JP3366640B2 - 新規な結腸−または回腸−特異的ステロイド誘導体 - Google Patents
新規な結腸−または回腸−特異的ステロイド誘導体Info
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- JP3366640B2 JP3366640B2 JP51591394A JP51591394A JP3366640B2 JP 3366640 B2 JP3366640 B2 JP 3366640B2 JP 51591394 A JP51591394 A JP 51591394A JP 51591394 A JP51591394 A JP 51591394A JP 3366640 B2 JP3366640 B2 JP 3366640B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明は、炎症性腸粘膜にグルココルチコステロイド
（GCS）を局所的に結腸−または回腸−特異的に送達（d
elivery）するための、糖に化学的に結合したGCSである
新規な化合物およびこれらの化合物の製法に関するもの
である。本発明は、また、これらの化合物を含有する医
薬製剤および治療におけるこれらの化合物の使用に関す
るものである。また、本発明による化合物の医薬的にお
よび薬理学的に許容し得る塩も包含される。
（GCS）を局所的に結腸−または回腸−特異的に送達（d
elivery）するための、糖に化学的に結合したGCSである
新規な化合物およびこれらの化合物の製法に関するもの
である。本発明は、また、これらの化合物を含有する医
薬製剤および治療におけるこれらの化合物の使用に関す
るものである。また、本発明による化合物の医薬的にお
よび薬理学的に許容し得る塩も包含される。
本発明の目的は、糖に化学的に結合した、肝臓内にお
ける高い初回通過代謝を有する抗炎症GCSまたは炎症性
腸粘膜にGCSを局所的に結腸−または回腸−特異的に送
達するためのGCS−糖化合物の医薬組成物を提供せんと
するものである。
ける高い初回通過代謝を有する抗炎症GCSまたは炎症性
腸粘膜にGCSを局所的に結腸−または回腸−特異的に送
達するためのGCS−糖化合物の医薬組成物を提供せんと
するものである。
発明の背景
潰瘍性大腸炎（UC）は、結腸そしてそれからもっとも
しばしば、結腸の下行およびＳ状部分に障害を与える重
篤な炎症性疾患である。クローン病（Morbus Crohn）
は、たまには主として結腸に障害を与えるが、もっとも
多くしばしば小腸末端−回腸に障害を与える危険な炎症
性腸疾患である。これらの炎症プロセスはGCS治療に感
受性であるが、これまでの有効な長期間の治療は全身循
環におけるGCS作用（例えば、骨多孔症、糖尿病の促
進、ブロックされたHPA−axisなど）により妨げられ
た。主として障害が与えられた結腸の遠位部分（distal
part）を局所的に治療するためには、上行結腸におけ
る競合全身性吸収にもかかわらず、結腸中のステロイド
の内腔濃度は、管腔内輸送に対して可能にするほど十分
に高くなければならない。結腸−特異的治療に対する理
想的なプロフィルは、肝臓内における非常に高い初回通
過代謝不活化を有する効力のあるGCSの放出により達成
される。結腸通過中活性なGCSの連続した且つ完全な放
出がなければならない。これまで、最良の治療は、高い
局所効力および実質的な肝初回通過不活化の有利な組み
合わせを有するブデソニドにより達成された。Can J.Ga
stroenterol 4:407−414,1990。局所治療により遠位部
分の結腸粘膜に到達させるためにブデソニドは、医薬製
剤に封入しなければならない。これは、経口的に投与し
た場合に回腸末端部においてブデソニドを放出する。こ
のような医薬製剤は、PCT/SE 90/00738に開示されてい
る。しかしながら、この種の医薬製剤を使用した場合
は、結腸通過中完全はGCS放出を得ることは困難であ
る。この放出は、活性な病気の期間中、少なくとも短か
くそして全く変化する。すなわち、GCSの実質的なフラ
クションは、しばしば、放出されることなしに患者を回
避する。
しばしば、結腸の下行およびＳ状部分に障害を与える重
篤な炎症性疾患である。クローン病（Morbus Crohn）
は、たまには主として結腸に障害を与えるが、もっとも
多くしばしば小腸末端−回腸に障害を与える危険な炎症
性腸疾患である。これらの炎症プロセスはGCS治療に感
受性であるが、これまでの有効な長期間の治療は全身循
環におけるGCS作用（例えば、骨多孔症、糖尿病の促
進、ブロックされたHPA−axisなど）により妨げられ
た。主として障害が与えられた結腸の遠位部分（distal
part）を局所的に治療するためには、上行結腸におけ
る競合全身性吸収にもかかわらず、結腸中のステロイド
の内腔濃度は、管腔内輸送に対して可能にするほど十分
に高くなければならない。結腸−特異的治療に対する理
想的なプロフィルは、肝臓内における非常に高い初回通
過代謝不活化を有する効力のあるGCSの放出により達成
される。結腸通過中活性なGCSの連続した且つ完全な放
出がなければならない。これまで、最良の治療は、高い
局所効力および実質的な肝初回通過不活化の有利な組み
合わせを有するブデソニドにより達成された。Can J.Ga
stroenterol 4:407−414,1990。局所治療により遠位部
分の結腸粘膜に到達させるためにブデソニドは、医薬製
剤に封入しなければならない。これは、経口的に投与し
た場合に回腸末端部においてブデソニドを放出する。こ
のような医薬製剤は、PCT/SE 90/00738に開示されてい
る。しかしながら、この種の医薬製剤を使用した場合
は、結腸通過中完全はGCS放出を得ることは困難であ
る。この放出は、活性な病気の期間中、少なくとも短か
くそして全く変化する。すなわち、GCSの実質的なフラ
クションは、しばしば、放出されることなしに患者を回
避する。
結腸のより特異的な治療方法は、GCSプロドラッグ、
例えばβ−Ｄ−グルコシドの細菌−特異的開裂に基づく
化学的ターゲッティング（Chemical targeting）であ
る。EP 123485そしてまたJ.Med.Chem.28:51−57,1985に
おいて、Pharmaceutical Res.8:445−454,1991におい
て、およびAdvanced Drug Delivery Reviews 7:149−19
9,1991において、最近このようなプロドラッグがデキサ
メタゾンおよびヒドロコルチゾンを基にして記載されて
いる。しかしながら、放出されるグルココルチコステロ
イドは肝臓中における余りにも低い初回通過不活化を有
するために、これらのGCS−グルコシドは上述したよう
な結腸−特異的でない。ヒトにおいて、放出されたGCS
の実質的なフラクションがそのまま全身循環に達しそし
てそれによって不利な反応が引き起されることを予想す
ることができる。さらに、GCS−グリコシドの単純（pla
in）放出は、正しい型の連続結腸放出をもたらさない。
かかるグリコシドが盲腸および上行結腸においてグリコ
シダーゼ−含有細菌と遭遇した場合、急速な管腔内加水
分解およびGCS吸収が起る。これは、上行結腸よりも大
腸炎にかかり易い横行結腸、下行結腸およびＳ状結腸お
よび直腸におけるその後の局所放出の可能性を著しく減
少する。グリコシドプロドラッグからの活性GCSのこの
貧弱な局所拡散は、初期に論じられていない。
例えばβ−Ｄ−グルコシドの細菌−特異的開裂に基づく
化学的ターゲッティング（Chemical targeting）であ
る。EP 123485そしてまたJ.Med.Chem.28:51−57,1985に
おいて、Pharmaceutical Res.8:445−454,1991におい
て、およびAdvanced Drug Delivery Reviews 7:149−19
9,1991において、最近このようなプロドラッグがデキサ
メタゾンおよびヒドロコルチゾンを基にして記載されて
いる。しかしながら、放出されるグルココルチコステロ
イドは肝臓中における余りにも低い初回通過不活化を有
するために、これらのGCS−グルコシドは上述したよう
な結腸−特異的でない。ヒトにおいて、放出されたGCS
の実質的なフラクションがそのまま全身循環に達しそし
てそれによって不利な反応が引き起されることを予想す
ることができる。さらに、GCS−グリコシドの単純（pla
in）放出は、正しい型の連続結腸放出をもたらさない。
かかるグリコシドが盲腸および上行結腸においてグリコ
シダーゼ−含有細菌と遭遇した場合、急速な管腔内加水
分解およびGCS吸収が起る。これは、上行結腸よりも大
腸炎にかかり易い横行結腸、下行結腸およびＳ状結腸お
よび直腸におけるその後の局所放出の可能性を著しく減
少する。グリコシドプロドラッグからの活性GCSのこの
貧弱な局所拡散は、初期に論じられていない。
クローン病の病変のもっとも普通の位置は、回腸であ
る。回腸が障害をうけると、これらの患者は、非常にし
ばしば、普通回腸への結腸細菌逆流を遮断する弁である
回盲弁を包含する回腸末端の切除により手術される。普
通高い細菌数にさらされない腸セグメントに対するこの
糞便汚染が、重篤な炎症の普通の逆行性拡散および臨床
疾患の再発に働らくという最近の若干の情報がある。し
ばしば、これらの患者は、さらに、回腸切除によりまた
は回腸管腔を広げるために手術される。小腸のクローン
病の現在のGCS治療は、上部腸セグメントにステロイド
含量を放出する慣用の錠剤に基づく。これらの錠剤は、
全身ルートを経て作用しそして高い投与量を与えねばな
らないために、重大な不利な作用が引き起される。最
近、回腸粘膜に対する直接的な放出を改善する遅延製剤
が試験された。しかしながら、pHおよび浸透力により調
節される現在の型の遅延製剤を使用する場合は、小腸の
細菌侵入の前面における活性GCSの濃厚な放出を達成す
ることはできない。回腸クローン病の局所治療における
ステロイドグリコシドの使用は、初期に論じられていな
い。
る。回腸が障害をうけると、これらの患者は、非常にし
ばしば、普通回腸への結腸細菌逆流を遮断する弁である
回盲弁を包含する回腸末端の切除により手術される。普
通高い細菌数にさらされない腸セグメントに対するこの
糞便汚染が、重篤な炎症の普通の逆行性拡散および臨床
疾患の再発に働らくという最近の若干の情報がある。し
ばしば、これらの患者は、さらに、回腸切除によりまた
は回腸管腔を広げるために手術される。小腸のクローン
病の現在のGCS治療は、上部腸セグメントにステロイド
含量を放出する慣用の錠剤に基づく。これらの錠剤は、
全身ルートを経て作用しそして高い投与量を与えねばな
らないために、重大な不利な作用が引き起される。最
近、回腸粘膜に対する直接的な放出を改善する遅延製剤
が試験された。しかしながら、pHおよび浸透力により調
節される現在の型の遅延製剤を使用する場合は、小腸の
細菌侵入の前面における活性GCSの濃厚な放出を達成す
ることはできない。回腸クローン病の局所治療における
ステロイドグリコシドの使用は、初期に論じられていな
い。
発明の開示
本発明によって、粘膜炎症の適当な分布に関係した良
好な結腸−特異的放出を達成する新規な方法を与える、
新規な化合物が開示される。
好な結腸−特異的放出を達成する新規な方法を与える、
新規な化合物が開示される。
クローン病（特に切除された患者または回盲弁の貧弱
な機能を有する患者における）における小腸炎症を局所
的に治療する理想的なプロフィルは、肝臓中において非
常に高い初回通過代謝を有する効力のあるGCSを放出す
るGCS−グリコシドである。この種の化合物が回腸レベ
ルにおいて細菌前面（front）と遭遇する場合は、初期
の型の医薬製剤によるよりも非常に高い活性GCSの局所
濃度が、細菌前面において達成することができる。
な機能を有する患者における）における小腸炎症を局所
的に治療する理想的なプロフィルは、肝臓中において非
常に高い初回通過代謝を有する効力のあるGCSを放出す
るGCS−グリコシドである。この種の化合物が回腸レベ
ルにおいて細菌前面（front）と遭遇する場合は、初期
の型の医薬製剤によるよりも非常に高い活性GCSの局所
濃度が、細菌前面において達成することができる。
本発明による化合物は、一般式
GCS1−Ｏ−糖１
を有する。
上記式において、GCS1は、肝臓中において高い初回通
過代謝を有するステロイド（GCS1−OH）でありそして糖
１は、細菌グリコシダーゼによる基質として認識できる
ものでありそして結腸微生物叢中のグリコシダーゼによ
り加水分解されるグリコシド結合を経てステロイドの21
−位に結合している。
過代謝を有するステロイド（GCS1−OH）でありそして糖
１は、細菌グリコシダーゼによる基質として認識できる
ものでありそして結腸微生物叢中のグリコシダーゼによ
り加水分解されるグリコシド結合を経てステロイドの21
−位に結合している。
GCS1は、式Ｉ
の群から選択された16,17−アセタール基および追加的
な容易に代謝される部分を有するステロイドとして選択
することができるまたはGCS1は、式II の群から選択された６−ハロゲン化アセトナイドであっ
てもよい。
な容易に代謝される部分を有するステロイドとして選択
することができるまたはGCS1は、式II の群から選択された６−ハロゲン化アセトナイドであっ
てもよい。
上記式ＩおよびIIにおいて、
Ｒは、１〜９個の炭素原子を有する炭化水素鎖であ
り、C1−C2結合は単一結合または二重結合であり、X1お
よびX2は同一または異なりて、水素、弗素、塩素または
臭素置換分でありそしてX3は弗素、塩素または臭素置換
分である。
り、C1−C2結合は単一結合または二重結合であり、X1お
よびX2は同一または異なりて、水素、弗素、塩素または
臭素置換分でありそしてX3は弗素、塩素または臭素置換
分である。
GCS1の1,2−位は、飽和されているかまたは二重結合
である。
である。
アセタールＩは、エピマー的に純粋な形態にある、す
なわち、アセタールＩは、対応する純粋な22R−エピマ
ーIAまたは22S−エピマーIB であるか、またはアセタールＩはエピマー混合物の形態
にある。
なわち、アセタールＩは、対応する純粋な22R−エピマ
ーIAまたは22S−エピマーIB であるか、またはアセタールＩはエピマー混合物の形態
にある。
好ましくは、アセタールＩは、22R−エピマーであ
る。
る。
本発明のもっとも好ましいGCSは、式III
を有するブデソニド（GCS1−OH）の22R−エピマーまた
は式 を有する16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−４−プレグネン−3,20
−ジオン−21−イルの22R−エピマー（以下GCS1IVの22R
−エピマーと称す）または式 を有する16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1,4−プレグナジエン
−3,20−ジオン−21−イルの22R−エピマー（以下、GCS
1Vの22R−エピマーと称す）である。
は式 を有する16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−４−プレグネン−3,20
−ジオン−21−イルの22R−エピマー（以下GCS1IVの22R
−エピマーと称す）または式 を有する16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−1,4−プレグナジエン
−3,20−ジオン−21−イルの22R−エピマー（以下、GCS
1Vの22R−エピマーと称す）である。
糖１−OHは、単糖類、二糖類またはオリゴ糖、例えば
Ｄ−グルコース、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクトー
ス、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−セロビオースまたはＤ−
ラクトースとして選択することができる。
Ｄ−グルコース、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクトー
ス、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−セロビオースまたはＤ−
ラクトースとして選択することができる。
好ましくは、糖１は、β−結合したＤ−グルコースま
たはＤ−グルクロン酸である。
たはＤ−グルクロン酸である。
本発明によるもっとも好ましい化合物は、ブデソニド
22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシド、GCS1IV22R−エピマ
ーβ−Ｄ−グルコシドおよびCGS1V22R−エピマーβ−Ｄ
−グルコシド、ブデソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グル
コシドウロン酸、GCS1IV22R−エピマーβ−Ｄ−グルコ
シドウロン酸およびGCS1V22R−エピマーβ−Ｄ−グルコ
シドウロン酸である。
22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシド、GCS1IV22R−エピマ
ーβ−Ｄ−グルコシドおよびCGS1V22R−エピマーβ−Ｄ
−グルコシド、ブデソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グル
コシドウロン酸、GCS1IV22R−エピマーβ−Ｄ−グルコ
シドウロン酸およびGCS1V22R−エピマーβ−Ｄ−グルコ
シドウロン酸である。
本発明による化合物は、放出したときに高い局所的抗
炎症効力を有しそして強い肝初回通過不活化（85％また
はそれ以上）をうける活性GCSを包含する。実質的な初
回通過代謝を有するGCSおよび化合物の細菌特異的酵素
開裂により与えられる結腸に対する放出の組み合わせ
は、これを可能にする。また、本発明は、一般式GCS1−
０−糖１を有する化合物の薬理学的および医薬的に許容
し得る塩を包含する。
炎症効力を有しそして強い肝初回通過不活化（85％また
はそれ以上）をうける活性GCSを包含する。実質的な初
回通過代謝を有するGCSおよび化合物の細菌特異的酵素
開裂により与えられる結腸に対する放出の組み合わせ
は、これを可能にする。また、本発明は、一般式GCS1−
０−糖１を有する化合物の薬理学的および医薬的に許容
し得る塩を包含する。
製法
本発明による化合物は、単糖類、二糖類またはオリゴ
糖を式VI、VI A、VI BおよびVII （式中、炭素１および炭素２間の実線および破線は、単
一結合または二重結合を示し、Ｒ、X1、X2およびX3は上
述した通りである）の化合物と縮合させることにより製
造される。
糖を式VI、VI A、VI BおよびVII （式中、炭素１および炭素２間の実線および破線は、単
一結合または二重結合を示し、Ｒ、X1、X2およびX3は上
述した通りである）の化合物と縮合させることにより製
造される。
式VI、VI A、VI BおよびVIIの化合物を対応する21−
グリコシドに変換する本発明による方法は、単糖類、二
糖類またはオリゴ糖の適当に保護された誘導体を、ステ
ロイドまたはステロイドの誘導体と縮合させ次いで縮合
生成物を脱保護することによって実施される。
グリコシドに変換する本発明による方法は、単糖類、二
糖類またはオリゴ糖の適当に保護された誘導体を、ステ
ロイドまたはステロイドの誘導体と縮合させ次いで縮合
生成物を脱保護することによって実施される。
グリコシル供与体のアノマーヒドロキシル基が良好な
脱離基または促進剤の影響下において脱離基に変換され
る基と交換されたグリコシド化法がもっとも適してい
る。好ましくは、促進剤、例えばトリフルオロメタンス
ルホン酸銀、過塩素酸銀、炭酸銀、臭化水銀（II）／シ
アン化水銀（II）、シルバーゼオライト、塩化亜鉛また
はテトラエチルアンモニウムブロマイドを使用して、臭
化グリコシルおよび塩化グリコシルをアルコールと縮合
させる。好ましくは、ルイス酸、例えばトリフルオロメ
タンスルホン酸トリメチルシリル、塩化錫（IV）、塩化
錫（IV）／過塩素酸銀または三弗化硼素エーテレートの
促進下で、グリコシルエステルをアルコールと反応させ
る。種々なチオフェリック（thiophilic）促進剤、好ま
しくはＮ−ヨードサクシンイミド／トリフルオロメタン
スルホン酸、ヨードニウムジコリジンパークロレート、
トリフルオロメタンスルホン酸メチルスルフェニル、臭
化メチルスルフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸
ベンゼンセレニル、テトラフルオロ硼酸ニトロシル、ト
リフルオロメタンスルホン酸メチル、塩化スルフリル／
トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル（メチルチ
オ）スルホニウムトリフルオロメタンスルホネートまた
はジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロ
ボレートを使用して、アルキルまたはアリールチオグリ
コシドをアルコールと反応させることができる。グリコ
シルフルオライドは、好ましくはトリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリル、三弗化硼素エーテレート、
テトラフルオロシラン、四弗化チタン、無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸、塩化銀（II）／トリフルオロメタ
ンスルホン酸銀または塩化錫（II）／過塩素酸銀促進を
使用することができる。グリコシルトリクロロアセタイ
ミデートは、ルイス酸、例えばトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリルまたは三弗化硼素エーテレート
を使用することができる。ｎ−ペンテニルグリコシドは
ハロニウムイオン、好ましくはトリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀またはトリフ
ルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルと組み合わさ
れたＮ−ブロモサクシンイミド、ヨードニウムジコリジ
ンパークロレートまたはＮ−ヨードサクシンイミドで活
性化することができる。さらに、1,2−オルトエステ
ル、1,2−オキサゾリン、1,2−チオオルトエステル、1,
2−シアノエチリデン誘導体、グリコシルチオシアネー
ト、グリコシルスルホキシド、グリコシルスルホン、Ｓ
−グリコシルキサンテート、Ｓ−グリコシルジチオカル
バメート、無水糖およびグリカールを、グリコシル供与
体として使用することができる。
脱離基または促進剤の影響下において脱離基に変換され
る基と交換されたグリコシド化法がもっとも適してい
る。好ましくは、促進剤、例えばトリフルオロメタンス
ルホン酸銀、過塩素酸銀、炭酸銀、臭化水銀（II）／シ
アン化水銀（II）、シルバーゼオライト、塩化亜鉛また
はテトラエチルアンモニウムブロマイドを使用して、臭
化グリコシルおよび塩化グリコシルをアルコールと縮合
させる。好ましくは、ルイス酸、例えばトリフルオロメ
タンスルホン酸トリメチルシリル、塩化錫（IV）、塩化
錫（IV）／過塩素酸銀または三弗化硼素エーテレートの
促進下で、グリコシルエステルをアルコールと反応させ
る。種々なチオフェリック（thiophilic）促進剤、好ま
しくはＮ−ヨードサクシンイミド／トリフルオロメタン
スルホン酸、ヨードニウムジコリジンパークロレート、
トリフルオロメタンスルホン酸メチルスルフェニル、臭
化メチルスルフェニル、トリフルオロメタンスルホン酸
ベンゼンセレニル、テトラフルオロ硼酸ニトロシル、ト
リフルオロメタンスルホン酸メチル、塩化スルフリル／
トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル（メチルチ
オ）スルホニウムトリフルオロメタンスルホネートまた
はジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロ
ボレートを使用して、アルキルまたはアリールチオグリ
コシドをアルコールと反応させることができる。グリコ
シルフルオライドは、好ましくはトリフルオロメタンス
ルホン酸トリメチルシリル、三弗化硼素エーテレート、
テトラフルオロシラン、四弗化チタン、無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸、塩化銀（II）／トリフルオロメタ
ンスルホン酸銀または塩化錫（II）／過塩素酸銀促進を
使用することができる。グリコシルトリクロロアセタイ
ミデートは、ルイス酸、例えばトリフルオロメタンスル
ホン酸トリメチルシリルまたは三弗化硼素エーテレート
を使用することができる。ｎ−ペンテニルグリコシドは
ハロニウムイオン、好ましくはトリフルオロメタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸銀またはトリフ
ルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルと組み合わさ
れたＮ−ブロモサクシンイミド、ヨードニウムジコリジ
ンパークロレートまたはＮ−ヨードサクシンイミドで活
性化することができる。さらに、1,2−オルトエステ
ル、1,2−オキサゾリン、1,2−チオオルトエステル、1,
2−シアノエチリデン誘導体、グリコシルチオシアネー
ト、グリコシルスルホキシド、グリコシルスルホン、Ｓ
−グリコシルキサンテート、Ｓ−グリコシルジチオカル
バメート、無水糖およびグリカールを、グリコシル供与
体として使用することができる。
グリコシル供与体の保護基のパターンは、グリコシド
結合の立体選択性に対して重要である。特に重要なもの
は、グリコシル供与体の２−位の保護基である。例えば
グリコシル、グリコシルウロネート、ガラクトシル、ガ
ラクトシルウロネート、セロビオシルまたはラクトシル
供与体の２−位におけるアセチル基またはベンゾイル基
は、主にβ−縮合を与える。例えばガラクトシル、ガラ
クトシルウロネート、グリコシル、グリコシルウロネー
ト、セロビオシルまたはラクトシル供与体の２−位にい
わゆる非関与基、例えばアリルまたはベンジルを使用す
ることによって、これらをステロイド分子に対して主と
してαカップリングさせることができる。縮合反応に対
して使用される溶剤は、非プロトン性溶剤、好ましくは
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ニトロメタン、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキ
サン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、モノグ
リムまたはこれらの混合物である。溶剤および温度は、
しばしば反応の立体化学成果に影響を与える。例えば、
２−位に非関与基を有するガラクトシル供与体の場合に
おいては、ジエチルエーテルは、しばしば、α−縮合を
促進する。これに反して、例えばアセトニトリルは、し
ばしば、β−縮合を促進する。
結合の立体選択性に対して重要である。特に重要なもの
は、グリコシル供与体の２−位の保護基である。例えば
グリコシル、グリコシルウロネート、ガラクトシル、ガ
ラクトシルウロネート、セロビオシルまたはラクトシル
供与体の２−位におけるアセチル基またはベンゾイル基
は、主にβ−縮合を与える。例えばガラクトシル、ガラ
クトシルウロネート、グリコシル、グリコシルウロネー
ト、セロビオシルまたはラクトシル供与体の２−位にい
わゆる非関与基、例えばアリルまたはベンジルを使用す
ることによって、これらをステロイド分子に対して主と
してαカップリングさせることができる。縮合反応に対
して使用される溶剤は、非プロトン性溶剤、好ましくは
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ニトロメタン、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキ
サン、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル、モノグ
リムまたはこれらの混合物である。溶剤および温度は、
しばしば反応の立体化学成果に影響を与える。例えば、
２−位に非関与基を有するガラクトシル供与体の場合に
おいては、ジエチルエーテルは、しばしば、α−縮合を
促進する。これに反して、例えばアセトニトリルは、し
ばしば、β−縮合を促進する。
他のグリコシド化法においては、グリコシル供与体の
アノマーヒドロキシル基を、塩素、例えば水素化ナトリ
ウムおよび21−位が適当な脱離基、例えばトリフルオロ
メタンスルホニル基を有しているステロイドの誘導体と
反応させる。アノマーヒドロキシル基を有するグリコシ
ル供与体は、また、種々な縮合試薬、例えばトリフェニ
ルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを使用し
て、ステロイドにカップリングさせることができる。単
糖類、二糖類またはオリゴ糖は、適当な溶剤、例えばジ
メチルスルホキシド中において、例えばトリフルオロメ
タンスルホン酸の触媒量を使用して、ステロイドと縮合
させることができる。
アノマーヒドロキシル基を、塩素、例えば水素化ナトリ
ウムおよび21−位が適当な脱離基、例えばトリフルオロ
メタンスルホニル基を有しているステロイドの誘導体と
反応させる。アノマーヒドロキシル基を有するグリコシ
ル供与体は、また、種々な縮合試薬、例えばトリフェニ
ルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを使用し
て、ステロイドにカップリングさせることができる。単
糖類、二糖類またはオリゴ糖は、適当な溶剤、例えばジ
メチルスルホキシド中において、例えばトリフルオロメ
タンスルホン酸の触媒量を使用して、ステロイドと縮合
させることができる。
縮合生成物の保護基は、既知方法により除去すること
ができる。例えば、アシル保護基は、例えばナトリウム
メトキシドとのエステル交換によって有利に除去され
る。
ができる。例えば、アシル保護基は、例えばナトリウム
メトキシドとのエステル交換によって有利に除去され
る。
医薬製剤
さらに、本発明によれば、慣用の医薬製剤、または、
盲腸および上行結腸におけるプロドラッグの初期の放出
を適度に遅延し、その結果もっとも重要な結腸およびＳ
状領域における活性GCSの非常に完全な且つ連続した放
出（exposition）を可能にする医薬製剤が、結腸炎症の
適当な治療に対して開示される。
盲腸および上行結腸におけるプロドラッグの初期の放出
を適度に遅延し、その結果もっとも重要な結腸およびＳ
状領域における活性GCSの非常に完全な且つ連続した放
出（exposition）を可能にする医薬製剤が、結腸炎症の
適当な治療に対して開示される。
これは、予定された時間後、すなわち製剤が胃から離
れた５〜10時間後製剤が上行結腸中にあるときに破裂す
るコーティングにより保護されたGCSプロドラッグを含
有する医薬製剤により達成される。製剤は、エンテリッ
クコーティングにより胃中で保護される。
れた５〜10時間後製剤が上行結腸中にあるときに破裂す
るコーティングにより保護されたGCSプロドラッグを含
有する医薬製剤により達成される。製剤は、エンテリッ
クコーティングにより胃中で保護される。
これらの目的は、また腸微生物叢により分解されるこ
とのできる多糖類により保護されたGCSプロドラッグを
含有する医薬製剤により達成される。保護の程度は、放
出の主な部分が上行結腸後に起るように調節しなければ
ならない。製剤は、場合によってはエンテリックコーテ
ィングにより保護することができる。
とのできる多糖類により保護されたGCSプロドラッグを
含有する医薬製剤により達成される。保護の程度は、放
出の主な部分が上行結腸後に起るように調節しなければ
ならない。製剤は、場合によってはエンテリックコーテ
ィングにより保護することができる。
本発明による医薬製剤を、以下により詳細に記載す
る。
る。
（ａ）GCSプロドラッグを、スーパー崩壊剤（super dis
integrant）、例えば架橋ポリビニルピロリドン、ナト
リウム−CMCまたはナトリウム殿粉グリコレートを包含
する適当な賦形剤を使用して公知の技術顆粒形成または
顆粒形成＋押出し＋マルメリゼーション（marumerizati
on）によって芯に処方する。この芯を、芯への水浸透速
度を調節する層で被覆する。この層は、疎水剤、例えば
金属ステアリン酸塩と一緒にした不溶性の重合体、例え
ばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
Eudragit RSまたはEudragit RLからなることができる。
重合体および金属ステアリン酸の性質および（または）
層の厚さは、水が層を浸透しそして芯に入り、崩壊剤が
膨潤しそして膜を破裂し、GCSプロドラッグを放出する
までの遅延時間を決定する。芯および層は、また、処方
製剤が胃中に存在するときに水浸透を防止するエンテリ
ック重合体、例えばEudragit L、Eudragit S、酢酸フタ
ール酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートで被覆することができる。
integrant）、例えば架橋ポリビニルピロリドン、ナト
リウム−CMCまたはナトリウム殿粉グリコレートを包含
する適当な賦形剤を使用して公知の技術顆粒形成または
顆粒形成＋押出し＋マルメリゼーション（marumerizati
on）によって芯に処方する。この芯を、芯への水浸透速
度を調節する層で被覆する。この層は、疎水剤、例えば
金属ステアリン酸塩と一緒にした不溶性の重合体、例え
ばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
Eudragit RSまたはEudragit RLからなることができる。
重合体および金属ステアリン酸の性質および（または）
層の厚さは、水が層を浸透しそして芯に入り、崩壊剤が
膨潤しそして膜を破裂し、GCSプロドラッグを放出する
までの遅延時間を決定する。芯および層は、また、処方
製剤が胃中に存在するときに水浸透を防止するエンテリ
ック重合体、例えばEudragit L、Eudragit S、酢酸フタ
ール酸セルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレートで被覆することができる。
（ｂ） GCSプロドラッグを、流動床法またはローター
法で、適当な結合剤、例えばPVPまたは水溶性セルロー
スエーテルと一緒に、適当な芯上に加層する。この芯
を、不溶性重合体、例えばエチルセルロース、Eudragit
R、Eudragit SまたはEudragit NE中に腸微生物叢分解
性多糖類、例えばペクチン、グアーゴム、デキストラ
ン、カラゲーナン、アミロースまたはキトーサンを含有
する層で被覆する。GCSプロドラッグを放出できるよう
な多糖類の分解の時間は、多糖類および不溶性重合体の
割合および（または）層の厚さによって変化することが
できる。場合によっては、この層はエンテリック重合
体、例えばEudragit L、Eudragit S、酢酸フタール酸セ
ルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートの層により保護することができる。
法で、適当な結合剤、例えばPVPまたは水溶性セルロー
スエーテルと一緒に、適当な芯上に加層する。この芯
を、不溶性重合体、例えばエチルセルロース、Eudragit
R、Eudragit SまたはEudragit NE中に腸微生物叢分解
性多糖類、例えばペクチン、グアーゴム、デキストラ
ン、カラゲーナン、アミロースまたはキトーサンを含有
する層で被覆する。GCSプロドラッグを放出できるよう
な多糖類の分解の時間は、多糖類および不溶性重合体の
割合および（または）層の厚さによって変化することが
できる。場合によっては、この層はエンテリック重合
体、例えばEudragit L、Eudragit S、酢酸フタール酸セ
ルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレートの層により保護することができる。
実施例
本発明を、以下の非−限定的実施例によってさらに説
明する。濃縮は、浴温＜40℃で減圧下で遂行した。融点
は、Mettler FP 82 Olympus BH−２ホットステージミク
ロスコープを使用して得た。NMRスペクトルは、Varian
VXR−300装置で記録した。次の参照シグナルを使用し
た。
明する。濃縮は、浴温＜40℃で減圧下で遂行した。融点
は、Mettler FP 82 Olympus BH−２ホットステージミク
ロスコープを使用して得た。NMRスペクトルは、Varian
VXR−300装置で記録した。次の参照シグナルを使用し
た。
Me4Si,δ0.00（CDCl3中の1H）；およびMeOH,δ3.35
（CD3OD中の1H）。以下の説明においてグルコースおよ
びグルクロン酸の原子は、′肩文字を有す。分子量は、
高速原子衝撃（FAB）スペクトロメトリーにより測定し
た。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（60Å,4
0〜63μm;ドイツ，ダルムスタットのMerck）上で遂行し
た。HPLC−分析は、溶離剤としてアセトニトリル／水ま
たはアセトニトリル/20mM TBAHS＋10mM燐酸塩緩衝液（p
H7）を使用してC18カラム（μBondapak 10μm 150×3.9
mmまたはSupelcosil 5μm 150×4.6mm）上で遂行した。
粉末状の分子ふるい（４Å；スイスのFluka）は、真空
下で一夜300℃に加熱した。ジクロロメタンおよびトル
エンは、４Å分子ふるい上でそしてメタノールは、３Å
分子ふるい上で乾燥した。
（CD3OD中の1H）。以下の説明においてグルコースおよ
びグルクロン酸の原子は、′肩文字を有す。分子量は、
高速原子衝撃（FAB）スペクトロメトリーにより測定し
た。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（60Å,4
0〜63μm;ドイツ，ダルムスタットのMerck）上で遂行し
た。HPLC−分析は、溶離剤としてアセトニトリル／水ま
たはアセトニトリル/20mM TBAHS＋10mM燐酸塩緩衝液（p
H7）を使用してC18カラム（μBondapak 10μm 150×3.9
mmまたはSupelcosil 5μm 150×4.6mm）上で遂行した。
粉末状の分子ふるい（４Å；スイスのFluka）は、真空
下で一夜300℃に加熱した。ジクロロメタンおよびトル
エンは、４Å分子ふるい上でそしてメタノールは、３Å
分子ふるい上で乾燥した。
実施例 １
（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−４−プレグネン−3,20
−ジオン−21−イルβ−Ｄ−グルコピラノシド（GCS1IV
22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシド） トルエン（20m）中のトリフルオロメタンスルホン
酸銀（1.19g,4.65ミリモル）の溶液を５分間の間に、窒
素下−20℃で、ジクロロメタン（100m）中の（22R）
−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフル
オロ−11β,21−ジヒドロキシ−４−プレグネン−3,20
−ジオン（1.09g,2.32ミリモル）、2,3,4,6−テトラ−
Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド
（2.30g,3.48ミリモル）および粉末状の４Å分子ふるい
（8.0g）の混合物に加えた。温度を、１時間の間に−10
℃に上昇させた。ピリジン（3.0m）を加えそしてさら
に30分の攪拌後に0.5Mチオ硫酸ナトリウム（50m）を
加えた。混合物をセライトの層を通して濾過した。有機
相を水、1M硫酸、水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。ク
ロマトグラフィー処理（カラム:50×4.0cm,溶離剤:9/1
容量のジクロロメタン／酢酸メチル）によって、無定形
の（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α
−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−４−プレグネン−3,
20−ジオン−21−イル２′,3′,4′,6′−テトラ−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシド（2.03g,83％）
を得た。
ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−４−プレグネン−3,20
−ジオン−21−イルβ−Ｄ−グルコピラノシド（GCS1IV
22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシド） トルエン（20m）中のトリフルオロメタンスルホン
酸銀（1.19g,4.65ミリモル）の溶液を５分間の間に、窒
素下−20℃で、ジクロロメタン（100m）中の（22R）
−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフル
オロ−11β,21−ジヒドロキシ−４−プレグネン−3,20
−ジオン（1.09g,2.32ミリモル）、2,3,4,6−テトラ−
Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド
（2.30g,3.48ミリモル）および粉末状の４Å分子ふるい
（8.0g）の混合物に加えた。温度を、１時間の間に−10
℃に上昇させた。ピリジン（3.0m）を加えそしてさら
に30分の攪拌後に0.5Mチオ硫酸ナトリウム（50m）を
加えた。混合物をセライトの層を通して濾過した。有機
相を水、1M硫酸、水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして濃縮した。ク
ロマトグラフィー処理（カラム:50×4.0cm,溶離剤:9/1
容量のジクロロメタン／酢酸メチル）によって、無定形
の（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α
−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−４−プレグネン−3,
20−ジオン−21−イル２′,3′,4′,6′−テトラ−Ｏ−
ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシド（2.03g,83％）
を得た。
HPLC分析は、96.4％の純度を示す。
1H−NMR（CDCl3）：δ0.92（t,H−25）,0.95（s,H−1
8）,1.41（m,H−24）,1.56（s,H−19）,4.01（m,H−
５′）,4.39（m,H−11）,4.55（t,H−22）,4.89（d,H−
16）,5.25（d,J1′,2′＝7.9Hz,H−１′）,5.29（2m,H
−６）,5.54（dd,H−２′）,5.75（t,H−４′）,5.91
（t,H−３′）,6.15（ブロードs,H−４） MSはm/z 1069の〔Ｍ＋Na〕＋イオンを示す（計算核種
質量合計は、1046.4である）。
8）,1.41（m,H−24）,1.56（s,H−19）,4.01（m,H−
５′）,4.39（m,H−11）,4.55（t,H−22）,4.89（d,H−
16）,5.25（d,J1′,2′＝7.9Hz,H−１′）,5.29（2m,H
−６）,5.54（dd,H−２′）,5.75（t,H−４′）,5.91
（t,H−３′）,6.15（ブロードs,H−４） MSはm/z 1069の〔Ｍ＋Na〕＋イオンを示す（計算核種
質量合計は、1046.4である）。
メタノール中のナトリウムメトキシド（0.5M,4.0m
）を、室温でジクロロメタン／メタノール（1/3容量,
50m）中のこの物質（1.11g,1.06ミリモル）の溶液に
加えた。一夜攪拌した後、溶液をダウエックス50（H+）
樹脂で中和し、濾過しそして濃縮した。クロマトグラフ
ィー処理（カラム:30×4.0cm,溶離剤：ジクロロメタン
／メタノール5/1容量）によって無定形の物質として標
記化合物（55.4mg,83％）を得た。
）を、室温でジクロロメタン／メタノール（1/3容量,
50m）中のこの物質（1.11g,1.06ミリモル）の溶液に
加えた。一夜攪拌した後、溶液をダウエックス50（H+）
樹脂で中和し、濾過しそして濃縮した。クロマトグラフ
ィー処理（カラム:30×4.0cm,溶離剤：ジクロロメタン
／メタノール5/1容量）によって無定形の物質として標
記化合物（55.4mg,83％）を得た。
HPLC分析は、97％の純度を示す。
1H−NMR（CD3OD）：δ0.96（s,H−18）,0.99（t,H−2
5）,1.51（m,H−24）,1.60（s,H−19）,3.70（m,H−
６′ａ）,3.93（ブロードd,H−６′ｂ）,4.33（m,H−1
1）,4.38（d,J1′,2′＝7.6Hz,H−１′）,4.60（d,H−2
1a）,4.72（t,H−22）,4.89（d,H−21b）,5.45（2m,H−
６）,6.05（ブロードs,H−４） MSは、m/z 631の〔Ｍ＋H+〕＋イオンを示す（計算核
種質量合計は630.3である）。
5）,1.51（m,H−24）,1.60（s,H−19）,3.70（m,H−
６′ａ）,3.93（ブロードd,H−６′ｂ）,4.33（m,H−1
1）,4.38（d,J1′,2′＝7.6Hz,H−１′）,4.60（d,H−2
1a）,4.72（t,H−22）,4.89（d,H−21b）,5.45（2m,H−
６）,6.05（ブロードs,H−４） MSは、m/z 631の〔Ｍ＋H+〕＋イオンを示す（計算核
種質量合計は630.3である）。
実施例 ２
（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒド
ロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−21−イ
ルβ−Ｄ−グルコピラノシド（ブデソニド22R−エピマ
ーβ−Ｄ−グルコシド） 実施例１に記載した操作と同様にして、ブデソニド
（1.00g,2.32モル）を、2,3,4,6−テトラ−Ｏ−ベンゾ
イル−α−Ｄ−グルコピラノシルプロマイド（2.30g,3.
48ミリモル）と反応させた。クロマトグラフィー処理
（カラム:50×4.0cm,溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エ
チル,7/1容量）によって、無定形の（22RS）−16α,17
α−ブチリデンジオイシ−11β−ヒドロキシプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオン−21−イル２′,3′,4′,
6′−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（1.96g,84％）を得た。
ロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−21−イ
ルβ−Ｄ−グルコピラノシド（ブデソニド22R−エピマ
ーβ−Ｄ−グルコシド） 実施例１に記載した操作と同様にして、ブデソニド
（1.00g,2.32モル）を、2,3,4,6−テトラ−Ｏ−ベンゾ
イル−α−Ｄ−グルコピラノシルプロマイド（2.30g,3.
48ミリモル）と反応させた。クロマトグラフィー処理
（カラム:50×4.0cm,溶離剤：ジクロロメタン／酢酸エ
チル,7/1容量）によって、無定形の（22RS）−16α,17
α−ブチリデンジオイシ−11β−ヒドロキシプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオン−21−イル２′,3′,4′,
6′−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（1.96g,84％）を得た。
HPLC分析は、98.8％の純度を示す。
1H−NMR（CDCl3）:0.87（t,H−（Ｓ）25）,0.90（t,H
−（Ｒ）25）,0.98（s,H−（Ｒ）18）,1.02（S,H−
（Ｓ）18）,1.50（s,H−（RS）19）,5.21（d,J1′,2′
＝7.8Hz,H−（Ｓ）１′）,5.23（d,J1′,2′＝7.8Hz,H
−（Ｒ）１′）,5.54（dd,H−（Ｒ）２′）,5.56（dd,H
−（Ｓ）２′）,5.74（t,H−（Ｓ）４′）,5.76（t,H−
（Ｒ）４′）,5.92（t,H−（RS）３′）,6.03（ブロー
ドs,H−（RS）４）,6.29（dd,H−（Ｓ）２）,6.31（dd,
H−（Ｒ）２） MSは、m/z 1031の〔Ｍ＋Na〕＋イオンを示す（計算核
種質量合計は、1008.4である） この物質（1.22g,1.21ミリモル）を、実施例１に記載
した操作と同様にして脱アシル化しそして精製した。得
られた物質（674mg,94％）の22R−および22S−エピマー
を、溶離剤としてアセトニトリル／水（23/77）を使用
して半分取用HPLC（Apex Prepsil ODS 8μm,25×2.25c
m）により分離した。これによって、無定形の物質とし
て標記化合物（280mg,83％）を得た。
−（Ｒ）25）,0.98（s,H−（Ｒ）18）,1.02（S,H−
（Ｓ）18）,1.50（s,H−（RS）19）,5.21（d,J1′,2′
＝7.8Hz,H−（Ｓ）１′）,5.23（d,J1′,2′＝7.8Hz,H
−（Ｒ）１′）,5.54（dd,H−（Ｒ）２′）,5.56（dd,H
−（Ｓ）２′）,5.74（t,H−（Ｓ）４′）,5.76（t,H−
（Ｒ）４′）,5.92（t,H−（RS）３′）,6.03（ブロー
ドs,H−（RS）４）,6.29（dd,H−（Ｓ）２）,6.31（dd,
H−（Ｒ）２） MSは、m/z 1031の〔Ｍ＋Na〕＋イオンを示す（計算核
種質量合計は、1008.4である） この物質（1.22g,1.21ミリモル）を、実施例１に記載
した操作と同様にして脱アシル化しそして精製した。得
られた物質（674mg,94％）の22R−および22S−エピマー
を、溶離剤としてアセトニトリル／水（23/77）を使用
して半分取用HPLC（Apex Prepsil ODS 8μm,25×2.25c
m）により分離した。これによって、無定形の物質とし
て標記化合物（280mg,83％）を得た。
HPLC分析は、98.5％の純度を示す。
1H−NMR（CD3OD）：δ0.96（t,H−25）,0.99（s,H−1
8）,1.46（m,H−24）,1.53（s,H−19）,3.69（m,H−
６′ａ）,3.93（d,H−６′ｂ）,4.73（d,J1′,2′＝7.7
Hz,H−１′）,4.47（m,H−11）,4.59（d,H−21a）,4.67
（t,H−22）,4.86（d,H−21b）,4.90（d,H−16）,6.06
（ブロードs,H−４）,6.30（dd,H−１）,7.50（d,H−
１） MSは、m/z 615の〔Ｍ＋Na+〕＋イオンおよびm/z 593
の〔Ｍ＋Ｈ〕＋イオンを示す（計算核種質量合計は、59
2.3である）。
8）,1.46（m,H−24）,1.53（s,H−19）,3.69（m,H−
６′ａ）,3.93（d,H−６′ｂ）,4.73（d,J1′,2′＝7.7
Hz,H−１′）,4.47（m,H−11）,4.59（d,H−21a）,4.67
（t,H−22）,4.86（d,H−21b）,4.90（d,H−16）,6.06
（ブロードs,H−４）,6.30（dd,H−１）,7.50（d,H−
１） MSは、m/z 615の〔Ｍ＋Na+〕＋イオンおよびm/z 593
の〔Ｍ＋Ｈ〕＋イオンを示す（計算核種質量合計は、59
2.3である）。
実施例 ３
ナトリウム〔（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ
−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−４−プレ
グネン−3,20−ジオン−21−イルβ−Ｄ−グルコピラノ
シド〕ウロネート（GCS1IV22R−エピマーβ−Ｄ−グル
コシドウロネート） トルエン（25m）中のトリフルオロメタンスルホン
酸銀（1.38g,5.38ミリモル）の溶液を、15分の間に窒素
下−20℃で、ジクロロメタン／トルエン（4/1容量,125m
