DE60130615T2

DE60130615T2 - Verfahren zur Herstellung von 6-Alpha-Fluoro,9,11-Beta-Epoxy-Steroide

Info

Publication number: DE60130615T2
Application number: DE60130615T
Authority: DE
Inventors: Filippo 27027 Gropello Cairoli La Loggia; Marco Da Col
Original assignee: Farmabios SpA
Current assignee: Farmabios SpA
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2001-05-17
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2021-05-18
Also published as: ATE374205T1; EP1207166A3; JP2002155098A; EP1207166A2; CA2348223C; US20020062021A1; DK1207166T3; JP4934249B2; US6794503B2; EP1207166B1; PT1207166E; SI1207166T1; DE60130615D1; ITMI20002475A1; ES2293945T3; CY1107105T1; CA2348223A1; IT1319663B1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein stereoselektives Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluorsteroiden der nachfolgend angegebenen Formel (I), die zur Herstellung entzündungshemmender pharmazeutischer Formulierungen verwendbar sind.
Stand der Technik
Der Ablauf von Verfahren zur Herstellung von Pregnanfluorderivaten, welche überwiegend zu 6β-Fluor-substituierten Isomeren, gut bekannten entzündungshemmenden Mitteln, führen könnte, ist aus pharmakologischer Sicht insofern sehr wichtig, da die entsprechenden 6β-Fluorderivate keine pharmakologische Wirkung ausüben. Viele Verfahren zur Herstellung von 6-Fluorpregnanderivaten sind bisher entwickelt worden; allerdings ergeben alle von ihnen Mischungen der 2 Isomeren in relativ hohen 6β/6α-Verhältnissen. Daraus folgt, dass die Überführung des 6β-Isomer in das 6α-Isomer oder wiederholte Reinigungsstufen erforderlich sind, um nur das pharmakologisch aktive Isomer zu erhalten.
Beispielsweise ist in US 2,961,441 die Herstellung von 6β-Fluor-3-keto-Δ⁴-pregnenen durch Fluorierung der entsprechenden 3-Enolester mit Perchlorylfluorid in einem inerten organischen Lösungsmittel in der Gegenwart eines Katalysators offenbart. Insbesondere beschreibt das genannte Patent die Fluorierung an einem 3,17α,21-Triacetoxyderivat. Das Verfahren liefert 6β-Fluor-substituierte Verbindungen, die in die entsprechenden 6α-Isomeren mit im Stand der Technik bekannten Verfahren überführt werden.
US 3,980,778 beschreibt die Herstellung des 6α,9α-Difluorpregnanderivats der Formel:
durch Fluorierung mit Perchlorylfluorid von 3,17α,21-Trihydroxy-16β-methylpregna-3,5,9(11)-trien-20-on-3,17,21-triacetat, erhalten durch Umsetzung des entsprechenden 17α,21-Dihydroxy-16β-methylpregna-4,9(11)-dien-3,20-dion-21-acetat mit Isopropenylacetat.
Das genannte Verfahren liefert eine isomere 6β/6α-Mischung, worin das 6β-Isomer überwiegt. Daraus folgt, dass im Hinblick auf den Erhalt eines pharmazeutisch geeigneten Endprodukts das 6β-Fluorsteroid in die entsprechende 6α-Fluorverbindung zu überführen ist.
In allen vorgenannten Fällen bringt die Bildung des 3-Enolesters, die zur Aktivierung des Steroid an der 6-Position notwendig ist, die gleichzeitige Acetylierung der Hydroxygruppen, falls vorhanden, an den 17α- und 21-Positionen mit sich.
Die genannten Verfahren leiden an mehreren Nachteilen; sie sind z.B. nicht stereoselektiv und benötigen die Verwendung von Perchlorylfluorid als Fluorierungsmittel, ein explosives und hoch korrosives Reagens, das mit besonderer Sorgfalt gehandhabt und mit sehr langen Reaktionszeiten angewandt werden muss.
Die Verwendung weiterer Fluorierungsmittel, wie z.B. von Selectfluor^®, Accufluor^® NFSi oder von Accufluor^® NFTh, an den beschriebenen Substraten ergibt Mischungen mit noch immer ungünstigeren 6α:6β-Verhältnissen
JP-A-60 006 700 offenbart ein Verfahren zur 6-Fluorierung von 9,11β-Epoxypregnan-3,5-dien-3-olestern mit CH₃CO₂F.
