NO158508B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 4-pregnenderivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 4-pregnenderivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158508B NO158508B NO814098A NO814098A NO158508B NO 158508 B NO158508 B NO 158508B NO 814098 A NO814098 A NO 814098A NO 814098 A NO814098 A NO 814098A NO 158508 B NO158508 B NO 158508B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dione
- epimer
- pregnene
- formula
- diol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 13
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 10
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 10
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 7
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DBWAFSOUGKJFPC-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol;heptane Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl.CCCCCCC DBWAFSOUGKJFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 steroid compound Chemical class 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CCC=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 QQCBOIWDENXRLP-BYZMTCBYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031723 1,2-octanediol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMHIJUVUPKCGLJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CCC(O)(CC)C(C)C DMHIJUVUPKCGLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- VHVABVGYQYDONU-UHFFFAOYSA-N B.I Chemical compound B.I VHVABVGYQYDONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZJUXYVLRJTMQ-UHFFFAOYSA-N Valeraldehyde propyleneglycol acetal Chemical compound CCCCC1OCC(C)O1 WTZJUXYVLRJTMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N dioctyl sulfate Chemical compound CCCCCCCCOS(=O)(=O)OCCCCCCCC OOZFJMRPUVMHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ACJOYTKWHPEIHW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-phenylprop-2-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C#CC1=CC=CC=C1 ACJOYTKWHPEIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QCIYAEYRVFUFAP-UHFFFAOYSA-N hexane-2,3-diol Chemical compound CCCC(O)C(C)O QCIYAEYRVFUFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AEIJTFQOBWATKX-UHFFFAOYSA-N octane-1,2-diol Chemical compound CCCCCCC(O)CO AEIJTFQOBWATKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye, farmakologisk aktive forbindelser inkludert separering av den derved oppnådde stereoisomere blanding i dens séparate komponenter (diastereoisomerer).
Formålet med oppfinnelsen er å tilveiebringe en steroid forbindelse som innehar en kombinasjon av høy anti-inflammatorisk virkningsgrad på påføringsstedet og lave glukokorti-coide systemiske effekter.
Det er kjent at visse glukokortikoider kan anvendes for topisk behandling av inflammatoriske og allergiske tilstander i huden og luftveiene og for injeksjonsterapi ved sykdommer i leddene. I svensk patent nr. 378 110 beskrives anti-inflammatorisk virksomme stereoisomere komponenter av en stereoisomer blanding av et steroid med den generelle formel:
hvor 1,2 og 4,5-stillingene er mettet eller en dobbeltbinding er tilstede i minst en av nevnte to stillinger,
X 1 og X2 er like eller forskjellige og valgt blant hydrogen og fluor, Z er hydroksyl eller forestret hydroksyl og R er en alkylgruppe med rette eller forgrenede hydrokarbonkjeder med 1-10 karbonatomer.
Beskrivelsen i svensk patent nr. 378 110 av forbindelsene med den ovenfor angitte formel hvor stilling 4,5, men ikke 1, 2, består av en dobbeltbinding, er begrenset til de stereoisomere komponenter av forbindelsen med formelen
Forsøksresultater angitt i det nedenstående demonstrerer at den nevnte stereoisomere komponent R (CH^ i sist angitte formel) ikke resulterer i egenskaper som er på høyde med dem som oppnås med forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.
Foreliggende oppfinnelse er basert på den observasjon av visse usymmetriske 16,17-acetaler av 16a-hydroksykortisol har en høy anti-inflammatorisk virkning på påføringsstedet i kombinasjon med lave glukokortikoide systemiske effekter. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling og bekjempelse av sterke inflammatoriske tilstander, og har den generelle formel:
I form av en stereoisomer blanding av en epimer av R- eller S-typen m.h.t. orienteringen av substituentene ved karbonatomet i stilling 22, hvor A er n-propyl eller n-bytyl, og Z er hydroksyl, eller hydroksyl forestret med en fettsyre, som har rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-5 karbonatomer.
De individuelle stereoisomere komponenter som er tilstede i en blanding av et steroid med formel I ovenfor kan tydeliggjøres på følgende måte:
Diastereoisomerer slik som II og III, hvor konfigurasjonen kun adskiller seg ved et (C-22) av flere asymmetriske karbonatomer, betegnes epimerer.
Ved en sammenligning av de kjemiske og fysikalske egenskaper, f.eks. kromatografiske egenskaper, spesifik optisk rotasjon og spektroskopiske egenskaper i ^H-NMR og massespektrometri, mellom epimerene av forbindelsene i foreliggende oppfinnelse og epimerene av en analog forbindelse for hvilken konfigurasjonen er kjent, har det vært mulig å utlede konfigurasjonene til de førstnevnte forbindelser. En slik sammenligning har vært foretatt med epimerene av budesonid (foretrukken forbindelse i US patent 3.996,359), for hvilket konfigurasjonen er utvetydig bestemt, kfr. Acta Cryst. (1978), B 34, 3027-3036.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved omsetning av 16a-hydrokortisol med formelen: med et aldehyd med formelen hvor A er n-propyl eller n-butyl, og B.I -B^ D er like eller forskjellige og hver representerer hydrogen eller en alkylgruppe med rette eller forgrenede hydrokarbonkjeder som har 1-10 karbonatomer, valgt blant metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, hep-tyl, oktyl, nonyl eller decyl, f.eks. acetaler mellom n-butanal eller n-pentanal og etylenglykol, propylenglykol, 1,2-butandiol, 1,2-pentandiol, 2 ,2 ,4-trimetyl-1,2-pentandiol, 2,3-heksandiol, 1,2-oktandiol, metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, iso-butanol, tert.-butanol, pentanol, heksanol, heptanol, dietylisopropylkarbinol og 2,2,5,5-tetrametylheksanol-3.
