CN105175352A - 一种硝唑尼特的制备方法 - Google Patents

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李福高
邵婷婷
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虞英民
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    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

一种硝唑尼特的制备方法,该制备方法是:以式(Ⅰ)所示的乙酰水杨酸为原料,与式(Ⅱ)所示的2-氨基-5-硝基噻唑在缩合剂及催化剂存在下反应,反应混合物冷却至室温过滤、酸洗、干燥、浓缩、精制得到相应的式(III)所示的化合物;

Description

一种硝唑尼特的制备方法

技术领域

[0001 ] 本发明涉及一种硝唑尼特的制备方法。 技术背景

[0002] 随着耐药菌株与耐药虫株的不断出现,人们正投入大量的人力、物力和财力,研制 新型的抗菌和抗虫药物。20世纪70年代Romark Laboratories公司成功研制开发出一种 新型广谱抗菌、抗寄生虫药一硝唑尼特,它以广谱、高效、低毒,尤其是其在抗耐药性厌氧菌 和幽门螺杆菌中的特点,引起人们高度的重视与关注。

[0003] 硝唑尼特是兽药的一种,是自苯丙咪唑类药问世三十多年来值得注意的一个 新发展,1976年勒马克实验室(Romark Laboratories)首创,最初是用于绦虫感染治 疗的老化合物。硝挫尼特在墨西哥首次作为抗寄生虫药物上市,英文商品名:Daxon和 Colufase ;后陆续在澳大利亚、新西兰等国上市,商品名CryptazTM ;美国于2002年11月 批准硝唑尼特作为由隐孢子虫、蓝氏贾第鞭毛虫引起的11岁儿童腹泻的治疗药物上市, 商品名Aliana。在国内,中国农业科学院上海兽医研究所对硝唑尼特及其干混悬剂进行 了研究,但至今仍未上市,也无该产品进口。硝唑尼特(nitazoxanide),化学名是2-乙 酰氧基 _N_(5_ 硝基 _2_ 噻挫)苯甲酰胺[2-(acetolyloxy)-N-(5-nitr0-2-thiazolyl) benzamide],简写为NTZ,其分子式是C 12H9N3O5S,分子量为307. 3,熔点为202°C。硝唑尼特 为一种稳定的淡黄色结晶状粉末,不溶于水,微溶于乙醇,可溶于二甲亚砜(DMSO)等有机 溶剂,是硝基噻唑一水杨酰胺(nitrothiazoyl-salicy-lamide)的衍生物,分子结构式:

[0004]

Figure CN105175352AD00031

[0005] 硝唑尼特具有广谱的抗寄生虫作用,是一种用于治疗线虫、绦虫、吸虫等体内寄生 虫病的新药。由于其特效抗原虫作用、较强的抗肠道寄生虫作用,能有效治疗严重轮状病毒 感染性腹泻,也可用于治疗艾滋病(AIDS)、患者的隐孢子虫病。最近科学家们还发现了硝唑 尼特有治疗慢性乙肝的作用。我国原虫性腹泻的发病率较高,国内市场巨大,而市场却几乎 处于真空状态。硝唑尼特经国外临床的反复实验,对隐孢子虫、蓝氏贾第鞭毛虫等引起的儿 童腹泻有特效,因此成功开发次产品可填补国内药物市场的空白。

[0006] 专利CN101007792A中公开了一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法,具体为:在 丙酮中加入摩尔比为2:1的乙酰水杨酸和2-氨基-5-硝基噻唑,-2~-3°C下搅拌。依次 加入缩合剂N,N-二环己基碳二亚胺(DCC),三乙胺,待反应完成后,将反应物用布氏漏斗 过滤,滤液用乙酸乙酯和水萃取,乙酸乙酯层经无水硫酸钠干燥,活性炭脱色后减压浓缩, 异丙醇下结晶得到粗品,然后再用二氯甲烷重结晶得到较纯的产品。该方法的缺点在于:用 DCC作为缩合剂,反应中会产生较难处理的1,3-二环己基脲(D⑶),D⑶在乙酸乙酯萃取后 依然会残留,重结晶也一样会存在于成品中,影响成品的质量。