Daher besteht eine starke Notwendigkeit für ein Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluorsteroiden, welches frei von den Nachteilen der Verfahren des Standes der Technik ist.
Zusammenfassung
Es ist überraschend herausgefunden worden, dass eine hohe Stereoselektivität der Fluorierung an der 6-Position erhältlich ist, wenn man Substrate einsetzt, deren 17α-Hydroxygruppe unreagiert bleibt, und besondere Fluorierungsmittel verwendet.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluorsteroiden der Formel (I) anzugeben und zur Verfügung zu stellen:
worin R ein Substituent an der α- oder β-Position, ausgewählt aus H, OH und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R' eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette sind und eine Doppelbindung zwischen den Positionen 1 und 2 vorliegen kann, wobei das genannte Verfahren die Reaktion einer Verbindung der Formel (III) mit einem elektrophilen Fluorierungsmittel zum Erhalt der Verbindung der Formel (I) umfasst:
worin R und R' wie oben definiert sind, und wobei das genannte elektrophile Fluorierungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus N-Fluor-N-chlormethyltriethylendiaminbistetrafluorborat, 1-Fluor-4- hyderoxy-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octanbistetrafluorborat und aus 1-Fluorbenzolsulfonamid.
Die Eigenschaften und Vorteile des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden aus der nun folgenden detaillierten Beschreibung erkennbar.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Fluorierungsreaktion der vorliegenden Erfindung wird an der Verbindung der Formel (III) mit – als Fluorierungsmittel – einem elektrophilen Fluorierungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Selectfluor^® (d.h. N-Fluor-N-chlormethyltriethylendiaminbistetrafluorborat), Accufluor^® NFTh (d.h. 1-Fluor-4-hydroxy-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octanbistetrafluorborat) und aus Accufluor^® NFSi (d.h. 1-Fluorbenzolsulfonamid), und bevorzugt mit Selectfluor^® durchgeführt.
Das verwendete Reaktionslösungsmittel kann jedes Lösungsmittel sein, worin das Fluorierungsmittel löslich ist; beispielsweise kann die Reaktion in der Gegenwart von Accufluor^® NFTh oder Selectfluor^® mit Dimethylformamid oder Acetonitril als Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die Fluorierungsreaktion der vorliegenden Erfindung wird in typischer Weise bei einer Temperatur von -20 bis +50°C und bevorzugt von 0 bis 30°C durchgeführt. Unter den vorgenannten Fluorierungsbedingungen läuft die Entfernung der Schutzgruppe der 3-Keto-Funktion gleichzeitig ab.
Bezüglich der Fluor-Position in der durch Fluorierung erhaltenen Verbindung der Formel (I), wird definitiv das 6α-Isomer begünstigt, da das 6α:6β-Verhältnis mehr als 90:10 beträgt.
Das Verfahren der Erfindung kann z.B. zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) angewandt werden, worin R' eine Acetylgruppe ist:
worin R wie oben definiert ist.
Die Verbindung der Formel (III), die als Substrat für die Fluorierung der Erfindung eingesetzt wird, um eine Verbindung der Formel (I) zu erhalten, worin R' die Acetylgruppe ist, ist z.B. durch Einzelbehandlung einer Verbindung der Formel (II) mit Isopropenylacetat erhältlich, wobei die Hydroxyl-Funktion an der 21-Position und die Keto-Funktion an der 3-Position geschützt werden:
worin R wie oben definiert und Ac die Acetylgruppe sind.
In der genannten Acetylierungsreaktion kann das Isopropenylacetat die Doppelfunktion des Reagens und des alleinigen Reaktionslösungsmittels übernehmen; ansonsten kann die Reaktion auch mit Isopropenylacetat als Reagens unter Zugabe eines Lösungsmittels durchgeführt werden.
Weitere Verbindungen der Formel (III), worin sich R' von einer Acetylgruppe unterscheidet, zur Verwendung als Substrate für die Fluorierung der Erfindung sind gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren erhältlich.
Ausgehend von einer wie oben erhaltenen Verbindung der Formel (I), ist es möglich, entsprechende Verbindungen der Formel (I') mit im Stand der Technik bekannten Verfahren zu erhalten:
worin R ein Substituent an der α- oder β-Position ist, ausgewählt aus H, OH und aus einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und R₁ aus H, OH und aus einer Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ausgewählt ist oder R und R₁ zusammen eine Doppelbindung oder eine
-Gruppe bilden, worin A und B, gleich oder verschieden voneinander, H oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, R₂ aus H, OH und aus einer Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X aus H, F, Cl und aus Br ausgewählt sind, wobei eine Doppelbindung zwischen den Positionen 1 und 2 vorliegen kann.
