CN102827230A - 一种醋酸氢化可的松的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公布了一种醋酸氢化可的松制备方法，属于化学制药领域。该制备方法以传统的醋酸可的松合成工艺的中间体普氏氧化物为原料，在一定条件下先后经过缩酮反应、还原反应、水解反应、上碘反应、乙酰化反应得到产物醋酸氢化可的松，采用本方法制备醋酸氢化可的松原料易得，辅料普通，不需要原有工艺的一些较毒、剧毒、致癌试剂的使用，本发明环保而有效，产品的质量和收率均较好，HPLC含量达98.5%以上，收率达80%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸氢化可的松制备方法，特别涉及一种药用醋酸氢化可的松较为环保的制备方法，属于化学制药领域。
背景技术
醋酸氢化可的松主要用于治疗类风湿性关节炎、风湿热、痛风、支气管哮喘等。针剂用于结核性或化脓性脑膜炎、结核性胸膜炎、脓胸、关节炎、腱鞘炎、肌腱劳损、扭伤、结节性痒疹、扁平苔藓等。滴眼剂用于各种眼炎。霜剂用于过敏性或脂溢性皮炎、瘙痒症等。是重要的皮质激素类药品。
[0003] 醋酸氢化可的松主要由氢化可的松与醋酐反应制备，传统工艺多采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制备醋酸氢化可的松。它的不足之处在于吡啶毒性较大，气味难闻，对人体易造成伤害。另外废液中含有吡啶很难回收，如不回收处理直接排放后则对环境造成很大的污染，最主要的是采用吡啶为溶剂兼催化剂进行反应制备醋酸氢化可的松产品收率较低，产品颜色偏黄且质量不稳定，生产成本较高，不适合大规模的工业化生产。中国专利公开了一种醋酸氢化可的松的制备工艺，公开号为：CN1603333。它是采用C3－C5的脂肪酮作溶剂，加入一定量的醋酸盐，由氢化可的松、醋酸、醋酐合成制得。虽然采用了丙酮，丁酮等低毒溶剂代替了吡啶，但该合成工艺较复杂，所用溶剂易燃易爆，安全性较差，大规模的工业化生产中存在安全隐患。
发明内容
本发明为提供一种醋酸氢化可的松制备方法，能有效克服上述现有技术存在的污染大、不安全等缺点和不足。
本发明所提供一种醋酸氢化可的松制备方法，以式Ⅰ普氏氧化物为起始物料，包括以下步骤：
（a）：缩酮反应，将普氏氧化物加入二氯甲烷、乙二醇和原甲酸三乙酯中，再加入催化剂，于20~28℃搅拌反应8小时以上，反应完毕，减压浓缩，过滤，用甲醇洗料，干燥，得式Ⅱ16α,17α－环氧－4－孕甾烯－11－三酮－3,20－二乙二醇缩酮；
反应式为：
；
（b）：还原反应，将式Ⅱ16α,17α－环氧－4－孕甾烯－11－三酮－3,20－二乙二醇缩酮加入四氢呋喃中，搅拌，加入氢化铝锂，30~40℃搅拌反应3-4小时，减压浓缩回收溶剂，加水水析，过滤，用水洗涤至中性，干燥，得式Ⅲ11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二乙二醇缩酮，反应式为：
；
（c）：水解反应，将式Ⅲ11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二乙二醇缩酮加入无机酸的水溶液中，于20~22℃搅拌反应2小时，加水水析，过滤，用水洗涤，干燥，得式Ⅳ11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮，反应式为：
（d）：上碘反应，将1/2量氯化钙－甲醇溶液、式Ⅳ化合物11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮加入三氯甲烷中，搅拌溶解，再加入氧化钙，调温至0~5℃，滴加碘-氯化钙-甲醇溶液，加完，保温3小时以上，反应完毕，加氯化铵水溶液，过滤，水层用三氯甲烷提取、合并，减压浓缩回收溶剂，浓缩至干，得式Ⅴ21－碘－11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮，反应式为：
（e）: 乙酰化反应,将式Ⅴ21－碘－11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮加入二甲基甲酰胺中，加入乙酸钾、冰乙酸，缓慢升温至60℃，反应2小时，降温至-5℃以下，过滤水洗，干燥，得式Ⅵ醋酸氢化可的松，反应式为：
，
步骤（a）中普氏氧化物（g）:二氯甲烷（ml）:乙二醇（ml）:原甲酸三乙酯（ml）:催化剂（g）的用量比是1g:2ml:2ml:1.6ml:0.04-0.06g，步骤（a）所述的催化剂为三氟化硼-乙醚；
