DE2111114B2 - Dexamethason - 17 - valeriat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Dexamethason - 17 - valeriat und verfahren zu seiner herstellungInfo
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- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
Description
Die Erfindung betrifft Dexamethason-17-valeriat als neue chemische Verbindung sowie Verfahren zu seiner
Herstellung. Dexamethason-17-valeriat ist die Trivialbezeichnung für 9«-Fluor-110,21-dihydroxy-16«-methyl
-17« - valeroyloxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion. Es besitzt beachtliches Interesse auf dem pharmazeutischen
Sektor.
Es sind bereits einige Dexamethason-Derivate, insbesondere einige seiner 17«-Ester aus der technischen
Literatur bekannt. Es wurde nun gefunden, daß der bislang nicht bekannte 17-Valeriansäureester des
Dexamethasone therapeutisch besonders wertvoll ist, da er gleichzeitig eine ausgezeichnete antiphlogistische,
A h entzündungshemmende Wirkung und geringe
iSSSi d dabei einen viel höheren thera-S
als ähnüche de-t 1D er
Eigenschaften und die Toxi-
!£ L ^L verbindune mit denjenigen von DexamethasonS^Fluocynolon-Acetonid
verglichen sind. Aus der Dt!oS 19 03118 ist das Dexamethason-17-tatwat
bekannt. Hinsichtlich seiner pharmakoloSn
insbesondere hinsichtlich der antiphlogist,-schen
d« antimitoiischen und der vasoconstnctonsehen
wikung, erreicht es jedoch bei weitem nicht die
AkSt de? erfindungsgemäßen Dexam.thason-
der nachfolgenden Tabelle zusammen-
Analog» und to Fhiocynokm-
acetonid.
Relative Wirksamkeit verschiedener Steroide
im Vergleich zu Dexamethason-17-valenat (- 100)
Dorfman M arksu.a. Mc Kenzie und
S t ο u ghton
(1970)
(1973)
(1962)
Dexamethason-17-valeriat
Dexamethason-17-butyrat
Dexamethason-17-acetat
Fluocynolonacetonid
Dexamethason-17-butyrat
Dexamethason-17-acetat
Fluocynolonacetonid
100
32
29
26
100
100
39
31
24
Ergebnisse von Vergleichsversuchen zwischen Dexamethason-17-Valeriat und Fluocynolon-Acetonid an Ratten.
gewicht gewicht gewicht ödem
(%) (%) (%) Gewichts- (%) mg/kg Ratte
Prozent
Dexamethason-17-Valeriat
Fluocynolon-Acetonid
| 500 | -13*) | -59*) | - 9 | +0,7 | -26 |
| 250 | - 9 | -57*) | -13 | +0,1 | -25 |
| 125 | - 6 | -55*) | -12 | +5 | -20 |
| 100 | - 5 | -37*) | -11 | +0,8 | -15 |
| 75 | - 3 | -31*) | -11 | +0,8 | |
| 50 | - 4 | -21 | - 8 | +1 | |
| 25 | - 3 | - 7 | - 5 | +0,5 | |
| 500 | -18*) | -65*) | -26*) | -0,4 | -26 |
| 250 | -13*) | -66*) | -25») | +0,6 | -19 |
| 125 | -11*) | -66*) | -27*) | +2,6 | -15 |
| 100 | - 9 | -57*) | -13 | +2 | - 3 |
| 75 | - 9 | -55*) | -13 | +1 | |
| 50 | - 4 | -45*) | - 9 | +0,8 | |
| 25 | - 5 | -23 | - 8 | +2 | |
2000
200
*1 Statistisch von den Kontrollwerten abweichend, Applikation: in Form einer Salbe, durch die Haut.
Der neue erfindungsgemäße Stoff kann in der
Therapie der Humanmedizin äußerlich verabreicht werden (z. B. als Salbe, Creme, Lotion u. dgl.) genau
so gut wie durch allgemeine Verabreichung (oral oder parenteral, d. h. unter Umgehung des Magen-Darmkanals).
Das Dexamethason-17-valeriat kann erfindungsgemäß
durch saure Hydrolyse von 9«-Fluor-ll/?-hydroxy -16« - methyl - 17α,21 - (I' - butyl -1' - methoxy
- methylendioxy) - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion dargestellt werden, wobei das letztere seinerseits aus
Dexamethason-AIkohol und Äthyl-Orthovaleriat hergestellt
werden kann. Das 9«-Fluor-ll/?-hydroxy-16«
- methyl -17« - valeroyloxy - 21 - acetoxy -1,4 - pregnadien-3,2ö-dion
kann andererseits auch der selektiven sauren Hydrolyse unterworfen werden, wobei
die resultierende Mischung der Monoester dann durch Chromatographie getrennt werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden an Hand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
10 g 9«-Fluor-ll/9-hydroxy-16«-methyl-17«-valeroyloxy
- 21 - acetoxy - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion (hergestellt durch Umsetzung von Dexamethason-21-acetat
mit Valeriansäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) wurden in 300 ml Methanol
gelöst und mit 10 ml 70°/oiger HClO4 versetzt.
