer Mischung von 70 ml Dimethylformamid, 14 g Lithiumcarbonat und 7 g Lithiumbromid zugegeben. Anschließend wird die Reaktionsmischung unter Stickstoff 0,5 Std. bei 130°C am Rückfluß gehalten, gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Kristallisation des Rückstandes aus Aceton ergibt 4,8 g 2-Brom-5 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (VIII), das durch den Schmelzpunkt von 270 bis 271°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][tief]D - 88,5° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 bis 247 mµ (kleines Epsilon 12 750).
Analyse C[tief]25H[tief]28BrFO[tief]6:
Berechnet C 57,37, H 5,39, Br 15,27, F 3,63 %;
gefunden C 57,53, H 5,61, Br 15,03, F 3,71 %.
Beispiel 9
7,1 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin werden in der Dunkelheit bei Raumtemperatur unter Rühren im Verlauf von 0,5 Std. zu einer Suspension von 10 g 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (VIII) in 200 ml Tetrahydrofuran und 1 g 70%iger Perchlorsäure in 10 ml Wasser zugegben. Während der Zugabe wird die Suspension dünner und nach einer Gesamtreaktionszeit von 45 Min. hat sich das gesamte Ausgangsmaterial gelöst. Nach weiteren 2 Std. wird eine 10%ige wässrige Natriumsulfitlösung unter Rühren zugegeben, bis Kaliumjodid-Stärkepapier nicht mehr blau gefärbt wird. Die Lösung wird langsam in 1000 ml kaltes Wasser gegossen. Das Produkt (IX) wird abfiltriert und für die nachfolgende Reaktion in feuchtem Zustand verwendet.
Analytisch reines 2,9 kleines Alpha-Dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (IX) erhält man durch zusätzliche Kristallisation aus Aceton/Hexan. Es wird im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Schmelzpunkt = 208 bis 210°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D - 18,2° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 248 mµ (kleines Epsilon 10 250).
Analyse C[tief]25H[tief]29Br[tief]2FO[tief]7:
Berechnet C 48,41, H 4,71, Br 25,76, F 3,06 %;
gefunden C 48,74, H 4,65, Br 25,60, F 3,31 %.
Beispiel 10
40 ml einer wässrigen, 14%igen Kaliumcarbonatlösung wird im Verlauf von 20 Min. bei 20°C unter Rühren zur Lösung des feuchten Produkts (IX) 2,9 kleines Alpha-Dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (in Beispiel 9 aus 10 g Produkt VIII erhalten) in 200 ml Aceton zugesetzt. Die Lösung wird 4 Std. gerührt.
Man gibt unter Rühren Eiswasser zu, worauf eine schnelle Kristallisation erfolgt. Das Produkt, 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-9 kleines Beta,11 kleines Beta-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (X) wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch den Schmelzpunkt von 241 bis 242°C (Zersetzung) charakterisiert, der durch Kristallisation aus Benzol/Cyclohexan auf 248 bis 249°C erhöht wird.
[kleines Alpha][tief]D - 88,4° (C 0,5 in Chloroform).
Analyse C[tief]25H[tief]28BrFO[tief]7:
Berechnet C 55,67, H 5,23, Br 14,81, F 3,52 %;
gefunden C 55,80, H 5,15, Br 14,72, F 3,45 %.
Beispiel 11
100 ml einer 70%igen wässrigen Fluorwasserstoffsäurelösung werden in einem mit einem elektromagnetischen Rührer versehenen Polyäthylenkolben auf - 10°C gekühlt. Im Verlauf von 15 Min. werden unter Rühren 10 g 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-9 kleines Beta-11 kleines Beta-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (X) zugesetzt. Nach 0,5 Std. wird die Reaktionsmischung in Wasser und Ammoniak ausgefällt. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 9,5 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XI) (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) erhält.
Kristallisation aus Benzol ergibt 7 g reines Produkt, das gemäß TLC (Dünnschichtchromatographie) auf Silikagel (6 : 3 : 2 CHCl[tief]3 zu Aceton zu Cyclohexan) homogen ist. Schmelzpunkt = 290 bis 292°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D - 36° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 500).
Analyse C[tief]25H[tief]29BrF[tief]2O[tief]7:
Berechnet C 53,67, H 5,22, F 6,79, Br 14,28 %;
gefunden C 53,27, H 5,22, F 6,80, Br 14,32 %.
Beispiel 12
Eine Suspension von 10 g 2-Brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XI) (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) in 200 ml einer 1%igen, methanolischen Kaliumhydroxydlösung wird 3 Std. unter Stickstoff bei 0°C gerührt.
Zugabe von kaltem Wasser, Entfernen des Methanols im Vakuum, Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren ergeben 7 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH).
Schmelzpunkt = 223 bis 227°C (Zersetzung), der durch Kristallisation aus Dichloräthan auf 228 bis 230°C angehoben wird.
[kleines Alpha][tief]D - 5,6° (C 1,0 in Dioxan).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 700).
Analyse C[tief]21H[tief]25BrF[tief]2O[tief]5:
Berechnet C 53,06, H 5,30, Br 16,81, F 7,99 %;
gefunden C 53,15, H 5,30, Br 16,73, F 8,05 %.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 10 g 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(II)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (VIII) und 40 g Lithiumchlorid in 200 ml Eisessig gibt man bei 20°C unter Rühren 5 g N-Chlorsuccinimid. Die Mischung wird bei 20°C gehalten und gerührt, während man 10 ml einer 12%igen
Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran im Verlauf von ungefähr 10 Min. tropfenweise zugibt. Nach 3,5 Std. wird die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen, der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6 g reines Produkt, 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XII) (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) mit Schmelzpunkt 244 bis 246°C (Zersetzung) erhält.
[kleines Alpha][tief]D - 2,5° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 12 280).
Analyse C[tief]25H[tief]28BrCl[tief]2FO[tief]6:
Berechnet C 50,27, H 4,72, F 3,18, Cl 11,87, Br 13,38 %;
gefunden C 50,55, H 4,81, F 3,25, Cl 12,05, Br 13,67 %.
Beispiel 14
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 12 wird das 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XII) (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) in 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion XII a (XII, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) mit Schmelzpunkt 185 bis 187°C (Zersetzung) überführt.
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 mµ (kleines Epsilon 12 000).
[kleines Alpha][tief]D + 34° (C 0,7 in Chloroform).
Analyse C[tief]21H[tief]24BrCl[tief]2FO[tief]4:
Berechnet C 49,43, H 4,74, F 3,72, Cl 13,90, Br 15,66 %;
gefunden C 49,78, H 4,76, F 3,70, Cl 14,07, Br 15,75 %.
Beispiel 15
Eine Mischung von 7 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XI) (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3), 70 ml Dimethylformamid und 3,5 g wasserfreies Kaliumacetat wird 0,5 Std. unter Stickstoff bei 120°C am Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht mit Wasser und trocknet.
Kristallisation des Rückstandes aus Aceton/Hexan ergibt 5 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,21-dihydroxy-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-21-acetat (XI bis) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3), das durch den Schmelzpunkt von 257 bis 258°C (Zersetzung) charakterisiert wird.
[kleines Alpha][tief]D - 24° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 242 bis 243 mµ (kleines Epsilon 21 500).
Analyse C[tief]23H[tief]25BrF[tief]2O[tief]5:
Berechnet C 55,32, H 5,04, Br 16,00, F 7,61 %;
gefunden C 55,21, H 4,89, Br 16,25, F 7,49 %.
Beispiel 16
Eine Lösung von 3,5 g Kaliumpermanganat in 75 ml Aceton und 25 ml Wasser wird in einer Portion bei - 5°C zu einer Lösung von 5 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,21-dihydroxy-pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-21-acetat (XI bis) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3) in 150 ml Aceton und 1,7 ml Ameisensäure zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird 5 Min. bei - 5°C gerührt und anschließend werden 50 ml einer wässrigen 10%igen Na[tief]2SO[tief]3-Lösung zugegeben. Die Mischung wird durch "Celite" (Handelsbezeichnung) filtriert und das blaßgelbe Filtrat wird im Vakuum konzentriert und in kaltes Wasser gegossen.
Der Feststoff wird abfiltriert und man erhält nach Kristallisation aus Aceton/Hexan 4,5 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XVII) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3), das durch einen Schmelzpunkt von 225 bis 227°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][tief]D - 16° (C 1,0 in Dioxan).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 12 000).
