CN101812107B - 一种合成丙酸氯倍他索的方法 - Google Patents

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一种合成丙酸氯倍他索的方法,属于药物化学中甾体药物合成的技术领域。包括以下工艺步骤:1)倍他米松17-酯化物溶解于丙酮溶液中;2)加入催化剂及BTC进行氯代反应,反应温度为30~50℃,反应时间为2~5小时;3)反应结束后,依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥。本发明比原有工艺缩短一步,收率可提高6个百分点,成本比老工艺下降20%,且质量将明显提高。原辅料使用量将减少20%,每年可减少有毒物料甲基磺酰氯使用量达1吨,DMF约17吨及吡啶6.3吨,合计节约经济成本约36.6万元,并且能减少废水排放310吨/年,且大大减轻了环保压力,能有效地减轻对人体的危害以及对环境的污染。

Description

一种合成丙酸氯倍他索的方法
技术领域
[0001] 本发明属于药物化学中留体药物合成的技术领域,具体涉及一种丙酸氯倍他索中间体的合成方法。
背景技术
[0002] 丙酸氯倍他索,其结构式(式(I )),属强效含卤肾上腺皮质激素类药物,具有较强的抗炎、抗瘙痒和血管收缩作用,抗炎作用约为氢化可的松的112倍,也外用于治疗神经性皮炎、接触性皮炎、湿疹、盘状红斑狼疮等症状目前在临床被广泛应用。国际市场上一直十分畅销,居激素类前茅。目前国内也仅有几家公司在正常生产,其总收率为88%左右。
[0003]
Figure CN101812107BD00031
[0004]式(I)。
[0005] 生产合成丙酸氯倍他索的工艺路线复杂、技术难度高、产品质量要求严格。这是由于皮质激素类药物的复杂结构所决定的。这类药物的化学结构是由三个六元环一个五元环稠合在一起,形成一个由二十一个碳原子组成的特殊分子结构,具有特殊分子构型的立体效应和空间障碍的位组作用。药物结构上的官能集团互相干扰,所以使得化学反应非常复杂。表现在合成工艺路线步骤多、原料利用率低、辅料量偏大、生产周期长、副反应多,反应过程具有使用溶剂量大、废水废气多、回收困难等各种各样问题,各项经济技术指标低,成本闻等方面。
[0006] 美国专利,专利号为3721687,公开的两种合成工艺。
[0007] 工艺方法(I)采用9a-氟-113-羟基-16a-甲基-17氧代丙基-1,4_ 二烯_3,20- 二酮合成丙酸氯倍他索,9 a -氟-11-轻基-16 a -甲基-17氧代丙基-1,4_ 二烯-3,20- 二酮与氯化锂混合物,在丙酮与二甲基甲酰胺(DMF)混合溶液中回流四天,溶液移至真空中,加入乙醇,甲醇,丙酮,混合物再回流4天,大多数溶液移至真空中,加水至残渣中,粗提产品进入醚液中,用氯仿通过中性铝过滤纯化,用乙醇重结晶,生成丙酸氯倍他索原料。方法I存在使用丙酮量过大,操作存在一定的危险性。
[0008] 工艺方法2采用21-氯-9 a -氟-1 I @ -羟基-16 a -甲基_17_氧代丙基_4烯_3,20- 二酮合成丙酸氯倍他索。将21-氯-9 a -氟-11 P -羟基-16 a -甲基-17氧代丙基_4烯-3,20-二酮溶于丙酮中,冰浴冷却,边搅拌边缓慢加入铬酸(铬酸制备:再250ml水中加入浓硫酸53.3ml,加入三氧化铬66.7g) ;4小时后,混合物达到室温,加入醚,再放置20分钟,用水洗涤混合物,接着溶液移至真空中;残渣用丙酮-石油醚重结晶,对环境有所污染,有机溶剂过去对生产操作也不安全。[0009] 中国专利,申请号为200610053511.5,提供的方法为,将倍他米松17 —丙酸酯磺化物与无水氯化锂按1:1〜2比例混合,溶解于二甲基甲酰胺(DMF)中,进行氯化反应;第二,待氯化反应完全后,通过冰水水析,再离心甩干,干燥后得丙酸氯倍他索粗品;第三,再将丙酸氯倍他索粗品溶于甲醇或乙醇中,并加入活性炭,脱色、过滤,回收活性炭;第四,将滤液减压浓缩、结晶、脱水、干燥,得丙酸氯倍他索原料。具有起始原料来源易得,反应步骤简单,使用的溶剂危险性和危害性较小,工艺成熟,便于工业化大生产等特点。
[0010] 工艺路线如下:
[0011]
Figure CN101812107BD00041
[0012] 丙酸氯倍他索以倍他米松为起始原料,经过环酯一水解一磺化一氯化等工序,然后经过粗精得丙酸氯倍他索一精物,再经过溶解、过滤、浓缩冷却、离心、干燥得丙酸氯倍他索。但其工艺路线较长,影响因素多,产生的副反应也多。而且所使用的溶剂污染较大,难以回收。
发明内容
[0013] 针对现有技术存在的问题,本发明的目的在于设计提供一种工艺步骤简单、无污染且能耗低的合成丙酸氯倍他索的技术方案。
[0014] 所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于包括以下工艺步骤:
[0015] I)将倍他米松17-酯化物加入到丙酮溶液中,并充分搅拌,使倍他米松17-酯化物溶解于丙酮溶液中;
[0016] 2)在上述的溶液中加入催化剂及BTC进行氯代反应,溶液中的倍他米松17-酯化物与催化剂、BTC三者的投料重量比为1:0.2〜0.4:1.2〜2.5,反应温度为30〜50°C,反应时间为2〜5小时;
[0017] 3)反应结束后,将上述的反应混合液,依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥,即得到丙酸氯倍他索。
[0018] 所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤I)中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1:3〜8。
[0019] 所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤I)中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1:4〜6。
[0020] 所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤2)中倍他米松17-酯化物与催化剂、BTC三者的投料重量比为1:0.3〜0.4:1.5〜2.0。
[0021] 所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤2)中催化剂为ZnCl2、FeCl3 或 AlCl3,优选为 ZnCl20
[0022] 所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤2)中进行氯代反应时,先在步骤I)得到的溶液中加入催化剂,升温至30〜50°C后,通入BTC,加料完毕后,保温反应2〜5小时。
[0023] 所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤2)中进行氯代反应时,先在步骤I)得到的溶液中加入催化剂,升温至35〜45°C后,通入BTC,加料完毕后,保温反应3〜4小时。
[0024] 所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤3)中在温度30〜40°C下进行减压浓缩,浓缩直至反应混合液中丙酮减少70-80%。
[0025] 所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤3)中在温度75〜85°C下,干燥10〜18小时。
[0026] 其合成路线如下:
[0027]
Figure CN101812107BD00051
[0028] 原先工艺路线设计不合理,多走弯路,如21位基团的引入,原先要经过甲磺酯保护、上磺得到磺化物,再进行氯化取代反应才得到21-氯化物,副反应多、工艺路线陈旧、整体技术水平不高。而本发明是17-酯化物与BTC直接反应,将21位羟基进行氯化直接得到氯化物,使氯化基团的引入仅用了 BTC氯代反应一次完成,替代了甲磺化、氯化两步反应,并采用了国内最新的相转移催化剂进行催化反应,使其收率、质量获得了质的飞跃。
[0029] 本发明大大减少化学反应步骤,缩短了生产周期,能使产品的整体技术水平大幅度提高,成本比现有工艺下降20%。其总收率达到94%。原辅料使用量将减少20%,并且能减少废水废气的排放,其废水减排量约有310吨/年。
[0030] 本发明所涉及的制备方法无需使用甲基磺酰氯及DMF,将甲基磺酰氯及DMF的职业危害消灭在源头,能有效地减轻对人体的危害以及对环境的污染,实现生产过程的绿色化。其成本低、环境污染少、收率高,具有较好的应用前景。
[0031] 本发明将原来甲磺化、氯化两部反应省去,比原有工艺缩短一步,收率可提高6个百分点,成本比老工艺下降20%,且质量将明显提高。原辅料使用量将减少20%,每年可减少有毒物料甲基磺酰氯使用量达I吨,DMF约17吨及吡啶6.3吨,合计节约经济成本约36.6万元,并且能减少废水排放310吨/年,且大大减轻了环保压力,能有效地减轻对人体的危害以及对环境的污染。
具体实施方式
[0032] 以下结合实施例来进一步说明本发明。
[0033] 实施例1
[0034] 将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于150ml丙酮中,充分搅拌溶解后,加入6g ZnCl2,升温至35°C后,再通入30g BTC,通完BTC后,保温反应3小时,反应完毕后,在温度40°C下,进行减压浓缩,浓缩至溶液中含有30ml丙酮为止,然后加入300ml饮用水进行水析,过滤,最后在温度80°C下,干燥16小时,即得到丙酸氯倍他索粗品19.64g。收率为98.2%,经分析丙酸氯倍他索粗品含量为96.9%。
[0035] 实施例2
[0036] 将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于150ml丙酮中,充分搅拌溶解后,加入7.2g FeCl3,升温至30°C后,再通入24g BTC,通完BTC后,保温反应2小时,反应完毕后,在温度35°C下,进行减压浓缩,浓缩至溶液中含有20ml丙酮为止,然后加入300ml饮用水进行水析,过滤,最后在温度85°C下,干燥10小时,即得到丙酸氯倍他索粗品19.5g。收率为97.5%,经分析丙酸氯倍他索粗品含量为95.6%。
[0037] 实施例3
[0038] 将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于150ml丙酮中,充分搅拌溶解后,加入4g AlCl3,升温至35°C后,再通入28g BTC,通完BTC后,保温反应4小时,反应完毕后,在温度30°C下,进行减压浓缩,浓缩至溶液中含有20ml丙酮为止,然后加入300ml饮用水进行水析,过滤,最后在温度75°C下,干燥18小时,即得到丙酸氯倍他索粗品19.62g。收率为98.1%,经分析丙酸氯倍他索粗品含量为95.8%。
[0039] 实施例4
[0040] 将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于IOOml丙酮中,充分搅拌溶解后,加入4g ZnCl3,升温至40°C后,再通入25g BTC,通完BTC后,保温反应5小时,反应完毕后,在温度40°C下,进行减压浓缩,浓缩至溶液中含有20ml丙酮为止,然后加入200ml饮用水进行水析,过滤,最后在温度80°C下,干燥18小时,即得到丙酸氯倍他索粗品19.54g。收率为97.7%,经分析丙酸氯倍他索粗品含量为96.2%。
[0041] 实施例5 [0042] 将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于200ml丙酮中,充分搅拌溶解后,加入8g ZnCl3,升温至50°C后,再通入40g BTC,通完BTC后,保温反应3小时,反应完毕后,在温度40°C下,进行减压浓缩,浓缩至溶液中含有40ml丙酮为止,然后加入400ml饮用水进行水析,过滤,最后在温度85°C下,干燥18小时,即得到丙酸氯倍他索粗品19.58g。收率为97.9%,经分析丙酸氯倍他索粗品含量为96.9%。
[0043] 实施例6
[0044] 将倍他米松经环酯水解反应得到的倍他米松17-酯化物20g溶解于80ml丙酮中,充分搅拌溶解后,加入6g ZnCl3,升温至40°C后,再通入25g BTC,通完BTC后,保温反应3小时,反应完毕后,在温度40°C下,进行减压浓缩,浓缩至溶液中含有IOml丙酮为止,然后加入150ml饮用水进行水析,过滤,最后在温度85°C下,干燥18小时,即得到丙酸氯倍他索粗品19.3g。收率为96. 5%,经分析丙酸氯倍他索粗品含量为96.5%。

Claims (8)

1.一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于包括以下工艺步骤: 1)将倍他米松17-酯化物加入到丙酮溶液中,并充分搅拌,使倍他米松17-酯化物溶解于丙酮溶液中; 2)在上述的溶液中加入催化剂及BTC进行氯代反应,溶液中的倍他米松17-酯化物与催化剂、BTC三者的投料重量比为1:0.2〜0.4:1.2〜2.5,反应温度为30〜50°C,反应时间为2〜5小时;所述的催化剂为ZnCl2' FeCl3或AlCl3 ; 3)反应结束后,将上述的反应混合液,依次进行减压浓缩、水析、过滤和干燥,即得到丙酸氯倍他索。
2.如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤I)中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1:3〜8。
3.如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤I)中倍他米松17-酯化物与丙酮的重量比为1:4〜6。
4.如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤2)中倍他米松17-酯化物与催化剂、BTC三者的投料重量比为1:0.3〜0.4:1.5〜2.0。
5.如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤2)中进行氯代反应时,先在步骤I)得到的溶液中加入催化剂,升温至30〜50°C后,通入BTC,加料完毕后,保温反应2〜5小时。
6.如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤2)中进行氯代反应时,先在步骤I)得 到的溶液中加入催化剂,升温至35〜45°C后,通入BTC,加料完毕后,保温反应3〜4小时。
7.如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤3)中在温度30〜40°C下进行减压浓缩,浓缩直至反应混合液中丙酮减少70〜80%。
8.如权利要求1所述的一种合成丙酸氯倍他索的方法,其特征在于所述的步骤3)中在温度75〜85°C下,干燥10〜18小时。
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