Hvis en 21-ester er ønsket, blir det oppnådde produkt forestret, og hvis en R-epimer er ønsket, underkastes den oppnådde forbindelse før eller etter forestring, kromatografi nå en krvssbundet dekstranoel me?d p-t- nraanist nnnlrtcninaamid^ol
som elueringsmiddel.
Nevnte forestring foretas med en fettsyre som har en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-5 karbonatomer. Fett-syren kan f.eks. være eddiksyre, smørsyre eller trimetyl-eddiksyre.
Reaksjonen mellom 16a-hydroksykortisol og aldehydet eller acetalet utføres hensiktsmessig ved tilsetning av steroidet til en oppløsning av aldehydet eller acetalet sammen med en sur katalysator, f.eks. perklorsyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre osv., i dioksan eller ekvivalente oppløsningsmidler, idet reaksjonsblandingen deretter opptas i metylenklorid og nøytraliseres. Det dannede urene steroide acetal-derivat, som består av en blanding av 22R- og 22S-epimerene, blir etter isolering renset ved kromatografi på et passende materiale, f.eks. kryssbundede dekstrangeler av "Sephadex® LH"-typen med passende oppløsningsmidler som elueringsmidler, f.eks. halogenerte hydrokarboner, etere, estere slik som etylacetat eller acetonitril.
For fremstilling av 21-acyloksyderivatene av den frie syren kan dens halogenid eller anhydrid anvendes i forest-ringsreaksjonen.
De individuelle R- og S-epimerer som dannes ved reaksjonen, har praktisk talt identiske oppløselighetsegenskaper. De har følgelig vist seg å være umulig å separere og isolere fra den epimere blanding ved konvensjonelle metoder for spalting av stereoisomerer, f.eks. fraksjonert krystallisa-sjon. Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse består i å underkaste stereoisomere blandinger ifølge formel (I) ovenfor, for søylekromatografi, idet epimerene R og S separeres i betraktning av forskjellig mobilitet på den stasjonære fasen, og av denne grunn kan de utvinnes separat. Kromatografien kan utføres f,eks. på kryssbundede dekstrangeler av typen "Sephadex<®> LH", f.eks. "Sephadex<®> LH-20"
i kombinasjon med et passende organiske oppløsningsmiddel som elueringsmiddel. "Sephadex^ LH-20" er en kuleformet hydroksypropylert dekstrangel hvori dekstrankjedene er kryssbundede til dannelse av et tredimensjonalt polysakkarid-nettverk. Som elueringsmiddel har man med hell benyttet en
blanding av n-heptan-kloroform-etanol i mengdeforholdet 0- 50:50-100:10-1, fortrinnsvis en 20:20:1-blanding.
Epimerene R og S med de generelle formler (II) og (III) respektivt ovenfor, hvori Z er hydroksyl, kan også oppnås fra en stereoisomer blanding med den generelle formel (I) ovenfor, hvor Z er hydroksyl forestret med en fettsyre,
(R)
etter spalting ved kromatografi på "Sephadex^ LH-20" sammen med et passende oppløsningsmiddel eller blanding av oppløsningsmidler, f.eks. n-heptan-kloroform-etanol i mengde-forholdene 0-50:50-100:10-1, fortrinnsvis 20:20:1, som mobil fase. De separerte og isolerte epimerer R og S med de generelle formler (II) og (III) respektivt ovenfor, hvor Z er hydroksyl forestret med en fettsyre, kan, om ønsket, underkastes base-katalysert hydrolyse med hydroksyder, karbonater eller hydrogenkarbonater av alkaliske metaller, f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd, natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat, for oppnåelse av epimerene R og S, hvor Z er hydroksyl.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes
for forskjellige lokale administrasjonsmåter avhengig av inflammasjonsstedet, f.eks. perkutant, parenteralt eller for lokal administrasjon i luftveiene ved inhalering. Et viktig mål med preparatets form er å nå optimal bio-til-gjengelighet for den aktive steroid-bestanddel. For perkutane preparater oppnås dette fordelaktig dersom steroidet oppløses med en høy termodynamisk aktivitet i bæreren. Dette oppnås ved å benytte et passende system av oppløsningsmidler om-fattende egnede glykoler, slik som propylenglykol eller 1,3-butandiol enten som sådan eller i kombinasjon med vann.