步骤（b）中16α,17α－环氧－4－孕甾烯－11－三酮－3,20－二乙二醇缩酮（g）:四氢呋喃（ml）:氢化铝锂（g）的用量比是1g:10~15ml:0.3~0.5g；
步骤（c）中11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二乙二醇缩酮（g）:无机酸（ml）:水（ml）的用量比是1g:0.3~1ml:4ml；
步骤（d）中11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮（g）:三氯甲烷（ml）:氯化钙(g) :甲醇(ml)氧化钙(g) :碘(g) :氯化铵(g)的用量比是1g:5~10ml:0.3~0.5g:3~5ml:0.6~0.8g:0.9~1.0g:
1~1.2g；
步骤（e）中21－碘－11β,17α－二羟基－4－孕甾烯－3,20－二酮（g）:二甲基甲酰胺（ml）:乙酸钾（g）:醋酸（ml）的用量比例为1.4g:2~4ml:0.6~0.8g:0.06~0.1ml
所述的步骤（c）中的无机酸为盐酸或溴氢酸或硫酸。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明醋酸氢化可的松的制备方法是一条新的合成工艺路线，原料易得，辅料普通，不需要原有工艺的一些较毒、剧毒、致癌试剂的使用，且该方法大大节省了环保压力，不必使用溴氢酸和镍铝触媒，避免了受环保的限制和在制备中产生积聚有大量含重金属的废物，无需再为除去这些废物既花钱又费力，较好的用工艺革新降低了生产成本，本发明环保而有效，产品的质量和收率均较好，HPLC含量达98. 5%以上，收率达80%以上。
具体实施方式
为了更充分的解释本发明的实施，提供本发明的实施实例。这些实施实例仅仅是对该工艺的阐述，不限制本发明的范围。
本发明中所用原料普氏氧化物，可从市场直接得到，也可合成，合成得到普氏氧化物时，可采用合成醋酸可的松的中间体霉菌氧化物（CAS: 19427-36-2）为物料， 将霉菌氧化物加入冰乙酸中，降温至15~17℃，加入氯化锰，滴加用铬酐配制的铬酸溶液，滴完，于20~25℃反应4小时，冲水，过滤，干燥，得普氏氧化物，其中：霉菌氧化物：冰乙酸：铬酐：氯化锰的重量比可为1g:0.8~1ml:0.4~0.5g:0.01~0.02g，反应式为：
本发明中固体物料计量以g（克数）计量，以物料（g）表示，，液体物料计量以ml（毫升）计量，以物料（ml）表示，物料之比采用的g:ml形式表示克数与毫升数的比例。
实施例l：
一种醋酸氢化可的松的制备方法，包括下述步骤：
(a)缩酮反应：制备式Ⅱ“16α，17α－环氧－4－孕甾烯－11-酮－3，20－二乙二醇缩酮”，在反应瓶中，投入式Ⅰ普氏氧化物 50g、二氯甲烷100ml、乙二醇100ml和原甲酸三乙酯80ml，搅拌，加入三氟化硼－乙醚2 g，于20~28℃搅拌反应8小时以上；反应完毕，减压浓缩，过滤，用少量甲醇洗料，抽干，干燥，得到式Ⅱ16α，17 α－环氧－4－孕甾烯－11－酮－3，20－二乙二醇缩酮60. 8g；
(b)还原反应：制备式Ⅲ“11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮”，在反应瓶中，投入式Ⅱ16α，17α－羟基－4－孕甾烯－11－酮－3，20－二己二醇缩酮50g、四氢呋喃500ml、甲醇50ml，搅拌，缓慢加入氢化铝锂15g，30~40℃搅拌反应4小时；减压浓缩回收溶剂，加水1500ml水析，过滤，用水洗涤至中性，抽干，干燥，得到式Ⅲ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮44.8g；
(c)水解反应：制备式Ⅳ“11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮”，在反应瓶中，投入式Ⅲ11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮50g、盐酸15ml、水200ml，于20~22℃搅拌反应2小时，加水1500ml水析，过滤，洗涤，抽干，干燥，得式Ⅳ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮 38. 4g；