Analyse C[tief]23H[tief]27BrF[tief]2O[tief]7:
Berechnet C 51,79, H 5,10, F 7,12, Br 14,98%;
gefunden C 52,05, H 5,02, F 7,25, Br 16,18 %.
Beispiel 17
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 12 wird das 2-Brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XVII) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3) in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XVII a) (XVII, R[tief]1 = OH) mit Schmelzpunkt 208 bis 210°C (Zersetzung) überführt.
Analyse C[tief]21H[tief]25BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 51,33, H 5,13, Br 16,26, F 7,37 %;
gefunden C 51,51, H 5,10, Br 16,15, F 7,81 %.
[kleines Alpha][tief]D - 30° (C 1,0 in Dioxan).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 bis 247 mµ (kleines Epsilon 11 400).
Beispiel 18
Eine Lösung von 5 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) in 10 ml Dimethylformamid und 37 ml 2,2-Dimethoxypropan wird 6 Std. bei 115°C mit 0,025 g p-Toluolsulfonsäure erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, in eine wässrige 10%ige Natriumbicarbonatlösung und Chloroform gegossen. Die Chloroformlösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Kristallisation aus Aceton 4 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid
(XI b), das durch einen Schmelzpunkt von 230 bis 231°C (Zersetzung) charakterisiert ist, ergibt.
[kleines Alpha][tief]D - 1° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 12 100).
Analyse C[tief]24H[tief]29BrF[tief]2O[tief]5:
Berechnet C 55,93, H 5,67, Br 15,50, F 7,37 %;
gefunden C 56,07, H 5,72, Br 15,37, F 7,50 %.
Beispiel 19
2,5 ml 70%iger Perchlorsäure werden unter Rühren bei 15°C zu einer Suspension von 10 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XVII) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3) in 400 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wird 50 Min. bei 15°C gerührt und 5 g Natriumbicarbonat werden zugesetzt.
Man rührt die Mischung 10 Min. und filtriert dann. Die Acetonlösung wird im Vakuum bei 60°C zur Trockene eingedampft. Den festen Rückstand kristallisiert man aus Äthylacetat/leichtem Petroleum, wobei man 6 g reines 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha-21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat-16,17-acetonid (XIX) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3, R[tief]4 = R[tief]5 = CH[tief]3) erhält.
[kleines Alpha][tief]D + 8° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 550).
Analyse C[tief]26H[tief]31BrF[tief]2O[tief]7:
Berechnet C 54,46, H 5,45, Br 13,93, F 6,62 %;
gefunden C 54,65, H 5,57, Br 13,85, F 6,47 %.
Beispiel 20
5 ml Acetanhydrid werden tropfenweise zu einer Mischung von 50 ml Pyridin und 10 g 2-Brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XVII) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3) zugegeben. Die Mischung wird 1,5 Std. bei Raumtemperatur gehalten und anschließend unter heftigem Rühren in 500 ml kaltes Wasser gegossen. Nach ungefähr 0,5 Std. wird der Feststoff durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Wasser gründlich gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 9,5 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,21-diacetat (XVIII) (R[tief]1 = R[tief]3 = OCOCH[tief]3), erhält, das durch Methanol/Wasser kristallisiert wird.
[kleines Alpha][tief]D - 49,4° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 900).
Analyse C[tief]25H[tief]29BrF[tief]2O[tief]8:
Berechnet C 52,18, H 5,08, Br 13,89, F 6,60 %;
gefunden C 52,07, H 5,10, Br 14,07, F 6,70 %.
Schmelzpunkt = 238 bis 240°C (Zersetzung).
Beispiel 21
5 g 2-Brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) werden in 50 ml Pyridin, das 25 ml Acetanhydrid enthält, gelöst und 12 Std. bei Raumtemperatur gehalten. Zugabe von Eiswasser liefert ein Produkt, das mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, 2n HCl, einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Na[tief]2SO[tief]4 und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei man 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-21-acetat (XI c) (XI, R[tief]1 = OCOCH[tief]3, R[tief]2 = OH), das durch einen Schmelzpunkt von 194 bis 196°C (Zersetzung) charakterisiert ist, erhält.
[kleines Alpha][tief]D + 12° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 800).
Analyse C[tief]23H[tief]27BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 53,39, H 5,26, Br 15,44, F 7,34 %;
gefunden C 53,51, H 5,21, Br 15,70, F 7,28 %.
Beispiel 22
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat (XI d) (XI, R[tief]1 = OCOCH[tief]2CH[tief]3, R[tief]2 = OH) durch Reaktion mit Propionsäureanhydrid überführt. Schmelzpunkt = 180 bis 183°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D + 22° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 10 900).
Analyse C[tief]24H[tief]29BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 54,25, H 5,50, Br 15,04, F 7,15 %;
gefunden C 54,09, H 5,60, Br 14,92, F 7,05 %.
Beispiel 23
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat (XI e) (XI, R[tief]1 = OCO(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3, R[tief]2 = OH) durch Reaktion mit Valeriananhydrid überführt.
Schmelzpunkt = 155 bis 157°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D + 27° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 600).
Analyse C[tief]26H[tief]33BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 55,82, H 5,94, Br 14,28, F 6,79 %;
gefunden C 55,70, H 5,91, Br 14,35, F 6,87 %.
Beispiel 24
Unter Verwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat (XI f) (XI, R[tief]1 = OCOC(CH[tief]3)[tief]3, R[tief]2 = OH) durch Reaktion mit Pivalinanhydrid überführt.
Schmelzpunkt = 224 bis 226°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D + 22° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 10 900).
Analyse C[tief]26H[tief]33BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 55,82, H 5,94, Br 14,28, F 6,79 %;
gefunden C 55,75, H 5,88, Br 14,07, F 6,65 %.
Beispiel 25
3 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) werden in 30 ml Pyridin, das 1 ml tert.-Butylessigsäurechlorid enthält, gelöst und 16 Std. bei Raumtemperatur gehalten.
Zugabe von Eiswasser liefert ein Produkt, das mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na[tief]2SO[tief]4 und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei man 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-tert.-butyl-acetat (XI g) (XI, R[tief]1 = OCOCH[tief]2C(CH[tief]3)[tief]3)[tief]3, R[tief]2 = OH) erhält. Schmelzpunkt = 198 bis 200°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D + 25° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 10 900).
Analyse C[tief]27H[tief]35BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 56,55, H 6,15, Br 13,93, F 6,62 %;
gefunden C 56,71, H 6,02, Br 13,85, F 6,75 %.
Beispiel 26
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 25 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-önanthat (XI h) (XI, R[tief]1 = OCO(CH[tief]2)[tief]5CH[tief]3, R2 = OH) durch Reaktion mit Önanthsäurechlorid überführt. Schmelzpunkt = 173 bis 175°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D + 28° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 11 500).
Analyse C[tief]28H[tief]37BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 57,24, H 6,35, Br 13,60, F 6,47 %;
gefunden C 57,31, H 6,30, Br 13,72, F 6,29 %.
Beispiel 27
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (XI i) (XI, R[tief]1 = OCOC[tief]6H[tief]5, R[tief]2 = OH) durch Reaktion mit Benzoeanhydrid überführt.
Schmelzpunkt = 209 bis 210°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D + 93° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 233 bis 234 mµ (kleines Epsilon 22 000).
Analyse C[tief]28H[tief]29BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 58,04, H 5,04, Br 13,79, F 6,56 %;
gefunden C 58,21, H 4,93, Br 13,68, F 6,39 %.
Beispiel 28
Eine Mischung von 5 g 2-Brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH), 5 ml Methyl-o-valerat und 0,020 g p-Toluolsulfonsäure in 15 ml Dimethylformamid werden 4 Std. bei 115°C unter Stickstoff gehalten. Anschließend wird die Mischung mit Pyridin neutralisiert und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Reinigung über Säulenchromatographie auf FLORISIL (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis 1 : 30) mit Benzol/Chloroform (8 : 2) als Eluiermittel ergibt 3,5 g 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-(1-methoxy)-n-pentyliden-dioxyverbindung, die ohne weitere Reinigung in 25 ml Methanol und 3 ml einer wässrigen 1 n Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und auf einem Wasserbad bei 40 bis 50°C erhitzt wird.