[0007] 专利CN101602744A中公开了一种合成硝唑尼特的方法,具体为:将乙酰水杨酸成 酰氯后,将2-氨基-5-硝基噻唑与溶剂混合,加入乙酰水杨酰氯的丙酮溶液,低温下滴加 缚酸剂三乙胺,然后常温搅拌至反应结束,再倒入冰水中,过滤,干燥,乙醇结晶,即得产品。 该方法的缺点在于:制备乙酰水杨酰氯需要使用氯化亚砜、三氯氧磷等试剂,对环境污染较 大,同时2-氨基-5-硝基噻唑在丙酮、二氯甲烷等溶剂中的溶解度不高,最终反应不够彻 底。

[0008] 专利US3950351公开了一种新的2-氨基-5-硝基苯杂噻唑的制备方法(New derivatives of 2-benzamid〇-5-nitro thiazoles),其方法如下:在一摩尔当量的乙酰水 杨酰氯中,滴加用200ml四氢呋喃的2-氨基-5-硝基噻唑,再滴加一摩尔当量的三乙胺。搅 拌后倒入水中,过滤,干燥。再水洗,干燥,甲醇结晶得到产品。该方法缺点在于:乙酰水杨 酰氯不稳定,不容易保存;四氢呋喃溶剂价格较高,成本较高。

发明内容

[0009] 本发明的目的在于克服现有技术存在的不足,而提供一种制备方法周期短,产品 纯度高,收率高,精制后即可达到单杂均小于〇. 1%,更适于工业化大生产的硝唑尼特的制 备方法。

[0010] 为实现上述发明目的,本发明采用如下技术方案:一种硝唑尼特的制备方法,所述 的制备方法是:

[0011] 以式(I )所示的乙酰水杨酸为原料,与式(II )所示的2-氨基-5-硝基噻唑在 缩合剂及催化剂存在下反应,反应混合物冷却至室温过滤、酸洗、干燥、浓缩、精制得到相应 的式(III)所示的化合物;

Figure CN105175352AD00041

[0013] 作为优选:所述的缩合剂选自N,N'_羰基二咪唑(⑶I)、2-(7-氮杂-IH-苯并三氮 唑-1-基)-1,1,3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N' -四甲基脲六 氟磷酸盐(HBTU)中的一种;最优选为⑶I ;

[0014] 所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)U-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟 基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)中的一种;最优选为DMP ;

[0015] 在反应过程中还加入有反应溶剂A,且所述反应溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMC)、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或者几种的混合物;优选 为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺;优选为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺;最优选为四氢 呋喃。

[0016] 作为优选:所述乙酰水杨酸与2-氨基-5-硝基噻唑投料摩尔比为2 :1~2 ;所述 的反应是在o°c~溶剂的回流温度范围内进行;优选反应温度为室温~溶剂的回流温度, 最优反应温度是溶剂的回流温度。

[0017] 本发明具有制备方法周期短,产品纯度高,收率高,精制后即可达到单杂均小于 0. 1%,更适于工业化大生产等特点。

具体实施方式

[0018] 下面通过以实施例的方式对本发明做进一步的说明,给出本发明的实施细节,但 是并不是旨在限定本发明的保护范围。

[0019] 本发明所述的一种硝唑尼特的制备方法,所述的制备方法是:以式(I )所示的乙 酰水杨酸为原料,与式(II )所示的2-氨基-5-硝基噻唑在缩合剂及催化剂存在下反应, 反应混合物冷却至室温过滤、酸洗、干燥、浓缩、精制得到相应的式(III)所示的化合物;

Figure CN105175352AD00051

[0021] 本发明所述的缩合剂选自N,N'_羰基二咪唑(⑶1)、2-(7_氮杂-IH-苯并三氮 唑-1-基)-1,1,3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N' -四甲基脲六氟 磷酸盐(HBTU)中的一种;

[0022] 所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟 基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)中的一种;

[0023] 在反应过程中还加入有反应溶剂A,且所述反应溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺 (DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或者几种的混合物;优选 为四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺。

[0024] 本发明所述乙酰水杨酸与2-氨基-5-硝基噻唑投料摩尔比为2 :1~2 ;所述的反 应是在0 °C~溶剂的回流温度范围内进行。

[0025] 实施例一:

[0026] 将乙酰水杨酸20g加入无水四氢呋喃200ml中,加入DMAP I. 0g,室温分批加入 CDI 29g,搅拌2-3小时,0-5°C下滴加2-氨基-5-硝基噻唑13g与四氢呋喃100mL的溶液, 滴加完毕后,升温回流°C反应24小时,冷却至室温,过滤,滤饼加饱和碳酸氢钠100mL搅拌 20分钟,水100mL搅拌20分钟,乙醇淋洗得粗品,再用DMF和甲醇重结晶得硝唑尼特11. 3g。

[0027] 实施例二:

[0028] 将乙酰水杨酸20g加入无水DMF 200ml中,HOBt 3g,加入2-氨基-5-硝基噻唑 14g,冷却至(TC,分批加入HATU 17g,升温至室温反应10小时,浓缩,加入二氯甲烷搅拌,过 滤,得到粗产物,再将粗产物加入lmol/L盐酸100mL中搅拌20分钟,过滤,饱和碳酸氢钠 100mL中搅拌20分钟,DMF和甲醇重结晶得硝唑尼特8. 75g。收率36%。

[0029] 结构解析 [0030] 1.紫外吸收光谱

[0031] 仪器:HITACHI U-3010型紫外分析仪

[0032] 溶剂:乙醇,0.lmol/L盐酸,0.lmol/L氢氧化钠

[0033] 1)测定数据

[0034] 表1样品的紫外-可见光谱数据

[0035]

Figure CN105175352AD00061

[0036] 2)解析

[0037] 样品在乙醇溶液中的最大紫外吸收为Xnax= 204nm,e = 2. 17 XlO 4,为不饱和双 键1夭迀引起的吸收,与硝唑尼特的结构特征相符,且与对照品一致,证明样品为硝 唑尼特。

[0038] 2.红外吸收光谱

[0039] 仪器型号:BRUKER VECTOR 22型红外吸收光谱仪

[0040] 测试条件:KBr压片法

[0041] 1)测定数据

[0042]

Figure CN105175352AD00062

[0043] 表2样品和对照品的红外光谱测定数据

[0044]

Figure CN105175352AD00071

[0045] 2)解析

[0046] a. 3359cm 1为N-H的伸缩振动峰,1662cm 1为酰胺羰基的伸缩振动峰,证明分子中 含有一个仲酰胺结构;

[0047] b. 3087cm 1为不饱和C 一 H伸缩振动吸收峰;1605、1504cm 1为苯环的骨架振动, 1527,1473cm1为噻唑环的骨架振动,815cm 1是三取代噻唑的C-H面外弯曲振动峰,751、 739cm 1是邻位二取代苯环的C-H面外弯曲振动峰,证明分子中含有一个邻二取代苯和三取 代噻唑结构;

[0048] c. 1773cm 1为酯羰基的COO伸缩振动吸收峰,说明分子中含有酯羰基;

[0049] d. 1364cm 1为硝基的N = 0伸缩振动吸收峰,说明分子中含有硝基;

[0050] 由样品的红外图谱可见,其分子中含有仲酰胺、酯羰基、硝基、邻取代的苯环、三取 代噻唑等结构单元,与硝唑尼特的结构特征相符,且与对照品一致,证明样品为硝唑尼特。

[0051] 3.核磁共振氢谱(1H NMR)

[0052] 仪器型号:BRUCKER AVANCE II 400型超导核磁共振仪

[0053] 测试条件:溶剂:DMSO;内标:TMS

[0054]

Figure CN105175352AD00072

[0055] 表3样品和对照品的1H NMR测定数据

[0056]

Figure CN105175352AD00081

[0057] 解析:

[0058] 样品的1H NMR谱给出7组质子峰,其积分比(由低场至高场)为1: 1: 1: 1: 1:1: 3, 共9个氢质子,与硝唑尼特的氢原子数相符,且与对照品一致。

[0059] a. 5 13. 66为单峰,相当于1个质子,1H-1HCOSY谱表明该质子未与其他质子相 关,根据化学位移可以归属为H-12 ;

[0060] b. 5 8. 71为单峰,相当于1个质子,1H- 1H COSY谱表明该质子未与其他质子相 关,根据其化学位移可以归属为H-17 ;

[0061] S 7. 87为双峰,相当于1个质子,1H - 1H COSY谱表明该质子与S 7. 48处的氢质 子峰相关,根据化学位移可归属为H-4 ; S 7. 72为三重峰,J = 8. OHz,相当于1个质子,1H - 1H COSY谱表明该质子与5 7.48,7. 35处的氢质子峰相关,根据化学位移可归属为H-2; S 7. 48为三重峰,J = 7. 6Hz,相当于1个质子,1H - 1H COSY谱表明该质子与S 7. 87, 7. 72 处的氢质子峰相关,可归属为H-3 ; 5 7. 35为双峰,J = 8.0Hz,相当于1个质子,1H- 1H COSY 谱表明该质子与5 7. 72处的氢质子峰相关,可归属为H-I ;

[0062] c. S 2. 26为单峰,相当于1个质子,1H - 1H COSY谱表明该质子未与其他质子相 关,可归属为H-IO ;

[0063] 样品的1H Nm1H-1H COSY谱表明,其氢质子数目及其类型与硝唑尼特的结构相 符,且与对照品一致。

[0064] 4.核磁共振碳谱(13C NMR)

[0065] 仪器型号:BRUCKER AVANCE II 400型超导核磁共振仪

[0066] 测试条件:溶剂:DMSO;内标:TMS

[0067]

Figure CN105175352AD00091

[0068] 表4样品和对照品的13CNMR测定数据

Figure CN105175352AD00092

[0071] 3)解析:

[0072] 样品的13CNMR中共有12组峰,DEPT 135谱表明其中有6个为季碳原子,有5个 为叔碳原子,没有仲碳原子,有1个伯碳原子,与硝唑尼特分子中的碳原子数目及其类型相 符。

[0073] a.样品的 13C NMR 和 DEPT 135 谱表明 S 168. 91,165. 31,161. 83, 148. 65, 142. 10 ,125. 39为季碳原子峰,分别对应于分子中的6个季碳原子,根据化学位移可以进行以下归 属:

[0074] S 168. 91 归属为 C-8 ;

[0075] S 165. 31 归属为 C-Il ;

[0076] S 161. 83,归属为 C-14 ;

[0077] S 148. 65,归属为 C-6 ;

[0078] S 142. 10 归属为 C-16 ;

[0079] S 125. 39 归属为 C-5。

[0080] b.样品的 13C NMR 和 DEPT 135 谱表明 S 142. 48, 133. 54, 129. 82, 125. 93, 123. 46 为叔碳原子峰,分别对应于分子中的5个叔碳原子,结合HSQC谱及化学位移可以判定:

[0081] S 142. 48与S 8. 707处的氢质子峰相关,归属为C-17 ;

[0082] S 133. 54与S 7. 720处的氢质子峰相关,归属为C-2 ;

[0083] S 129. 82与S 7. 869处的氢质子峰相关,归属为C-4 ;

[0084] S 125. 93与S 7. 479处的氢质子峰相关,归属为C-3 ;

[0085] 5 123. 46与5 7. 345处的氢质子峰相关,归属为C-I ;

[0086] c.样品的13C NMR和DEPT 135谱表明S 20. 67为伯碳原子峰,对应于分子中的1 个伯碳原子,结合HSQC谱及化学位移可以判定:

[0087] S 20. 67与S 2. 262处的氢质子峰相关,归属为C-10。

[0088] 样品的13C NMR,DEPT 135, HSQC谱表明,其碳原子数目及其类型与硝唑尼特的结 构相符,且与对照品一致。

[0089] 5•质谱

[0090] 仪器型号:美国FINNIGAN公司液质联用多级离子阱质谱系统(LCQ-DECAXP)

[0091] 测试条件:ESI

[0092] 表5样品和对照品的质谱测定数据

[0093]

[0094] 解析:

Figure CN105175352AD00101

[0095] 测得样品m/z = 306. 04和对照品m/z = 306. 03与硝唑尼特[M-H]峰的理论值m/z =306. 28相符;测得样品m/z = 264. 20和对照品m/z = 264. 16与硝唑尼特[M-CH3CO]峰 的理论值m/z = 264. 28相符。

Claims (3)

1. 一种硝唑尼特的制备方法,其特征在于所述的制备方法是:以式(I )所示的乙酰 水杨酸为原料,与式(II )所示的2-氨基-5-硝基噻唑在缩合剂及催化剂存在下反应,反 应混合物冷却至室温过滤、酸洗、干燥、浓缩、精制得到相应的式(III)所示的化合物;
Figure CN105175352AC00021
2. 如权利要求1所述硝唑尼特的制备方法,其特征在于:所述的缩合剂选自Ν,Ν'-羰 基二咪唑(⑶D、2-(7_氮杂-IH-苯并三氮唑-1-基)-1,1,3, 3-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、苯并三氮唑-Ν,Ν,Ν',Ν' -四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)中的一种; 所述的催化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMP)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基-7-氮 杂苯并三氮唑(HOAt)中的一种; 在反应过程中还加入有反应溶剂Α,且所述反应溶剂A选自N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、 N,N-二甲基乙酰胺(DMC)、四氢呋喃、二氯甲烷中的一种或者几种的混合物。
3. 如权利要求1或2所述硝唑尼特的制备方法,其特征在于:所述乙酰水杨酸与2-氨 基-5-硝基噻唑投料摩尔比为2 :1~2 ;所述的反应是在0°C~溶剂的回流温度范围内进 行。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950351A (en) * 1973-08-08 1976-04-13 S.P.R.L. Phavic New derivatives of 2-benzamido-5-nitro thiazoles
CN101007792A (zh) * 2007-01-31 2007-08-01 浙江大学 一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法
CN101602744A (zh) * 2009-06-30 2009-12-16 青岛康地恩药业有限公司;青岛农业大学;青岛六和药业有限公司 一种硝唑尼特的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3950351A (en) * 1973-08-08 1976-04-13 S.P.R.L. Phavic New derivatives of 2-benzamido-5-nitro thiazoles
CN101007792A (zh) * 2007-01-31 2007-08-01 浙江大学 一种合成硝基噻唑苯酰胺化合物的方法
CN101602744A (zh) * 2009-06-30 2009-12-16 青岛康地恩药业有限公司;青岛农业大学;青岛六和药业有限公司 一种硝唑尼特的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
孙昌俊,等: "《药物合成反应 理论与实践》", 31 December 2007 *
徐庐峰,等: "硝唑尼特的合成与表征", 《光谱实验室》 *
赵地顺,等: "一步法合成硝唑尼特", 《精细化工》 *
钱清华,等: "《药物合成技术》", 31 December 2008 *

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