CN102532228B - 2’-ｏ-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-ｏ-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法 - Google Patents
2’-ｏ-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-ｏ-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102532228B CN102532228B CN201010621227.XA CN201010621227A CN102532228B CN 102532228 B CN102532228 B CN 102532228B CN 201010621227 A CN201010621227 A CN 201010621227A CN 102532228 B CN102532228 B CN 102532228B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adenosine
- methoxyethyl
- post
- dmt
- column
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法。本发明提供了一种如式A所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：(1)将腺苷或其衍生物溶于极性溶剂中，得到混合物1；和(2)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式A所示的化合物；
Description
技术领域
本发明涉及2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法
背景技术
近年，随着基因组创药的发展，反义寡核苷酸药物被急速开发，尤其是近来，随着第二代反义药物的深入研究发现，在核苷酸中掺入2’-O-烷基核苷，可增强与RNA的亲和力，增强寡核苷酸对核酸酶的抗性，这其中2’-O-甲氧乙基的效果较优越。随之，构成低聚物原料的寡核苷及其衍生物的需求量日趋增大，尤其是2’-O-甲氧乙基核苷修饰物，有较大的市场前景。
另一方面，在医药品的用途中，为了极力抑制由含有的杂质生成的副生成物，有必要使用非常高纯度的寡核苷及其衍生物。本发明提出了一种制备高纯度的寡核苷及其衍生物的方法。
迄今为止适合工业化制备2’-O-甲氧乙基核苷及其衍生物的方法国内还鲜有报道，国外主要有以下几种：
1.USP2003/0078415A1中公开了通过如下方法制备2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷的衍生物
该方法中使用的2-溴乙酸甲脂试剂，是不稳定的，在微量的HBr存在下，CH3-O键很容易断裂，生成甲基溴，进而生成2’-甲氧基嘌呤核苷杂质，而此杂质极难从产物中去除，从而影响最终产品质量，同时该方法中使用了氢化钠，碘甲烷等试剂，这对于生产设备及人员素质提出较高要求，不利于工业化大规模生产。同时，该方法中也未给出产物具体纯化方法。
2.USP2008/0234475A1中公开了通过如下方法制备2’-o-(2-甲氧乙基)鸟苷的衍生物。
该方法中，原料获取途径有限且价格高昂，不利于工业生产，并且此方法中以乙二醇单甲醚为烷化剂，闭釜高温高压反应，对生产设备要求较严格。纯化方面，运用大型硅胶柱层析，该方法在工业化中需要庞大的精制设备，而且从需要大量溶剂出发，对于将来的大量生产，大量供给以及生产安全，环境保护等来说是存在很大问题的。
3.J.ORG.CHEM.2002，67，7887-7889，KEWen等人介绍了一种保护剂，先将核糖的5’和3’-OH保护起来，然后与甲氧乙基溴反应，来制备2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷的方法。
但是这个方法会有以下问题：方法中所用的保护剂目前还没有工业化，价格较高，因而工业大规模使用此试剂不可行。
因此，本领域迫切需要提供一种有效且无需特别设备，适合大规模工业化生产，可得到高纯度2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷(I)和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷(II)及其衍生物的制备方法。而本发明正好提供了这样一个制备和纯化方法，可满足市场的需求。
发明内容
本发明旨在提供一种适合工业化生产制备2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的方法。
在本发明的第一方面，提供了一种如式A所示的化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(1)将腺苷或其衍生物溶于极性溶剂中，得到混合物1；和
(2)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式A所示的化合物；
所述腺苷衍生物是2.6-二氨基腺苷；所述极性溶剂选自下述的一种或一种以上：腈类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、吡啶、和乙二醇单甲醚；所述烷基化试剂选自C1-C6烷烃磺酸甲氧乙基脂、芳环磺酸甲氧乙基脂、或修饰芳环磺酸甲氧乙基脂；所述碱选自无机碱或有机碱；
其中，R1表示H，4，4’-二甲氧基三苯基甲基(DMT)，三苯基甲基(TR)，叔丁基二苯基硅基，或三甲基硅基；
R2表示H，或甲磺酰基(MS)；
R3表示H，乙酰基(AC)，异丁酰基(IBU)，苯甲酰基(BZ)，或芳烃；
当R3表示H时，Z表示H，或NHR4，其中R4表示H，乙酰基(AC)，异丁酰基(IBU)，苯甲酰基(BZ)，或芳烃；
当R3表示乙酰基(AC)，异丁酰基(IBU)，苯甲酰基(BZ)，或芳烃时，Z表示H。
在上述的制备方法中，所述C1-C6烷烃磺酸甲氧乙基酯选自甲基磺酸甲氧乙基酯(CH3SO2OCH2CH2OCH3)，乙基磺酸甲氧乙基酯(CH3CH2SO2OCH2CH2OCH3)，丙基(异丙基)磺酸甲氧乙酯(CH3CH2CH2SO2OCH2CH2OCH3/)，丁基磺酸甲氧乙酯，或戊基磺酸甲氧乙酯；较佳地，所述芳环磺酸甲氧乙基脂或修饰芳环磺酸甲氧乙基酯是如下所示：
其中，R选自氢，硝基，烷基，烷氧基，或卤素。
