CN101759761A - 含有6α-F的甾体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
含有6α-F的甾体化合物的制备方法，其工艺为：将化合物(I)加入有机溶剂中，向反应液中加入立体选择性氟化剂(III)，加入pH缓冲剂，搅拌至反应完全，反应结束后，加大量水稀释反应液，过滤，干燥得到化合物(II)。
Description
技术领域：
本发明涉及一种甾体药物6α-F中间体的制备方法。
背景技术：
在甾体化合物结构中引入6α-F往往可以得到具有很强的抗炎活性的皮质激素。常见的含有6α-F的甾体皮质激素有醋酸氟轻松、双氟可龙戊酸酯、丙酸氯倍他索、双氟米松、二氟拉松等。在向甾体结构中引入6α-F时，传统的方法是先将3-酮基甾体化合物转化为相应的3-烯醇酯化合物，然后再将其与亲电氟化试剂进行反应而成，传统的亲电氟化剂主要是高氯酰氟。然而该方法进行氟化时反应的选择性较差，氟化产物中6β-F副产物较多，且分离比较困难，此外，高氯酰氟是一种强氧化性气体，在反应过程中存在着泄露和爆炸危险，而反应生成的高氯酸或高氯酸盐本身也是一种强氧化剂，存在着发生爆炸的危险。
中国专利申请02823755.2公开了一种6α-F皮质甾类的制备方法，采用立体选择性氟化剂氟吡啶鎓盐或氟奎宁环鎓盐，如
对甾体化合物中间体进行了氟化反应可以立体选择性的生成6α-F取代氟化物，反应式如下：
然而在实验中我们发现，该申请所公开的技术方案，即使采用了立体选择性氟化剂，在过程中也会生成酸根离子，影响反应进行到底，进而影响到反应的收率和产物的质量。
中国专利申请200810052508公开了一种以醋酸氟轻松3-烯醇酯中间体为原料，在与水混溶的有机溶剂中，采用F-TEDA为氟化试剂进行上氟反应，再在反应液中加入胺或铵盐的缓冲溶液，搅拌反应1-10小时得到醋酸氟轻松6α-F中间体。反应式如下：
烯醇酯 六氟物
然而，中国专利申请200810052508中仅公开采用F-TEDA氟化剂，并未公开采用何种氟化剂，根据中国文献“亲电氟化剂研究进展”(杨柳等，化学试剂，第26卷第4期，2004；211～213)所公开的内容，现有技术中，F-TEDA氟化剂有多种不同的化学结构，并且不同F-TEDA氟化剂之间的氟化反应选择性差别很大。因此在未公开具体采用何种氟化剂的情况下无法实现中国专利申请200810052508中所公开的技术方案。
发明内容：
为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种甾体化合物6α-F中间体的制备方法
R1是羟基或OC(O)-Rd，R2是H、羟基或Rd，R3是C(O)-Rd，R4是H或C(O)-Rd，
表示单键或双键，Rd选自芳基、杂芳基或C1-5的烷基，Rd可以相同或不同；优选R3为苯甲酰基或乙酰基，特别优选R3为苯甲酰基；R2为H、羟基或β-甲基或α-甲基。
本发明所述的立体选择性氟化剂为
R＝CH3，CH2Cl；X＝BF4，CF3SO3
即
所述制备方法工艺如下：
(1)将化合物(I)加入有机溶剂中，向反应液中加入立体选择性氟化剂，加入pH缓冲剂，搅拌至反应完全
(2)反应结束后，加大量水稀释反应液，过滤，干燥得到化合物(II)。
所述有机溶剂为与水混溶的有机溶剂，溶剂与化合物底物的体积重量比优选为3～20∶1，包括但不仅限于以下溶剂的一种或几种：醇类如甲醇、乙醇，酮类如丙酮，醚类如四氢呋喃、二氧六环、杂环类如吡啶，以及酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，二甲亚砜(DMSO)，以及乙腈。
所述氟化反应温度为-10～30℃，优选-10～10℃
所述的立体选择性氟化剂与化合物(I)的比例为1～1.5∶1(摩尔比)，
所述的pH缓冲剂为铵盐或胺，优选三乙胺、醋酸铵、氯化铵、磷酸氢二铵，所述pH缓冲剂与化合物重量比为1∶10～20。所述反应体系的pH优选为7～10，采用无机碱调节pH值，所述无机碱包括但不仅限于氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。氨水中的一种。
本发明公开的技术方案，优选了采用了化合物(III-1)～化合物(III-4)所示的几种立体选择性氟化剂，同时，为了使氟化反应过程中pH值稳定，我们加入作为缓冲剂的胺或铵盐。由于优选了立体选择性氟化剂并优化了反应条件，本发明所述的技术方案氟化反应收率较高，立体选择性较高，所得产物中6β-F与6α-F构型产物之比大于95∶5，特别的，从实施例中可以看出，当R3为苯甲酰氧基时的化合物(I)进行氟化反应时，在其他条件相同的情况下，比R3为乙酰氧基时的化合物(I)进行氟化反应的收率要高，与现有技术相比具有显著的进步。此外，含有四氟硼酸根的化合物(III-1)、(III-2)，反应时容易生产毒性较大的三氟化硼气体，而本发明提供的另外两者氟化剂(III-3)、(III-4)选用了较为安全的三氟甲磺酸根，在氟化效果与化合物(III-1)、(III-2)相当降低了反应的危险性，因而更具优势。