Die folgenden Beispiele sind lediglich als solche angegeben und sollen in keiner Weise die vorliegende Erfindung einschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 6α-Fluor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (15 g) wurde unter Rühren und N₂-Atmosphäre zu einer Lösung gegeben, die vorab auf 55°C erwärmt und mit Isopropenylacetat (135 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,6 g) zubereitet wurde. Die Reaktion wurde 60 min lang bei 80°C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 50°C abgesenkt wurde. Die sich ergebende Mischung wurde mit Triethylamin (0,48 ml) gepuffert, es wurden Acetonitril (15 ml) zugegeben, das Ganze unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und weiteres Acetonitril (150 ml) zugegeben.
Die entstandene Lösung wurde auf 0°C in einer N₂-Atmosphäre abgekühlt, worauf anteilsweise Accufluor^® NFTh (13 g) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde 12 h lang bei 0°C in der N₂-Atmosphäre fortgesetzt, um eine Suspension zu ergeben, woraus ein Feststoffprodukt abfiltriert wurde. Zum erhaltenen Feststoff wurden entmineralisiertes Wasser (150 ml) und eine 32%ige wässrige Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 gegeben. Filtration und anschließende Trocknung unter Vakuum bei 60°C ergaben 11 g gewonnenes Produkt.
Die HPLC-Analyse am Feststoffprodukt ergab ein 6α:6β-Verhältnis von 93,5:6,5.
Beispiel 2
Herstellung von 17α-Hydroxy-9β,11β-epoxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-3,21-diacetat
9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (10 g) wurde unter Rühren und N₂-Atmosphäre zu einer Lösung gegeben, die vorab auf 55°C erwärmt und mit Isopropenylacetat (90 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,4 g) zubereitet wurde. Die Reaktion wurde 60 min lang bei 80°C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 50°C abgesenkt wurde. Die entstandene Mischung wurde mit Triethylamin (0,32 ml) gepuffert, es wurden Acetonitril (10 ml) zugegeben, das Ganze unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit absolutem Ethanol (60 ml) verdünnt.
Die entstandene Lösung wurde in entmineralisiertem Wasser (600 ml) ausgefällt, um einen Feststoffniederschlag zu ergeben, der aus der Flüssigkeit abfiltriert wurde. Ofentrocknung unter Vakuum bei 40°C ergab 12,2 g gewonnenes Produkt.
Die Reinheit des Feststoffprodukts, bestimmt mit HPLC bei 310 nm, betrug 89,9 %. Das gewonnene Produkt wurde mit ¹H-NMR (CDCl₃, 200 MHZ) charakterisiert: δ = 0,91 (d, 3H, J = 7 Hz) , 0,93 (s, 3H) , 1,25 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,04 (s, 1H), 4,87 (System AB, J = 18 Hz, 2H), 5,46 (d, J = 10 Hz, 1H) , 5,69 (dd, J = 1,8, 10 Hz, 1H) , 5,77 (t, 1H) , 5,80 (s, 1H) .
Beispiel 3
Herstellung von 6α-Fluor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
17α-Hydroxy-9β,11β-epoxy-16α-methylpregna-1,3,5-trien-20-on-3,21-diacetat (5 g), hergestellt wie in Beispiel 2, wurde in einer N₂-Atmosphäre unter Rühren zu vorab auf 0°C abgekühltem Acetonitril (50 ml) gegeben. Zur entstandenen Lösung wurde anteilsweise Selectfluor^® (F-TEDA × BF₄) (3,7 g) gegeben. Die Reaktion wurde 12 h lang bei 0°C in der N₂-Atmosphäre fortgesetzt, um eine Suspension zu ergeben, woraus ein Feststoffprodukt abfiltriert wurde. Zum erhaltenen Feststoff wurden entmineralisiertes Wasser (50 ml) und 32%ige wässrige Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 gegeben. Filtration und anschließende Trocknung unter Vakuum bei 60°C ergaben 2,6 g gewonnenes Produkt. Die HPLC-Analyse am Feststoffprodukt ergab ein 6α:6β-Verhältnis von 94,5:5,5.