在上述的制备方法中，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，或氢化钠；所述有机碱选自三乙胺，甲胺，二甲胺，吡啶，丁基锂，三甲基氢氧化铵，或三乙基氢氧化铵。
在上述的制备方法中，所述极性溶剂中的腈类选自乙腈，丁腈，或丙腈。
在另一优选例中，所述反应在0-100℃进行；更佳地为60-65℃。
在另一优选例中，所述腺苷或其衍生物和极性溶剂的重量体积比为1∶10-20；更佳地为1∶13-15。
在上述的制备方法中，所述腺苷或其衍生物和烷基化试剂的摩尔比为1∶1.25-1.9；较佳地为1∶1.3-1.6；最佳地为1∶1.4-1.5。
在本发明的一个实施例中，在上述的制备方法的步骤(2)之后还包括步骤：
(3)将含有式A化合物的醇或卤代烷烃溶液上样到快速硅胶层析柱-上；
(4)用混合溶剂洗脱，得到去除了杂质的洗脱液；和
(5)将洗脱液蒸干后用乙腈水溶液结晶得到高纯度的式A化合物；
以所述混合溶剂的总体积计，所述混合溶剂是含有4-10v/v％醇的卤代烷烃溶液；
所述醇选自下述的一种或一种以上：甲醇、乙醇，正(异)丙醇，或丁醇；所述卤代烷烃选自下述的一种或一种以上：二氯甲烷、氯仿。
在另一优选例中，所述快速硅胶层析柱的体积(L)是腺苷或其衍生物的重量(Kg)的1-10倍，更佳地为2-5倍。
在另一优选例中，所述腺苷或其衍生物和硅胶层析柱中的硅胶填料的重量体积比为1∶1.5-2.0；所述硅胶层析柱的高径比为5-3∶1；所述硅胶层析柱中硅胶颗粒为100-1000目。
在另一优选例中，所述方法中，所述混合溶剂为以下一组或多组混合物：甲醇和二氯甲烷，甲醇和氯仿，乙醇和二氯甲烷，乙醇和氯仿，甲醇和乙酸乙酯，乙醇和乙酸乙酯，甲醇和正己烷，或乙醇和正己烷。
在另一优选例中，所述的杂质选自下述的一种或一种以上化合物；
式中，R1表示H，4，4’-二甲氧基三苯基甲基(DMT)，三苯基甲基(TR)，叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基；
R2表示乙酰基，甲磺酰基，苯甲酰基，或甲氧乙基；
R3表示氢，苯甲酰基，乙酰基，或异丁酰基。
在本发明的第二方面，提供了一种如式B所示化合物的制备方法，所述的方法包括步骤：
(a)将腺苷衍生物溶于极性溶剂中，得到混合物1；
(b)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式A所示的化合物；和
(c)将得到的如式A所示的化合物通过腺苷脱氨酶转化成如式B所示的烷基化的鸟苷衍生物；
所述腺苷衍生物是2.6-二氨基腺苷；所述极性溶剂选自腈类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、吡啶、或乙二醇单甲醚；所述烷基化试剂选自C1-C6烷烃磺酸甲氧乙基脂、芳环、或修饰芳环磺酸甲氧乙基脂；所述碱选自无机碱或有机碱；
其中，R1表示H，4，4’-二甲氧基三苯基甲基(DMT)，三苯基甲基(TR)，叔丁基二苯基硅基，或三甲基硅基；
R2表示H，或甲磺酰基(MS)；
R3表示H；
Z表示NHR4，其中R4表示H，乙酰基(AC)，异丁酰基(IBU)，苯甲酰基(BZ)，或芳烃。
在上述的制备方法中，所述的方法包括步骤：
(a)将腺苷衍生物溶于极性溶剂中，得到混合物1；
(b)将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式A所示的化合物；
(c)将含有式A化合物的醇或卤代烷烃溶液上样到快速硅胶层析柱上；
(d)用混合溶剂洗脱，得到去除了杂质的洗脱液；和
(e)将洗脱液和乙腈水溶液混合，结晶得到高纯度的式A化合物；和
(f)将得到的如式A所示的化合物通过腺苷脱氨酶转化成如式B所示的烷基化的鸟苷衍生物；
以所述混合溶剂的总体积计，所述混合溶剂是含有4-10v/v％醇的卤代烷烃溶液；
所述醇选自下述的一种或两种：甲醇、乙醇，正(异)丙醇，或丁醇；所述卤代烷烃选自下述的一种或两种：二氯甲烷、氯仿。
在另一优选例中，所述方法中，所述混合溶剂为以下一组或多组混合物：甲醇和二氯甲烷，甲醇和氯仿，乙醇和二氯甲烷，乙醇和氯仿，甲醇和乙酸乙酯，乙醇和乙酸乙酯，甲醇和正己烷，或乙醇和正己烷。
在另一优选例中，所述的杂质选自下述的一种或一种以上化合物；
式中，R1表示H，4，4’-二甲氧基三苯基甲基(DMT)，三苯基甲基(TR)，苯甲酰基(BZ)，乙酰基(AC)，甲磺酰基(MS)，或三甲基硅基；
R2表示乙酰基，甲磺酰基，苯甲酰基，或甲氧乙基；
R3表示氢，苯甲酰基，乙酰基，或异丁酰基。
据此，本发明提供了有效且无需特别设备，适合大规模工业化生产，可得到高纯度2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷(I)和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷(II)及其衍生物的制备方法。而本发明正好提供了这样一个制备和纯化方法，可满足市场的需求。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现可以通过，一种磺酸酯作为烷基化试剂，简便，经济，合理地大量合成2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷(I)和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷(II)及其衍生物，然后通过快速硅胶层析柱纯化，可以获得非常高纯度的目标化合物及其衍生物，从而完成了本发明。
具体地，本发明提供了一种式A化合物的制备方法，包括步骤：
第一步，将腺苷或腺苷衍生物溶于极性溶剂中，得到混合物1；
第二步，将混合物1、烷基化试剂和碱混合，反应得到如式A所示的化合物；
第三步，将含有式A化合物的醇或卤代烷烃溶液上样到快速硅胶层析柱上；
第四步，用混合溶剂洗脱，得到去除了杂质的洗脱液；和
第五步，将洗脱液和乙腈水溶液混合，结晶得到高纯度的式A化合物。
所述的式A化合物是下述的式I或式III化合物：
式中，R1表示H，DMT(4，4’-二甲氧基三苯基甲基)，TR(三苯基甲基)，BZ(苯甲酰基)，AC(乙酰基)，MS(甲磺酰基)；叔丁基二苯基硅基，三甲基硅基等；
R2表示H，AC(乙酰基)，MS(甲磺酰基)等；
R3表示H，AC(乙酰基)，IBU(异丁酰基)，BZ(苯甲酰基)，芳烃等。
所述腺苷衍生物是2.6-二氨基腺苷；所述极性溶剂选自下述的一种或一种以上：腈类、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、吡啶、和乙二醇单甲醚；所述烷基化试剂选自C1-C6烷烃磺酸甲氧乙基脂、芳环磺酸甲氧乙基脂、或修饰芳环磺酸甲氧乙基脂；所述碱选自无机碱或有机碱。
