DE2111114C3

DE2111114C3 - Dexamethason -17 - valeriat und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE2111114C3
Application number: DE19712111114
Authority: DE
Inventors: Elso Mailand Manghisi (Italien)
Original assignee: Istituto Luso Farmaco D'italia S.R.L., Mailand (Italien)
Priority date: 1970-03-14
Filing date: 1971-03-09
Publication date: 1976-09-23

Description

Tabelle

Relative Wirksamkeit verschiedener Steroide

im Vergleich zu Dexamethason-17-valeriat (= 100)

Die Erfindung betrifft Dexamethason-17-valeriat als neue chemische Verbindung sowie Verfahren zu seiner Herstellung. Dexamethason-17-valeriat ist die Trivialbezeichnung für 9a-Fluor-ll/?,21-dihydroxy-16a-methyl - 17a - valeroyloxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion. Es besitzt beachtliches Interesse auf dem pharmazeutischen Sektor.

Es sind bereits einige Dexamethason-Derivate, insbesondere einige seiner 17«-Ester aus der technischen Literatur bekannt. Es wurde nun gefunden, daß der bislang nicht bekannte 17-Valeriansäureester des Angewendete Methode

Dorf man M arksu.a. Mc Kenzie und

Stought on

(1970)

(1973)

(1962)

Dexamethason-17-valeriat
Dexamethason-17-butyrat
Dexamethason-

17-acetat

Dexamethasons therapeutisch besonders wertvoll ist, 4° Fluocynolonda er gleichzeitig eine ausgezeichnete antiphlogistische, acetonid 100

32

29

26 100

100

39

31

24

Tabelle 2

Ergebnisse von Vergleichsversuchen zwischen Dexamethason-17-Valeriat und Fluocynolon-Acetonid an Ratten.

Substanz Dosis Körper- Thymen- Nebennieren- Hypophyse Carragenin- DL₅₀ p. os

gewicht gewicht gewicht ödem

(%) (%) (%) Gewichts- (%) mg/kg Ratte prozent

Dexamethason-17-Valeriat

Fluocynolon-Acetonid

500	-13*)	-59*)	- 9	+0,7	-26
250	- 9	-57*)	-13	+0,1	-25
125	- 6	-55*)	-12	+5	-20
100	- 5	-37·)	-11	+0,8	-15
75	- 3	-31*)	-11	+0,8
50	- 4	-21	- 8	+1
25	- 3	- 7	- 5	+0,5
500	-18*)	-65*)	-26*)	-0,4	-26
250	-13*)	-66*)	-25*)	+0,6	-19
125	-11*)	-66*)	-27*)	+2,6	-15
100	O,	-57*)	-13	+2	- 3
75	- 9	-55*)	-13	+1
50	- 4	-45*)	5	+0,8
25	- 5	-23	- 8	+2

2000

200

Statistisch von den Kontrollwertcn abweichend, Applikation: in Fotm einer Salbe, durch die Haut.

Der neue erfindungsgemäße Stoff kann in der Therapie der Humanmedizin äußerlich verabreicht werden (z. B. als Salbe, Creme, Lotion u. dgl.) genau so gut wie durch allgemeine Verabreichung (oral oder parenteral, d. h. unter Umgehung des Magen-Darmkanals).

Das Dexameihason-17-valeriat kann erfindungsgemäß durch saure Hydrolyse von 9a-Fluor-ll/?-hydroxy -16« - methyl - 17«,21 - (I' - butyl - 1' - methoxy - methylendioxy) - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion dargestellt werden, wobei das letztere seinerseits aus Dexamethason-Alkohol und Äthyl-Orthovaleriat hergestellt werden kann. Das 9«-Fluor-llj8-hydroxy-16λ - methyl -17* - valeroyloxy - 21 - acetoxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion kann andererseits auch der selektiven sauren Hydrolyse unterworfen werden, wobei die resultierende Mischung der Monoester dann durch Chromatographie getrennt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Verfahren werden an Hand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

10 g 9a-Fluor-ll/?-hydroxy-16a-methyl-17*-valeroyloxy - 21 - acetoxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion (hergestellt durch Umsetzung von Dexamethason-21-acetat mit Valeriansäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) wurden in 300 ml Methanol gelöst und mit 10 ml 70°/₀iger HClO₄ versetzt.

Die Mischung wurde dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach war die Umsetzung vollständig abgelaufen, und das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen, und die Chloroform-Auszüge wurden dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen.

Dan ich wurden die Chloroform-Auszüge eingeengt und der Rückstand über eine Aluminiumoxid-Säule chromatographiert.

Das Dexamethason-17-valeriat wurde dann mit einem Benzol-Äther-Gemisch eluiert und aus einem Aceton-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Es wurde dann ein Produkt mit folgenden physikalischen Konstanten erhalten:

Schmelzpunkt: 179bis 180⁰C(Methode Buchi), opt. Drehwert: [&]$ = +4 (c = 1% in Dioxan), Absorption E (1 % 1 cm) bei 239 ηιμ = 340 (in Äthanol).

Analyse:

Berechnet
gefunden

C 68%, H 7,66%;
C 67,8%, H 7,78%.

Beispiel 2

32 g 9» - Fluor - 11/3 - hydroxy - 16« - methyl-17«,21 - (I' - butyl - 1' - methoxy - methylendioxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion (Dexamethason-17,21-methylorthovaleriit) (Schmelzpunkt 184 bis 185°C;

[<x]f = +36; c = 0,5 in Dioxan), das auf üblichem Wege durch Umsetzung von Dexamethason mit Valeriansäureor:hjmethylester in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt worden war, wurden in 300 ml Methanol gelöst und auf 45°C erwärmt.

ao Dann wurden 47 ml 2normale wäßrige Oxalsäure-Lösung zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang bei 45°C gehalten.

Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösungen wurden dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und ergab 21 g Dexamethason-17-valeriat.

uiviiuu

Schmelzpunkt: 179 bis 180⁰C (nach B ü c h i),
opt. Drehwert: [λ]?¹ = +4° (c = 1 % in Dioxan), Absorption E (1 % 1 cm) bei 239 πιμ = 340 (in MrthannU

Methanol)
Analyse:

Berechnet
gefunden

C 68%, H 7,66%;
C 67,8%, H 7,78%.

Es wurde gefunden, daß ein neues Dexamethason-Derivat, nämlich das Dexamethason-1 -valeriat, therapeutisch besonders wertvoll ist, da es einen hohen therapeutischen Index, ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung und geringe Toxiiität aufweist.

Die Verfahren zu seiner Herstellung wurden beschrieben.

Claims

Patentansprüche :

1. 9« - Fluor -11)3,21 - dihydroxy -16« - methyl-17t* - valeroyloxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion.

2. Verfahren zur Herstellung von 9«-Fluor-110,21 - dihydroxy - 16« - methyl - 17« - valeroyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß 9«-Fluor-ll/?-hydroxy-16«-methyl-17a,21 - (I' - butyl - Γ - methoxy - methylen - dioxyj-l.^-pregnadien-S^O-dipn in an sich bekannter Weise der ,sauren Hydrolyse unterworfen wird.

3. Verfahren zur Herstellung von 9«-Fluor-11/5,21 - dihydroxy - 16« - methyl -17« - valeroyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion, dadurch gekennzeichnet, daß 9a-Fluor-ll/9-hydroxy-16«-methyl-17« - valeroyloxy - 21 - acetoxy -1,4 - pregnadien-3,20-dion der selektiven sauren Hydrolyse unterzogen und die resultierende Mischung der Monoester durch Chromatographie getrennt wird.

4. Eine pharmazeutische Mischung, die 9«-Fluor-11/9,21 - dihydroxy - 16α - methyl -17« - valeroyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion als Wirkstoff enthält.

d. h. entzündungshemmende Wirkung und geringe Toxizität aufweist und dabei einen viel höheren therapeutischen Index besitzt, als ähnliche derzeit in der medizinischen Praxis verwendete Stoffe. Diese Eigenschäften sind in der nachfolgenden Tabelle aufgezeigt, wo die therapeutischen Eigenschaften und die Toxizität der neuen Verbindung mit denjenigen von Dexamethason und Fluocynolon-Acetonid verglichen sind. Aus der DT-OS 19 03 118 ist das Dexamethason-17-butyrat bekannt Hinsichtlich seiner phannakologischen, insbesondere hinsichtlich der antiphlogistischen, der antimitotischen und der vasoconstrictorischen Wirkung, erreicht es jedoch bei weitem nicht die Aktivität des erfindungsgemäßen Dexamethason-

15 17-valeriats.

Aus den in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßten Daten ergibt sich, daß das Dexamethason-17-valeriat zwei- bis viermal mehr wirksam ist, als seine entsprechenden Analogen und das Fluocynolon-

30 acetonid.