CS229923B2 - Production method of 4-pregnenone derivative - Google Patents
Production method of 4-pregnenone derivative Download PDFInfo
- Publication number
- CS229923B2 CS229923B2 CS818959A CS895981A CS229923B2 CS 229923 B2 CS229923 B2 CS 229923B2 CS 818959 A CS818959 A CS 818959A CS 895981 A CS895981 A CS 895981A CS 229923 B2 CS229923 B2 CS 229923B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- epimer
- esterified
- epimers
- mixture
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- AHXYRYGQJLWGDG-LEKSSAKUSA-N 1-[(8s,9s,10r,13s,14s,17s)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethanone Chemical class C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 AHXYRYGQJLWGDG-LEKSSAKUSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 13
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 claims description 5
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N (8s,9s,10r,13r,14s,17s)-17-ethyl-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical class C1CC2=CCCC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 SUPOKHOQAKXOHJ-BYZMTCBYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 6
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 abstract 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 abstract 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 9
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical class C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;ethyl acetate Chemical compound CCCCO.CCOC(C)=O YLKUQAFDYMLBCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QCIYAEYRVFUFAP-UHFFFAOYSA-N hexane-2,3-diol Chemical compound CCCC(O)C(C)O QCIYAEYRVFUFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N pentane-1,2-diol Chemical compound CCCC(O)CO WCVRQHFDJLLWFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diol Chemical compound CC(C)(O)O CIBMHJPPKCXONB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K trisodium 2,2-dioctyl-3-sulfonatobutanedioate Chemical compound [Na+].C(CCCCCCC)C(C(C(=O)[O-])S(=O)(=O)[O-])(C(=O)[O-])CCCCCCCC.[Na+].[Na+] JVFFWGJAAQAIBS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby 4-pregneno<vých derivátů. Tyto látky jsou nové, farmakologicky účinné sloučeniny. V mnoha případech je výhodné získanou stereoisomeirní směs dělit na jednotlivé složky. Získané deriváty je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které se používají jako (protizánětlivé přípravky.
Takto získané farmaceutické prostředky man současně vysokou protizánětlivou účinnost v místě podání a nízké systemické účinky.
Je známo, že některé glukokortikoidy je možno použít k místní léčbě zánětových a alergických stavů kůže a dýchacích cest i pro injekční léčbu kloubů. Ve švédském patentu č. 378 110 se popisuje protizánětlivá stereoisomerní složka stereoisomerní směsi steroidů obecného vzorce
kde
Xi a X2, stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo atom fluoru,
Z znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě esterifikovanou a
R znamená alkyl .s 'přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, přičemž vazby v polohách 1, 2 a 4, 5 jsou nasycené nebo je alespoň v jedné z těchto poloh dvojná vazba.
Ve švédském patentu č. 378 110 se popisují sloučeniny svrchu uvedeného vzorce, v nichž v poloze 4, 5, avšak nikoli v poloze 1, 2 je dvojná vazba a jde o stereoisomerní sloučeniny vzorce
(III, epimer R).
Výsledky, které jsou uvedeny dále v popisu patenjtu prokazují, žo stereoisomerní složka R těchto látek nemá tytéž vlastnosti jako sloučeniny, získané zjpůsobe-m podle vynálezu.
Vynález je založen na pozorování, že některé nesymetrické 16,17-acetaly 16«.-hydroxykortisolu mají vysokou protizánětlivou účinnost v místě použití a současně malé systemičké účinky typu glukokortikoidů. Sloučeniny získané zipůsobem podle vynálezu je z tohoto důvodu možno použít к potlačování těžkých zánětových stavů.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem I
U) kde
A znamená n-propyl nebo n-butyl a
Z znamená hydroxyl, popřípadě esterifikovaný alifatickou karboxylovou kyselinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku.
Jednotlivé stereoisomerní složky, které jsou přítomny ve steroidní sloučenině svrchu uvedeného vzorce I je možno znázornit tímto způsobem:
Diasterěomery vzorce II а III, jejichž konfigurace se liší pouze ina uhlíkovém atomu číslo 22 se označují jako epimery.
Při srovnání chemických a fyzikálních vlastností, například chování při chromatografii, měrné rotaci a spektroskopických vlactnoiitech, při Ή—NMR a hmotové spektrometrii bylo prokázáno', že qpimery součcciin, vyrobených způsobem podle vynálezu a epimery analogických sloučenin, u nichž je konfigurace známá, mají strukturu, kterou je možno odvodit od známých látek. Toto srovnání bylo provedeno s epimery budesonidu, u nichž byla konfigurace jednoznačně stanovena a je uvedena v publikaci Acita Cryst. (1978), В 34, 3027 až 3036.
Sloučeniny podle vynálezu je možno získat tak, že se uvede v reakci 16a-hydroxykortisol vzorce
s aldehydem obecného vzorce
A—CHO, kde
A má svrchu uvedený význam, nebo jeho acetalem obecného vzorce
Bi
I
C - O. A 1
83- C - θ' H I nebo e3-4čB5 B6 kde
A znamená n- propyl nebo· n-bufyl,
Bj až Ββ stejné nebo různé znamenají atom vodíku nebo alkyl is přímým . nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, načež se (pr.o přípravu 21-esteru eeterifikuje skupina OH v získaném produktu alifatickou karboxylovou kyselinou s přímým nebo rozvětveným uhlovodíkovým řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku a pro přípravu epimeru R nebo S se získaný produkt, který je směsí epimeru R a S -před esterifikací nebo po ní dělí na jednotlivé epimery chromatografií.
Používá se acetalů n-butanolu nebo n-pentanolu s ethylenglykolem, propylenglykolem,
1.2- butandiiole.m, 1,2-pentandiolem, 2,2.4-trlmethyl-l,2ipentandiolem·, 2,3-hexandiolem,
1.2- okiandi · alem, methanolem, ethanolem, propanolem, isopropylalkoholem, butanolem, is obutanolem, -terč.butan olem, -pentan olem, hexanolem, heptanolem, - diethylisopropylkarbinolem a 2,2,5,5Hte.trnmethyl-3-hexanolem.
V případě, že se požaduje esterifikace v poloze 21, je zapotřebí výsledný produkt dále esterifikovat.
Tato eaterifikace se provádí alifatickou kyselinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku. . Jde například o kyselinu octovou, máselnou nebo trimethyloctovou.