所述C1-C6烷烃磺酸甲氧乙基酯选自甲基磺酸甲氧乙基酯(CH3SO2OCH2CH2OCH3)，乙基磺酸甲氧乙基酯(CH3CH2SO2OCH2CH2OCH3)，丙基(异丙基)磺酸甲氧乙酯(CH3CH2CH2SO2OCH2CH2OCH3/)，丁基磺酸甲氧乙酯，或戊基磺酸甲氧乙酯。
所述芳环磺酸甲氧乙基脂或修饰芳环磺酸甲氧乙基酯是如下所示：
其中，R选自氢，硝基，烷基，烷氧基，或卤素。
所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，或氢化钠；所述有机碱选自三乙胺，甲胺，二甲胺，吡啶，丁基锂，三甲基氢氧化铵，或三乙基氢氧化铵。
所述极性溶剂中的腈类选自乙腈，丁腈，或丙腈。
所述反应在0-100℃进行；较佳地为60-65℃。
所述腺苷或其衍生物和极性溶剂的重量体积比为1∶10-20；较佳地为1∶13-15。
所述腺苷或其衍生物和烷基化试剂的摩尔比为1∶1.25-1.9；较佳地为1∶1.3-1.6；最佳地为1∶1.4-1.5。
以所述混合溶剂的总体积计，所述混合溶剂是含有4-10v/v％醇的卤代烷烃溶液；
所述醇选自下述的一种或一种以上：甲醇、乙醇，正(异)丙醇，或丁醇；所述卤代烷烃选自：二氯甲烷、和/或氯仿。
较佳地，所述混合溶剂为以下一组或多组混合物：甲醇和二氯甲烷，甲醇和氯仿，乙醇和二氯甲烷，乙醇和氯仿，甲醇和乙酸乙酯，乙醇和乙酸乙酯，甲醇和正己烷，或乙醇和正己烷。
所述含有式A化合物的醇或卤代烷烃溶液的体积(L)为所含有的式A化合物的重量(Kg)的0.5-20倍，优选0.5-2倍。
所述快速硅胶层析柱的体积(L)是腺苷或其衍生物的重量(Kg)的1-10倍，优选2-5倍，更优选所述腺苷或其衍生物和硅胶层析柱中的硅胶填料的重量体积比为1∶1.5-2.0。
在第四步的洗脱前，优选将上样后的硅胶层析柱用醇溶液(例如但不限于，乙醇溶液)进行洗涤。
第五步中，所述混合在80℃进行，然后降温至室温(15-25℃)、结晶得到高纯度的式A化合物。
硅胶柱层析的层析温度在10-30℃，较佳地为10-20℃，更佳地为12-17℃。
进一步地，在上述第五步后，还包括步骤：
第六步，将得到的如式A所示的化合物通过腺苷脱氨酶转化成如式B所示的烷基化的鸟苷衍生物。
所述的式B化合物是下述的式II化合物：
式中，R1表示H，DMT(4，4’-二甲氧基三苯基甲基)，TR(三苯基甲基)，三甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；
R2表示H，AC(乙酰基)，MS(甲磺酰基)等；
R3表示H，AC(乙酰基)，IBU(异丁酰基)，BZ(苯甲酰基)，芳烃等。
如本文所用，“硅胶层析柱”、“硅胶柱”、和“快速层析硅胶柱”可以互换使用，都是指硅胶柱体积与主原料(腺苷或2.6-二-氨基嘌呤核苷)重量体积比在1.5-2.0之间，并且柱的高径比为5∶1-3∶1之间，所用硅胶的颗粒大小为100-1000目之间。硅胶柱可以选用(但不限于)国产青岛海洋的PDHY-0116工业级柱层析硅胶500-800目，国外的WoelmSilicaGel等。快速硅胶层析柱所用洗脱液组分不超过两种。
如本文所用，“重量体积比”指原料的重量与硅胶体积的比值，重量单位为Kg，体积单位为L。
如本文所用，“高径比”指的是硅胶柱的高度与硅胶柱的直径的比值，此处有必要说明本发明中的硅胶柱为圆柱体。
“适量的甲醇溶液”是指所用的甲醇刚好可以将浓缩剩余物完全溶解，所用甲醇的体积是溶解浓缩剩余物所需的最小体积。
如本文所用，从含有式I(或III)化合物和一种或多种杂质的组合物中“纯化”式I(或III)化合物，指通过从组合物中(完全或部分的)除去至少一种杂质来提高组合物中式I(或III)化合物的纯度。“纯化步骤”可以是得到“均一”组合物(在本文中“均一”指含感兴趣式I(或III)化合物的含量相对于组合物的总量至少约60％，优选重量至少约80％的组合物)的总纯化过程中的一部分。
“洗涤”硅胶层析柱(或上样后的硅胶层析柱)，指使合适的缓冲液在硅胶层析柱(或上样后的硅胶层析柱)中或上通过。
将分子从硅胶层析柱上“洗脱”下来，指通过改变硅胶层析柱周围的缓冲液极性从硅胶层析柱上除下该分子，该极性能使缓冲液与分子竞争硅胶层析柱上的位点。
在本发明的一个实施例中，以市场上价廉的腺苷和2.6-二-氨基嘌呤核苷为起始原料，通过下列反应，简便地制得目标产物。
具体步骤为：
1.将腺苷(或2.6-二-氨基嘌呤核苷)溶于极性溶剂中，然后加入烷基化试剂和碱，体系加热搅拌反应。此处极性溶剂为乙腈，DMF，2-甲氧基乙醇，二甲亚砜等；此处烷基化试剂与腺苷(或2.6-二-氨基嘌呤核苷)的摩尔比为1∶1.25-1∶1.9，较好为1∶1.3-1∶6，最好为1∶1.4-1∶1.5；腺苷(或2.6-二-氨基嘌呤核苷)与极性溶剂的重量体积比为1∶10-1∶20，最好为1∶13-1∶15，反应温度为0-100℃
2.反应完毕后，将反应液减压浓缩干，然后加入适量的醇溶液，将浓缩剩余物溶解，上样快速硅胶层析柱，然后使用甲醇-二氯甲烷混合溶剂洗柱约1.5倍柱体积，接着使用乙醇溶液，洗柱至流出口基本上无紫外吸收(约两倍柱体积)，然后将乙醇溶液减压浓缩干，用乙腈-水精制一次，可得高纯度(HPLC＞99.9％)的I(或III)目标物。此处快速硅胶层析柱指的是主原料(腺苷或2.6-二-氨基嘌呤核苷)与硅胶的重量体积比在1.5-2.0之间，并且柱的高径比为5∶1-3∶1之间，所用硅胶的颗粒大小为100-1000目之间的层析柱，如国产青岛海洋的PDHY-0116工业级柱层析硅胶500-800目，国外的有WoelmSilicaGel。
3.对于化合物III，我们将其溶于去离子水中，通过腺苷脱氨酶转化为化合物II
本发明提供了一种适合工业化生产制备2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的方法，所述的方法包括步骤：(1)制备2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷(I)和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷(II)及其衍生物；和(2)2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷(I)和2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷(II)及其衍生物的纯化，得到高纯度的式(I)和(II)化合物。
较佳地，将通过层析后的溶液减压浓缩去除溶剂后后得到或减压浓缩去除溶剂后用含醇溶剂结晶得到，然后在大气压以下的压力下干燥。
本发明的硅胶柱层析的层析温度在10-30℃，较佳地为10-20℃，更佳地为12-17℃。
