DE2518273A1 - 6alpha,9-dihalogen-11beta,16alpha, 17,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20- dion-16,17-acetonid-3-alkylenthioketal- derivate - Google Patents

Description

OBTHO PHARMACEUTICAL CORPORATION
Raritan, New Jersey, V.St.A.

6 oC ,9-Dihalogen-Hß, 16ot,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3, 20-dion-16,17-acetonid-3-alkylenthioketal-Derivate

Priorität: 24. April 1974, V.St.A., Nr. 463 707

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. .

Spezielle Beispiele für Acylreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Valerylgruppe. Sperzielle Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sind die Methyl-, Äthyl- und Propylgruppe.

In den bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R,, ein Wasser stoff atom, einen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe, It, bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, A bedeutet ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, mit der Maß-

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2513273 π

gäbe, daß mindestens einer der Reste A ein Schwefelatom dare stellt, X ist ein Fluoratom und η bedeutet eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3.

Die Verbindungen der Erfindung können durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Ausgangssteroids, wie 6<^,9-Difluor-HßjiGoc^V^I-tetrahydroxypregna-i,^- dien-3,20-dion-16,17-acetonid, mit einem Alkanthioi, wie 2-Mercaptoäthanol, Äthandithiol, Propandithiol, 2-Mercaptopropanol oder Butandithiol, in einem Lösungsmittel hergestellt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind niedere Alkanole, wie Methanol und Äthanol, Hethylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff und Benzol. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt, wie p-Toluolsulfonsäure, Bortrifluoridätherat, Chlorwasserstoff und Pyridinhydrochiorid. Die Reaktionstemperatur kann im Bereich von 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen, jedoch ist Baumtemperatur bevorzugt. Die Isolierung des Produkts erfolgt in an sich bekannter Weise. Es wird keine Abspaltung der Acetonidgruppe beobachtet, und die Ketogruppe in der 20-Stellung wird aufgrund sterischer Hinderung in ihrem Bereich nicht vom Thioketalisierungsreagens angegriffen.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Alkyl- oder Acylrest oder eine TetrahydropyranylgruppB und R^ einen Acylrest bedeutet, können als Ausgangssteroide die entsprechenden Ester oder Äther eingesetzt werden. Fach einem weiteren Verfahren können die Ester oder Äther nach der iühioketalisierung in an sich bekannter Weise durch Veresterung bzw. Verätherung hergestellt werden. Beispielsweise können die

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Ester durch Umsetzung mit einem Carbonsäureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, und die Äther durch Umsetzung mit Dihydropyran oder Diazomethan oder anderen bekannten "Verätherungsmitteln hergestellt werden.

Diejenigen Ausgangssteroide, in denen X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, können ebenfalls in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise nach dem von J.S. Mills, A. Bowers, C. Djerassi und H.J. Ringold in J.A.C.S., Bd. 82 (I960), S. 3399, beschriebenen Verfahren.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit starker antiphlogistischer Wirkung. Dies konnte anhand von Standardversuchen nach oraler und lokaler Verabreichung nachgewiesen werden. Die prozentuale Gewichtszunahme an entzündetem Gewebe nahm während der Versuchsdurchführung stark ab.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich zur Behandlung von chronischer Polyarthritis und atopischer Dermatitis. Die Verbindungen können in den üblichen Darreichungsformen verabfolgt werden, Beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln, Cremes, Salben, Lösungen oder Suspensionen. Die wirksame Dosis beträgt etwa 0,00375 bis 0,25000 mg/kg.

Die antiphlogistische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde wie folgt bestimmt:

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Behandlung von Batten mit Adjuvansarthritis Batten des Carworth Wistar (Lewis)-Stammes mit einem Körpergewicht '/on etwa 2CO g werden mit Äther anästhetisiert und gewogen. Das Volumen der Hinterpfoten der Hatten wird anhand der Quecksilberverdrängungsmethode gemessen. Die linke Hinterpfote wird intradermal mit thermisch abgetöteten Bacillen der Art Mycobacterium tuberculosis in Paraffinöl infiziert. Bas Körpergewicht der Batten und das Pfotenvolumen wird 2, 5j 10, 15, 20 und 25 Tage nach der Injektion gemessen* Die Behandlung mit der zu untersuchenden "Verbindung wird am 15· Tag begonnen'.

Sofort nach der Injektion mit Mycobacterium tuberculosis entwickelt sich eine primäre Entzündung in der injizierten Pfote. Nach dem 10. bis 15- Tag bilden sich sekundäre entzündliche Läsionen in den Gelenken der anderen Pfoten, Granulome im Schwanz und rote Flecken an den Ohren.