Nach vollständiger Lösung des Produkts wird die Mischung unter Vakuum konzentriert.
Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Das so erhaltene 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat (XI l) (XI, R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCO(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3) wird aus Aceton/Hexan kristallisiert und durch den Schmelzpunkt von 201 bis 203°C (Zersetzung) charakterisiert.
[kleines Alpha][tief]D - 74° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol 246 mµ) (kleines Epsilon 12 600).
Analyse C[tief]26H[tief]33BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 55,82, H 5,94, Br 14,28, F 6,79 %;
gefunden C 55,91, H 6,07, Br 14,27, F 6,72 %.
Beispiel 29
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat (XI l) (XI, R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCO(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3) in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat-21-acetat (XI m) (XI, R[tief]1 = OCOCH[tief]3, R[tief]2 = OCO(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3) durch Reaktion mit Acetanhydrid überführt. Das Produkt wird aus Aceton/Hexan kristallisiert. Die Kristalle zeigen bei 125°C eine Umwandlung der niedrigschmelzenden Form II zur Form I, die bei 173 bis 175°C (Zersetzung) schmilzt.
[kleines Alpha][tief]D - 25° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 11 400).
Analyse C[tief]28H[tief]35BrF[tief]2O[tief]7:
Berechnet C 55,91, H 5,86, Br 13,28, F 6,32 %;
gefunden C 56,03, H 5,91, Br 13,07, F 6,28 %.
Beispiel 30
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 28 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (XI n) (XI, R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]3) überführt. Das Produkt wird aus
Aceton/Hexan kristallisiert. Schmelzpunkt = 230 bis 232°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D - 75,8° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 mµ (kleines Epsilon 11 700).
Analyse C[tief]23H[tief]27BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 53,40, H 5,26, Br 15,44, F 7,34 %;
gefunden C 53,52, H 5,32, Br 15,52, F 7,27 %.
Beispiel 31
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (XI m) (XI, R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]3) in 2-Brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat-21-valerat (XI o) (XI, R[tief]1 = OCO(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3, R[tief]2 = OCOCH[tief]3) durch Reaktion mit Valeriananhydrid überführt. Das Produkt wird aus Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 159 bis 160°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D - 37° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 bis 247 mµ (kleines Epsilon 11 750).
Analyse C[tief]28H[tief]35BrF[tief]2O[tief]7:
Berechnet C 55,91, H 5,86, Br 13,28, F 6,32 %;
gefunden C 56,07, H 5,73, Br 13,21, F 6,55 %.
Beispiel 32
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 28 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat (XI p) (XI, R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]2CH[tief]3) durch Reaktion mit Äthylorthopropionat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthopropionats überführt.
Das Produkt wird durch Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 215 bis 217°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D - 75° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 12 300).
Analyse C[tief]24H[tief]29BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 54,24, H 5,50, Br 15,04, F 7,15 %;
gefunden C 54,20, H 5,52, Br 14,79, F 6,97 %.
Beispiel 33
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 28 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) (XI, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) durch Reaktion mit Äthylorthobenzoat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthobenzoates in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat (XI q) (XI, R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOC[tief]6H[tief]5) überführt.
Das Produkt wird durch Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 241 bis 243°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D - 103° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 234 bis 235 mµ (kleines Epsilon 23 500).
Analyse C[tief]28H[tief]29BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 58,04, H 5,04, Br 13,79, F 6,56 %;
gefunden C 58,12, H 4,95, Br 13,62, F 6,50 %.
Beispiel 34
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 28 wird das 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XII a) (XII, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) durch Reaktion mit Äthylorthoacetat, gefolgt von saurer Hydrolyse des erhaltenen 17,21-Orthoacetats in 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,30-dion-17-acetat (XII b) (XII, R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]3) überführt.
Das Produkt wird durch Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 193 bis 194°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D - 32° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 mµ (kleines Epsilon 11 700).
Analyse C[tief]23H[tief]26BrCl[tief]2FO[tief]5:
Berechnet C 50,02, H 4,74, Br 14,47, Cl 12,84, F 3,44 %;
gefunden C 50,11, H 4,82, Br 14,35, Cl 13,03, F 3,32 %.
Beispiel 35
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 21 wird das 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XII a) (XII, R[tief]1 = R[tief]2 = OH) durch Reaktion mit Acetanhydrid in 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha-11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XII c) (XII, R[tief]1 = OCOCH[tief]3, R[tief]2 = OH) überführt.
Das Produkt wird aus Benzol/leichtem Petroleum kristallisiert. Schmelzpunkt = 202 bis 204°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][tief]D + 49° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 mµ (kleines Epsilon 11 800).
Analyse C[tief]23H[tief]26FCl[tief]2BrO[tief]5:
Berechnet C 50,02, H 4,74, Br 14,47, Cl 12,84, F 3,44 %;
gefunden C 50,21, H 4,63, Br 14,41, Cl 12,79, F 3,38 %.
Beispiel 36
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 19 wird das 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XVIIa) (XVII, R[tief]1 = OH) in 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,16 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid (XIX a) (XIX, R[tief]1 = OH, R[tief]4 = R[tief]5 = CH[tief]3) überführt und aus Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 221 bis 223°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 9° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 950).
Analyse C[tief]24H[tief]29BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 54,25, H 5,50, Br 15,04, F 7,15 %;
gefunden C 54,37, H 5,42, Br 14,95, F 7,10 %.
Beispiel 37
50 ml Chlorwasserstoffsäure werden im Verlauf von 30 Minuten bei 0°C zu einer Suspension von 5 g 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-9 kleines Beta,11 kleines Beta-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (X) in 30 ml Aceton zugesetzt.
Die Mischung wird unter Rühren 6 Std. bei 0°C gehalten und anschließend wird das ausgefällte 2-Brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XXIII) durch Filtrieren gesammelt, wiederholt mit Wasser gewaschen, getrocknet und durch Aceton/Hexan kristallisiert. Schmelzpunkt = 258 bis 260°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 22° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 100).
Analyse C[tief]25H[tief]29BrClFO[tief]7:
Berechnet C 52,14, H 5,08, Br 13,88, Cl 6,16, F 3,30 %;
gefunden C 52,34, H 5,02, Br 13,72, Cl 6,22, F 3,25 %.
Beispiel 38
Eine Mischung von 4,1 g 16 kleines Alpha-Methyl-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (I a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3), 110 ml Benzol, 41 ml Äthylenglykol und 2,45 g Pyridinhydrochlorid wird unter Rühren 8 Std. in einer Wasserabscheidungsvorrichtung am Rückfluß gehalten. Nach Beendigung der Reaktion werden 100 ml einer wäßrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung zugesetzt. Die Mischung wird weiter konzentriert, bis Kristalle auftreten und dann in kaltes Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren entfernt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Kristallisation des Rückstandes ergibt 3,7 g 16 kleines Alpha-Methyl-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetat (2a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3), das durch einen Schmelzpunkt von 214 bis 216°C charakterisiert ist.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 1° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 292 mµ (kleines Epsilon 110).
Analyse C[tief]26H[tief]38O[tief]7:
Berechnet C 67,51, H 8,28 %;
gefunden C 67,68, H 8,35 %.
Beispiel 39
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 38 wird das 16 kleines Beta-Methyl-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat (I b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetat (II b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3), das durch einen Schmelzpunkt von 214 bis 216°C charakterisiert ist, überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 36° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 292 mµ (kleines Epsilon 130).
Analyse C[tief]26H[tief]38O[tief]7:
Berechnet C 67,51, H 8,28 %;
gefunden C 67,57, H 8,15 %.
Beispiel 40
Eine Lösung von 21 g Monoperphthalsäure in 120 ml Äther wird im Verlauf von 1,5 Std. zu einer Lösung von 15 g 16 kleines Alpha-Methyl-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetat (II a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) in 500 ml Chloroform bei - 30°C zugegeben. Nachdem man 3 Std. bei - 30°C hält, wird die organische Phase mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen. Die Lösung wird dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Kristallisation aus Methanol 12 g (16 kleines Alpha-Methyl-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-5 kleines Alpha,6 kleines Alpha-oxido-pregnan-20-on-21-acetat (III a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3), liefert.
Analyse C[tief]26H[tief]38O[tief]8:
Berechnet C 65,25, H 8,00 %;
gefunden C 65,20, H 7,92 %.