具体实施方式：
实施例1-1：化合物(I)的制备
1、将9β，11β-环氧-17α，21-二羟基--16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯5.0g溶于50ml醋酸异丙烯酯，在溶液中加入0.25ml浓硫酸，混合物升温至80～90℃搅拌反应1.5小时，过量硫酸用三乙胺中和，得到的溶液真空蒸发。
即得3-乙酰氧基-17-羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基-孕甾-1，3，5(6)-三烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物(I-1)。
2、以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯5.0g为底物，按照上述方法制备：
3-乙酰氧基-9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基孕甾-1，3，5(6)-三烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物(I-2))。
3、以9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯5.0g为底物，按照上述方法制备：
3-乙酰氧基-9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-孕甾-3，5(6)-二烯-20-酮-17，21-二醋酸酯(化合物(I-3))。
4、以9β，11β-环氧-16α，17α，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯5.0g为底物，按照上述方法制备：
3-乙酰氧基-9β，11β-环氧-16α，17α，21-二羟基-孕甾-1，3，5(6)-二烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-4))。
实施例1-2化合物(I)的制备
在N2保护下中，将9β，11β-环氧-17α，21-二羟基--16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯5.0g溶解于50ml吡啶中，并在搅拌下将反应混合物加热至80℃，加入苯甲酰氯，避光，在85～95℃下继续搅拌2-3小时，当反应结束时，将其冷却至40℃。随后，加入甲醇，在40℃下再搅拌反应30min，接着将反应混合物冷却至20℃以下。随后，用稀盐酸中和反应混合物过量吡啶，并用大量水稀释，用30ml二氯甲烷分三次萃取。随后，有机相用水和氢氧化钠溶液洗涤至中性。将这样得到的二氯甲烷溶液真空蒸发，得到3-苯甲酰氧基-17-羟基-9β，11β-环氧-16β-甲基-孕甾-1，3，5(6)-三烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-5))
按照上述方法，各取5.0g
9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯
9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-孕甾-4-烯-3，20-二酮-17，21-二醋酸酯
9β，11β-环氧-16α，17α，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯为底物，制备
3-苯甲酰氧基-9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-16α-甲基孕甾-1，3，5(6)-三烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-6))
3-苯甲酰氧基-9β，11β-环氧-17α，21-二羟基-孕甾-3，5(6)-二烯-20-酮-17，21-二醋酸酯(化合物-(I-7))
3-苯甲酰氧基-9β，11β-环氧-16α，17α，21-二羟基-孕甾-1，3，5(6)-二烯-20-酮-21-醋酸酯(化合物-(I-8))
实施例2
取实施例1-1制得的化合物(I-1)溶于50ml丙酮中，降温至0℃，加入5.5g化合物(III-2)，加入0.5g三乙胺作为缓冲剂，用NaOH溶液将pH调至9，在0～5℃保温搅拌反应10小时，TLC检测至反应完毕，加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(II-1)4.1g，含量94.7％
实施例3
取实施例1-1制得的化合物(I-2)溶于50ml乙腈中，降温至0℃，加入6.0g化合物(III-3)，加入0.4g氯化铵作为缓冲剂，用浓氨水将pH调至8，在5-10℃保温搅拌反应10小时，TLC检测至反应完毕，加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(II-2)4.0g，含量94.9％
实施例4
取实施例1-1制得的化合物(I-3)溶于50ml乙腈中，降温至0℃，加入5.0g化合物(III-1)，加入0.5g磷酸氢二铵作为缓冲剂，用碳酸钠溶液调pH至7.5，在10～15℃保温搅拌反应8小时，TLC检测至反应完，加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(II-2)4.1g，含量95.1％
实施例5
取实施例1-1制得的化合物(I-4)溶于50mlDMF中，降温至0℃，加入5.5g化合物(III-4)，加入0.3g醋酸铵作为缓冲剂，用氢氧化钾将pH调至8.5在15～20℃保温搅拌反应8小时，TLC检测至反应完毕，加入大量水稀释、过滤、干燥得到化合物(II-2)4.2g，含量94.7％。
实施例6
取实施例1-2制得的化合物(I-5)，按照实施例2的方法制备化合物(II-1)，得到4.7g，含量94.8％。
实施例7
取实施例1-2制得的化合物(I-6)，按照实施例3的方法制备化合物(II-2)，得到4.6g，含量95.2％。
实施例8
取实施例1-2制得的化合物(I-7)，按照实施例4的方法制备化合物(II-3)，得到4.8g，含量94.3％。
实施例9
取实施例1-2制得的化合物(I-8)，按照实施例5的方法制备化合物(II-4)，得到4.7g，含量94.5％。
Claims (10)
1.一种甾体化合物6α-F中间体的制备方法：
R1是羟基或OC(O)-Rd，R2是H、羟基或Rd，R3是C(O)-Rd，R4是H或C(O)-Rd，表示单键或双键，Rd选自芳基、杂芳基或C1-5的烷基，不同取代基之间Rd可以相同或不同。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是R3为乙酰基或苯甲酰基，R2为H、羟基或β-甲基或α-甲基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述的立体选择性氟化化剂为：
R＝CH3，CH2Cl；X＝BF4，CF3SO3。
4.如权利要求1至3中任一所述的制备方法，其特征是：
(1)将化合物(I)有机溶剂中，向反应液中加入立体选择性氟化剂，调节pH至7.5～10，加入pH缓冲剂，搅拌至反应完全
(2)反应结束后，加大量水稀释反应液，过滤，干燥得到化合物(II)。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征是所述的有机溶剂为与水混溶的有机溶剂，溶剂与化合物底物的体积重量比优选为3～20∶1。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征实施所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)，二甲亚砜(DMSO)，以及乙腈中的一种或几种。
7.如权利要求1至6中任一所述的制备方法，其特征是所述的氟化反应温度为-10～30℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是所述的氟化反应温度优选-10～10℃。
9.如权利要求1至8所述的制备方法，其特征是所述pH缓冲剂为铵盐或胺，所述pH缓冲剂与化合物重量比为1∶10～20。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征是所述的pH缓冲剂优选三乙胺、磷酸氢二铵、醋酸铵中的一种或几种。
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