Det er også mulig å oppløse steroidet enten fullstendig eller delvis i en lipofil fase ved hjelp av et overflate-aktivt middel som et oppløseliggjørende stoff. De perkutane preparater kan være en salve, en olje-i-vann-krem, en vann-1- olje-krem eller en lotion. I emulsjonsbærerne kan systemet som omfatter den oppløste aktive komponent utgjøre den disperse fasen samt den kontinuerlige fasen. Steroidet kan også eksistere i de ovenfor nevnte preparater som et mikroni-
sert, fast stoff.
Komprimerte aerosoler for steroider er ment for oral eller nasal inhalering. Aerosolsystemet er konstruert på en slik måte at hver avleverte dosering inneholder 100-1000 yg, fortrinnsvis 20-250 ug av det aktive steroid. De mest aktive steroidene administreres i den nedre del av doseringsområdet. Det mikroniserte steroid består av partikler som er vesentlig mindre enn 5um, og som er suspenderte i en drivgassblanding ved hjelp av et dispergeringsmiddel, slik som sorbitan-trioleat, oleinsyre, lecitin eller natriumsalt av dioktyl-sulforavsyre.
Oppfinnelsen skal videre illustreres ved hjelp av følgende eksempler. I eksemplene anvendes en strømnings-hastighet på 2,5 ml/cm 2 .t -1ved de preparative kromatografiske forsøk. Molekylvekter er i alle eksemplene bestemt ved hjelp av massespektrometri og smeltepunktene på et Leitz-Wetzlar-varmetrinnsmikroskop. Alle HPLC-analyser (HPLC = High Per-formance Liquid Chromatography) ble foretatt på en Waters <y>Bondapak C^g-søyle (300x3,9 mm indre diameter) med en strøm-ningshastighet på 1,0 ml/min og med etanol-vann i forholdene mellom 42:58 og 52:48 som mobil fase.
Eksemp_el_1_
16a,17a-/22R,s7~propylmetylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3, 20- dion.
Til en oppløsning av 125 mg nylig destillert n-butanal og 0,1 ml 72% perklorsyre i.20 ml grundig renset og tørket dioksan, ble det tilsatt 500 mg 16a-hydroksykortisol i porsjoner i 15 minutter under omrøring. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt i ytterligere 5 timer ved romtemperatur under omrøring og deretter fortynnet med 100 ml metylenklorid. Oppløsningen ble vasket med kaliumkarbonatoppløsning (10% i vann) og vann og ble deretter tørket og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på en søyle (7 7x6,3 cm indre diameter) pakket med 'Sephadex ® LH-20" under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonen 1995-2235 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter. 446 mg (89%) 16a,17a-j/22R,s7-propylmetylendioksy-4-pregnen-1 1 8 , 21 -diol-3 ,20-dion ble oppnådd. HPLC-analyse viste 99,2% renhet og forholdet 47:53 mellom 22S- og 22R-epimerene. Produktet hadde følgende egenskaper: Smeltepunkt: 175-203°C; £a7j<5>= +138,0° (c=0,198; CH2C12); molekylvekt: 432 (beregnet 432,6).
Eksemp_el_2
16a,17a-^22R,s7-propylmetylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3 , 20- dion
Til en oppløsning av 118 mg n-butanaldietylacetal og 0,1 ml 72% perklorsyre i 25 ml grundig renset og tørket dioksan, ble det tilsatt 200 mg 16a-hydroksykortisol i porsjoner i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Ved opparbeidelse ifølge metoden i eksempel 1 ble det oppnådd 214 mg urent produkt. Dette produkt ble kromatografert på en søyle (83 x 2,5 cm iindre diameter), pakket med "Sephadex LH-2 0" under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonen 365-455 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten ble ytterligere renset ved kromatografi på en "Sephadex ®LH-20"-søyle (85 x 2,5 cm) under anvendelse av en blanding av n-heptan-kloroform-etanol (20:20:1) som elueringsmiddel. Fraksjonen 855-1010 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter hvilket ga 152 mg (67%) av 16a, 1 7a-(/22R,S_7-propylmetylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3,20-dion. HPLC-analyse viste 98,2% renhet og forholdet 43:57 mellom 22S-og 22R-epimerene. Molekylvekt: 432 (beregnet 432,6).
Eksemp<_>el_3
16a,17a-/22R,s7-propylmetylendioksy-118-hydroksy-21-acetoksy- 4- pregnen- 3, 20- dion.
Til en oppløsning av 918 mg 16a,17a-/22R,s7~propyl-metylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3,20-dion i 60 ml pyridin ble det dråpevis og under omrøring tilsatt en opp-løsning av 460 mg acetylklorid i 30 ml dioksan. Reaksjonsblandingen ble hensatt natten over ved romtemperatur og deretter fortynnet med 500 ml metylenklorid, vasket med natriumkarbonatoppløsning (5% i vann), vann og tørket.
Etter inndampning i vakuum ble resten kromatografert på en søyle (72 x 6,3 cm indre diameter), pakket med "Sephadex^ LH-20" ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonen 1275-1695 ml ble oppsamlet, inndampet og utfelt med metylenklorid - petroleumeter. 671 mg (67%) 16a,17a-/22R,S/-propylmetylendioksy-118-hydroksy-21-acetoksy-4-pregnen-3,20-dion ble oppnådd. HPLC-analyse viste 99% renhet og forholdet 53:47 mellom 22S- og 22R-epimerene. Produktet hadde følgende egenskaper: Smeltepunkt: 11 8-1 37°C ; /a.7^ = +125,0° (c=0,200; CH2C12); molekylvekt: 474 (beregnet 474,6).
