DE2323216C3 - Verfahren zur Auftrennung von Stereoisomerengemischen von Pregna-1,4dien-11 -ol-33-dionen - Google Patents
Verfahren zur Auftrennung von Stereoisomerengemischen von Pregna-1,4dien-11 -ol-33-dionenInfo
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Description
worin die 1,2- und 4,5-Stellungen gesättigt sind oder
sich in wenigstens einer der zwei Stellungen eine Doppelbindung befindet, Xi ein Wasserstoffatom
oder Fiuoratom bedeutet, wenn X2 ein Wasserstoffatom
ist, und Xi ein Fluoratom bedeutet, wenn X2 ein
Fluoratom ist, Z eine Hydroxylgruppe oder veresterte Hydroxylgruppe bedeutet und R eine geradkettige
oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ihre stereoisomeren
Komponenten bezüglich der Raumorientierung der Substituenten am 2'-Kohlenstoffatom des Dioxolan
ringes, dadurch gekennzeichnet, daß man das Stereoisomerengemisch der Gelfiltration unterzieht
und die stereoisomeren Komponenten dabei getrennt gewinnt.
40
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Auftrennung
eines Stereoisomerengemisches von durch Synthese erhältlichen Pregna-l,4-dien-ll-ol-3,20-dionen in ihre
Komponenten, die nachfolgend als Komponente A und Komponente B bezeichnet werden.
Es ist eine bekannte Tatsache, daß Gemische von Stereoisomeren mit dem gleichen Molekulargewicht
und in anderer Hinsicht mit praktisch identischen Löslichkeitseigenschaften extrem schwer aufzutrennen
sind. Es ist daher äußerst überraschend, daß es nach der Erfindung möglich ist, die stereoisomeren Komponenten
durch Gelfiltration zu trennen. Die Gelfiltrationsme- ss
thode wird normalerweise angewendet, um Moleküle mit einem niedrigeren Molekulargewicht von Molekülen
mit einem höheren Molekulargewicht zu trennen. Von Stereoisomeren, deren Moleküle das gleiche
Molekulargewicht besitzen, mußte man daher erwarten, fto daß sie bei der Gelfiltration das gleiche Zurückhaltevolumen
haben würden, so daß sie im Hinblick darauf nicht nach diesem Verfahren trennbar sein würden. Daher
war es äußerst überraschend, daß die stereoisomeren Komponenten A und B, die das gleiche Molekularge- hs
wicht besitzen, mit ausgezeichnetem Ergebnis unter Verwendung dieses Verfahrens getrennt werden kön-X,
worin die 1,2- und 4,5-Stellungen gesättigt sind oder in wenigstens einer dieser beiden Positionen sich eine
Doppelbindung befindet, R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 10, vorzugsweise
1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, Xi ein Wasserstoffatom oder Fluoratom bedeutet, wenn X2 ein
Wasserstoffatom ist, und Xi ein Fluoratom bedeutet, wenn X2 ein Fluoratom ist, und Z eine gegebenenfalls
veresterte Hydroxylgruppe bedeutet. Die einzelnen stereoisomeren Komponenten in einem Gemisch eines
Steroids der obigen Formel I können auf folgende Weise wiedergegeben werden:
In den obigen Formeln unterscheiden sich die stereoisomeren Komponenten voneinander bezüglich
der Raumorientierung um das 2'-Kohlenstoffatom in dem Dioxolanring.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Stereoisomerengemisch der
Pregna-l,4-dien-11-ol-3,20-dione der obigen Formel I
der Gelfiltration unterzieht und die stereoisomeren Komponenten dabei getrennt gewinnt. Die Gelfiltration
kann auf zahlreichen unterschiedlichen Typen von Gelmaterialien durchgeführt werden. Eine bevorzugte
Type solcher Materialien sind vernetzte Dextrangele, wie hydroxypropylierte vernetzte Dextrangele, die zu
einer guten Fraktionierung innerhalb des Molekulargewichtsbereiches 100 bis 4000 führen. Eine andere
bevorzugte Geltype besteht aus Mischpolymeren von Vinylacetat, wie im Molekulargewichtsbereich bis zu
etwa 1000. Das Gelmaterial wird im Gleichgewicht mit einem geeigneten Lösungsmittel verwendet. Als ein
Eluiermittel können zweckmäßig halogenierte Kohlenwasserstoffe, Äther oder Ester oder Gemische hiervon
verwendet werden, und es wuiden Chloroform,
Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Äthylacetat erfolgreich benutzt.
Dabei erhält man eine ausgezeichnete Trennung des Stereoisomers A von dem Stereoisomer B, und das
Stereoisomerengemisch A, B kann natürlich auch in ausgezeichneter Weise von Nebenprodukten entfernt
werden, die sich bei der Stereoidsynthese gebildet haben.
