CN101759761B - 含有6α-F的甾体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
含有6α-F的甾体化合物的制备方法,其工艺为:将化合物(I)加入有机溶剂中,向反应液中加入立体选择性氟化剂(III),加入pH缓冲剂,搅拌至反应完全,反应结束后,加大量水稀释反应液,过滤,干燥得到化合物(II)。
Description
技术领域:
本发明涉及一种甾体药物6α-F中间体的制备方法。
背景技术:
在甾体化合物结构中引入6α-F往往可以得到具有很强的抗炎活性的皮质激素。常见的含有6α-F的甾体皮质激素有醋酸氟轻松、双氟可龙戊酸酯、丙酸氯倍他索、双氟米松、二氟拉松等。在向甾体结构中引入6α-F时,传统的方法是先将3-酮基甾体化合物转化为相应的3-烯醇酯化合物,然后再将其与亲电氟化试剂进行反应而成,传统的亲电氟化剂主要是高氯酰氟。然而该方法进行氟化时反应的选择性较差,氟化产物中6β-F副产物较多,且分离比较困难,此外,高氯酰氟是一种强氧化性气体,在反应过程中存在着泄露和爆炸危险,而反应生成的高氯酸或高氯酸盐本身也是一种强氧化剂,存在着发生爆炸的危险。
中国专利申请02823755.2公开了一种6α-F皮质甾类的制备方法,采用立体选择性氟化剂氟吡啶鎓盐或氟奎宁环鎓盐,如对甾体化合物中间体进行了氟化反应可以立体选择性的生成6α-F取代氟化物,反应式如下:
然而在实验中我们发现,该申请所公开的技术方案,即使采用了立体选择性氟化剂,在过程中也会生成酸根离子,影响反应进行到底,进而影响到反应的收率和产物的质量。
中国专利申请200810052508公开了一种以醋酸氟轻松3-烯醇酯中间体为原料,在与水混溶的有机溶剂中,采用F-TEDA为氟化试剂进行上氟反应,再在反应液中加入胺或铵盐的缓冲溶液,搅拌反应1-10小时得到醋酸氟轻松6α-F中间体。反应式如下:
烯醇酯 六氟物
然而,中国专利申请200810052508中仅公开采用F-TEDA氟化剂,并未公开采用何种氟化剂,根据中国文献“亲电氟化剂研究进展”(杨柳等,化学试剂,第26卷第4期,2004;211~213)所公开的内容,现有技术中,F-TEDA氟化剂有多种不同的化学结构,并且不同F-TEDA氟化剂之间的氟化反应选择性差别很大。因此在未公开具体采用何种氟化剂的情况下无法实现中国专利申请200810052508中所公开的技术方案。
发明内容:
为克服现有技术中的缺陷,本发明提供一种甾体化合物6α-F中间体的制备方法
R1是羟基或OC(O)-Rd,R2是H、羟基或Rd,R3是C(O)-Rd,R4是H或C(O)-Rd,表示单键或双键,Rd选自芳基、杂芳基或C1-5的烷基,Rd可以相同或不同;优选R3为苯甲酰基或乙酰基,特别优选R3为苯甲酰基;R2为H、羟基或β-甲基或α-甲基。
本发明所述的立体选择性氟化剂为
R=CH3,CH2Cl;X=BF4,CF3SO3
即
所述制备方法工艺如下:
(1)将化合物(I)加入有机溶剂中,向反应液中加入立体选择性氟化剂,加入pH缓冲剂,搅拌至反应完全
(2)反应结束后,加大量水稀释反应液,过滤,干燥得到化合物(II)。
所述有机溶剂为与水混溶的有机溶剂,溶剂与化合物底物的体积重量比优选为3~20:1,包括但不仅限于以下溶剂的一种或几种:醇类如甲醇、乙醇,酮类如丙酮,醚类如四氢呋喃、二氧六环、杂环类如吡啶,以及酰胺类如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC),二甲亚砜(DMSO),以及乙腈。
所述氟化反应温度为-10~30℃,优选-10~10℃
所述的立体选择性氟化剂与化合物(I)的比例为1~1.5:1(摩尔比),
所述的pH缓冲剂为铵盐或胺,优选三乙胺、醋酸铵、氯化铵、磷酸氢二铵,所述pH缓冲剂与化合物重量比为1:10~20。所述反应体系的pH优选为7~10,采用无机碱调节pH值,所述无机碱包括但不仅限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。氨水中的一种。
本发明公开的技术方案,优选了采用了化合物(III-1)~化合物(III-4)所示的几种立体选择性氟化剂,同时,为了使氟化反应过程中pH值稳定,我们加入作为缓冲剂的胺或铵盐。由于优选了立体选择性氟化剂并优化了反应条件,本发明所述的技术方案氟化反应收率较高,立体选择性较高,所得产物中6β-F与6α-F构型产物之比大于95:5,特别的,从实施例中可以看出,当R3为苯甲酰氧基时的化合物(I)进行氟化反应时,在其他条件相同的情况下,比R3为乙酰氧基时的化合物(I)进行氟化反应的收率要高,与现有技术相比具有显著的进步。此外,含有四氟硼酸根的化合物(III-1)、(III-2),反应时容易生产毒性较大的三氟化硼气体,而本发明提供的另外两者氟化剂(III-3)、(III-4)选用了较为安全的三氟甲磺酸根,在氟化效果与化合物(III-1)、(III-2)相当降低了反应的危险性,因而更具优势。
具体实施方式:
实施例1-1:化合物(I)的制备
1、将9β,11β-环氧-17α,21-二羟基--16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯5.0g溶于50ml醋酸异丙烯酯,在溶液中加入0.25ml浓硫酸,混合物升温至80~90℃搅拌反应1.5小时,过量硫酸用三乙胺中和,得到的溶液真空蒸发。
即得3-乙酰氧基-17-羟基-9β,11β-环氧-16β-甲基-孕甾-1,3,5(6)-三烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物(I-1)。
2、以9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯5.0g为底物,按照上述方法制备:
3-乙酰氧基-9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基孕甾-1,3,5(6)-三烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物(I-2))。
3、以9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯5.0g为底物,按照上述方法制备:
3-乙酰氧基-9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-孕甾-3,5(6)-二烯-20-酮-17,21-二醋酸酯(化合物(I-3))。