Die Mischung wurde dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Danach war die Umsetzung vollständig
abgelaufen, und das Methanol wurde im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde in Chloroform
aufgenommen, und die Chloroform-Auszüge wurden dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion
gewaschen.
Dan ich wurden die Chloroform-Auszüge eingeengt
und der Rückstand über eine Aluminiumoxid-Säule chromatographiert.
Das Dexamethason-17-valeriat wurde dann mit einem Benzol-Äther-Gemisch eluiert und aus einem
Aceton-Hexan-Gemisch umkristallisiert. Es wurde dann ein Produkt mit folgenden physikalischen Konstanten
erhalten:
Schmelzpunkt: 179 bis 1800C (Methode B ü ch i),
opt. Dreliwert: [«]? = +4 (c = 1% in Dioxan),
Absorption E (1 % 1 cm) bei 239 πιμ = 340 (in
Äthanol).
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 68%, H 7,66%;
C 67,8%, H 7,78%.
C 67,8%, H 7,78%.
32 g 9« - Fluor - 11/3 - hydroxy - 16« - methyl-17α,21
- (I' - butyl - Γ - methoxy - methylendioxy)-1,4-pregnadien-3,20-diou
(Dexamethason-17,21-methylorthovaleriat)
(Schmelzpunkt 184 bis 185°C; [a]f = +36; c = 0,5 in Dioxan), das auf üblichem
Wege durch Umsetzung von Dexamethason mit Valeriansäureor:hjmethylester in Gegenwart eines
sauren Katalysators hergestellt worden war, wurden in 300 ml Methanol gelöst und auf 45°C erwärmt.
Dann wurden 47 ml 2normale wäßrige Oxalsäure-Lösung zugegeben und die Mischung 5 Minuten lang
bei 450C gehalten.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wurde das Methanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Chloroform
gelöst. Die Chloroform-Lösungen wurden dann mit Wasser bis zur neutralen Reaktion gewaschen und
das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und
Hexan umkristallisiert und ergab 21 g Dexamethason-17-valeriat.
Schmelzpunkt: 179 bis 180°C (nach B ü c h i),
opt. Drehwert: [«]? = +4° (c = 1 % in Dioxan), Absorption E (1 % 1 cm) bei 239 ΐημ = 340 (in Methanol).
opt. Drehwert: [«]? = +4° (c = 1 % in Dioxan), Absorption E (1 % 1 cm) bei 239 ΐημ = 340 (in Methanol).
Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 68%, H 7,66%;
C 67,8%, H 7,78%.
C 67,8%, H 7,78%.
Es wurde gefunden, daß ein neues Dexamethason-Derivat, nämlich das Dexamethason-17-valeriat, therapeutisch
besonders wertvoll ist, da es einen hohen therapeutischen Index, ausgezeichnete entzündungshemmende
Wirkung und geringe Toxizität aufweist.
Die Verfahren zu seiner Herstellung wurden beschrieben.
Claims (4)
1. 9« - Fluor -110,21 - dihydroxy -16« - methyl-17«
- valeroyloxy -1,4 - pregnadien - 3,20 - dion.
2. Verfahren zur Herstellung von 9«-Fluor-110,21
- dihydroxy - 16r- - methyl -17« - valeroyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
dadurch gekennzeichnet, daß 9«-Fluor-110-hydroxy-16«-methyl-17a,21
- (I' - butyl - Γ - methoxy - methylen - dioxy)-l,4-pregnadien-3,20-dion
in an sich bekannter Weise der sauren Hydrolyse unterworfen wird.
3. Verfahren zur Herstellung von 9«-Fluor-110,21 - dihydroxy -16« - methyl - 17α - valeroyl-Gxy-l,4-pregnadien-3,20-dion,
dadurch gekennzeichnet, daß 9a-Fluor-110-hydroxy-16«-methyl-17« - valeroyloxy - 21 - acetoxy - 1,4 - pregnadien-3,20-dion
der selektiven sauren Hydrolyse unterzogen und die resultierende Mischung der Monoester
durch Chromatographie getrennt wird.
4. Eine pharmazeutische Mischung, die 9«-Fluor-110,21
- dihydroxy -16« - methyl - 17« - valeroyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion
als Wirkstoff enthält.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21992/70A IT1033042B (it) | 1970-03-14 | 1970-03-14 | Desametazone 17 valerato e processi per la sua preparazione |
| IT2199270 | 1970-03-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2111114A1 DE2111114A1 (de) | 1971-09-30 |
| DE2111114B2 true DE2111114B2 (de) | 1976-01-22 |
| DE2111114C3 DE2111114C3 (de) | 1976-09-23 |
Family
ID=
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2085709A1 (de) | 1971-12-31 |
| DE2111114A1 (de) | 1971-09-30 |
| GB1273955A (en) | 1972-05-10 |
| FR2085709B1 (de) | 1974-09-27 |
| IT1033042B (it) | 1979-07-10 |
| JPS5129152B1 (de) | 1976-08-24 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: HAFNER, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8500 NUERNBERG |