CN108264454A - 一种间苯三酚类衍生物、及中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种间苯三酚类衍生物、及中间体的制备方法。该间苯三酚类衍生物的制备方法包括下述步骤：在非质子有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物1与化合物3反应，即可。本发明的间苯三酚类衍生物即仙鹤草酚B的制备方法简单，容易操作，且反应条件温和，合成产率高，无需色谱柱分离，降低了合成成本，有利于工业化规模生产。

Description

一种间苯三酚类衍生物、及中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，尤其涉及一种间苯三酚类衍生物、及中间体的制备方法。
背景技术
仙鹤草是蔷薇科植物龙芽草的地上部分，别名脱力草、瓜香草、老牛筋、狼芽草。仙鹤草有抗肿瘤、抗疟、杀虫、抗氧化、抗菌以及止血降血糖等药理作用。对仙鹤草的抗肿瘤研究，国内外已经有了大量的报道。研究表明仙鹤草中的酚类物质可能是具有多种药理活性的主要物质，特别是抗肿瘤活性。仙鹤草酚B有着抗绦虫、抗蛔虫、抗疟等作用，是仙鹤草中的主要活性物质，早已是复方处方药的成分之一。目前，正在通过动物模型来评估仙鹤草酚B的抗胃部肿瘤活性。
因此，为进一步研究其药代动力学、药理学以及结构作用，通过有效实验手段规模合成仙鹤草酚B有重要意义。而早期的合成文献，合成规模都为毫克级别，且产率极低，严重制约对仙鹤草酚B更加深入研究。
对于仙鹤草酚B的合成，早期文献是先合成两边片段分子，再与甲醛反应构建亚甲基连接臂。具体合成路线如下：
现有技术中，该合成方法产率极低。例如文献《仙鹤草根芽中化学成分的研究》(裴月湖,李铣,朱廷儒.仙鹤草根芽中化学成分的研究[J].药学学报,1989,06:431-437)中提到合成的产率仅为3％不到，文献《仙鹤草有效成分的研究——Ⅲ.仙鹤草酚A,B,D和E的合成》(李良泉,郑亚平,虞佩琳,李英,盖元珠,王德生,陈一心.仙鹤草有效成分的研究——Ⅲ.仙鹤草酚A,B,D和E的合成[J].化学学报,1978,01:43-48)中提到合成的产率也只是6％。且合成的量有限，均在10mg左右，无法大规模合成。因此，亟需提高仙鹤草酚B合成的合成效率和合成规模。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于为了克服现有的仙鹤草酚B的制备方法产率低、反应速率慢、纯化困难的缺陷，提供了一种间苯三酚类衍生物、及中间体的制备方法。本发明的间苯三酚类衍生物仙鹤草酚B的制备方法简单，容易操作，且反应条件温和，合成产率高，无需色谱柱分离，降低了合成成本，有利于工业化规模生产。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
本发明提供了一种间苯三酚类衍生物的制备方法，其包括下述步骤：在非质子有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物1与化合物3反应，即可；
其中，所述的非质子有机溶剂较佳地为1,4-二氧己环、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种，更佳地为1,4-二氧己环。
其中，所述的路易斯酸较佳地为氯化锌(ZnCl2)、氯化铁(FeCl3)、三氟化硼(BF3)、三氟甲基磺酸钪(Sc(OTf)3)、对甲苯磺酸(TsOH)、(±)-10-樟脑磺酸(CSA)中的一种或多种。
其中，所述的三氟化硼较佳地以三氟化硼乙醚络合物(BF3·Et2O)的形式参与反应，所述的对甲苯磺酸较佳地以对甲苯磺酸一水合物(TsOH·H2O)的形式参与反应。
其中，所述的化合物1与所述的化合物3的摩尔比较佳地为1:2.0～4.0，更佳地为1:2.0～2.2。
其中，所述的化合物1与所述的路易斯酸的摩尔比较佳地为1:2.0～2.2。
其中，所述的非质子有机溶剂的用量一般以完全溶解化合物1为宜，所述的化合物1与所述的非质子有机溶剂的质量体积比较佳地为1:10～20g/mL。
其中，所述的反应的温度较佳地为60～130℃，更佳地为100～130℃。
其中，所述的反应的时间较佳地为2～12小时。
其中，所述的反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化仙鹤草酚B。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：加水淬灭反应，蒸掉溶剂，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥过滤，滤液蒸干，重结晶，即可。所述的干燥较佳地采用无水硫酸钠干燥。所述的重结晶的溶剂较佳地为乙腈与乙酸乙酯按体积比5:1的混合溶剂。
其中，所述的化合物3可通过下述方法制得：在极性有机溶剂中，在碱的作用下，化合物2与多聚甲醛反应，即可；
其中，所述的极性有机溶剂较佳地为丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和乙腈中的一种或多种，更佳地为丙酮。
其中，所述的碱较佳地为氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
其中，所述的化合物2与所述的多聚甲醛的摩尔比较佳地为1:3～5。
其中，所述的化合物2与所述的碱的摩尔比较佳地为1:3～5。
其中，所述的反应的温度较佳地为10～30℃，即在室温下即可完成反应。
其中，所述的反应的进程可通过本领域常规手段(如TLC、HPLC或LC-MS)进行监测，一般以化合物2消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为2～12小时。
其中，所述的反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化化合物3。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：过滤，加入盐酸中和，蒸掉溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥过滤，滤液蒸干，打浆，即可。所述的干燥较佳地采用无水硫酸钠干燥。所述的打浆的溶剂较佳地为石油醚与乙酸乙酯按体积比8:1的混合物。