4、以9β,11β-环氧-16α,17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯5.0g为底物,按照上述方法制备:
3-乙酰氧基-9β,11β-环氧-16α,17α,21-二羟基-孕甾-1,3,5(6)-二烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-4))。
实施例1-2 化合物(I)的制备
在N2保护下中,将9β,11β-环氧-17α,21-二羟基--16β-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯5.0g溶解于50ml吡啶中,并在搅拌下将反应混合物加热至80℃,加入苯甲酰氯,避光,在85~95℃下继续搅拌2-3小时,当反应结束时,将其冷却至40℃。随后,加入甲醇,在40℃下再搅拌反应30min,接着将反应混合物冷却至20℃以下。随后,用稀盐酸中和反应混合物过量吡啶,并用大量水稀释,用30ml二氯甲烷分三次萃取。随后,有机相用水和氢氧化钠溶液洗涤至中性。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发,得到3-苯甲酰氧基-17-羟基-9β,11β-环氧-16β-甲基-孕甾-1,3,5(6)-三烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-5))
按照上述方法,各取5.0g
9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯
9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-17,21-二醋酸酯
9β,11β-环氧-16α,17α,21-三羟基-孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯为底物,制备3-苯甲酰氧基-9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-16α-甲基孕甾-1,3,5(6)-三烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-6))
3-苯甲酰氧基-9β,11β-环氧-17α,21-二羟基-孕甾-3,5(6)-二烯-20-酮-17,21-二醋酸酯(化合物-(I-7))
3-苯甲酰氧基-9β,11β-环氧-16α,17α,21-二羟基-孕甾-1,3,5(6)-二烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-8))
实施例2
取实施例1-1制得的化合物(I-1)溶于50ml丙酮中,降温至0℃,加入5.5g化合物(III-2),加入0.5g三乙胺作为缓冲剂,用NaOH溶液将pH调至9,在0~5℃保温搅拌反应10小时,TLC检测至反应完毕,加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(II-1)4.1g,含量94.7%
实施例3
取实施例1-1制得的化合物(I-2)溶于50ml乙腈中,降温至0℃,加入6.0g化合物(III-3),加入0.4g氯化铵作为缓冲剂,用浓氨水将pH调至8,在5-10℃保温搅拌反应10小时,TLC检测至反应完毕,加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(II-2)4.0g,含量94.9%
实施例4
取实施例1-1制得的化合物(I-3)溶于50ml乙腈中,降温至0℃,加入5.0g化合物(III-1),加入0.5g磷酸氢二铵作为缓冲剂,用碳酸钠溶液调pH至7.5,在10~15℃保温搅拌反应8小时,TLC检测至反应完,加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(II-2)4.1g,含量95.1%
实施例5
取实施例1-1制得的化合物(I-4)溶于50mlDMF中,降温至0℃,加入5.5g化合物(III-4),加入0.3g醋酸铵作为缓冲剂,用氢氧化钾将pH调至8.5在15~20℃保温搅拌反应8小时,TLC检测至反应完毕,加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(II-2)4.2g,含量94.7%。
实施例6
取实施例1-2制得的化合物(I-5),按照实施例2的方法制备化合物(II-1),得到4.7g,含量94.8%。
实施例7
取实施例1-2制得的化合物(I-6),按照实施例3的方法制备化合物(II-2),得到4.6g,含量95.2%。
实施例8
取实施例1-2制得的化合物(I-7),按照实施例4的方法制备化合物(II-3),得到4.8g,含量94.3%。
实施例9
取实施例1-2制得的化合物(I-8),按照实施例5的方法制备化合物(II-4),得到4.7g,含量94.5%。
Claims (8)
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征是R3为乙酰基或苯甲酰基,R2为H、羟基或β-甲基或α-甲基。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征是所述的有机溶剂为与水混溶的有机溶剂,溶剂与化合物底物的体积重量比为3~20∶1。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征实施所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC),二甲亚砜(DMSO),以及乙腈中的一种或几种。
5.如权利要求1所述的制备方法,其特征是所述的氟化反应温度为-10~30℃。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征是所述的氟化反应温度为-10~10℃。
7.如权利要求1所述的制备方法,其特征是所述pH缓冲剂为铵盐或胺,所述pH缓冲剂与化合物重量比为1∶10~20。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征是所述的pH缓冲剂选自三乙胺、磷酸氢二铵、醋酸铵中的一种或几种。
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