Eksempel_4
16a,17a-/22R7-propylmetylendioksy-11B-hydroksy-21-acetoksy-4- pregnen- 3, 20- dion.
1 6a,17a-/22R,s7-propylmetylendioksy-118-hydroksy-21 - acetoksy-4-pregnen-3,20-dion (40 mg) ble kromatografert på
CS)
en søyle (75 x 6,3 cm indre diameter), pakket med "Sephadex^ LH-20" under anvendelse av n-heptan-kloroform-etanol (20:20:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene 1530-1680 ml og 1681-1860 ml ble oppsamlet og inndampet. De to produktene ble utfelt fra metylenklorid - petroleumeter. Produktet fra den første fraksjonen (16,5 mg) ble identifisert ved hjelp av <i>H-NMR og massespektrometri til 22S-epimeren og produktet fra den sistnevnte fraksjon (13,0 mg) på samme måte som 22R-epimeren. Epimeren hadde følgende egenskaper. Epimer S: Smeltepunkt 176-179°C; /a7^<5>= +107,3° (c=0,262; CH2C12>; molekylvekt: 474 (beregnet 474,6). Epimer R: Smeltepunkt 112-117°C; /§7p<5>= +132,2° (c=0,152; CH2C12); molekylvekt 474 (beregnet 474,6). Renheten til epimerene ble bestemt ved HPLC-analyse til 99,7% for S-epimeren og 95,0% for R-epimeren. 4% av urenhetene i R-epimeren består av epimer S.
Eksemgel_5
16a,17a-/22R,s7-propylmetylendioksy-118-hydroksy-21-butyryl-oksy- 4- pregnen- 3, 20- dion.
Til en oppløsning av 100 mg 16a,17a-^22R,§7-propyl-metylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3,20-dion i 5 ml pyridin ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 70 mg butyryl-klorid i 3 ml dioksan. Reaksjonen og isoleringsmetodene for det urene produkt ble foretatt som i eksempel 2. Det urene produkt ble kromatografert på en søyle (80 x 2,5 cm indre
Cr)
diameter), pakket med "Sephadex^ LH-20" under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonen 200-250 ml ble oppsamlet, inndampet og utfelt fra metylenklorid - petroleumeter. 70 mg (60%) 1 6a , 1 7a-j/22R,s7-propylmetylendioksy-11 B-hydroksy-21-butyryloksy-4-pregnen-3,20-dion ble oppnådd. HPLC-analyse viste 99,7% renhet og forholdet 44:56 mellom 22S- og 22R-epimerene. Produktet hadde følgende egenskaper: Smeltepunkt 64-75°C; l^ 7^ 5= +121,0° (c=0,218; CH2C12); molekylvekt: 502 (beregnet 502,6).
Eksempel_6 1 6a,1 7a-j/22R,s7-propylmetylendioksy-11 B-hydroksy-21 -pivalyl-oksy- 4- pregnen- 3 , 20- dion.
Til en oppløsning av 100 mg 16a,17a-/22R,s7~propyl-metylendioksy-4-pregnen-11B,21-diol-3,20-dion i 5 ml pyridin ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 65 mg trimetyl-acetylklorid i 3 ml dioksan. Reaksjonen og isoleringsmetodene for det urene produkt ble foretatt som i eksempel 2. Det urene produkt ble kromatografert på en søyle (73 x 6,3 cm
Cr)
indre diameter), pakket med "Sephadex^ LH-20" under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonen 1245-1485 ml ble oppsamlet, inndampet og utfelt fra metylenklorid - petroleumeter. 73 mg (61%) 16a,17a-^22R,s7-propylmetylen-dioksy-11B-hydroksy-21-pivalyloksy-4-pregnen-3,20-dion ble oppnådd. HPLC-analyse viste 98,7% renhet og forholdet 46:54 mellom 22S- og 22R-epimerene. Produktet hadde følgende egen-l^ 7^ 5= +115,5° (c=0,110;
CH2C12); molekylvekt: 516 (beregnet 516,7).
Eksemgel_7
16a,17a-/22R,§7-butylmetylendioksy-4-pregnen-116,21-diol-3, 20- dion.
Til en oppløsning av 170 mg n-pentanal og 0,3 ml perklorsyre (72%) i grundig renset og tørket dioksan ble det tilsatt 500 mg 16a-hydroksykortisol i porsjoner i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. Ved opparbeidelse ifølge metoden i eksempel 1 ble 590 mg urent produkt oppnådd. Dette produkt ble kromatografert på en søyle (73 x 6,3 cm
Cr)
indre diameter) pakket med "Sephadex^ LH-20" under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonen 1860-2400 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og utfelt fra petroleumeter. 513 mg (87%) 16a,17a-c_..R,s7-butylmetylendioksy-4-pregnen-116,21 -diol-3 ,20-dion bie oppnådd. HPLC-analyse viste 98,9% renhet og forholdet 50:50 mellom 22S- og 22R-epimerene. Produktet hadde følgende egenskaper. Smeltepunkt: 154-160°C; /a7p<5>= +129,6° (c= 0,308; CH2C12); molekylvekt 446 (beregnet 446,6).
Eksemgel_8
16a,17a-/2 2R,§7-butylmetylendioksy-4-pregnen-116,21-diol-3, 2 0- dion.
Til en oppløsning av 58 mg n-pentanalpropylenacetal
og 0,1 ml 72% perklorsyre i 25 ml grundig renset og tørket dioksan ble 100 mg 16a-hydroksykortisol tilsatt i porsjoner i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter hensatt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer og opp-arbeidet ifølge metoden i eksempel 1. Det urene produkt ble kromatografert på en søyle (83 x 2,5 cm indre diameter)
(R)
pakket med "Sephadex^ LH-20" under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonen 285-380 ml ble renset og inndampet. Dette produkt ble ytterligere renset ved kromatografi på en "Sephadex<®> LH-20"-søyle (85 x 2,5 cm)
ved bruk av n-heptan-kloroform-etanol (20:20:1) som elueringsmiddel. Fraksjonen 735-915 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten ble oppløst i metylenklorid og utfelt med petroleumeter hvilket ga 77 mg (64%) 16a,17a-^22R,s7~butyl-metylendioksy-4-pregnen-113,21-diol-3 ,20-dion. HPLC-analyse viste 96,8% renhet og forholdet 46:54 mellom 22S- og 22R-epimerene. Molekylvekt: 446 (beregnet 446,6).
Eksemp_el_9
1 6a , 1 7a-(/22s7- og 1 6a, 1 7a-/22R7-butylmetylendioksy-4-pregnen-113, 21- diol- 3, 2 0- dion. 1 6a , 1 7a-/[22R,s7-butylmetylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3,20-dion (500 mg) ble kromatografert på en søyle
(r)
(76 x 6,3 cm indre diameter) pakket med "Sephadex^ LH-20" under anvendelse av n-heptan-kloroform-etanol (20:20:1) som elueringsmiddel. Fraksjonene 4050-4395 og 4771 -49.50 ble oppsamlet og inndampet. De to produktene ble utfelt fra metylenklorid - petroleumeter. Produktene ble identifisert ved hjelp av ^H-NMR og massespektrometri som S-epimeren (79 mg) og R-epimeren (127 mg), respektivt. Renheten til epimerene ble bestemt ved HPLC-analyse til 97,3% (inneholder 2,1% av R-epimeren) for S-epimeren og 97,9% (inneholder 0,5% av S-epimeren) for R-epimeren. Epimerene hadde følgende egenskaper. Epimer S: Smeltepunkt 165-171°C; ^a7^<5>= +119,9°
(c=0,382; CH Cl ); molekylvekt 446 (beregnet 446,6).
Epimer R: Smeltepunkt 1 54-1 62 C; = +148,3 (c = 0 ,302; CH2Cl2>; molekylvekt 446 (beregnet 446,6).
Eksemp_el_1 0 1 6a, 1 7a-/22R,s7-butylmetylendioksy-118-hydroksy-21-acetoksy-4- pregnen- 3 , 20- dion .
16a,17a-/22R,s7-butylmetylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3,20-dion (658 mg) og eddiksyreanhydrid (5 ml) ble opp-løst i 5 ml pyridin og ble hensatt natten over ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt i isvann og ekstrahert flere ganger med metylenklorid. De kombinerte
ekstrakter ble videre vasket med fortynnet saltsyre (1%), natriumkarbonat (5% i vann), mettet natriumkloridoppløsning,
tørket og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på
en søyle (73 x 6,3 cm indre diameter) pakket med "Sephadex w LH-20" under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel.
Fraksjonen 1215-1455 ml ble oppsamlet og inndampet. Resten
ble oppløst i metylenklorid og utfelt fra petroleumeter.
507 mg (71%) 16a,17a-/22R,s7-butylmetylendioksy-11B-hydroksy-21-acetoksy-4-pregnen-3,20-dion ble oppnådd. HPLC-analyse viste 98,5% renhet og forholdet 51:49 mellom 22S- og 22R-
epimerene. Produktet hadde følgende egenskaper: Smeltepunkt: 1 08-1 25°C; /<«>7<q5>= +126,5° (c = 0,238; CH2C12); molekylvekt . 4 88 (beregnet 488,6) .
Eksemp_el_1 1_
:C:;,17a-^22s7- og 1 6a , 1 7a-/22R7-butylmetylendioksy-11 8-hy droksy- 21- acetoksy- 4- pregnen- 3, 20- dion.
16a,17a-/2 2R,s7-butylmetylendioksy-11B-hydroksy-21 - acetoksy-4-pregnen-3,20-dion (485 mg) ble kromatografert ifølge metoden som beskrevet i eksempel 3. Fraksjonene 1275-1425 og 1486-1590 ble oppsamlet og inndampet. De to produktene ble utfelt fra metylenklorid - petroleumeter.
