CN111410647B - μ阿片受体偏向性激动剂及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式Ⅰ所示的μ阿片受体偏向性激动剂或其药学上可接受的盐，还涉及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途，
Description
技术领域
本发明涉及新型μ阿片受体偏向性激动剂或其药学上可接受的盐，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。
背景技术
长期以来，中度至重度疼痛的治疗都依赖于阿片类药物。但是，使用阿片类药物会导致呼吸抑制、胃肠道功能障碍、便秘等副作用，长期使用还会产生耐受性和成瘾等不良反应。
近年来研究发现，有些GPCRs的配体在激活信号途径时呈现“不平衡效应”，它们能与特异的受体形式结合，或能够诱导受体选择性的结合不同类型的G蛋白亚基甚至β-arrestin，从而使胞内信号偏向某一通路，这种配体被命名为“偏向性激动剂”、“选择功能性配体”或“偏向性配体”。
研究表明，阿片类药物产生的镇痛作用是由通过G蛋白中的Gi蛋白传导信号产生的，而许多副作用，包括呼吸抑制和便秘，可能通过μ-阿片受体(MOR)活化的下游的β-arrestin通路传递信号产生。实验证实在MOR敲除小鼠中阿片类药物镇痛作用和副作用同时消失，利用β-arrestin-2敲除的小鼠做吗啡镇痛实验，结果显示，与野生型小鼠相比吗啡的镇痛效果更好，不容易出现药物耐受性并且导致较少的呼吸抑制和便秘。因此对MOR特异性并偏向Gi信号通路的激动剂作为新的疼痛治疗药物，是目前研究的热点。
PZM21是一个具有不同于吗啡骨架的MOR偏向性激动剂。
实验证明PZM21能强烈激活Gi/o仅造成很低的β-arrestin聚集。表明PZM21是一种高效的MOR偏向激动剂，具有很好的镇痛效果而且其诱导的呼吸抑制和便秘等副作用都远低于吗啡，也没有明显的成瘾性。
发明内容
本发明涉及式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
(1)X1为氮原子，X2、X3为碳原子，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1-C5的直链烷基或支链烷基，X4为氮原子、氧原子或硫原子，手性碳1和手性碳2的构型为R型或S型，
(2)X2为氮原子，X1、X3为碳原子，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1-C5的直链烷基或支链烷基，X4为氮原子、氧原子或硫原子，手性碳1和手性碳2的构型为R型或S型，或
(3)X3为氮原子，X1、X2为碳原子，R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1-C5的直链烷基或支链烷基，X4为氮原子、氧原子或硫原子，手性碳1和手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，本发明所述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia所示的结构，
结构式Ia中：
萘环取代位置为1位或2位，
手性碳2的构型为R型或S型，
R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1-C5的直链烷基或支链烷基，优选为C1-C5的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，本发明所述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ib所示的结构，
结构式Ib中，萘环取代位置为1位或2位。
在某些实施方案中，本发明所述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ic所示的结构，
结构式Ic中，萘环取代位置为1位或2位。
在某些实施方案中，本发明所述式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
本发明还涉及药物组合物，其包含前述本发明任意一项所述式Ⅰ、式Ia、式Ib或式Ic所示的化合物或其其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂。这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还涉及前述本发明任意一项所述式Ⅰ、式Ia、式Ib或式Ic所示化合物或其其药学上可接受的盐或所述药物组合物在制备作为镇痛药中的用途。
式Ia所示的化合物的合成以萘丙氨酸(I-1)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(II-1)，II-1经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(III-1)；噻吩-3-甲醛(IV-1)与硝基乙烷经亨利反应生成硝基衍生物(V-1)，V-1经氢化铝锂还原得中间体(VI-1)，VI-1可经对甲氧基苯甲酰酒石酸拆分出R型或S型；VI-1与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(VII-1)，VII-1与III-1、三乙胺反应得到目标产物Ia。式Ia所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式Ia中，萘环取代位置为1位或2位，手性碳2的构型为R型或S型，R为C1-C5的直链烷基或支链烷基。
式Ib所示的化合物的合成以萘丙氨酸(I-1)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(II-1)，II-1经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(III-1)；3-氨乙基噻吩(IV-1)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(V-1)，V-1与III-1、三乙胺反应得到目标产物Ib。式Ib所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式Ib中，萘环取代位置为1位或2位。
式Ic所示的化合物的合成以萘丙氨酸(I-1)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成萘丙氨酰胺(II-1)，II-1经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(III-1)；2-噻吩乙胺(IV-1)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(V-1)，V-1与III-1、三乙胺反应得到目标产物Ic。式Ic所示的化合物的合成路线如下所示:
结构式Ic中，萘环取代位置为1位或2位。
本发明的有益技术效果
生物学评价结果表明，本发明所述式I所示化合物经皮下注射给药，在小鼠福尔马林-舔足模型上显示出显著的镇痛效果。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述,然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解,在不背离本发明的精神和范围的前提下,可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1化合物Ia-1的合成
1.1II-1a的合成
称取10.00g(46.46mmol)L-(3-萘基)-1-丙氨酸(I-1a)置于250ml双口烧瓶中，加入150ml甲醇，不能溶清，呈乳白色悬浊液。冰浴、搅拌下，缓慢滴加11.05g(92.92mmol)氯化亚砜，放热剧烈，控制温度在10℃以下，溶液逐渐澄清，加料毕，自然升至室温反应12h。停止反应，将反应液转移至250ml圆底烧瓶中减压蒸干溶剂，得淡黄色固体溶于100ml甲醇再次蒸干，重复两次。向圆底烧瓶中加入120ml氨水，室温下搅拌不能溶清，缓慢加入甲醇约30ml使其溶清，室温反应12h。停止反应，减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱分离得II-1a白色固体8.43g，收率83.82％。
1.2III-1a的合成
称取5.30g(24.75mmol)II-1a置于500ml氢化反应瓶中，加入200ml甲醇使其溶清，滴加22.00ml(294.00mmol)40％甲醛水溶液，加入2.00g 10％钯碳，室温0.4MPa下氢化反应5h。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，得白色固体4.30g，将所得固体置于250ml三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50ml超干THF，滴加107.00ml(107.00mmol)1M硼烷四氢呋喃溶液。加料毕，加热至回流，反应15h。停止反应，降至室温后，冰浴搅拌下，缓慢滴加甲醇淬灭反应，滴加至无气体产生，减压蒸干溶剂得无色透明油状液体，溶于50ml甲醇，再次蒸干。经硅胶柱色谱分离得无色透明液体溶于50ml甲醇，加入过量浓盐酸成盐，得III-1a白色固体3.10g，收率41.75％。
1.3V-1的合成
量取15.00ml(400.00mmol)甲酸置于250ml三口烧瓶中，冰浴搅拌下向三口烧瓶中缓慢滴加17.00ml(280.00mmol)乙醇胺，量取26.00ml(360.00mmol)硝基乙烷滴加至反应液中，量取7.80ml(90.00mmol)IV-1滴加至反应中。加料毕，加热至85-90℃搅拌反应7h。停止反应，将反应液倒入500ml冰水中搅拌，析出黄色固体，抽滤，干燥得11.85g粗品。将粗品重结晶，溶于50ml乙醇/水(4:1),加热溶清，自然降至室温析晶。抽滤，干燥得V-1黄色固体9.80g收率64.47％。
1.4VI-1a的合成
称取10.02g(266.25mmol)LiAlH4置于1000ml三口烧瓶中，氩气保护冰浴搅拌下向三口烧瓶中加入250ml超干THF，称取9.00g(53.25mmol)V-1溶于120ml超干THF，缓慢滴加至三口烧瓶中。加料毕，加热至回流，搅拌反应3h。停止反应，反应液降至室温后，冰浴搅拌下依次滴加10ml水、10ml15％NaOH溶液淬灭反应。抽滤，滤液加饱和食盐水100ml洗涤，水相用乙酸乙酯萃取(50ml×3)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得棕色油状液体，残液溶于50ml乙醚，加入过量盐酸乙醚溶液，析出白色固体。抽滤得粗品，将粗品溶液200ml乙腈，加热回流至溶清，自然降至室温析晶。抽滤，干燥得VI-1白色固体7.49g收率79.01％。
称取3.15g(17.70mmol)VI-1溶于100ml水用氨水调Ph至8，二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残液溶于30ml乙醇。称取7.50g(17.70mmol)D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸置于250ml圆底烧瓶中，加入60ml乙腈，加热回流至溶清。将D-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸的乙腈溶液倒入10ml的乙醇溶液中，立即析出白色固体，加30ml水，加热回流使其溶清，降至室温，自然析晶。抽滤得白色晶体，将其溶于1N NaOH(75ml)，二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残液溶于70ml乙醚，滴加过量盐酸乙醚成盐，抽滤，干燥得白色固体2.13g(ee.34.0％)。重复以上实验，手性拆分三次得VI-1a白色固体0.85g(ee.98.4％SP.+20.3)收率53.97％。
1.5VII-1a的合成
称取6.09g(34.40mmol)VI-1a置于500ml三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入150ml超干THF，滴加9.60ml(68.80mmol)三乙胺，称取6.93g(34.40mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于60ml超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h。停止反应，加200ml二氯甲烷稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(200ml×3)、饱和食盐水(200ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得VII-1a白色固体6.44g,收率61.16％。
1.6Ia-1的合成
称取0.60g(1.99mmol)III-1a置于50ml三口烧瓶中，氩气保护下加入15ml乙腈，滴加0.90ml(5.97mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.67g(2.19mmol)VII-1a溶于15ml乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应2h。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残夜溶于20ml乙酸乙酯，溶液依此经饱和NaHCO3溶液(20ml×3)、饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得终产物Ia-1黄色油状液体0.52g,收率65.82％。MS(ESI)m/z:(M+H+)396.21；核磁共振氢谱:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.91-0.93(d,J＝6.44Hz 3H),2.38(s,6H),2.50-2.54(m,2H),2.61-2.68(m,1H),2.78-2.87(m,1H),2.90-3.05(m,2H),3.34-3.49(m,1H),3.63-3.74(m,1H),5.65-5.66(d,J＝4.76Hz,1H),6.01-6.03(d,J＝7.84Hz,1H),6.88-6.90(dd,J＝1.12,5.04Hz,1H),7.07-7.08(d,J＝1.96Hz,1H),7.36-7.46(m,3H),7.50-7.61(m,2H),7.78-7.80(d,J＝8.12Hz,1H),7.92-7.94(m,1H),8.06-8.08(d,J＝8.16Hz,1H)。
实施例2Ia-2的合成
2.1II-1b的合成
称取10.00g(46.46mmol)L-(3-萘基)-2-丙氨酸(I-1b)置于250ml双口烧瓶中，加入150ml甲醇，不能溶清，呈乳白色悬浊液。冰浴、搅拌下，缓慢滴加11.05g(92.92mmol)氯化亚砜，放热剧烈，控制温度在10℃以下，溶液逐渐澄清，加料毕，自然升至室温反应12h。停止反应，将反应液转移至250ml圆底烧瓶中减压蒸干溶剂，得淡黄色固体溶于100ml甲醇再次蒸干，重复两次。向圆底烧瓶中加入120ml氨水，室温下搅拌不能溶清，缓慢加入甲醇约30ml使其溶清，室温反应12h。停止反应，减压蒸干溶剂，经硅胶柱色谱分离得II-1b白色固体8.25g，收率82.03％。
2.2III-1b的合成
称取5.00g(23.35mmol)II-1a置于500ml氢化反应瓶中，加入200ml甲醇使其溶清，滴加21.00ml(280.64mmol)40％甲醛水溶液，加入2.00g 10％钯碳，室温0.4MPa下氢化反应5h。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，得白色固体4.10g，将所得固体置于250ml三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50ml超干THF，滴加107.00ml(107.00mmol)1M硼烷四氢呋喃溶液。加料毕，加热至回流，反应15h。停止反应，降至室温后，冰浴搅拌下，缓慢滴加甲醇淬灭反应，滴加至无气体产生，减压蒸干溶剂得无色透明油状液体，溶于50ml甲醇，再次蒸干。经硅胶柱色谱分离得无色透明液体溶于50ml甲醇，加入过量浓盐酸成盐，得III-1b白色固体2.03g，收率40.60％。
2.3Ia-2的合成
称取0.60g(1.99mmol)III-1b置于50ml三口烧瓶中，氩气保护下加入15ml乙腈，滴加0.90ml(5.97mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.67g(2.19mmol)VII-1a溶于15ml乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应2h。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残夜溶于20ml乙酸乙酯，溶液依此经饱和NaHCO3溶液(20ml×3)、饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得终产物Ia-2黄色油状液体0.55g,收率69.62％。MS(ESI)m/z:(M+H+)396.20；核磁共振氢谱:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.91-0.92(d,J＝6.44Hz 3H),2.30(s,6H),2.54-2.67(m,2H),2.75-2.89(m,2H),2.98-3.10(m,2H),3.38-3.41(m,1H),3.67-3.73(m,1H),5.63-5.65(d,J＝5.04Hz,1H),6.00-6.02(d,J＝7.84Hz,1H),6.90-6.91(dd,J＝1.12,4.76Hz,1H),7.09(d,J＝1.68Hz,1H),7.36-7.40(m,2H),7.50-7.61(m,2H),7.70(s,1H),7.83-7.88(m,3H)。
实施例3Ia-3的合成
3.1VI-1b的合成
称取3.15g(17.70mmol)VI-1溶于100ml水用氨水调Ph至8，二氯甲烷萃取(100mlx3)，合并有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残液溶于30ml乙醇。称取7.50g(17.70mmol)L-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸置于250ml圆底烧瓶中，加入60ml乙腈，加热回流至溶清。将L-(+)-二对甲氧基苯甲酰酒石酸的乙腈溶液倒入10ml的乙醇溶液中，立即析出白色固体，加30ml水，加热回流使其溶清，降至室温，自然析晶。抽滤得白色晶体，将其溶于1N NaOH(75ml)，二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残液溶于70ml乙醚，滴加过量盐酸乙醚成盐，抽滤，干燥得白色固体2.03g(ee.36.0％)。重复以上实验，手性拆分三次得VI-1b白色固体0.76g(ee.98.6％SP.-20.9)收率48.26％。
3.2VII-1b的合成
称取6.09g(34.40mmol)VI-1a置于500ml三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入150ml超干THF，滴加9.60ml(68.80mmol)三乙胺，称取6.93g(34.40mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于60ml超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h。停止反应，加200ml二氯甲烷稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(200ml×3)、饱和食盐水(200ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得VII-1b白色固体6.04g,收率57.36％。
3.3Ia-3的合成
称取0.80g(2.66mmol)III-1b置于50ml三口烧瓶中，氩气保护下加入15ml乙腈，滴加1.20ml(7.98mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.89g(2.92mmol)VII-1b溶于15ml乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应2h。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残夜溶于20ml乙酸乙酯，溶液依此经饱和NaHCO3溶液(20ml×3)、饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得终产物Ia-3黄色油状液体0.71g,收率67.54％。MS(ESI)m/z:(M+H+)396.21；核磁共振氢谱:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):0.90-0.91(d,J＝6.44Hz 3H),2.30(s,6H),2.46-2.69(m,2H),2.74-2.92(m,2H),2.98-3.13(m,2H),3.37-3.47(m,1H),3.68-3.76(m,1H),5.65-5.66(d,J＝4.76Hz,1H),6.02-6.04(d,J＝7.88Hz,1H),6.93-6.95(dd,J＝1.12,4.76Hz,1H),7.12(d,J＝1.96Hz,1H),7.36-7.43(m,2H),7.45-7.51(m,2H),7.70(s,1H),7.83-7.88(m,3H)。
实施例4Ib-1的合成
4.1V-1的合成
称取3.55g(27.94mmol)IV-1置于250ml三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入50ml超干THF，滴加8.00ml(55.88mmol)三乙胺，称取6.20g(30.74mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于30ml超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h。停止反应，加50ml二氯甲烷稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(100ml×3)、饱和食盐水(100ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得V-1白色固体3.82g,收率40.20％。
4.2Ib-1的合成
称取0.53g(1.76mmol)III-1a置于50ml三口烧瓶中，氩气保护下加入15ml乙腈，滴加0.80ml(5.28mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.57g(1.94mmol)V-1溶于15ml乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应2h。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残夜溶于20ml乙酸乙酯，溶液依此经饱和NaHCO3溶液(20ml×3)、饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得终产物Ib-1黄色油状液体0.44g,收率65.62％。MS(ESI)m/z:(M+H+)382.19；核磁共振氢谱:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.38(s,6H),2.58-2.62(t,J＝7.14Hz,2H),2.78-2.83(m,2H),2.94-3.05(m,2H),3.10-3.15(q,2H),3.30-3.40(m,1H),5.75(s,1H),6.09-6.12(t,J＝5.20Hz,1H),6.94-6.95(d,J＝4.8Hz 1H),7.13(s,1H),7.37-7.46(m,3H),7.50-7.58(m,2H),7.78-7.80(d,J＝8.12Hz,1H),7.92-7.94(d,J＝7.28Hz,1H),8.06-8.08(d,J＝8.12Hz,1H)。
实施例5Ib-2的合成
称取0.57g(1.89mmol)III-1b置于50ml三口烧瓶中，氩气保护下加入15ml乙腈，滴加0.80ml(5.28mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.61g(2.08mmol)V-1溶于15ml乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应2h。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残夜溶于20ml乙酸乙酯，溶液依此经饱和NaHCO3溶液(20ml×3)、饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得终产物Ib-2黄色油状液体0.40g,收率55.52％。MS(ESI)m/z:(M+H+)382.19；核磁共振氢谱:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.30(s,6H),2.60-2.67(t,J＝7.14Hz,2H),2.77-2.91(m,2H),2.98-3.17(m,4H),3.30-3.40(m,1H),5.73-5.75(d,J＝4.76Hz,1H),6.10-6.13(t,J＝5.46Hz,1H),6.95-6.96(d,J＝5.04Hz 1H),7.14(s,1H),7.36-7.50(m,4H),7.70(s,1H),7.83-7.88(m,3H)。
实施例6Ic-1的合成
6.1V-1的合成
称取1.00g(7.86mmol)IV-1置于100ml三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入20ml超干THF，滴加1.30ml(8.65mmol)三乙胺，称取1.74g(8.65mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于10ml超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h。停止反应，加30ml二氯甲烷稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(50ml×3)、饱和食盐水(50ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得V-1白色固体0.82g,收率35.81％。
6.2Ic-1的合成
称取0.50g(1.70mmol)III-1a置于50ml三口烧瓶中，氩气保护下加入15ml乙腈，滴加0.80ml(5.28mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.55g(1.83mmol)V-1溶于15ml乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应2h。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残夜溶于20ml乙酸乙酯，溶液依此经饱和NaHCO3溶液(20ml×3)、饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得终产物Ib-2黄色油状液体0.43g,收率66.39％。MS(ESI)m/z:(M+H+)382.19；核磁共振氢谱:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.38(s,6H),2.78-2.87(m,4H),2.91-3.05(m,2H),3.12-3.17(q,2H),3.32-3.36(m,1H),5.77-5.79(m,1H),6.19-6.22(t,J＝5.74Hz,1H),6.81-6.82(q,1H),6.90-6.93(q,1H),7.29-7.30(dd,J＝1.12,5.04Hz,1H),7.37-7.39(q,1H),7.42-7.46(t,J＝7.42Hz1H),7.50-7.58(m,2H),7.78-7.80(d,J＝8.12Hz,1H),7.92-7.94(q,1H),8.06-8.08(d,J＝8.44Hz,1H)。
实施例7Ic-2的合成
称取0.52g(1.73mmol)III-1b置于50ml三口烧瓶中，氩气保护下加入15ml乙腈，滴加0.80ml(5.28mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.56g(1.90mmol)V-1溶于15ml乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应2h。停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残夜溶于20ml乙酸乙酯，溶液依此经饱和NaHCO3溶液(20ml×3)、饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥、减压浓缩，经硅胶柱色谱分离得终产物Ic-2黄色油状液体0.37g,收率56.11％。MS(ESI)m/z:(M+H+)382.19；核磁共振氢谱:1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):2.30(s,6H),2.74-2.92(m,4H),2.97-3.10(m,2H),3.13-3.20(m,2H),3.35-3.47(m,1H),5.77-5.78(d,J＝4.48Hz,1H),6.19-6.22(t,J＝5.74Hz,1H),6.82-6.83(q,1H),6.91-6.94(dd,J＝3.36,5.04Hz,1H),7.30-7.31(dd,J＝1.12,5.04Hz,1H),7.36-7.39(q,1H),7.43-7.51(m,2H),7.70(s,1H),7.81-7.88(m,3H)。
实施例8小鼠福尔马林模型评价皮下给药的镇痛作用
将ICR(CD-1)雄性小鼠(体重在22～25g)随机分为空白组、阳性药物组、测试化合物组，每组8只，按照20mg/kg、40mg/kg剂量，皮下给药后放入PVC观察箱中适应。60min后给小鼠左后脚掌皮下注射20μL 2.7％的福尔马林溶液，将其迅速放回PVC观察箱中观察，记录晚期反应(20-30min,Ⅱ相)小鼠舔舐注射福尔马林脚掌的时间。
实验结束后，计算各组小鼠II相疼痛反应时间的平均值。阳性药组及测试化合物组的II相疼痛抑制率可通过以下公式求出：
药物疼痛抑制率(％)＝(空白组舔足时间-药物组舔足反应时间)/空白组舔足时间×100％
实验结果见表1。
表1皮下给药实验结果
由表1结果可知，在20mg/kg、40mg/kg剂量下，所有化合物均显示了较强的镇痛活性；其中化合物Ia-2，Ia-3，Ib-2，Ic-2在20mg/kg剂量下镇痛活性高于阳性药PZM21；化合物Ia-2在40mg/kg剂量下镇痛活性高于阳性药PZM21；化合物Ib-1在20mg/kg剂量下镇痛活性高达100％。
实施例9检测化合物对μ阿片受体(MOR)的激动活性
MOR与Gi/o蛋白相偶联，当MOR与激动剂结合后可抑制腺苷环化酶的活性，从而引起细胞内cAMP浓度下降。因此我们可以用化合物对MOR细胞进行刺激，然后利用Forskolin提高细胞内cAMP水平，最后利用cAMP检测试剂盒来测定细胞内cAMP含量的变化来判断MOR是否被激活。
将处于对数生长期的HEK293细胞胰酶消化后用无血清培液悬浮(含0.1％BSA,0.5mM IBMX)并进行计数，按照2000个/5μl/孔加入384孔板，然后加入5μl待测化合物(终浓度梯度为100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM和生理盐水/DMSO，每个浓度3个复孔)，室温避光反应30min。之后加入5μl Forskolin(终浓度10μM)，室温避光反应30min。反应结束后，加入cAMP检测底物，室温避光反应60min。反应结束后，在Envision2104多功能微孔板酶标仪检测。
以DAMGO为阳性化合物，通过以下公式计算得到各样品各浓度条件下的激活率(％Response)。实验结果见表2。
％Response＝(LSample-LBlank)/(LDAMGO-LBlank)×100％
LSample表示样品刺激后的检测信号值，LBlank表示空白，即生理盐水的检测信号值，LDMAGO表示100μM阳性对照样DAMGO刺激后的检测信号值。
表2化合物对MOR的激动活性评价结果
由表2结果可知，所有化合物EC50均高于PZM21，化合物Ia-1，Ia-2，Ib-2，Ic-2的MaxResponse与PZM21相同或优于PZM21。
实施例10检测化合物对MOR-β-arrestin2相互作用。
NanoBit是一种是基于NanoLuc萤光素酶的双亚基系统，可用于检测细胞内蛋白质相互作用的技术。其中LgBiT(17.6kDa)和SmBiT(11个氨基酸)亚基分别与感兴趣的蛋白质融合，当感兴趣蛋白相互作用时使两个亚基紧密接近以形成具有催化活性的酶，能够催化萤光素酶底物发光。
将MOR、ARRB2与LgBiT和SmBiT融合蛋白在HEK293细胞中表达，并用化合物进行刺激，如果MOR与ARRB2相互作用，LgBiT与SmBiT靠近形成具有催化活性的酶，催化萤光素酶底物发光。
将表达有感兴趣蛋白(MOR，ARRB1/2)分别与LgBiT和SmBiT相融合的质粒以电击法转染HEK293细胞，种入96孔白色不透明板，37℃、5％CO2培养24h；加入40μL DMEM(无酚红)+10μL底物孵育10min；加入不同浓度化合物孵育10min；用Envision 2104多功能微孔板酶标仪读数。
以DAMGO为阳性化合物，通过以下公式计算得到各样品各浓度条件下的激活率(％Response)。
LSample表示样品刺激后的检测信号值，LBlank表示空白，即DMSO孔的检测信号值，LDAMGO表示100μM阳性对照样DAMGO刺激后的检测信号值。
表3化合物对MOR-β-arrestin2相互作用的评价结果
| 化合物 | EC<sub>50</sub>(μM) | Max Response(％)(100μM) |
| DAMGO | 1.237 | 100 |
| Ia-1 | - | 0 |
| Ia-2 | 0.7239 | 50 |
| Ib-1 | 1.621 | 70 |
| Ib-2 | 1.128 | 25 |
| Ic-2 | 2.162 | 12 |
| PZM21 | - | 0 |
由表3结果可知，化合物Ia-1和PZM21对MOR-β-arrestin2没有表现出激动活性，这表明Ia-1和PZM21不产生副作用。
Claims (5)
1.化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
2.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
3.权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂。
4.权利要求2所述的药物组合物，所述药物组合物通过注射给药或口服给药。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求2所述的药物组合物在制备镇痛药中的用途。
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