Reakce 16aihydroxykortísolu s aldehydem nebo acetalem se s výhodou provádí tak, že se přidá steroid do roztoku aldehydu nebo acetalu spolu s katalyzátorem kyselé povahy, který tvoří například kyselina chloristá, p-toluensuifonová, chlorovodíková a podobně. Reakce se provádí v dio-xanu nebo podobném rozpuštědle, načež se reakčnísměs' vlije do methylench^-ridu a .neutralizuje se. Takto získaný surový sterolům acetalový derivát, který sestává ze směsi 22R- a 2?S-pimeru se po izolaci čistí chroma^^h na vhodném materiálu, například na dextranovém gelu s příčnými můstky typu Sephadex LH při použití- vhodného rozpouštědla, například halogenovaných uhlovodíků, etherů, esterů, například ethylacetátu nebo acttcnitrilu.
V případě, že mají být získány 21-acyloxyderiváty, je možno k esterifikací použít volnou kyselinu, její halogenid nebo anhydrid.
Jednotlivé epimery R a S, které se při reakci tvoří mají prakticky stejnou rozpustnost. Není tedy možné je izolovat z epimerní směsi běžnými způsoby, například trakční krystalizaci. Při provádění způsobu podle vynálezu se postupuje tak, že se stereoisomerní směs sloučenin obecného vzorce I zpracovává chromatcgrafií na sloupci, takže se epimery R a S oddělí vzhledem k různé -pohyblivosti ve -stacionární fázi a je možno je odděleně izolovat.
Chromatografií je možno provádět například na ůextranu s příčnými můstky typu Sephadex LH, .například Spphadex LH— —20, při použití vhodného organického rozpouštědla jako elučního činidla; Sephadex LH—20 je hddrcxyproρylcvaný dextranový gel, v němž jsou dextranové řefiezco spojeny příčnými můstky, takže vzniká trojrozměrná síť polysacharidu. Elučním činidlem může · být například směs n-heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 0 až 50·: 50 až 100 : 10 až 1, s výhodou v poměru 20· : : 20 : 1.
Epimery R a S obecných vzanců II a III, v nichž Z znamená hydroxylovou skupinu je rovněž -možno získat ze sttrecisomtrní · směsi obecného vzorce I, v němž Z znamená hydroxylovou skupinu, esterifikovanou alifatickou kyselinou, po rozdělení chromatografií na Sephadexu LH—20 při použití vhodného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, například směsi n-heptan^u, chloroformu a Oty-andu v poměru 0 až 50 : 50 až 100 : 10 až 1, s· výhodou 20 : 20· : 1 jako pohyblivé fáze. Ododělené a izolované epimery R a S obecných vzorců II a III, v nicHž Z znamená hydroxylovou skupinu, esttrifikcvancu alifatickou kyselinou, je také možno podrobit hydrolýze za použití katalyzátoru typu zásady, například hydroxidů, uhličitanů nebo hydrogenuyličitanů alkalických kovů, například hydroxidu sodného nebo draselného, uhličitanu sodného nebo draselného nebo УyrcgenuУličitanu sodného nebo draselného za vzniku epimeru R -a S, v nichž Z znamená hydroxylovou · skupinu.
Sloučeniny -vyrobené způsobem podle vynálezu je možno použít místně různým způsobem v závislosti na místě zánětu, tj. přímo na kůži, parenterálně nebo pro místní podání v dýchacích cestách inhalací. Cílem je dosáhnout optimální biologické přístupnosti účinného steroidu. Tato přístupnost při podání na kůži se dosáhne nejlépe tehdy, když -se steroid rozpustí v rozpouštědle s vysokou termodynamickou účinností. Je tedy zapotřebí použít vhodného systému rozpouštědel, jako jsou například -glykoly, jako prepylenglyko! nebo 1,3-butandiol jako takové nebo ve směsi s vodou.
Je také možno steroid rozpuůtit úplně nebo alespoň částečně v lipofilní fázi za pomoci smáčedla jako činidla napomáhajícího rozpuštění. Prostředkem pro místní podání na kůži může být mazání, krém- typu olej ve -vodě, krém - typu voda v oleji nebo emulze. V případě, že -se použije prostředku typu emulze, je možno postupovat tak, že se vytvoří disperzní nebo kontinuální fáze. Steroid může rovněž existovat v prostředcích svrchu uvedeného typu jako mikronizovaná pevná látka.
Aerosoly pod tlakem jsou vhodným způsobem podání pro peroi^č^l-ní nebo nosní inhalaci. Ao.osolový systém je proveden tak, aby každá dávka obsahovala 100 až 1000, s výhodou 20 až 250 μ-g účinného steroidu.
Účinnější steroidy se - používají v nižší dávce. Částice rnikr ionizovaného steroidu jsou obvykle podstatně menší než 5 nm a jsou uvedeny v suspenzi v hnacím plynu pomocí dispergač.ního čiin<ldia, například sorbitantrioleátu, kyseliny olejové, lecitinu nebosodné soli kyseliny dioktylsulfojantarové.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. V těchto příkladech se při preparativní chromaiOgrafii používá rychlosti průtoku 2,5 ml/cm2. h”1. Molekulová hmotnost se ve všech příkladech stanoví hmotovou spektrometrií a teplota tání na mikroskopu Leitz Wetzler. Všechny analýzy pomocí vysokotlaké. kapalinové chromatografie (HPLC) byly provedeny na .sloupci s vnitřním průměrem 300 x 3,9- mm s . porézní náplní kysličníku křemičitého o průměru částic 10 дщ, .na něž je trvale vázána stacionární fáze. oktadecylsilanu (μ Bendapak C18k při rychlosr.i průtoku 1,0 ml/min .a při použití ethanolu a vody v poměrech. 42 : 58 až. 52' : 48 jako pohyblivé fáze.
Příklad 1
16α,17α-[ 22R,S]-propylmeitjhylendío:yy-4-preguein-ll,,1I-diio--3,2C-dion
K roztoku . 125. mg čerstvě destilovaného n-butanolu a·. 0,1 mil 72% kyseliny chloristé ve 20 ml· čištěného. bezvodého ' dioxanu. se přidá po částech 500 mg 16a-hydroxykortisolu v (průběhu 15 minut za stálého míchání. Reakční směs. se pak nechá stát dalších 5 hodin· při. teplotě místnosti, za· stálého míchání a pak se zředí 100 ' ml methylenchloridu. Rozi ' ok se promyje roztokem uhličitanu draselného o koncentraci 10 '%' ve vodě a pak vodou, . načež .se vysuší a .odpaří ve vakuu. Odparek, se chromatografuje na sloupci o rozměrech 77' x 6,3. cm s náplní Sephadexu LH—20. při použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce v rozmezí 1995. až 2235. ml se izoluje a odpaří. Odparek se rozpustí· v methylenchloridu a vysráží se petroletherom. . Ve výtěžku 89 % se tímto způsobem. získá . 446 . mg 16'a,17ai(22R,S]-propylmethyJendioxy-4-pregnen-1.13,21-diol-3 . 2'0-di(cnu. Analýza vysokotlakou ' kapalinovou chromatografií prokázala. čistotu 99,2 % a poměr 47 : 53 . mezi. epimerem 22S a 22R. Produkt. měl tyto ' vlastnosti:
Teplala tání: 175 až 203 °C Optická . otáčivost.
(ajo25 -= +138,0° (c = 0,198, . CMý Molekulová· hmotnost. — 432 (vypočteno
432,6).
Příklad 2 a- 7 a- [ 22R,S ] -propylmethylendioxy-4-pregnen-lí3J,21-diol-3,20-dion
K roztoku . 118 mg n-butanold-ethylacetalu a í+1. ml 72% kyseliny, chloristé ve 25 mililitrech čištěného bezvodého dioxanu se po částech přidá 200 .mg 16a-hydroxykortisolu v průběhu 15 minut. Reakční směs se pak nechá stát .při (teplotě místnosti ještě 5. hodin. Pak se směs zpracovává způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 214 mg surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o. rozměrech 83 x 2,5 centimetru s. obsahem Sephadexu LH—20' při použití chloroformu jako elučního' činidla. Frakce v rozmezí 365 až 455 ml se oddělí a odpaří. Odparek .se dále čistí chromatografií na sloupci o rozměrech 85 x 2,5 cm s; obsahem· Sephadexu LH—20 při použití směsi n-heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 20 : 20 : 1 jako elučního činidla.
Frakce v rozmezí 855 až 1010' ml se oddělí a odpaří. Odparek se rozpustí v methylenchloridu' a sráží se petroletherem:, čímž se ve výtěžku 67 % získá 152 mg 16a,17a- [ 22R,S ]-pr opy lmethylendioxy-4-pregnen-ll-i,21-d-ol-3,30-dlonu. Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií prokázala čistotu 98,2' % a poměr 43' 57 mezi epimerem 22S a 22R.
Molekulová. hmotnost — 432 (vypočítáno· 432,6).
Příklad 3
16a,17 a- [ 22R,S ] -propylmethylendioxy-llS-hydroxy-21-acetoxy-4-pregíien-3',20~dion:
K roztoku 918 mg 16a,l'7a-['22R,S']propylmethylend^ioxy-4-preg^r^^r^-lj^^/,2^1^-d^io^l^3,20-dionu· v 60 ml' pyridinu se přidá po. kapkách za stálého míchání roztok 460 mg acetylchloridu ve 30 ml dioxanu. Reakční směs . se nechá stát .přes noc při teplotě místnosti a pak' se zředí 500 ml' methylenchloridu, . promyje se uhličitanem sodným, (5% roztok ve vodě), pak' vodou a' pak se vysuší. Po odpaření ve vakuu se odparek' chromatograifuje ' na 'sloupci o rozměrech 72 x 6,3 centimetrů' s náplní Sephadexu LH—20 ' při použití chloroformu jako elučního' činidla. Frakce v .rozmezí 1275 .až' 1695 ml se oddělí, odpaří a vysráží směsí methylenchloridu . a. petroletheru. Ve ' .výtěžku ' 67 % se ' tímto způsobem získá 671 mg 16a,17a-[22R,S)-piOpyl‘meithylendioxy-ll'S-hyd.roxy-21-aceitoxy-4-.pregnen-3,20-dionu.
Analýza vysokotlakou .kapalinovou chvomatograflí prokazuje čistotu 99 % a poměr 53 ' :47 .mezi epimerem . 22S .a 22R. Výsledný produkt má tyto . vlastnosti:
Teplota 'tání 118 ' až 1'37 °c ' Optická. otáčivost [a]D25 = +125,0° (c = 0;200, CH2C12)'. Molekulová hmotnost: 474 (vypočteno 474,6).
Příklad 4
16a,.17al--22S]- a 16a,17a-[22R]-propylme.i:hyleιnd.ioxy-ll-:--hydtoxy-21-acθtoyy-4‘
-pregnen-3,20-dion mg 16a,17a-[22R,S]-propylmethylendioxy-ll3-hydroxy-21-a:etoxy-2-pregneii-3,20-dionu se chromatografuje na sloupci o rozměrech 75 x 6,3 cm s náplní Sephadexu LH—20 při použití směsi n-Ieptanu, chloroformu a ethanolu v poměru 20 : 20 : : 1 jako elučního činidla. Frakce v rozmezí 1530 až 1680 ml '-a 1681 až 1860 ml se izolují a odpaří. Oba dva produkty se vysráží ze směsi methylenchloridu a petroletheru; 16,5 mg produktu z první frakce se identifikuje pomocí Ή—NMR a hmotové spektrometrie jako 22S-epimer a 13,0 mg produktu z druhé frakce se tímto způsobem identti-fikuje jako 22R--epimer. Epi-mery mají tyto vlastnosti:
Epimer S:
Teplota tání: 176 až 179 °C,
Optická otáčivost [,a]D25 = +107,3 ° (c = 0,262, CH2C12), Molekulová hmotnost: 474 (vypočteno 474,6).
Epimer R:
Teplota tání: 112 až 117 °C,
Optická otáčivost:
[ajD25 = +132,2 ° (c = 0,152, · CH2C12), Molekulová hmotnost: 474 (vypoůteno 474,6).
Čistota epimerů byla stanovena vysokotlakou kapalinovou cňromaitograHi a bylo prokázáno, že je 99,7 % pro S-epimer a 95,0 proč, pro R-epimer; 4 % nečistot v epimeru R tvoří epimer S.
Příklad 5
16a, 17 «- [ 22R,S ] -propylmethylendioxy-llJ-hydroxy-21-butyryloxy-4-pregnen-3,?0-diori
K roztoku 100 mg 16a,17a-[22R,S)-propylmethylenidioxy-4-pregnen--113,21-diol-3,20-dionu v 5 ml pyridinu se po kapkách přidá roztok 70 mg butyrylchlo-ridu νε· 3 ml dioxanu. Reakce a izolace surového produktu se provádí stejným způsobem jako v příkladu 2. Získaný surový produkt se chromatografuje na sloupci o rozměrech 80 x x 2,5 s náplní' Sephadexu LH—20· při použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce v rozmezí 200 až 250 ml se odebere, odpaří a vysráží směsí methylenchloridu a petroletheru. Ve výtěžku 60 % se tínoltO způsobem získá 70 mg 16a,17a-[22R,S]-propylmethylendioxy-113-hydroxy-21-butyryloxy-4-pregne'n-3,20-dio.nu.
Vysokotlakou kapalinovou chromatografií je možno prokázat čistotu 99,7 %' a poměr 44 : 56 mezi epimery 22S a 22R. Výsledný produkt má tyto vlastnosti: Teplota tání: 64 až 75 °C, Optická otáčivost [φ25 = 121,0° (c - 0,218, CH2C12).
Molekulová hmotnost: 502 (vypočteno 502,6).
Příklad 6 ,S ]]-^i^(^]^^^]^]^^^hylen^dioxy-11^3^-bydr-o^yy21<pivaloyloxy-4-pregnen^-3,20-dion
K roztoku 100 mg 16a17tf-[22R,S]-propylmethylejidioxy-4~pregnen-l1Sí,21-diol-3,20-dionu v 5 ml pyridinu se po kapkách přidá roztok 65 mg trimethylacetylchloridu ve 3 mililitrech dioxanu. Reakce a izolace surového produktu se provádí stejným způsobem jako v příkladu 2.
Surový produkt se chromatografuje · na sloupci o rozměrech 73 x 6,3 cm s náplní Sephadex LH—20 při použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce v rozmezí 1245 až 1485 ml se odebere, odpaří a vysráží ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Ve výtěžku 61 % se získá · 73 mg 16α,17α- [ '22R,S Ppropylmpthylendioxy-llS-hydr oxy-2.1-pivalyloxy-4-pregnen-3,20-dionu.
Analýza vysokotlakou kapalinovou chromatografií prokázala čistotu 98,7 ' % a poměr 46 : 54 mezi epimerem 22S a 22R. Výsledný produkt má tyto vlastnosti:
Teplota tání: 95 až 105 '°C. Optická otáčivost [a]D25 = +115,5° (c = 0,110, CH2C12). Molekulová hmotnost: 516 (vypočteno 516,7).
Příklad 7
16a,17a- [ 22R,S ] -butylmethylendioxy-4-pregnen-lld,21-diol-3,20-dion
K roztoku 170 mg 'n-penltanalu a 0,3 ml kyseliny chloristé o koncentraci 72 % v čištěném bezvodém dioxanu se po· částech přidá 500 mg 1.6ca-hydroxykortisolu v průběhu 15 minut. Reakční směs se pak nechá ' stát při teplotě místnosti ještě 5 hodin. Směs se zpracovává způsobem podle příkladu 1, čímž se získá 590 mg surového produktu. Tento produkt se chromatografuje na sloupci o rozměrech 73 x 6,3 cm s · náplní Sephadexu LH—20 při použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce v rozmezí 1860 až 2400 mililitrů se odebere a odpaří. Odparek se roqpus-tí v methylenchloridu a vys-ráží petroletherem. Ve výtěžku 87 % se získá -513 miligramů 16aA7ca422R,S]-butylmethylendioxy-4-pregneπ-llJ6,21-diol-3,20ldionu.
Vysokotlakou kapalinovou chromatografií byla prokázána čistota 98,9 % a poměr 50 : : 50 mezi epimery 2?S a 22R. Produkt má tyto vlastnosti:
Teplota tání: 154 až 163 °C.
Optická djt^í^tvost [«]d25 = +129,6 ° (c == 0,308, CH2C12), Mooekulová hmotnost: 446 (vypočteno 446,6).
Příklad 8
16a, 17a- [ 22R,S ] -butylmethylendioxy^-pregnelllll^á121ldiol-3,20ldion
K roztoku 58 mg n-p&ntanalpropylenaeetalu a 0,1 ml kyseliny ehloristé o koncentraci 72 °/o ve 25 ml čištěného bezvodého dioxanu se po . .částech přidá 100 mg 16t»hydroxykortisolu v průběhu 15 minut. Reakční směs se pak nechá stát při teplotě místnosti ještě 5 hodin a pak se zpracuje způsobem podle příkladu 1. Surový produkt se chromatografuje na sloupci o .rozměrech 83 x x 25 cm s náplní Sephadexu LH—-20 při použití. chloroformu jako elučního činidla. Frakce v rozmezí 285 až 380 ml se odebere a odpaří. Tento produkt se dále čistí chromatografií na sloupci Sephadexu LH—20 o rozměru sloupce 85 x . 2,5 cm při použití směsi n-hoptanu a chloroformu .a ethanolu v objemovém poměru 20 : 20 : 1 jako elučního činidla. Frakce· v rozmezí 735 až 915 mililitrů se odebere a odpaří. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a vysráží se peiiroletherem, čímž se ve výtěžku 64 % . získá 77 mg 16a,177--22R,S]-butylmethylendioxy-4-pregnen-HSÍ,21-diol-3,20-dionu.
Vysokotlakou kapalinovou chromaitografií je možno prokázat čistotu 96,8 % a poměr 46 : 54 mezi epimery 22S a 22R. Molekulová hmotnost je 446 (vypočteno 446,6).
P říklad 9
76α,77a-[22SJ- a 76α,77α-[22R]-butyhnethylendioxy-4-pregnen-l 1 ]--21^101-3,20-dion
500 mg 76α,77α--22R,S]-butylmethylendioxy-4-pregnen-llS,27-diol·3,20-dionu se chromatografuje na sloupci o rozměrech 76 x 6,3 cm s náplní Sephadexu LH—20 při použití směsi n-heptanu, chloroformu a ethanolu v objemovém poměru 20 : 20 ; 1 jako elučního činidla. Frakce v rozmezí 4050 až 4395 a 4771 až 4950 ml se odeberou a odpaří. Oba dva produkty se vysráží ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Produkty se identifikují pomocí Ή—NMR a hmotovou spektrometrií .jako 79 mg . epimeru S . a . 127 mg epimeru R. Čistota . obou epimerů byla stanovena vysokotlakou kapalinovou chromatografií a byla 97,3 % (obsah 2,1 % epimeru R) pro epimer S a 97,9 % (obsah 0,5 % epimeru S) pro epimer R. Epimery měly tyto vlastnosti:
Epimer S:
Teplota tání: 165 až 171 °C.
Optická otáčivost [ajn25 = +119,19 0 (c = 0,382, СН2С12), Molekulová hmotnost: 446 (vypočteno 446,6). i
Epimer R:
Teplota tání 154 až 162 “C.
Optická otáčivost [•·ά]η26 = 148,3 ° (c = 0,302, CH2C12),
Molekulová hmotnost: 446 (vypočteno 446,6).
Příklad 10
76α,77α- [ 22R,S ] -butylmethylendioxy-7 7 β-hydroxy-21^<acetoxy-4-^-^iregnen-3,20-<dion
658 mg 76α,77α-[22R,S]-butylmethylend.ioxy-4-pregneni71<,27-diol-3,20-dionu a 5 ml anhydridu kyseliny octové se rozpustí v 5 mililitrech pyridinu a směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do směsi ledu a vody a několikrát se extrahuje methylenchloridem. Extrakty se slijí a .promyjí se kyselinou chlorovodíkovou o koncentraci 1 %, vodným roztokem uhličitanu sodného o koncentraci 5 %, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří ve vakuu. Odparek se chromatografuje na sloupci o rozměrech 73 až 6,3 cm s náplní Sephadexu LH—20 při použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce v rozmezí 1215 až 1455 ml se odebere a odpaří. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a vysráží . z petroletheru.
Ve výtěžku 71 % se .získá 507 mg 16·α,17α-[22R,S] butylmethylendioxy-llS-hyd.roxy-21-;acetOxy-^-^-^-3regne.n-3,20--di.onu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií bylo možno .prokázat čistotu 98,5 % a poměr 51 : : 49 mezi opimerem 22S a 22R. Produkt měl tyto vlastnosti:
Teplota tání: 108 až 125 °C.
Optická otáčivost [а']|?5= +126,5 0 (c = 0,238, CH2W2). Molekulová hmotnost: 488 (vypočteno 488,6).
Příklad 11
76α,77α-[22S]- a 16ar,17a-[22Rj-butylmethylen.dioxy-l7+-hydroxy-27-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion
485 mg ^a^a-^RSS-butylmothylendioxy-ll'3-hydtoxy-27-acetoxy-4-pregne.n-3,20- -dionu se chromatografuje . . způsobem podle příkladu 3. Frakce v rozmezí 1275 až 1425 a 1486 až 1590 ml se odeberou a odpaří. Oba produkty se sráží ze směsi meithylenchloridu a petroletheru. Produkty se identifikují pomocí Ή—NMR a hmotové spektrometrie jako 140 mg epimeru S a 204 mg epimeru R. Čistota obou epimerů .stanovená vysokotlakou kapalinovou chrom^^^o^irafií byla. 97,5 (obsah 1,3 °/o epimeru R) pro epimer S . a 97,1 % (obsah 1,2 % Qpimeuu S. pro epimeir R. Oba epimery mají tyto vlastnosti:
Epimer S:
Teplota tání: 153 až 157 °C.
Optická otáčivost [rfajn23 = +1O4,4° (c = 0,226, ^2^2),
M^t^kulová hmotnost: 488 (vypočteno 488,6).
Epimor R:
Teplota tání: 75 až 77 -°C.
Optická otáčivost [a]o^ = +140,4° (C = 0,228, CH2C12). Molekulová hmotnost: 488 (vypočteno 488,6).
Příklad 12
16a, 17 a- [ 22S ] -buiiyimethylendi oxy-4-pregnen-110,21-diol-3,20-dion
K roztoku 53 mg 16a,T7]-[22S]-butylmethylendioxy-U3-hydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dionu v 10 ml methanolu se přidá 1,5 ml uhličitanu draselného ve formě 10·% roztoku ve vodě. Směs so 10 minut míchá při teplotě místnosti v dusíkové -atmosféře a pak se .neutralizuje kyselinou octovou, zředí se 25 ml vody a extrahuje methylenchloridem. Extrakty se slijí, vysuší a odpaří ve vakuu. Odpa-rek se chromatografuje na sloupci o rozměrech 83 x 2,5 cm s náplní Sephadexu LH—20 při použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce 285 až 330 ml se odpaří, čímž , se ve výtěžku 73 % ' získá 35 mg 16a,17a-Í22S]-butylmethylendo:>xy-4-pregnen-ll3,2.1-dio--3,20-dio.nu po vysrážení ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Tento produkt byl identifikován hmotovou spektrometrií a jeho čistota byla prokázána vysokotlakou kapalinovou chromatografií jako 98,8 - % (obsah 0,8 % epimeru R).
Teplota tání: 160 až 167 '°C.
Optická otáčivost [ajD25 = +115,0° (c = 0,332, CHTCb). Molekulová hmotnost: 446 [vypočteno 446,6).
Příklad 13
16a, 17 a-[22R]-buty Imethy lendioxy-4-pregne.n-110,21-diol-3,2O-dion
K roztoku 16a,17.a-[22R]-butylmethylendioxy-ll3-hydroxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dionu (58 mg) v 10 ml methanolu se přidá 1,5 ml uhličitanu draselného jako 10% roztok ve vodě. Reakční směs se pak zpracovává stejně jako v příkladu 10. Surový produkt se chromatografuje na sloupci o rozměrech 83 x 2,5 cm s náplní Sephadexu LH—20 při použití chloroformu jako elučního činidla. Frakce v rozmezí 305 až 360 ml se odpaří, čímž se ve výtěžku 81 % získá 43 mg 16^a,17a-[22R]b^ittlmit^thl^]^&n^d^i^c^x^y^-4-pregnen-ll0,21-dio--3,2O-di.onu po vysrážení ze směsi methylenchloridu a petroletheru. Produkt se Identifikuje hmotovou spektrometrií a jeho čistota při stanovení vysokotlakou kapalinovou chromatografií byla 95,4 proč, (obsah 2,5 % epimeru S).
Teplota tání: 152 až 162 °C.
OptloKá otáčivost [a]o25 = +149,0 ° [c = 0,312, CtyCb).
Molekulová hmotnost: 446 (vypočteno 446,6).
Příklad , 14
Farmaceutické prostředky
V následujících příkladech, které však nemají sloužit omezení vynálezu jsou jako příklad uvedeny různé formy pro místní podání. Množství účinného steroidu při podání na kůži je obvykle 0,001 až 0,2 %’ hmot., s výhodou 0,01 až 0,1 % hmot.
Léková forma 1: Mazání
Mikronizovaný steroid kapalný parafin bílý měkký parafin do
Léková forma 2: Mazání
0,025 g
10,0 g
100.0 g
| steroid | 0,025 g | |
| propylenglykol | 5,0 | g |
| sorbitan sesqioleát | 5,0 | g |
| kapalný parafin | 10,0 | g |
| bílý měkký parafin do | 100,0 | g |
Léková forma 3: krém typu olej ve vodě
| steroid | 0,025 g |
| cetanol | 5,0 g |
| glycerylmono-stearát | 5,0 g |
| kapalný parafin | 10,0 g |
| cetomakrogol 1000 | 2,0 g |
| kyselina citrónová | 0,1 g |
| citronan sodný | 0,2 g |
| propylenglykol | 35,0 g |
| voda do | 100,0 g |
Cetomacrogol 1000 použitý v lékové formě č. 3 je polyethylenglykol(1000)monocetylether obecného vzorce
CH3 (CH2 ) mO ( CH2OCH2 )nCH2OH, kde m je ceié číslo 15 nebo· 17 a n je celé číslo 19 až 23. Připravuje , se kondenzací ethylenoxidu s cetylalkoholem nebo cotostearylalkoholem. Používá se jako emulgační čin+dloo, zvláště při výrobě emulzí typu olej ve vodě,
Sorbimacrogolstearát (polysorbát 60,
Tween 60) použitý v lékové formě č. 4 je polyoxy(^iihylen (20) sorbita.nmcncsteaгát vzorce CggH^Ae» používá se rovněž jako emulgátor.
Léková forma 4: krém typu olej ve vodě
| mikronizovaný steroid | 0,025 g | |
| bílý měkký parafin | 15,0 | g |
| kapalný parafin | 5,0 | g |
| cetanol | 5,0 | g |
| sorbimakrogol stearát | 2,0 | g |
| sorbitan momostearát | 0,5 | g |
| kyselina sorbová | 0,2 | g |
| kyselina citrónová | 0,1 | g |
| citronan sodný | 0,2 | 8 |
| voda do | 100,0 | g |
Léková forma 5: krém typu voda v oleji
| steroid | 0,025 g |
| bílý měkký parafin | 15,0 g |
| kapalný parafin | 5,0 g |
| sorbitan sesoioleát | 5,0 g |
| kyselina sorbová | 0,2 g |
| kyselina citrónová | 0,1 g |
| citronan sodný | 0,2 g |
| voda do | 100,0 g |
Léková forma 6: lotion steroid 0,25mg iso.proipylalkohol 0,5ml karboxyvi.nylpolymer 3mg hydroxid sodný q . s.
voda do 1,0g
Léková forma 7: suspenze pro injekční podání mikronizovaný steroid 0,05 až 10 mg sodná sůl karboxymethylcelulózy 7mg chlorid sodný 7mg polyoxyethylen (20) sorbitanmonooleát 0,5mg fenylkarbinol 8mg sterilní voda do 1,0 ml
Léková forma 8: aerosol pro perorální a nosní inhalaci mikronizovaný steroid sorbltantrioleát trichlorfluormethan dichlortetrafluormethan dichlordifluormethan
0,1 % hmot.
0,7 % hmot.
24,8 °/o hmot.
24,8 % hmot.
49,6 % hmot.
Léková forma 9: roztok pro atomizaci steroid propylenglykol voda do
Farmakologické zkoušky
7,0 mg
5,0 g
10,0 g
Všechny steroidy vyrobené způsobem podle vynálezu jsou fyziologicky účinné látky. Glukokortikoidní vlastnosti těchto látek byly srovnány s týmiž vlastnostmi bude-sonidu {116,117--22R,S J-propylmethylendioxypregna-l,4-dien-ll/3,21-dioL3,20-dion|, protože tato látka je jedním z. glukokortikoidů, které se dnes nejvíce blíží požadované kombinaci místních a systemlckých účinků, jak bylo popsáno v publikaci Thalén a Brattsand, Arzneim.-Forsch. 29, 1687 až 1690 (1979).
Místní protizánětlivý účinek byl zkoumán jako schopnost zabránit otoku ucha u krys v následujícím pokusu.
Otoky ucha byly vyvolány u ' krysích samců o hmotnosti přibližně 90 g tak, že se v množství 20 μΐ na jednu . stranu ucha podal
5% roztok ethylfeeylpropiolátu v acetonu. Po 2 hodinách byl měřen otok ucha speciálním mikrometrem. Glukokortikoidy byly naneseny předběžně 16 hodin před vyvoláním otoku tak, že ucho bylo ošetřeno 20 μΐ roztoku acetonu (0,08 až 50 pg steroidu/ml '= — 0,0064 až 4 μg/krysa). Na každou dávku bylo použito 6 uší. Relativní účinnost zkoumaných látek zabránit otoku ucha byla vypočítána vzhledem k účinnosti srovnávací sloučeniny budesonidu analýzou lineární regrese.
Schopnost sloučenin vyvolat systemický glukokortikoideí účinek byla sledována při podkožním podání, protože žádné •systemické · účinky nebyly .pozorovány při svrchu uvedeném místním · podání. Krysám téhož pohlaví a hmotnosti bylo injekčně . podáno 0,5 ml stoτoideí látky. Bylo použito alespoň 5 dávek každé zkoumané látky v rozmezí 20 až 1280 qg/krysa při použití 4 zvířat pro jednu dávku. Přírůstek na hmotnosti byl stanoven první dva dny po injekčním podání a hmotnost brzlíku byla stanovena po dalších dvou dnech, protože tyto časové intervaly jsou pro stanovení systemického účinku optimální.
Relativní účinnost sloučenin byla propočítána stejně jako svrchu při použití budesonidu jako srovnávací látky. Výsledky, získané při použití glykokortikoidů vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou shrnuty v následující tabulce 1.
Jo známo, že zavedení dvojné vazby do polohy 1,2 kortisolu způsobí vzestup jeho glukokortikoidní účinnosti. Z tabulky 1 je zřejmé, že nové sloučeniny, které jsou deriváty d-presnenu mají neočekávaně přibližně stejný místní protizánětlivý účinek jako budosoeid, který je derivátem 1.4-pregeadienu.
Z tabulky 1 je zřejmé, že · nové sloučeniny jsou přibližně l až 20x méně účinné než budosoeid, pokud jdo o vyvolání nežádoucích systemiakých glukokortikoidních účinků. Nové sloučeniny mají také 5 až . lOkrát vyšší protizánětlivý účinek než dříve známý 16a, 17 a- [ 22R ] -methylmethyleedioxy-4-pregeen-110,21-diol-l,2O-dion (švédský .patent č. 178 110], přičemž jsou stejně účinné . při rovnání systemického glukokortikoideího účinku.
Při léčbě vážných zánětlivých a alergických onemocnění kůže, například lupenky a plic, například astmatu, je stálá potřeba sloučenin, které spojují vysoký místní protizánětlivý účinek s výhodným poměrem mezi tímto účinkem a nežádoucími systemickými účinky. Nové sloučeniny oba tyto požadavky splňují.
OOOlOm\OCO\O rá' O ' UO~ CM~ r-T ' cd τ—I Ή CM OO tH CD rl H rl
OD O rH o cT
LCD CC \M CD ITD CD ITD CD~ rH ο° o? ' oo uo m lo o τ—I rH
I
CD ω
4-> w r
ω
Г 'cd
Λ <O o q WJ ю > o 'ZD _ 2 Д S w'cd c; o-g* > * -
ň ň \i-H s
&
ω ω 2 Ή > α
4í Si—<
N
Í-H •O rH OQ CO rH H rl o j CD O rH rH cm o
CD CD CO [> CD LO ”Φ |> CD Oh Od Cd CM H Oh Cd H vd CD CD θ' θ' CD θ' Cd Cd Cd
NCOC^ODnCoI cm i—HTH rH CQ OMQ C> rl r-D o o θ CD θ CD o CD CD
4-J
С/Э §
*Cd n > ω •г! C3 2
S & ’§
CU 2 = rl
CD 00. O rH rH CD
CM CO ID CD CD rH · · CD CD rH CM~ CD rH CM~ HOrHHrH hH H
CD CD
ctí
4í
Λ s Η
Λ
CD '>ч й ctí e s o
4rí N >> 4í .s >O &
'Ф
4Í .2 ’5o o
Q 4!
cd S t-l cd ÍI4
O
I cú u pí _ ”τ+ΉιPíD-tó Pí Pí Pí Pí Pí Pí . \r
ÍC K K
X X’ o o
O CD CD
X i O CD
CD o o CD O CD O cc ?Z £ X cd ω oi oi oi л ем co « сок
Cl N M Ol n CN οι Μri xxrcxxxxxx ω o cd cd cd cd cd cd cde cc r л c·: « co ?c mH
XXKXXXXXX S
CDCDCDCDCDCDCDCDCD 6
X XX
CD CD CD ' CD CD CD CD CD CD
II II I ^1 I I I I I I I I
Ol Ol O) Ol Ol Ol Ol Ol Ol Ol
HH Нт-Ч HtH Нг-Ч H[-4 hrt Hy-4 Hrt ·~Τ Ή кН нН Д< ιΗ Д| Η Η Η Η-ι нН
CD CD CD CD CD CD CD CD CD CD
Claims (17)
1. Způsob výroby 4-pregnenových derivátů obecného vzbrcr I ár formě siVeroisomerní směsi nebo ve formě epimeru v typu R nebo S · vzhledem k orientaci substituentů na uhlíkovém atomu v poloze 22, kde
A znamená n-propyl nebo n-butyl a
P .znamená hydroxylovou skupinu, popřípadě esterifikovanou alifatickou karboxylovou kyselinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 16a-hydroxykortisol vzorce
CH- OH
I * s aldehydem obecného vzorce A—CHO nebo jeho acetalem obecného vzorce
-o x a
I c By-c-0' 'H B¥ nebo
XB’ '..............
B.-C- O. .A в,-C - O H B5 Bb kde
A má svrchu uvedený význam a
Bj. až BG stejné nebo různé znamenají atom vodíku nc«bo alkyl s .přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, načež se popřípadě pro přípravu ZR^p^í^iteru esterifikuje skupina OH v získaném produktu alifatickou karboxylovou kyselinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku a popřípadě pro přípravu epimeru R nebo S se získá produkt, který je směsí epimeru R a S, před esterifikací nebo po· ní dělí na jednotlivé epimery chromatografií.
2. Ppůsob podle bodu 1 pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ve formě stereoisomerní směsi nebo epimeru typu R nebo S vzhledem k orientaci substituentů na uhlíkovém atomu v poloze 22, vyznačující se tím, že se použije aldehydu nebo acetalu, v němž A znamená n-propyl nebo n-butyl, načež se pro přípravu 21-esteru esčerifikuje skupina OH v získaném produktu alifatickou karboxylovou kyselinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku a pro přípravu epimoru R nebo S se získaný produkt, který je směsí epimeru R a S, před esterifikací nebo po ní dělí na jednotlivé epimery chromatografií.
3. Ppůsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se použije aldehydu ' nebo acetalu, v .němž A znamená n-propyl nebo n-butyl.
4. Ppůsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použije aldehydu nebo acetalu, v němž A znamená n-propyl.
5. Ppůsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se izoluje epimer R.
6. Ppůsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se použije aldehydu nebo acetalu, v němž A znamená . n-butyl.
7. Ppůsob podle bodu 6, vyznačující se tím, že se izoluje epimer R.
8. Ppůsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije aldehydu nebo acetalu, v němž A znamená n-propyl nebo n-butyl a načež se pro přípravu 21-esteru esterifikuje skupina OH v získaném produktu alifatickou karboxylovou kyselinou s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku a pro přípravu epimeru R nebo S se získaný .produkt, který je směsí epimeru R a S, před · esterifikací nebo po ní dělí na jednotlivé epimery chromatografií.
9. Ppůsob podle bodu 8, vyznačující se tím, že se použije ' aldehydu nebo acetalu, v němž A znamená n-propyl.
10. Ppůsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se v získaném produktu skupina OH esčerifikuje kyselinou octovou.
11. Ppůsob podle bodu 10, vyznačující se tím, že se izoluje epimer R.
12. Ppůsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se v získaném produktu skupina OH esterifikuje kyselinou máselnou.
13. Způsob podle bodu 9, vyznačující se tím, že se ve výsledném . produktu skupina OH esterifikuje kyselinou trimethyloctovou.
14. Způsob podle bodu 8, vyznačující se tím, .že se použije aldehydu nebo acetalu, v němž A znamená n-butyl.
15. Způsob podle bodu 14, vyznačující so tím, že se ve výsledném produktu skupina OH esterifikuje kyselinou octovou.
16. Způsob podle bodu 15, vyznačující se tím, že .se izoluje epimer R.
17. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se stereoisomerní směs dělí na epimery itypu R a S vzhledem k orientaci substituentů na uhlíkovém atomu v poloze 22 chromatografii na hydroxypropylovém dextranovém gelu, v němž jsou dextranové řetězce spojeny příčnými můstky za vzniku trojrozměrné polysachavidové sítě, .přičemž jako elučního činidla sc» použije směsi n-heptanu, chloroformu a ethanolu v poměru až do 50 : 50 až 100 : 10 až 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8008524A SE8008524L (sv) | 1980-12-04 | 1980-12-04 | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS229923B2 true CS229923B2 (en) | 1984-07-16 |
Family
ID=20342392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS818959A CS229923B2 (en) | 1980-12-04 | 1981-12-03 | Production method of 4-pregnenone derivative |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4404200A (cs) |
| EP (1) | EP0054010B1 (cs) |
| JP (1) | JPS57122100A (cs) |
| KR (1) | KR870001904B1 (cs) |
| AT (1) | ATE11920T1 (cs) |
| AU (1) | AU546379B2 (cs) |
| CA (1) | CA1183835A (cs) |
| CS (1) | CS229923B2 (cs) |
| CY (1) | CY1413A (cs) |
| DD (1) | DD202034A5 (cs) |
| DE (1) | DE3169108D1 (cs) |
| DK (1) | DK163003C (cs) |
| ES (1) | ES507670A0 (cs) |
| FI (1) | FI70582C (cs) |
| GR (1) | GR76919B (cs) |
| HK (1) | HK11688A (cs) |
| HU (1) | HU183717B (cs) |
| IE (1) | IE51923B1 (cs) |
| MY (1) | MY8600139A (cs) |
| NO (1) | NO158508C (cs) |
| NZ (1) | NZ199141A (cs) |
| PH (1) | PH17826A (cs) |
| PT (1) | PT74078B (cs) |
| SE (1) | SE8008524L (cs) |
| SU (1) | SU1156600A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA817772B (cs) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5866867A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-04-21 | Advantest Corp | 波形等の表示装置 |
| JPS5866866A (ja) * | 1981-10-16 | 1983-04-21 | Advantest Corp | 波形等の表示装置 |
| US4482539A (en) * | 1983-05-13 | 1984-11-13 | Schering Corporation | Betamethasone dipropionate cream |
| US4489070A (en) * | 1983-05-13 | 1984-12-18 | Schering Corporation | Betamethasone dipropionate cream |
| IT1196142B (it) * | 1984-06-11 | 1988-11-10 | Sicor Spa | Procedimento per la preparazione di 16,17-acetali di derivati pregnanici e nuovi composti ottenuti |
| SE8604059D0 (sv) * | 1986-09-25 | 1986-09-25 | Astra Pharma Prod | A method of controlling the epimeric distribution in the preparation of 16,17-acetals of pregnane derivatives |
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| SE8903219D0 (sv) * | 1989-10-02 | 1989-10-02 | Astra Ab | Process for the manufacture of budesonide |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
| US5888995A (en) * | 1991-02-04 | 1999-03-30 | Astra Aktiebolag | Steroid esters |
| SE9100342D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroid esters |
| SE9100341D0 (sv) * | 1991-02-04 | 1991-02-04 | Astra Ab | Novel steroids |
| WO1994014834A1 (en) * | 1992-12-24 | 1994-07-07 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | New steroids |
| DK0678097T3 (da) * | 1993-01-08 | 2000-02-07 | Astra Ab | Hidtil ukendte colon- eller ileumspecifikke steroidderivater |
| US6166024A (en) * | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| TW200417371A (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-16 | Upjohn Co | A continuous process for the production of R-rofleponide |
| CA2936748C (en) | 2014-10-31 | 2017-08-08 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US11011063B2 (en) * | 2018-11-16 | 2021-05-18 | Toyota Motor North America, Inc. | Distributed data collection and processing among vehicle convoy members |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB909126A (en) * | 1958-03-11 | 1962-10-24 | American Cyanamid Co | 16ª--17ª--alkylidenedioxy steroids and process for preparation |
| US2990401A (en) * | 1958-06-18 | 1961-06-27 | American Cyanamid Co | 11-substituted 16alpha, 17alpha-substituted methylenedioxy steroids |
| US3048581A (en) * | 1960-04-25 | 1962-08-07 | Olin Mathieson | Acetals and ketals of 16, 17-dihydroxy steroids |
| US3549498A (en) * | 1968-04-02 | 1970-12-22 | Squibb & Sons Inc | 11alpha-substituted steroids and process |
| CH513843A (fr) * | 1969-04-23 | 1971-10-15 | Lark Spa | Procédé d'oxhydrilation microbiologique en position 11B |
| SE378109B (cs) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| US3996359A (en) * | 1972-05-19 | 1976-12-07 | Ab Bofors | Novel stereoisomeric component A of stereoisomeric mixtures of 2'-unsymmetrical 16,17-methylenedioxy steroid 21-acylates, compositions thereof, and method of treating therewith |
| SE378110B (cs) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| ES8107308A3 (es) | 1979-12-19 | 1980-12-01 | Espanola Esteroide | Procedimiento de obtencion de esteroides 11 sustituidos |
-
1980
- 1980-12-04 SE SE8008524A patent/SE8008524L/xx not_active Application Discontinuation
-
1981
- 1981-11-10 ZA ZA817772A patent/ZA817772B/xx unknown
- 1981-11-17 US US06/322,592 patent/US4404200A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-18 CY CY141381A patent/CY1413A/xx unknown
- 1981-11-18 AT AT81850219T patent/ATE11920T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 DE DE8181850219T patent/DE3169108D1/de not_active Expired
- 1981-11-18 EP EP81850219A patent/EP0054010B1/en not_active Expired
- 1981-11-23 CA CA000390673A patent/CA1183835A/en not_active Expired
- 1981-11-27 FI FI813807A patent/FI70582C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-01 NO NO814098A patent/NO158508C/no unknown
- 1981-12-02 PH PH26563A patent/PH17826A/en unknown
- 1981-12-02 NZ NZ199141A patent/NZ199141A/en unknown
- 1981-12-02 AU AU78169/81A patent/AU546379B2/en not_active Ceased
- 1981-12-02 IE IE2827/81A patent/IE51923B1/en unknown
- 1981-12-02 DD DD81235333A patent/DD202034A5/de unknown
- 1981-12-02 GR GR66673A patent/GR76919B/el unknown
- 1981-12-03 ES ES507670A patent/ES507670A0/es active Granted
- 1981-12-03 PT PT74078A patent/PT74078B/pt unknown
- 1981-12-03 HU HU813638A patent/HU183717B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 JP JP56193761A patent/JPS57122100A/ja active Granted
- 1981-12-03 CS CS818959A patent/CS229923B2/cs unknown
- 1981-12-03 DK DK535981A patent/DK163003C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-03 SU SU813362002A patent/SU1156600A3/ru active
- 1981-12-04 KR KR1019810004728A patent/KR870001904B1/ko not_active Expired
-
1986
- 1986-12-30 MY MY139/86A patent/MY8600139A/xx unknown
-
1988
- 1988-02-10 HK HK116/88A patent/HK11688A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS229923B2 (en) | Production method of 4-pregnenone derivative | |
| US5939409A (en) | Processes for the production of anti-inflammatory steroids | |
| FI80888C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande steroida karboxylsyraestrar. | |
| US4820700A (en) | Novel androstane-17β-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| US4181720A (en) | Corticosteroid antiinflammatory agents | |
| EP0197018B1 (en) | 16,17-acetal-substituted androstane-17-beta-carboxylic-acid esters, process for their preparation and pharmaceutical compound containing them | |
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
| CA1334845C (en) | 16,17-acetalsubstituted androstane-17.beta.-carboxylic acid esters | |
| IE66261B1 (en) | Preparation of intermediates for 16,17-acetalsubstituted androstane-17beta-carboxylic acid esters | |
| NZ230570A (en) | The preparation of intermediate 16,17-acetal substituted androstang-17#b#-carboxylic acid esters | |
| HK7197A (en) | Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof |