DE69326023T2 - Neue colon-oder ilean-spezifische steroid derivate - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um ein Glucocorticosteroid (GCS), das chemisch an einen Zucker gebunden ist, handelt, zur lokalen colon- oder ileumspezifischen Abgabe des GCS an entzündete Darmschleimhaut, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung. Außerdem betrifft die Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung dieser Verbindungen bei der Therapie. Weiterhin umfaßt sind pharmazeutisch und pharmakologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
- Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines entzündungshemmenden GCS mit ausgeprägtem Effekt der 1. Leberpassage, das chemisch an einen Zucker gebunden ist, bzw. einer pharmazeutischen Zusammensetzung der GCS-Zucker-Verbindung zur lokalen colon- oder ileumspezifischen Abgabe des GCS an die entzündete Darmschleimhaut.
- Bei Colitis ulcerosa (UC) handelt es sich um eine schwere Entzündungskrankheit des Colons, meistens der Abschnitte Colon descendens und Colon sigmoideum. Bei Morbus Crohn handelt es sich um eine gefährliche entzündliche Darmkrankheit, die manchmal hauptsächlich das Colon, jedoch am häufigsten den Endabschnitt des Dünndarms, nämlich das Ileum, befällt. Diese Entzündungsvorgänge lassen sich mittels GCS-Therapie behandeln, eine wirksame Langzeitbehandlung wurde jedoch bis jetzt durch schwere GCS-Nebenwirkungen auf die systemische Zirkulation erschwert (z. B. Osteoporose, Diabetessturz, blockierte HPA-Achse usw.).
- Um den hauptsächlich befallenen distalen Teil des Colons lokal zu behandeln, muß die Lumen- Steroidkonzentration im Darm hoch genug sein, um den intraluminalen Transport trotz einer Konkurrenz durch die systemische Absorption im Colon ascendens zu gestatten. Das Idealprofil für eine colonspezifische Therapie würde durch Freisetzung eines stark wirksamen GCS mit sehr starkem Effekt der 1. Leberpassage erreicht werden. Während der Colonpassage sollte das wirksame GCS kontinuierlich und vollständig freigesetzt werden. Bis zum vorliegenden Zeitpunkt wurde die beste Therapie mit Budesonid erzielt, welches hohe topische Wirksamkeit und einen beträchtlichen Effekt der 1.
- Leberpassage vorteilhaft vereinigt; Can J Gastroenterol 4:407:414, 1990. Um die Colonschleimhaut der distalen Abschnitte mittels Lokaltherapie zu erreichen, muß Budesonid in einer pharmazeutischen Formulierung verkapselt vorliegen, wobei diese Formulierung bei mündlicher Verabreichung im terminalen Ileum mit der Budesonid-Freisetzung beginnt. Solch eine pharmazeutische Formulierung ist aus PCT/SE90/00738 bekannt. Bei einer solchen pharmazeutischen Formulierung ist es jedoch schwierig, zu einer vollständigen GCS-Freisetzung während der Darmpassage zu gelangen, die zumindest während der aktiven Krankheit kurz und recht unterschiedlich ist. Ein wesentlicher Teil des GCS geht daher am Patienten vorbei, ohne freigesetzt zu werden.
- Ein Ansatz für eine spezifischere Colontherapie bestand aus einem chemischen Targeting, das auf der bakterienspezifischen Spaltung eines GCS-Pro- Pharmacons, z. B. eines β-D-Glucosids, beruht. Solche Pro-Pharmaca auf Dexamethason- und Hydrocortisonbasis wurden in neuerer Zeit in EP 123485 sowie in J Med Chem 28: 51-57, 1985, in Pharmacutical Res 8: 445-454, 1991, und in Advanced Drug Delivery Reviews 7: 149-199, 1991, beschrieben. Diese GCS-Glycoside sind jedoch nicht colonspezifisch wie behauptet, da die freigesetzten Glucocorticosteroide einem zu starken Effekt der ersten Leberpassage unterliegen (Can. J. Gastroenterol. 4: 407- 414, 1990). Beim Menschen kann angenommen werden, daß ein beträchtlicher Teil des freigesetzten GCS die systemische Zirkulation intakt erreicht und so zu nachteiligen Reaktionen führt. Außerdem führt die einfache Abgabe des GCS-Glycosids nicht zur richtigen Art der kontinuierlichen Freisetzung im Darm. Trifft das Glycosid auf glycosidasehaltige Bakterien im Blinddarm und im Colon ascendens, so kommt es zu einer raschen intraluminalen Hydrolyse und GCS-Absorption. Dies verringert die Möglichkeiten für eine anschließende lokale Freisetzung im Colon transversum, Colon descendens, Colon sigmoideum und Colon rectum beträchtlich, wobei alle diese Abschnitte stärker colitisanfällig als das Colon ascendens sind. Diese schlechte lokale Ausbreitung des aktiven GCS aus dem Glycosdid-Pro-Pharmacon ist bis jetzt noch nicht diskutiert worden.
- Am häufigsten befinden sich die Läsionen bei Crohn-Krankheit am Ileum. Sobald das Ileum angegriffen ist, wird an diesen Patienten sehr häufig ein chirurgischer Eingriff vorgenommen, und zwar wird eine Resektion des letzten Ileumabschnittes inklusive der Ileozökalklappe durchgeführt, welches die Klappe ist, die üblicherweise den Rückfluß von Colonbakterien in das Ileum blockiert. Man weiß seit neuestem, daß diese Fäkalkontamination in Darmabschnitte linein, die üblicherweise keine hohen Bakterienzahlen enthalten, zu dem häufig vorkommenden retrograden Ausbreiten von schweren Entzündungen und dem Wiederauftreten der klinischen Krankheit beiträgt. Bei diesen Patienten müssen häufig weitere chirurgische Eingriffe vorgenommen werden, bei denen das Ileum weiter resektiert wird, oder um das Ileum-Lumen zu erweitern. Die gegenwärtige GCS-Behandlung der Crohn-Krankheit des Dünndarms beruht auf traditionellen Tabletten, die ihren Steroidgehalt in den oberen Darmabschnitten freisetzen. Da diese Tabletten systemisch wirken und hohe Dosen erforderlich sind, führt dies zu schweren Nebenwirkungen. In letzter Zeit wurden Retardformulierungen geprüft, um die direkte Freisetzung an die Ileumschleimhaut zu verbessern. Der existierende Typ der Retardformulierungen, bei dem die Steuerung durch pH und osmotische Kräfte erfolgt, gestattet jedoch nicht, aktives GCS an der Front des bakteriellen Eindringens in den Dünndarm konzentriert freizusetzen. Die Verwendung von Steroidglycosiden zur Lokalbehandlung des Ileums bei Crohn-Krankheit ist noch nicht diskutiert worden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung werden neue Verbindungen offenbart, die einen neuen Weg zur Erzielung einer colonspezifischen Abgabe bereitstellen, wobei diese der jeweiligen Ausbreitung der Schleimhautentzündung besser entspricht.
- Das ideale Profil einer Lokalbehandlung von Dünndarmentzündung bei Crohn-Krankheit (insbesondere bei Resektionspatienten oder Patienten mit schlechter Ileozökalklappenfunktion) besteht aus einem GCS- Glycosid, das ein hochwirksames GCS mit sehr ausgeprägtem Effekt der 1. Leberpassage freisetzt. Trifft solch eine Verbindung auf die Bakterienfront im Ileumbereich, so kann angenommen werden, daß lokal wesentlich höhere aktive GCS-Konzentrationen an der Bakterienfront erzielt werden können, als bei existierenden Arten pharmazeutischer Formulierungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die allgemeine Formel
- GCS¹-O-Zucker¹
- auf, bei der GCS¹ ein Steroid (GCS¹-OH) mit ausgeprägtem Effekt der 1. Leberpassage darstellt und Zucker¹ von Bakterienglycosidasen als Substrat erkannt werden kann und mit der 21-Stellung des Steroids über eine Glycosidbindung gebunden ist, die von Glycosidasen der Darmmikroflora hydrolisiert wird.
- GCS' läßt sich als Steroid mit einer 16,17- Acetalgruppe auswählen, die eine zusätzliche leicht metabolisierbare Molekülbereiteinheit darstellt, ausgewählt aus der Gruppe der Formel I
- bzw. das GCS¹ kann ein 6-halogeniertes Acetonid aus der Gruppe der Formel II
- bedeuten, wobei R eine Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, die C&sub1;-C&sub2;-Bindung eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, X&sub1; und X&sub2; gleiche oder unterschiedliche Substituenten aus der Reihe Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten und X&sub3; einen Fluor-, Chlor- oder Bromsubstituenten bedeutet. Die 1,2-Stellung des GCS¹ ist gesättigt oder eine Doppelbindung.
- Das Acetal I ist eine epimerenreine Form, d. h. das Acetal I stellt das entsprechende reine 22R-Epimer, IA, oder 22S-Epimer, IB, dar
- oder liegt in Form einer epimeren Mischung vor. Vorzugsweise ist das Acetal I das 22R-Epimer.
- Das am stärksten bevorzugte erfindungsgemäße GCS ist das 22R-Epimer von Budesonid (GCS¹-OH) mit der Formel III
- oder das 22R-Epimer von 16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α- difluor-11β-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-yl, im folgenden als 22R-Epimer von GCS1 IV bezeichnet, mit der Formel
- oder das 22R-Epimer von 16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α- difluor-11β-hydroxy-4-pregnadien-3,20-dion-21-yl, im folgenden als 22R-Epimer von GCS¹ V bezeichnet, mit der Formel
- Zucker¹-OH kann als Monosaccharid, Disaccharid oder Oligosaccharid ausgewählt werden, z. B. D-Glucose, D-Galactose, D-Cellobiose oder D-Lactose.
- Vorzugsweise handelt es sich bei Zucker¹ um β- gebundene D-Glucose.
- Die am stärksten bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Budesonid-22R-Epimer-β-D-glucosid, GCS1-IV-22R-Epimer-β-D-glucosid und GCS1-V-22R-Epimer-β- D-glucosid.
- Zu den erfindungsgemäßen Verbindungen zählt ein wirksames GCS, das bei Freisetzung über eine hohe topische entzündungshemmende Wirksamkeit verfügt sowie einen ausgeprägten Effekt der 1. Leberpassage aufweist (85% oder mehr). Dies wird durch die Kombination des GCS mit einem starken Effekt der 1. Leberpassage und einer aufgrund bakterienspezifischer enzymatischen Spaltung der Verbindung auf den Darm gerichteten Freisetzung ermöglicht.
- Weitere Bestandteile der vorliegenden Erfindung sind pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen mit der allgemeinen Formel GCS¹- O-Zucker¹.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch Kondensation eines Mono-, Di- oder Oligosaccharids mit einer Verbindung der Formeln VI, VI A, VI B und VII
- wobei die durchgezogenen und gestrichelten Linien zwischen dem Kohlenstoff 1 und dem Kohlenstoff 2 eine Einfach- oder Doppelbindung darstellen, hergestellt. R, X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; sind wie oben definiert.
- Das erfindungsgemäße Verfahren zur Umwandlung einer Verbindung der Formeln VI, VI A, VI B und VII in die entsprechenden 21-Glucoside wird durch Kondensierung eines auf geeignete Weise geschützten Derivats des Mono-, Di- oder Oligosaccharids mit dem Steroid oder einem Steroidderivat und anschließendes Entschützen des Kondensationsprodukts durchgeführt. Am geeignetsten sind Glycosidierungsverfahren, bei denen die anomere Hydroxylgruppe des Glycosyldonators gegen eine bessere Abgangsgruppe oder eine Gruppe, die unter Einwirkung eines Promoters in eine Abgangsgruppe umgewandelt wird, ausgetauscht wird. Vorzugsweise kondensiert man Glycosylbromide und -chloride mit Alkoholen mit Promotern, wie Silbertrifluormethansulfonat, Silberperchlorat, Silbercarbonat, Quecksilber(II)-bromid/Quecksilber(II)- cyanid, Silberzeolith, Zinkchlorid oder Tetraethylammoniumbromid. Glycosylester reagieren mit Alkoholen vorzugsweise mit Lewis-Säuren als Promotern, z. B. Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Zinn(IV)- chlorid, Zinn(IV)-chlorid/Silberperchlorat oder Bortrifluoridetherat. Alkyl- und Arylthioglycoside lassen sich mit Alkoholen unter Verwendung verschiedener thiophiler Promoter reagieren, vorzugsweise N-Iodsuccinimid/Trifluormethansulfonsäure, Iodoniumdicollidinperchlorat, Methylsulfenyltrifluormethansulfonat, Methylsulfenylbromid, Benzolselenyltrifluormethansulfonat, Nitrosyltetrafluorborat, Methyltrifluormethansulfonat, Sulfurylchlorid/- Trifluormethansulfonsäure, Dimethyl(methylthio)- sulfoniumtrifluormethansulfonat oder Dimethyl(methylthio)sulfoniumtetrafluorborat. Bei Glycosylfluoriden lassen sich vorzugsweise Trimethylsilyltrifluormethansulfonat, Bortrifluoridetherat, Tetrafluorsilan, Titantetrafluorid, Trifluormethansulfonsäureanhydrid, Zinn(II)-chlorid/Silbertrifluormethansulfonat oder Zinn(II)-chlorid/Silberperchlorat als Promoter verwenden. Bei Glycosyltrichloressigsäureimidestern lassen sich Lewis-Säuren wie Trimethylsilyltrifluormethansulfonat oder Bortrifluoridetherat verwenden. n-Pentenylglycoside lassen sich mit Halogeniumionen, vorzugsweise N- Bromsuccinimid, Iodoniumdicollidinperchlorat oder N- Iodsuccinimid in Kombination mit Trifluormethansulfonsäure, Silbertrifluormethansulfonat oder Triethylsilyltrifluormethansulfonat aktivieren. Weiterhin lassen sich als Glycosyldonatoren 1,2- Orthoester, 1,2-Oxazoline, 1,2-Thioorthoester, 1,2- Cyanethylidenderivate, Glycosylthiocyanate, Glycosylsulfoxide, Glycosylsulfone, S-Glycosylxanthate, S-Glycosyldithiocarbamate, Anhydrozucker sowie Glycale verwenden.
- Das Schutzgruppenmuster des Glycosyldonators ist für die Stereoselektivität der Glycosid-Bindung von wichtigkeit. Besonders wichtig ist die Schutzgruppe in der 2-Stellung des Glycosyldonators. So erhält man mit einer Acetyl- oder Benzoylgruppe in der 2-Stellung eines z. B. Glucosyl-, Galactosyl-, Cellobiosyl- oder Lactosyldonators vorwiegend eine β-Kondensation. Durch Verwendung einer sogenannten nichtteilnehmenden Gruppe, z. B. Allyl oder Benzyl, in der 2-Stellung eines z. B. Galactosyl-, Glucosyl-, Cellobiosyl- oder Lactosyldonators lassen sich diese hauptsächlich in α- Stellung an das Steroidmolekül koppeln. Das für die Kondensation verwendete Lösungsmittel ist aprotisch, vorzugsweise Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, N,N-Dimethylformamid, Nitromethan, Essigester, Tetrahydrofuran, Diethylether, Toluol, Dioxan, 1,2-Dichlorethan, Acetonitril, Monoglyme oder eine ihrer Mischungen. Lösungsmittel und Temperatur beeinflussen häufig das stereochemische Ergebnis der Reaktion. Bei einem Galactosyldonator mit einer nichtteilnehmenden Gruppe in 2-Stellung fördert z. B. Diethylether häufig eine α-Kondensation, während z. B. Acetonitril häufig eine β-Kondensation fördert.
- Bei einem anderen Glycosidierungsverfahren setzt man die anomere Hydroxylgruppe des Glycosyldonators mit einer Base, z. B. Natriumhydrid, und einem Steroidderivat, das in der 21-Stellung eine geeignete Abgangsgruppe, z. B. eine Trifluormethansulfonylgruppe, aufweist, um. Der Glycosyldonator mit einer anomeren Hydroxylgruppe läßt sich auch unter Verwendung verschiedener Kondensationsmittel, z. B. Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat, an das Steroid koppeln. Das Mono-, Di- oder Oligosaccharid läßt sich mit dem Steroid auch mit einer katalytischen Menge an z. B. Trifluormethansulfonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, kondensieren.
- Die Schutzgruppen des Kondensationsprodukts lassen sich nach bekannten Verfahren entfernen. Zum Beispiel entfernt man Acylschutzgruppen vorteilhaft durch Umesterung mit z. B. Natriummethylat.
- Weiterhin werden erfindungsgemäß für die eigentliche Behandlung von Colonentzündung traditionelle pharmazeutische Präparate oder pharmazeutische Präparate, die die anfängliche Freisetzung des Pro-Pharmacons im Blinddarm und im Colon ascendens mäßig verzögern, offenbart, so daß die wichtigsten Colon- und Sigmoidbereiche viel vollständiger und kontinuierlich aktives GCS erhalten. Dies wird mittels eines pharmazeutischen Präparats erreicht, das das GCS-Pro-Pharmacon enthält, das mit einem Überzug geschützt ist, der nach einer vorbestimmten Zeit, d. h. 5-10 Stunden, nachdem das Präparat den Magen verlassen hat, wenn sich das Präparat im Colon ascendens befindet, platzt. Das Präparat wird im Magen durch einen magensaftresistenten Überzug geschützt.
- Außerdem wird das Ziel durch ein pharmazeutisches Präparat erreicht, das das GCS-Pro- Pharmacon enthält, welches mit einem Polysaccharid, das von der Darmmikroflora abgebaut werden kann, geschützt ist. Das Ausmaß des Schutzes sollte so eingestellt werden, daß die hauptsächliche Freisetzung nach dem Colon ascendens erfolgt. Gegebenenfalls könnte das Präparat mit einem magensaftresistenten Überzug geschützt sein.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate werden genauer im folgenden Text beschrieben:
- a) Das GCS-Pro-Pharmacon wird als Kern nach den wohlbekannten Verfahren der Granulierung bzw. Granulierung + Extrusion + Marumerisierung mit geeigneten Konstituenzien, darunter einem Supersprengmittel, z. B. vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natrium-CMC oder Natriumstärkeglykolat, formuliert. Der Kern wird mit einer Schicht überzogen, die das Eindringungsvermögen von Wasser in den Kern kontrolliert. Die Schicht kann aus einem unlöslichen Polymer, z. B. Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Eudragit RS oder Eudragit RL gemeinsam mit einem hydrophoben Mittel, z. B. einem Metallstearat, bestehen. Die Verhältnisse zwischen Polymer und dem Metallstearat und/oder die Schichtdicke bestimmen die Verzögerung zwischen dem Durchdringen des Wassers durch die Schicht und seinem Eindringen in den Kern, wo das Sprengmittel anschwillt und die Membran zum Platzen bringt und so das GCS-pro-Pharmacon freisetzt. Außerdem sind Kern und Schicht mit einem magensaftresistenten Polymer, z. B. Eudragit L, Eudragit S. Celluloseacetatphtalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephtalat, überzogen, welches das Eindringen von Wasser verhindert, wenn sich die Formulierung im Magen befindet.
- b) Das GCS-Pro-Pharmacon wird gemeinsam mit einem geeigneten Bindemittel, z. B. PVP oder einem wasserlöslichen Celluloseether mit einem Wirbelbettverfahren oder einem Rotorverfahren auf einen geeigneten Kern aufgebracht. Dieser Kern wird mit einer Schicht, die ein durch die Darmmikroflora abbaubares Polysaccharid, z. B. Pectin, Guargummi, Dextran, Carrageenan, Amylose, oder Chitosan in einem unlöslichen Polymer, z. B. Ethylcellulose, Eudragit R, Eudragit S oder Eudragit NE, enthält, beschichtet. Die Abbauzeit für das Polysaccharid, so daß das GCS-Pro- Pharmacon freigesetzt werden kann, läßt sich durch Veränderung des Verhältnisses zwischen Polysaccharid und unlöslichem Polymer und/oder der Schichtdicke verändern. Gegebenenfalls kann die Schicht durch eine Schicht eines magensaftresistenten Polymers, z. B. Eudragit L, Eudragit S. Celluloseacetatphtalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephtalat geschützt sein.
- Die Erfindung soll nun durch die folgenden Beispiele, die jedoch keine Beschränkung darstellen, erläutert werden. Es wurde unter verringertem Druck bei einer Badtemperatur von < 40ºC konzentriert. Die Schmelzpunkte wurden mit einem Mettler FP82 Olympus BH- 2 Heizbankmikroskop erhalten. Die NMR-Spektren wurden mit einem Varian VXR-300 Gerät aufgezeichnet. Man verwendete die folgenden Bezugssignale:
- Me&sub4;Si, δ 0,00 (¹H in CDCl&sub3;) und MeOH, δ 3,35 (¹H in CD&sub3;OD). In den folgenden Zuweisungen sind Glucose- und Glucuronsäureatome mit einem hochgestellten versehen. Die Molekulargewichte wurden durch Fast-Atom- Bombardment (FAB)-Spektrometrie bestimmt. Die Säulenchromatographie wurde an Silicagel (60 Å, 40- 63 um; Merck, Darmstadt, Deutschland) durchgeführt. Die HPLC-Analysen wurden an einer C&sub1;&sub8;-Säule (psondapak 10 um 150 · 3,9 mm oder Supelcosil 5 um 150 · 4,6 mm) mit Acetonitril/Wasser oder Acetonitril/20 mM TBAHS + 10 mM Phosphatpuffer pH 7 als Elutionsmittel durchgeführt. Gepulvertes Molekularsieb (4 Å; Fluka, Buchs, Schweiz) wurde über Nacht im Vakuum auf 300ºC aufgeheizt.
- Dichlormethan und Toluol wurden über 4 Å-Molekularsieben und Methanol über 3 Å-Molekularsieben getrocknet.
- (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β-hydroxy- 4-pregnen-3,20-dion-21-yl-β-D-glucopyranosid. (GCS¹-IV- 22R-Epimer-β-D-glucosid).
- Eine Mischung von (22R)-16α, 17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion
- (1,09 g, 2,32 mmol), 2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-α-Dglucopyranosylbromid (2,30 g, 3,48 mmol) und gepulverte 4 Å-Molekularsiebe (8,0 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde bei -20ºC unter Stickstoff im Lauf von 5 Minuten mit einer Lösung von Silbertrifluormethansulfonat (1,19 g, 4,64 mmol) in Toluol (20 ml) versetzt. Die Temperatur wurde während einer Stunde auf -10ºC ansteigen gelassen. Man versetzte mit Pyridin (3,0 ml) und nach weiterem 30-minütigem Rühren mit 0,5 M Natriumthiosulfat (50 ml). Die Mischung wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Die organische Phase wurde mit Wasser, 1 M Schwefelsäure, Wasser und gesättigtem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie (Säule: 50 · 4,0 cm, Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigester Volumenverhältnis 9/1) erhielt man amorphes (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-6α,9α- difluor-11β-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-yl- 2',3',4',6'-tetra-O-benzoyl-β-D-glucopyranosid (2,03 g, 83%).
- Die HPLC-Reinheit betrug 96,4%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,92 (t, H-25), 0,95 (s, H- 18), 1,41 (m, H-24), 1,56 (s, H-19), 4,01 (m, H-5'), 4,39 (m, H-11), 4,55 (t, H-22), 4,89 (d, H-16), 5,25d, J1·,2· - 7, 9 H&sub2;, H-1'), 5, 29 (2 m, H-6), 5, 54 (dd, H-2'), 5,75 (t, H-4'), 5,91 (t, H-3'), 6,15 (breit s, H-4).
- Im MS wurde ein [M+Na]&spplus;-Ion mit einem m/z-Wert von 1069 beobachtet. (Die berechnete Gesamtnuclidmasse beträgt 1046,4).
- Eine Lösung dieses Materials (1,11 g, 1,06 mmol) in Dichlormethan/Methanol (50 ml, Volumenverhältnis 1/3) wurde bei Raumtemperatur mit Natriummethylat in Methanol (4,0 ml, 0,5 M) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und anschließend mit Dowex-50-(H&spplus;)-Harz neutralisiert, filtriert und eingeengt. Durch Chromatographie (Säule: 30 · 4,0 cm, Elutionsmittel: Dichlormethan/Methanol Volumenverhältnis 5/l) erhielt man die Titelverbindung als amorphe Substanz (554 mg, 83%).
- Die HPLC-Reinheit betrug 97%.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD); δ 0,96 (s, H-18), 0,99 (t, H- 25), 1,51 (m, H-24), 1,60 (s, H-19), 3,70 (m, H-6'a), 3,93 (breit d, H-6'b), 4, 33 (m, H-11), 4, 38 (d, J1',2' = 7,6 Hz, H-1'), 4,60 (d, H-21a), 4,72 (t, H-22), 4,89 (d, H-21b), 5,45 (2 m, H-6), 6,05 (breit s, H-4).
- Im MS wurde ein [M+H]&spplus;-Ion mit einem m/z-Wert von 631 und ein [M+H]&spplus;-Ion mit einem m/z-Wert von 653 beobachtet. (Die berechnete Gesamtnuclidmasse beträgt 630,3)
- (22R)-16α,17α-Butylidendioxy-11β-hydroxypregna-1, 4- dien-3,20-dion-21-yl-β-D-glucopyranosid (Budesonid-22R- Epimer-β-D-glucosid).
- Budesonid (1,00 g, 2,32 mmol) wurde analog wie in Beispiel 1 beschrieben mit 2,3,4,6-Tetra-O-benzoylα-Dglucopyranosylbromid (2,30 g, 3,48 mmol) umgesetzt. Durch Chromatographie (Säule: 50 · 4,0 cm, Elutionsmittel:
- Dichlormethan/Ethylester Volumenverhältnis 7/1) erhielt man amorphes (22RS)-16α,17α-Butylidendioxy-11β- hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl-2',3',4',6'- tetra-O-benzoyl-β-D-glucopyranosid (1,96 g, 84%).
- Die HPLC-Reinheit betrug 98,8%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 0,87 (t, H-(S)25), 0,90 (t, H- (R)25), 0,98 (s, H-(R)18), 1,02 (s, H-(S)18), 1,50 (s, H-(RS)19), 5,21 (d, J1',2' = 7,8 Hz, H-(S)1'), 5,23 (d, J1',2' = 7,8 Hz, H-(R)1'), 5,54 (dd, H-(R)2'), 5, 56 (dd, H-(S)2'), 5,74 (t, H-(S)4'), 5,76 (t, H-(R)4'), 5,92 (t, H-(RS)3'), 6,03 (breit s, H-(RS)4, 6,29 (dd, H- (S)2), 6,31 (dd, H-(R)2).
- Im MS wurde ein [M+Na]&spplus;-Ion mit einem m/z-Wert von 1031 beobachtet. (Die berechnete Gesamtnuclidmasse beträgt 1008,4).
- Diese Substanz (1,22 g, 1,21 mmol) wurde wie in Beispiel 1 beschrieben gereinigt und entacyliert. Die 22R- und 22S-Epimere der erhaltenen Substanz (674 mg, 94%) wurden durch semipräparative HPLC (Apex Prepsil ODS 8 um, 25 · 2,25 cm) mit Acetonitril/Wasser 23/77 als Elutionsmittel getrennt. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung als amorphe Substanz (280 mg, 83%)
- Die HPLC-Reinheit betrug 98,5%.
- ¹H-NMR (CD30D): δ 0,96 (t, H-25), 0,99 (s, H- 18), 1,46 (m, H-24), 1,53 (s, H-19), 3,69 (m, H-6'a), 3,93 (d, H-6'b), 4, 37 (d, J1',2' = 7,7 Hz, H-1'), 4,47 (m,H-11), 4,59 (d, H-21a), 4,67 (t, H-22), 4,86 (d, H-21b), 4,90 (d, H-16), 6,06 (breit s, H-4), 6,30 (dd, H-2), 7,50 (d, H-1).
- Im MS wurde ein [M+Na]&spplus;-Ion mit einem m/z-Wert von 615 und ein [M+H]&spplus;-Ion mit einem m/z-Wert von 593 beobachtet. (Die berechnete Gesamtnuclidmasse beträgt 592,3).
- Natrium-((22R)-16α,17α-butylidendioxy-6α,9α-difluorllß-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-yl-β-D-glucopyranosid]uronat (GCS¹-IV-22R-Epimer-β-D-glucosiduronat).
- Eine Mischung von (22R)-16α,17α-Butylidendioxy- 6α,9α-difluor-11β,21-dihydroxy-4-pregnen-3, 20-dion (1,20 g, 2,56 mmol), Methyl-(2,3,4-tri-O-benzoyl-α-Dglucopyranosylbromid)uronat (2,39 g, 4,10 mmol) und pulverförmigem 4 Å-Molekularsieb (9,0 g) in Dichlormethan/Toluol (125 ml, Volumenverhältnis 4/1) wurde bei -20ºC unter Stickstoff im Verlauf von 15 Minuten mit einer Lösung von Silbertrifluormethansulfonat (1,38 g, 5,38 mmol) in Toluol (25 ml) versetzt. Die Temperatur wurde während zwei Stunden auf 10ºC ansteigen gelassen. Man versetzte mit Pyridin (5,0 ml) und anschließend mit 0,5 M Natriumthiosulfat (70 ml). Man arbeitete wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Durch Chromatographie (Säule: 50 · 4,0 cm, Elutionsmittel: Toluol/Dichlormethan/Ethylacetat Volumenverhältnis 40/20/15) erhielt man amorphes Methyl-[(22R)-16α,17α-butylidendioxy-6α,9α-difluor-11β- hydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-yl-2',3',4'-tri-O- benzoyl-β-D-glucopyranosid]uronat (1,59 g, 64%).
- Die HPLC-Reinheit betrug 97,7%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,89 (s, H-18), 0,94 (t, H- 25), 1,44 (m, H-24), 1,53 (s, H-19), 3,64 (s, COOCH&sub3;), 4,34 (d, H-5'), 4,44 (m, H-11), 4,54 (d, H-21a), 4,60 (t, H-22), 4,90 (d, H-16), 4,91 (d, H-21b), 5,25d, J1',2' = 7,6 Hz, H-1'), 5,28 (2 m, H-6), 5,58 (dt H-2'), 5,67 (t, H-4'), 5,94 (t, H-3'), 6,15 (breit s, H-4).
- Im MS wurde ein [M+Na]&spplus;-Ion mit einem m/z-Wert von 993 beobachtet. (Die berechnete Gesamtnuclidmasse beträgt 970,4).
- Eine Lösung dieser Substanz (1,38 g, 1,42 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (5??5 ml, Volumenverhältnis 3/l) wurde bei 0ºC mit Litiumhydroxid in Wasser (9,1 ml, 1,0 M) versetzt. Man ließ auf Raumtemperatur kommen, neutralisierte nach 24-stündigem Rühren mit Essigsäure (1,0 ml) und engte ein. Der Rückstand wurde durch semipräparative HPLC (Apex Prepsil ODS 8 um, 25 · 2,25 cm) mit Ethanol/40 mM wäßrigem Triethylammoniumacetat pH 5,0, 33/67, als Elutionsmittel gereinigt. Fraktionen mit der gewünschten Substanz wurden vereinigt, an einer C-18- Säule (10 g, Isolute; International Sorbent Technology, Hengoed, Mid Glamorgan, Großbritannien) mit einem stufenweisen Wasser/Methanol-Gradienten entsalzt und durch Ionenaustausch an einer Dowex-Säule (4 · 2,5 cm); 50 W · 2 (Na&spplus;-Form)) in die Natriumform umgewandelt. Durch Lyophilisieren erhielt man die Titelverbindung als amorphe Substanz (305 mg, 32%).
- Die HPLC-Reinheit betrug 97,3%.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 0,95 (s, H-18), 0,99 (t, H- 25), 1,51 (m, H-24), 1,60 (s, H-19), 4,35 (m, H-11), 4,44 (d, J1',2' = 7,6 Hz, H-1'), 4,73 (t, H-22), 4, 74 (d, H-21a), 5,45 (2 m, H-6), 6,05 (breit s, H-4).
- Natrium-[(22R)-16α,17α-butylidendioxy-11β-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl-β-D-glucopyranosid]uronat (Budesonid-22R-Epimer-β-D-glucosiduronat).
- Eine Mischung von (22R)-16α,17α-Butylidendioxy- 11β,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion (200 mg, 0,464 mmol), Methyl-(2,3,4-tri-O-benzoyla-D- glucopyranosylbromid)uronat (406 mg, 0,696 mmol) und pulverförmigem 4 Å-Molekularsieb (1,2 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde bei -50ºC unter Stickstoff mit einer Lösung von Silbertrifluormethansulfonat (238 mg, 0,928 mmol) in Toluol (4,0 ml) versetzt. Man ließ die Temperatur während zwei Stunden auf 0ºC ansteigen. Man versetzte mit Pyridin (600 ul) und anschließend mit 0,5 M Natriumthiosulfat (10 ml). Man arbeitete wie in Beispiel 1 beschrieben auf. Durch Chromatographie (Säule: 30 · 3,0 cm, Elutionsmittel: Dichlormethan/Essigester Volumenverhältnis 5/1) erhielt man amorphes Methyl-[(22R)-16α,17α-butylidendioxy-11β- hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-yl-2',3',4'-tri-Obenzoyl-β-D-glucopyranosid]uronat (397 mg, 91%).
- Die HPLC-Reinheit betrug 99%.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ 0,92 (s, H-18), 0,92 (t, H- 25), 1,40 (m, H-24), 3,67 (s, COOCH&sub3;), 4,33 (d, H-5'), 4,54 (m, H-11, 21a, 22), 4, 87 (d, H-16), 4, 87 (d, H-21b), 5,25 (d, J1',2' = 7,3 Hz, H-1'), 5,57 (dd, H-2'), 5,70 (t, H-4'), 5,93 (t, H-3'), 6,03 (breit s, H-4) 6,30 (dd, H-2).
- Im MS wurde ein [M+Na]&spplus;-Ion mit einem m/z-Wert von 955 beobachtet. (Die berechnete Gesamtnuclidmasse beträgt 932,4).
- Eine Lösung dieser Substanz (360 mg, 0,386 mmol) in Tetrahydrofuran/Wasser (18 ml, Volumenverhältnis 3/l) wurde bei 0ºC mit Litiumhydroxid in Wasser (2,5 ml, 1,0 M) versetzt. Man ließ auf Raumtemperatur kommen und neutralisierte nach 22 Stunden mit Essigsäure (290 ul) und engte ein. Durch Chromatographie (Säule: 30 · 2,0 cm, Elutionsmittel: Essigester/Essigsäure/Methanol /Wasser Volumenverhältnis 16/3/3/2) und dann Entsalzen, Ionenaustausch und Lyophilisieren wie in Beispiel 3 beschrieben erhielt man die Titelverbindung als amorphe Substanz (220 mg, 91%).
- Die HPLC-Reinheit betrug 98,2%.
- ¹H-NMR (CD&sub3;OD): δ 0,96 (s, H-25), 0,98 (s, H- 18), 1, 47 (m, H-24), 1,53 (s, H-19), 4, 43 (d, J1',2' = 7,6 Hz, H-1') 4,48 (m, H-11), 4,68 (t, H-22), 4,71 (d, H-21a), 4,86 (d, H-21b), 4,89 (d, H-16), 6,05 (breit s, H-4), 6,30 (dd, H-2), 7,52 (d, H-1).
- Die folgenden Beispiele, die nicht beschränkend sind, verdeutlichen pharmazeutische Präparate, die sich für die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen.