(d)上碘反应：制备式Ⅴ“21－碘－11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮”，将氯化钙6g溶于60ml甲醇中，取其2/3量用以浴溶解碘18g，其余1/3投入反应瓶中，投入式Ⅳ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮20g、三氯甲烷100ml，搅拌溶解，再加入氧化钙12g，调温至0～5℃，滴加碘一氯化钙一甲醇溶液，加完，于0～5℃反应2小时，反应完毕，加20%氯化铵水溶液100ml（含氯化铵20g），过滤，水层用三氯四烷提取，合并，减压浓缩回收溶剂，浓缩至干，得式Ⅴ21－碘－1β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮28g；
(e) 乙酰化反应：制备式Ⅵ醋酸氢化可的松，在反应瓶中，投入式Ⅴ21－碘－11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮28g、DMF40ml，加入乙酸钾16g、冰乙酸2ml，调温至回流反应3小时,反应完毕，降温至-5℃，过滤，洗涤，抽干，干燥，得式Ⅵ醋酸氢化可的松21. 9g。
实施例2：
一种醋酸氢化可的松的制备方法，包括下述步骤：
(a)缩酮反应：制备式Ⅱ“16α，17α－环氧－4－孕甾烯－11－酮－3，20－二乙二醇缩酮”，在反应瓶中，投入式Ⅰ普氏氧化物 50g、二氯甲烷100ml、乙二醇100ml和原甲酸三乙酯80ml，搅拌，加入三氟化硼-乙醚2 g，于20~28℃搅拌反应8小时以上；反应完毕，减压浓缩，过滤，用少量甲醇洗料，抽干，干燥，得到式Ⅱ16α，17 α－环氧－4－孕甾烯－11－酮－3，20-二乙二醇缩酮60. 8g；
（b）还原反应：制备式Ⅲ“11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮”，在反应瓶中，投入式Ⅱ16α，17α－环氧－4－孕甾烯－11－酮－3，20－二乙二醇缩酮(111) 50g、四氢呋喃500ml，搅拌，缓慢加入氢化铝锂25g，回流反应3小时；减压浓缩回收溶剂，加水1500ml水析，过滤，用水洗涤至中性，抽干，干燥，得到式Ⅲ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮(Ⅳ)44.6g；
(c)水解反应：制备式Ⅳ“11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮”，在反应瓶中，投入式Ⅲ11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮50g、盐酸15ml、水200ml，于20~22℃搅拌反应2小时，加水1500ml水析，过滤，洗涤，抽干，干燥，得式Ⅳ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮 38. 4g；
(d)上碘反应：制备式Ⅴ“21－碘－11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮”，将氯化钙6g溶于60ml甲醇中，取其2/3量用以浴溶解碘18g，其余1/3投入反应瓶中，投入式Ⅳ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮20g、三氯甲烷100ml，搅拌溶解，再加入氧化钙12g，调温至0～5℃，滴加碘－氯化钙一甲醇溶液，加完，于0～5℃反应2小时，反应完毕，加20%氯化铵水溶液100ml（含氯化铵20g），过滤，水层用三氯甲烷提取，合并，减压浓缩回收溶剂，浓缩至干，得式Ⅴ21－碘－11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮28g；
(e) 乙酰化反应：制备式Ⅵ醋酸氢化可的松，在反应瓶中，投入式Ⅴ21－碘－11β，17 α－二羟基-4-孕甾烯－3，20－二酮28g、DMF40ml，加入乙酸钾16g、冰乙酸2ml，调温至回流反应3小时,反应完毕，降温至-5℃，过滤，洗涤，抽干，干燥，得式Ⅵ醋酸氢化可的松21. 9g。
实施例3：
一种醋酸氢化可的松的制备方法，包括下述步骤：
(a)缩酮反应：制备式Ⅱ“16α，17α－环氧－4－孕甾烯－11-酮－3，20－二乙二醇缩酮”，在反应瓶中，投入式Ⅰ普氏氧化物50g、二氯甲烷100ml、乙二醇100ml和原甲酸三乙酯80ml，搅拌，加入三氟化硼－乙醚2 g，于20~28℃搅拌反应8小时以上；反应完毕，减压浓缩，过滤，用少量甲醇洗料，抽干，干燥，得到式Ⅱ16α，17 α－环氧－4－孕甾烯－11－酮－3，20－二乙二醇缩酮60. 8g；