本发明的式I(或II以及III)化合物和杂质的含量(纯度)测定方法使用高效液相测定(HPLC)，它们的含量以其峰面积和各成分峰面积之和的百分比表示。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、制备目标物的原料已大规模工业化，来源广泛，价格低廉。
2、制备过程无需特殊或危险性试剂，对设备，人员素质等无高等级要求。
3、工艺过程简单，便捷，可通过一步或两步反应即可制的目标化合物。
4、提供的纯化方法简便，无需特殊设备，成本低廉。
5、提供的纯化方法效果显著，目标化合物的含量均可以达到99.9％以上。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
本发明下述实施例中的HPLC(高效液相色谱)条件(2’-MOE-AR，2’-MOE-GR的分析条件)
柱：YMC-AQ250*4.6mm
流速：1.0ml/min
柱温：25℃
检测波长：260nm
移动相：梯度条件
A液：双蒸水，然后用0.22um水膜过滤。
B液：色谱级甲醇
分析过程中A液，B液在线脱气，氦气流速50ml/min.
本发明下述实施例中的HPLC(高效液相色谱)条件(5’-DMT-2’-MOE-AR，5’-DMT-2’-MOE-2.6-NH2-AR的分析条件)
柱：YMC-AQ250*4.6mm
流速：1.0ml/min，柱温：25℃
检测波长：260nm
移动相：梯度条件
A液：TEAA缓冲液(0.1摩尔/升的乙酸水溶液用三乙胺调至PH＝7.0)。
B液：色谱级乙腈
分析过程中A液，B液在线脱气，氦气流速50ml/min.
实施例1
2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备
1.2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备
将10Kg腺苷加入到130L无水DMF溶液中，搅拌溶解，然后加入50L无水乙二醇单甲醚控制温度8-15℃，加入6.89Kg甲基磺酸-(2-甲氧基)-乙基酯和2.99Kg固体氢氧化钠，体系保温60-65℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于60度下减压浓缩至干，得到一种褐色的油状物为2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷
2.2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取8Kg(20L)青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4∶1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12-17℃之间。
层析纯化
将上述油状物用5L无水甲醇溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的甲醇溶液上样到硅胶柱上，然后用含甲醇5％-10％的二氯甲烷溶液30L快速洗柱(洗脱过程中控柱温在12-17℃范围之内)，洗完之后，用无水乙醇洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将乙醇收集液于50度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含水10％的乙腈溶液20L，加热至80度，将固体溶解后，降温至室温，搅拌析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷，HPLC目标物纯度为99.95％，将固体烘干，得5.6Kg合格产品，重量收率56％，母液未进一步处理。
实施例2
N6-Bz-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备
1.N6-Bz-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备
将5Kg2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷加入到65L无水乙腈溶液中，搅拌，然后加入5L三乙胺控制温度8--15℃，加入4.17Kg苯甲酸酐，体系保温20-25℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于45度下减压浓缩至干，得到一种亮黄色的油状物为N6-Bz-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷。
2.N6-Bz-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取4Kg(10L)青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4∶1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12-17℃之间。
层析纯化
将上述油状物用3L无水甲醇溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的甲醇溶液上样到硅胶柱上，然后用含甲醇5％-10％的二氯甲烷溶液20L快速洗柱(洗脱过程中控柱温在12-17℃范围之内)，洗完之后，用无水乙醇洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将乙醇收集液于50度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含水10％的乙腈溶液10L，加热至65度，将固体溶解后，降温至室温，搅拌析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为N6-Bz-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷，HPLC目标物纯度为99.85％，将固体烘干，得5.8Kg合格产品，重量收率116％，母液未进一步处理。
实施例3
2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷的制备
1.2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷的制备
将10Kg2.6-二氨基腺苷加入到150L无水DMF溶液中，搅拌溶解，然后加入50L无水乙二醇单甲醚控制温度8--15℃，加入7.14Kg乙基磺酸-(2-甲氧基)-乙基酯和2.83Kg固体氢氧化钠，体系保温60-65℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于60度下减压浓缩至干，得到一种褐色的油状物为2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷
2.2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取8Kg(20L)青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4∶1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12-17℃之间。
层析纯化
将上述油状物用4L无水甲醇溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的甲醇溶液上样到硅胶柱上，然后用含乙醇4％-8％的氯仿溶液30L快速洗柱(洗脱过程中控柱温在12-17℃范围之内)，洗完之后，用无水乙醇洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将乙醇收集液于50度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含水10％的乙腈溶液15L，加热至80度，将固体溶解后，降温至室温，搅拌过夜析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷，HPLC目标物纯度为99.92％，将固体烘干，得5,4Kg合格产品，重量收率54％，母液未进一步处理。
3.2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷的制备
将上步所得5.4Kg2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷溶于200L去离子水中，2NHCl调节体系PH＝7.0-7.3，然后加入腺苷脱氨酶15L，保温35-38度下搅拌，HPLC监控至反应完全。
反应完全后，用6NHCl调节体系PH＝7.0-7.2，然后降温至10度左右，搅拌结晶过夜，析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，固体HPLC纯度为99.94％。将固体烘干至水分小于2％，固体打粉后称重4.8Kg。重量收率88.9％
4.从2.6-二氨基腺苷起始，到2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷，整个工艺的重量收率为48％。
实施例4
N2-IBU-2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷的制备
1.N2-IBU-2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷的制备
将5Kg2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷加入到65L无水吡啶溶液中，搅拌溶解，然后冷浴降温控制温度0--10℃，然后滴加入3.5L三甲基氯硅烷，体系控温0-15℃搅拌反应，反应两小时后，滴加入4.75Kg异丁酸酐，体系控温0-15℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于45度下减压浓缩至干，用50L二氯甲烷将其溶解，然后分别用50L水，50L5％碳酸氢钠水溶液萃取两次，二氯甲烷相用1Kg无水硫酸钠干燥后于35度下减压蒸干，得到一种亮黄色的油状物为N6-IBU-2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷。
2.N6-IBU-2’-O-(2-甲氧乙基)鸟苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取4Kg(10L)青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4∶1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12-17℃之间。
层析纯化
将上述油状物用3L无水甲醇溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的甲醇溶液上样到硅胶柱上，然后用含甲醇5％-10％的二氯甲烷溶液20L快速洗柱(洗脱过程中控柱温在12-17℃范围之内)，洗完之后，用无水乙醇洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将乙醇收集液于50度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含水10％的乙腈溶液10L，加热至65度，将固体溶解后，降温至室温，搅拌析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为N6-IBU-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷，HPLC目标物纯度为99.95％，将固体烘干，得6.1Kg合格产品，重量收率122％，母液未进一步处理。
实施例5
5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备
1.5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备
将10Kg5’-DMT-腺苷加入到100L无水DMF溶液中，搅拌溶解，然后加入50L无水乙二醇单甲醚控制温度5--10℃下，加入3.84Kg乙基磺酸-(2-甲氧基)-乙基酯和1.4Kg固体氢氧化钠，体系保温60-65℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于60度下减压浓缩至干，得到一种灰色的油状物为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷
2.5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取8Kg(20L)青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4∶1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12-17℃之间。
层析纯化
将上述油状物用5L二氯甲烷溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的二氯甲烷溶液上样到硅胶柱上。
然后用含丁醇1％的二氯甲烷溶液30L快速洗柱(洗脱过程中控柱温在12-17℃范围之内)，洗完之后，用含丁醇10％的氯仿洗脱液洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将洗脱液收集液于40度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含甲醇10％的乙腈溶液20L，加热至80度，将固体溶解后，降温至室温，搅拌析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷，HPLC目标物纯度为99.91％，将固体烘干，得6.5Kg合格产品，重量收率65％，母液未进一步处理。
实施例6
5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)2.6-二氨基腺苷的制备
1.5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷的制备
将10Kg5’-DMT-2.6-二氨基腺苷加入到110L无水乙腈溶液中，搅拌溶解，然后加入50L无水乙二醇单甲醚控制温度5--10℃，加入3.74Kg乙基磺酸-(2-甲氧基)-乙基酯和1.37Kg固体氢氧化钠，体系保温20-35℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于40度下减压浓缩至干，得到一种褐色的油状物为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷
2.5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取8Kg(20L)青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4∶1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12-17℃之间。
层析纯化
将上述油状物用5L二氯甲烷溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的二氯甲烷溶液上样到硅胶柱上。然后用含丙醇1％的二氯甲烷溶液30L快速洗柱(洗脱过程中控柱温在12-17℃范围之内)，洗完之后，用含丙醇10％的洗脱液洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将洗脱收集液于40度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含甲醇20％的乙腈溶液25L，加热至70度，将固体溶解后，降温至室温，搅拌过夜析出固体，将结晶液离心，得一淡黄色色固体，即为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷，HPLC目标物纯度为99.91％，将固体烘干，得6.1Kg合格产品，重量收率61％，母液未进一步处理。
实施例7
5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备
1.5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备
将10Kg5’-Tr-腺苷加入到100L无水DMSO溶液中，搅拌溶解，然后加入50L无水乙二醇单甲醚控制温度5--15℃下，加入5.08Kg苯基磺酸-(2-甲氧基)-乙基酯和1.56Kg固体氢氧化钠，体系保温80-85℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于80度下减压浓缩至干，得到一种灰色的油状物为5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷
2.5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取8Kg(20L)青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4∶1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12-17℃之间。
层析纯化
将上述油状物用5L二氯甲烷溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的二氯甲烷溶液上样到硅胶柱上。
然后用含丁醇1％的氯仿溶液30-40L快速洗柱(洗脱过程中控柱温在12-17℃范围之内)，洗完之后，用含丁醇10％的氯仿洗脱液洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将洗脱液收集液于50度下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含甲醇10％的乙腈溶液20L，加热至80度，将固体溶解后，降温至室温，搅拌析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷，HPLC目标物纯度为99.91％，将固体烘干，得5.5Kg合格产品，重量收率55％，母液未进一步处理。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (3)
1.一种5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)将10Kg5’-DMT-腺苷加入到100L无水DMF溶液中，搅拌溶解，然后加入50L无水乙二醇单甲醚控制温度5-10℃下，加入3.84Kg乙基磺酸-(2-甲氧基)-乙基酯和1.4Kg固体氢氧化钠，体系保温60-65℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于60℃下减压浓缩至干，得到一种灰色的油状物为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷；
(2)5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取8Kg或20L青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4:1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12－17℃之间；
层析纯化
将上述油状物用5L二氯甲烷溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的二氯甲烷溶液上样到硅胶柱上；
然后用含丁醇1％的二氯甲烷溶液30L快速洗柱，洗脱过程中控柱温在12－17℃范围之内，洗完之后，用含丁醇10％的氯仿洗脱液洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将洗脱液收集液于40℃下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含甲醇10％的乙腈溶液20L，加热至80℃，将固体溶解后，降温至室温，搅拌析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷。
2.一种5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)2,6-二氨基腺苷的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-2,6-二氨基腺苷的制备
将10Kg5’-DMT-2.6-二氨基腺苷加入到110L无水乙腈溶液中，搅拌溶解，然后加入50L无水乙二醇单甲醚控制温度5-10℃，加入3.74Kg乙基磺酸-(2-甲氧基)-乙基酯和1.37Kg固体氢氧化钠，体系保温20-35℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于40℃下减压浓缩至干，得到一种褐色的油状物为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷；
(2)5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取8Kg或20L青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4:1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12－17℃之间；
层析纯化
将上述油状物用5L二氯甲烷溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的二氯甲烷溶液上样到硅胶柱上；
然后用含丙醇1％的二氯甲烷溶液30L快速洗柱，洗脱过程中控柱温在12－17℃范围之内，洗完之后，用含丙醇10％的洗脱液洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将洗脱收集液于40℃下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含甲醇20％的乙腈溶液25L，加热至70℃，将固体溶解后，降温至室温，搅拌过夜析出固体，将结晶液离心，得一淡黄色色固体，即为5’-DMT-2’-O-(2-甲氧乙基)-2.6-二氨基腺苷。
3.一种5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：
(1)5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的制备
将10Kg5’-Tr-腺苷加入到100L无水DMSO溶液中，搅拌溶解，然后加入50L无水乙二醇单甲醚控制温度5-15℃下，加入5.08Kg苯基磺酸-(2-甲氧基)-乙基酯和1.56Kg固体氢氧化钠，体系保温80-85℃搅拌反应，HPLC监控至主原料反应完全，然后于80℃下减压浓缩至干，得到一种灰色的油状物为5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷；
(2)5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷的纯化
快速硅胶柱装备
称取8Kg或20L青岛海洋产的PDHY-0116型工业级柱层析用500-800目的硅胶，将其悬浮于50L的正己烷中，然后将悬浮液装至高径比为4:1的不锈钢层析柱中，然后向柱夹套中通入冷却液，使柱温保持在12－17℃之间；
层析纯化
将上述油状物用5L二氯甲烷溶解，然后将上述硅胶柱的正己烷放出直到液面与硅胶上沿持平，接着将含有物料的二氯甲烷溶液上样到硅胶柱上；
然后用含丁醇1％的氯仿溶液30－40L快速洗柱，洗脱过程中控柱温在12－17℃范围之内，洗完之后，用含丁醇10％的氯仿洗脱液洗柱至流出口基本无紫外吸收，然后将洗脱液收集液于50℃下减压浓缩至干，然后向剩余物中加入含甲醇10％的乙腈溶液20L，加热至80℃，将固体溶解后，降温至室温，搅拌析出固体，将结晶液离心，得一白色固体，即为5’-Tr-2’-O-(2-甲氧乙基)腺苷。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010621227.XA CN102532228B (zh) | 2010-12-31 | 2010-12-31 | 2’-ｏ-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-ｏ-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201010621227.XA CN102532228B (zh) | 2010-12-31 | 2010-12-31 | 2’-ｏ-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-ｏ-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102532228A CN102532228A (zh) | 2012-07-04 |
| CN102532228B true CN102532228B (zh) | 2016-01-06 |
Family
ID=46340384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201010621227.XA Active CN102532228B (zh) | 2010-12-31 | 2010-12-31 | 2’-ｏ-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-ｏ-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102532228B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3003570B1 (fr) * | 2013-03-20 | 2016-01-29 | Renault Sas | Composes sulfonates specifiques utilisables comme solvant d'electrolyte pour batteries au lithium |
| CN106117289B (zh) * | 2016-06-24 | 2019-02-12 | 郑州大学 | 2’-o-moe-3’-h-硫代磷酸酯核苷单体及其合成方法 |
| CN108822174A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-11-16 | 上海兆维科技发展有限公司 | 新型核苷修饰物2’-eoe-鸟嘌呤核苷及其制备方法 |
| CN114835765B (zh) * | 2022-07-06 | 2022-11-08 | 奥锐特药业(天津)有限公司 | 一种2＇-o-(2-甲氧乙基)鸟苷的合成工艺 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030078415A1 (en) * | 1999-01-08 | 2003-04-24 | Kawasaki Andrew M. | Regioselective synthesis of 2'-O-modified nucleosides |
-
2010
- 2010-12-31 CN CN201010621227.XA patent/CN102532228B/zh active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20030078415A1 (en) * | 1999-01-08 | 2003-04-24 | Kawasaki Andrew M. | Regioselective synthesis of 2'-O-modified nucleosides |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Synthesis Study of 2’-O-(2-methoxyethyl)-Purine Derivatives;Grigorii G. Sivets;《Nucleosides,Nucleotides, and Nucleic Acids》;20071231;第26卷;第1237-1240页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102532228A (zh) | 2012-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102617359B (zh) | 一种制备盐酸溴己新的方法 | |
| CN102532228B (zh) | 2’-ｏ-(2-甲氧乙基)腺苷和2’-ｏ-(2-甲氧乙基)鸟苷及其衍生物的制备及其纯化方法 | |
| CN102321038B (zh) | 一种改进的制备缬沙坦方法 | |
| CN105229019A (zh) | 表阿霉素的制备方法及其中间体 | |
| WO2022242278A1 (zh) | 乌帕替尼及其中间体的制备方法 | |
| Donald et al. | Deuterodehalogenation—A mild method for synthesising deuterated heterocycles | |
| CN104387388A (zh) | 一种湾位氮杂环3,4:9,10-苝四羧酸二酰亚胺的新型合成方法 | |
| CN102993255B (zh) | 2’-o-(2-甲氧乙基)-5-甲基尿苷和2’-o-(2-甲氧乙基)-5-甲基胞苷及其衍生物的制备及其纯化方法 | |
| CN105418502A (zh) | 一种用于合成帕罗西汀的中间体及其制备方法和用途 | |
| EP2868657B1 (en) | Method for preparing high purity scutellarin aglycone | |
| CN104513241B (zh) | 瑞加德松新中间体及其制备方法和应用 | |
| CN104478809B (zh) | 一种左西孟旦杂质及其制备和检测方法 | |
| CN101759761B (zh) | 含有6α-F的甾体化合物的制备方法 | |
| CN102260241A (zh) | 一种沙利度胺α晶型的工业化制备方法 | |
| CN103242267B (zh) | 卡巴他赛及其中间体的制备方法及卡巴他赛中间体 | |
| CN108822174A (zh) | 新型核苷修饰物2’-eoe-鸟嘌呤核苷及其制备方法 | |
| CN101486749A (zh) | 4α-胺基-5α-雄甾-3,17-二酮化合物的合成方法 | |
| CN109456376B (zh) | 核苷修饰物5’-DMTr-2’-EOE-5-Me-胞嘧啶核苷的新型制备方法 | |
| CN112424211B (zh) | 一种曲氟尿苷的制备方法 | |
| CN112661802A (zh) | 一种3′-甲氧基鸟苷的合成方法 | |
| CN102827230A (zh) | 一种醋酸氢化可的松的制备方法 | |
| CN106866763A (zh) | 一种单磷酸阿糖腺苷的合成工艺 | |
| CN107540640A (zh) | 一种改性还原剂及其制备方法和应用 | |
| CN101580528B (zh) | 一种胞苷(脱氧)及其衍生物的纯化方法 | |
| CN105439978A (zh) | 阿考替胺中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190628 Address after: 201108 No. 60 Beisha Port Road, Zhuqiao Town, Minhang District, Shanghai Patentee after: Shanghai Zhao Wei Biological Engineering Co., Ltd. Address before: Room 203, Building 8, 500 Caobao Road, Shanghai, 2003 Patentee before: Hongene Biotechnology Limited |
|
| TR01 | Transfer of patent right |