SU1156600A3 - Способ получени производных 4-прегнена или смеси их стереоизомеров или 22-эпимеров - Google Patents

Способ получени производных 4-прегнена или смеси их стереоизомеров или 22-эпимеров Download PDF

Info

Publication number
SU1156600A3
SU1156600A3 SU813362002A SU3362002A SU1156600A3 SU 1156600 A3 SU1156600 A3 SU 1156600A3 SU 813362002 A SU813362002 A SU 813362002A SU 3362002 A SU3362002 A SU 3362002A SU 1156600 A3 SU1156600 A3 SU 1156600A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
dione
pregnen
epimer
diol
mixture
Prior art date
Application number
SU813362002A
Other languages
English (en)
Inventor
Арне Тален Брор
Леннарт Браттсанд Ральф
Original Assignee
Актиеболагет Драко (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Актиеболагет Драко (Фирма) filed Critical Актиеболагет Драко (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1156600A3 publication Critical patent/SU1156600A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Treating Waste Gases (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)

Abstract

1. Способ получени  производных 4-прегнена формулы 1 подвергают взаимодействию с альдегидом формулы А-СНО или его ацетал ми Вг-С-Ох. А , О) БЗ-С-О А или В B.J Вз/С-0. А CFI R Од А О) где А - н-пропил или н-бутил; Z - гидроксил или гидроксил, этерифицированный- жирной кислотой с пр мой или разветвленной углеводородной цепью, имеющей 1-5 атомов углерода, или смеси их с тереоизомеров или их 22-эпимеров а. - или 5-типа, отличающийс  тем, что оксикортизол формулы И где А имеет указанные значени ; - одинаковые или различные и каждый представл ет собой водород или алкильную группу с пр мой или разветвленной углеводородной цепью, имеющей 1-4 атома углерода, в присутствии кислотного катализатора и при необходимости у полученного соединени  этерифицируют 21-оксигруппу жирной кислотой с пр мой или разветвленной углеводородной цепью с

Description

Изобретение относится к способу получения новых производных 4-прегнена формулы 1
0^ VH где А - н-пропил или н-бутил;
- гидроксил или гидроксил, этерифицированный жирной кислотой с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющей 1-5 атомов углерода, или смеси их стереоизомеров или их 22-эпимеров R- или S-типа, обладающих ценными фармакологическими свойствами - высокой местной про тивовоспалительной активностью и од новременно низким глюкокортикоидным системным действием.
Известны глюкокортикоиды общей формулы 1
CHtZ со
-0\г^Н
Z - свободная или этерифицированная гидроксильная группа;
R - алкил С2-С1о;
обладающие местным противовоспалитель5 ным действием [1].
Соединения общей формулы 1 сх получают путем взаимодействия соответствующего 16с/, 17</-диола с альдегиί0 дом формулы 0=С(£, где R имеет указанные значения, в присутствии кислого катализатора, например хлорной кислоты в среде диоксана, образовавшееся ацетальное производное формулы 1« подвергают очистке путем гельфильтрации на поперечно связанных декстрановых гелях, например оксипропилированных [1J.
Цель изобретения - получение но2Q вых стероидных соединений, обладающих улучшенными фрамакологическими свойствами.
Цель достигается согласно способу получения производных 4-прегнена общей формулы J или смеси их стереоизомеров или их 22-эпимеров, основанному на известном методе [1] и заключающемуся в том, что оксикортизол формулы П
где X - атом водорода или фтора в случае, когда У-атом водорода, иX - атом фтора в подвергают взаимодействию с альдегислучае, когда У - фтор; дом формулы А - СНО или его ацеталями или где. А имеет в<в6 20 поперечном связангеле с использовани-35 растворителя в кауказэнные значения; одинаковые или различные, и каждый представляет собой водород или алкильную группу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющей
1-4 атома углерода, в присутствии кислотного катализатора и при необходимости у полученного соединения этерифицируют 21-оксигруппу жирной кислотой с прямой или разветвленной углеводородной цепью с
1-5 атомами углерода, а при необходимости целевые соединения подвергают до или после этерифицирования хроматографии на ном декстрановом ем органического честве элюента.
В качестве поперечно связанного декстранового геля предпочтительно используют оксипропилированный ; декстрановый гель в форме шариков, в котором декстрановые цепи связаны поперечно и создают трехмерный полисахаридный каркас, а в качестве органического растворителя - смесь н-геп-45 тана, хлороформа и этанола в соотношении 0,5:(50-100):(10-1).
Реакция между 16d-оксикортизолом и альдегидом или ацеталем желательно осуществляется путем добавления 1 стероида к раствору альдегида или ацеталя вместе с кислотньй* катализатором, например хлорной, п-толуолсульфокислотной, соляной и другими, в диоксане или эквивалентных растворителях, причем реакционная смесь затем нейтрализуется метиленхлоридом. Полученное неочищенное стероид-аце
1156600 4 тальное производное, которое состоит из смеси 22R- и 225-эпимеров, после выделения очищают путем хроматографии на подходящем материале,например поперечно связанных декстрановых гелях смолы типа Сефадекс LH с подходящими растворителями в качестве элюентов, например< галоидированными углеводородами, простыми эфирами ,сложными эфирами, такими как этилацетат или ацетонитрил.
Пример 1. 16 о/, 17oi-(22R5jПроцилметилендиокси-4-прегнен-11/5, 21-диол-3,20-дион.
К раствору 125 мг свежеперегнанного н-бутаналя и 0,1 мл 72%-ной хлорной кислоты в 20 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавляют порциями 500 мг 16о(-оксикортизола в течение 15 мин при перемешивании. Реакционной смеси затем дают отстояться 5 ч при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь разбавляют 100 мл метиленхлорида. Раствор промывают 10%-ным раствором карбоната калия и водой, затем сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 77 6,3 см, заполненной Сефадексом LH-20, используя хлороформ в качестве элюента. Фракцию 1995-2235 мл собирают и упаривают. Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром. ’Получено 446 мг (89%) 1604, 17о2, (22 RS)пропилметилендиокси-4-прегнен-1 1/з, 21-диол-3,20-диона, HPLC-анализ показал 99,2%-ную чистоту и соотношение между 22S- и 22К-эпимерами 47:53. Продукт имеет точку плавления 175-203°C,[>}2i =+138,0° (с=0,198; СНгС1г); молекулярный вес 432 (вычисленный 432,6).
Пример2. 16 ά, 17</-[22RS]Пропилметилендиокси-4-прегнен-11/5, 21-диод-3,20-дион.
К раствору 118 мг н-бутанал 6-диэтилацеталя и 0,1 мл 72%-ной хлорной кислоты в 25 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавляют 200 мг 16с(-оксикортиэола порциями в течение 15 мин. Реакционной смеси дают отстояться при комнатной температуре в 5 ч. .Аналогично примеру 1. получают 214 мг неочищенного продукта. Продукт хроматографируют в колонке с внутренним диаметром 83 2,5 см, заполненной Сефадексом LH-20, с ис
156600 пользованием хлороформа в качестве элюента. Фракцию 365-356 мл собирают •и упаривают. Остаток далее очищают с помощью хроматографии на колонке Сефадекс LH-20 (85’2,5 см) с использованием в качестве элюента смеси н-гептан-хлороформ-этанола (20:20:1) Собирают и упаривают, фракцию 8551010 мл. Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром. Получают 152 мг (67%) 16о(, 17в(-[22 р5]-пропилметилендиокси-4прегнен-11/3, 21-диол~3,20-диона, HPlC-анализ показал 98,2%-ную чистоту и соотношение 43:57 между 225- и 22К-эпимерами. Молекулярный вес 432 (вычисленный 432,6).
ПримерЗ. 1бо£, 17с/-[22{?5]~ Пропилметилендиокси-11/J -окси-21ацетокси-4-прегнен-З,20-дион.
К раствору 918 мг 16oi, 17«/-[22 R5jпропилметилендиокси-4-прегнен-11/3, 21-диол-3,20-диона в 60 мл пиридина по каплям при перемешивании добавляют раствор 460 мг ацетилхлорида в 30 мл диоксана. Реакционной смеси дают отстояться в течение ночи при комнатной температуре, а затем разбавляют 500 мл метиленхлорида, промывают 5%-ным водным раствором карбоната натрия, водой и сушат. После упаривания в вакууме остаток хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 72 6,3 см, заполненной Сафадексом LH-20, с использованием хлоро-, форма в качестве элюента. Фракцию 1275-1695 мл собирают, упаривают и осаждают смесью метиленхлорида и петролейного эфира. Получают 671 мг (67%) 16о/, 1 7а/-[22Я53~пропилметилен- диокси-11 /з-окси-21-ацетокси-4-прегнен-3,20-диона, HPlC-анализ показал 99%-ную чистоту и соотношение между 225- и 22К-эпимерами 53:47. Продукт имеет точку плавления 118-137°С; [oi]2^ =+125,0° (с=0,200, СН2С12); молекулярный вес 474 (вычислено^ 474,6) .
П р и м е р 4. 16ci, 17c/-[22SJ- и 16 οί, 17d - [22 R] -Пропилме тиле ндиок си11/3-ркси-21-ацетокси-4-прегнен-3,20дион.
</, 17с/-[22 R5]- Пр опилме тиле иди окси- 11 /з-окси-21-ацетокси-4- прегнен3,20-дион (40 мг) хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 75-6,3 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием в качестве элюента смеси н-гептаи-хлороформ-эта- нол (20:20:1). Собирают и упаривают фракции 1530-1680 мл и 1681-1860 мл. Оба продукта осаждают из смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Продукт из первой фракции (16,5 мг) идентифицируют при помощи 1Н-ЯМР и масс-спектрометрии как 228-эпимер, а продукт из последующей фракции (13 мг) таким же образом - как 228эпимер. Эпимер S имеет точку плавления ' 1 76-179°С; =+107,3°(с=0,262,
СН2С12); молекулярный вес 474 (вычисленный 474,6). Эпимер 8-точку плавления 112-117 °C; [Ф]р5 =+132,2° (с=0,152; СН2С12); молекулярный вес 474 (вычисленный 474,6). Чистота эпимеров определена, как 99,7%-ная для
5-эпимера и 95,0%-ная для R—эпимера, 4% примесей R-эпимера составляет эпи..мер 5 .
П р и м е р 5. 16cZ, 17<э/-[225 rJПропилметилендиокси-11/3 -окси-21-бутирилок си-4-прегнен-3,20-дион.
К раствору 100 мг 16oi, 17c/-[22RS9Пропилметилендиокси-4-прегнен-11/1, 21-диол-3,20-диона в 5 мл пиридйна по каплям добавляют 70 мг бутирилхлорида в 3 мл диоксана. Реакцию и выделение неочищенного продукта проводят аналогично примеру 2. Сырой продукт хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 80-2,5 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлороформа, как элюента. Фракцию 200-250 мл собирают, упаривают и осаждают из смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Получают 70 мг (60%) 16pi, 17c£-[22RSj-nponHnметилендиокси-11/}-окси~21-бутирилокси-4-прегнен-3,20-диона. HP LC-анализ показал 99,7%-ную чистоту и соотношение 22S и 22(?-эпимеров 44:56. Продукт имеет точку плавления 64-75°С; [<|2/=+121,0°(с=0,218, СН2С12); молекулярный вес 502 (вычисленный 502,6).
П р и м е р 6. 16а/, 1 7У-[22 RS]Пропилметилендиокси-11/}-окси-21-пивалилокси-4-прегнен-З,20-дион.
К раствору 100 мг 16 а/, 17ф-[22 R5JПропилметилендиокси-4-прегнен-11 /з, 21-диол-3,20-диона в 5 мл пиридина по каплям добавляют раствор 65 мг триметилацетилхлорида в 3 мл диоксаиа. Реакцию и выделение сырого продукта проводят аналогично примеру 2. Сырой продукт хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 73* *6,3 см, заполненной Сефадексом LH^ZO, . 1 156600 с использованием хлороформа в качестве элюента.
Фракцию 1245-1485 мл собирают, упа ривают и осаждают из смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Получают 74 мг (61%) 16</, 17i/-[22RSjпропилметилендиокси-11д-окси-21-пивалилокси-4-прегнен-З,20-диона. Анализ показал чистоту 98,7% и соотношение между 22S- и 228-эпимерами 46:54. Продукт имеет точку плавления 95-105°C;(cG 2/ =+115,5°(с=0,110, .СН2С12); молекулярный вес 516 (вычисленный 516,7).
П р и м е р 7. 16ol, 17«i-f22RS Бутилметилендиокси-4-прегнен-11р, 21-диол-3,20-дион.
К раствору 170 мг н-пентаналя и 0,3 мл хлорной кислоты (72%) в тщательно очищенном и высушенном диоксане добавляют 500 мг 16</-оксикортизола порциями в течение 15 мин. Затем реакционной смеси дают отстояться 5 ч при комнатной температуре. Аналогично примеру 1 получают 1590 мг сырого продукта, который хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 73-6,3 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлороформа в качестве элюента. Собирают и упаривают фракцию 1860-2400 мл. Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают из петролейного эфира. Получают 513 мг (87%) 16οό, 17oi-f22RSlбутилметилендиокси-4-прегнен-11 р>, 21-диол-3,20-диона. Анализ показывает чистоту 98,9% и соотношение 50:50 между 225- и 22К-эпимерами. Продукт имеет точку плавления 154-160°С; [oiJ25=+129,6°(c=O,3O8, СН2С13); молекулярный вес 446 (вычисленный 446,6).
Примере. 16о(, 17ot-(22RS]Бутилметилендиокси-4-прегнен-11р, 21-диол-3,2 0-дион.
К раствору 53 мг н-пентанал-6-пропиленацеталя и 0,1 мл 72%-ной хлорной кислоты в 25 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавляют 100 мг 16о(-оксикортизола порциями в течение 15 мин. Реакционной смеси дают отстояться 5 ч при комнатной температуре и ведут обработку аналогично примеру 1. Сырой продукт хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 83-2,5 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлороформа в качестве элюента. Собирают и выпаривают фракцию 285-380 мл
Данный продукт далее очищают с помощью хроматографии на Сефадексе LH-20 (колонка с внутренним диаметром 85<2,5 см) с использованием смеси н-гептан-хлороформ-этанол (20:20:1) в качестве элюента. Собирают и упаривают фракцию 735-915 мл. Остаток растворяют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром. Получают 77 мг (64%) 16с/, 17оС-[22 RSj-бутилметилендиокси-4-прегнен-11β, 21гдиол-3,20диона. Анализ показал 96,8%-ную чистоту и соотношение 22 S- и 221?-эпимеров 46:54; молекулярный вес 446 (вычисленный 446,6),
П р и м е р 9. 16cL, 17<£-[22Sjи 16с/, 1 7с/-[22 Rj-Бутилметилендиокси-
4- прегнен-11 б, 21-диол-3,20-дион.
16с4, 1 7</-[22 R9 J-Бутилметилендиокси-4-прегнен-11/з, 21 -диол-3,20-дион (500 мг) хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 76-6,3 см, заполненной Сефадексом L.H-20, с использованием смеси н-гептан-хлороформэтанол (20:20:1) в качестве элюента.. Фракции 4050-4395 и 4771-4950 мл собирают, упаривают и осаждают из смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Продукты идентифицируют с помощью Ή-ЯМР и масс-спектрометрии как
5- эпимер (79 мг) и R-эпимер (127 мг) соответственно. Чистота эпимеров 97,3% (содержание 8-эпимера 2,1% для S-эпимера) и 97,9% (содержание S-эпимера 0,5% для R-эпимера. Кроме того, эпимер S имеет точку плавления 165-71°С; Lot]2/ =+119,9°(с=0,382, СН2С12); молекулярный вес 446 (вычисленный 446,6), а эпимер R- точку плавления 154-62°С; =+148,3° (с=0,302, СН2С12); молекулярный вес 446 (вычисленный 446,6).
ПримерЮ. 16< 17</-[22RS]*Бу тилме тилендиок си-11β-ок си-21-аце токси-4-прегнен-З,20-дион.
16οί, 17с/-[22 RSJ-Бутилметилендиокси-4-прегнен-11 /3, 21-диол-3,20-дион. (658 мг) и уксусный ангидрид (5 мл) растворяют в 5 мл пиридина и оставляют на ночь при комнатной температуре. Полученную смесь затем выливают в ледяную воду и несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Смешанные экстракты промывают разбавленной 1%-ной соляной кислотой, карбонатом натрия (5% в воде), насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и упаривают в вакууме. Остаток хрома9 тографируют на колонке с внутренним диаметром 73-6,3 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлороформа как элента. Фракцию 12151455 мл собирают и упаривают. Оста- 5 ток растворяют в метиленхлориде и осаждают из петролейного эфира. Получают 507 мг (71%) 16>,17o4-[22RSjбутилметилендиокси-11/з-ок си-21-ацетокси-4-прегнен-З,20-диона. HPLC-ана- ,0 лиз показал 98,5%-ную чистоту и соотношение 22R и 225-эпимеров 51:49. Продукт имеет точку плавления 10825оС;Ир5=+126,5 (с=0,238, СН2С12); молекулярный вес 488 (вычисленный '5 488,6).
П р и м е р 11. 16oi, 17ci~C22Sjи 16οέ, 17</-С22К]-Бутилметилендиокси11 р -ок си-21-аце ток си-4-пре гнен-3,20дион. 20
16о(, 17oi- [ 2 2RS J-Бу тилме тиле ндиок επί 1β-οκси-21-ацетокси-4-прегнен-3,20дион (485 мг) хроматографируют аналогично примеру 3. Фракции 1275-1425 и 1486-1590 мл собирают и упаривают. 25 Продукты осаждают из смеси метиленхлорида и петролейного эфира и идентифицируют с помощью 1Н-ЯМР и массспектрометрии соответственно, как 5-эпимер (140 мг) и R-эпимер (2Q4 мг),3^ Чистота эпимеров по данным HPLC-анализа 97,5% для 5-эпимера (при содержании 1,3% R-эпимера) и 97,1% для R-эпимера (с 1,2% 5-эпимера). Эпимер 5 дагеет точку плавления 152-57°C; 35
W ^=+104',4° (с=0,226, CH 2c 1 z ) молекулярный вес 488 (вычисленный 488,6), а эпимер R - точку плавления 75-77°С; &] ^=140,4е (с=0,228, СН2С12); молекулярный вес 488 (вычисленный 488,6).40 Пример 12,. 16ol, 17o(-[22SjБу тилме тилендиокси-4-прегнен-11/з, 21-диол-3,20-дион.
К раствору 16</, 17о(-[22 5}-бутилметилендиокси-11 /з-окси-21 -ацетокси- 4S 4-прегнен-З,20-диона (53 мг) в 10 мл метанола добавлялось 1,5 мл карбоната калия (10% в воде). После 10-минутного перемешивания при комнатной температуре в атмосфере азота смесь 50 нейтрализуют уксусной кислотой, разбавляют 25 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке S3 с внутренним диаметром 83 2,5 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлороформа в качестве элюента. Собирают и упаривают фракцию 285-330 мл. Получают 35 мг (73%) 16о(, 17о/-С22$7-бутилметилендиокси~4прегней-11 р, 21-диол-3,20-диона после осаждения из смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Продукт идентифицируют при помощи масс-спектрометрии и его чистота, как показывает анализ HPL.C составляет 98,8% (он содержал 0,8% R-эпимера), точка плавления его 160-67° С;И2/ =+115,0°(с= =0,322; СН2С12); молекулярный вес 446 (вычисленный 446,6)..
Пример 13‘. 16oi, 17c/-[22KjБутилметилендиокси-4-прегнен-11β, 21-диол-3,20-дион.
К раствору 16οζ 1 7оС-С22Ч]-бутилметилендиокси-11β, окси-21-ацетокси4-прегнен-З,20-диона (58 мг) в 10 мл метанола добавляют 1,5 мл карбоната калия (10% в воде). Реакционную смесь обрабатывают по примеру 10. Сырой продукт хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 83-2,5 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлороформа в качестве элюента. Собирают и упаривают фракцию 305-360 мл. Получают 43 мг (81%) 16с4, MoL- [22К]-бутилметилендиокси-4прегнен-11/3, 21-диол-3,20-диона, после осаждения из смеси хлористого метилена и петролейного эфира. Продукт идентифицировался с помощью массспектрометрии, и его чистота, как показал HPLC-анализ, была 95,4% (содержал 2,5% S-эпимера). Точка плавления 152-62 °C25 =+149,0й(с=0,312, СН2С12); молекулярный вес 446 (вычисленный 446,6).
Фармакологические испытания.
Все стероиды, представленные в изобретении, представляют собой физиологически активные соединения. Их глюкокортикоидные свойства сравнивались с таковыми будезонида (общая формула Ια), 16οί, 17c6~C22RSj-nponiin~ метилендиоксипрегна-1,4-диен-11/j, 21-диол-3,20-дион, так как данное соединение является одним из глюкокортикоидов, которое достигло больше всего в направлении требуемого сочетания местного и системного действия; противовоспалительное действие оценивалось по способности предотвращать отек уха у крыс согласно нижеописанной процедуре.
Ушной отек вызывали у самцов крыс весом около 90 г с помощью 20 мкл на
I
156600
I 2 край уха 5%-ного этилфениппропиолата (Альдрих КО), растворенного в ацетоне . Через 2 ч ушной отек измеряли специальным микрометром (Одитест, H.C.Kroplinl Глюкокортикоиды приме- 5 няли за 16 ч до. индуцирования отека 20 мкл на край уха в виде растворов в ацетоне (0,08-50 мкг) стероида (мл на 0,0064 мкг на крысу). Для каждой дозы испытывали 6 ушей. Относи- 10 тельную активность испытуемых соединений по предотвращению отека уха вычисляли по данным анализа линейной регрессии по сравнению с контрольным соединением (будезонидом). 15
Активность соединений по обеспечению системного глюкокортикоидного действия исследовали путем подкожных иъекций, так как при уровнях доз, использованных в упомянутом опыте 20 по местному применению, не достигалось никакого системного эффекта.
0,5 мл Стероидного препарата инъецировалось крысам того же веса и пола, как уже описано. По меньшей мере.5 25 доз каждого из исследуемых соединений вводили в интервале до 20-1280 мкг на крысу по 4 животных на каждую дозу. В первые два дня после инъекции регистрировалось увеличение веса те- 30 ла животных, а по истечении последующих двух дней - вес вилочковой железы, так как эти временные интервалы оптимальны для определения соответ ствующего системного действия. Относительную активность соединений вычисляли по данным анализа линейной регрессии по сравнению с контрольным веществом (будезонидом)· Результаты испытаний глюкокортикоидов изобретения в соответствии с проведенной процедурой показаны в таблице. Известно, что введение двойной связи в позицию 1,2 кортизола повышает его глюкокортикоидную активность. В таблице показано, что новые соединения (производные 4-прегнена), имеют приблизительно такую же высокую противовоспалительную активность, как и будезонид (производные 1 ,4-прегнадиена).
Из таблицы видно также, что новые соединения в 3-20 раз менее активны, чем будезонид в проявлении нежелательных системных глюкокортикоидных эффектов. Новые соединения обладают также в 5-10 раз более высокой противовоспалительной активностью, чем ранее известные 1бФ, 17о6-[22К]-метилметилендиокси-4-прегнен-11/з, 21-дцол- ‘ 3,20-дион, при одинаковой системной клюкокортикоидной активности.
Таким образом, новые соединения изобретения удовлетворяют требованию сочетания высокой местной противовоспалительной активности и сравнительно низким системы действием.

Claims (3)

1-5 атомами углерода, а при необходимости целевые соединени  подвергают до или после этерифицировани  хроматографии на поперечно св занном дексТрановом геле с использованием органического растворител  в качестве элюента.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а rent и и с   тем, что в качестве поперечно св занного декстранового гел 
используют оксипропилированнын декстрановый гель в форме шариков,в котором декстрановые цепи св заны поперечно и создают трехмерный полисахаридный каркас, а в качестве органического растворител  - смесь н-гептана, хлороформа и этанола в соотношении 0,5:(50-100): :(10-1).
Изобретение относитс  к способу получени  новых производных 4-прегнена формулы 1 CH,Z где А - н-пропил или н-бутил; 2 - гидроксил или гидроксил, этерифицированный жирной кислотой с пр мой или разветвленной углеводо родной цепью, имеющей 1-5 атомов уг лерода, или смеси их стереоизомеров или их 22-эпимеров R- или 5-типа, обладающих ценными фармакологически ми свойствами - высокой местной про тквовоспалительной активностью и од иЬвременно низким глюкокортикоидным системным действием. Известны глюкокортикоиды общей 1 CHtZ со т.,-, X - атом водорода или фтора в случае, когда У-атом водорода , и X - атом фтора в случае, когда У - фтор; Z - свободна  или этерифицированна  гидроксильна  группа; R - алкил Cj-€,,; обладающие местным противовоспалительным действием . Соединени  общей формулы 1 а получают путем взаимодействи  соответствующего 16о, 17о -диола с альдегидом формулы , где R имеет указанные значени , в присутствии кислого катализатора, например хлорной кислоты в среде диоксана, образовавшеес  ацетальное производное формулы 1 « подвергают очистке путем гельфильтрации на поперечно св занных декстрановых гел х, например оксипропилированных lj. Цель изобретени  - получение новых стероидных соединений, обладак цих улучшенными фрамакологическими свойствами . Цель достигаетс  согласно способу получени  производных 4-прегнена общей формулы J или смеси их стереоизомеров или их 22-эпимеров, основанному на известном методе tl и заключающетом , что оксикортизол формумус  в лы П СНгОН подвергают взаимодействию с альдегидом формулы А - СНО или его ацетал ми B2-Cили Bj-C4 где. A имеет указанные значени ; i(, одинаковые или различны и каждый представл ет собой водород или алкил ную группу с пр мой или разветвленной углеводородной цепью, имеющей 1-4 углерода, в присутствии кислотного катализато ра и при необходимости у полученног соединени  этерифицируют 21-оксигру пу жирной кислотой с пр мой или раз ветвленной углеводородной цепью с 1-5 атомами углерода, а при необходимости целевые соединени  подверга ют до или после этерифицировани  хроматографии на поперечном св занном декстрановом геле с использован ем органического растворител  в качестве элюента. В качестве поперечно св занного декстранового гел  предпочтительно используют оксипропилированный г декстрановый гель в форме шариков, котором декстрановые цепи св заны поперечно и создают трехмерньо поли сахаридный каркас, а в качестве орг нического растворител  - смесь н-ге тана, хлороформа и этанола в соотно шении 0,5:(50-100):(10-1). Реакци  между 16 оС-оксикортизоло и альдегидом или ацеталем желательн осуществл етс  путем добавлени  стероида к раствору альдегида или ацетал  вместе с кислотньа катализа тором, например хлорной, п-толуолсу фокислотной, сол ной и другими, в диоксане или эквивалентных раствори тел х, причем реакционна  смесь затем нейтрализуетс  метиленхлоридом. Полученное неочищенное стероид-аце04 тальное производное, которое состоит из смеси 22R- и 225-эпимеров, после выделени  очищают путем хроматографии на подход щем материале,например поперечне св занных декстрановых гел х смолы типа Сефадекс LH с подход щими растворител ми в качестве элюентов , например галоидированными углеводородами , простыми эфирами ,сложными зфирами, такими как этилацетат или ацетонитрил. Пример 1. 1бо 17 - 22R JПроцилметилендиокси-4-прегнен-11/ , 21-диол-3,20-дион. К раствору 125 мг евежеперегнанного н-бутанал  и 0,1 мл 72%-ной хлорной кислоты в 20 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавл ют порци ми 500 мг 16о(-оксикортизола в течение 15 мин при перемешивании . Реакционной смеси затем дают отсто тьс  5 ч при перемешивании при комнатной температуре. Затем смесь разбавл ют 100 мл метиленхлорида . Раствор промывают 10%-ным раствором карбоната кали  и водой, затем сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 77 6,3 см, заполненной Сефадексом LH-20, использу  хлороформ в качестве элюента. Фракцию 1995-2235 мл собирают и упаривают. Остаток раствор ют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром. Получено 446 мг (89;) 6oL, 17в, (22 RS)пропилметилендиокси-4-прегнен-11р , 21-диол-3,20-диона, HPLC-анализ показал 99,2%-ную чистоту и соотношение между 22S- и 22Р-эпимерами 47:53 . Продукт имеет точку плавлени  175-203°C,i -1-138,0(,198; CHjClj); молекул рный вес 432 (шлчисленный 432,6). П р и м е р 2. 16ci, 17o - 22R5 Пропилметилендиокси-4-прегнен-11/3 , 21-диод-З,20-дион. К раствору 118 мг н-бутанал 6-диэтилацетал  и О,1 мл 72%-ной хлорной кислоты в 25 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавл ют 200 мг 16о{-оксикортизола порци ми в течение 15 мин. Реакционной смеси дают отсто тьс  при комнатной температуре в 5 ч. .Аналогично примеру 1 получают 214 мг неочищенного продукта . Продукт хроматографируют в колоне с внутренним диаметром 83-2,5 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлороформа в каче.стве элюента. .Фракцию 365-356 мл собирают и упаривают. Остаток далее очищают с помощью хроматографии на колонке Сефадекс 1К-20 (85-2,5 см) с использованием в качестве элюента смеси н-гептан-хлороформ-этанола (20:20:1) Собирают и упаривают, фракцию 8551010 мл. Остаток раствор ют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром. Получают 152 мг (67%) 16о(, р53-пропилметилендиокси-4прегнен-11/5 , 21-диол-3,20-диона, НР1.С-анализ показал 98,2%-ную чистоту и соотношение 43:57 между 225- и 22R-эпимepaми. Молекул рный вес 432 (вычисленный 432,6). Примерз. 16с, 17 - 22R5 Пропилметш1ендиокси-11/J -окси-21ацетокси-4-прегнен-3 ,20-дион. К раствору 918 мг 16оС, 17в( R5 пропш1метилендиокси-4-прегнен-11/5, 21-диол-3,20-диона в 60 мл пиридина по капл м при перемешивании добавл ют раствор 460 мг ацетилхлорида в 30 мл диоксана. Реакционной смеси дают отсто тьс  в течение ночи при комнатной температуре, а затем разбавл ют 500 мл метиленхлорида, промы вают 5%-ным водным раствором карбона та натри , водой и сушат. После упаривани  в вакууме остаток хроматогра фируют на колонке .с внутренним диаметром 72 6,3 см, заполненной Сафадексом LH-20, с использованием хлоро форма в качестве элюента. Фракцию 1275-1695 мл собирают, упаривают и осаждают смесью метиленхлорида и пет ролейного эфира. Получают 671 мг (67%) 16в/, 17У-С22Я51-пропилметилендиокси-11 /)-окси-21-aцeтoкcи-4-пpeгнeн-3 ,20-диoнa, HPLC-анализ показал 99%-ную чистоту и соотношение между 225- и 22Н-эпимерзми 53:47. Продукт имеет точку плавлени  118-137°С; ,,200, CHjClp; молекул рный вес 474 (вычислено 474,6). П р и м е р 4. 16ci, 17oi-i22Sj- и 16oi;, 17о -С22КЗ-Пропилметилендиокси11/5-ркси-21-ацетокси-4-прегнен-3 ,20дион . 16о, Пропилметилендио он-11/ |-окси-21-ацетокси-4- прегнен3 ,20-дион (40 мг) хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 75-6,3 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием в качестве элюекта смеси н-гептан-хлороформ-эт нол (20:20:1). Собирают и упаривают фракции 1530-1680 мл и 1681-1860 мл. Оба продукта осаждают из смеси метилeнxлof )идa и петролейного эфира. Продукт из первой фракции (16,5 мг) идентифицируют при помощи Н-ЯМР и масс-спектрометрии как 22Й-эпимер, а продукт из последующей фракции (13 мг) таким же образом - как 22Rэпимер . Эпимер 5 имеет точку плавлени 176-179 С;Гй : д +107,3(,262, СН2С12); молекул рный вес 474 (вычисленный 474,6). ЭпимерР-точку плавлени  112-117С;М25 +132,2« (,152; ); молекул рный вес 474 (вычисленный 474,6). Чистота эпимеров определена, как 99,7%-на  дл  5-эпимера и 95,0%-на  дл  R-эпимера, 4% примесей R-эпимера составл ет эпи .мер S . П р и м е р 5. 16oi, 17u/-C225R Пропилметилендиокси-11 -окси-21-бутирилокси-4-прегнен-3 ,20-дион. К раствору 100 мг 16of, Пропилметилендиокси-4-пре гнен-11/1, 21-диол-3,20-диона в 5 мл пиридина по капл м добавл ют 70 мг бутирилхлорида в 3 мл диоксана. Реакцию и выделение неочищенного продукта провод т аналогично примеру 2. Сырой продукт хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 80-2,5 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлороформа, как элюента. Фракцию 200-250 мл собирают, упаривают и осаждают из смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Получают 70 мг (60%) 16od, 17о - 221 5 пропилметилендиокси-11/}-окси-21-бутирилокси-4-прегнен-3 ,20-диона. HPLC-анализ показал 99,7%-ную чистоту и соотношение 225 и 22/ -эпимеров 44:56. Продукт имеет точку плавлени  64-75С; ,,218, ); молекул рный вес 502 (вычисленный 502,6). П р и м е р 6. 16a,17o -f22RS Пропилметилендиокси-11/}-окси-21-пивалш1окси-4-прегнен-3 ,20-дион. К раствору 100 мг 16о, 17( Пропилметштендиокси-4-прегнен-11 /з, 21-диол-З,20-диона в 5 мл пиридина по капл м добавл ют раствор 65 мг триметилацетилхлорида в 3 мл диоксана . Реакцию и выделение сырого продукта провод т аналогично примеру 2. Сырой продукт хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 73 ,3 см, заполненной Сефадексом 1.Н-20, с использованием хлороформа в качест ве элюента. Фракцию 1245-1485 мл собирамт, уп ривают и осаждают из смеси метиленхлорида и петролейного эфира. Получают 74 мг (61%) 16 17 /-i;22R5jпропилметилендиокси-1 1|9-окси-21 пивалилокси-4-прегнен-З ,20-диона. Анализ показал чистоту 98,7% и соотношение между 225- и 22Р-эпимерами 46:54. Продукт имеет точку плавлени  95- 05C; ci -Ш5,5(,110, .) молекул рный вес 516 (вычисленный 516,7). П р и м е р 7. 16oi, 17о -Г22Я5 Бутилметш1ендиокси-4-прегнен-11р , 21-диол-3,20-дион. К раствору 170 мг н-пентанал  и 0,3 мл хлорной кислоты (72%) в тщательно очищенном и высушенном диокса не добавл ют 500 мг 16о -оксикортизола порци ми в течение 15 мин. Затем реакционной смеси дают отсто тьс  5 ч при комнатной температуре. Аналогично примеру 1 получают 1590 мг сырого продукта, который хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 73-6,3 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлоро форма в качестве элюента. Собирают и упаривают фракцию 1860-2400 мл. Остаток раствор ют в метиленхлориде и осаждают из петролейного эфира. По лучают 513 мг (87%) 16ci, 17oi:-C22ReJбутилметилендиокси-4-прегнен-11э , 21-диол-3,20-диона. Анализ показьтает чистоту 98,9% и соотношение 50:50 между 225- и 22К-эпимерами. Продукт имеет точку плавлени  154-160С; ,,308, СНгСГз); молекул рньй вес 446 (вьмисленный 446,6) П р и м е р 8. 16с/, 17oi-f22RS Бутилметилендиокси-4-прегнен-1IP , 21-диол-3,20-дион. К раствору 53 мг н-пентанал-6-про пиленацетал  и 0,1 мл 72%-ной хлорно кислоты в 25 мл тщательно очищенного и высушенного диоксана добавл ют 100 мг 16о -оксикортизола порци ми в течение 15 мин. Реакционной смеси дают отсто тьс  5 ч при комнатной температуре и ведут обработку аналогично примеру 1. Сырой продукт хрома тографируют на колонке с внутренним диаметром 83-2,5 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хлороформа в качестве элюента. Собирают и выпаривают фракцию 285-380 мл Данный продукт далее очищают с помощью хроматографии на Сефадексе LH-20 (колонка с внутренним диаметром 85-2,5 см) с использованием смеси Н2 ептан-хлороформ-зтанол (20:20:1) в качестве элюента. Собирают и упаривают фракцию 735-915 мл. Остаток раствор ют в метиленхлориде и осаждают петролейным эфиром. Получают 77 мг (64%) 16о, 17о6- 22Р5 -бутш1метилендиокси-4-прегнен-11 , 21гдиол-3,20диона . Анализ показал 96,8%-кую чистоту и соотношение 22S- и 22Р-эпимеров 46:54; молекул рный вес 446 (вычисленный 446,6). Пример9. 16в( 17о(. и 16с/, 1 Rj-Бутилметилендиокси4-прегнен-11б , 21-диол-3,20-дион. 16ot, 1 7) J-Бутилметилендиокси-4-прегнен-11/3 , 21-диол-3,20-дион (500 мг) хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 76-6,3 см, заполненной Сефадексом L,H-20, с использованием смеси н-гептан-хлороформэтанол (20:20:1) в качестве элюента.. Фракции 4050-4395 и 4771-4950 мл собирают , упаривают и осаждают из смеси метиленхлорида и петролейного эфира . Продукты идентифицируют с помощью Н-ЯМР и масс-спектрометрии как З-эпимер (79 мг) и R-эпимер (127 мг) соответственно. Чистота эпимеров 97,3% (содержание R-эпимера 2,1% дл  S-эпимера) и 97, (содержание 5-эпимера 0,5% дл  R-эпимера. Кроме того, эпимер S имеет точку плавлени  165-71°C,-W2 +П9,9°(,382, CHjCI ); молекул рный вес 446 (вычисленный 446,6), а эпимер R- точку плавлени  154-62 °С; 0 -ь148,3 (,302, ); молекул рный вес 446 (вычисленный 446,6). Примерю. 16 17c;- 22RSjБутилметилендиокси- 1/ь-окси-21 -ацетокси-4-прегнен-З ,20-дион. 16о, 1 К5 -Бутилметипендиокси-4-прегнен-11/} , 21-диол-3,20-дион. (658 мг) и уксусный ангидрид (5 мл) раствор ют в 5 мл пиридина и оставл ют на ночь при комнатной температуре . Полученную смесь затем выливают в лед ную воду и несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Смешанные экстракты промывают разбавленной 1%-ной сол ной кислотой, карбонатом натри  (5% в воде), насьоценным раствором хлористого натри , сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 73-6,3 см, заполненной Сефадексом LH-20, с использованием хло роформа как элента. Фракцию 12151455 мл собирают и упаривают. Остаток раствор ют в метиленхлориде и осаждают из петролейного эфира. Полу чают 507 мг (71%) 16,,17o -C22RSjбутилметилендиокси-1 1/}-окси-21-ацетокси-4-прегнен-3 ,20-диона. HPLC-анаЛИЗ показал 98,5%-ную чистоту и соот ношение 22Ри 225-эпимеров 51:49. Продукт имеет точку плавлени  10825C;Wy +126 ,5 (,238, CHjClj); молекул рный.вес 488 (вычисленный 488,6). П р и м е р 11. 16oi, 17o -C22Sjи 16о, 17с1 -С22Я -Бутилметилендиокси11/ -окси-21 -ацетокси-4-прегнен-3,20дион . 16oi, 17Ы- 2 К53-Бутш1метилендиокси 11 -окси-21-ацетокси-4-прегнен-З,20дион (485 мг) хроматографируют анало гично примеру
3. Фракции 1275-1425 и 1486-1590 мл собирают и упаривают. Продукты осаждают из смеси метиленхлорида и петролейного эфира и идентифицируют с помощью Н-ЯМР и массспектрометрии соответственно, как 5-эпимер (140 мг) и R-эпимер (204 мг Чистота эпимеров по данным HPLC-анализа 97 ,.5% дл  З-зпимера (при содержании 1,3% R-эпимера) и 97,1% дл  (-зпимера (с 1,2% 5-эпимера). Эпимер 5 точку плавлени  152-57°С; WI +104,4°(,226, СН2С12);молекул рный вес 488 (вычисленный 488,6) а эпимер R - точку плавлени  75-77°С ,4(,228, CHjCI), молекул рный вес 488 (вычисленньй 488,6) Пример 12,. 16ot, 17о -Г225 Бутилметилендиокси-4-прегнен-11/з , 21-диол-3,20-дион. К раствору 16(, 17о/-С22 5 -бутилметилендиокси-11р-окси-21-ацетокси4-прегнен-3 ,20-диона (53 мг) в 10 мл метанола добавл лось 1,5 мл карбоната кали  (10% в воде). После 10-минутного перемешивани  при комнатной температуре в атмосфере азота смесь нейтрализуют уксусной кислотой, разбавл ют 25 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты сушат и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 83 2,5 см, заполненной Сефадексом 1,Н-20, с использованием хлороформа в качестве злюента. Собирают и упаривают фракцию 285-330 мл. Получают 35 мг (73%) 16oi, 17oi-(22S 1-бутшп4етилендиокси-4прегнеЯ-11 ,3, 21-диол-3,20-диона после осаждени  из смеси метшгенхлорида и петролейного эфира. Продукт идентифицируют при помощи масс-спектрометрии и его чистота, как показьгоает анализ HPLC составл ет 98,8% (он содержал 0,8% R-эпимера), точка плавлени  его 160-67°С;М +115,ОЧс 0,322; ); молекул рный вес 446 (вьти- ленный 446,6).Пример 13. 16oi, 17с - 22К Бутилметилендиокси-4-прегнен-11 , 21-диол-3,20-дион. К раствору 16(3, 17о6-Г22ЯЗ-бутилметилендиокси-11 , окси-21-ацетокси4-прегнен-З , 20-диона (58 мг) в 10 мл метанола добавл ют 1,5 мл карбоната кали  (10% в воде). Реакционную смесь обрабатывают по примеру 10. Сырой продукт хроматографируют на колонке с внутренним диаметром 83-2,5 см, заполненной Сефадексом L,H-20, с использованием хлороформа в качестве элюента. Собирают и упаривают фракцию 305-360 мл. Получают 43 мг (81%) 16oi, 17о - 22Р -бутилметилендиокси-4прегнен-11р , 21-диол-3,20-диона, после осаждени  из смеси хлористого метилена и петролейного эфира. Продукт идентифицировалс  с помощью массспектрометрии , и его чистота, как показал HPLC-анализ, была 95,4% (содержал 2,5% 5-зпимера). Точка плавлени  152-62С ; a;j2j +149,,312, )} молекул рный вес 446 (вычисленный 446,6). Фармакологические испытани . Все стероиды, представленные в изобретении, представл ют собой физиологически активные соединени . Их глюкокортикоидные свойства сравнивались с таковыми будезонида (ойца  формула 1 ), 16о, 17сС- 22Я51-пропш1метилендиоксипрегна-1 ,4-диен-11/3, 21-диол-3,20-дион, так как данное соединение  вл етс  одним из глюкокортикоидов , которое достигло больше всего в направлении требуемого сочетани  местного и системного действи ; противовоспалительное действие оценивалось по способности предотвращать отек уха у крыс согласно нижеописанной процедуре. Ушной отек вызьшали у самцов крыс весом около 90 г с помощью 20 мкл на 1 край уха 5%-ного этилфенилпропиолата (Альдрих КО), растворенного в ацетоне , Через 2 ч ушной отек измер ли специальным микрометром (Одитест, H.C.Kroplinl Глюкокортикоиды примен ли за 16 ч до. индуцировани  отека 20 мкл на край уха в виде растворов в ацетоне (0,08-50 мкг) стероида (мл на 0,0064 мкг на крысу). Дл  каж дой дозы испытывали 6 ушей. Относительную активность испытуемых соединений по предотвргццению отека уха вычисл ли по данным анализа линейной регрессии по сравнению с контрольным соединением (будезонидом). Активность соединений по обеспече нию системного глюкокортикоидного действи  исследовали путем подкожных иъекций, так как при уровн х доз, использованных в упом нутом опыте по местному применению, не достигалось никакого системного эффекта. 0,5 мл Стероидного препарата инъецировалось крысам того же веса и пола, как уже описано. По меньшей мере.5 доз каждого из исследуег ых соединений вводили в интервале до 20-1280 мк на крысу по 4 животных на каждую дозу . В первые два дн  после инъекции регистрировалось увеличение веса тела животных, а по истечении последую щих двух дней - вес вилочковой железы , так как эти временны интервалы оптимальны дл  определени  соответ012 ствующего системного действи . Относительную активность соединений вычисл ли по данным анализа линейной регрессии по сравнению с контрольным веществом (будезонидом). Результаты испытаний глюкокортикоидов изобретени  в соответстаии с проведенной процедурой показаны в таблице. Известно, что введение двойной св зи в позицию 1,2 кортизола повышает его глюкокортикондную активность . В таблице показано, что новые соединени  (производные 4-прегнена), имеют приблизительно такую же высокую противовоспалительную активность, как и будезонид (производные 1,4-прегнадиена ). Из таблицы видно также, что новые соединени  в 3-20 раз менее активны, чем будезонид в про влении нежелательных системных глюкокортикоидных эффектов. Новые соединени  обладают также в 5-10 раз более высокой противовоспалительной активностью, чем ранее известные 16в, 17о - 22К -метилметш1ендиокси-4-прегнен-11/3 , 2 1-диол3 ,20-дион, при одинаковой системной клюкокортикоидной активности. Таким образом, новые соединени  изобретени  удовлетвор ют требованию сочетани  высокой местной противовоспалительной активности и сравнительно низким системы действием.
3115660014
Фармакологическое действие испытанных соединений
-о /н
SU813362002A 1980-12-04 1981-12-03 Способ получени производных 4-прегнена или смеси их стереоизомеров или 22-эпимеров SU1156600A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8008524A SE8008524L (sv) 1980-12-04 1980-12-04 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1156600A3 true SU1156600A3 (ru) 1985-05-15

Family

ID=20342392

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813362002A SU1156600A3 (ru) 1980-12-04 1981-12-03 Способ получени производных 4-прегнена или смеси их стереоизомеров или 22-эпимеров

Country Status (26)

Country Link
US (1) US4404200A (ru)
EP (1) EP0054010B1 (ru)
JP (1) JPS57122100A (ru)
KR (1) KR870001904B1 (ru)
AT (1) ATE11920T1 (ru)
AU (1) AU546379B2 (ru)
CA (1) CA1183835A (ru)
CS (1) CS229923B2 (ru)
CY (1) CY1413A (ru)
DD (1) DD202034A5 (ru)
DE (1) DE3169108D1 (ru)
DK (1) DK163003C (ru)
ES (1) ES8306164A1 (ru)
FI (1) FI70582C (ru)
GR (1) GR76919B (ru)
HK (1) HK11688A (ru)
HU (1) HU183717B (ru)
IE (1) IE51923B1 (ru)
MY (1) MY8600139A (ru)
NO (1) NO158508C (ru)
NZ (1) NZ199141A (ru)
PH (1) PH17826A (ru)
PT (1) PT74078B (ru)
SE (1) SE8008524L (ru)
SU (1) SU1156600A3 (ru)
ZA (1) ZA817772B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5866867A (ja) * 1981-10-16 1983-04-21 Advantest Corp 波形等の表示装置
JPS5866866A (ja) * 1981-10-16 1983-04-21 Advantest Corp 波形等の表示装置
US4489070A (en) * 1983-05-13 1984-12-18 Schering Corporation Betamethasone dipropionate cream
US4482539A (en) * 1983-05-13 1984-11-13 Schering Corporation Betamethasone dipropionate cream
IT1196142B (it) * 1984-06-11 1988-11-10 Sicor Spa Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti
SE8604059D0 (sv) * 1986-09-25 1986-09-25 Astra Pharma Prod A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives
HU203769B (en) * 1989-03-09 1991-09-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SE8903219D0 (sv) * 1989-10-02 1989-10-02 Astra Ab Process for the manufacture of budesonide
US5643602A (en) * 1989-11-22 1997-07-01 Astra Aktiebolag Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease
SE8903914D0 (sv) 1989-11-22 1989-11-22 Draco Ab Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases
GR1001529B (el) * 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
US5888995A (en) * 1991-02-04 1999-03-30 Astra Aktiebolag Steroid esters
SE9100341D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroids
SE9100342D0 (sv) * 1991-02-04 1991-02-04 Astra Ab Novel steroid esters
ATE154607T1 (de) * 1992-12-24 1997-07-15 Rhone Poulenc Rorer Ltd Neue steroide
KR960700266A (ko) * 1993-01-08 1996-01-19 클래스 빌헬름슨 신규 결장- 또는 회장-특이성 스테로이드 유도체(Novel Colon-or lleum-Specific Steroid Derivatives)
US6166024A (en) * 1995-03-30 2000-12-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas
TW200417371A (en) * 2003-02-21 2004-09-16 Upjohn Co A continuous process for the production of R-rofleponide
CA2936748C (en) 2014-10-31 2017-08-08 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
US11011063B2 (en) * 2018-11-16 2021-05-18 Toyota Motor North America, Inc. Distributed data collection and processing among vehicle convoy members
US10722473B2 (en) 2018-11-19 2020-07-28 Purdue Pharma L.P. Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB909126A (en) * 1958-03-11 1962-10-24 American Cyanamid Co 16ª--17ª--alkylidenedioxy steroids and process for preparation
US2990401A (en) * 1958-06-18 1961-06-27 American Cyanamid Co 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids
US3048581A (en) * 1960-04-25 1962-08-07 Olin Mathieson Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids
US3549498A (en) * 1968-04-02 1970-12-22 Squibb & Sons Inc 11alpha-substituted steroids and process
CH513843A (fr) * 1969-04-23 1971-10-15 Lark Spa Procédé d'oxhydrilation microbiologique en position 11B
SE378109B (ru) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3996359A (en) * 1972-05-19 1976-12-07 Ab Bofors Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith
SE378110B (ru) * 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
ES487089A0 (es) 1979-12-19 1980-12-01 Espanola Esteroide Procedimiento de obtencion de esteroides 11 sustituidos

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
1. Патент СССР № 470954, кл. С 07 J 5/00, опублик. 1975. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO158508C (no) 1988-09-28
ZA817772B (en) 1982-08-25
PT74078A (en) 1982-01-01
KR870001904B1 (ko) 1987-10-21
IE51923B1 (en) 1987-04-29
FI70582C (fi) 1986-09-24
GR76919B (ru) 1984-09-04
DD202034A5 (de) 1983-08-24
FI813807L (fi) 1982-06-05
ES507670A0 (es) 1983-05-01
JPS57122100A (en) 1982-07-29
CS229923B2 (en) 1984-07-16
DE3169108D1 (en) 1985-03-28
CA1183835A (en) 1985-03-12
DK535981A (da) 1982-06-05
JPS6261599B2 (ru) 1987-12-22
PT74078B (en) 1983-12-19
HK11688A (en) 1988-02-16
US4404200A (en) 1983-09-13
CY1413A (en) 1988-04-22
ES8306164A1 (es) 1983-05-01
KR830007715A (ko) 1983-11-04
AU7816981A (en) 1982-06-10
NO814098L (no) 1982-06-07
ATE11920T1 (de) 1985-03-15
NZ199141A (en) 1984-09-28
IE812827L (en) 1982-06-04
DK163003C (da) 1992-06-01
HU183717B (en) 1984-05-28
MY8600139A (en) 1986-12-31
DK163003B (da) 1992-01-06
FI70582B (fi) 1986-06-06
SE8008524L (sv) 1982-06-05
PH17826A (en) 1985-01-07
EP0054010A1 (en) 1982-06-16
EP0054010B1 (en) 1985-02-20
NO158508B (no) 1988-06-13
AU546379B2 (en) 1985-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1156600A3 (ru) Способ получени производных 4-прегнена или смеси их стереоизомеров или 22-эпимеров
SU470954A3 (ru) Способ получени производных кортикостероидов
US3992534A (en) Compositions and method of treating with component B of stereoisomeric mixtures of 2&#39;-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steriods
EP0143764A1 (en) Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions
FI58644B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska kortikoider
DE3802060A1 (de) Hapten-protein-konjugate und ihre verwendung
DK167574B1 (da) Fremgangsmaade til fremstilling af en 16,17-acetalsubstitueret androstan-17beta-(2-oxoethylenoxy)-forbindelse
Lavie et al. The Constituents of Ecballium elaterium L. XVI. Stereochemical Problems in the Cucurbitacins1, 2
White The constitution of sapote gum. I. Methanolysis of sapote gum methyl ether
Uno et al. Studies on the metabolism of sulfadimethoxine. I. On the excreted substance in the human urine after oral administration of sulfadimethoxine
Mattox et al. Glucosiduronates of 3. alpha., 21-dihydroxy-5. beta.-pregnane-11, 20-dione. Synthesis of C-3, C-21, and C-3, 21 derivatives
Szeleczky Thin-layer chromatography of cardenolides in the presence of boric acid
US3970646A (en) Halo-steroidal thioketals
Liston et al. Perchloric acid-catalyzed acetic anhydride enol acetylation of steroidal. DELTA.-3-ketones
Lewbart et al. Preparation of sic 20-deoxysteroids in the 3. alpha.-hydroxy-5. beta.-pregnane series and their use in optical rotation studies
Isaev et al. Triterpene glycosides of Astragalus and their genins. XVII. Cycloasgenin B from Astragalus tashkendicus
US4014999A (en) Halo-steroidal thioketals for treating inflammation
US4064240A (en) 21-Cyclic acetals of steroidal 21-aldehydes and methods of preparation
Samant et al. Synthesis and cyclization of 21-hydroxyethylthioprogesterone derivatives
Hoji Studies on the Constituents of Digitalis purpurea L. XVIII. Odorobioside-G from Digitalis Seeds.
傍士和彦 Studies on the Constituents of Digitalis purpurea L. XXV. A New Cardiotonic Glycoside, Acetylglucogitoroside and Digitalinum verum Monoacetate from Digitalis Seeds.
Velgová et al. 6, 7-Secoandrostane derivatives
JPH01258679A (ja) ７環性アルカロイド
Sung Immunological Studies on the Natural Products Ⅰ.: Production of Antibody Specific to Saikosaponin a
CH412876A (de) Verfahren zur Herstellung neuer 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroide