DK163003B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-pregnenderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-pregnenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK163003B DK163003B DK535981A DK535981A DK163003B DK 163003 B DK163003 B DK 163003B DK 535981 A DK535981 A DK 535981A DK 535981 A DK535981 A DK 535981A DK 163003 B DK163003 B DK 163003B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- epimer
- formula
- compound
- process according
- hydroxy group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
i
DK 163003 B
Den foreliggende opfindelse angår en anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, farmakologisk virksomme 4-pregnen-derivater, herunder adskillelse af en opnået stereoisomer-blånding i dens enkelte komponenter (diastereoisomerer).
5
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede steroide forbindelser har en kombination af høj antiinflammatorisk virkning på påføringsstedet og lave glucocorticoide systemiske virkninger.
10 Det er kendt, at visse glucocorticoider kan bruges til topisk behandling af inflammatoriske og allergiske tilstande i huden og luftvejene og til injektionsterapi mod sygdomme i leddene. SE patentskrift nr. 378.110 angiver antiinflammatorisk virksomme stereoisomere komponenter af en stereoisomer-blånding af et steroid 1® med den almene formel fv*'
------O-c-H
j------CK
20 - CH; « 4 hvor 1,2- og 4,5-stillingerne er mættede, eller der forefindes en dobbeltbinding på mindst ét af de to steder, Xj og X2 er ens eller forskellige og betegner hver hydrogen eller fluor, V er hydroxyl eller forestret hydroxyl, og R, er en alkylgruppe med lige eller oø -1 forgrenet kulbrintekæde med 1-10 kulstofatomer.
Angivelsen i SE patentskrift nr. 378.110 af forbindelser med den ovenfor viste formel, hvor stilling 4,5, men ikke 1,2, indeholder en dobbeltbinding, er begrænset til de stereoisomere komponenter af 35 forbindelsen med formlen 2
DK 163003 B
CH OH
c=o
5 CH, I
H0 ----C \ I i----o^'l\-ch, CH3 3 .. ./j5 ·
Forsøgsresultater vist andetsteds i nærværende beskrivelse viser, at den stereoisomere R komponent (Rj-substituenten er QH3 i ovenanførte formel) af denne forbindelse ikke har egenskaber, som er så gode som de, der opnås med de forbindelser, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse.
Den foreliggende opfindelse er baseret på den iagttagelse, at visse usymmetriske 16,17-acetaler af 16a-hydroxycortisol har antiinflamma- ΟΛ # torisk virkning på påføringsstedet i kombination med lave glucocor-ticoide systemiske virkninger. De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan bruges til behandling og bekæmpelse af alvorlige inflammatoriske tilstande.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har den generelle formel: 2lCH -z 30 c=0
2 O * W
18ch
HO .. 31 -----0 A
fii a 1 1¾— —0^22^ CH, ‘3 3^ νΛ_12 |2 1 O ί] 35 L j 7 3
DK 163003 B
hvor A betegner n-propyl eller n-butyl, og Z betegner en hydroxy-gruppe eller en hydroxygruppe forestret med en fedtsyre med lige eller forgrenet kulbrintekæde med 1-5 kulstofatomer, og kan foreligge i form af en stereoisomer-blånding eller en epimer af R- eller 5 S-type med hensyn til orienteringen af A-substituenten på carbon-atomet i stilling 22.
De enkelte stereoisomere komponenter, der er til stede i en blanding af et steroid med ovennævnte formel I, kan tydeliggøres på følgende I® måde:
CH_-Z
c=o CH, ic A-—
15 η------0-C^H
^ ePimer S
20 fV2 c=o
HO ®3I
25 A;----<Kc^n
-fio III, epimer R
— 1
Diastereoisomerer som II og III, hvor konfigurationen kun afviger ved ét (C-22) af flere asymmetriske kulstofatomer, benævnes epime- rer.
OC
Ved sammenligning af de kemiske og fysiske egenskaber, som f.eks. kromatografisk adfærd, den specifikke optiske rotation og spektro-skopiske egenskaber i *H-NMR og massespektrometri mellem epimererne af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og epimererne af en analog forbindelse, for hvis vedkommende 4
DK 163003 B
konfigurationen er kendt, har det været muligt at udlede konfigurationerne for forbindelserne med formlen I. En sådan sammenligning er foretaget med epimererne af budesonid, for hvis vedkommende konfigurationen er fastslået med sikkerhed, cf. Acta Cryst. (1978), B 34, 5 3027-3036.
Forbindelserne med formlen I fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen ved omsætning af 16a-hydroxycortisol mecPformlen 10 ch„oh c=o
CH-, I
H°\ / \------OH_ 15 _ ΟΛ - med et aldehyd med formlen A-CHO eller dets acetal er med formlen fx B2^Ji 2 i \ / eller 3 25 1 / \ / \
Bo - C - O XH B. - C - θ' XH
1 4 /1 C
B« "Λ hvor A betegner n-propyl eller n-butyl, og hvor B. til B,- er ens 30 lo eller forskellige, og hver betegner hydrogen eller en al kyl gruppe med lige eller grenet kulbrintekæde med 1-10 kul stofatomer, f.eks.
udvalgt blandt methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl og decyl, f.eks.
acetal er mellem n-butanal eller n-pentanal og ethylenglycol, pro-35 pylenglycol, 1,2-butanol, 1,2-pentandiol, 2,2,4-trimethyl-1,2-pen-tandiol, 2,3-hexandiol, 1,2-octandiol, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, t-butanol, pentanol, hexanol, heptanol, diethyl isopropylcarbinol og 2,2,5,5-tetramethylhexanol-3, hvorefter man, såfremt der ønskes en 21-ester, forestrer 5
DK 163003 B
hydroxygruppen i 21-stiHingen med en fedtsyre med lige eller forgrenet kulbrintekæde med 1-5 kul stofatomer eller et reaktivt funktionelt derivat deraf, og såfremt man ønsker en R-epimer eller S-epimer, underkastes den vundne forbindelse før eller efter for-^ estringen kromatografering på en tværbundet dextrangel med et organisk opløsningsmiddel som elueringsmiddel.
Fedtsyren kan f.eks. være eddikesyre, smørsyre elleF trimethyleddikesyre.
10
Reaktionen mellem 16a-hydroxycortisol og aldehydet eller acetalen udføres hensigtsmæssigt ved tilsætning af steroidet til en opløsning af aldehydet eller acetalen sammen med en sur katalysator som f.eks.
perchlorsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre eller lignende i dioxan 15 eller tilsvarende opløsningsmiddel, hvorpå reaktionsblandingen optages i methylenchlorid og neutraliseres. Det dannede rå steroid- acetalderivat, der består af en blanding af 22R- og 22S-epimerer, renses og adskilles om ønsket efter isolering ved kromatografi på et passende materiale som f.eks. tværbundne dextrangeler af typen 20 ' "Sephadex"® LH med passende opløsningsmidler som elueringsmidler, f.eks. halogenerede kulbrinter, ethere, estere såsom ethylacetat eller acetonitril.
Til fremstilling af 21-acyloxyderivater kan i stedet for den fri 25 syre bruges dens halogenid eller anhydrid ved forestringsreaktionen.
De R- og S-epimerer, der dannes ved reaktionen, har praktisk talt identiske opløselighedsegenskaber. Det har derfor vist sig at være umuligt at adskille dem og isolere dem fra epimerblandingen på 30 konventionelle måder til opspaltning af stereoisomerer, f.eks. fraktioneret krystallisation. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen består i, at man underkaster stereoisomerblandingen med formel I søjlekromatografering, idet epimererne R og S adskilles på basis af deres forskellige bevægelighed på den stationære fase, hvorved de kan udvindes hver for sig. Kromatograferingen kan udføres f.eks. på tværbundne dextrangeler af typen "Sephadex"® LH, f.eks. "Sephadex"® LH-20, i kombination med et passende organisk opløsningsmiddel som elueringsmiddel. "Sephadex"® LH-20, der fremstilles af Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala, Sverige, er en perleformet hydroxypro- 6
DK 163003 B
pyleret dextrangel, hvor dextrankæderne er tværbundet til dannelse af et tredimensionalt polysaccharid-netværk. Som elueringsmiddel har med fordel været anvendt en blanding af n-heptan,- chloroform og ethanol i mængdeforholdet 0-50:50-100:10-1, fortrinsvis en blanding 5 20:20:1.
Epimererne R og S med de respektive formler II henholdsvis III, hvor Z betegner en hydroxylgruppe, kan også vindes ud fra~~en stereoisomer blanding med den almene formel I, hvor Z er hydroxylforestret med en 10 fedtsyre, efter adskillelse ved kromatografering fra "Sephadex”® LH-20 sammen med et passende opløsningsmiddel eller blanding af opløsningsmidler, f.eks. n-heptan/chloroform/ethanol i forholdet
0-50:50-100:10-1, fortrinsvis 20:20:1, som mobil fise. De adskilte og isolerede epimerer R og S med de almene formler II og III, hvor Z ^ er hydroxylforestret med en fedtsyre, kan derpå underkastes basekatalyseret hydrolyse ved hjælp af hydroxider, carbonater eller hydrogencarbonater af alkalimetaller, f.eks. natrium- eller kaliumhydroxid, natrium- eller kaliumcarbonat eller natrium- eller kali-umhydrogencarbonat, til frembringelse af epimererne R og S, hvor Z
ΟΛ ->· er hydroxyl.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kan bruges til forskellige måder af lokal påføring i afhængighed af betændelsesstedet, f.eks. percutant, parenteralt eller til lokal
J>C
anvendelse i åndedrætsvejene ved inhalation. Et vigtigt formål med formuleringen af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er at opnå optimal biotilgængelighed af det virksomme steroide ingrediens. Til percutane anvendelser opnås dette med fordel, hvis steroidet opløses med høj termodynamisk aktivitet i 30 bærematerialet. Dette opnås ved anvendelse af et passende system af opløsningsmidler omfattende passende glycoler, såsom popylenglycol eller 1,3-butandiol, enten som sådanne eller i kombination med vand.
Det er også muligt at opløse steroidet enten fuldstændigt eller 35 partielt i en lipofil fase ved hjælp af et overfladeaktivt middel som opløsel iggører. De percutane præparater kan være en salve, en olie-i-vand-creme, en vand-i-olie-creme eller lotion. I emulsionsbærematerialerne kan det system, der indeholder den opløste virksomme komponent, udgøre den disperse fase eller den kontinuerlige 7
DK 163003 B
fase. Steroidet kan også være til stede i ovennævnte præparater som mikroniseret faststof.
Komprimerede aerosoler til steroider kan bruges til oral eller nasal 5 inhalation. Aerosol systemet udformes på en sådan måde, at hver afgiven dosis indeholder 100-1000 /jg, fortrinsvis 200-250 jttg, virksomt steroid. De mest aktive steroider anvendes i den nedre del af det angivne dosisområde. Det mikroniserede steroid består af partikler, som er væsentligt mindre end 5 μ, og de suspenderes i en 10 drivgasblanding ved hjælp af et dispergeringsmiddel såsom sorbitan-trioleat.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen vil i det følgende blive belyst ved nogle eksempler. I eksemplerne bruges der en strømningshastighed på 2,5 ml/cm^.h"^ i de præparative kromatografiske løb. Molekylvægte er i alle eksemplerne bestemt ved massespektrometri og smeltepunkterne på et Leitz Wetzlar varmtrinsmikroskop. Alle HPLC-analyser (HPLC - High Performance Liquid Chromatography) udførtes på en Waters /(Bondapak Clfi kolonne (300x3,9 mm indvendig diameter) med en ΡΠ ^ strømningshastighed på 1,0 mm/min. og med ethanol/vand i forhold mellem 42:58 og 52:48 som mobil fase.
Eksempel 1 16a, 17a-[22R, S] - Propyl methyl endioxy-4-pregnen-ll/l, 21-diol-3,20-dion
Til en opløsning af 125 mg frisk destilleret n-butanal og 0,1 ml 72%'s perchlorsyre i 20 ml grundigt renset og tørret dioxan sattes der 500 mg 16a-hydroxycortisol i portioner i løbet af 15 minutter 30 under omrøring. Reaktionsblandingen henstod derefter yderligere i 5 timer ved stuetemperatur under omrøring og fortyndedes derpå med 100 ml methylenchlorid. Opløsningen vaskedes med en kaliumcarbonatopløs- ning (10% i vand) og vand og tørredes derpå og inddampedes i vakuum.
Remanensen kromatograferedes på en kolonne (77 x 6,3 cm indvendig 35 diameter) pakket med "Sephadex"® LH-20 med chloroform som eluerings-middel. Fraktionen 1995-2235 ml opsamledes og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchl orid og udfældedes med petroleumsether.
Der vandtes 446 mg (89%) 16a,17a-[22R,S]-propylmethylendioxy-4-preg-nen-ll/?,21-diol-3,20-dion. HPLC-Analyse viste 99,2% renhed og 8
DK 163003 B
forholdet 47:53 mellem 22S- og 22R-epimeren. Produktet havde følgende egenskaber:
Smp. 175-203'C, [a]p5= +138,0° (c = 0,198 i CH2C12),-molekylvægt 432 (beregnet 432,6).
5
Eksempel 2 16a,17a-[22R,S]-Propylmethylendioxy-4-pregnen-ll/J,2i-diol-3,20-dion
Til en opløsning af 118 mg n-butanal -di ethyl acetal og 0,1 ml 72%'s perch!orsyre i 25 ml grundigt renset og tørret dioxan sattes der portionsvis i løbet af 15 minutter 200 mg 16a-hydroxycortisol. Reaktionsblandingen henstod derefter ved stuetemperatur i yderligere 5 timer. Ved oparbejdning på den i eksempel 1 beskrevne måde vandtes 1® der 214 mg råprodukt. Dette produkt kromatograferedes på en kolonne (83 cm x 2,5 cm indvendig diameter) pakket med "Sephadex"® LH-20 med chloroform som elueringsmiddel. Fraktionen 365-455 ml opsamledes og inddampedes. Remanensen rensedes yderligere ved kromatografering på en "Sephadex"® LH-20 kolonne (85 x 2,5 cm) med n-heptan/chloroform/- on ethanol 20:20:1 som elueringsmiddel. Fraktionen 855-1010 opsamledes og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid og udfældedes med petroleumsether, hvorved der vandtes 152 mg (67%) 16α,17α- [22R,S]-propyl methylendioxy-4-pregnen-lljS,21-diol-3,20-dion. HPLC-
Analyse viste 98,2% renhed og forholdet 43:57 mellem 22S- og 22R-25 epimeren. Molekylvægt 432 (beregnet 432,6).
Eksempel 3 16a,17a-[22R,S]-Propylmethylendioxy-llj3-hydroxy-21-acetoxy-4-preg-30 nen-3,20-dion
Til en opløsning af 918 mg 16a,17a-[22R,S]-propylmethylendioxy-4- pregnen-11/3,21-di ol -3,20-dion i 60 ml pyridin sattes der dråbevis under omrøring en opløsning af 460 mg acetylchlorid i 30 ml dioxan.
35
Reaktionsblandingen henstod natten over ved stuetemperatur og fortyndedes derpå med 500 ml methylenchlorid, vaskedes med 5%'s natriumcarbonatopløsning i vand, med vand og tørredes. Efter ind-dampning i vakuum kromatograferedes remanensen på en kolonne (72 x 6,3 cm) pakket med "Sephadex"® LH-20 med chloroform som eluerings- 9
DK 163003 B
middel. Fraktionen 1275-1695 ml opsamledes, inddampedes og udfældedes med methylenchlorid/petroleumsether. Der vandtes 671 mg (67%) 16a,17a-[22R,S]-propylmethylendioxy~llj8-hydroxy-21-acetoxy-4-preg-nen-3,20-dion. HPLC-Analyse viste 99% renhed og forholdet 53:47 5 mellem 22S- og 22R-epimeren. Produktet havde følgende egenskaber:
Smp. 118-137eC, [a]p5= +125,0° (c = 0,200 i CH£C12), molekylvægt 474 (beregnet 474,6).
Eksempel 4 10 16a,17a-[22S]- og 16a,17a-[22R]-propylmethylendioxy-1l^-hydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-di on 40 mg 16a,17a-[22R,S]-propylmethylendioxy-lli5-hydroxy-21-acetoxy-4- pregnen-3,20-dion kromatograferedes på en kolonne (75 x 6,3 cm) pakket med "Sephadex"® LH-20 med n-heptan/chloroform/ethanol 20:20:1 som elueringsmiddel. Fraktionerne 1530-1680 ml og 1681-1860 ml opsamledes og inddampedes. De to produkter udfældedes fra methylen- chlorid/petroleumsether. Produktet fra første fraktion, 16,5 mg, 20 1 identificeredes ved H-NMR og massespektrometri som værende 22S-epimeren og produktet fra sidstnævnte fraktion, 13,0 mg, på samme måde som 22R-epimeren. Epimererne havde følgende egenskaber: Epimer S: Smp. 176-179°C, [a]p5= +107,3‘C (c = 0,262 i CH2C1,), molekylvægt 474 (beregnet 474,6). Epimer R: Smp. 112-117°C, [o]? - +132,2' (c = 25 u 0,152 i CHgClg), molekylvægt 474 (beregnet 474,6). Epimerernes renhed bestemtes ved HPLC-analyse til at være 99,7% for S-epimerens og 95,0% for R-epimerens vedkommende. 4% af urenhederne i R-epimeren består af epimer S.
^ Eksempel 5 16a,17a-[22R,S]-Propylmethylendioxy-llj8-hydroxy-21-butyryloxy-4- pregnen-3,20-dion 1
Til en opløsning af 100 mg 16a,17a-[22R,S]-propylmethylen-dioxy-4-pregnen-UØ,21-diol-3,20-dion i 5 ml pyridin sattes der dråbevis en opløsning af 70 mg butyrylchlorid i 3 ml dioxan. Reaktions- og isoleringsproceduren for råproduktet udførtes som i eksempel 2. Råproduktet kromatograferedes på en kolonne (80 x 2,5 cm) pakket med 10
DK 163003 B
"Sephadex"® LH-20 med chloroform som elueringsmiddel. Fraktionerne 200-250 ml opsamledes, inddampedes og udfældedes fra methylenchlo-rid/petroleumsether. Der vandtes 70 mg (60%) 16a,17a-[22R,S]-propyl-methylendioxy-110-hydroxy-21-butyryloxy-4-pregnen-3,20-dion. HPLC- c
Analyse viste 99,7% renhed og forholdet 44:56 mellem 22S- og 22R-epimeren. Produktet havde følgende egenskaber:
Smp. 64-75°C, [a]j-5= +121,0° (c = 0,218 i CH2C12), molekylvægt 502 (beregnet 502,6).
^ Eksempel 6 16a, 17a- [22R, S] -Propyl methyl endioxy-11)3-hydroxy-21 -pi valyloxy-4-pregnen-3,20-dion 15
Til en opløsning af 100 mg 16a,17a-[22R,S]-propylmethylendioxy-4-pregnen-11/3,21-diol-3,20-dion i 5 ml pyridin sattes der dråbevis en opløsning af 65 mg trimethylacetylchlorid i 3 ml dioxan. Reaktionen og isolationen af råproduktet udføres som eksempel 2. Råproduktet kromatograferedes på en kolonne (73 x 6,3 cm) pakket med "Sephadex"® 20 LH-20 med chloroform som elueringsmiddel. Fraktionerne 1245-1485 ml opsamledes, inddampedes og udfældedes fra methylenchlorid/petrole- umsether. Der vandtes 73 mg (61%) 16a,17a-[22R,S]-propylmethylendi- oxy-ll/?-hydroxy-21-pivalyloxy-4-pregnen-3,20-dion. HPLC-Analyse viste 98,7% renhed og forholdet 46:54 mellem 22S- og 22R-epimeren.
25
Produktet havde følgende egenskaber:
Smp. 95-105'C, [a]p5= +115,5° (c = 0,110 i CH2C12), molekylvægt 516 (beregnet 516,7).
^ Eksempel 7 16a, 17a-[22R,S]-Butyl methylendioxy-4-pregnen-ll/J,21-diol-3,20-dion
Til en opløsning af 170 mg n-pentanal og 0,3 ml 72%'s perchlorsyre i 35 grundigt renset og tørret dioxan sattes der portionsvis i løbet af 15 minutter 500 mg 16a-hydroxycortisol. Reaktionsblandingen henstod derefter ved stuetemperatur i yderligere 5 timer. Ved oparbejdning som beskrevet i eksempel 1 vandtes der 590 mg råprodukt. Dette produkt kromatograferedes på en kolonne (73 x 6,3 cm) pakket med
DK 163003 B
π "Sephadex"® LH-20 med chloroform som elueringsmiddel. Fraktionen 1860-2400 ml opsamledes og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid og udfældedes fra petroleumsether. Der vandtes 513 mg (87%) 16a,17a-[22R,S]-butyl methylendioxy-4-pregnen-ll/J,21-diol- 5 3,20-dion. HPLC-Analyse viste 98,9% renhed og forholdet 50:50 mellem 22S- og 22R-epimeren. Produktet havde følgende egenskaber:
Smp. 154-160°C, [a]g5= +129,6° (c - 0,308 i CH2C12), molekylvægt 446 (beregnet 446,6). — ^ Eksempel 8 16a, 17a-[22R,S]-Butylmethyl endioxy-4-pregnen-11)3,21-diol-3,20-dion.
Til en opløsning af 58 mg n-pentanalpropylenacetal og 0,1 ml 72%'s 15 perchlorsyre i 25 ml grundigt renset og tørret dioxan sattes der portionsvis i løbet af 15 minutter 100 mg 16a-hydroxycortisol. Reaktionsblandingen henstod derefter ved stuetemperatur i yderligere 5 timer og oparbejdedes som beskrevet i eksempel 1. Råproduktet kromatograferedes på en kolonne (83 x 2,5 cm indvendig diameter) 20 pakket med "Sephadex"® LH-20 med chloroform som elueringsmiddel. Fraktionerne 285-380 ml opsamledes og inddampedes. Dette produkt rensedes yderligere ved kromatografering på en "Sephadex"® LH-20 kolonne (85 x 2,5 cm) med n-heptan/chloroform/ethanol 20:20:1 som elueringsmiddel. Fraktionen 735-915 ml opsamledes og inddampedes.
25
Remanensen opløstes i methylenchlorid og udfældedes med petroleumsether, hvorved der vandtes 77 mg (64%) 16a,17a-[22R,S]-butylmethy-lendioxy-4-pregnen-llyS,21-diol-3,20-dion. HPLC-Analyse viste 96,8% renhed og forholdet 46:54 mellem 22S- og 22R-epimeren. Molekylvægt 446 (beregnet 446,6).
30
Eksempel 9 16a,17a-[22S]- og 16a,17a-[22R]-Butylmethylendioxy-4-pregnen-11/1,21 - di ol-3,20-dion 35 500 mg 16a,17a-[22R,S]-butylmethylendioxy-4-pregnen-llj3,21-diol-3,20-dion kromatograferedes på en kolonne (76 x 6,3 cm) pakket med "Sephadex"® LH-20 med n-heptan/chloroform/ethanol 20:20:1 som elueringsmiddel. Fraktionerne 4050-4395 ml og 4771-4950 ml opsamle- 12
DK 163003 B
des og inddampedes. De to produkter udfældedes fra methylenchlorid/-petroleumsether. Produkterne identificeredes ved ^-NMR og masse- spektrometri som henholdsvis S-epimeren (79 mg) og -R-epimeren (127 mg). Epimerernes renhed bestemtes ved HPLC-analyse til 97,3% (inde-5 holder 2,1% R-epimer) for S-epimerens og 97,9% (indeholder 0,5% S-epimer) for R-epimerens vedkommende. Epimererne havde følgende egenskaber: Epimer S: Smp. 165-171 °C, [a]^= +119,9eC (c = 0,382 i CHgClg), molekylvægt 446 (beregnet 446,6). Epimer R: Smp. 154-162°C, [a]?5= +148,3° (c = 0,302 i CI-LCL·), molekylvægt 446 (beregnet 10 446,6).
Eksempel 10 16a,17a-[22R,S]-Butylmethylendioxy-1l/?-hydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-^ 3,20-dion 658 mg 16a,17a-[22R,S]-butylmethylendioxy-4-pregnen-ll/?,21-diol- 3,20-dion og 5 ml eddikesyreanhydrid opløstes i 5 ml pyri din og henstod natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhæld-90 tes derefter i isvand og ekstraheredes nogle gange med methylenchlo-rid. De forenede ekstrakter vaskedes derpå med 1%'s saltsyre, 5%'s vandig opløsning af natriumcarbonat og mættet natriumchloridopløsning og tørredes og inddampedes i vakuum. Remanensen kromatografere- des på en kolonne (73 x 6,3 cm) pakket med "Sephadex"® LH-20 med 25 chloroform som elueringsmiddel. Fraktionen 1215-1455 ml opsamledes og inddampedes. Remanensen opløstes i methylenchlorid og udfældedes fra petroleumsether. Der vandtes 507 mg (71%) 16a,17a-[22R,S]-butyl - methylendioxy-1lj3-hydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion. HPLC-Ana- lyse viste 98,5% renhed og forholdet 51:49 mellem 22S- og 22R-epime-30 ren. Produktet havde følgende egenskaber:
Smp. 108-125°C, [a]p5= +126,5° (c = 0,238 i CH2C12), molekylvægt 488 (beregnet 488,6).
Eksempel 11 35 16a,17a-[22S]- og 16a,17a-[22R]-butylmethylendioxy-ll/?-hydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-di on 485 mg 16a, 17a- [22R, S] -butyl methyl endi oxy-1 lØ-hydroxy-21-acetoxy- 13
DK 163003 B
4- pregnen-3,20-dion kromatograferedes på den måde, der er beskrevet i eksempel 3. Fraktionerne 1275-1425 og 1486-1590 opsamledes og inddampedes. De to produkter udfældedes fra methylenchlorid/petro-leumsether. Produkterne identificeredes ved hjælp af *H-NMR og ® massespektrometri som henholdsvis S-epimeren (140 mg) og R-epimeren (204 mg). Epimerernes renhed bestemtes ved HPLC-analyse til 97,5% (indeholder 1,3% R-epimer) for S-epimerens og 97,1% (indeholder 1,2% 5- epimer) for R-epimerens vedkommende. Epimererne~havde følgende egenskaber: Epimer S: Smp. 153-157°C, [a]p^= +104,4* (c = 0,226 i CHgClg), molekylvægt 488 (beregnet 488,6). Epimer R: Smp. 75-77*C, [a]jp= +140,4° (c = 0,228 i CH^Cl^), molekylvægt 488 (beregnet 488,6).
Eksempel 12 15 16a,17a-[22S]-Butylmethylendioxy-4-pregnen-lljS,21-diol-3,20-dion
Til en opløsning af 53 mg 16tt,17a-[22S]-butylmethylendioxy-llj5-hy-droxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion i 10 ml methanol sattes der 1,5 20 ml 10%'s opløsning af kaliumcarbonat i vand. Efter omrøring i 10 minutter ved stuetemperatur under nitrogenatmosfære neutraliseredes reaktionsblandingen med eddikesyre, fortyndedes med 25 ml vand og ekstraheredes med methylenchlorid. De forenede ekstrakter tørredes og inddampedes i vakuum. Remanensen kromatograferedes på en kolonne ^ (83 x 2,5 cm) pakket med "Sephadex"® LH-20 med chloroform som elueringsmiddel. Fraktionen 285-330 ml opsamledes og inddampedes og gav 35 mg (73%) 16o:,17a-[22S]-butylmethylendioxy-4-prGgnGn-llj8,21- diol-3,20-dion efter udfældning fra methylenchlorid/petroleumsether.
Dette produkt identificeredes ved massespektrometri, og dets renhed 30 vistes ved HPLC-analyse at være 98,8% (indeholdende 0,8% R-epimer). Smeltepunktet var 160-167°C, [a]p5= +115,0° (c = 0,332 i CH2C12), molekylvægt 446 (beregnet 446,6).
Eksempel 13 35 16a,17a-[22R]-Butylmethylendioxy-4-pregnen-lljS,21-diol-3,20-dion
Til en opløsning af 58 mg 16a,17a-[22R]-butylmethylendioxy-110-hy-droxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion i 10 ml methanol sattes der 1,5 14
DK 163003 B
ml 10%'s vandig opløsning af kaliumcarbonat. Reaktionsblandingen behandledes som i eksempel 10. Råproduktet kromatograferedes på en kolonne (83 x 2,5 cm) pakket med "Sephadex"® LH-20 med chloroform som elueringsmiddel. Fraktionen 305-360 ml opsamledes og inddampedes 5 og gav 43 mg (81%) 16a,17a-[22R]-butylmethylendioxy-4-pregnen-llyS,21-diol-3,20-dion efter udfældning fra methylenchlorid/petro-leumsether. Produktet identificeredes ved massespektrometri, og dets renhed vistes ved HPLC-analyse at være 95,4% (Tndeholder 2,5% S-epimer). Smeltepunktet var 152-162°C, [α]ρ5= +149,0° (c = 0,312 i CHgClg), molekylvægt 446 (beregnet 446,6).
Farmakologiske forsøg
Alle de ved den foreliggende fremgangsmåde fremstillede steroider er I® fysiologisk aktive forbindelser. Forbindelsernes glucocorticoide egenskaber er sammenlignet med de tilsvarende egenskaber af budeso-nid (16a,17a-[22R,S]-propyl methylendioxypregna-1,4-dien-ll/J,21-di- ol-3,20-dion), da denne forbindelse er et af de glucocorticoider, som indtil nu i størst omfang har nået den ønskede kombination af 20 lokale og systemiske virkninger (Thalén og Brattsand, Arzneim.-Forsch. 2£, 1687-1690 (1979)).
Den lokale antiinflammatoriske aktivitet er undersøgt som evnen til at forhindre øreødemer hos rotter ved følgende fremgangsmåde: 25
Der induceredes øreødemer hos hanrotter med en vægt på ca. 90 g ved tilførsel af 20 /xl/side af øret med en 5%'s ethyl phenyl propiol at (Aldrich Co.) opløst i acetone. To timer senere måltes øreødemet med et specielt mikrometer (Oditest, H.C. Kroplin, GmbH, Messzeug 30 Fabrik). Glucocorticoiderne tilførtes som forbehandling 16 timer før induktionen af ødemerne ved påføring af 20 μΙ/side af øret i opløsninger af acetone (0,08-50 øg steroid/ml = 0,0064-4.øg/rotte). Der afprøvedes seks ører pr. dosis. Testforbindelsernes relative styrke med hensyn til forhindring af øreødemer beregnedes ved lineær 35 regressionsanalyse i relation til referenceforbindelsen budesonid.
Forbindelsernes styrke med hensyn til induktion af systemiske glucocorticoide virkninger blev undersøgt ved subcutane injektioner, da der ikke opnåedes nogen systemiske virkninger med de doser, der 15
DK 163003 B
brugtes ved ovennævnte topiske test. Der injiceredes 0,5 ml steroidt præparat i rotter af samme køn og vægt som ovenfor. Der injiceredes mindst 5 doser af hver testforbindelse inden for dosisområdet 20-1280 /zg/rotte ved anvendelse af 4 dyr pr. dosis. Dyrenes 5 legemsvægtøgning bestemtes i de første 2 dage efter injektionen og thymusvægten efter yderligere to dage, da disse tidsintervaller er de optimale til bestemmelse af de respektive systemiske virkninger.
Den relative styrke af forbindelserne beregnedés ved lineær regressionsanalyse i relation til referencestoffet budesonid. Resultaterne af forsøgene af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede glucocorticoider i overensstemmelse med den beskrevne procedure er vist i tabel 1.
Det vides i forvejen, at indførelse af en dobbeltbinding i stilling ^ 1,2 i cortisol vil forøge den glucocorticoide aktivitet. Tabel 1 viser, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I, der er 4-pregnenderivater, ganske overraskende har næsten samme høje lokale antiinflammatoriske aktivitet som budesonid, et 1,4-pregnadienderi -vat.
20
Af tabel 1 kan det også ses, at de hidtil ukendte forbindelser med formlen I er 3-20 gange mindre kraftigt virkende end budesonid med hensyn til frembringelse af uønskede systemiske glucocorticoide bivirkninger. Disse nye forbindelser har også 5-10 gange så høj 25 antiinflammatorisk styrke som den kendte forbindelse 16a,17a-[22R]- methylmethylendioxy-4-pregnen-lljS,21-diol-3,20-dion (forbindelse nr.
3 fra oven, SE patentskrift nr. 378.110), medens de er lige så svagt virkende med hensyn til de systemiske glucocorticoide virkninger som denne forbindelse.
30
Til effektivt og sikkert at behandle alvorlige inflammatoriske og allergiske hudsygdomme, f.eks. psoriasis, og lungesygdomme, f.eks.
astma, er der behov for forbindelser, som har en kombination af høj lokal antiinflammatorisk aktivitet og gunstigt forhold mellem denne 35 aktivitet og de uønskede systemiske virkninger. De hidtil ukendte forbindelser med formlen I tilfredsstiller disse fordringer.
16
DK 163003 B
I I i --—r
I I
cn +J i c σ' i
P -H g *—1 O I π vo M CO m" OJ O CO CO
*—i \ .-i.-i.-ii.-ir-'aiTinoio-i^rvo «Η m .se O' i ·—i ·—i evn ae < ω -η ui c i \ / E > -ri -h i O *** Ό Λί S' §> ί /\ £ o-η Η *__!_=_ Q ° I -si ! '1 S' lS Μ 2 ! ν ; . , >. 3 ! ι 1 ι_ λ: οι s ι <ν ο · /— ω 2> c ι X Π ./ -Η pi -So οοΓ-ΐιηοιοιΟι/ιαισισιη ο_υ_Υ 4J ο +* -η - ' ι πΗ ρ \ 4-> rHOOIco^rr^’srmiAtnino' χ \ Q> .s£ .Si 3 ι · ι * ι U-7- α. ιη ιη >-ι ι / \ ο ·Η -ri ο ι >ί / \—. u α α > ι
ο \ / \ οι ο OC I
w \ / \ Η J-* £-* ή i •3 MJ---l·- Ό X '-^7 \ 1 ~~ •5 01 7 -S ^ !
λ \..p/ -g 10 I
U ^ U CP θ' I
Ο ν Ή C C I
«β-ί Ο 4-J *Η ·*Η I
s-ι 5-ι c <—ιηΐσ'σ'νοΓ'-σ'ΐΓί’ςτΓ^ο Ο Ο Jij g* ^ η I ΟΟΟ CM ι—ΙΟ Ο ·—' e~l *3 8-H4J rHe-HOI ΟΟΟ ΟΟΟ ΟΟΟ ο o jg σ' ι
> 3 C g I
S <W pi-------1-
-i ΙΌ c I
Q. „ o) u o i “-j ε λ ui ι
13 9 0) P ι 4J I
7* -d c to ai i .., -H. E -H D «-Η ·=ΓσιΙοινοΐ£>οισιΓ^Κ>·=·οι ^ 4 S C g O O .-Η I —1.-1.-10)010 θ'-i i α 3 4J .¾ ?, > 5 11 μ £ C »—I ol O I OOO OOO OC o
U S >t-W f -< I
0 h tn >1__i__ —-— o , !
— -ft t G) I
—I 4J o J£ I
c c -u ij i ss ro <0 >i i
\Z g -U I
~ E 01 I
(/3¾ O ΓΊ I CM CO in O O n-i -erCNJ C\
> < 2C Ή oH Λ£ r"tHlOVOrH(NO»HfMCOO
r, x.* α ^ to - O \ ' OC-H f—i rHOl *—ΙΟιΗ *—t *—I *—{ «—i O *-*i
^*r U £* Ή J-ι I
<n A en ---1------- ^ oo % u _ j_
Ή · ' *5 P «—{ λ» 1 «—I r—J <—! ·—i e—1 «—I
C * ' CL -H CO N I CO C/) to W W W
v ¢3 « * 03 CL + 1+4* + + + + .
o i „ . ·_ ω octxaciacccKcZEiccszoc^ ^ Ξ oi o )_ __l________ = — II ·/ ----- I 1-1
W U_U—Y I Q
ri af\ I u O !“ Q> ^ O 7-\ > oi O U 01
/ \-1 ! Ίν8 CO
\_/Λ N ! 8 8 5 - 88 J
7—~r\ ·/ lOU—n UU p.b , / ae \ / i _ η η η X η n 5 n % g λΓ\__gggj o u o u - o o u__G- 'g. g ro o / ι > Ή £_ Λ ft / Ol OJ I 0101010404010)0101 C-tn ^ V Ο) 04 ! 04 ΟΙ 04 Ol ""rv 04 04 ΟΙ 04 ^ ^ Ο χχ ιχχχχχχχχχ £ί-3 < υ υ ‘ΞΗϋΗΗΗ'ΗΗΗ οι η ni 0)0101010)01010101 CL. θ' ΧΧΧΙΧΧΧΧΧΧΧΧΧ Ρ-Η U U U I UUUUUUUCJU ^ ο|
“ ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι τ! S
Oli 040101010101010101 ug fi I I XI xxxxxxxxx -f g
^ g-SVIVVVVVVVVV C I
I lilloiloioioioioioioioioi U.UJ
xxxi xxxxxxxxx d* VVVIVVVVVVVVV ^ C? ___I___j___
Claims (11)
1. Anal ogi fremgangsmåde til fremstilling af 4-pregnenderivater med formi en 5 fV2 c=o chJ __ H<V^\ -----* 1-------°"22^h .. CH,
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opspaltningen af den stereoisomere blanding i epimerer af R- og S-type med hensyn til orienteringen af A-substituenten på kulstofatomet i stilling 22 sker ved, at kromatograferingen udføres på en ^ perleformet hydroxypropyleret dextrangel, hvorhos dextrankæderne er tværbundne til frembringelse af et tredimensionalt polysaccharid-netværk, og at der som elueringsmiddel anvendes en blanding af n-heptan, chloroform og ethanol i forholdene 0-50:50-100:10-1. 20 ":~~
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den bruges til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor Z er en hydroxygruppe, og A er n-propyl eller n-butyl.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 25 ved, at den bruges til fremstilling af en forbindelse i form af R-epimeren.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den bruges til fremstilling af en forbindelse med formlen I, 30 hvor Z er en hydroxygruppe forestret med en lige eller grenet kulbrintekæde med 1-5 kul stofatomer, og A er n-propyl eller n-butyl.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den bruges til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor A er 35 en n-propylgruppe og Z en hydroxygruppe forestret med eddikesyre.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at forbindelsen isoleres i form af R-epimeren. DK 163003 B
8. Fremgangsmåde ifølge krav 5, k e n d e t e g n e t ved, at den bruges til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor A er n-propyl og Z en hydroxygruppe forestret med smørsyre.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den bruges til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor A er n-propyl og Z en hydroxygruppe forestret med trimethyleddikesyre.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 5, kendetegnet ved, at den bruges til fremstilling af en forbindelse med formlen I, hvor A er n-butyl og Z en hydroxygruppe forestret med eddikesyre.
10 I ^ i form af en stereoisomer blanding eller en epimer af R- eller S-type med hensyn til orienteringen af A-substituenten på kulstofatomet i stilling 22, i hvilken formel A betegner n-propyl eller n-butyl og Z en hydroxygruppe eller en hydroxygruppe forestret med en fedtsyre med lige eller grenet kulstofkæde med 1-5 kul stofatomer, kendetegnet ved, at man omsætter 16a-hydroxycortisol med formi en: |H2-OH c=o CHj nr HQ -----0H 25 ......OH CH. _ 30 med et aldehyd med formlen A-CHO eller et acetal deraf med formlen I1 B2^?l B2 ~ °n../a B. - C - O -A
35. C 3 \ c/ 63 ί ° H eller B43, ^ hvor A har den ovenfor angivne betydning, og B-^-Bg er ens eller DK 163003 B forskellige, og hver er et hydrogenatom eller en al kyl gruppe med lige eller grenet kulbrintekæde med 1-10 kulstofatomer, hvorefter man, såfremt der ønskes en 21-ester, forestrer hydroxygruppen i 21-stil1 ingen med en fedtsyre med lige eller grenet kulbrintekæde 5 med 1-5 kulstofatomer eller et reaktivt funktionelt derivat deraf, og såfremt man ønsker en R-epimer eller S-epimer underkastes den vundne forbindelse før eller efter forestringen kromatografering på en tværbundet dextrangel med et organisk opløsningsmiddel som elue-ringsmiddel. 10
11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, k e n d e t e g,n e t ved, at forbindelsen isoleres i form af R-epimeren. 15 20 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8008524A SE8008524L (sv) | 1980-12-04 | 1980-12-04 | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
| SE8008524 | 1980-12-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK535981A DK535981A (da) | 1982-06-05 |
| DK163003B true DK163003B (da) | 1992-01-06 |
| DK163003C DK163003C (da) | 1992-06-01 |
Family
ID=20342392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK535981A DK163003C (da) | 1980-12-04 | 1981-12-03 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-pregnenderivater |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404200A (da) |
| EP (1) | EP0054010B1 (da) |
| JP (1) | JPS57122100A (da) |
| KR (1) | KR870001904B1 (da) |
| AT (1) | ATE11920T1 (da) |
| AU (1) | AU546379B2 (da) |
| CA (1) | CA1183835A (da) |
| CS (1) | CS229923B2 (da) |
| CY (1) | CY1413A (da) |
| DD (1) | DD202034A5 (da) |
| DE (1) | DE3169108D1 (da) |
| DK (1) | DK163003C (da) |
| ES (1) | ES507670A0 (da) |
| FI (1) | FI70582C (da) |
| GR (1) | GR76919B (da) |
| HK (1) | HK11688A (da) |
| HU (1) | HU183717B (da) |
| IE (1) | IE51923B1 (da) |
| MY (1) | MY8600139A (da) |
| NO (1) | NO158508C (da) |
| NZ (1) | NZ199141A (da) |
| PH (1) | PH17826A (da) |
| PT (1) | PT74078B (da) |
| SE (1) | SE8008524L (da) |
| SU (1) | SU1156600A3 (da) |
| ZA (1) | ZA817772B (da) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5866866A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-04-21 | Advantest Corp | 波形等の表示装置 |
| JPS5866867A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-04-21 | Advantest Corp | 波形等の表示装置 |
| US4482539A (en) * | 1983-05-13 | 1984-11-13 | Schering Corporation | Betamethasone dipropionate cream |
| US4489070A (en) * | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Schering Corporation | Betamethasone dipropionate cream |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8903219D0 (sv) * | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Astra Ab | Process for the manufacture of budesonide |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| SE9100342D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| US5888995A (en) * | 1991-02-04 | 1999-03-30 | Astra Aktiebolag | Steroid esters |
| ES2107806T3 (es) * | 1992-12-24 | 1997-12-01 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Nuevos esteroides. |
| CZ171095A3 (en) * | 1993-01-08 | 1996-01-17 | Astra Ab | Novel steroidal derivatives specific for colon or ilium |
| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| TW200417371A (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-16 | Upjohn Co | A continuous process for the production of R-rofleponide |
| CA2936740C (en) | 2014-10-31 | 2017-10-10 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US11011063B2 (en) * | 2018-11-16 | 2021-05-18 | Toyota Motor North America, Inc. | Distributed data collection and processing among vehicle convoy members |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB909126A (en) * | 1958-03-11 | 1962-10-24 | American Cyanamid Co | 16ª--17ª--alkylidenedioxy steroids and process for preparation |
| US2990401A (en) * | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
| US3048581A (en) * | 1960-04-25 | 1962-08-07 | Olin Mathieson | Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids |
| US3549498A (en) * | 1968-04-02 | 1970-12-22 | Squibb & Sons Inc | 11alpha-substituted steroids and process |
| CH513843A (fr) * | 1969-04-23 | 1971-10-15 | Lark Spa | Procédé d'oxhydrilation microbiologique en position 11B |
| SE378110B (da) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| SE378109B (da) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| US3996359A (en) * | 1972-05-19 | 1976-12-07 | Ab Bofors | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith |
| ES8107308A3 (es) | 1979-12-19 | 1980-12-01 | Espanola Esteroide | Procedimiento de obtencion de esteroides 11 sustituidos |
-
1980
- 1980-12-04 SE SE8008524A patent/SE8008524L/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-11-10 ZA ZA817772A patent/ZA817772B/xx unknown
- 1981-11-17 US US06/322,592 patent/US4404200A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-18 CY CY141381A patent/CY1413A/xx unknown
- 1981-11-18 AT AT81850219T patent/ATE11920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 EP EP81850219A patent/EP0054010B1/en not_active Expired
- 1981-11-18 DE DE8181850219T patent/DE3169108D1/de not_active Expired
- 1981-11-23 CA CA000390673A patent/CA1183835A/en not_active Expired
- 1981-11-27 FI FI813807A patent/FI70582C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-01 NO NO814098A patent/NO158508C/no unknown
- 1981-12-02 AU AU78169/81A patent/AU546379B2/en not_active Ceased
- 1981-12-02 NZ NZ199141A patent/NZ199141A/en unknown
- 1981-12-02 DD DD81235333A patent/DD202034A5/de unknown
- 1981-12-02 PH PH26563A patent/PH17826A/en unknown
- 1981-12-02 GR GR66673A patent/GR76919B/el unknown
- 1981-12-02 IE IE2827/81A patent/IE51923B1/en unknown
- 1981-12-03 CS CS818959A patent/CS229923B2/cs unknown
- 1981-12-03 PT PT74078A patent/PT74078B/pt unknown
- 1981-12-03 HU HU813638A patent/HU183717B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 SU SU813362002A patent/SU1156600A3/ru active
- 1981-12-03 DK DK535981A patent/DK163003C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 JP JP56193761A patent/JPS57122100A/ja active Granted
- 1981-12-03 ES ES507670A patent/ES507670A0/es active Granted
- 1981-12-04 KR KR1019810004728A patent/KR870001904B1/ko active
-
1986
- 1986-12-30 MY MY139/86A patent/MY8600139A/xx unknown
-
1988
- 1988-02-10 HK HK116/88A patent/HK11688A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK163003B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-pregnenderivater | |
| KR100193085B1 (ko) | 신규의 프레그나-1.4-디엔-3.20-디온-16.17-아세탈-21-에스테르류, 이것의 제조방법, 이것을 함유한 조성물 및 염증질환의 치료방법 | |
| KR100330941B1 (ko) | 신규한프레드니솔론유도체 | |
| US5939409A (en) | Processes for the production of anti-inflammatory steroids | |
| EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| DD214134A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 6,16-dimethylkortikoiden | |
| EP0200692B1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| DK167574B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse | |
| NO177099B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive steroidderivater | |
| US5200518A (en) | Anti-inflammatory carboxycyclic acetal pregnane derivatives | |
| PL151627B1 (en) | A method of new 16,17-acetylsubstituted pregna-21-new acid derivatives production | |
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. | |
| US4064240A (en) | 21-Cyclic acetals of steroidal 21-aldehydes and methods of preparation | |
| US3415820A (en) | 2',2'-difluoro-2',3'-dihydrofuran derivatives of the androstane and 19-norandrostane series |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |