DD202034A5

DD202034A5 - Verfahren zur herstellung von 4-pregnenderivaten

Info

Publication number: DD202034A5
Application number: DD81235333A
Authority: DD
Inventors: Bror A Thalen; Ralph L Brattsand
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1980-12-04
Filing date: 1981-12-02
Publication date: 1983-08-24
Also published as: NO158508C; ZA817772B; PT74078A; KR870001904B1; IE51923B1; FI70582C; GR76919B; FI813807L; ES507670A0; JPS57122100A; CS229923B2; DE3169108D1; CA1183835A; DK535981A; JPS6261599B2; PT74078B; HK11688A; US4404200A; CY1413A; ES8306164A1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnenderivaten, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden 4-Pregnenderivate der allgemeinen Formel I, hergestellt, worin A den n-Propyl- oder n-Butylrest bedeutet und Z eine Hydroxylgruppe oder eine mit einer Fettsaeure mit einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

Description

25 Anwendungsgebiet der Erfindung

. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten 4-Pregnenderivate können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu entzündungshemmenden Präparaten verarbeitet werden.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, daß bestimmte Glucucorticoide für örtliche Behandlung von Entzündungen und allergischen.Symptomen in der Haut und den Atemwegen und für die.Injektionstherapie bei Erkrankungen der Gelenke verwendet werden können. Die schwedische Patentschrift 378 110 beschreibt entzündungs-

*J <J O O O U -2-

hemmende aktive stereoisomere Komponenten eines Stereoisomerengemisches eines Steroids der allgemeinen Formel

CH₇-Z

HO

C = D

c Ov

worin die 1,2- und 4,5-Stellungen gesättigt sind oder in wenigstens einer dieser beiden Stellungen sich eine'Doppelbindung befindet, X₁ und X₉ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder Fluoratome bedeuten, Z eine Hydroxylgruppe oder veresterte Hydroxylgruppe-ist und-R-eine Alkylgruppe mit geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffketten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Offenbarung in der schwedischen Patentschrift 378 110 bezüglich Verbindungen der obigen^Formel, worin die -Stel-lung 4,5, nicht aber die Stellung 1,2 aus einer Doppelbindung besteht ,"ist auf die stereoisomeren Komponenten der Verbindung der. Formel

beschränkt. Anderswo in dieser Patentschrift aufgeführte Testergebnisse demonstrieren, daß die stereoisomere Kompo-

nente R dieser. Verbindung nicht die der vorliegenden Verbindung zugrundeliegende Aufgabe löst. *

Ziel der Erfindung "

'

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit entzündungshemmender Aktivität.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur .Herstellung von Verbindungen mit hoher entzündungshemmender Wirkung an der Stelle ihrer Aufbringung und ..geringen systemischen GIucocorticoidwirkungen. Diese Verbindungen sind 4-Pregnenderivate (unsymmetrische 16,17-Acetale von 16c(-Hydroxycortisol) der allgemeinen Formel

-Z

(I)

worin A"n-Propyl oder.η-Butyl ist und Z eine Hydroxylgruppe oder eine mit einer Fettsäure mit einer geradkettigen oder verzwei-g-trkettigen Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis .5 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxylgruppe ist.

Die einzelnen stereoisomeren Komponenten, die in einem Gemisch eines Steroids mit der obigen Formel (I). vorhanden sind,-können auf folgende Weise erläutert werden:

10 15

(II, Epimer S)

(III·,-: Epimer R)

Diastereoisomere, wie II und III, in denen die Konfiguration sich· nur an einem (C-22) von mehrer en~__asymmetr is chen Kohlenstoffatomen unterscheidet, werden als Epimere bezeichnet.

Durch einen Vergleich der chemischen und physikalischen Eigenschaften, beispielsweise des chromatographischen Verhaltens ,: der-_ spezifischen optischen^ Drehung-und der spektro-

skopischen Eigenschaften J.n H-NMR" und der Massenspektroskopie ,"' zwischen den-Epimeren .der- Verbindungen nach_der Erfindung,und den Epimeren einer analogen Verbindung, für die die "Konfiguration bekannt ist, war es möglich", die Konfigurationen der ersteren Verbindungen abzuleiten. Ein solcher Vergleich wurde :_mit den Epimeren .von. Budesönid ~ durchgeführt, für die-die-Konfiguration eindeutig feststeht_f-=siehe^cta Cryst. _(1978) , B 34, Seiten 3027 bis 3036. . ' . .

"Die Verbindungen nach der Erfindung werden -durch Umsetzung von-4 G^-Hydroxycortisol der Formel

mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel A-CHO oder dessen Acetalen

I I

B--C-B

B₂ B ^c

C oder C

) H B₄-C 0 H

^B5^/b6

hergestellt, worin :.A n-Propyl—oder-.η-Butyl, bedeutet und B, bis B,- gleich oder verschieden sind und jeweils-Wasserstoff atome oder eine Alkylgruppe mit geradkettigen oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffketten^mit 1 bis 10 Kohlenstoff atomen"bedeuten." Diese Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl,-Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Tertiärbutyl, PentylirrHexyl7ⁱ"Heptyl_/-~Octyl_i-Nonyl^--oder::Decy-l^_ Die Acetale..

25'sind beispielsweise solche zwischen -xi-Butanal- oder-n-Petnanal und Äthylenglycol, Propylenglycol," 1,2-Butandiol, 1,2-Pentandiol, 2 ₃2,4~Trimethyl-1,2-pentandiol, 2,3-Hexandiol, 1,2-Octandiol," Methanol, Äthanol, Propanole- Isopropanol, . Butanol, Isobutanol, -Tertiärbutanol _f Pentanol, Hexanol,' Heptahol·, DiätTiylisopropylcarbinol oder 2 ,2 ,5 ,'5-Tetrame-^. ·-' - thylhexanol-3.