Gruppen von jeweils 5 Batten werden wie folgt behandelt. Die erste Gruppe wird nicht mit Mycobacterium tuberculosis behandelt und dient als negative Kontrollgruppe. Einer weiteren Gruppe wird Mycobacterium tuberculosis injiziert, jedoch nicht mit dem Arzneistoff behandelt. Sie dient als positive Kontrollgruppe. Weiteren Testgruppen wird Mycobacterium tuberculosis injiziert und entweder oral oder lokal mit den Testverbindungen oder mit üblichen Antiphlogistica ab dem 15» Tag nach der Injektion behandelt. Sowohl die zu untersuchenden Verbindungen als auch die üblichen Antiphlogistica werden entweder an jedes 5.» Tag ^ beispielsweise am 15. und 20, Sag, oder- einmal täglich vom15· bis 24·„ Tag verabfolgt.

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Für die lokale Anwendung wird eine bestimmte Menge des Arzneistoffs mit 0,5 ml eines medizinischen Klebstoffes oder einem anderen üblichen Träger vermischt und damit die linke Hinterpfote bedeckt.

So behandelte Batten werden einzeln in Käfige verbracht. Aus den Tabellen I und II sowie den Figuren 1 und 2 geht die antiphlogistische Wirkung der Verbindungen der Erfindung bei oraler Verabreichung oder lokaler Anwendung hervor.

Tabelle I

Antiphlogistische Wirkung von 6a*-,9-Difluorpregna-1,4-dien-11ß, 16<x,17,21-tetrol-3,20-dion-3-äthylendithioketal-16,17-acetonid (Verbindung A) und Fluocinolonacetonid {Verbindung B) bei oraler Verabreichung einmal täglich an Batten mit Adjuvansarthritis.

Menge, mg/kg/Tag,	Prozentuale	Hemmung der Entzündung der linken Hinterpfote
ρ. ο.	Verbindung	A Verbindung B
0,00375	5	19
0,00750	9	15
0,01500	43	32
0,03000	34	66
0,06250	60	76
0,12500	83	64
0,25000	95	—

In Fig. 1 sind die in Tabelle I erzielten Ergebnisse graphisch wiedergegeben.

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Tabelle II

Vergleich der antiphlogistisehen Wirkung der Verbindung A bei oraler Verabreichung bzw. lokaler Anwendung (in Klebstoff) einmal am 15· und 20. Tag an Ratten mit Adjuvansarthritis (Versuchsdauer 25 Tage).

Menge, mg/kg/5 Tage Prozentuale Hemmung der Entzündung der

■ linken Hinterpfote

- oral lokal

0,075 14,7

0,150 15,3

0,300 18,1 31,1

0,625 29,0 52,6

1,250 35,0 57,5

2,500 44,3 64,5

In Fig. 2 sind die in Tabelle II erzielten Ergebnisse graphisch wiedergegeben.

Beispieli

6oc,9-Difluor-11ß,16oc,17_<21-tetrahydroxy-prep;na-1,4-dien-3_<20-dion-16,17-acetonid-3-äthylendithioketal Ein Gemisch von 1 g 6ot,9-Difluor-11ß,16oi,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,2O-dion-16,17-acetonid, 0,5 ml Ä'thandithiol und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Methanol wird bei 25°C gerührt. Nach 15 Minuten sind alle Bestandteile gelöst.

Nach etwa 18stündigem Stehen wird die Lösung mit Wasser bis zur Trübung versetzt. Nach Zugabe von 0,5 ml wäßriger Ammoniaklösung

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wird das Gemisch mit Wasser auf ein Volumen von 50 ml verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird zur Abtrennung des Methanols und Äthandithiols dampfdestilliert und sodann mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird zu dem Feststoff gegeben.

Die aus der Umsetzung von ^ g des Steroids erhaltenen Produkte werden vereinigt und auf eine mit 150 g Kieselsäure gefüllte Säule gegeben und mit einer Lösung von 10% Äthylacetat in Benzol eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Ausbeute 3,4 g der Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus Methanol fiült die reine Verbindung vom F. 173 bis 177⁰C an; Drehwert 103°.

Gemäß Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 6oL,9-Dibrom-11ß, 16 <*-, 17,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-3-äthylendithioketal, wird das entsprechende Dibromthioketal erhalten.