In der obigen Formel I kann die Hydroxylgruppe in der 21-Stellung mit einer Fettsäure verestert sein. Eine
solche Fettsäure kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffkette haben und vorzugsweise
1 bis 12 Kohlenstoffatome enthalten. Beispielsweise kann Z eine mit Essigsäure, Propionsäure,
uuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Trimet- 5S
hylessigsäure, Hexansäure, Tertiärbutylessigsäure, Octansäure Pyridin-3-, Pyridin-4- oder Benzofuran-2-carbonsäure,
Menthoxymethylcarbonsäure, einer Dicarbonsäure mit vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen,
Phosphorsäure oder Schwefelsäure veresterte Hydro- (,0
xylgruppe sein.
Gut nach der Erfindung aufzutrennende Pregna-1,4-dien-1
l-ol-3,20-dione sind solche, in denen R eine Alkylgruppe mit I bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Beispielsweise kann man dem erfindungsgemäßen (vs
Trennverfahren ein Stereoisomerengemisch von
16«,17iX-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-meihylendioxy^-fluorpregna-l^-dien-
16«,17iX-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-meihylendioxy^-fluorpregna-l^-dien-
16a, 17«-(2'- Wasserstoff-2'n-propyl)-methylendioxy-9-fluorpregna-1,4-dien-110,21-diol^O-dion,
16«,17Ä-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-6,9-difluorpregna-1,4-dien-110,21-diol-3,20-dion,
16«,1 7λ-(2'- Wasserstoff-2'-n-propyl)-methylendioxy-e.S-difluorpregna-1,4-dien-110,21 -diol-3,20-dion oder
16<x,17«-(2'-Wasserstoff-2'-n-propyl)-methy lendioxy pregna-1,4-dien-110,21 -diol-3,20-dion
unterziehen.
16«,17Ä-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-6,9-difluorpregna-1,4-dien-110,21-diol-3,20-dion,
16«,1 7λ-(2'- Wasserstoff-2'-n-propyl)-methylendioxy-e.S-difluorpregna-1,4-dien-110,21 -diol-3,20-dion oder
16<x,17«-(2'-Wasserstoff-2'-n-propyl)-methy lendioxy pregna-1,4-dien-110,21 -diol-3,20-dion
unterziehen.
Die Steroide I in der Form zyklischer Acetale können in an sich bekannter Weise synthetisiert werden, indem
man von den 16a,17a-Dihydroxysteroiden und einem
Aldehyd in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie beispielsweise Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure,
Chlorwasserstoffsäure usw., in Dioxan oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel ausgeht. Die Reaktion
führt zu einem Gemisch von Stereoisomeren A und B mit dem gleichen Molekulargewicht und praktisch
identischen Löshchkeitseigenschaften, und die Stereoisomeren erwiesen sich als extrem schwierig nach
herkömmlichen Methoden zur Trennung von Stereoisomeren, wie beispielsweise durch Umkristallisation, zu
trennen.
Die Erfindung wird nunmehr anhand von Beispielen weiter erläutert. In den Beispielen wird für die
Chromatographie eine Säule mit einer Länge von 85 cm und einem Innendurchmesser von 2,5 cm verwendet,
wobei die Fließgeschwindigkeit 1 ml/Min, beträgt. Die Zurückhaltevolumina, die in den Beispielen angegeben
sind, beziehen sich auf Chloroform als Eluiermittel.
Bei der Gelfiltration auf der Säule wurde gezeigt, daß es leichter ist, die Nebenprodukte von dem Isomerengemisch
in dem Rohprodukt als die Isomeren voneinander zu trennen, da die ersteren größere Unterschiede
hinsichtlich der Zurückhaltevolumina als letztere besitzen. Es zeigt sich auch, daß die Löslichkeit des
Rohproduktes sowie die Löslichkeit des gereinigten Isomerengemisches mit abnehmender Polarität der
verwendeten Lösungsmittel abnimmt, während der Trennungsgrad gleichzeitig steigt. Dies trifft besonders
für die Derivate zu, die mit einer kürzeren Seitenkette an dem 2'-Kohlenstoffatom des Dioxolanringes substituiert
sind. In der chromatographischen Trennung der nachfolgenden Beispiele wurde es daher als vorteilhaft
herausgestellt, zunächst das Isomerengemisch von den Nebenprodukten des Rohproduktes mit Hilfe eines
etwas polaren Lösungsmittels zu trennen und sodann die Isomeren voneinander mit Hilfe eines Lösungsmittels
mit geringerer Polarität zu trennen. Dies führt zu verschiedenen Vorteilen. Erstens kann die gesamte
Kapazität der Säule benutzt werden, und große Mengen von Rohprodukt können bei jeder Aufbringung von
Nebenprodukten befreit werden. Zweitens kann eine mögliche Teilverwendung der Säulenkapazität, die aus
den Begrenzungen der Löslichkeit des Isomerengemisches mit Lösungsmittel mit einer niedrigeren Polarität
resultiert, kompensiert werden, indem man neue Testaufbringungen auf die Säule in relativ kurzen
Zeitabständen bei Tag und Nacht macht, ohne zu warten, bis die vorausgehende Aufbringung die Säule
verlassen ha'. Die Lösungsmittel, die sich als hoch aktiv bei der Vortrennung erwiesen, wie Methylenchlorid,
Äthylenchlorid, Tetrahydrofuran und Äthylacetat, erga-
ben auch eine vollständig zufriedenstellende Isomerentrennung,
während Chloroform und Dioxan ein besseres Ergebnis bezüglich der am schwierigsten zu trennenden
Isomeren ergaben.
In allen Beispielen wurden die Molekulargewichte durch Massenspektroskopie bestimmt, und bei allen
NM R-Bestimmungen wurde Tetramethylsilan als innere Bezugssubstanz verwendet. AUe Schmelzpunkte wurden
mit Hilfe eines Reichert-Schmelzpunktmikroskopes bestimmt.
16ot,l 7a-(2'- Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-
9-fluorpregna-1,4-dien-11J3.21 -diol-3,20-dion
9-fluorpregna-1,4-dien-11J3.21 -diol-3,20-dion
Zu einer Lösung von Π 2,0 mg frisch destilliertem
Paraldehyds und 0,2 ml 72°/oiger Perchlorsäure in 75 ml gut gereinigtem und getrocknetem Dioxan wurden
500,0 mg Triamcinolon in Portionen während 40 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere
5,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt Die Lösung wurde
zweimal mit einer 15%igen Natriumbicarbonatlösung und dreimal mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die
Lösungsmittel wurden im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und mit
Petroläther ausgefällt. Das getrocknete Rohprodukt (533,0 mg) wurde auf einer Säule Chromatographien, die
mit hydroxypropyliertem vernetzten! Dextrangel (Sephadex®
LH-20, Molekulargewichtsbereich 100 bis 4000; Pharmacia Fine Chemicals, Uppsala, Schweden)
gepackt war, wobei als Eluiermittel Methylenchlorid verwendet wurde. Dies führte r.u 431,7 mg (81%) reinen
Isomerengemisches mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 207 bis :>22°C; [α]?= +107,2°
(r=0,3 in CH2CI2), Molekulargewicht = 420 (theoretisch
420,5).
Das isomerengemisch (338,2 mg) wurde erneut auf einer Säule Chromatographien, die mit Sephadex®
LH-20 gepackt war, wobei als Eluiermittel Chlorofoim
verwendet wurde. Es wurden zwei verschiene Isomere A und B von 16ot,17«-(2'-Wasserstoff-2'-methyI)-meihylendioxy-9-fluorpregna-1,4-dien-l
l/?-diol-3,2o-dion in den folgenden Ausbeuten und mit den folgenden
Eigenschaften erhalten: A: 123,4 mg (37%); F. = 217 bis 219°C;[«]f!= +87,5° (c=0,3 in CH2CI2); Molekulargewicht
- 420 (theoretisch 420,5); Zurückhaltevolumen 920 bis 990 ml. B: 194,7 mg (58%); F. = 224 bis 228°C;
[α];/=+120,8° (c=0,3 in CH2Cl2); Molekulargewicht
= 420 (theoretisch 420,5); Zurückhaltevolumen 1020 bis 1100 ml. Die Isomerenreinheit (>98%) von A
und B wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt, indem das Signal für 18 - CH 3 bei ό = 1,00 ppm (CDCl ,)
für A und bei 0 = 0,92 ppm (CDCl3) für B studiert wurde.
Ähnliche Trennergebnisse erhielt man bei Verwendung eines Gels von Mischpolymeren von Vinylacetat
(Merckogel® OR-PVA 2000 mit einem Molckulargewichtsbereich bis zu 1000; E. Merck AG, Darmstadt,
Westdeutschland) sowie unter Verwendung von Äthylenchlorid, Äthylacetat, Tetrahydrofuran und Dioxan
außer Chloroform und Methylenchlorid als Eluiermittel der beiden Typen von Gelmaterialien.
Beispiele 2bis 15
Analog dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden unterschiedliche Isomerengemische hergestellt,
wobei die in der Tabelle I aufgeführten Isomeren mit Hilfe der Trennung nach Beispiel 1 erhalten wurden. Die
NMR-Untersuchungen wurden in CDCIj durchgeführt,
wenn nichts anderes ausdrücklich angegeben ist.
Tabelle I | 16a,17t-Derivat von |
mit | Isomer [a]" ( <·= 0,2 in CH2CI2) |
+ 85,1° + 112,7° |
Mp ( C) |
Molekulargewicht gef. ber. |
434,5 434,5 |
18-CH 3 ό (ppm) |
Zurückhalte volumen (ml) |
Bei spiel |
Triamcinolon | Propioiialäehyd | A B |
+ 77,5° + 105,5° |
204-7 189-92 |
434 434 |
448,5 448,5 |
0,99 0,933 |
840-862 924-990 |
2 | Triamcinolon | n-Butyraldehyd | A B |
+ 73,7° + 93,6° |
150-5 147-50 |
448 448 |
462,6 462,6 |
1,00 0,93 |
822-876 912-984 |
3 | Triamcinolon | n-Valeialdehyd | A B |
+ 70,1° + 97,9° |
123-7 102-6 |
462 462 |
476,6 476,6 |
0,99 0,93 |
780-801 864-924 |
4 | Triamcinolon | n-Caproaldehyd | A B |
+ 63,6° + 91,3° |
172-9 180-5 |
476 476 |
532,7 532,7 |
1,00 0,93 |
702-738 768-828 |
5 | Triamcinolon | n-Decyialdehyd | A B |
+ 71,1° + 110,8° |
161-4 147-52 |
532 532 |
438,5 438,5 |
0,99 0,93 |
540-85 595-648 |
6 | Fluocinolon | Acetaldehyd | A B |
+ 69,0° + 94,5° |
232-5 224-7 |
438 438 |
466,5 466,5 |
0,88') 0,83') |
1200-1250 1260-1350 |
7 | Fluocinolon | n-Butyraldehyd | A B |
+ 65,9° + 92,7° |
196-200 169-72 |
466 466 |
494,6
494,6 |
0,98 0,93 |
1130-1190 1225-1320 |
8 | Fluocinolon | n-C'aproaldehyd | A B |
+ 61,0° + 88,2° |
143-7 167-70 |
494 494 |
522,6 522.6 |
0,98 0,92 |
870-930 960-1015 |
9 | Fluocinolon | n-Caprylaldehyd | A B |
+ 144,«° ) 164.6° |
166-9 124-7 |
522 522 |
404,5 404.5 |
0,98 0,93 |
735-765 790-850 |
10 | 11/A Hw. 17«, 21-Tctrahy- tlroxy-4- nregncn- 3.20-dion |
Acetaldehyd | Λ I) |
177-85 202- IO |
404 404 |
0,98 0.91 |
396-414
432 -45.1 |
||
Il | |||||||||
•oilsel/uny
Bei spiel |
Ifttf, I7<f-I)erivat von |
mit | Isomer \α\',' U - (1,2 in CH3CU) |
+ 85,6° + 105,3° |
Mp ( O |
Molekulargewicht gel'. her. |
430,5 430,5 |
18-CII, ti (ppmι |
Zurückhält volumen (ml) |
12 | Prcdnacinolon | n-Butynildehyd | Λ B |
+ 72,9° + 104,5° |
225-28 259-60 |
430 430 |
458,6 458,6 |
0,99 0,93 |
450-68 510-20 |
13 | Prednacinolon | n-Caproaldehyd | A B |
+ 67,6° + 96,3° |
198-201 167-71 |
458 458 |
486,7 486,7 |
0,99 0,93 |
414-32 462-98 |
14 | I'rednacinolon | n-Caprylaldehyd | A B |
+ 66,0° + 93,2° |
169-73 143-46 |
486 486 |
514,7 514,7 |
0,99 0,93 |
355-365 385-400 |
15 | Prednacinolon | n-Decylaldehyd | A B |
157-66 124-7 |
514 514 |
0,99 0,93 |
330-350 365-385 |
||
') DMSOd,, |
Beispiel 16
Auftrennung von l6a,17«-((2'-Wasserstoff-2'-methyl)-methy!endioxy-11
j3-hydroxy· 21 -(benzofuran-2-carbonyloxy-9-fluorpregna-l,4-dien-3,20-dion
in Isomere.
Eine Lösung von 60 mg reinem Isomerengemisch von 1 6«,1 7<x-(2'- Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-9-fluorpregna-l,4-dien-11a,21-diol-3,20-dion
in 2 ml trokkenem Pyridin wurde zu 72,2 mg Benzofuran-2-carbonsäurechlorid,
gelöst in 1 ml trockenem Dioxan, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man unter Rühren bei
Raumtemperatur über Nach· stehen, der größere Teil der Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und der
Rückstand in 30 ml einer 3%igen Ammoniumchloridlösung
gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und in 100 ml Chloroform
gelöst. Die Chloroformlösumg wurde einmal mit 5%iger Natriumcarbonatlösung und dreimal mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der 'Rückstand wurde auf
Sephadex® LH-20 unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel Chromatographien. Die beiden Isomeren
A und B von 16a,17a-(2'-Wasserstoff-2'-methyl)-methylendioxy-11
j°-hydroxy-21 -(benzofuran-2-carbonyloxy)-9-fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion
wurden in den folgenden Ausbeuten und mit den folgenden Eigenschaften erhalten: A: 28,1 mg (35%); F. = 250 bis
[λ]?=+158,9° (c=0,2 in CH2Cl2); Molekulargewicht
= 564 (theoretisch 564,6); Zurückhaltevolumen 270 bis 290 ml. B: 24,2 mg (30%); F. = 247-250°C;
ίο [«]£·= +168,3° (c=0,2 in CH2CI2); Molekulargewicht
= 564 (theoretisch 564,6); Zurückhaltevolumen 300 bis 360 ml.
Die Isomerenreinheit (>98%) von A und B wurde durch NMR-Spektroskopie bestimmt, wobei das Signal
für 18-CH3 bei O= 1,06 ppm (CDCl3) für A und bei
ό= 1,03 ppm (CDCI3) für B studiert wurde. Ähnliche
Trennergebnisse erhielt man bei Verwendung von Merckogel® OR-OVA 2000 sowie bei Verwendung von
Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Äthylacetat, Tetrahy-
ι,ο drofuran und Dioxan außer Chloroform als Eluiermittel
bei beiden Gelmaterialtypen.
Beispiele 17 bis 27
Verschiedene 21-Ester der isomerengemische. die
is nach den Beispielen 1 bis 15 hergestellt worden waren,
wurden analog dem in Beispiel 16 beschriebenen Verfahren bereitet. Durch analoge Reinigung und
Trennung erhielt man die in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführten Isomeren. Die NMR-Untersuchungen
wurden in CDCI3 durchgeführt.
Die für die Veresterung verwendeten Säurechloride
sind in der Tabelle II in der folgenden Weise abgekürzt:
NAC = Nicotinsäurechlorid, AAC = Acetylchlorid.
VAC = Valeriansäurechlorid, BAC = Benzofuran-2-car-
4S bonsäurechlorid.
Tabelle | II | Isomer | Μ;· (< = 0,2 in CH3CU) |
Mp. ( C) |
Molekulargewicht gcf. her. |
525,6 525,6 |
18-CH, Λ (ppm) |
Zurück- haltc- volumcn (ml) |
Beispiel | 21-Hstcr des Isomcrcn- gemischcs nach Bcisp.-Nr. mit |
A B |
+ 121,6° + 135,0° |
268-70 275-7 |
525 525 |
504,6 504,6 |
1,07 1,03 |
340-65 375-410 |
17 | 1 NAC | Λ B |
+ 76,6° + 102,4° |
248-51 261-4 |
504 504 |
462,5 462,5 |
1,00 0,97 |
276-306 318-354 |
18 | 1 VAC | Λ B |
+ 87,2° + 111,0° |
235-8 259-63 |
462 462 |
592,7 592,7 |
0,96 0,93 |
325-55 360-90 |
19 | 1 AAC | Λ B |
+ 139.Γ + 157,8° |
135-45 205-12 |
592 592 |
553,6 553.6 |
1,07 1,03 |
250-75 280-320 |
20 | 3 BAC | Λ B |
+ 102,0° + 132,9° |
207-10 252-4 |
553 553 |
532.7 532.7 |
1.07 1,04 |
320-45 350-80 |
21 | 3 NAC | Λ B |
+ 67,0° + 97.7° |
170-1 254-6 |
532 532 |
l.(K) 0.97 |
255-80 285-310 |
|
22 | 3 VAC | |||||||
10
Beispiel 21-Kstcr des | Isomeren- | 111 it | Isomer \a[' | (> --' 0,2 in | Mp. | Molekül | , steril, auf | argewichl | IX-CH1 | 8 mg | Zurück- |
gemisches nach | BAC | CHiCI.) | 1 mg | halte- | |||||||
volumen | |||||||||||
Beisp.-Nr. | AAC | + 143,6° | ( C) | per. | her. | r> (ppni) | (ml) | ||||
23 | 7 | A | + 164,4° | 147-52 | 582 | 582,6 | 1,06 | 280-320 | |||
BAC | B | + 79,7° | 274-8 | 582 | 582,6 | 1.02 | 325-65 | ||||
24 | 7 | Λ | + 101,8° | 311-4 | 480 | 480,5 | 0,99 | 366-96 | |||
VAC | B | + 129,1° | 322-5 | 480 | 480,5 | 0,95 | 402-38 | ||||
25 | 8 | A | + 147,8° | 129-34 | 610 | 610,7 | 1,05 | 270-94 | |||
AAC | B | + 66,8° | 208-10 | 610 | 610,7 | 1,03 | 300-30 | ||||
26 | 8 | A | + 85,7° | 212-16 | 550 | 550,7 | 0,98 | 258-82 | |||
BAC | B | + 86,2° | 261-63 | 550 | 550,7 | 0,95 | 288-324 | ||||
27 | 12 | A | + 97,8° | 176-9 | 472 | 472,6 | 0,99 | 235-55 | |||
Beispiele | B | + 142,0° | 183-6 | 472 | 472,6 | 0,96 | 256-75 | ||||
28 | 12 | A | + 153 6° | 118-23 | 574 | 574,7 | 1,06 | 200-25 | |||
B | galenischer Präparate | 120-30 | 574 | 574,7 | 1,03 | 230-60 | |||||
Nachfolgend sind | aufgeführt, die in herkömmlicher Weise hergestellt | Phenylcarbinol | |||||||||
Wasser |
wurden:
Beispiel 28
Wasserfreie Salbe | Beispiel | Creme | Beispiel | Einreibemittel | Beispiel | Tinktur | 29 | 0,001 -0,2 |
Steroid | Steroid | Steroid | Steroid | 5 | ||||
Cetanol | Monolein | Cetanol | Äthanol, 60%ig, auf | 20 | ||||
Flüssiges Paraffin | Wollfett | Stearol | Beispiel | 100g | ||||
Vaseline, auf | Vaseline | Polyoxyäthylensorbitan- | Suspension für Injektionen | |||||
Zitronensäure | monolaurat | Steroid | ||||||
Natriumeitrat | Sorbitanmonopalmitat | Natriumcarboxymethyl- | 0,001-0,2 | |||||
Wassser, auf | Propylenglycol | cellulose | 2,5 | |||||
Metagin | Natriumchlorid | 5 | ||||||
Propagin | Tween 80") | 30 | 42 | |||||
Wasser, auf | 0,3 | |||||||
0,9 | ||||||||
100g | ||||||||
0,001-0,2 | ||||||||
3,2 | ||||||||
0,2 | ||||||||
2 | ||||||||
0,5 | ||||||||
31 | 4,8 | |||||||
0,08 | ||||||||
0,02 | ||||||||
100g | ||||||||
32 | ||||||||
3—500 mg | ||||||||
100 ml | ||||||||
0,05—10 mg | ||||||||
7 mg | ||||||||
7 mg | ||||||||
0.5 mg |
a) Polyoxyäthylen-(20)-sorbitanmonooleat.
Schaumaerosol
_io Steroid 0,001-0,2
Glycerin 4
Natriumcetylstearyl-
alkohol 0,2
Cetylstearylalkohol 3
.15 Isopropylmyristat 2
Metagin 0,1
Wasser 80
Tetrafluordichloräthan/
Difluordichlormethan
40:60, auf 100
Wie aus den folgenden experimentellen Ergebnissen klar ersichtlich ist, besitzt eine der stereoisomeren
Komponenten, die Komponente B, eindeutig physiologisch bessere Eigenschaften im Vergleich mit der
anderen stereoisomeren Komponente und dem Stereoisomerengemisch Die stereoisomere Komponente B,
die die aktivere der beiden Komponenten A und B in dem Stereoisomerenpaar ist, kann als die stereoisomere
so Komponente definiert werden, die die höchste relative Drthwirkung besitzt. In Verbindung mit der Gelfiltration
kann diese Komponente auch als das Stereoisomer definiert werden, das bei der Gelfiltration das größte
Zurückhaltevolumen besitzt, d. h, die als letzte zusammen mit dem Eluat die Gelfiltrationssäule verläßt
Schließlich kann diese aktive stereoisomere Komponente auch als die Komponente definiert werden, die hei
NMR-Messungen den niedrigsten ό-Wert für 18—CH3
zeigt. Im folgenden wird diese aktive stereoisomere Komponente immer mit B bezeichnet. Was die in
Verbindung mit der vorliegenden Erfindung zu sehenden Steroide betrifft, so wurden das Stereoisomerengemisch
wie auch die einzelnen stereoisomeren Komponenten A und B bezüglich ihrer entzündungshemmende
den Aktivität im Granulomtest bei Ratten untersucht,
die der Adrenalectomie unterzogen wurden. Das angewendete experimentelle Verfahren entspricht weitgehend
dem, das von G. Engelhardt in »Arzneimit-
tel-Forschung«, 13, Seite 588, 1963 beschrieben wurde.
Nach diesem Verfahren werden die Testsubstanzen örtlich in den eingepflanzten Wattebäuschen verabreicht.
Es ist daher möglich, die lokale entzündungshemmende Wirkung in Granulomen und auch die System-Wirkungen
in der Form des Thymusrückganges und einer Hemmung des Körpergewichtswachstums zu
studieren.
Junge männliche Ratten des Spargue-Dawley-Stammes
mit einem Gewicht von etwa 110 bis 130 g wurden unter einer Äthernarkose der Adrenalectomie unterzogen.
Zwei sterilisierte Wattebäusche von jeweib etwa 6 mg wurden gleichzeitig subkutan an der Seite des
Rückgrates eingepflanzt. Nach dem Aufwachen der Tiere wurden diese zu jeweils fünfen pro Käfig is
untergebracht und mit normalem Futter und 1% Natriumchloridlösung als Trinkwasser gefüttert. Am
achten Testtag wurden die Tiere unter Äthernarkose getötet. Die um die Wattebäusche gebildeten Granulome
wurden sorgfältig entfernt, und Thymus und Körpergewicht wurden gemessen. Die beiden Granulome
von jedem Tier wurden über Nacht bei 8O0C
getrocknet und gewogen. Nach Abziehen des ursprünglichen Gewichts der Wattebäusche wurde die Gewichtszunahme
als ein Maß für das Granulornwachstum genommen.
Die Testsubstanzen wurden in Äthylacetat gelöst. Unter aseptischen Bedingungen wurden 0,05 ml dieser
Lösungen in jeden der Wattebäusche eingespritzt, wonach man das Lösungsmittel in einem Exsiccator
verdampfen ließ. Normalerweise wurden drei Konzentrationen jeder Testsubstanz mit den Standarddosierungen
von 3,3, 30 und 270)VTier untersucht. Jede Testgruppe umfaßte normalerweise 10 Ratten. In die
Wattebäusche der Kontrollgruppe wurde lediglich Äthylacetat eingespritzt, doch wurde die Behandlung im
übrigen auf die gleiche Weise vorgenommen. Bei der Betrachtung der Wirkungen der Testsubstanzen wurden
die mittleren Werte des Granulomwachstums, des Thymusgewichtes und der Körpergewichtszunahme
vom Tag 0 bis zum Tag 8 in jeder Gruppe absolut und in Prozenten des entsprechenden Wertes der Kontrollgruppe
bestimmt. Kurven, in denen die Dosis gegen die Wirkung aufgetragen wurde, wurden zur Bestimmung
der Dosen verwendet, die eine 50%ige Verminderung des Granulomwachstums und des Thymusgewichtes und
eine 25%ige Verminderung der Körpergewichtszunahme ergeben.
Die Ergebnisse der mit den fraglichen Steroiden durchgeführten Experimente sind i:i der nachfolgenden
Tabelle Hl zusammengestellt. Aus der Tabelle ist klar ersichtlich, daß ein Aktivitätsunterschied zwischen den
stereoisomeren Komponenten in jedem Isomerenpaar vorliegt und daß jeweils das zuletzt aus der Gelsäule
eluierte Isomer die höchste Aktivität zeigt. Mit Hilfe des Trennverfahrens nach der vorliegenden Erfindung war
er also möglich, zu zeigen, daß eine der stereoisomeren Komponenten, nämlich die Komponente B, eine
eindeutig stärkere entzündungshemmende Wirkung besitzt als das entsprechende Stereoisomerengemisch.
Ungeachtet des Interesses an der Aufwendung von Steroidstrukturen mit einer hohen Aktivität besteht ein
großer Bedarf an neuen Verbindungen mit einem besseren Verhältnis zwischen entzündungshemmender
Wirkung und den nicht erwünschten Systemwirkungen, die nach der Resorption der Verbindungen beobachtet
werden können. Thymusrückgang und Hemmung des Körperwachstums können als Beispiele solcher nicht
erwünschter Effekte angesehen werden. Aus der Tabelle ist klar ersichtlich, daß es, um eine gute
entzündungshemmende Wirkung (50% Hemmung des Granulomwachstums) zu erhalten, bei den Bezugssubstanzen
Triamcinolonacetonid und Fluocinolonacetonid erforderlich ist, solche Dosierungen (etwa 125 bzw.
50 y/Tier) zu verabreichen, daß diese gleichzeitig eine starke Abnahme des Thymusgewichtes und der
Körpergewichtszunahme bei den Testtieren verursachen. Bei den Verbindungen nach der Erfindung sind die
Dosen, die zu einer 50%igen Hemmung des Granulomwachstums erforderlich sind, jedoch geringer oder
möglicherweise gleich wie jene, die einen Thymusrückgang und eine Körpergewichtshemmung ergeben.
Selbst wenn die Komponente A keine so starke entzündungshemmende Wirkung wie die entsprechende
Komponente B aufweist, kann es in bestimmten Fällen vorteilhafter sein, die Komponente A anstelle des
Isomerengemisches zu verwenden, und zwar im Hinblick auf die besseren Eigenschaften bezüglich der
nicht erwünschten Systemeffekte. Daher fallen unter den Erfindungsgedanken auch die voneinander getrennten
Komponenten A und B, wobei die Komponente B jenes Isomer des Isomerenpaares ist, das die größere
relative drehende Wirkung bzw. das größte Zurückhalte- oder Verweilvolumen bei der Gelfiltration aufweist,
während die Komponente A das Isomer des Isomerenpaares ist, das die geringere Drehwirkung und das
kleinere Zurückhalte- oder Verweilvolumen bei der Gelfiltration besitzt.
Zusammenstellung der !.iologischen Wirkungen der untersuchten Verbindungen
Verbindung, hergestellt nach
Beispiel Nr.
Beispiel Nr.
Isomer
Dosis (y/Tier), erforderlich für
50%ige Hemmung von Thymusgewicht
Granulomwachstum
Granulomwachstum
25%ige
Hemmung
von Körpergeuichtszunahme
Hemmung
von Körpergeuichtszunahme
Triamcinolonacetonid
1
1
A + B
A + B
270
70
270
115
270
115
50
100
100
100
>270
60
30
140
Kort sctzung | Isomer | 23 23 216 | 14 | Thymusgewicht | 25 "-,,ige | |
13 | Hemmung | |||||
Verbindung, hcrgcstclll nach | Dosis ()'/Tier), erforderlich für | von Körper | ||||
lieispiel Nr. | 50"/iiige Hemmung von | gewichts- | ||||
(im η uloni wachstum | zunahme | |||||
A | 130 | 90 | ||||
B | 60 | 100 | ||||
2 | A + B | >30 | >30 | |||
2 | A | 25 | >30 | >30 | ||
3 | B | 10 | 17 | 100 | ||
3 | A + B | 10 | 70 | 170 | ||
3 | A | 25 | 100 | 170 | ||
4 | B | 3 | 50 | 100 | ||
4 | A + B | <3 | 130 | >27O | ||
4 | A | <3 | 90 | >27O | ||
5 | B | <3 | 90 | >27O | ||
5 | - | 17 | 14 | 20 | ||
5 | A | 30 | 12 | 20 | ||
Fluocinolonacetonid | B | 10 | 6 | 15 | ||
7 | A + B | 50 | 10 | 50 | ||
7 | A | 15 | 13 | 50 | ||
8 | B | 10 | 10 | 50 | ||
8 | - | 5 | 105 | >270 | ||
8 | A + B | 6 | 80 | 80 | ||
Prednacinolonacetonid | A | 4 | 125 | >270 | ||
12 | B | 270 | 70 | 50 | ||
12 | A + B | 100 | 175 | 90 | ||
12 | A | 125 | >270 | 100 | ||
13 | B | 40 | 210 | >270 | ||
13 | A | 10 | 70 | >45 | ||
13 | B | 8 | 10 | 10 | ||
16 | A | 5 | 45 | 20 | ||
16 | B | 5 | 13 | 20 | ||
17 | A | 3 | 70 | 33 | ||
17 | B | 7 | 10 | 10 | ||
18 | A + B | 3 | 25 | 20 | ||
18 | A | <3 | 90 | 50 | ||
20 | B | <3 | 20 | 5 | ||
20 | A + B | <3 | 35 | 10 | ||
20 | A | <3 | 70 | 70 | ||
21 | B | <3 | 10 | 5 | ||
21 | A + B | 7 | 50 | 30 | ||
21 | A | <3 | 90 | 33 | ||
22 | B | <3 | 35 | 5 | ||
22 | A + B | 10 | 10 | 10 | ||
22 | A | <3 | 15 | 20 | ||
25 | B | <3 | 7 | 20 | ||
25 | A + B | <3 | 60 | 40 | ||
25 | Λ | <3 | 100 | 100 | ||
27 | Ii | <3 | 6(1 | 35 | ||
27 | <3 | |||||
^ 3 | ||||||
-- 3 | ||||||
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Auftrennung von Stereoisomerengemischen oder Isomerenpaaren von Pregna-1,4-dien- \ 1 -ol-3,20-dionen der allgemeinen FormelHODas Trennverfahren nach der Erfindung macht es möglich, die physiologischen Eigenschaften der getrennten stereoisomeren Komponenten zu untersuchen. In dieser Verbindung fand man überraschenderweise, daß eine der stereoisomeren Komponenten, die Komponente B, physiologisch bessere Eigenschaften als die andere stereoisomere Komponente, die Komponente A, besitzt und daß sie in dieser Beziehung auch besser als das ursprüngliche Gemisch ist Somit ist es nach dem Verfahren der Erfindung möglich, in einer reinen Form neue stereoisomere Komponenten herzustellen, die bestimmte Vorteile gegenüber den ursprünglichen synthetischen Stereoisomerengemischen besitzen.Das erfindungsgemäße Verfahren dient der Auftrennung von Stereoisomerengemischen oder Isomerenpaaren von Pregna-l,4-dien-l 1-ol-3,20-dionen der allgemeinen FormelCH1-Z
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