Wenn ein 21-Ester erwünscht ist, wird das erhaltene Produkt verestert, . . . ·

Die Veresterung erfolgt-mit einer Fettsäure mit einer geraden oder., verzweigten Kohlenwasserstoff kette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die Fettsäure kann beispielsweise Essig-

L· "J Ü O O -J U -6-

säure, Buttersäure oder Trimethylessigsäure sein.

Die Umsetzung zwischen 1 öcL-Hydroxycortisol und dem Aldehyd oder dem Acetal wird zweckmäßig durch Zugabe des Steroids zu einer Lösung des Aldehyds oder des Acetals zusammen mit einem Säurekatalysator, wie Perchlorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure usw., in Dioxan oder äquivalenten Lösungsmitteln durchgeführt, wobei das Reaktionsgemisch dann in Methyleiichlorid aufgenommen und neutralisiert wird. Das gebildete rohe Steroidacetalderivat, das ein Gemisch der 22R- und 22S~Epimeren ist, wird nach der Isolierung durch.Chromatographie auf einem -geeigneten Material, ·,.,.,- wie beispielsweise-vernetzten Dextrangelen vom Typ Sephadex Η LH, mit geeigneten Lösungsmitteln oder_Eluiermitteln, wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, Xthern, Estern, wie Äthylacetat, oder-Acetonitril, gereinigt.

Um die 21-Acyloxyderivate der freien Säure herzustellen, kann derenTHalogenid-oder -Anhydrid'in der -Veresterungsreaktion verwendet werden.

Die einzelnen R- und S-Epimeren, die bei der Umsetzung gebildet werden,- besitzen praktisch identische Löslichkeitseigenschaften. Demnach .erwies-es sich als unmöglich, sie— -.

_r--.. . 25 von dem Epimerengemisch nach herkömmlichen Methoden zur.

Auftrennung von -Stereoisomeren, wie fraktionierte Kristallisation, abzutrennen: .und zu isolieren.-Das Verfahren nach der Erfindung besteht darin ,--daß man Stereoisomerengemische gemäß der obigen Formel (I) einer Säulenchromatographie un- terzieht-, wobei die R-. und -S-Epirneren im Hinblick auf ihre unterschiedliche Beweglichkeit auf der stationären Phase getrennt werden, so'daß sie getrennt gewonnen-werden kön- " nen. JDie -Chromatographie--kann beispielsweise auf vernetzten Dextrangelen des Typs Sephadex ^ LH, wie Sep-hadex ^ LH-20, in Verbindung-mit einem geeigneten organischen.Lösungsmittel oder-Eluiermittel durchgeführt werden. Sephadex ^ LH-20 , das von der Pharmacia- Fine .--Chemicals AB, Uppsala, Schweden .hergestellt wird, ist ein perlförmiges hydroxypropyliertes

*J %J %J *t£ %J -T-

Dextrangel, worin die Dextranketten. vernetzt sind und ein dreidimensionales Polysaccharidnetzwerk ergeben. Als EIuiermittel wurde ein Gemisch von n-Heptan, Chloroform und Äthanol in den Mengenverhältnissen 0 bis 50 : 50 bis 100 : 10 bis 1, vorzugsweise ein 20 : 20 : 1-Gemisch erfolgreich verwendet.

Die R- und S-Epimeren mit den obigen allgemeinen Formeln {II) bzw. (III), worin Z eine Hydroxylgruppe ist, können auch aus einem Stereoisomerengemisch mit der obigen allgemeinen Formel (I) , worin Z eine mit einer Fettsäure veresterte Hydroxylgruppe ist, nach Auftrennung durch Chromatographie auf Sephadex ^ LH-20 zusammen mit einem geeigneten -Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch,-wie n~Heptan-Chloroform-Äthanol;in den Mengenverhältnissen 0 bis 50 : bis 100 : 10 bis 1, vorzugsweise 20- : 20 : 1, als mobile Phase erhalten werden. Die getrennten und isolierten R- und S-Epimeren mit der -obigen allgemeinen Formel- (II) bzw. (III), worin -Z -eine mit -einer" "Fettsäure--veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, können,-wenn erwünscht, einer basenkatalysiertenHydrolyse mit Hydroxyden, Carbonaten oder Hydrogencarbonaten von Alkalimetallen, wie.Natrium- -oder Kaliumhy-. droxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat, .unterzogen -werden-, -um. die R- -und S-Epinneren zu ergeben, in denen Z eine Hydroxylgruppe ist.

Die Verbindungen nach der Erfindung können-für -unterschied- ~ liehe Arten der -örtlichen Aufbringung verwendet v/erden,- je nachider Entzündungsstelle,-: wie perkutan, -perenteral oder für örtliche Verabreichung in den Atemwegen -durch Inhala- tion~~ Ein wesentliches ;Ziel~ der Formulierung ist es, opti- - male:biologische-Verfügbarkeit-des aktien"Steröidbestandteiles zu bekommen— Für perkutane Formulierungen erreicht man dies mit Vorteil, wenn das Steroid mit. einer hohen

35. thermodynamischen Aktivität in dem Vehikel oder Träger aufgelöst wird.. Dies erzielt man durch'Verwendung eines geeigneten Lösungsmittelsystems, das geeignete Glycole, wie Propylenglycol oder 1,3~Butandiol, entweder als sol-

-δι ehe oder in Kombination mit Wasser umfaßt.

Es ist auch -möglich, das Steroid entweder vollständig oder teilweise in einer lipophilen Phase mit Hilfe eines oberflächenaktiven Mittels, wie eines Löslichmachers, aufzulösen. Die·perkutanen Zusammensetzungen können eine Salbe, eine Öl-in-Wasser-Creme, eine Wasser-in-öl-Creme oder eine Lotion sein. In den Emulsionsvehikeln oder -trägern kann das-die gelöste aktive Komponente umfassende System die disperse innere Phase wie auch die kontinuierliche äußere Phase bilden. Das Steroid kann auch in den obigen Zusammensetzungen als-eine" mikronisierte.feste .Substanz vorliegen.

-Komprimierte-Aerosole... für -Steroide sind für orale oder nasale Inhalation bestimmt. Das Aerosolsystem ist so aufgebaut, daß auf diese Weise-jede verabreichte Dosis 100 bis 1000 pg-, vorzugsweise. 20 bis 250 ^g., des...aktiven. Steroids enthält-vzr-Die -wirksamsten Steroide:jwexderr."in -dem Tinteren..--. Teil⁷des -^osierungsberei^hes. verabreicht. Das -mikronisierte Steroid-besteht aus Teilchen wesentlich-kleiner als 5 μΐη, die in einem-Treibgasgemisch .mit Hilfe ~eines Dispergiermittels/~ wie Sorbitantrioleat-, ölsäure-,-Lecithin- oder Natriumsalz von Dioctylsulphobernsteinsäure, suspendiert sind.

25 Ausführungsbeispiele

Die -Erfindung "wird-" durch die _f olgenden -.nicht - beschränkenden AusführungsbeispieXe-weiter -erläutert. I-n den-Beispielen wird bei den .präparativen chromatographischen Versuchen eine -Pließgeschwindigkeiit-von 2,5 ml/cm²....x-Std.i·- .-verwendet. Die Molekulargewichte—werden ."in allen -Beispielen.-durch . Massenspektrometrie' und die Schmelzpunkte", auf-einem Leitz-Wetzlar-Heißstufenmikroskop-bestimmt. Alle HPLC-Analysen (HPLC = "Hochleistungsflüssigkeitschromatographie) wurden auf einer. Waters ^-Bondapak-C.-g-Säule (300.x 3,3 mm Innendurchmesser): mit einer-Fließgeschwindigkeit von 1,0 ml/Min, und mit-A'thanol-Wasser. in. Verhältnissen zwischen 42 :- 58 und 52 :-48 als bewegliche Phase durchgeführt.

1 Beispiel 1

5

Zu einer Lösung von 125 mg frisch destilliertem n-Butanal und 0,1 ml 72 %iger Perchlorsäure in 20 ml sorgfältig gereinigtem und getrocknetem Dioxan wurden 500 mg 16^-Hydroxycortisol in Mengenanteilen während 15 Minuten unter Rühren zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man dann weitere 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren stehen und verdünnte dann mit 1 00 ml Methylenchlor-id.. Die Lösung wurde mit einer Kaliumcarbonatlösung (10' %ig in Wasser) und Wasser gewaschen und dann getrocknet xmd im Vakuum-erngedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule (77 χ 6,3 cm Innendurchmesser) , die mit Sephadex ^LH-20 gepackt war, unter Verwendung von Chloroform als -Eluiermi-ttel- chromato-

graphiert. Die Fraktion 1995 - 2235 ml wurde aufgefangen

und eingedampft. Der Rückstand wurde—in Methylenchlorid aufgelöst und mit Petroläther ausgefällt. Es wurden 446 mg (89 %) 16d, 17Ä-y22R,s7-Propylmethylendioxy-4-pregnen~-1-1ß, - 21-diol-3,20-dion erhalten. HPLC-Analyse zeigte 99,2 %ige Reinheit und ein Verhältnis von 47 : 53 zwischen dem 22S- und .-22R~Epimer.en.--Das-Produkt hatte -die -folgenden Eigen-schäften: -Schmelzpunkt: 175 bis 203° C, /5_7_D-²⁵ = 138,0° C (c =-.0,198,. CH₂Cl₂) , Molekulargewichte :-432 (ber-echnet 432,6).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 118 mg n-Butanaldiäthy!acetal :"und 0,1 ml 72^; %iger -Perchlorsäure"in 25*ml sorgfältig gereinigtem . und getrocknetem Dioxan wurden 2 00 mg 1 6cd- Hydroxy cor tisol in Anteilen während 15 Minuten zugesetzt,----.Das Reaktionsge-^ misch ließ man dann bei Raumtemperatur weitere 5 Stunden

-ιοί stehen. Durch Aufarbeiten gemäß dem Verfahren in Beispiel wurden 214 mg Rohprodukt erhalten. Dieses Produkt V7urde au einer Säule (83 χ 2,5 cm Innendurchmesser), die mit Sephadex ^ LH-20 gepackt war, unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittei chromatographiert. Die Fraktion 365 - 455 ml wurde, aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf einer SephadexV^ LH-20-Säule (85 χ 2,5 cm) unter Verwendung eines Gemisches von n-Heptan-Chloroform-Äthanol (20 : 20 : 1) als das Eluiermittei weiter gereinigt. Die Fraktion 855 - 1010 ml wurde aufgefange] und eingedampft." Der Rückstand wurde, in.Methylenchlorid gelöst und mit JPetroläther--ausgefällt-und ergab 152 mg (67 % 1 6 cC, 1 7d-_j/22R,S^7-Propylmethylendioxy-4-pregnen-11 ß , 21-diol-3,20-dion.-HPLC-Analyse ..zeigte eine 38,2 % ige Reinheit und ein Verhältnis von 43 :^57 zwischen dem 22S- und dem 22R-Epimerjen. Molekulargewicht: 432 (berechnet 432,6).

Beispiel 3 20 löoii

Zu einer-Lösung von 918 mg 1 6OC, 1 7tf-/22R,s7-Propylmethylendioxy-4.-pregnen=11ß /21-diol-3,20-dion in 6Ώ, ml· Pyridin wur-

de. eine Lösung~von ~460 -mg Äcetylchlori-d--in .30 ml Dioxan . tropfenweise unter Rühren^zugesetzt.- Das Reaktionsgemisch ließ man über-Nacht be±-Raumtemperatur stehen und verdünnte es dann mit 500 ml Methylenchlorid,-.wusch es mit Natriumcarbonatlösung (5 % in Wasser) und Wasser und trocknete es.

Nach-dem -Eindampfen "im Vakuum wurde der Rückstand, auf eines

Säule (72 χ 6,3 cm Innendurchmesser), gepackt-mit.Sephä

dex ^ LH-20"y- unter Verwendung-von Chloroform" als !Eluiermittei chromatographi-ert. Die Fraktion 1275 --1695 ml wurde aufgefangen, eingedampft und mit Methylenchlorid-Petrol-

.35 äther ausgefällt. 671 mg (67' %) 16Qf, 17d~/22R,s7-Propylmethylendioxy-11ß-hydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion wurden erhalten,- HPLC-Arialyse zeigte 39^:%ige Reinheit und ein Verhältnis von 53 : 47 zwischen dem 22S- -und dem 22R-Epime-

Schmelzpunkt: 118 bis 137° C, /OC/²⁵ =*125,0° c (c = 0,200,

i ren. Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften: nkt: 118 bis 137° C₇ /~<X~/ ²⁵ = *125,O° C

— — JJ

₂₂ Molekulargewicht: 474 (berechnet 474,6). 5 Beispiel 4

1 6 CC, 1 7d-/22R,_s7~Propylmethylendioxy-11 ß~hydroxy-21 -acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (40 mg) wurde auf einer-Säule (75 χ 6,3 cm /Innendurchmesser) ,-.· gepackt mit Sephadex ^ LH-20 , unter Verwendung von n-Heptan-Chloroform-Xthanol (20 : 20 : 1) als Eluiermittel chromatographiert. Die Fraktionen 1530 1680 ml-und 1681 ^- 1860 ml wurden aufgefangen und einge- " dampft. Die beiden Produkte wurden aus Methylenchlorid-Petroläther-ausgefällt". Das Produkt aus der ersten Fraktion (16,5 mg) wurdet mit Hilfe der H-NMR--und Massenspektrometrie als das 22S~Epimere--und das Produkt aus der letzteren—-Fraktion (-13,0 mg) auf die gleiche Weise als das 22R-Epimere identifiziert. Die Epimeren hatten folgende Eigen-— schäften: S-Epimeres: Schmelzpunkt 176 bis 179° C, /OCi_x, _ = 107,3° C (c =0,262, CH₉Cl₉), Molekulargewicht: 4 74 (berechnet; 474,6) . . R-Epimeres: Schmelzpunkt: "112 bis 11 7° C,

/cL/J¹⁵ = 132,2° C (c = 0,152, CH₀Cl₉) , Molekulargewicht: 474-(berechnet:;-474_J6) . Die Reinheit der Epimeren wurde" durch HPLC-Änalyse mit 99,7 % für das S-Epimere und mit 95,0.-%—für das R-Epimere~rbestimmt. -4 % der Verunreinigungen des R-Epimeren bestanden aus dem S-Epimeren.

Beispiel 5 ._

Zu einer Lösung von 100 :mg 1 6OC, 1 7c(~/_22R,'^7-Propy!methylen- ' dioxy-4-pregnen-14ß,21-diol-3,20-dion in 5 ml Pyridin wurde tropfenweise eine Lösung von 70 mg Butyrylchlordd in 3 ml- -

Dioxan zugesetzt. Die Umsetzungs- und Isolierverfahren für das Rohprodukt wurden wie in Beispiel 2^rdurchgeführt. Das Rohprodukt wurde auf einer Säule (80 χ 2,5 cm Innendurchmesser) , gepackt mit Sephadex ^ LH-20 unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Die Fraktion 200 - 250. ml wurde aufgefangen, eingedampft und aus Methylenchlorid-Petroläther ausgefällt. 70 mg (60 %) 16ct,17&- /22R,£>7-Propylmethylendioxy-11ß-hydroxy-21-butyryloxy-4-pregnen-.3,20-dion wurden erhalten. HPLC-Analyse zeigte 99,7 %ige Reinheit, und ein Verhältnis von 44 : 56 zwischen den 22S- und dem 22R-~Epimeren. Das Produkt Chatte:-die folgenden Eigenschaften^-Schmelzpunkt: - 64 bis-75°. C, /57_n ²⁵ = 121,0° C (c .= 0,218, CH₂Cl₂), Molekulargewicht: 502 (berechnet 502,6) . '

15

Beispiel 6

20

Zu einer-^Lösung-Von JX)O -mg 3-6οί, 1 7ö(-_/22R,a7-Pxopylinet-hylendioxy-4-pregnen-11ß,21-diol-3,20-dion an 5:ml Pyxidin wurde tropfenweise -eine Lösung" von €5 mg Trimethylacetylchlorid in 3-ml.: D-ioxan=-zugesetzt.-- Die -ümse±2ungs--;und-Zsolierver- _: _r-~-.. 25 fahren~für das Rohprodukt-wurden -wie in Beispiel 2 durchge- - führt-i-Das -Rohprodukt wurde- auf einer—Säule --(73 χ 6 ,3 cm Innendurchmesser), gepackt-mit Sephadex --LH-20 unter Ver-~ wendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Die^JFraktion 1245 - 1485 ml,wurde aufgefangen,., eingedampft- und "aus .Jvlethylenchlorid-Petroläther ,ausgefällt.._73 mg (61 %) 1-6 01/1 7iA-/22R,_s7-Propylmethylendioxy-1-1 ß-hydroxy-21-pivalyloxy-4-pregnen-3,20-dion wurden erhalten.—HPLC-Analyse zeigte 98,7 %ige_Reinheit und ein:Verhältnis von 46 : 54 zwischen dem 22S- und dem 22R-Epimeren. Das Produkt hatte die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt: 95 bis 105° C, SJ-^⁵ =115,5° C (c: =0,110, CH₂Cl₂) , Molekulargewicht: 516^berechnet-^16,7).

1 Beispiel 7

3^20-dion 5

Zu einer Lösung von 170 mg n-Pentanal und 0,3 ml Perchlorsäure (72 %ig) in sorgfältig gereinigtem und getrocknetem Dioxan wurden 500 mg 1 öCC-Hydroxycortisol in Anteilen während 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man dann bei Raumtemperatur weitere 5 Stunden stehen. Durch Aufarbeiten gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 wurden 5 90 mg Rohprodukt-erhalten. Dieses Produkt-Jwurde auf einer Säule (73 χ 6,3 cm Innendurchmesser), gepackt mit Sephadex ^ LH--20, unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Die .Fraktion 1860 - 2400 ml wurde aufgefangen .und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und aus -Petroläther- ausgefällt. 513 mg (87 %) 1 6ot, 1 7A-/22R,S/-Butylmethylendioxy-4-pregnen-11 ß ,21-diol-3/20-dionl-wurden-erhalten. HPLC-Analyse ^zeigte 98,9 %ige Reinheit und ein Verhältnis von 50 : 50 zwischen dem 22S- -und dem -22R-Epimeren.. Das Produkt hatte"die folgenden

Eigenschaften: Schmelzpunkt: 154 bis 1 60 ° C, /OLjJ²⁵ =

129,6°- C (C = 0,-308, CH₂CL₂) , Molekulargewicht: 446 (berechnet- 446,6) Γ -

25 ..," ' Beispiel 8

3_Λ20-ς1ϊοη 30

Zu einer Lösung von 58 mg-n-Pentanalpropylenacetal und 0,1 ml 72.%iger Perchlorsäure-in 25 ml sorgfältig gereinigtem und getrocknetem Dioxan wurden 100 mg 16t<-Hydroxycortisol in Anteilen während 15 Minuten zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man dann bei Raumtemperatur weitere 5·Stunden stehen.und arbeitete nach dem -Verfahren·in Beispiel 1 auf. Das Rohprodukt .wurde auf einer. Säule (83 χ 2,5-cm Innendurchmesser) ',' gepackt mit Sephadex ^ LH-20,- unter Verwen-

dung von Chloroform als Eluiermittel chromatographiert. Die Fraktion 2 85 - 380 ml wurde aufgefangen und eingedampft. Dieses Produkt wurde durch Chromatographie auf einer Sephadex ^ LH-2 0-Säule (85 χ 2,5 cm) unter Verwendung von n-Heptan-Chloroform-Äthanol (20 : 20 : 1) als das Eluiermittel weiter gereinigt, die Fraktion 735 - 915 ml wurde aufgefangen und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit Petroläther ausgefällt und ergab 77 mg (64 %) 16Ot, 17cC-/22R_/s7-Butylmethylendioxy-4-pregnen-11ß_r21-diol-3,20-dion. HPLC-Analyse zeigte 96,8 %ige Reinheit und ein Verhältnis von 46 : 54 zwischen dem 22S- und dem 22R-Epimeren. Molekulargewicht-:-:^46 -(berechnet-446 ,6) .

Beispiel 9 .

- . - -

1 6OL, T7Cl-"/22R,s7nButylmethylendioxy^4-pregneTi-il-1 ß , 24-dip I=- 3,2 0-dion -(500 mg) wurde auf einer Säule (76 χ 6,3 cm Innendurchmesser) , gepackt mit Sephadex ^LH-2Oy unter "Verwendung -von n-Heptan-Chioroform-Äthano 1^(20. --;· -20 : 1) als Eluiermittel -chromatographiert. Die Fraktionen 4050 - 4395 ml und-4771-~-- 4950 ml wurden'aufgef angen und eingedampft. Die beiden Produkte "wurden -aus Methylenchlorad--Petroläther ausgefällt.' Die Produkte Wurden mit JHiIfe von - H-NMR---'und -~·- -Massenspektrometrie als das S-Epimere-(79 mg) bzw. das -

R-Epimere (127 mg) identifiziert. Die Reinheit der Epime

ren "3vurde durch rHPLC-Analyse mit 97,3 %ig (enthält 2,1 "% des R-Epimeren) für das S-Epimere υηα als 97,9 %ig (enthält 0,5 % des -5-Epimeren)"^;ifür das R-Epimere bestimmt.-UDie Epimeren-hatten die folgenden"Eiqenschaften:"S-Epimeres: Schmelzpunkte 1 65 bis -1 71 ^Oi:C, Μ/_Ό ²⁵ " = 119 /9 ⁰C (c = 0,382,

Cl₀), Molekulargewicht: 446 (berechnet 446,6). R-Epimeres: Schmelzpunkt: 154 bis ^l 62^Ö C, ^: JdJ_Ώ =148,3° C (c = 0,302, CH₂Cl₂),Molekulargewicht: 446 (berechnet 446,6)»

w w %& "w# ν? %j> _ ι 5 1 Beispiel 10

160t,17cC-/22R_/^7-Butylmethylendioxy-4-pregnen-11ß_f 21-diol-. 3,20-dion (658 mg) und Essigsäureanhydrid (5 ml) wurden in 5 ml Pyridin aufgelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden ihrerseits mit verdünnter Salzsäure (T %ig) , Natriumcarbonatlösung^iS -% in Wasser) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf einer Säule (73 χ 6,3 cm Innendurchmesser), gepackt mit Sepha-

(R)

dex ^v-^ LH-2 0-, unter Verwendung von Chloroform als Eluiermittel chrpmatographiert. Die -Fraktion -1-215 - 1 455. .ml..wurde

aufgefangen—und eingedampft-.. Der Rückstand -wurde in Methy-. lenchlor.id" gelöst-und-aus Petroläther. ausgefällt. -507 mg (71 %) 16 ,17 -/22R,s7-Butylmethylendioxy~11ß-hydroxy-21-

acetoxy-4-pregnen-3,20-dion wurden erhalten.--HPLC-Analyse zeigte 98,5 %ige Reinheit und ein Verhältnis von 51 : 49 zwischen dem -2 2S- und dem "22-R-Epimeren. Das Produkt hatte

die -folgenden-Eigenschaften: .^Schmelzpunkt:::v-1.08 bis 125° C, /4/_D ^f = 126,5° C-(c = 0,238, CH₃Cl₂),.Molekulargewichte_.

488-(berechnet 488,6).

Beispiel 11

S 77^

1 6 Cl 7<~/22R, £>/-Butylmethylendioxy-11 ß-hydroxy-21 -acetoxy-4-pregnen-3.20-dion (485 mg) wurde nach dem in Beispiel 3. beschriebenen Verfahren chromatographiert. Die 'Fraktionen 1275 -'"1425 und 1486 -.1590 wurden aufgefangen und eingedampft. Die beiden Produkte-wurden .aus Methylenchlorid-Petroläther ausgefällt. Die Produkte wurden mit Hilfe-von

H-NMR- und Massenspektrometrie als das S-Epimere (140 mg) bzw. das E-Epimere {204 mg) identifiziert. Die Reinheit der Epimeren wurde durch HPLC-Analyse mit 97,5 %ig (enthält 1,3 % des R-Epimeren) für das S-Epimere und als 97,1 %ig (enthält 1,2' % des S-Epimeren)' für das R-Epimere bestimmt. Die Epimeren .hatten die folgenden Eigenschaften: S-Epimeres:

Schmelzpunkt 153 bis 157° C, /dC/J*⁵ = 104,4° C (c = 0,226,

— — υ

CH₂Cl), Molekulargewicht: 488· (berechnet 488,6), R-Epime-

res: Schmelzpunkt; 75 bis-77° C, /S/ ^⁵ = 140,4° C (c =

— — υ 0,228, CH₉Cl₉), Molekulargewicht: 488 (berechnet 488,6).

Beispiel 12

^Ζζέγ§^γ§γ₌2£§3§₌11β_χ21_ζαϊ 3_x2 0_zdion

Zu einer Lösung von 1 6<t, t7c(-/22^7-Butylmethylendioxy-11 ßhydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,-20-dion.: {53 mg) -In 10 ml Methanol wurden^-1 >5.'ml Kaliumcarbonat^iO % in' Wasser )zugesetzt. Nach 1Ominütigem Rühren bei Raumtemperatur in einer Stickstoff atmosphäre wurde das Reaktionsgemi-sch mit Essigsäure neutralisiert, mit 25. ml Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet-Aind im Vakuum ^eingedampft. Der^Rückstand.wurde-" auf :einer Säule (83 χ 2,5 cm Innendurchmesser), gepackt mit Sephadex-:Sr LH-20,- unter Verwendung von .Chloroform -als EIu- iermittel·-ΐ;hromätographiert^i-Dίe Fraktion -285. — 330 ml wurde aufgefangen und eingedampft und ergab 35 mg.(73 %) 1 6OC, 1 7#-/22j>/-Butylmethylendioxy-4-pregnen-11 ß , 21 -diol-3,20-dion nach Ausfällung aus Methylenchlorid-Petroläther. Dieses Produkt wurde durch MassenspektrometriezidentifiziertTiind seine Reinheit lag gemäß HPLC-AnaJLyse bei 98,8 % (enthält 0,8 % des R-Epimeren), Sein - Schmelzpunkt war 160 bis 167° C, /όί?²⁵ = Ί15,0° C (c = 0,332 ,CH₉Cl₉) und seih Molekulargewicht⁷446 (berechnet 446,6).

! Heispiel 13

3/,20-dion

Zu einer Lösung von 1 6ς*, 1 7c£-/22R7-Butylmethylendioxy-11 ßhydröxy-2-1acetoxy-4~pregnen~3,20-dion (58 mg) in 10 fill Methanol wurden 1,5 ml Kaliumcarbonat (10' % -in Wasser) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch -wurde wie in Beispiel 10 behandelt. Das Rohprodukt wurde auf einer Säule (83 χ 2,5 cm Innendurchmesser),·gepackt-mit Sephadex ^ LH-20 unter Verwen-

dung, von Chloroform- als Eluiermittel chromatographiert.- Die Fraktion 305 - 360 ml wurde aufgefangen und eingedampft und ergab 43 mg (81 %) 16oc, 17(X-/22R7-Butylmethylendioxy-4~pregnen-11ß,21-diol-3,20-dion nach Ausfällung' aus-Methylenchlorid-Petroläther. Das Produkt wurde durch Massenspektrome-

trie identifiziert, und seine Reinheit erwies sich durch

HPLC-Analyse -als 95,4.%ig (enthält 2,5' % des S-Epimeren).

9 ir

Sein.Schmelzpunkt lag-bei 152 ^bis_T1-62^o- C,- ^rVfii/_D _:. = 1 49 ,Ό° C (c --0,312,-CH₂Cl₂) und sein Molekulargewicht war 446 (berechnet..446 ,6) .

Beispiel 14

Die folgenden nicht beschränkenden- Beispiele erläutern Präparate für verschiedene örtliche, Aufbringungsformen. Die Menge-an aktivem Steroid in den perkutanen.Präparaten lag gewöhnlich" bei 0₇01 bis 0,21% (Gewicht/Gewicht-)-, vorzugsweise.-bei 0,01 bis 0,1 % (Gewicht/Gewicht).

Formulierunt i — Salbe

35. Steroid, mikronisiert flüssiges Paraffin weißes weiches Paraffin

0,025 -g-

10,0 g

auf 10 0,0 g

-18-1 Formulierung 2 - Salbe

Steroid ~ 0,025 g

Propylenglycol 5,0 g

Sorbitansesquioleat 5,0 g

flüssiges .Paraffin 10,0 g

weißes weiches Paraffin auf 100,0 g

Formulierung 3 -,Öl-in-Wasser-Creme

Steroid 0,025 g

Cetanol ^a 5,0 g

Glycerylmonostearat. 5,0 g·

flüssiges Paraffin 10,0 g

Cetornacrogol 1000 - 2,0 g

Zitronensäure * 0,1 g

Natriumeitrat 0,2 g

Propylenglycol , - 35,0 g

Wasser--- auf 100,0 σ

20 * '

Formulierung 4 - Öl-in-Wasser-Creme .

Steroid, mikronisiert 0.025 g

weißes weiches Paraffin 15,0 _; g

flüssiges Paraffin 5-0 g

Cetanol 5,0 g

·- Sorbimacrogolstearat 2,0 g

Sorbitanmonostearat 0,5 g

Sorbinsäure . 0,2 g

Zitronensäure- 0,1 g

Natriumeitrat 0,2 g

Wasser auf 100,0 g

Formulierung 5 - Wasser-,in-öl—Creme 35

Steroid · 0,025 g

weißes weiches Paraffin 35,0 g

flüssiges-Paraffin · 5,0 g

--19-

Sorbitansesquioleat 5,0 g

Sorbinsäure ^r 0,2 g

Zitronensäure . 0,1 g

Natriumcitrat 0,2 g

Wasser auf 100,0 g

Formulierung 6 - Lotion , .

Steroid 0,25 mg

Isopropanol 0,5 ml

Carboxyvinylpolymer 3 „ g

NaOH ' " . g.s. Wasser · auf 1,0g

Formulierung 7 - Suspension für Injektion

Steroidv—mikronrsiert—- 0,05-- ~1 0"mg

Natr-iiimcarboxymethylcellulose 7 mg

NaCl 7 mg

Polyoxyäthylen (20) -_Sorbitanmonooleat 0,5 mg

Phenylcarbinol 8 mg

Wasser,-steril auf 1,0 ml

25 Formulierung 8 .- Aerosol für orale und nasale-Inhalation

Steroid, mikronisi^rt 0,1 % Gew./Gew.

Sorbitantrioleat- . 0,7 % Gew./Gew.

Trichlorfluormethan 24,8 % Gew./Gew.

30 Dichlürtetrafluormethan - 24,8 % Gew./Gew.

Dichlordifluormethan 49,6 % Gew./Gew.

Formulierung 9 - Lösung für Atomisierung

35 Steroid . 7,0. mg

Propylenglycol 5,0 g

Wasser . auf --.10,0 g

-2 ΟΙ Pharmakologische Versuche

Alle Steroide nach der vorliegenden Erfindung sind physiologisch aktive Verbindungen. Die Glucocorticoideigenschaften der Verbindungen wurden mit jenen von Budesonid (16oL, 17öC-/22R, ^-Propylmethylendioxypregna-1 ,4-dien-11ß,21-diol-3,20-dion) verglichen', da diese Verbindung eines der GIucpcorticoide ist₇ welches heute am weitesten an die erwünschte Kombination von örtlichen, und systemischen-Wirkungen herankommt (Thalen und Brattsand, Arzneirru-Forsch. 29, Seiten 1687 bis 1690, 1979).

·,.,.,- Die örtliche entzündungshemmende Aktivität .wurde als die Fähigkeit, Ohr ödem -bei Ratten gemäß dem -folaenden Verfahren zu verhindern, untersucht.

OhrÖdeme wurden.bei männlichen Ratten mit einem Gewicht von etwa 90 g durch Aufbringung von 20 μΐ je Ohrseite von 5 %igenr Äthylphenylpropiolat- "(Aldrich- Co.) , gelöst in Aceton, induziert. Zwei Stunden später wurde das Ohrödem mit ^: einem speziellen-Mikrometer (Oditest, H.C. Kröplin GmbH,

Meßzeug Fabrik) gemessen. Die filucocorticoide wurden als Vorbehandlung 16 Stunden-vor-der Induzierung der Ödeme durch-Aufbringung von 20 μΐ je Ohrseite.in Acetonlösungen ,.- - 25 (0,08 bis 50 ^g. Steroid/ml*= ^:0,0064 bis 4 μ9~je-Ratte) aufgebracht. Sechs Ohren wurden-je Dosis getestet. Die relati- ve Fähigkeit der .Testverbindungen, Ohrödeme zu verhindern, wurde durch lineare Regressionsanalyse in Beziehung zu der

Bezugsverbindung Budesonid berechnet. 30

Die - F äh i-gk ei:t der- Verbindungen,; -sys temische- Glucocorticoidef --fekte'zu induzieren",^-wurde -durch subkutane Injektionen versucht, wenn-keine systemischen Effekte mit den Dosierungen, die, in dem oben erwähnten örtlichen Test verwendet wurden, erhalten wurden. 0,5 ml~Steroidpräparat wurden Ratten des gleichen Geschlechts und des gleichen Gewichts wie oben injiziert. Wenigstens fünf.Dosierungen einer jeden Testverbindurig-wurden^ innerhalb-des-Dosisbereiches von 20 "bis .1 280 μg

je Ratte mit vier Tieren je Dosis injiziert. Der Körpergewichtsgewinn der Tiere wurde während der? ersten zwei Tage nach der Injektion bestimmt, und außerdem \4ufde das Thymusgewicht nach zwei weiteren Tagen bestimmt, da diese Zeitintervalle optimal für die Bestimmung der betreffenden systemischen Effekte sind. Die relative Fähigkeit der Verbindungen wurde mit linearer Regressionsanalyse in Beziehung zu der Vergleichssubstanz Budesonid errechnet. Die Ergebnisse der Versuche mit den Glucocorticoiden nach der Erfindung nach dem oben angegebenen Verfahren sind- in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt.

Es ist bereits bekannt, daß die Einführung einer Doppelbindung in die 1,2-Stellung won Cortisol die Glucocorticoidak- " tivität erhöht. Die .Tabelle zeigt nun, daß die - neuen Verbindungen, die 4-Pregnenderivate sind, überraschenderweise etwa die gleich-hohe örtliche entzündungshemmende Aktivität wie Budesonid., ein 1,4-Pregnadienderivat., haben.. . .

Aus der Tabelle ist auch ersichtlich, daß die neuen Verbindungen 3 bis 20 mal- weniger stark -als Budesonid- unerwünschte systemische' Glucocorticoideffekte induzieren." Die neuen Verbindungen--haben auch'5-bis 10fach größere entzündungshemmender-^ähigkeit_als/das. bekannte 16 ,17 ~_/22R_7-Methylmethylendioxy-4-pregnen-11ß,21-diol-3,20-dion~ (schwedische Patentschrift Nr. 378 Ί10), während sie inr Vergleich mit den" systemischen -Glucocorticoidaktivitäten gleich ..-stark sind. "

30„Um starke Entzündungen und allergische Erkrankungen der Haut,-wie Psoriasis, und der Lunge, wie Asthma ,-".-wirksam ----und sicher zu behandeln,·braucht man Verbindungen, die eine.J\ombination hoher örtlicher entzündungshemmender.Aktivität und eines günstigen. Verhältnisses zwischen dieser

Aktivität ~und den unerwünschten- systemischen Effekten haben. Die "neuen Verbindungen nach .der Erfindung erfüllen gleichzeitig diese beiden Forderungen.

. Pharrnakologische· Wirkungen der untersuchten Verbindungen

·· Eplmef'S

Eplnier R-

	A ,i . - .	OH'	Epimer	örtliche ent- . züridüngshem- irende Aktivi-	Fähigkeit, systemische GIu- codorticoidwirkungen zu. in duzieren · ; ' :	'Hemmurig 'der ν Körpergewichts zunahme · ·	Therapeutisches Verhältnis zwischen örtlicher Aktivität und system- scher Ativität	örtliche Aktivi- tät/Körperge- _r wichts zunähme
C -C. a b ·		OH—~^^		tat. 1' ' i !	Thymüs^ ;involütion,	1 i;-''¹	örtliche Aktivi tät/Thymus involu tion	1
	CH₃(CH₂).₂	OH	R+S^I}	i	ι !:	1.61	1	1.1
-CH=CH-	_t ^CH3^(CH2>2	OH	R , ^!	1.70 ·	2.04	0.13	0.8	1.0
-CH=CH-	CH₃ ,.;. i	CH₃COO	R	0.13	0ι19	0.09	.. 0.7	ii.3.
_βΛτΐ β-ΓΊΙ " „ L/ΓΙλ υΓίΛ	CH₃(CH₂)₂	CH₃COO	R₊S¹⁵	1^02	0.12	0.09	8.5	7.6
GH₂ CH₂	CH₃(CH₂)₂	CH₃(CH₂)₂C00	R₊S¹⁵	0.68	0.16	0.06	4.3	19.2 t
.nil .,ΓΜ — CH₂ CH₂	.CH₃:(CH₂)₂	(CH₃J₃CCOO	R	.1.15	Ό.16	0.27 1	7.2	4.8
-CH₂-CH₂-	CH.(CH₇) -	OH- ·	R+S^O	1*29	0.32	0.19	4.0	5.3 .
		OH ·' - CH₃COO	R+S^1}	1.00	0.20	0.05	3.5	22.2
-CH₂-CH₂ ¹-	CH₃(CH^)₃	CH₃COO .	R+S^1J·	1.11	0.07	0.04 0.17	15.9	31.0 4.8
-CH₂-CH₂-	CH₃(CH₂)₃		R R₊S¹'	1.24 0.82	0.08	0.16	15.5 5.9	6.8
-CH₂-CH₂- -CH₂-CH₂-	CH,(CH₉).	R	1.09 .	0.12		9.1
-CH₂-CH₂-

) Verhältnis zwischen R-Epimer und S-Epiraer etwa 1 : 1

Claims

1 Erfindungsanspruch

1. Verfahren zur Herstellung von 4-Pregnenderivaten der allgemeinen Formel

(I)

in der Form -eines IBtereoisomerengeinisches -oder eines Epimeren vom R- oder S-Typ bezüglich der Orientierung der Substituenten am Kohlenstoffatom in 22-Stellung, worin A den n-Propyl- oder n-Butylrest bedeutet und Z eine-Hydroxylgruppe--oder eine "mit einer Fettsäure mit einer"geraden oder, verzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man-1 6c<rHydroxycortisol der Formel

CH₂-OH

CH₃ C=D ⁰ ^Jv - -OH

mit einem Aldehyd der Formel A-CHO oder seinen Acetalen

oder----

^B5 ^B6

worin A wie oben definiert ist und B₁ bis B-." gleich oder verschieden sind und jeweils ein"Wasserstoffatom, oder eine Alkylgruppe mit gerader oder verzweigter Kohlenwasser stoff kette Mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen be-. deuten, umsetzt und danach/ wenn ein 21-Ester erwünscht ist, -Z mit einer Fettsäure mit einer geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen verestert und, wenn ein R-Epimeres erwünscht ist, die erhaltene Verbindung vor oder nach der Veresterung einer Chromatographie auf einem vernetzten Dextrangel mit einem organischen Lösungsmittel als Eluiermittel-unterzieht und-gegebenenfalls das erhaltene S.tereoisomerengemisch in die R- und S-Epimeren auftrennt.

" . - - - -- :

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man die Chromatographie auf einem perlförmigen hydroxypropylierten Dextrangel, worin die Dextranketten zu einem dreidimensionalen Polysaccharrdnetzwexk~vernetzt sind, " ''" und unter "Verwendung eines Gemisches von n-Heptan, Chloroform und Äthanol in den Mengenverhältnissen 0 bis 50 : --50 bis JOO :-:-10 bis "L. als EIuIermiti:el durchführt.

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, - daß man bei der Auftrennung des Stereoisomerengemisches

das R-Epimere .gewinnt."

4. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß-man-Ausgangsmaterialien verwendet, in denen die mit einer Fettsäure,veresterte Hydroxylgruppe ¹⁰Z .eine mit--.·. Essigsäure^-Buttersäure oder Triruethylessigsäure -vere--. sterte-Hydroxylgruppe ist.