Produktene ble identifisert ved hjelp av <1>H-NMR og massespektrometri som S-epimeren (140 mg) og R-epimeren (204 mg), respektivt. Renheten til epimerene ble bestemt ved HPLC-
analyse til 97,5% (inneholder 1,3% av R-epimeren) for S-
epimeren og 97,1% (inneholder 1,2% av S-epimeren)for R-epi-
meren. Epimerene hadde følgende egenskaper. Epimer S: Smelte-
punkt 1 53-157°C; fa/^' = +104'4° (c = 0,226; CH2C12); molekyl-
vekt 488 (beregnet 488,6). Epimer R: Smeltepunkt 75-77°C;
Z^7q<5>= +140,4° (c=0,228; CH2C12); molekylvekt 488 (beregnet
488 ,6) .
Eksemp_el_1_2 1 6a, 1 7a-^22s7-butylmetylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3, 20- dion.
Til en oppløsning av 1 6a, 1 7a-/22§7-butylmetylendioksy-11B-hydroksy-21-acetoksy-4-pregnen-3,20-dion (53 mg) i 10 ml metanol ble det tilsatt 1,5 ml kaliumkarbonat (10% i vann). Etter omrøring i 10 minutter ved romtemperatur i nitrogen-atmosfære ble reaksjonsblandingen nøytralisert med eddiksyre, fortynnet med 2 5 ml vann og ekstrahert med metylenklorid.
De kombinerte ekstrakter ble tørket og inndampet i vakuum. Resten ble kromatografert på en søyle (83 x 2,5 cm indre diameter) pakket med "Sephadex ^ LH-20" under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonen 285-330 ml ble oppsamlet og inndampet og dette ga 35 mg (73%) 16a,17a-/22s7-butylmetylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3,20-dion etter utfelling fra metylenklorid - petroleumeter. Dette produkt ble identifisert ved massespektrometri og dets renhet ble ved HPLC-analyse bestemt til 98,8% (inneholder 0,8% av R-epimeren). Dets smeltepunkt var 160-167°C, ( vj^* +115,0° (c= 0,332; CH2C12) og molekylvekt 446 (beregnet 446,6).
Eksemp_el_1_3
16a,17a-/22R7-butylmetylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3, 20- dion.
Til en oppløsning av 16a,17a-^22R7-butylmetylendioksy-118-hydroksy-21-acetoksy-4-pregnen-3,20-dion (58 mg) i 10 ml metanol ble det tilsatt 1,5 ml kaliumkarbonat (10% i vann). Reaksjonsblandingen ble behandlet som i eksempel 10. Det urene produkt ble kromatografert på en søyle (83 x 2,5 cm indre diameter) pakket med "Sephadex^ LH-20" under anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Fraksjonen 305-360 ml ble oppsamlet og inndampet og dette ga 43 mg (81%) 16a,17a-/22R7-butylmetylendioksy-4-pregnen-118,21-diol-3,20-dion etter utfelling fra metylenklorid - petroleumeter. Produktet ble identifisert ved massespektrometri og dets renhet ble ved HPLC-analyse bestemt til 95,4% (inneholder 2,5% av S-epimeren) . Dets smeltepunkt var 1 52-162°C, la. 7^ 5= +149,0°
(c = 0,312; CH2C12) og molekylvekt 446 (beregnet 446,6).
F_a^_m_a_k_2_l_o_g_i_s_k_e f o r sø k
Alle steroidene fremstilt ifølge oppfinnelsen er fysiologisk aktive forbindelser. De glukokortikoide egenskapene til forbindelsene har blitt sammenlignet med de til budesonid (16a,17a-/22R,s7-propylmetylendioksy-pregnen-1,4-dien-118, 21-diol-3,20-dion), ettersom denne forbindelsen er en av de glukokortikoider som i dag har nådd lengst mot den ønskede kombinasjon av lokale og systemiske effekter (Thalén og Brattsand, Arzneim. -Forsch. 2_9, 1687-1690 (1 979)).
Den topiske anti-inflammatoriske aktivitet har blitt undersøkt som styrken til å hindre øreødem hos rotter ifølge nedenstående metode.
Øreødemer ble indusert på han-rotter som veide omkring
90 g ved påføring av 20 ul/øreside av 5% etylfenylpropiolat oppløst i aceton. To timer senere ble øreødemet målt med et spesielt mikrometer (Oditest, H.C. Krøplin, GmbH, Messzeug Fabrik). Glukokortikoidene ble påført som forbehandling
16 timer før induksjon av ødemene ved påføring av 20 yl/
øreside i oppløsninger av aceton (0,08-50 yg steroid/ml =
0,0064-4 yg/rotte). Seks ører ble testet pr. dose. Den relative styrke til forsøksforbindelsene for å hindre øre-
ødemer ble beregnet ved hjelp av lineær rekresjonsanalyse i forhold til referanseforbindelsen budesonid.