Beispiel2

6 ex·., 9-Difluor-11ß,16Q<., 17,21 -tetrahydroxypregna-1,4-dien-3 * 20-dion-16,17-acetonid-3-pr:opylendithioketal Eine Lösung von 0,5 g (0,00108 Mol) öod^-Difluor-ieoC-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid in 25 ml Methanol wird mit 0,8 ml Propandithiol und 0,8 ml frisch destilliertem Bortrifluoridätherat versetzt. Nach 45minütigem Stehen wird das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und sodann mehrmals mit Däthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Es hinterbleiben 0,25 g eines rohen Feststoffs, der zweimal aus Diathyläther/Hexan und einmal

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aus Benzol/Hexan umkristallisiert wird. Ausbeute 0,1 g der Titelverbindung als farbloser Feststoff vom F. 195 bis 196°C.

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von Butandithiol bzw Pentandithiol, werden die folgenden Verbindungen erhalten: 6oC,9-Difluor-11ß,16^-,17_J21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid-3-butylendithioketal und 6^,9

3-pentylendithioketal.

Gemäß Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 6o<-,9-Dichlor-11ß,

3-äthylendithioketal, wird das entsprechende Dichlordithioketal erhalten.

Beispiel 3

6 oC,9-Pifl^or-6^—hydroxyprednisolon-ie^^-acetonid^-äthylenhemithioketal

Eine Lösung von 0,5 g (0,00108 Mol) 6°^,9-Difluor-16°<--hydroxyprednisolon-16,17-acetonid in 25 ml Methanol wird mit 0,6 ml 2-Mercaptoäthanol und 0,6 ml frisch destilliertem Bortrifluoridätherat versetzt. Nach einstündigem Stehen bei Baumtemperatür wird das Gemisch in 100 ml Eiswasser gegossen. Die erhaltene wäßrige Aufschlämmung wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft. Es werden 0,22 g des Ausgangssterolds als farblose Kristalle erhalten. Die wäßrige Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Siickstand gründlich mit Diäthyläther gewaschen. Nach dem Eindampfen

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der Waschlösungen werden 0,11 g 3-A*thylenhemithioketäl vom F. 135 bis 140⁰C erhalten. Nach gründlichem zweitägigem Trocknen in einer Trockenpistole unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid bei der Temperatur des unter Rückfluß siedenden Toluols schmilzt die Verbindung bei 145 bis 150°C.

Gemäß Beispiel 3, jedoch unter Verwendung von 2-Mercaptopropanol und 2-Mereaptobutanol werden die folgenden Verbindungen erhalten: 6°S9-Difluor-6Oc—hydroxyprednisolon-16,17-acetonid-3-propy len-hemithioketal und 6^oc,9-Difluor-6o<—hydroxyprednisolon-16,17 acetonid-3-(2'-äthyläthylen)-hemithioketal.

Beispiel 4·

äthylendithioketal-ie^iy-acetonid^i-tetrahydropyranyläther Eine Lösung von 20 mg 6CX-,9-Difluor-11ß,l6<si_#17,21-tetrahydroxypregna-1,4—dien^^O-dion-IGj^-acetonid^-äthylendithioketal in 1 ml Dihydropyran und 1 Tropfen einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther wird 3 Tage bei Eaumtemperatur stehengelassen. Nach Zugabe von zwei Tropfen wäßriger Ammoniaklösung

wird das Gemisch im Stickstoffstrom zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Methylenchloridextrakt durch wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert. Das Piltrat wird auf eine mit neutraler Kieselsäure beschichtete, -250 Mikron dicke Chromatographieplatte aufgetragen. Die Platte wird mit einem Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan entwickelt. Die oberste Komponente wird von der Platte entfernt und das Steroid wird aus der Kieselsäure mit Aceton und Methylen chlorid eluiert. Das Eluat wird zur Troekne eingedampft. Es wird

,N

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die Titelverbindung erhalten. Eine Probe wird der Massenspektroskopie und der IR-Absorptionsspektroskopie unterworfen. Die IR-Absorption bei 2,8 bis 3,0 /U ist nur halb so stark wie bei der entsprechenden Diol-Ausgangsverbindung. Dies zeigt an, daß eine Hydroxylgruppe reagiert hat.

Gemäß Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von Diazomethan und
in Abwesenheit von Chlorwasserstoff, wird der entsprechende Dimethyläther erhalten.

Beispiel 5
A) 6Qc,9

dion-5-äthylendithioketal-16,17~acetonid-11,21-diacetat
100 mg 6cX-,9-Difluor-11ß,16oc,17,21-tetrahydroxypregna-1,4-dien-3_l20-dion-16,17-acetonid-3-äthylendithioketal werden mit 3 ml
Pyridin und 3 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird, 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Lösung wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 188 bis
189⁰C erhalten.

Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid und Buttersäureanhydrid, werden die folgenden Verbindungen erhalten: 6Oc,9-Difluorpregna-1,4-dien-11ß,16^,17,21-tetrol-3,20-dion-3-äthylendithioketal-16,17-acetonid-11,21-dipropionat und 6öL,9-Difluorpregna-1,4-dien-11ß,16oC,17,21-tetrol-3_l20-dion-3-äthylendithioketal-16,17-acetonid-11\2-1-dibutyrat.

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Gemäß Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von Valeriansäureanhydrid, wird 6 oC_J9-Difluorpregna-1_i4-dien-11ß,16CX_i17_i21-tetrol-3,20-dion-3-äthylendithioketal-16,17-acetonid-11,21-divalerat erhalten.

B) 6QC,9-Difluorpresna-1,4-dien-11ß,16OC,17,21-tetrol-3_<20-dion- 3-äthylendithioketal-16,17-acetonid-21-acetat

Die Mutterlauge wird auf einer Dünnschichtchromatographieplatte chromatographiert und mit einem Gemisch von 30% Äthylacetat und 70% Cyclohexan entwickelt. Der 6oC,9-Difluorpregna-1,4~dien-11ß, 16 ⁰S17,21-tetrol-3,20-dion-3-äthylendithioketal-16,17-acetonid-21-acetat enthaltende Bereich wird weggeschabt und mit einem Gemisch von 50% Methanol und 50% Methylenchlorid eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der feste Bückstand aus Methanol umkristallisiert. Es wird die kristalline Titelverbindung vom F. 218 bis 220⁰C erhalten.

Gemäß Beispiel 5 (B), jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid und Valeriansäureanhydrid, werden die folgenden Verbindungen erhalten:

6oC_j9_Difiuorpregna-1_t4-dien-11ß,16oc,i7_i21-tetrol-3,20-dion-3-äthylendithioketal-16,17-acetonid-21-propionat, 6OC_J9-Difluorpregna-1,4-dien-11ß,16öC,17,21-tetrol-3,20-dion-3-äthylendithioketal-16,17-acetonid-21-butyrat und 6 oc, 9-Dif luorpregna-1,4-dien-11 ß, ΐ 6ot_, 17,21 -tetrql-J ₁2o-dion-3- _ äthylendithioketal-16,17-acetonid-21-valerat.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   (Λ J 6O^,9-Dihalogen-11ß_J16C?c,17,2'1-tetrahydroxypregna-1,4-dien-""" 3,20-dion-16,17-acetonid-3-alkylenthioketal-Derivate der allgemeinen Formel I

   (CH₂Jn

   G=O

   (I)

   in der E^, ein Wasserst off atom, einen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Tetrahydropyranylgruppe oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, B₂ ein Wasserstoff atom oder einen Acylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Beste A exn Schwefelatom ist, X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 3 bedeutet.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E,* und E₀ Wasserstoffatome bedeuten, X ein Fluoratom und A ein Schwefelatom darstellt.

   3. 6 0L,9-Difluorpregna-1,4-dien-1^/lß_t160c_ti7_f21-tetrol-3,20-, dion-3-äthylendithioketal-16,17r-acetonid-1'1,21-diacetat.

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   3,20-dion-16,17-acetonid-3-äthylendithioketal.

   3,20-dion-16,17-acetonid-3-propylenditliioke tal.

   6. 3-Äthylenmonothioketale der Verbindungen gemäß Anspruch 1.

   7. 6 cx,,9-Difluorpregna-1,4-dien-11 ß, 16 Oi, 17,21 -tetrol-3,20-dion-3-äthylendithioketal-16,17-acetonid-21-tetrahydropyranyläther.

   8. 6oL,9-Difluorpregna-1,4-dien-11ß,16oc,17,21-tetrol-3,20-dion-3-äthylendithioketal-16,17-acetonid-21-acetat.

   9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

   (II)

   in der IL, IU und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

   HA-R₂-AH 5

   (III)

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   ^Γ - 14 -

   in der R, einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel zur Umsetzung bringt, und wenn R^ oder im Endprodukt ein Wasserstoffatom bedeutet, gegebenenfalls aus dem Alkohol in an sich bekannter Weise den entsprechenden Ester ■ oder. Äther herstellt.

   10. Verfahren nach Anspruch 9, zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 3-on-Verbindung mit Äthandithiol umsetzt.

   11. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 11,21-Dihydroxyverbindung mit Essigsäureanhydrid umsetzt.

   12. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 3-on-Verbindung mit Propandithiol umsetzt.

   13. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von 6<X,9-Difluor-6oC-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid-3-äthylen-hemithioketal, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 3-on-Verbindung mit 2-Mercaptoäthanol umsetzt.

   14. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechende 21-Hydroxyverbindung mit Dihydropyran umsetzt.

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   15- Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 8 und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/ oder Hilfsstoffe.

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