Beispiel 4
Herstellung von 6α-Fluor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16β-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16β-methylpregna-1,4-dion-3,20-dion (15 g) wurde unter Rühren in einer N₂-Atmosphäre zu einer Lösung gegeben, die vorab auf 55°C erwärmt und mit Isopropenylacetat (135 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,6 g) zubereitet wurde. Die Reaktion wurde 60 min lang bei 80°C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 50°C abgesenkt wurde. Die entstandene Mischung wurde mit Triethylamin (0,48 ml) gepuffert, und es wurden Acetonitril (15 ml) zugegeben, das Ganze unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und weiteres Acetonitril (150 ml) zugegeben.
Die entstandene Lösung wurde auf 0°C in einer N₂-Atmosphäre abgekühlt, und es wurde anteilsweise Selectfluor^® (13 g) zugegeben. Die Reaktion wurde 12 h bei 0°C in der N₂-Atmosphäre fortgesetzt, um eine Suspension zu ergeben, woraus ein Feststoffprodukt abfiltriert wurde. Zum erhaltenen Feststoff wurden entmineralisiertes Wasser (150 ml) und 32%ige wässrige Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 gegeben. Filtration und anschließende Trocknung unter Vakuum bei 60°C ergaben 10,5 g gewonnenes Produkt.
Die HPLC-Analyse am Feststoffprodukt ergab ein 6α:6β-Verhältnis von 93:7.
Beispiel 5
Herstellung von 6α-Fluor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (15 g) wurde unter Rühren in einer N₂-Atmosphäre zu einer Lösung gegeben, die vorab auf 55°C erwärmt und mit Isopropenylacetat (135 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,6 g) zubereitet wurde. Die Reaktion wurde 60 min lang bei 80°C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 50°C abgesenkt wurde. Die entstandene Mischung wurde mit Triethylamin (0,48 ml) gepuffert, und es wurden Acetonitril (15 ml) zugegeben, das Ganze unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und weiteres Acetonitril (150 ml) zugegeben.
Die entstandene Lösung wurde auf 0°C in der N₂-Atmosphäre abgekühlt, worauf entmineralisiertes Wasser (3 ml) und anteilsweise Selectfluor^® (13 g) zugegeben wurden. Die Reaktion wurde 12 h lang bei 0°C in der N₂-Atmosphäre fortgesetzt, um eine Suspension zu ergeben, woraus ein Feststoffprodukt abfiltriert wurde. Zum erhaltenen Feststoffprodukt wurden entmineralisiertes Wasser (150 ml) und eine 32%ige wässrige Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 gegeben. Filtration und anschließende Trocknung unter Vakuum bei 60°C ergaben 11,4 g gewonnenes Produkt.
Die HPLC-Analyse am Feststoffprodukt ergab ein 6α:6β-Verhältnis von 94,4:5,6.
Beispiel 6
Herstellung von 6α-Fluor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
9β,11β-Epoxy-17α,21-dihyroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (15 g) wurde unter Rühren in einer N₂-Atmosphäre zu einer Lösung gegeben, die vorab auf 55°C erwärmt und mit Isopropenylacetat (135 ml) und Methansulfonsäure (0,22 g) zubereitet wurde. Die Reaktion wurde 60 min lang bei 80°C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 50°C abgesenkt wurde. Die entstandene Mischung wurde mit Triethylamin (0,48 ml) gepuffert, und es wurden Acetonitril (15 ml) zugegeben, das Ganze unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und weiteres Acetonitril (150 ml) zugegeben.
Die entstandene Lösung wurde auf 0°C in der N₂-Atmosphäre abgekühlt, und es wurde anteilsweise Selectfluor^® (13 g) zugegeben. Die Reaktion wurde 12 h lang bei 0°C in der N₂-Atmosphäre fortgesetzt, um eine Suspension zu ergeben, woraus ein Feststoffprodukt abfiltriert wurde. Zum erhaltenen Feststoff wurden entmineralisiertes Wasser (150 ml) und eine 32%ige wässrige Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 gegeben. Filtration und anschließende Trocknung unter Vakuum bei 60°C ergaben 12,4 g gewonnenes Produkt.
Die HPLC-Analyse am Feststoffprodukt ergab ein 6α:6β-Verhältnis von 94,8:5,2.