(b)还原反应：制备式Ⅲ“11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮”，在反应瓶中，投入式Ⅱ16α，17α－羟基－4－孕甾烯－11-酮－3，20－二乙二醇缩酮50g、四氢呋喃500ml、甲醇50ml，搅拌，缓慢加入氢化铝锂15g，30~40℃搅拌反应4小时；减压浓缩回收溶剂，加水1500ml水析，过滤，用水洗涤至中性，抽干，干燥，得到式Ⅲ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮49. 6g；
(c) 水解反应：制备式Ⅳ“11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮”,在反应瓶中，投入式Ⅲ11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二乙二醇缩酮50g、溴氢酸20ml、水200ml，搅拌反应3小时，加水1500ml水析，过滤，洗涤，抽干，干燥，得式Ⅳ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮 38. 4g；
(d)上碘反应：制备式Ⅴ“21－碘－11β，17α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮”，将氯化钙6g溶于60ml甲醇中，取其2/3量用以溶解碘18g，其余1/3投入反应瓶中，投入式Ⅳ11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮20g、三氯甲烷lOOml，搅拌溶解，再加入氧化钙12g，调温至0～5℃，滴加碘－氯化钙－甲醇溶液，加完，于0～5℃反应2小时，反应完毕，加20%氯化铵水溶液100ml（含氯化铵20g），过滤，水层用三氯甲烷提取，合并，减压浓缩回收溶剂，浓缩至干，得式Ⅴ21－碘－11β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮28g；
(e) 乙酰化反应：制备式Ⅵ醋酸氢化可的松，在反应瓶中，投入式Ⅴ21－碘－1β，17 α－二羟基－4－孕甾烯－3，20－二酮28g、DMF40ml，加入乙酸钾16g、冰乙酸2ml，调温至回流反应3小时,反应完毕，降温至-5℃，过滤，洗涤，抽干，干燥，得式Ⅵ醋酸氢化可的松21. 9g。
在详细说明本发明的实施方式之后，熟悉该项技术的人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围，且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。
Claims (8)
1.一种醋酸氢化可的松制备方法，以式Ⅰ普氏氧化物为起始物料，包括以下步骤：
（a）：缩酮反应，将普氏氧化物加入二氯甲烷、乙二醇和原甲酸三乙酯中，再加入催化剂，于20~28℃搅拌反应8小时以上，反应完毕，减压浓缩，过滤，用甲醇洗料，干燥，得式Ⅱ16α,17α-环氧-4-孕甾烯-11-三酮-3,20-二乙二醇缩酮；
反应式为：
；
（b）：还原反应，将式Ⅱ16α,17α-环氧-4-孕甾烯-11-三酮-3,20-二乙二醇缩酮加入四氢呋喃中，搅拌，加入氢化铝锂，30~40℃搅拌反应3-4小时，减压浓缩回收溶剂，加水水析，过滤，用水洗涤至中性，干燥，得式Ⅲ11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二乙二醇缩酮，反应式为：
；
（c）：水解反应，将式Ⅲ11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二乙二醇缩酮加入无机酸的水溶液中，于20~22℃搅拌反应2小时，加水水析，过滤，用水洗涤，干燥，得式Ⅳ11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮，反应式为：
；
（d）：上碘反应，将1/2量氯化钙-甲醇溶液、式Ⅳ化合物11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮加入三氯甲烷中，搅拌溶解，再加入氧化钙，调温至0~5℃，滴加碘-氯化钙-甲醇溶液，加完，保温3小时以上，反应完毕，加氯化铵水溶液，过滤，水层用三氯甲烷提取、合并，减压浓缩回收溶剂，浓缩至干，得式Ⅴ21-碘-11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮，反应式为：
；
（e）: 乙酰化反应,将式Ⅴ21-碘-11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮加入二甲基甲酰胺中，加入醋酸钾、冰乙酸，缓慢升温至60℃，反应2小时，降温至-5℃以下，过滤水洗，干燥，得式Ⅵ醋酸氢化可的松，反应式为：
。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松制备方法，其特征在于：步骤（a）中普氏氧化物（g）：二氯甲烷（ml）：乙二醇（ml）：原甲酸三乙酯（ml）：催化剂（g）的用量比是1g：2ml：2ml：1.6ml：0.04-0.06g。
3.据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松制备方法，其特征在于：步骤（a）所述的催化剂为三氟化硼-乙醚。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松制备方法，其特征在于：步骤（b）中16α,17α-环氧-4-孕甾烯-11-三酮-3,20-二乙二醇缩酮（g）：四氢呋喃（ml）：氢化铝锂（g）的用量比是1g:10~15ml：0.3~0.5g。
5.根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松制备方法，其特征在于：步骤（c）中11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二乙二醇缩酮（g）：无机酸（ml）：水（ml）的用量比是1g:0.3~1ml:4ml。
6.根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松制备方法，其特征在于：步骤（d）中11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮（g）：三氯甲烷（ml）：氯化钙(g)：甲醇(ml)：氧化钙(g)：碘(g)：氯化铵(g)的用量比是1g:5~10ml:0.3~0.5g:3~5ml:0.6~0.8g:0.9~1.0g:1~1.2g。
7.根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松制备方法，其特征在于：步骤（e）中21-碘-11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮（g）：二甲基甲酰胺（ml）：醋酸钾（g）：醋酸（ml）的用量比例为1.4g:2~4ml:0.6~0.8g：0.06~0.1ml 。
8. 根据权利要求1所述的一种醋酸氢化可的松制备方法，其特征在于：所述的步骤（c）中的无机酸为盐酸或溴氢酸或硫酸。
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| C. J. W. BROOKS: "Studies of Acetylated Corticosteroids and Related 20-Oxopregnane Derivatives by Gas Liquid Chromatography", 《ANALYTICAL CHEMISTRY》, vol. 37, no. 6, 31 May 1965 (1965-05-31), pages 636 - 641 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104710494A (zh) * | 2015-01-19 | 2015-06-17 | 河南利华制药有限公司 | 一种醋酸氢化可的松的生产工艺 |
| CN106699830A (zh) * | 2016-11-20 | 2017-05-24 | 中国石油大学(华东) | 一种16‑β甲基孕甾烯甾体激素中间体及其制备方法 |
| CN114195846A (zh) * | 2021-12-10 | 2022-03-18 | 河南利华制药有限公司 | 一种醋酸可的松合成废弃物的处理方法 |
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