本发明还提供了一种化合物3，其结构如下所示：
该化合物3可以用于制备仙鹤草酚B。
本发明还提供了上述化合物3的制备方法，其包括下述步骤：在极性有机溶剂中，在碱的作用下，化合物2与多聚甲醛反应，即可；
其中，所述的极性有机溶剂较佳地为丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和乙腈中的一种或多种，更佳地为丙酮。
其中，所述的碱较佳地为氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
其中，所述的化合物2与所述的多聚甲醛的摩尔比较佳地为1:3～5。
其中，所述的化合物2与所述的碱的摩尔比较佳地为1:3～5。
其中，所述的反应的温度较佳地为10～30℃，即在室温下即可完成反应。
其中，所述的反应的进程可通过本领域常规手段(如TLC、HPLC或LC-MS)进行监测，一般以化合物2消失时作为反应的终点，所述的反应的时间较佳地为2～12小时。
其中，所述的反应结束后还可以进行后处理，进一步纯化化合物3。所述的后处理的方式可为本领域常规的后处理方式，优选包括如下步骤：过滤，加入盐酸中和，蒸掉溶剂，水相用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥过滤，滤液蒸干，打浆，即可。所述的干燥较佳地采用无水硫酸钠干燥。所述的打浆的溶剂较佳地为石油醚与乙酸乙酯按体积比8:1的混合物。
本发明还提供了一种化合物5，其结构如下所示：
本发明还提供了一种所述的化合物5的制备方法，其包括下述步骤：在非质子有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物1与化合物3反应，即可；所述的化合物1与化合物3的摩尔比为1:1～2:1；
其中，所述的非质子有机溶剂较佳地为1,4-二氧己环、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种。
其中，所述的路易斯酸较佳地为氯化锌、氯化铁、三氟化硼、三氟甲基磺酸钪、对甲苯磺酸、(±)-10-樟脑磺酸中的一种或多种。
其中，所述的反应的温度较佳地为60～130℃，更佳地为100～130℃。
其中，所述的反应的时间较佳地为2～12小时。
本发明还提供了一种间苯三酚类衍生物的制备方法，其包括下述步骤：在非质子有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物5与化合物3反应，即可；
其中，所述的非质子有机溶剂较佳地为1,4-二氧己环、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种。
其中，所述的路易斯酸较佳地为氯化锌、氯化铁、三氟化硼、三氟甲基磺酸钪、对甲苯磺酸、(±)-10-樟脑磺酸中的一种或多种。
其中，所述的化合物5与所述的化合物3的摩尔比较佳地为1:1.0～1.2。
其中，所述的反应的温度较佳地为60～130℃，更佳地为100～130℃。
其中，所述的反应的时间较佳地为2～12小时。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的仙鹤草酚B的制备方法未直接使用甲醛与片段分子化合物1、2相连接，而是将化合物2与多聚甲醛反应生成化合物3，利用化合物3自身羟甲基作为连接臂，合成仙鹤草酚B。本发明的合成方法简单，容易操作，且反应条件温和，合成产率高，无需色谱柱分离，降低了合成成本，有利于工业化规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
化合物3的合成
将化合物2(150.0g,0.67mol)、K2CO3(372.0g,2.7mol)加入到1.5L丙酮中，并加入多聚甲醛(81.0g,2.7mol)室温搅拌过夜，LC-MS监测反应进度。反应液过滤，滤液用4N HCl(1.5L)中和，旋掉溶剂，剩余水相用乙酸乙酯萃取3次(每次0.8L)，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。旋掉溶剂，加入360mL石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝8:1)打浆，得到化合物3(149.0g,88％)，黄色固体，熔点139-141℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.66(s,1H),9.09(s,1H),5.03(s,2H),3.72(s,3H),3.04(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,1H),2.10(s,3H),1.71(q,J＝7.2Hz,2H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.88,161.78,160.23,159.61,112.12,109.18,107.85,61.54,44.28,18.21,16.28,13.95,9.15.Anal.Calcd.forC13H18O5(254.12),ESI-253.01。
实施例2
化合物3的合成
将化合物2(150.0g,0.67mol)、NaOH(108.0g,2.7mol)加入到1.5L乙腈中，并加入多聚甲醛(81.0g,2.7mol)室温搅拌过夜，LC-MS监测反应进度。反应液过滤，滤液用4N HCl(1.5L)中和，旋掉溶剂，剩余水相用乙酸乙酯萃取3次(每次0.8L)，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。旋掉溶剂，加入360mL石油醚/乙酸乙酯(PE:EA＝8:1)打浆，得到化合物3(145.6g,86％)。检测数据同实施例1。
实施例3
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环(即1,4-二氧己环)中，并加入ZnCl2(52.0g,0.38mol)，100℃加热回流过夜(12h)。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(105.0g,81％)，黄色固体，熔点：170-173℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ16.16(s,1H),15.97(s,1H),15.62(s,1H),10.72(s,1H),9.70(s,1H),9.64(s,1H),9.27(s,1H),3.95-3.86(m,1H),3.82(s,4H),3.72(s,6H),3.09(t,J＝7.2Hz,4H),2.11(s,6H),1.85-1.79(m,1H),1.79-1.70(m,4H),1.44–1.37(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H),0.99(t,J＝7.6Hz,6H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ212.32,207.19,161.94,160.39,159.63,158.04,112.51,109.58,107.91,106.05,105.88,105.41,61.65,46.04,44.32,26.97,18.33,16.80,16.65,14.03,12.04,9.27.Anal.Calcd.for C37H46O12(682.75),MS found for(ES-681.19)。
实施例4
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环中，并加入ZnCl2(52.0g,0.38mol)，60℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(72.6g,56％)。检测数据同实施例3。
实施例5
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环中，并加入ZnCl2(52.0g,0.38mol)，100℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(101.1g,78％)。检测数据同实施例3。
实施例6
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环中，并加入ZnCl2(52.0g,0.38mol)，130℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(95.9g,74％)。检测数据同实施例3。
实施例7
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环中，并加入FeCl3(61.6g,0.38mol)，100℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(31.1g,24％)。检测数据同实施例3。
实施例8
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环中，并加入BF3·Et2O(54.0g,0.38mol)，100℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(98.5g,76％)。检测数据同实施例3。
实施例9
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环中，并加入Sc(OTf)3(187.0g,0.38mol)，100℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(80.4g,62％)。检测数据同实施例3。
实施例10
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环中，并加入TsOH·H2O(72.2g,0.38mol)，100℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(71.3g,55％)。检测数据同实施例3。
实施例11
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环中，并加入(±)-10-樟脑磺酸(88.2g,0.38mol)，100℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(77.8g,60％)。检测数据同实施例3。
实施例12
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L乙二醇二甲醚中，并加入ZnCl2(52.0g,0.38mol)，100℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(101.1g,78％)。检测数据同实施例3。
对比实施例1
仙鹤草酚B的合成
将化合物1(40.0g,0.19mol)、化合物3(97.0g,0.38mol)加入到0.6L二氧六环中，并加入AlCl3(50.5g,0.38mol)，100℃加热2h。反应液加入400mL水淬灭，旋掉大多数溶剂，并用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，饱和食盐水(1.5L)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤，旋干，重结晶(300mL,CH3CN:EtOAc＝5:1)。得到仙鹤草酚B(痕量)。
实施例13
将500mg化合物3和826mg化合物1溶于20mL二氧六环中，加入200mg ZnCl2，60℃下反应6h。反应完毕，旋掉多余溶剂，加水，用EA萃取，盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过柱分离，PE：EA＝20：1，得到450mg白色固体化合物5，产率51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ15.50(s,1H),9.50(s,1H),9.35(s,1H),5.92(s,1H),3.82(s,2H),3.75-3.86(m,1H,overlap with peak 3.73),3.73(s,3H),3.09(t,J＝7.6Hz,2H),2.13(s,3H),1.80-1.90(m,1H),1.75(q,J＝7.6Hz,2H),1.32-1.50(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ210.9,207.1,163.0,162.3,161.8,160.2,159.5,159.1,112.2,109.6,107.9,106.3,103.8,96.7,61.6,45.7,44.3,26.9,18.3,16.6,16.0,13.9,11.9,9.2.Anal.Calcd.for C24H30O8(446.19),MS found for(ESI-444.98)；
将400mg化合物5和274mg化合物3溶于20mL二氧六环中，加入122mg ZnCl2，60℃下反应6h。反应完毕，旋掉多余溶剂，加水，用EA萃取，盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。过柱分离，PE：EA＝20：1，得到450mg仙鹤草酚B，产率73％。检测数据同实施例3。

Claims (13)

1.一种间苯三酚类衍生物的制备方法，其包括下述步骤：在非质子有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物1与化合物3反应，即可；
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的非质子有机溶剂为1,4-二氧己环、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的路易斯酸为氯化锌、氯化铁、三氟化硼、三氟甲基磺酸钪、对甲苯磺酸、(±)-10-樟脑磺酸中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物1与所述的化合物3的摩尔比为1:2.0～4.0，较佳地为1:2.0～2.2；
和/或，所述的化合物1与所述的路易斯酸的摩尔比为1:2.0～2.2；
和/或，所述的化合物1与所述的非质子有机溶剂的质量体积比为1:10～20g/mL。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应的温度为60～130℃，较佳地为100～130℃；
和/或，所述的反应的时间为2～12小时。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物3通过下述方法制得：在极性有机溶剂中，在碱的作用下，化合物2与多聚甲醛反应，即可；
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的极性有机溶剂为丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和乙腈中的一种或多种，较佳地为丙酮；
和/或，所述的碱为氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的化合物2与所述的多聚甲醛的摩尔比为1:3～5；
和/或，所述的化合物2与所述的碱的摩尔比为1:3～5；
和/或，在制备化合物3的反应中，所述的反应的温度为10～30℃。
9.一种化合物3，其结构如下所示：
10.一种如权利要求9所述的化合物3的制备方法，其包括下述步骤：在极性有机溶剂中，在碱的作用下，化合物2与多聚甲醛反应，即可；
所述的极性有机溶剂较佳地为丙酮、甲基乙基酮、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚和乙腈中的一种或多种，更佳地为丙酮；
和/或，所述的碱较佳地为氢氧化钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；
和/或，所述的化合物2与所述的多聚甲醛的摩尔比较佳地为1:3～5；
和/或，所述的化合物2与所述的碱的摩尔比较佳地为1:3～5；
和/或，所述的反应的温度较佳地为10～30℃。
11.一种化合物5，其结构如下所示：
12.一种如权利要求11所述的化合物5的制备方法，其包括下述步骤：在非质子有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物1与化合物3反应，即可；所述的化合物1与化合物3的摩尔比为1:1～2:1；
其中，所述的非质子有机溶剂较佳地为1,4-二氧己环、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种；
和/或，所述的路易斯酸较佳地为氯化锌、氯化铁、三氟化硼、三氟甲基磺酸钪、对甲苯磺酸、(±)-10-樟脑磺酸中的一种或多种；
和/或，所述的反应的温度较佳地为60～130℃，更佳地为100～130℃；
和/或，所述的反应的时间较佳地为2～12小时。
13.一种间苯三酚类衍生物的制备方法，其包括下述步骤：在非质子有机溶剂中，在路易斯酸的作用下，化合物5与化合物3反应，即可；
其中，所述的非质子有机溶剂较佳地为1,4-二氧己环、四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳、N-甲基吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种；
和/或，所述的路易斯酸较佳地为氯化锌、氯化铁、三氟化硼、三氟甲基磺酸钪、对甲苯磺酸、(±)-10-樟脑磺酸中的一种或多种；
和/或，所述的化合物5与所述的化合物3的摩尔比较佳地为1:1.0～1.2；
和/或，所述的反应的温度较佳地为60～130℃，更佳地为100～130℃；
和/或，所述的反应的时间较佳地为2～12小时。
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