Beispiel 7
Herstellung von 6α-Fluor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion-21-acetat
9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxy-16α-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion (50 g) wurde unter Rühren in einer N₂-Atmosphäre zu einer Lösung gegeben, die vorab auf 55°C erwärmt und mit Isopropenylacetat (450 ml) und p-Toluolsulfonsäure (2 g) zubereitet wurde. Die Reaktion wurde 60 min lang bei 80°C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 50°C abgesenkt wurde. Die entstandene Mischung wurde mit Triethylamin (1,6 ml) gepuffert, und es wurden Acetonitril (50 ml) zugegeben, das Ganze unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und weiteres Acetonitril (500 ml) zugegeben.
Die entstandene Lösung wurde auf 0°C in der N₂-Atmosphäre abgekühlt, worauf anteilsweise Selectfluor^® (43 g) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde 12 h lang bei 0°C in der N₂-Atmosphäre fortgesetzt, um eine Suspension zu ergeben, woraus ein Feststoffprodukt abfiltriert wurde. Zum erhaltenen Feststoff wurden entmineralisiertes Wasser (500 ml) und eine 32%ige wässrige Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 gegeben. Filtration und anschließende Trocknung unter Vakuum bei 60°C ergaben 39,2 g gewonnenes Produkt.
Die HPLC-Analyse am Feststoffprodukt ergab ein 6α:6β-Verhältnis von 94,9:5,1.
Beispiel 8
Herstellung von 6α-Fluor-9β,11β-epoxy-17α-hydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion-21-diacetat
9β,11β-Epoxy-17α,21-dihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion (15 g) wurde unter Rühren in einer N₂-Atmosphäre zu einer Lösung gegeben, die vorab auf 55°C erwärmt und mit Isopropenylacetat (135 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,3 g) zubereitet wurde. Die Reaktion wurde 60 min lang bei 80°C fortgesetzt, worauf die Temperatur auf 50°C abgesenkt wurde. Die entstandene Mischung wurde mit Triethylamin (0,24 ml) gepuffert, und es wurden Acetonitril (15 ml) zugegeben, das Ganze unter Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und weiteres Acetonitril (150 ml) zugegeben.
Die entstandene Lösung wurde auf ca. 0°C in der N₂-Atmosphäre abgekühlt, worauf anteilsweise Selectfluor^® (13 g) zugegeben wurde. Die Reaktion wurde 12 h lang bei 0°C in der N₂-Atmosphäre fortgesetzt, um eine Suspension zu ergeben, woraus ein Feststoffprodukt abfiltriert wurde. Zum erhaltenen Feststoff wurden entmineralisiertes Wasser (150 ml) und eine 32%ige wässrige Ammoniaklösung auf einen pH-Wert von 7 bis 7,5 gegeben. Filtration und anschließende Trocknung unter Vakuum bei 60°C ergaben 9 g gewonnenes Produkt.
Die HPLC-Analyse am Feststoffprodukt ergab ein 6α:6β-Verhältnis von 96:4.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 6α-Fluorsteroiden der Formel (I):
wobei R ein Substituent in der α- oder β-Position ist, der aus H, OH und einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R' eine Carboxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette ist und wobei eine Doppelbindung zwischen den Positionen 1 und 2 vorhanden sein kann, und wobei das Verfahren die Reaktion der Verbindung der Formel (III) mit einem elektrophilen Fluorierungsmittel umfaßt, um die Verbindung der Formel (I) zu ergeben:
wobei R und R' wie oben definiert werden und wobei das elektrophile Fluorierungsmittel aus der Gruppe bestehend aus N-Fluor-N- chlormethyl-triethylendiamin-bis-tetrafluoroborat, 1-Fluor-4-hydroxy-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan-bis-tetrafluoroborat und 1-Fluor-benzolsulfonimid ausgewählt ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), wobei R' eine Acetylgruppe ist.
Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, wobei die Verbindung der Formel (I), in der R' eine Acetylgruppe ist, erhalten wird, indem man die Verbindung der Formel (II) mit Isopropenylacetat reagieren läßt:
wobei R wie oben definiert ist und Ac eine Acetylgruppe ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das elektrophile Fluorierungsmittel N-Fluor-N-chlormethyl-triethylendiamin-bis-tetrafluoroborat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das elektrophile Fluorierungsmittel 1-Fluor-4-hydroxy-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan-bis-tetrafluoroborat ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Reaktion mit dem elektrophilen Fluorierungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -20°C bis +50°C durchgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Temperatur im Bereich von 0°C bis +30°C liegt.