Beispiel 41
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 40 wird das 16 kleines Beta-Methyl-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-pregn-5-en-20-on-21-acetat (II b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha-21-trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-5 kleines Alpha,6 kleines Alpha-oxido-pregnan-20-on-21-acetat (III b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt.
Analyse C[tief]26H[tief]38O[tief]8:
Berechnet C 65,25, H 8,00 %;
gefunden C 65,37, H 8,08 %.
Beispiel 42
4,5 g 16 kleines Alpha-CH[tief]3-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-Trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-5 kleines Alkpha,6 kleines Alpha-oxido-pregnan-20-on-21-acetat (III a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) werden im Verlauf von ungefähr 1,5 Std. unter Rühren zu 45 ml einer auf - 65°C gekühlten 70%igen wässrigen Fluorwasserstoffsäure zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 0,5 Std. bei - 60°C gerührt und dann in 650 ml Wasser gegossen. Den Feststoff löst man in 400 ml Äthylacetat und wäscht die Lösung mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, bis sie säurefrei ist und wäscht dann mit Wasser neutral und trocknet schließlich über Natriumsulfat. Entfernen des Lösungsmittels liefert ein rohes Produkt, das durch eine Kristallisation aus Aceton/Hexan 3,2 g 16 kleines Alpha-Methyl-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,17 kleines Alpha-21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (IV a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) liefert.
Schmelzpunkt = 218 bis 220°C.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 21° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 290 mµ (kleines Epsilon 90).
Analyse C[tief]24H[tief]35FO[tief]7:
Berechnet C 63,42, H 7,76, F 4,18 %;
gefunden C 63,50, H 7,65, F 4,15 %.
Beispiel 43
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 42 wird das 16 kleines Beta-Methyl-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-3,3-äthylen-dioxy-5 kleines Alpha,6 keines Alpha-oxido-pregnan-20-on-21-acetat (III b)
(R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (IV b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) mit Schmelzpunkt 220 bis 222°C überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 54° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 292 mµ (kleines Epsilon 98).
Analyse C[tief]24H[tief]35FO[tief]7:
Berechnet C 63,42, H 7,76, F 4,18 %;
gefunden C 63,31, H 7,62, F 4,02 %.
Beispiel 44
Eine Mischung von 2 g Natriumacetat und 10 g 16 kleines Alpha-Methyl-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (IV a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3), gelöst in 100 ml Dioxan, wird bei 25 bis 30°C gerührt, während eine Lösung von 4 g Brom in 50 ml Dioxan tropfenweise im Verlauf von ungefähr 2 bis 3 Min. zugesetzt wird. Nach beendeter Bromzugabe wird die Reaktionsmischung in 1500 ml einer wässrigen kalten 5%igen Natriumchloridlösung gegossen. Nach 1stündigem Rühren wird ein weißes kristallines Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet; hierbei handelt es sich um 16 kleines Alpha-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (V a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3). Kristallisation aus Aceton/Hexan ergibt ungefähr 7 g weißen Feststoff mit Schmelzpunkt 137 bis 138°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 27° (C 1,0 in Dioxan).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 288 mµ (kleines Epsilon 112).
Analyse C[tief]24H[tief]34BrFO[tief]7:
Berechnet C 54,04, H 6,42, Br 14,98, F 3,56 %;
gefunden C 54,23, H 6,46, Br 14,81, F 3,57 %.
Beispiel 45
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 44 wird das 16 kleines Beta-Methyl-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (IV b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (V b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 68° (C 1,0 in Dioxan).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 292 mµ (kleines Epsilon 123).
Analyse C[tief]24H[tief]34BrFO[tief]7:
Berechnet C 54,04, H 6,42, Br 14,98, F 3,56 %;
gefunden C 54,25, H 6,48, Br 14,75, F 3,48 %.
Beispiel 46
Eine Lösung von 10 g 16 kleines Alpha-CH[tief]3-2 kleines Alpha-Brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (V a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) in 50 ml Pyridin wird bei - 5°C gerührt, während man tropfenweise 8 g Methansulfonylchlorid im Verlauf von ungefähr 15 Min. zusetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 1,5 Std. gerührt, wobei man die Temperatur bei ungefähr 0°C hält, anschließend in 400 ml kaltes Wasser und 200 ml Dichloräthan gegossen. Die Mischung wird mit 4 n Schwefelsäurelösung auf pH 3,5 angesäuert und 1 Std. gerührt. Die Dichloräthanschicht wird abgetrennt, der wässrige Anteil wird einmal mit 200 ml Dichloräthan extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und unter Vakuum bei 60°C zur Trockene konzentriert. Der gelbe ölige Rückstand ergibt durch Kristallisation aus Benzol/Hexan 16 kleines Alpha-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat (VI a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 30° (C 1,0 in Dioxan).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 288 mµ (kleines Epsilon 110).
Analyse C[tief]25H[tief]36BrFO[tief]9S:
Berechnet C 49,10, H 5,93, Br 13,07, F 3,11 %;
gefunden C 48,85, H 5,81, Br 13,23, F 3,20 %.
Beispiel 47
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 46 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-21-acetat (V b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat (VI b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt.
Schmelzpunkt = 148 bis 150°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 60° (C 1,0 in Dioxan).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 292 mµ (kleines Epsilon 99).
Analyse C[tief]25H[tief]36BrFO[tief]9S:
Berechnet C 49,10, H 5,93, Br 13,07, F 3,11 %;
gefunden C 49,23, H 5,89, Br 13,25, F 2,98 %.
Beispiel 48
10 g 16 kleines Alpha-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat (VI a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) werden zu einer Lösung von 75 ml Acetanhydrid und 0,5 ml 70%iger Perchlorsäure in 450 ml Äthylacetat zugegeben. Die Mischung wird 0,5 Std. bei 30°C gehalten und anschließend mit einer wässrigen 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird, nachdem sie über Natriumsulfat wasserfrei gemacht wurde, unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Methanol ergibt ungefähr 9 g 16 kleines Alpha-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat (VII a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3), das durch einen Schmelzpunkt von 136 bis 138°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 3° (C 1,0 in Chloroform).
Analyse C[tief]29H[tief]40BrFO[tief]11S:
Berechnet C 50,07, H 5,80, Br 11,49, F 2,73 %;
gefunden C 50,25, H 5,92, Br 11,35, F 2,66 %.
Beispiel 49
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 48 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-21-acetat (VI b) R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat (VII b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt, das durch einen
Schmelzpunkt von 131 bis 132°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 27° (C 1,0 in Chloroform).
Analyse C[tief]29H[tief]40BrFO[tief]11S:
Berechnet C 50,07, H 5,80, Br 11,49, F 2,73 %;
gefunden C 50,15, H 5,72, Br 11,55, F 2,82 %.
Beispiel 50
6,9 g 16 kleines Alpha-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-5 kleines Alpha,11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-tetrahydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,17,21-triacetat (VII a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) werden in 320 ml wasserfreier Essigsäure bei 90°C auf dem Dampfbad gelöst. Eine Lösung von 15 g Natriumacetat (bei 100°C getrocknet) in 60 ml Essigsäure wird bei 90°C zugesetzt, unmittelbar gefolgt von 1,80 g Brom in 25 ml Essigsäure, die auf einmal zugesetzt wird.
Man setzt das Erhitzen auf 90°C fort, bis die Bromfarbe verschwunden ist (insgesamt ungefähr 5 Min.). Die Lösung wird dann so schnell wie möglich auf Raumtemperatur gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Den Feststoff sammelt man durch Filtrieren, wäscht ihn gründlich mit Wasser und trocknet auf ein konstantes Gewicht, wobei man ungefähr 7 g 16 kleines Alpha-Methyl-2,2-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-17,21-diacetat (VII bis a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) erhält.
Schmelzpunkt = 135 bis 137°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 20° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 242 bis 243 mµ (kleines Epsilon 10 700).
Analyse C[tief]27H[tief]35Br[tief]2FO[tief]9S:
Berechnet C 45,39, H 4,94, Br 22,37, F 2,66 %;
gefunden C 45,62, H 5,05, Br 22,23, F 2,55 %.
Beispiel 51
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 50 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2 kleines Alpha-brom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregnan-3,20-dion-11-mesylat-5,11,21-triacetat (VIII b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2,2-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-17,21-diacetat (VII bis b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt.