- Tabletten werden nach traditionellen Preßverfahren mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
- Budesonid-22R-Epimer-β-D-glucosid, Budesonid- 22R-Epimer-β-D-glucosiduronat, GCS¹-IV-22R- Epimer-β-D-glucosid oder GCS1-IV-22R-Epimer-β-D- glucosiduronat 5 mg
- Lactose 80 mg
- Mikrokristalline Cellulose 20 mg
- Crosspovidone 5 mg
- Polyvinylpyrrolidon 5 mg
- Magnesiumstearat 2 mg
- Die Tablette aus Beispiel 5 wird beschichtet mit:
- Eudragit L30D 3,7 mg
- PEG 6000 0,4 mg
- Talk 0,9 mg
- Beispiel 7. Kapsel mit verzögerter Wirkstofffreigabe Budesonid-22R-Epimer-β-D-glucosid, Budesonid- 22R-Epimer-β-D-glucosiduronat, GCS¹-IV-22R-Epimer-β-D- glucosid oder GCS1-IV-22R-Epimer-β-D-glucosiduronat (7,1 g) wird mit 300 g Lactose, 128 g mikrokristalliner Cellulose, 75 g vernetztem Polyvinylpyrrolidon und 25 g Polyvinylpyrrolidon vermischt. Die Mischung wird mit Wasser granuliert und die feuchte Masse extrudiert und sphäronisiert, wodurch man Kerne mit einer Größe von ungefähr 1 mm erhält. Die Kerne werden getrocknet und gesiebt. Die Kerne werden in einem Wirbelschichtgerät mit einer Mischung aus 255 g Eudragit NE30D, 77 g Magnesiumstearat und 250 g Wasser beschichtet. Zum Schluß sprüht man einen magensaftresistenten Überzug aus 11 g Eudragit L30D-Dispersion, 3 g Triethylcitrat und 15 g Talk auf die Kugeln. Die Pellets werden in dem Wirbelschichtgerät getrocknet, gesiebt und in Gelatinesteckkapseln gefüllt.
- Budesonid-22R-Epimer-β-D-glucosid oder Budesonid-22R-Epimer-β-D-glucosiduronat (6,6 g) wird in einer Lösung von 1 g Hydroxypropylmethylcellulose in 50 ml Wasser suspendiert. Mit der Mischung werden in einem Wirbelschichtgerät 510 g Zuckerkügelchen besprüht. Danach werden die Kügelchen mit einer Mischung von 85 g Guargummi, 30 g (Feststoffgehalt) Eudragit RL30D und 15 g Talk in insgesamt 900 g einer 1 : 1-Mischung aus Wasser und Isopropanol besprüht. Schließlich werden die Kügelchen mit einem magensaftresistenten Überzug aus 100 g Eudragit L30D- Dispersion, 3 g Triethylcitrat und 15 g Talk besprüht. Die Pellets werden im Wirbelschichtgerät getrocknet, gesiebt und in Gelatinesteckkapseln gefüllt.
- GCS1-IV-22R-Epimer-β-D-glucosid oder GCSIIV-22R- Epimer-β-D-glucosiduronat (6,8 g) wird in einer Mischung aus 15 g Carobgummi, 5 g (Feststoffgehalt) Eudragit RL30D und 2 g Talk in insgesamt 220 g einer 1 : 1-Mischung aus Wasser und Isopropanol suspendiert. Mit dieser Mischung werden in einem Wirbelschichtgerät rSlO g Zuckerkügelchen besprüht. Anschließend werden die Kügelchen mit einer Mischung von 80 g Carobgummi, 40 g (Feststoffgehalt) Eudragit RL30D und 15 g Talk in insgesamt 900 g einer 1 : 1-Mischung von Wasser und Isopropanol besprüht. Schließlich werden die Kügelchen mit einem magensaftresistenten Überzug aus 100 g Eudragit L30D-Dispersion, 3 g Triethylcitrat und 15 g Talk besprüht. Die Pellets werden im Wirbelschichtgerät getrocknet, gesiebt und in Gelatinesteckkapseln gefüllt.
- Die anticolitische Wirkung der neuen Pro- Pharmaca wurde in dem unten beschriebenen Colitismodell nachgewiesen. Um beurteilen zu können, daß die Pro- Pharmaca dem gewünschten Profil entsprechen und im Darm zu den wirksamen Glucocorticosteroiden abgebaut werden, wurde das Modell so angelegt, daß die Verbindungen mündlich verabreicht wurden und die entzündungshemmende Wirksamkeit im distalen Colon beurteilt wurde.
- Hierbei handelt es sich um ein IBD-Modell bei der Ratte, bei dem man in zuvor hautsensibilisierten Tieren nach intrarectaler Provokation mit dem Hapten Oxazolon eine T-Zellen-abhängige Colitis erzeugt. Die Entzündung beginnt mit einem Akutstadium, das 24 Stunden nach der Provokation eine Infiltration von entzündlichen Zellen, erhöhtes Darmfrischgewicht (Ödem), Hyperämie und schwache Geschwürbildung aufweist. Nach einigen Tagen hat sich eine eher chronische Entzündung mit persistentem Frischgewichtzuwachs und einer Dominanz von T-Zellen im Zellinfiltrat gebildet.
- Dunkle Agouti-Ratten wurden dadurch sensibilisiert, daß man an zwei aufeinanderfolgenden Tagen die Haut mit 12 mg Oxazolon (in 0,3 ml Aceton/95% Ethanol (1 : 4) bestrich. Sieben Tage nach der zweiten Sensibilisierung wurden die Tiere im Colon durch eine rektale Injektion mit 6 mg Oxazolon, das in 200 ul Orabase® und Erdnußöl zu gleichen Teilen emulgiert war, provoziert. Nachdem die Tiere vier Tage nach Provokation getötet wurden, wurde das distale Colon gewogen, um so das Frischgewicht zu ermitteln. Die Colitis wurde als Ödem bestimmt (Zunahme des Frischgewichts des distalen Colons im Vergleich zu mit Kochsalzlösung behandelten Normalkontrollen). Das Thymusgewicht wurde als unerwünschte systemische Glucocorticoidwirksamkeit festgehalten.
- Die Glucocorticosteroid-Glycoside wurden in einer sehr kleinen Menge Ethanol gelöst und mit 0,9% NaCl verdünnt. 30 bzw. 300 nmol der Steroide pro kg Körpergewicht wurden den Tieren oral über drei Tage verabreicht (mittels Schlundsonde, 10 ml/kg Körpergewicht), wobei am Tag nach der Provokation begonnen wurde. Kontrolltiere wurden mit NaCl behandelt. Die Behandlungsgruppen bestanden aus 6 Tieren. Ergebnisse
- Aus der Tabelle geht hervor, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen über eine höhere orale anticolitische Stärke und Wirksamkeit als die Verbindungen des Standes der Technik, Budesonid und Budesonid-β-D-glucosiduronat, verfügen. Während die letztgenannten Verbindungen bei einer Dosis von 300 nmol/kg das Colonödem um maximal ungefähr 40% verringerten, verhinderten die beiden neuen Verbindungen in der gleichen Dosis das Ödem um ungefähr 65% oder sogar völlig. GCS¹-V-22-R-Epimer-β-D- glucosiduronat induzierte eine wesentlich stärkere Hemmung bei einer Dosis von 30 nmol/kg als die beiden Verbindungen des Stands der Technik bei 300 nmol/kg, was zeigt, daß die neue Verbindung über zehnmal stärker ist.
- Mit den neuen Verbindungen wurde auch ein wesentlich besseres Verhältnis zwischen Wirksamkeit gegen Ödem und Thymusinvolution bewerkstelligt, wobei die Involution eine unerwünschte systemische Glucocorticoidwirkung darstellt. Dies ist ersichtlich, wenn die drei β-D-Glucosiduronate auf dem gleichen Dosisniveau verglichen werden: während sich das Ausmaß der Thymusinvolution nicht so stark unterscheidet, ist die Wirksamkeit gegen Colonödem bei den neuen Verbindungen wesentlich stärker.
Claims (18)
1. Verbindung der allgemeinen Formel
GCS¹-O-Zucker¹,
in der GCS¹ ein Glucocorticosteroid (GCS¹-OH) mit
ausgeprägtem Effekt der 1. Leberpassage aus der Gruppe
bestehend aus der Formel I
entweder als epimere Mischung oder als entsprechendes
reines 22R-Epimer oder 22S-Epimer, oder aus der Formel
darstellt, wobei in diesen Formeln X&sub1; und X&sub2; gleiche
oder unterschiedliche Substituenten aus der Reihe
Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten, X&sub3; einen
Fluor-, Chlor- oder Bromsubstituenten bedeutet, R eine
Kohlenwasserstoffkette mit 1-9 Kohlenstoffatomen
bedeutet, wobei in diesen Formeln die 1,2-Stellung gesättigt
oder eine Doppelbindung ist, und wobei Zuckerl eine
Monosaccharid-, Disaccharid- oder Oligosaccharideinheit
darstellt und wobei GCS an den Zucker über eine
Glucosidbindung in 21-Stellung gebunden ist,
sowie deren pharmazeutisch und pharmakologisch
unbedenkliche Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, in der GCS¹ das
22R-Epimer der Formel I darstellt.
3. Verbindung nach Anspruch 1, in der GCS¹ das
22R-Epimer der Budesonid-Einheit
oder das 22R-Epimer von IV mit der Formel
oder das 22R-Epimer von V mit der Formel
darstellt.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1-3, in der
Zuckerl-OH D-Glucose, D-Galactose, D-Cellobiose oder
D-Lactose darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 1, in der Zucker¹-OH
β-gebundene D-Glucose darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 2, in der Zucker¹-OH
β-gebundene D-Glucose darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 3, in der Zucker¹-OH
β-gebundene D-Glucose darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 2, bei der es sich um
(22R)-16α, 17α-Butylidendioxy-Ect, 9α-difluor-11β-hydroxy-
4-pregnen-3,20-dion-21-yl-β-D-glucopyranosid handelt.
9. Verbindung nach Anspruch 2, bei der es sich um
(22R)-16α,17α-Butylidendioxy-11β-hydroxypregna-1,4-
dien-3,20-dion-21-yl-β-D-glucopyranosid handelt.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach
Anspruch 1, in der der Zucker mit GCS¹ der Formel
VI, VIA, VIB oder VII, in der X&sub1;, X&sub2;, X&sub3;, R und die
C&sub1;-C&sub2;-Bindung wie in Anspruch 1 definiert sind
kondensiert ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 2-9 hergestellt wird.
12. Pharmazeutische Formulierung mit einer
Verbindung nach einem der Ansprüche 1-9 als Wirkstoff.
13. Pharmazeutische Formulierung nach Anspruch 12
in Einzeldosisform.
14. Pharmazeutische Formulierung nach einem der
Ansprüche 12-13 mit dem Wirkbestandteil gemeinsam mit
einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.
15. Verbindung nach Anspruch 1 für die Therapie.
16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von
Darmschleimhautentzündung.
17. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung
von Colitis ulcerosa.
18. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 16
zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung
von Chron-Krankheit.
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---|---|---|---|
SE9300030A SE9300030D0 (sv) | 1993-01-08 | 1993-01-08 | Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives |
PCT/SE1993/001081 WO1994015947A1 (en) | 1993-01-08 | 1993-12-17 | Novel colon- or ileum-specific steroid derivatives |
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DE69326023D1 DE69326023D1 (de) | 1999-09-16 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DE69326023T Expired - Lifetime DE69326023T2 (de) | 1993-01-08 | 1993-12-17 | Neue colon-oder ilean-spezifische steroid derivate |
Country Status (2)
Country | Link |
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DE (1) | DE69326023T2 (de) |
SE (1) | SE9300030D0 (de) |
-
1993
- 1993-01-08 SE SE9300030A patent/SE9300030D0/xx unknown
- 1993-12-17 DE DE69326023T patent/DE69326023T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
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