）中の（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６
α,9α−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−４−プ
レグネン−3,20−ジオン（1.20g,2.56ミリモル）、メチ
ル（2,3,4−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシルブロマイド）ウロネート（2.39g,4.10ミリモ
ル）および粉末状４Å分子ふるい（9.0g）の混合物に加
えた。温度を２時間の間に10℃に上昇した。ピリジン
（5.0m）を加え次いで0.5Mチオ硫酸ナトリウム（70m
）を加えた。反応混合物を実施例１に記載したように
処理した。クロマトグラフィー処理（カラム:50×4.0c
m,溶離剤:40/20/15容量のトルエン／ジクロロメタン／
酢酸エチル）によって、無定形のメチル〔（22R）−16
α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ
−11β−ヒドロキシ−４−プレグネン−3,20−ジオン−
21−イル２′,3′,4′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ
−グルコピラノシド〕ウロネート（1.59g,64％）を得
た。
−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−４−プレ
グネン−3,20−ジオン−21−イルβ−Ｄ−グルコピラノ
シド〕ウロネート（GCS1IV22R−エピマーβ−Ｄ−グル
コシドウロネート） トルエン（25m）中のトリフルオロメタンスルホン
酸銀（1.38g,5.38ミリモル）の溶液を、15分の間に窒素
下−20℃で、ジクロロメタン／トルエン（4/1容量,125m
）中の（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６
α,9α−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシ−４−プ
レグネン−3,20−ジオン（1.20g,2.56ミリモル）、メチ
ル（2,3,4−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−グルコピ
ラノシルブロマイド）ウロネート（2.39g,4.10ミリモ
ル）および粉末状４Å分子ふるい（9.0g）の混合物に加
えた。温度を２時間の間に10℃に上昇した。ピリジン
（5.0m）を加え次いで0.5Mチオ硫酸ナトリウム（70m
）を加えた。反応混合物を実施例１に記載したように
処理した。クロマトグラフィー処理（カラム:50×4.0c
m,溶離剤:40/20/15容量のトルエン／ジクロロメタン／
酢酸エチル）によって、無定形のメチル〔（22R）−16
α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ
−11β−ヒドロキシ−４−プレグネン−3,20−ジオン−
21−イル２′,3′,4′−トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ
−グルコピラノシド〕ウロネート（1.59g,64％）を得
た。
HPLC分析は、97.7％の純度を示す。
1H−NMR（CDCl3）：δ0.89（s,H−18）,0.94（t,H−2
5）,1.44（m,H−24）,1.53（s,H−19）,3.64（s,COOC
H3）,4.34（d,H−５′）,4.44（m,H−11）,4.54（d,H−
21a）,4.60（t,H−22）,4.90（d,H−16）,4.91（d,H−2
1b）,5.25（d,J1′,2′＝7.6Hz,H−１′）,5.28（2m,H
−６）,5.58（dd,H−２′）,5.67（t,H−４′）,5.94
（t,H−３′）,6.15（ブロードs,H−４） MSは、m/z 993の〔Ｍ＋Na〕＋イオンを示す（計算質
量合計は、970.4である）。
5）,1.44（m,H−24）,1.53（s,H−19）,3.64（s,COOC
H3）,4.34（d,H−５′）,4.44（m,H−11）,4.54（d,H−
21a）,4.60（t,H−22）,4.90（d,H−16）,4.91（d,H−2
1b）,5.25（d,J1′,2′＝7.6Hz,H−１′）,5.28（2m,H
−６）,5.58（dd,H−２′）,5.67（t,H−４′）,5.94
（t,H−３′）,6.15（ブロードs,H−４） MSは、m/z 993の〔Ｍ＋Na〕＋イオンを示す（計算質
量合計は、970.4である）。
水中の水酸化リチウム（1.0M,9.1m）を、０℃のテ
トラヒドロフラン／水（3/1容量,65m）中のこの物質
（1.38g,1.42ミリモル）の溶液に加えた。溶液を、室温
に到達させそして24時間撹拌した後に、溶液を酢酸（1.
0m）で中和しそして濃縮した。残留物を、溶離剤とし
て33/67のエタノール/40mM水性酢酸トリエチルアンモニ
ウム（pH5.0）を使用して、半分取用HPLC（Apex Prepsi
l ODS 8μm,25×2.25cm）により精製した。所望の物質
を含有するフラクションを集め、段階的水／メタノール
勾配を使用してＣ−18カラム（10g,Isolute;Internatio
nal Sorbent Technology,Hengoed,Mid Glamorgan,U.
K.）上で脱塩し、そしてダウエックス50W×２（Na+−形
態）のカラム（４×2.5cm）上のイオン交換によってナ
トリウム形態に変換した。凍結乾燥によって、無定形の
物質として標記化合物（305mg,32％）を得た。
トラヒドロフラン／水（3/1容量,65m）中のこの物質
（1.38g,1.42ミリモル）の溶液に加えた。溶液を、室温
に到達させそして24時間撹拌した後に、溶液を酢酸（1.
0m）で中和しそして濃縮した。残留物を、溶離剤とし
て33/67のエタノール/40mM水性酢酸トリエチルアンモニ
ウム（pH5.0）を使用して、半分取用HPLC（Apex Prepsi
l ODS 8μm,25×2.25cm）により精製した。所望の物質
を含有するフラクションを集め、段階的水／メタノール
勾配を使用してＣ−18カラム（10g,Isolute;Internatio
nal Sorbent Technology,Hengoed,Mid Glamorgan,U.
K.）上で脱塩し、そしてダウエックス50W×２（Na+−形
態）のカラム（４×2.5cm）上のイオン交換によってナ
トリウム形態に変換した。凍結乾燥によって、無定形の
物質として標記化合物（305mg,32％）を得た。
HPLC分析は、97.3％の純度を示す。
1H−NMR（CD3OD）：δ0.95（s,H−18）,0.99（t,H−2
5）,1.51（m,H−24）,1.60（s,H−19）,4.35（m,H−1
1）,4.44（d,J1′,2′＝7.6Hz,H−１′）,4.73（t,H−2
2）,4.74（d,H−21a）,5.45（2m,H−６）,6.05（ブロー
ドs,H−４） 実施例 ４ ナトリウム〔（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ
−11β−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン−21−イルβ−Ｄ−グルコピラノシド〕ウロネート
（ブテソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネ
ート） トルエン（4.0m）中のトリフルオロメタンスルホン
酸銀（238mg,0.928ミリモル）の溶液を窒素下−50℃
で、ジクロロメタン（10m）中の（22R）−16α,17α
−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシレグナ
−1,4−ジエン−3,20−ジオン（200mg,0.464ミリモ
ル）、メチル（2,3,4−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ
−グルコピラノシドブロマイド）ウロネート（406mg,0.
696ミリモル）および粉末状の４Å分子ふるい（1.2g）
の混合物に加えた。温度を２時間の間に０℃に上昇し
た。ピリジン（600μ）を加え次いで0.5Mチオ硫酸ナ
トリウム（10m）を加えた。反応混合物を実施例１に
記載したように処理した。クロマトグラフィー処理（カ
ラム:30×3.0cm,溶離剤:5/1容量のジクロロメタン／酢
酸エチル）によって無定形のメチル〔（22R）−16α,17
α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒドロキシプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオン−21−イル２′,3′,4′−
トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシド〕ウ
ロネート（397mg,91％）を得た。
5）,1.51（m,H−24）,1.60（s,H−19）,4.35（m,H−1
1）,4.44（d,J1′,2′＝7.6Hz,H−１′）,4.73（t,H−2
2）,4.74（d,H−21a）,5.45（2m,H−６）,6.05（ブロー
ドs,H−４） 実施例 ４ ナトリウム〔（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ
−11β−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン−21−イルβ−Ｄ−グルコピラノシド〕ウロネート
（ブテソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネ
ート） トルエン（4.0m）中のトリフルオロメタンスルホン
酸銀（238mg,0.928ミリモル）の溶液を窒素下−50℃
で、ジクロロメタン（10m）中の（22R）−16α,17α
−ブチリデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシレグナ
−1,4−ジエン−3,20−ジオン（200mg,0.464ミリモ
ル）、メチル（2,3,4−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ
−グルコピラノシドブロマイド）ウロネート（406mg,0.
696ミリモル）および粉末状の４Å分子ふるい（1.2g）
の混合物に加えた。温度を２時間の間に０℃に上昇し
た。ピリジン（600μ）を加え次いで0.5Mチオ硫酸ナ
トリウム（10m）を加えた。反応混合物を実施例１に
記載したように処理した。クロマトグラフィー処理（カ
ラム:30×3.0cm,溶離剤:5/1容量のジクロロメタン／酢
酸エチル）によって無定形のメチル〔（22R）−16α,17
α−ブチリデンジオキシ−11β−ヒドロキシプレグナ−
1,4−ジエン−3,20−ジオン−21−イル２′,3′,4′−
トリ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｄ−グルコピラノシド〕ウ
ロネート（397mg,91％）を得た。
HPLC分析は、99.0％の純度を示す。
1H−NMR（CDCl3）：δ0.92（s,H−18）,0.92（t,H−2
5）,1.40（m,H−24）,3.67（s,COOCH3）,4.33（d,H−
５′）,4.54（m,H−11,21a,22）,4.87（d,H−16）,4.87
（d,H−21b）,5.25（d,J1′,2′＝7.3Hz,H−１′）,5.5
7（dd,H−２′）,5.70（t,H−４′）,5.93（t,H−
３′）,6.03（ブロードs,H−４）,6.30（dd,H−２） MSは、m/z 955の〔Ｍ＋Na〕＋イオンを示す（計算核
種質量合計は、932.4である）。
5）,1.40（m,H−24）,3.67（s,COOCH3）,4.33（d,H−
５′）,4.54（m,H−11,21a,22）,4.87（d,H−16）,4.87
（d,H−21b）,5.25（d,J1′,2′＝7.3Hz,H−１′）,5.5
7（dd,H−２′）,5.70（t,H−４′）,5.93（t,H−
３′）,6.03（ブロードs,H−４）,6.30（dd,H−２） MSは、m/z 955の〔Ｍ＋Na〕＋イオンを示す（計算核
種質量合計は、932.4である）。
水中の水酸化リチウム（1.0M,2.5m）を、０℃のテ
トラヒドロフラン／水（3/1容量,18m）中のこの物質
（360mg,0.386ミリモル）の溶液に加えた。溶液を室温
にしそして22時間後に、溶液を酢酸（290μ）で中和
しそして濃縮した。クロマトグラフィー処理（カラム:3
0×2.0cm,溶離剤:16/3/3/2容量の酢酸エチル／酢酸／メ
タノール／水）次いで実施例３に記載したように脱塩、
イオン交換および凍結乾燥することによって、無定形の
物質として標記化合物（220mg,91％）を得た。
トラヒドロフラン／水（3/1容量,18m）中のこの物質
（360mg,0.386ミリモル）の溶液に加えた。溶液を室温
にしそして22時間後に、溶液を酢酸（290μ）で中和
しそして濃縮した。クロマトグラフィー処理（カラム:3
0×2.0cm,溶離剤:16/3/3/2容量の酢酸エチル／酢酸／メ
タノール／水）次いで実施例３に記載したように脱塩、
イオン交換および凍結乾燥することによって、無定形の
物質として標記化合物（220mg,91％）を得た。
HPLC分析は、98.2％の純度を示す。
1H−NMR（CD3OD）：δ0.96（s,H−25）,0.98（s,H−1
8）,1.47（m,H−24）,1.53（s,H−19）,4.43（d,
J1′,2′＝7.6Hz,H−１′）,4.48（m,H−11）,4.68（t,
H−22）,4.71（d,H−21a）,4.86（d,H−21b）,4.89（d,
H−16）,6.05（ブロードs,H−４）,6.30（dd,H−２）,
7.52（d,H−１） 以下の非−限定的実施例は、本発明の化合物に適した
医薬製剤を例示する。
8）,1.47（m,H−24）,1.53（s,H−19）,4.43（d,
J1′,2′＝7.6Hz,H−１′）,4.48（m,H−11）,4.68（t,
H−22）,4.71（d,H−21a）,4.86（d,H−21b）,4.89（d,
H−16）,6.05（ブロードs,H−４）,6.30（dd,H−２）,
7.52（d,H−１） 以下の非−限定的実施例は、本発明の化合物に適した
医薬製剤を例示する。
実施例 ５
錠剤
錠剤は、次の組成成分を使用して普通の圧縮方法によ
り製造される。
り製造される。
ブデソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシド、ブデ
ソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート、G
CS1IV22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシド、またはGCS1IV
22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート 5mg ラクトース 80mg 微小結晶性セルロース 20mg クロスポビドン 5mg ポリビニルピロリドン 5mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 実施例 ６ エンテリック錠剤 実施例５からの錠剤を、 Eudragit L30D 3.7mg PEG 6000 0.4mg タルク 0.9mg で被覆する。
ソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート、G
CS1IV22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシド、またはGCS1IV
22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート 5mg ラクトース 80mg 微小結晶性セルロース 20mg クロスポビドン 5mg ポリビニルピロリドン 5mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 実施例 ６ エンテリック錠剤 実施例５からの錠剤を、 Eudragit L30D 3.7mg PEG 6000 0.4mg タルク 0.9mg で被覆する。
実施例 ７
遅延放出カプセル
ブデソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシド、ブデ
ソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート、G
CS1IV22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドまたはGCS1IV22
R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート（7.1g）
を、ラクトース300g、微小結晶性セルロース128g、架橋
ポリビニルピロリドン75gおよびポリビニルピロリドン2
5gと混合する。混合物を水で顆粒形成しそして湿ったか
たまりを押出しそして球状にして約1mmの大きさを有す
る芯を得る。この芯を、流動床装置において、Eudragit
NE30D 255g、ステアリン酸マグネシウム77gおよび水25
0gの混合物で被覆する。最後に、Eudragit L30D分散体1
1g、クエン酸トリエチル3gおよびタルク15gからなるエ
ンテリックコーティングを球状物上に噴霧する。ペレッ
トを流動床装置中で乾燥し、ふるいにかけそして硬ゼラ
チンカプセル中に充填する。
ソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート、G
CS1IV22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドまたはGCS1IV22
R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート（7.1g）
を、ラクトース300g、微小結晶性セルロース128g、架橋
ポリビニルピロリドン75gおよびポリビニルピロリドン2
5gと混合する。混合物を水で顆粒形成しそして湿ったか
たまりを押出しそして球状にして約1mmの大きさを有す
る芯を得る。この芯を、流動床装置において、Eudragit
NE30D 255g、ステアリン酸マグネシウム77gおよび水25
0gの混合物で被覆する。最後に、Eudragit L30D分散体1
1g、クエン酸トリエチル3gおよびタルク15gからなるエ
ンテリックコーティングを球状物上に噴霧する。ペレッ
トを流動床装置中で乾燥し、ふるいにかけそして硬ゼラ
チンカプセル中に充填する。
実施例 ８
腸微生物叢調節した放出カプセル
ブデソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドまたは
ブデソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネー
ト（6.6g）を、水50m中のヒドロキシプロピルメチル
セルロース1gの溶液に懸濁する。混合物を、流動床装置
中で糖球510g上に噴霧する。その後、水およびイソプロ
パノールの1:1混合物900g中のグアーゴム85g、Eudragit
RL30D 30g（固体含有量）およびタルク15gの混合物
を、球状物上に噴霧する。最後に、Eudragit L30D分散
液100g、クエン酸トリエチル3gおよびタルク15gからな
るエンテリックコーティングを球状物上に噴霧する。ペ
レットを流動床装置中で乾燥し、ふるいにかけそして硬
ゼラチンカプセルに充填する。
ブデソニド22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネー
ト（6.6g）を、水50m中のヒドロキシプロピルメチル
セルロース1gの溶液に懸濁する。混合物を、流動床装置
中で糖球510g上に噴霧する。その後、水およびイソプロ
パノールの1:1混合物900g中のグアーゴム85g、Eudragit
RL30D 30g（固体含有量）およびタルク15gの混合物
を、球状物上に噴霧する。最後に、Eudragit L30D分散
液100g、クエン酸トリエチル3gおよびタルク15gからな
るエンテリックコーティングを球状物上に噴霧する。ペ
レットを流動床装置中で乾燥し、ふるいにかけそして硬
ゼラチンカプセルに充填する。
実施例 ９
腸微生物叢調節した放出カプセル
GCS1IV22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドまたはCGS1I
V22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート（6.8g）
を、水およびイソプロパノールの1:1混合物220g中のイ
ナゴマメゴム（locust bean gum）15g、Eudragit RL30D
5g（固体含有量）およびタルク2gの混合物中に懸濁す
る。この混合物を、流動床装置中で糖球510g上に噴霧す
る。それから、水およびイソプロパノールの1:1混合物9
00g中のイナゴマメゴム80g、Eudragit RL30D 40g（固体
含有量）およびタルク15gの混合物を、球状物上に噴霧
する。最後に、Eudragit L30D分散液100g、クエン酸ト
リエチル3gおよびタルク15gからなるエンテリックコー
ティングを球状物上に噴霧する。ペレットを流動床装置
中で乾燥し、ふるいにかけそして硬ゼラチンカプセルに
充填する。
V22R−エピマーβ−Ｄ−グルコシドウロネート（6.8g）
を、水およびイソプロパノールの1:1混合物220g中のイ
ナゴマメゴム（locust bean gum）15g、Eudragit RL30D
5g（固体含有量）およびタルク2gの混合物中に懸濁す
る。この混合物を、流動床装置中で糖球510g上に噴霧す
る。それから、水およびイソプロパノールの1:1混合物9
00g中のイナゴマメゴム80g、Eudragit RL30D 40g（固体
含有量）およびタルク15gの混合物を、球状物上に噴霧
する。最後に、Eudragit L30D分散液100g、クエン酸ト
リエチル3gおよびタルク15gからなるエンテリックコー
ティングを球状物上に噴霧する。ペレットを流動床装置
中で乾燥し、ふるいにかけそして硬ゼラチンカプセルに
充填する。
薬理学的試験
上述した新規なプロドラッグの抗大腸炎活性は、以下
に記載する大腸炎モデルにおいて証明された。プロドラ
ッグが企図されたプロフィルをみたしそして腸内で活性
なグルココルチコステロイドに分解されることを判断す
るために、化合物を経口的に投与しそして抗炎症活性を
遠位結腸（distal colon）において判断されるようにモ
デルを設計した。
に記載する大腸炎モデルにおいて証明された。プロドラ
ッグが企図されたプロフィルをみたしそして腸内で活性
なグルココルチコステロイドに分解されることを判断す
るために、化合物を経口的に投与しそして抗炎症活性を
遠位結腸（distal colon）において判断されるようにモ
デルを設計した。
生体内試験モデル
ラットにおけるオキサゾロン−誘発大腸炎
これは、予め皮膚−感作した動物におけるハプテンオ
キサゾロンの直腸内挑戦後Ｔ−細胞依存性大腸炎を引き
起すラットにおけるIBD−モデルである。炎症は、挑戦
の24時間後に炎症細胞の浸潤、増加した結腸−湿潤重量
（浮腫）、充血および僅かな潰瘍化を示す急性期をもっ
て開始する。数日後に、持続性の湿潤−重量増加および
細胞−浸潤の優位性を湿すより慢性の炎症が出現する。
キサゾロンの直腸内挑戦後Ｔ−細胞依存性大腸炎を引き
起すラットにおけるIBD−モデルである。炎症は、挑戦
の24時間後に炎症細胞の浸潤、増加した結腸−湿潤重量
（浮腫）、充血および僅かな潰瘍化を示す急性期をもっ
て開始する。数日後に、持続性の湿潤−重量増加および
細胞−浸潤の優位性を湿すより慢性の炎症が出現する。
実験操作
２日間続けて皮膚上にオキサゾロン12mg〔アセトン/9
5％エタノール（1:4）0.3m中の〕を塗布することによ
って、Dark−Agoutiラットを感作する。第二の感作の７
日後に動物を、等部のOrabase および落花生油200μ
中で乳濁したオキサゾロン6mgの直腸注入を経て結腸中
で挑戦する。挑戦の４日後に動物を犠牲にした後に、遠
位結腸を計量して湿潤−重量を得る。大腸炎を浮腫（食
塩水処理した標準の遠位結腸の湿潤重量以上の遠位結腸
の湿潤−重量の増加）として測定した。胸腺重量を望ま
しくない全身グルココルチコイド活性として記録した。
5％エタノール（1:4）0.3m中の〕を塗布することによ
って、Dark−Agoutiラットを感作する。第二の感作の７
日後に動物を、等部のOrabase および落花生油200μ
中で乳濁したオキサゾロン6mgの直腸注入を経て結腸中
で挑戦する。挑戦の４日後に動物を犠牲にした後に、遠
位結腸を計量して湿潤−重量を得る。大腸炎を浮腫（食
塩水処理した標準の遠位結腸の湿潤重量以上の遠位結腸
の湿潤−重量の増加）として測定した。胸腺重量を望ま
しくない全身グルココルチコイド活性として記録した。
処理
グルココルチコステロイド−グルコシドを、小量のエ
タノールに溶解しそして0.9％NaClでうすめた。動物
に、挑戦後の日から開始して３日間経口的に体重1kg当
りステロイド30または300ナノモル（胃管栄養法によっ
て体重1kg当り10m）を与える。比較対照動物は、NaCl
で処理した。処理群は、６匹の動物を包含する。
タノールに溶解しそして0.9％NaClでうすめた。動物
に、挑戦後の日から開始して３日間経口的に体重1kg当
りステロイド30または300ナノモル（胃管栄養法によっ
て体重1kg当り10m）を与える。比較対照動物は、NaCl
で処理した。処理群は、６匹の動物を包含する。
結果
結 論
表は、本発明による新規な化合物が、従来の技術の化
合物、ブデソニドおよびブデソニドβ−Ｄ−グルコシド
ウロネートよりもより高い経口的抗大腸炎効力および効
能を有していることを示す。後者の化合物は300ナノモ
ル/kgの投与量において最高約40％まで結腸浮腫を減少
するけれども、２種の新規な化合物は同じ投与量におい
て約65％まで浮腫を阻害するかまたは浮腫を完全に弱め
さえする。GCS1V22−Ｒ−エピマーβ−Ｄ−グルコシド
ウロネートは、30ナノモル/kgの投与量で、300ナノモル
/kgにおける２種の従来の技術の化合物よりも非常に強
い阻害を誘発し、新規な化合物が10倍以上強力であるこ
とを示す。
合物、ブデソニドおよびブデソニドβ−Ｄ−グルコシド
ウロネートよりもより高い経口的抗大腸炎効力および効
能を有していることを示す。後者の化合物は300ナノモ
ル/kgの投与量において最高約40％まで結腸浮腫を減少
するけれども、２種の新規な化合物は同じ投与量におい
て約65％まで浮腫を阻害するかまたは浮腫を完全に弱め
さえする。GCS1V22−Ｒ−エピマーβ−Ｄ−グルコシド
ウロネートは、30ナノモル/kgの投与量で、300ナノモル
/kgにおける２種の従来の技術の化合物よりも非常に強
い阻害を誘発し、新規な化合物が10倍以上強力であるこ
とを示す。
新規な化合物は、また、抗浮腫効能と望ましくない全
身グルココルチコイド活性を示す胸腺退行（involutio
n）との間の著しく良好な関係と達成する。これは、３
種のβ−Ｄ−グルコシドウロネートを同じ投与量レベル
において比較した場合に明らかである。胸腺退行の程度
はそれ程大きく異ならないけれども、結腸抗浮腫効能
は、本発明の新規な化合物においては非常に強い。
身グルココルチコイド活性を示す胸腺退行（involutio
n）との間の著しく良好な関係と達成する。これは、３
種のβ−Ｄ−グルコシドウロネートを同じ投与量レベル
において比較した場合に明らかである。胸腺退行の程度
はそれ程大きく異ならないけれども、結腸抗浮腫効能
は、本発明の新規な化合物においては非常に強い。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ニルソン，ステイナーブリツト
スウエーデン国エス―226 47 ルンド.
ウトセツターレグレンデン９
(72)発明者 タレーン，ブルール・アーネ
スウエーデン国エス―237 00 ビエレ
ツド．ムルクツレヴエイエン35
(72)発明者 ウルミウス，ヤーン・エーリク
スウエーデン国エス―222 47 ルンド.
プランヴエイエン６
(56)参考文献 特表 昭60−501105（ＪＰ，Ａ)
英国特許1047542（ＧＢ，Ｂ)
国際公開91／7172（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07J 71/00
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (15)
- 【請求項１】一般式 GCS1−Ｏ−糖１ の化合物ならびにその医薬的におよび薬理学的に許容し
得る塩。 （上記式において、 GCS1は、エピマー混合物としてのまたは対応する純粋な
22R−エピマーまたは22S−エピマーとしての式Ｉ または式II （式中、X1およびX2は同一または異なりて、水素、弗
素、塩素または臭素置換分であり、X3は弗素、塩素また
は臭素置換分であり、Ｒは１〜９個の炭素原子を有する
炭化水素鎖であり、そして式中の1,2−位は飽和されて
いるかまたは二重結合である）からなる群から選択され
た高い肝初回通過代謝を有するグルココルチコステロイ
ド（GCS1−OH）であり、糖１は単糖、二糖またはオリゴ
糖の残基であり、GCSは、21−位においてグルコシド結
合を経て糖に結合している）。 - 【請求項２】GCS1が、式Ｉの22R−エピマーである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】GCS1がブデソニド部分 の22R−エピマー、または式 を有するIVの22R−エピマーまたは式 を有するＶの22R−エピマーである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】糖１−OHがＤ−グルコース、Ｄ−ガラクト
ース、Ｄ−セロビオースまたはＤ−ラクトースである請
求項１〜３の何れかの項記載の化合物。 - 【請求項５】糖１−OHがβ結合したＤ−グルコースであ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】糖１−OHがβ結合したＤ−グルコースであ
る請求項２記載の化合物。 - 【請求項７】糖１−OHがβ結合したＤ−グルコースであ
る請求項３記載の化合物。 - 【請求項８】（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ
−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−４−プレ
グネン−3,20−ジオン−21−イルβ−Ｄ−グルコピラノ
シドである請求項２記載の化合物。 - 【請求項９】（22R）−16α,17α−ブチリデンジオキシ
−11β−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン−21−イルβ−Ｄ−グルコピラノシドである請求項
２記載の化合物。 - 【請求項１０】糖を、式VI、VI A、VI BまたはVII （式中、X1、X2、X3、ＲおよびC1−C2結合は請求項１に
おいて定義したと同じ意義を有す）のGCS1−OHと縮合さ
れることからなる請求項１記載の化合物の製法。 - 【請求項１１】請求項２〜９の何れかの項記載の化合物
を製造する請求項10記載の方法。 - 【請求項１２】活性成分として請求項１〜９の何れかの
項記載の化合物を活性成分として含有する、炎症性腸粘
膜、潰瘍性大腸炎またはクローン病の処置のための医薬
組成物。 - 【請求項１３】投与単位形態である請求項12記載の医薬
組成物。 - 【請求項１４】医薬的に許容し得る担体と共に活性成分
を含有する請求項12または13記載の医薬組成物。 - 【請求項１５】治療に使用するための請求項１記載の化
合物。
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