Schmelzpunkt = 141 bis 142°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 12° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 243 mµ (kleines Epsilon 10 600).
Analyse C[tief]27H[tief]35Br[tief]2FO[tief]9S:
Berechnet C 45,39, H 4,94, Br 22,37, F 2,66 %;
gefunden C 45,51, H 4,88, Br 22,48, F 2,52 %.
Beispiel 52
6 g 16 kleines Alpha-Methyl-2,2-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-17,21-diacetat (VII bis a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) werden in einer Portion zu einer Mischung von 60 ml Dimethylformamid, 12 g Lithiumcarbonat und 6 g Lithiumbromid unter Rühren bei 100°C zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann unter Stickstoff 0,5 Std. bei 130°C am Rückfluß gehalten, gekühlt und in kaltes Wasser gegossen. Den Niederschlag filtriert man ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet.
Kristallisation des Rückstandes Aceton/Hexan ergibt 3,5 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (VIII a) (R[tief]3 = 16 kleines AlphaCH[tief]3).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 84° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 bis 247 mµ (kleines Epsilon 12 900).
Analyse C[tief]26H[tief]30BrFO[tief]6:
Berechnet C 58,11, H 5,63, Br 14,87, F 3,53 %;
gefunden C 58,07, H 5,69, Br 14,79, F 3,47 %.
Beispiel 53
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 52 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2,2-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Alpha,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-11-mesylat-17,21-diacetat (VII bis b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (VIII b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 66° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 430).
Analyse C[tief]26H[tief]30BrFO[tief]6:
Berechnet C 58,11, H 5,63, Br 14,87, F 3,53 %;
gefunden C 58,20, H 5,71, Br 14,92, F 3,47 %.
Beispiel 54
8,5 g 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin werden in der Dunkelheit bei 15°C unter Rühren im Verlauf von 0,5 Std. zu einer Suspension von 11 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (VIII a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) in 250 ml Tetrahydrofuran und 1,1 g 70%iger Perchlorsäure in 11 ml Wasser zugegeben. Während der Zugabe wird die Suspension dünner und nach einer Gesamtreaktionszeit von 45 Min. hat sich das gesamte Ausgangsmaterial gelöst. Nach weiteren 2 Std. gibt man unter Rühren eine wässrige, 10%ige Natriumsulfitlösung zu, bis Kaliumjodid-Stärkepapier nicht mehr blau gefärbt wird. Die Lösung wird langsam in 1000 ml kaltes Wasser gegossen, filtriert und in feuchtem Zustand für die nachfolgende Reaktion verwendet.
Das 16 kleines Alpha-Methyl-2,9 kleines Alpha-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (10 a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) wird filtriert und für die nachfolgende Reaktion in feuchtem Zustand verwendet. Analytisch reine Verbindung (10 a) erhält man durch Kristallisation aus Aceton/Hexan.
Schmelzpunkt = 205 bis 207° C (Zersetzung).
Analyse C[tief]26H[tief]31Br[tief]2FO[tief]7:
Berechnet C 49,23, H 4,93, Br 25,19, F 2,99 %;
gefunden C 49,31, H 5,05, Br 25,35, F 3,10 %.
Beispiel 55
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 54 wird das16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat
(VIII b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2,9 kleines Alpha-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (10 b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3), das durch einen Schmelzpunkt von 207 bis 209°C (Zersetzung) charakterisiert ist, überführt.
Analyse C[tief]26H[tief]31Br[tief]2FO[tief]7:
Berechnet C 49,23, H 4,93, Br 25,19, F 2,99 %;
gefunden C 49,37, H 5,10, Br 24,95, F 2,91 %.
Das Produkt (10 b) wird filtriert und in der nachfolgenden Reaktion in feuchtem Zustand eingesetzt.
Beispiel 56
50 ml einer wäßrigen 14%igen Kaliumcarbonatlösung werden im Verlauf von 20 Min. bei 20°C unter Rühren zur Lösung des feuchten Produkts (10a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3), nämlich dem 16 kleines Alpha-Methyl-2,9 kleines Alpha-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat, das in Beispiel 54 aus 11 g des Produkts (VIII a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) erhalten wurde, in 220 ml Aceton zugegeben. Die Lösung wird 3,5 Std. gerührt. Unter Rühren wird Eiswasser zugegeben, worauf eine schnelle Kristallisation erfolgt. Das Produkt, 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-9 kleines Beta,11 kleines Beta-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (11 a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Schmelzpunkt = 232 bis 234°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 96° (C 1,0 in Chloroform).
Analyse C[tief]26H[tief]30BrFO[tief]7:
Berechnet C 56,43, H 5,46, Br 14,44, F 3,43 %;
gefunden C 56,61, H 5,32, Br 14,27, F 3,52 %.
Beispiel 57
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 56 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2,9 kleines Alpha-dibrom-6 kleines Beta-fluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (10 b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-9 kleines Beta,11 kleines Beta-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (11b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt.
Schmelzpunkt = 234 bis 235°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 53° (C 1,0 in Chloroform).
Analyse C[tief]26H[tief]30BrFO[tief]7:
Berechnet C 56,43, H 5,46, Br 14,44, F 3,43 %;
gefunden C 56,29, H 5,32, Br 14,57, F 3,37 %.
Beispiel 58
50 ml einer 70%igen wässrigen Fluorwasserstoffsäurelösung werden in einem mit einem elektromagnetischen Rührer versehenen Polyäthylenkolben auf -10°C gekühlt. Unter Rühren gibt man im Verlauf von 15 Min. 3,7 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-9 kleines Beta,11 kleines Beta-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (11 a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) zu. Nach 1,5 Std. wird die Reaktionsmischung in Wasser und Ammoniak ausgefällt. Der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und auf ein konstantes Gewicht getrocknet, wobei man ungefähr 3,5 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha-21-trihydroxy-pregna-1,4,dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 a) (X = OH, Y = F, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) erhält.
Kristallisation aus Benzol/n-Hexan ergibt 3 g reines Produkt mit folgenden Kennzeichen:
Schmelzpunkt 288 bis 289°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 47° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 100).
Analyse C[tief]26H[tief]31BrF[tief]2O[tief]7:
Berechnet C 54,46, H 5,45, Br 13,93, F 6,63 %;
gefunden C 54,58, H 5,37, Br 13,80, F 6,75 %.
Beispiel 59
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 58 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-9 kleines Beta,11 kleines Beta-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (11 b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta-17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 b) (X = OH, Y = F, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 13° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 000).
Analyse C[tief]26H[tief]31BrF[tief]2O[tief]7:
Berechnet C 54,46, H 5,45, Br 13,93, F 6,63 %;
gefunden C 54,65, H 5,38, Br 14,10, F 6,75 %.
Beispiel 60
50 ml Chlorwasserstoffsäure werden im Verlauf von 40 Min. bei 0°C zu einer Lösung von 5 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-9 kleines Beta,11 kleines Beta-oxido-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (11 a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) in 30 ml Aceton zugegeben. Unter Rühren wird die Mischung ungefähr 3,5 Std. bei 0°C gehalten und der Niederschlag von 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 c) (X = OH, Y = Cl, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) wird durch Filtrieren gesammelt, wiederholt mit Wasser gewaschen und getrocknet. (Ausbeute 4,9 g). Der Feststoff wird aus Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 245 - 246°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 34° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 000).
Analyse C[tief]26H[tief]31BrClFO[tief]7:
Berechnet C 52,94, H 5,30, Br 13,54, Cl 6,01, F 3,22 %;
gefunden C 53,12, H 5,37, Br 13,71, Cl 6,12, F 3,14 %.
Beispiel 61
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 60 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-9 kleines Beta,11 kleines Beta-oxido-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (11 b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha-fluor-9 kleines Alpha-chlor-11 kleines Beta-17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat
(12 d) (X = OH, Y = Cl, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt, das durch einen Schmelzpunkt von 250 bis 251°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 2° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 150).
Analyse C[tief]26H[tief]31BrClFO[tief]7:
Berechnet C 52,94, H 5,30, Br 13,54, Cl 6,01, F 3,22 %;
gefunden C 52,73, H 5,32, Br 13,60, Cl 6,15, F 3,31 %.
Beispiel 62
Zu einer Lösung von 10 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (9a) (R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) und 40 g Lithiumchlorid in 200 ml Eisessig werden bei 20°C unter Rühren 5 g N-Chorsuccinimid zugesetzt. Die Mischung wird bei 20°C gehalten und gerührt, während man tropfenweise 10 ml einer 12%igen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran im Verlauf von ungefähr 10 Min. zugibt. Nach 3,5 Std. wird die Reaktionsmischung in kaltes Wasser gegossen, der Feststoff wird durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 7,5 g reines Produkt 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpa,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 e) (X = Y = Cl, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) erhält, das durch einen Schmelzpunkt von 253 - 255°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 10° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 mµ (kleines Epsilon 12 350).
Analyse C[tief]26H[tief]30BrCl[tief]2FO[tief]6:
Berechnet C 51,33, H 4,97, Br 13,14, Cl 11,66, F 3,12 %;
gefunden C 51,45, H 5,07, Br 13,04, Cl 11,81, F 3,19 %.
Beispiel 63
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 62 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-17,21-diacetat (9 b) (R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 f) (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = Y = Cl) überführt, das durch einen Schmelzpunkt von 224 bis 226°C (Zersetzung) charakterisiert ist.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 21° (C 1,0 in Chloroform).
Analyse C[tief]26H[tief]30BrCl[tief]2FO[tief]6:
Berechnet C 51,33, H 4,97, Br 13,14, Cl 11,66, F 3,12 %;
gefunden C 51,55, H 4,82, Br 12,98, Cl 11,65, F 3,12 %.
Beispiel 64
Eine Suspension von 5,2 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 a) (X = OH, Y = F, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3) in 120 ml einer 1%igen methanolischen Kaliumhydroxydlösung wird 3 Std. bei 0°C unter Stickstoff gerührt. Zugabe von kaltem Wasser, Entfernen des Methanols im Vakuum, Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren ergeben 4 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (X = OH, Y = F, R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 24° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 12 250).
Analyse C[tief]22H[tief]27BrF[tief]2O[tief]5:
Berechnet C 53,99, H 5,56, Br 16,33, F 7,76 %;
gefunden C 54,10, H 5,70, Br 16,41, F 7,85 %.
Beispiel 65
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitweise gemäß Beispiel 64 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 b) (X = OH, Y = F, R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (X = OH, Y = F, R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt.
Schmelzpunkt = 216 bis 217° (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 11° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 10 900).
Analyse C[tief]22H[tief]27BrF[tief]2O[tief]5:
Berechnet C 53,99, H 5,56, Br 16,33, F 7,76 %;
gefunden C 53,75, H 5,45, Br 16,41, F 7,87 %.
Beispiel 66
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 64 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 e) (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = Y = Cl) in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 i) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = Y = Cl) überführt. Das Produkt wird aus Aceton/Hexan kristallisiert.
Schmelzpunkt = 216 bis 218°C.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 21° (C 1,0 in Chloroform).
Analyse C[tief]22H[tief]26BrCl[tief]2FO[tief]4:
Berechnet C 50,40, H 4,99, Br 15,24, Cl 13,52, F 3,62 %;
gefunden C 50,62, H 5,12, Br 15,34, Cl 13,68, F 3,61 %.
Beispiel 67
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 66 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (12 d) (R[tief]1 = R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = Y = Cl) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 j) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = Y = Cl) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 51° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 11 500).
Analyse C[tief]22H[tief]26BrCl[tief]2FO[tief]4:
Berechnet C 50,40, H 4,99, Br 15,24, Cl 13,52, F 3,62 %;
gefunden C 50,35, H 4,81, Br 15,20, Cl 13,31, F 3,68 %.
Beispiel 68
7 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) werden in 70 ml Pyridin, das 35 ml Acetanhydrid enthält, gelöst und bei Raumtemperatur 12 Std. gehalten. Zugabe von Eiswasser liefert ein Produkt, das mit Choroform extrahiert wird. Die Chloroformlösung wird mit Wasser, 2 n HCl, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Nach dem Trocknen über Na[tief]2SO[tief]4 und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton/Hexan kristallisiert, wobei man 6,7 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-21-acetat (12 k) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3, R[tief]2 = OH, X = OH, Y = F, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) erhält.
Schmelzpunkt = 229 bis 231°C.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 6° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 300).
Analyse C[tief]24H[tief]29BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 54,25, H 5,50, Br 15,04, F 7,15 %;
gefunden C 54,41, H 5,60, Br 14,95, F 7,12 %.
Beispiel 69
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (12 l) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3, R[tief]2 = OH, X = OH, Y = F; R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3) überführt.
Schmelzpunkt = 216 bis 218°C.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 25° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 11 500).
Analyse C[tief]24H[tief]29BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 54,25, H 5,50, Br 15,04, F 7,15 %;
gefunden C 54,45, H 5,38, Br 15,11, F 7,08 %.
Beispiel 70
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) mit Propionanhydrid in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta, 9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat (12 m) (R[tief]1 = OCOCH[tief]2CH[tief]3, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 4° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 10 800).
Analyse C[tief]25H[tief]31BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 55,05, H 5,73, Br 14,65, F 6,97 %;
gefunden C 55,25, H 5,62, Br 14,55, F 7,07 %.
Beispiel 71
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta, 9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpah,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Propionanhydrid in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-propionat (12 n) (R[tief]1 = OCOCH[tief]2CH[tief]3, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 27° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 000).
Analyse C[tief]25H[tief]31BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 55,05, H 5,73, Br 14,65, F 6,97 %;
gefunden C 55,10, H 5,72, Br 14,85, F 7,08 %.
Beispiel 72
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 i) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = Y = Cl) in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4b-dien-3,20-dion-21-acetat (12 o) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = Y = Cl) überführt. Das Produkt wird aus Methanol kristallisiert. Die Kristalle zeigen bei 158°C eine Umwandlung der niedrigschmelzenden
Form II in der Form I, die bei 237 bis 238°C (Zersetzung) schmilzt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 32° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 550).
Analyse C[tief]24H[tief]28BrCl[tief]2FO[tief]5:
Berechnet C 50,90, H 4,98, Br 14,11, Cl 12,52, F 3,35%;
gefunden C 51,12, H 5,05, Br 13,98, Cl 12,40, F 3,28 %.
Beispiel 73
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 j) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = Y = Cl) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (12 p) (R[tief]1 = OCOCH[tief]3, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = Y = Cl) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 61° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 11 000)
Analyse C[tief]24H[tief]28BrCl[tief]2FO[tief]5:
Berechnet C 50,90, H 4,98, Br 14,11, Cl 12,52, F 3,35 %;
gefunden C 51,12, H 4,88, Br 13,95, Cl 12,41, F 3,28 %.
Beispiel 74
Eine Mischung von 5 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) und 5 ml Dimethylformamid wird 4 Std. unter Stickstoff bei 115°C gehalten. Anschließend wird die Mischung mit Pyridin neutralisiert und unter Vakuum zur Trockene konzentriert. Reinigung durch Säulenchormatographie auf FLORISIL (eingetragenes Warenzeichen) (Verhältnis 1 : 150) mit Benzol/Chloroform (1 : 1) als Eluiermittel, ergibt 4 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-(1'-methoxy)-n-pentylidendioxy-Verbindung, die ohne weitere Reinigung in 25 ml Methanol und 3 ml einer wäßrigen 1 n Chlorwasserstoffsäurelösung suspendiert und auf einem Wasserbad auf 40 bis 50°C erwärmt werden.
Nach vollständiger Lösung des Produkts wird die Mischung unter Vakuum konzentriert. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Das so erhaltene 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-valerat (12 q) (Z = H, R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCO(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3, R[tief]3 = H, X = OH, Y = F)
weist folgende Kennzeichen auf:
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 92° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 300).
Analyse C[tief]27H[tief]35BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 56,55, H 6,15, Br 13,93, F 6,63 %;
gefunden C 56,67, H 6,05, Br 14,12, F 6,75 %.
Beispiel 75
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (12 r) (R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = Z) überführt.
Schmelzpunkt = 212 bis 214°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 91° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 12 100).
Analyse C[tief]24H[tief]29BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 54,25, H 5,50, Br 15,04, F 7,15 %;
gefunden C 54,48, H 5,57, Br 15,18, F 7,20 %.
Beispiel 76
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-1-valerat (12 s) (R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCO(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = Z) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 60° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 000).
Analyse C[tief]27H[tief]35BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 56,55, H 6,15, Br 13,93, F 6,63%;
gefunden C 56,80, H 6,08, Br 13,83, F 6,75 %.
Beispiel 77
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (12 t) (R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = Z) überführt.
Schmelzpunkt = 227 bis 228°C (Zersetzung).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 100).
Analyse C[tief]24H[tief]29BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 54,25, H 5,50, Br 15,04, F 7,15 %;
gefunden C 53,97, H 5,61, Br 15,24, F 7,27 %.
Beispiel 78
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 i) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = Y = Cl) in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (12 u) (R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = Y = Cl) überführt.
Schmelzpunkt = 245 bis 247°C (Zersetzung).
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 43° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 mµ (kleines Epsilon 11 750).
Analyse C[tief]24H[tief]28BrCl[tief]2FO[tief]5:
Berechnet C 50,90, H 4,98, Br 14,11, Cl 12,52, F 3,35 %;
gefunden C 51,12, H 5,07, Br 13,97, Cl 12,30, F 3,27 %.
Beispiel 79
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = Y = Cl) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-fluor-9 kleines Alpha,11 kleines Beta-dichlor-17 kleines Alpha,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat (12 v) (R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]3, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = Y = Cl) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 12° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 600).
Analyse C[tief]24H[tief]28BrCl[tief]2FO[tief]5:
Berechnet C 50,90, H 4,98, Br 14,11, Cl 12,52, F 3,35 %;
gefunden C 51,15, H 5,19, Br 14,05, Cl 12,47, F 3,28 %.
Beispiel 80
Eine Lösung von 6 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3) in 12 ml Dimethylformamid und 40 ml 2,2-Dimethoxypropan mit 0,030 g p-Toluolsulfonsäure werden 5 Std. auf 115°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, in eine wässrige 10%ige Natriumbicarbonatlösung und Chloroform gegossen. Die Chloroformlösung wird anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Kristallisation aus Aceton/Hexan 5 g 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonit (12 w) ergibt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 18° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 950).
Analyse C[tief]25H[tief]31BrF[tief]2O[tief]5:
Berechnet C 56,72, H 5,90, Br 15,09, F 7,18 %;
gefunden C 56,90, H 6,08, Br 15,25, F 7,27 %.
Beispiel 81
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 80 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-acetonid (12 z) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 14° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 000).
Analyse C[tief]25H[tief]31BrF[tief]2O[tief]5:
Berechnet C 56,72, H 5,90, Br 15,09, F 7,18 %;
gefunden C 56,91, H 5,73, Br 14,89, F 7,12 %.
Beispiel 82
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Valeriananhydrid in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat (12 aa) (R[tief]1 = OCO(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 10° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 700).
Analyse C[tief]27H[tief]35BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 56,55, H 6,15, Br 13,93, F 6,62 %;
gefunden C 56,48, H 6,21, Br 14,05, F 6,55 %.
Beispiel 83
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Valeriananhydrid in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta-9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-valerat (12 ab) (R[tief]1 = OCO(CH[tief]2)[tief]3CH[tief]3, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 39° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 11 800).
Analyse C[tief]27H[tief]35BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 56,55, H 6,15, Br 13,93, F 6,62 %;
gefunden C 56,61, H 6,05, Br 13,89, F 6,70 %.
Beispiel 84
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-14-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Pivalinanhydrid in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat (12 ac) (R[tief]1 = OCOC(CH[tief]3)[tief]3, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 5° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 10 850).
Analyse C[tief]27H[tief]35BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 56,55, H 6,15, Br 13,93, F 6,62 %;
gefunden C 56,60, H 6,12, Br 13,95, F 6,55 %.
Beispiel 85
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Pivalinanhydrid in
16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-pivalat (12 ad) (R[tief]1 = OCOC(CH[tief]3)[tief]3, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines Beta-CH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 36° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 245 bis 246 mµ (kleines Epsilon 11 000).
Analyse C[tief]27H[tief]35BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 56,55, H 6,15, Br 13,93, F 6,62 %;
gefunden C 56,70, H 6,23, Br 14,08, F 6,75 %.
Beispiel 86
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Benzoeanhydrid in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (12 ae) (R[tief]1 = OCOC[tief]6H[tief]5, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 75° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 234 mµ (kleines Epsilon 22 500).
Analyse C[tief]29H[tief]31BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 58,69, H 5,26, Br 13,46, F 6,40 %;
gefunden C 58,85, H 5,35, Br 13,37, F 6,30 %.
Beispiel 87
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 68 wird das 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 h) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) durch Reaktion mit Benzoeanhydrid in 16 kleines Beta-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-benzoat (12 af) (R[tief]1 = OCOC[tief]6H[tief]5, R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines BetaCH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D + 106° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 234 mµ (kleines Epsilon 22 700).
Analyse C[tief]29H[tief]31BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 58,69, H 5,26, Br 13,46, F 6,40 %;
gefunden C 58,78, H 5,15, Br 13,27, F 6,25 %.
Beispiel 88
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat (12 ag) (R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOCH[tief]2CH[tief]3, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 92° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 246 mµ (kleines Epsilon 12 100).
Analyse C[tief]25H[tief]31BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 55,05, H 5,73, Br 14,65, F 6,97 %;
gefunden C 55,15, H 5,68, Br 14,47, F 7,02 %.
Beispiel 89
Unter Anwendung der allgemeinen Arbeitsweise gemäß Beispiel 74 wird das 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (12 g) (R[tief]1 = R[tief]2 = OH, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) in 16 kleines Alpha-Methyl-2-brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-benzoat (12 ah) (R[tief]1 = OH, R[tief]2 = OCOC[tief]6H[tief]5, R[tief]3 = kleines AlphaCH[tief]3, X = OH, Y = F) überführt.
[kleines Alpha][hoch]20[tief]D - 120° (C 1,0 in Chloroform).
kleines Lambda[tief]max (Methanol) 234 mµ (kleines Epsilon 23 000).
Analyse C[tief]29H[tief]31BrF[tief]2O[tief]6:
Berechnet C 58,69, H 5,26, Br 13,46, F 6,40 %;
gefunden C 58,75, H 5,18, Br 13,35, F 6,30 %.
Beispiel 90
Topische Cremeformulierungen, die variable Prozentgehalte an 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XI) enthalten.
_________________________________________________________________________________________
Bestandteile Prozentualer Bereich
(Gew./Gew.)
_________________________________________________________________________________________
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-
11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat 0,005 - 0,5
Cetylstearylalkohol 5 - 20
Polysorbat 60 1 - 5
Polysorbat 80 1 - 5
Isopropylmiristat 5 - 15
Glycerylmonostearat 1 - 5
Sorbitlösung 1 - 10
Schutzmittel 0,2 - 0,5
Destilliertes Wasser, soviel wie
erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise zur Herstellung einer pharmazeutischen topischen Creme gemischt.
Gewünschtenfalls kann eine antibakterielle Komponente, wie Neomycin in einer Menge im Bereich von 0,1 % bis 3 % zur Formulierung zugesetzt werden.
Beispiel 91
Topische Salbenformulierungen, die variable Prozentgehalte an 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XI) enthalten.
_______________________________________________________________________________________
Bestandteile Prozentualer Bereich
(Gew./Gew.)
_______________________________________________________________________________________
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-
11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat 0,005 - 0,5
Weißes Petrolatum, soviel wie
erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei eine farblose, topische Salbe erhalten wird.
Gewünschtenfalls kann eine antibakterielle Komponente, wie Neomycin, in einer Menge im Bereich von 0,1 % bis 3 % zur Formulierung zugesetzt werden.
Beispiel 92
Topische Gelformulierungen, die variable Prozentgehalte an 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XI) enthalten.
______________________________________________________________________________________
Bestandteile Prozentualer Bereich
(Gew./Gew.)
______________________________________________________________________________________
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-
11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat 0,005 - 0,5
Carbopol 934 0,5 - 2,5
Diisopropanolamin 0,2 - 1
Propylenglykol 5 - 50
Polysorbat 80 0,5 - 5
Kaliumsorbat 0,05 - 0,25
Destilliertes Wasser, soviel wie
erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise zur Herstellung eines pharmazeutischen, topischen Gels vermischt.
Beispiel 93
Topische Lotion-Formulierungen, die variable Prozentgehalte an 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XI) enthalten.
______________________________________________________________________________________
Bestandteile Prozentualer Bereich
(Gew./Gew.)
______________________________________________________________________________________
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-
11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat 0,005 - 0,5
Propylenglykol 5 - 35
Cetylstearylalkohol 0,5 - 2
Isopropylmiristat 0,5 - 2
Eumulgin C-700 0,25 - 1
Kaliumsorbat 0,05 - 0,25
Destilliertes Wasser, soviel wie
erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei man eine topische Lotion erhält.
Gewünschtenfalls kann eine antibakterielle Komponente, wie Neomycin in einer Menge von 0,1 % bis 3 % zur Formulierung zugesetzt werden.
Beispiel 94
Ophthalmische (otische) Salbe, die variable Prozentgehalte an 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat (XI) enthält.
______________________________________________________________________________________
Bestandteile Prozentualer Bereich
(Gew./Gew.)
______________________________________________________________________________________
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-
11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-17,21-diacetat 0,005 - 0,5
Mineralöl 1 - 10
Weißes Petrolatum, soviel wie
erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei man eine ophthalmische oder otische Präparation erhält.
Wenn ein antibakterieller Bestandteil erwünscht ist, kann man Neomycin als mikronisiertes Sulfatsalz zusetzen.
Beispiel 95
Tabletten, die eine variable Menge an 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion (XI a) enthalten.
____________________________________________________________________________________
Bestandteile Menge in mg/200 mg
Tablette
____________________________________________________________________________________
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-
11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion 1 - 50
Stärke 99 - 75
Lactose 90 - 65
Talk 8
Magnesiumstearat 2
Die aktive Verbindung, die Stärke und Lactose werden vermischt und zu Stücken (slugs) verpreßt, die dann granuliert werden.
Zur granulierten Mischung gibt man Talk und Magnesiumstearat zu und verpreßt sie dann in Tabletten, die 0,200 g wiegen. Jede Tablette enthält 1 bis 50 mg aktive Verbindung.
Beispiel 96
Orale Suspension, die eine variable Menge an 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XI c) enthält.
___________________________________________________________________________________
Bestandteile 100 ml Suspension
(Gew./Vol.)
___________________________________________________________________________________
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-
11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat 0,010 - 0,5
Fortsetzung
__________________________________________________________________________________
Bestandteile 100 ml Suspension
(Gew./Vol.)
__________________________________________________________________________________
Traganthgummi 0 - 3
Glyzerin 3
Tween 80 0,1
Sucrose 50
Methylparaben 0,15
Propylparaben 0,05
Geschmacksstoffe und Farbstoffe 9,5
Destilliertes Wasser, soviel wie
erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei man eine mit Geschmacksstoffen versehene Suspension erhält.
Beispiel 97
Suspension für Injektionen, die eine variable Menge an 2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat (XI c) enthält.
__________________________________________________________________________________
Bestandteile 100 ml Suspension
(Gew./Vol.)
__________________________________________________________________________________
2-Brom-6 kleines Beta,9 kleines Alpha-difluor-
11 kleines Beta,17 kleines Alpha,21-trihydroxy-
pregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat 0,5 - 10
Natriumcarboxymethylcellulose 0,75
(CMC)
Natriumchlorid 0,65
Polysorbat 80 0,04
Benzylalkohol 0,9
Destilliertes Wasser, soviel wie
erforderlich auf 100
Die Bestandteile werden auf übliche Weise gemischt, wobei man eine sterile Suspension der aktiven Verbindung in sehr feinen Partikeln erhält.
Mittel, die alle anderen erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere die spezifisch zuvor genannten Verbindungen enthalten, können hergestellt werden, indem man die aktiven Bestandteile in jedem der Beispiele 91 bis 97 durch irgendeine der anderen genannten Verbindungen ersetzt.

Claims (3)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel A (A)
worin:
X ausgewählt ist unter Br, Cl und OQ,
Y ausgewählt ist unter Br, Cl, F und H,
R[tief]1 für OQ steht,
R[tief]2 für OQ steht und
R[tief]3 ausgewählt ist unter H, kleines AlphaCH[tief]3 und kleines BetaCH[tief]3 und Q, das jeweils die gleiche oder verschiedene Bedeutungen besitzen kann, ausgewählt ist unter H und Acylresten, oder worin OQ in den 16,17- oder in den 17,21-Positionen zusammen ein cyclisches Ketal, ein cyclisches Acetal oder einen cyclischen Alkylorthoester darstellen können;
und pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester dieser Verbindungen, worin mindestens ein Rest Q einen Polycarbonsäurerest oder einen anorganischen Säurerest darstellt und worin die Gruppe OQ des Restes R[tief]1 auch für einen Alkylorthoester stehen kann.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der Formel A, die 9,11 ungesättigt ist und worin R[tief]1 und R[tief]2 die obigen Bedeutungen besitzen und R[tief]3 für Wasserstoff oder Methyl oder kleines AlphaOH steht, mit hypobromiger Säure umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel A gebildet wird, worin X für OH steht und Y die Bedeutung Br besitzt, und gewünschtenfalls diese Verbindung in das 9,11-Epoxyd überführt und das Epoxyd mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff umsetzt, um die Verbindung zu bilden, in der X für OH steht und Y die Bedeutungen F oder Cl besitzt;
b) eine Verbindung der Formel A, die 9,11 ungesättigt ist und worin R[tief]1 und R[tief]2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R[tief]3 für Wasserstoff oder Methyl oder kleines AlphaOH steht, bromiert oder chloriert, wobei eine Verbindung der Formel A gebildet wird, worin X und Y beide für Chlor oder beide für Brom stehen;
c) eine Verbindung der Formel A, die ein 9,11-Epoxyd ist, worin R[tief]1 und R[tief]2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R[tief]3 für Wasserstoff oder Methyl oder kleines AlphaOH steht, mit Fluorwasserstoff oder Chlorwasserstoff umsetzt, wobei eine Verbindung der Formel A gebildet wird, worin Y für F oder Cl steht und X die Bedeutung OH besitzt;
d) eine Verbindung der Formel A, worin R[tief]1, X und Y die vorstehenden Bedeutungen besitzen und die 16,17-ungesättigt ist, mit einem Oxidationsmittel umsetzt, wobei eine Verbindung gebildet wird, worin R[tief]2 und R[tief]3 beide für OH stehen;
e) eine Verbindung der Formel A, worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, X und Y die vorstehenden Bedeutungen besitzen und worin mindestens ein Rest Q in den 16,17- und/oder 21-Positionen einen Acylrest darstellt, der Hydrolyse unterwirft, wobei eine Verbindung gebildet wird, worin die Gruppe OQ, welche den Acylrest enthält, in eine OH-Gruppe übergeführt wird;
f) eine Verbindung der Formel A, worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, X und Y alle die vorstehenden Bedeutungen besitzen, und worin mindestens ein Rest OQ in den 16,17- und/oder 21-Positionen für OH steht, verestert, wobei der entsprechende Ester gebildet wird, worin es sich bei diesem Rest um den OQ-Rest handelt, worin Q für einen Acylrest steht und, wenn der Acylrest einen Dicarbonsäurerest darstellt, gewünschtenfalls ein Salz oder einen Ester des freien Carbonsäurerestes bildet;
g) eine Verbindung der Formel A, worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, X und Y alle wie vorstehend definiert sind, worin die beiden Reste OQ in den 16,17- oder 17,21-Positionen für OH stehen, einer Orthoveresterung unterwirft, wobei sich der entsprechende cyclische 16,17-Alkylorthoester oder der cyclische 17,21-Alkylorthoester bildet;
h) eine Verbindung der Formel A, worin R[tief]1, R[tief]2, R[tief]3, X und Y alle wie zuvor definiert sind und worin die beiden Reste OQ in den 16,17- oder 17,21-Positionen die für die Herstellung von Acetalen oder Ketalen erforderlichen Bedeutungen besitzen, mit dem gewünschten Aldehyd oder Keton umsetzt, wobei sich die entsprechenden cyclischen 16,17-Acetale oder -Ketale und die entsprechenden cyclischen 17,21-Acetale oder -Ketale bilden.
3. Pharmazeutisches Mittel, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
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