Styrken til forbindelsene når det gjelder å indusere systemiske glukokortikoideffekter er blitt undersøkt ved s.c.-injeksjoner siden ingen systemiske effekter oppnås med de dosenivåer som ble benyttet i det ovenfor nevnte topiske forsøk. 0,5 ml steroidpreparat ble injisert i rotter av samme kjønn og vekt som ovenfor. Minst 5 doser av hver for-søksforbindelse ble injisert innen doseområdet 20-1280 yg/
rotte med 4 dyr pr. dose. Forøkelsen i legemsvekt hos dyrene ble bestemt i løpet av de første to dager etter injeksjonen og tymus-vekten etter to ytterligere dager siden disse tids-
intervaller er de optimale for bestemmelse av den respektive systemiske effekt. Den relative styrke til forbindelsene ble beregnet ved hjelp av lineær regresjonsanalyse i forhold til referanseforbindelsen budesonid. Resultatene fra forsøkene med glukortikoidene med formel I med den ovenfor angitte metode er vist i nedenstående tabell.
Det er tidligere kjent at innføring av en dobbeltbinding i stilling 1,2 i kortisol viser at de nye forbindelsene som er 4-pregnen-derivater, temmelig overraskende har omtrent den samme høye topiske anti-inflammatoriske aktivitet som budesonid, et 1,4-pregnadien-derivat.
Fra tabellen fremgår det også at de nye forbindelsene
er 3-20 ganger mindre virkningsfulle enn budesonid når det gjelder å indusere ikke-ønskede systemiske glukokortikoideffekter. De nye forbindelsene har også 5-10 ganger høyere anti-inflammatorisk virkningsgrad enn den tidligere kjente 16a,17a-^22R7-metylmetylendioksy-4-pregnen-116,21-diol-3,20-dion (svensk patent nr. 378 110) mens de er like virkningsfulle når man sammenligner de systemiske glukokortikoid-aktivitetene. De to første forbindelsene i tabellen er hen-holdsvis den epimere blanding og R-epimeren av budesonid.
For effektiv og sikker behandling av sterke inflammatoriske og allergiske sykdommer i huden, f.eks. psoriasis, og i lungen, f.eks. astma, er det en etterspørsel eller forbindelser som har en kombinasjon av høy topisk anti-inflammatorisk aktivitet og et gunstig forhold mellom denne aktivitet og de uheldige systemiske effekter. De nye forbindelsene som fremstilles i foreliggende oppfinnelse, overensstemmer med disse to krav samtidig.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en tera-peutisk virksom forbindelse med formelen:
i form av en stereoisomer blanding av en epimer av R- eller S-typen med hensyn til orienteringen av substituentene ved karbonatomet i stilling 22, hvor A er n-propyl eller n-butyl og Z er hydroksyl, eller hydroksyl forestret med en fettsyre som har en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-5 karbonatomer, karakterisert ved at man omsetter 16a-hydroksykortisol med formelen:
med et aldehyd med formelen: A-CHO eller detsacetaler hvor A har den ovenfor angitte betydning, og B^B^ er like eller forskjellige, og hver representerer hydrogen eller en alkylgruppe som har rette eller forgrenede hydrokarbonkjeder med 1-10 karbonatomer hvoretter, dersom en 21-ester er ønsket, Z forestres med en fettsyre som har en rett eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1-5 karbonatomer og, dersom en R-epimer er ønsket, underkaster den oppnådde forbindelse, før eller etter forestring, kromatografi på en kryssbundet dekstrangel med et organisk oppløsningsmiddel som elueringsmiddel .
2. Analogifremgangsmåte for fremstilling av 16a,17a-[22R,S],butylmetylendioksy-4-pregnen-ll&,21-diol-3,20-dion, ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Analogifremgangsmåte for fremstilling av 16a,17a-[ 2 2R] -butylmetylendioksy-4-pregnen-llp}, 21-diol-3 , 20-dion, ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Analogifremgangsmåte for fremstilling av 16a,17a-[ 22R] -propylmetylendioksy-llf3-hydroksy-21-acetoksy-4-pregnen-3,20-dion.ifølge krav 1, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8008524A SE8008524L (sv) | 1980-12-04 | 1980-12-04 | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO814098L NO814098L (no) | 1982-06-07 |
| NO158508B true NO158508B (no) | 1988-06-13 |
| NO158508C NO158508C (no) | 1988-09-28 |
Family
ID=20342392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO814098A NO158508C (no) | 1980-12-04 | 1981-12-01 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 4-pregnenderivater. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404200A (no) |
| EP (1) | EP0054010B1 (no) |
| JP (1) | JPS57122100A (no) |
| KR (1) | KR870001904B1 (no) |
| AT (1) | ATE11920T1 (no) |
| AU (1) | AU546379B2 (no) |
| CA (1) | CA1183835A (no) |
| CS (1) | CS229923B2 (no) |
| CY (1) | CY1413A (no) |
| DD (1) | DD202034A5 (no) |
| DE (1) | DE3169108D1 (no) |
| DK (1) | DK163003C (no) |
| ES (1) | ES8306164A1 (no) |
| FI (1) | FI70582C (no) |
| GR (1) | GR76919B (no) |
| HK (1) | HK11688A (no) |
| HU (1) | HU183717B (no) |
| IE (1) | IE51923B1 (no) |
| MY (1) | MY8600139A (no) |
| NO (1) | NO158508C (no) |
| NZ (1) | NZ199141A (no) |
| PH (1) | PH17826A (no) |
| PT (1) | PT74078B (no) |
| SE (1) | SE8008524L (no) |
| SU (1) | SU1156600A3 (no) |
| ZA (1) | ZA817772B (no) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5866867A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-04-21 | Advantest Corp | 波形等の表示装置 |
| JPS5866866A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-04-21 | Advantest Corp | 波形等の表示装置 |
| US4489070A (en) * | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Schering Corporation | Betamethasone dipropionate cream |
| US4482539A (en) * | 1983-05-13 | 1984-11-13 | Schering Corporation | Betamethasone dipropionate cream |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8903219D0 (sv) * | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Astra Ab | Process for the manufacture of budesonide |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| US5888995A (en) * | 1991-02-04 | 1999-03-30 | Astra Aktiebolag | Steroid esters |
| SE9100342D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| ATE154607T1 (de) * | 1992-12-24 | 1997-07-15 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Neue steroide |
| SK87295A3 (en) * | 1993-01-08 | 1996-04-03 | Astra Ab | Novel colon or ileum-specific steroid derivatives |
| US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| TW200417371A (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-16 | Upjohn Co | A continuous process for the production of R-rofleponide |
| CA3018328A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-04-30 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US11011063B2 (en) * | 2018-11-16 | 2021-05-18 | Toyota Motor North America, Inc. | Distributed data collection and processing among vehicle convoy members |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB909126A (en) * | 1958-03-11 | 1962-10-24 | American Cyanamid Co | 16ª--17ª--alkylidenedioxy steroids and process for preparation |
| US2990401A (en) * | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
| US3048581A (en) * | 1960-04-25 | 1962-08-07 | Olin Mathieson | Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids |
| US3549498A (en) * | 1968-04-02 | 1970-12-22 | Squibb & Sons Inc | 11alpha-substituted steroids and process |
| CH513843A (fr) * | 1969-04-23 | 1971-10-15 | Lark Spa | Procédé d'oxhydrilation microbiologique en position 11B |
| US3996359A (en) * | 1972-05-19 | 1976-12-07 | Ab Bofors | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith |
| SE378109B (no) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| SE378110B (no) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| ES487089A0 (es) | 1979-12-19 | 1980-12-01 | Espanola Esteroide | Procedimiento de obtencion de esteroides 11 sustituidos |
-
1980
- 1980-12-04 SE SE8008524A patent/SE8008524L/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-11-10 ZA ZA817772A patent/ZA817772B/xx unknown
- 1981-11-17 US US06/322,592 patent/US4404200A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-18 AT AT81850219T patent/ATE11920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 EP EP81850219A patent/EP0054010B1/en not_active Expired
- 1981-11-18 CY CY141381A patent/CY1413A/xx unknown
- 1981-11-18 DE DE8181850219T patent/DE3169108D1/de not_active Expired
- 1981-11-23 CA CA000390673A patent/CA1183835A/en not_active Expired
- 1981-11-27 FI FI813807A patent/FI70582C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-01 NO NO814098A patent/NO158508C/no unknown
- 1981-12-02 IE IE2827/81A patent/IE51923B1/en unknown
- 1981-12-02 AU AU78169/81A patent/AU546379B2/en not_active Ceased
- 1981-12-02 DD DD81235333A patent/DD202034A5/de unknown
- 1981-12-02 GR GR66673A patent/GR76919B/el unknown
- 1981-12-02 PH PH26563A patent/PH17826A/en unknown
- 1981-12-02 NZ NZ199141A patent/NZ199141A/en unknown
- 1981-12-03 CS CS818959A patent/CS229923B2/cs unknown
- 1981-12-03 JP JP56193761A patent/JPS57122100A/ja active Granted
- 1981-12-03 ES ES507670A patent/ES8306164A1/es not_active Expired
- 1981-12-03 HU HU813638A patent/HU183717B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 PT PT74078A patent/PT74078B/pt unknown
- 1981-12-03 DK DK535981A patent/DK163003C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 SU SU813362002A patent/SU1156600A3/ru active
- 1981-12-04 KR KR1019810004728A patent/KR870001904B1/ko active
-
1986
- 1986-12-30 MY MY139/86A patent/MY8600139A/xx unknown
-
1988
- 1988-02-10 HK HK116/88A patent/HK11688A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO158508B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiinflammatorisk virksomme 4-pregnenderivater. | |
| KR100193085B1 (ko) | 신규의 프레그나-1.4-디엔-3.20-디온-16.17-아세탈-21-에스테르류, 이것의 제조방법, 이것을 함유한 조성물 및 염증질환의 치료방법 | |
| US5674861A (en) | Fluorinated steroids | |
| KR100330941B1 (ko) | 신규한프레드니솔론유도체 | |
| US4820700A (en) | Novel androstane-17β-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| EP0200692A1 (en) | Androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| DK167150B1 (da) | 16,17-acetalsubstituerede androstan-17beta-carboxylsyrer | |
| US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
| AU661471C (en) | Novel steroids | |
| NZ230570A (en) | The preparation of intermediate 16,17-acetal substituted androstang-17#b#-carboxylic acid esters |