CN115433160B - 镇痛活性化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途，
Description
技术领域
本发明镇痛活性化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物物或其药学上可接受的盐用于制备镇痛药物的用途。
背景技术
治疗疼痛长期以来一直是一项重大的公共卫生挑战，目前针对疼痛的主要治疗手段是使用阿片类药物，传统阿片类药物可有效缓解疼痛，但服用阿片类药物的患者会产生药物成瘾性并存在用药过量的高风险，在美国，每100,000人中有13.3例死于阿片类药物使用过量。
吗啡等阿片类药物产生的镇痛作用是由通过G蛋白中的Gi蛋白传导信号产生的，而许多不良反应，包括呼吸抑制和便秘可能通过μ阿片受体(MOR)活化的下游的β-arrestin通路传递信号产生。MOR偏向激动剂可以选择性的激活Gi蛋白通路避免激活β-arrestin通路，实验证实β-arrestin-2敲除的小鼠与野生型小鼠相比，显示吗啡的镇痛效果更好，不容易出现药物耐受性并且导致较少的呼吸抑制和便秘。因此，对MOR特异性并偏向Gi信号通路的激动剂作为治疗药物，是完美镇痛药的新方向。首个μ受体偏向激动剂镇痛新药TRV130注射液，已经在2020年8月被美国FDA批准上市，这对于μ阿片受体偏向激动剂具有里程碑式的意义，但是TRV130临床上仍存在较低的不良反应。
PZM21是最新发现的一个与现有阿片类镇痛药化学结构完全不同的新骨架分子，实验证明，PZM21能强烈激活Gi/o，仅造成很低的β-arrestin聚集。因此PZM21是一种高效的MOR偏向激动剂，也没有明显的成瘾性。但是PZM21的镇痛活性还有待进一步提高。
发明内容
本发明设计合成了一系列式I所示的化合物：
其中R为氢原子、羟基、C1–C5烷氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，n为选自0–5的整数，例如0，1，2，3，4，5。
活性评价结果表明，上述化合物显示出高的镇痛活性和G蛋白通路偏向选择性性，对β-arrestin 2通路无活性。
基于以上结果，完成本发明。
本发明提供由式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
式I中：R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、卤原子(F、Cl、Br)或C1–C5的直链烷基或支链烷基，n为0–5的整数，例如0，1，2，3，4，5。
在某些实施方案中，式I中手性碳2的构型为R型或S型。
在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、C1–C4烷氧基、卤原子或C1–C4的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、C1–C3烷氧基、卤原子或C1–C3的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、C1–C2烷氧基、卤原子或C1–C2的直链烷基或支链烷基。
在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基-丁基、2-甲基-丁基、1-甲基-丁基、2,2-二甲基-丙基、1,1-二甲基-丙基、1,2-二甲基-丙基，1-乙基-丙基。
在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、正丁基或正戊基。
在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基或正丁基。
在某些实施方案中，式I中R为氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、甲基、乙基或丙基。
在某些实施方案中，式I中R为氢原子、甲基或乙基。
在某些实施方案中，式I中R为羟基、甲氧基、乙氧基、F、Cl或Br。
在某些实施方案中，式I中R为氢原子或甲基。
在某些实施方案中，式I中R为甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在某些实施方案中，式I中R为F、Cl或Br。
在某些实施方案中，式I中R为甲基、乙基、丙基、正丁基或正戊基。
在某些实施方案中，式I中n为0，1，2，3或4。
在某些实施方案中，式I中n为0，1，2或3。
在某些实施方案中，式I中n为0，1或2。
在某些实施方案中，式I中n为0或1。
在某些实施方案中，式I所示的化合物具有式Ia、Ib、Ic或Id所示的结构：
其中，R和n的定义如本发明任意实施方案中所述。
在某些实施方案中，式I所示化合物选自：
本发明还提供含有式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂或载体形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂。这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备作为镇痛药的药物中的用途。
本发明还提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备作为μ阿片受体偏向性激动剂的药物中的用途。
本发明还提供式I所示的化合物或其药学上可接受的盐或者含有式I所示的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
本文所用术语“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其药学上可接受的盐，以及药学可接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。这里所述的载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。所述赋形剂是指在药物制剂中除主药以外的附加物，其性质稳定，与主药无配伍禁忌，不产生副作用，不影响疗效，在常温下不易变形、干裂、霉变、虫蛀、对人体无害、无生理作用，不与主药产生化学或物理作用，不影响主药的含量测定等。如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂；中药丸剂中的酒、醋、药汁等；半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分；液体制剂中的防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等均可称为赋形剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物可以通过以下途径给药：胃肠外、局部、静脉内、口服、皮下、动脉内、真皮内、经皮、直肠、颅内、腹膜内、鼻内、肌内途径或作为吸入剂。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
通常，足以实现预防或治疗效果的本发明化合物或其药学上可接受的盐的有效量为约0.001mg/千克体重/天至约10,000mg/千克体重/天。合适的情况下，剂量为约0.01mg/千克体重/天至约1000mg/千克体重/天。剂量范围可以为每天、每两天或每三天约0.01至1000mg/kg受试者体重，更通常为0.1至500mg/kg受试者体重。示例性的治疗方案为每两天一次或每周一次或每月一次给药。通常多次给予所述制剂，单次剂量之间的间隔可以是每天、每周、每月或每年。或者，可以以缓释制剂的形式给予所述制剂，在这种情况下，需要较少的给药频率。剂量和频率根据制剂在受试者中的半衰期而不同。也可以根据是预防性处理还是治疗性处理而不同。在预防性应用中，以相对低频率的间隔长期给予相对低的剂量。在治疗性应用中，有时需要以相对短的间隔给予相对高的剂量，直至疾病的进展被延缓或停止，并优选地直至个体表现出疾病症状的部分或完全改善，在此之后，可以给予患者预防方案。
在某些实施方案中，式Ia所示的化合物的合成以L-3-苯并噻吩丙氨酸(1a)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成苯并噻吩丙氨酰胺(2a)，2a经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a)；1位烃基取代(噻吩-2-基)乙胺(5a)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6a)，6a与4a、三乙胺反应得到目标产物Ia。
式Ia所示的化合物的合成路线如下所示:
式Ia中，R的定义如本发明任意实施方案中所述。
在某些实施方案中，式Ib所示的化合物的合成以L-3-苯并噻吩丙氨酸(1a)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成苯并噻吩丙氨酰胺(2a)，2a经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a)；1位烃基取代(噻吩-3-基)乙胺(5b)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6b)，6b与4a、三乙胺反应得到目标产物Ib。
式Ib所示的化合物的合成路线如下所示:
式Ib中，R的定义如本发明任意实施方案中所述。
在某些实施方案中，式Ic所示的化合物的合成以苯并噻吩基丙氨酸(1a)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成苯并噻吩丙氨酰胺(2a)，2a经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a)；1位烃基取代(噻吩-2-基)丙-2-胺(5c)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6c)，6c与4a、三乙胺反应得到目标产物Ic。
式Ic所示的化合物的合成路线如下所示:
式Ic中，R的定义如本发明任意实施方案中所述。
在某些实施方案中，式Id所示的化合物的合成以苯并噻吩基丙氨酸(1a)为起始原料，与氯化亚砜、氨水反应生成苯并噻吩丙氨酰胺(2a)，2a经还原胺化、硼烷还原反应生成生成中间体(4a)；1位烃基取代(噻吩-3-基)丙-2-胺(5d)与对硝基氯甲酸苯酯反应生成中间体(6d)，6d与4a、三乙胺反应得到目标产物Id。
式Id所示的化合物的合成路线如下所示:
式Id中，R的定义如本发明任意实施方案中所述。
具体实施方式
下面结合本发明的具体实施例来进一步说明本发明的实质性内容，应理解，以下实施例仅用于说明本发明，但并不以此来限定本发明的保护范围。下面实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的进行。所用原料未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
虽然以下实施例中所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，如果未特别说明，下面实施例中所用的材料和操作方法是本领域公知的。
实施例1：(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(噻吩-2-基)甲基)脲(Ia-1)的合成
1.1(S)-2-氨基-3-(3-苯并噻吩基)丙酰胺(2a)的合成
取500mL的三口圆底烧瓶，将10g(38.83mmol)L-3-苯并噻吩丙氨酸盐酸盐(1a)溶解于甲醇溶液，在冰水浴搅拌的条件下，将9.5g(78.17mmol)氯化亚砜缓慢滴加至200mL甲醇中，待滴加完毕后，与L-3-苯并噻吩丙氨酸盐酸盐的甲醇溶液混合，反应液逐渐升至室温下搅拌，反应10h，进行TLC检测，反应充分，关闭搅拌。反应液减压旋蒸，得到白色固体，加入适量甲醇充分溶清后，再次浓缩干，重复操作两次。在冰水浴搅拌的条件下，缓慢滴加400mL氨水至圆底烧瓶中，缓慢滴加甲醇至充分溶清，反应液升至室温，在氩气保护下搅拌48h，TLC检测反应充分，关闭搅拌。向圆底烧瓶中加入硅胶拌样，并使用200-300目硅胶进行柱层析分离，使用DCM:MeOH＝20:1的洗脱剂进行分离，最终得到白色固体(S)-2-氨基-3-(3-苯并噻吩基)丙酰胺(2a)7.90g，收率92.43％。
1.2(S)-3-(3-苯并噻吩基)-2-(二甲基氨基)丙酰胺(3a)的合成
称取7g(31.81mmol)(S)-2-氨基-3-(3-苯并噻吩基)丙酰胺(2a)加入到烧杯中，加入200mL甲醇，搅拌至充分溶清，将溶液转移至500mL氢化反应瓶中，加入4g 10％Pd/C，用少量甲醇将瓶壁的Pd/C冲至溶液中，快速加入29mL(387.63mmol)40％甲醛溶液，氢化反应7h，TLC检测反应完全，停止氢化反应，抽滤至溶液澄清，加入少量硅胶粉拌样，并使用200-300目硅胶进行柱层析分离，使用DCM:MeOH＝60:1的洗脱剂进行分离，最终得到(S)-3-(3-苯并噻吩基)-2-(二甲基氨基)丙酰胺(3a)白色固体3.33g收率42.16％,1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.48(s,6H),3.16(dd,J＝14.8,5.9Hz,1H),3.29(dd,J＝14.8,8.2Hz,1H),3.60–3.67(m,1H),7.35–7.44(m,2H),7.51(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H)。
1.3(S)-3-(3-苯并噻吩基)-2-(N,N-二甲基氨基)丙胺盐酸盐(4a)的合成
取500mL三口圆底烧瓶，将3g(12.1mmol)(S)-3-(3-苯并噻吩基)-2-(二甲基氨基)丙酰胺(3a)转移至三口烧瓶中，在氩气保护下向三口瓶内加入适量超干THF，在冰水浴搅拌条件下，缓慢滴加73mL(73mmol)1M硼烷四氢呋喃络合溶液，滴加完毕，转移至油浴锅，加热回流18h，进行TLC检测，反应完毕。停止加热，待反应液冷却至室温，在搅拌条件下，缓慢滴加适量甲醇溶液至无气泡产生，减压浓缩干得到灰白色固体，重复两次，加入少量甲醇溶液，加热回流搅拌至充分溶清，向溶液中缓慢滴加乙酸乙酯至有大量白色固体生产，抽滤，将滤液加入过量浓盐酸充分成盐，减压浓缩干，加入少量硅胶粉拌样，并用200-300目硅胶进行柱层析分离纯化，使用DCM:MeOH＝30:1的洗脱剂进行柱层析分离，得到白色固体(S)-3-(3-苯并噻吩基)-2-(N,N-二甲基氨基)丙胺盐酸盐(4a)1.98g，收率60.43％。
1.4 4-硝基苯基(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯(6a-1)的合成
称取3.80g(33.57mmol)2-噻吩甲胺(5a-1)置于250mL三口烧瓶中，冰浴、搅拌、氩气保护下加入20mL超干THF，滴加10.00mL(70.68mmol)三乙胺，称取7.44g(38.93mmol)对硝基氯甲酸苯酯溶于20mL超干THF，滴加至反应液中。加料毕，自然升温至室温，反应6h经TLC检测反应完全，停止反应。加90mL DCM稀释反应液，抽滤，滤液依此经饱和NaHCO3溶液(90mL×3)、饱和食盐水(90mL)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝10:1，干燥得白色固体(6a-1，4.56g，48.87％)。
1.5(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(噻吩-2-基)甲基)脲(Ia-1)的合成
称取0.31g(1.05mmol)4a置于50mL三口烧瓶中，氩气保护下加入50mL乙腈，滴加0.70mL(4.69mmol)三乙胺，升温至60℃，称取0.34g(1.20mmol)6a-1溶于10mL乙腈，滴加至反应液中反应液由无色变成黄色。加料毕，升温至80℃搅拌反应7h经TLC检测反应完全，停止反应，抽滤，滤液减压蒸干，残液溶于30mL EA/异丙醇(2:1)混合溶剂，溶液用pH＝9的NaCO3/NaHCO3缓冲液洗涤20mL×3。有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩，加硅胶拌样，用200–300目硅胶经柱色谱分离纯化，洗脱剂DCM:MeOH＝60:1，干燥得黄色油状液体(Ia-1，0.30g,75.47％)。HRESIMS m/z:374.1356[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.37(s,6H),2.73–2.89(m,2H),2.94–3.02(m,2H),3.17(dd,J＝14.2,2.1Hz,1H),4.47(d,J＝5.7Hz,2H),5.05–5.17(m,2H),6.86–6.95(m,2H),7.13–7.19(m,2H),7.30–7.40(m,2H),7.66–7.72(m,1H),7.82–7.88(m,1H)。
实施例2：1-((S)-3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-2-基)乙基)脲(Ia-2)的合成
2.1 4-硝基苯(S)-(1-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6a-2)
在中间体6a-2合成过程中，将2-噻吩甲胺(5a-1)替换成(S)-1-(噻吩-2-基)乙胺(5a-2)，其他操作与6a-1的合成相同，得到白色固体6a-2。
2.2 1-((S)-3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-2-基)乙基)脲(Ia-2)的合成
在Ia-2合成过程中，将4-硝基苯基(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯(6a-1)替换成4-硝基苯(S)-(1-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6a-2)，其他操作与Ia-1的合成相同，得到黄色油状物Ia-2。HRESIMS m/z:388.1512[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53(d,J＝6.6Hz,3H),2.35(s,6H),2.73–2.88(m,2H),3.01–3.05(m,2H),3.19(m,1H),4.98(q,J＝6.6Hz,1H),5.05–5.17(m,2H),6.83–6.92(m,2H),7.12–7.18(m,2H),7.30–7.38(m,2H),7.64–7.70(m,1H),7.81–7.88(m,1H)。
实施例3：1-((S)-3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-2-基)乙基)脲(Ia-3)的合成
3.1 4-硝基苯(R)-(1-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6a-3)
在中间体6a-3合成过程中，将2-噻吩甲胺(5a-1)替换成(R)-1-(噻吩-2-基)乙胺(5a-3)，其他操作与6a-1的合成相同，得到白色固体6a-3。
3.2 1-((S)-3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-2-基)乙基)脲(Ia-2)的合成
在Ia-3合成过程中，将4-硝基苯基(噻吩-2-基甲基)氨基甲酸酯(6a-1)替换成4-硝基苯(R)-(1-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6a-3)，其他操作与Ia-1的合成相同，得到黄色油状物Ia-3。HRESIMS m/z:388.1512[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.52(d,J＝6.6Hz,3H),2.34(s,6H),2.73–2.86(m,2H),3.01–3.06(m,2H),3.20(m,1H),4.99(q,J＝6.6Hz,1H),5.06–5.18(m,2H),6.84–6.94(m,2H),7.13–7.19(m,2H),7.31–7.38(m,2H),7.63–7.71(m,1H),7.82–7.90(m,1H)。
实施例4：(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(噻吩-3-基甲基)脲(Ib-1)的合成
4.1 4-硝基苯基(噻吩-3-基甲基)氨基甲酸酯(6b-1)的合成
在中间体6b-1合成过程中，将2-噻吩甲胺(5a-1)替换成3-噻吩甲胺(5b-1)，其他操作与6a-1的合成相同，得到白色固体6b-1。
4.2(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(噻吩-3-基甲基)脲(Ib-1)的合成
在Ib-1合成过程中，将4-硝基苯基2-(噻吩-2-基)甲基氨基甲酸酯(6a-1)替换成4-硝基苯基(噻吩-3-基甲基)氨基甲酸酯(6b-1)，其他操作与Ia-1的合成相同，得到黄色油状物Ib-1。HRESIMS m/z:374.1355[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.33(s,6H),2.67(dd,J＝14.2,9.0Hz,1H),2.87(ddd,J＝13.5,9.0,4.1Hz,1H),2.92–3.01(m,1H),3.06(dd,J＝14.2,4.1Hz,1H),3.09–3.20(m,1H),4.12(d,J＝5.8Hz,2H),5.83(dd,J＝7.0,3.0Hz,1H),6.48(t,J＝5.8Hz,1H),6.97(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),7.18(dd,J＝3.0,1.0Hz,1H),7.35–7.46(m,2H),7.44(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.80–7.82(m,1H),7.97–7.99(m,1H)。
实施例5：(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)乙基)脲(Ib-2)的合成
5.1 4-硝基苯基(S)-(1-(噻吩-3-基)乙基)氨基甲酸酯(6b-2)的合成
在中间体6b-2合成过程中，将2-噻吩甲胺(5a-1)替换成(S)-1-噻吩-3-基)乙胺(5b-2)，其他操作与6a-1的合成相同，得到白色固体6b-2。
5.2(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)乙基)脲(Ib-2)的合成
在Ib-2合成过程中，将4-硝基苯基2-(噻吩-2-基)甲基氨基甲酸酯(6a-1)替换成4-硝基苯基(S)-(1-(噻吩-3-基)乙基)氨基甲酸酯(6b-2)，其他操作与Ia-1的合成相同，得到黄色油状物Ib-2。HRESIMS m/z:388.1513[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.53(d,J＝6.6Hz,3H),2.32(s,6H),2.66–2.88(m,2H),2.91–3.00(m,1H),3.06–3.20(m,2H),4.12(m,1H),5.83(m,1H),6.48(m,1H),6.95(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),7.16(dd,J＝3.0,1.0Hz,1H),7.35–7.42(m,2H),7.43(dd,J＝4.9,3.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.79–7.81(m,1H),7.96–7.98(m,1H)。
实施例6：(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-3-基)乙基)脲(Ib-3)的合成
6.1 4-硝基苯基(R)-(1-(噻吩-3-基)乙基)氨基甲酸酯(6b-3)的合成
在中间体6b-3合成过程中，将2-噻吩甲胺(5a-1)替换成(R)-1-噻吩-3-基)乙胺(5b-3)，其他操作与6a-1的合成相同，得到白色固体6b-3。
6.2(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-3-基)乙基)脲(Ib-3)的合成
在Ib-3合成过程中，将4-硝基苯基2-(噻吩-2-基)甲基氨基甲酸酯(6a-1)替换成4-硝基苯基(R)-(1-(噻吩-3-基)乙基)氨基甲酸酯(6b-3)，其他操作与Ia-1的合成相同，得到黄色油状物Ib-3。HRESIMS m/z:388.1514[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.54(d,J＝6.6Hz,3H),2.34(s,6H),2.67–2.89(m,2H),2.92–3.02(m,1H),3.07–3.21(m,2H),4.13(m,1H),5.84(br s,1H),6.49(br s,1H),6.97(dd,J＝4.8,1.0Hz,1H),7.17(dd,J＝3.0,1.0Hz,1H),7.35–7.42(m,2H),7.44(dd,J＝4.8,3.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.79–7.82(m,1H),7.97–7.99(m,1H)。
实施例7：(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲(Ic-1)的合成
7.1 4-硝基苯基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6c-1)的合成
将0.5g(3.94mmol)2-噻吩乙胺(5c-1)转移至三口圆底烧瓶中，在冰水浴搅拌下，缓慢加入100mL超干THF和2mL(11.35mmol)三乙胺，在氩气保护下，将1g(5.04mmol)4-硝基氯甲酸苯酯溶于适量超干THF溶液，并缓慢滴加至反应液中。滴加完毕后，升至室温搅拌，反应液由乳白色变为黄色，反应8h，进行TLC检测，反应完毕后，使用100mL DCM稀释反应液，搅拌均匀，抽滤，饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液对滤液各洗涤两遍，200-300目硅胶柱层析分离纯化，DCM:PE＝5:1洗脱，得到白色固体6c-1 0.9g，收率78.63％。
7.2(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-2-基)乙基)脲(Ic-1)的合成
在氩气保护下，取0.2g(0.74mmol)4a至三口烧瓶中，加入50mL乙腈，搅拌，缓慢滴加0.4mL(2.61mmol)三乙胺，转移至油浴锅中，升温至60℃，将溶解0.46g(1.58mmol)6c-1的乙腈溶液滴加至反应液，溶液迅速由无色变黄色。待滴加完毕，升至90℃，高温搅拌7h，经TLC监测反应完全。抽滤，将滤液减压浓缩干后，使用30mL异丙醇/乙酸乙酯(1:2)混合溶剂充分溶清，使用NaCO3/NaHCO3(pH＝9)混合液洗涤三次，饱和NaCl溶液洗涤一次，减压浓缩干，200–300目硅胶柱层析分离纯化，洗脱剂为DCM:MeOH＝60:1，收集合并产物，减压浓缩干，得黄色油状物0.17g，收率63.16％。HRESIMS m/z:388.1519[M+H]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.40(s,6H),2.64(dd,J＝14.1,9.4Hz,1H),2.77(t,J＝6.8Hz,2H),2.98–3.00(m,2H),3.17(dd,J＝14.1,1.9Hz,1H),3.23–3.31(m,1H),3.36(dd,J＝12.9,6.6Hz,2H),4.57(br s,1H),5.07(br s,1H),6.91(d,J＝4.8Hz,1H),6.95(dd,J＝2.8,1.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.24(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),7.30–7.42(m,2H),7.66–7.73(m,1H),7.81–7.88(m,1H)。
实施例8：1-((S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-2-基)丙-2-基)脲(Ic-2)的合成
8.1 4-硝基苯基(S)-(1-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(6c-2)的合成
在中间体6c-2合成过程中，将2-噻吩乙胺(5c-1)替换成(S)-1-(噻吩-2-基)丙-2-胺(5c-2)，其他操作与6c-1的合成相同，得到白色固体6c-2。
8.2 1-((S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-2-基)丙-2-基)脲(Ic-2)的合成
在Ic-2合成过程中，将4-硝基苯基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6c-1)替换成4-硝基苯基(S)-(1-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(6c-2)，其他操作与Ic-1的合成相同，得到黄色油状物Ic-2。HRESIMS m/z:402.1675[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.89(d,J＝6.6Hz,3H),2.29(s,6H),2.51(m,1H),2.59–2.65(m,2H),2.80–2.91(m,2H),3.02(dd,J＝14.7,4.1Hz,1H),3.06–3.10(m,1H),3.66–3.73(m,1H),5.63(br s,1H),5.95(brs,1H),6.97-7.06(m,2H),7.31–7.40(m,3H),7.46(s,1H),7.76–7.78(m,1H),7.93–7.96(m,1H)。
实施例9：1-((S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-2-基)丙-2-基)脲(Ic-3)的合成
8.1 4-硝基苯基(R)-(1-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(6c-2)的合成
在中间体6c-3合成过程中，将2-噻吩乙胺(5c-1)替换成(R)-1-(噻吩-2-基)丙-2-胺(5c-3)，其他操作与6c-1的合成相同，得到白色固体6c-3。
8.2 1-((S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-2-基)丙-2-基)脲(Ic-3)的合成
在Ic-3合成过程中，将4-硝基苯基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6c-1)替换成4-硝基苯基(R)-(1-(噻吩-2-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(6c-3)，其他操作与Ic-1相同，得到黄色油状物Ic-3。HRESIMS m/z:402.1678[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.88(d,J＝6.6Hz,3H),2.28(s,6H),2.50(m,1H),2.58–2.63(m,2H),2.80–2.90(m,2H),3.00(dd,J＝14.7,4.1Hz,1H),3.04–3.09(m,1H),3.65–3.72(m,1H),5.63(br s,1H),5.96(br s,1H),6.96-7.04(m,2H),7.31–7.40(m,3H),7.46(s,1H),7.76–7.78(m,1H),7.93–7.96(m,1H)。
实施例10：(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-3-基)乙基)脲(Id-1)的合成
10.1 4-硝基苯基(2-(噻吩-3-基)乙基)氨基甲酸酯(6d-1)的合成
在中间体6d-1合成过程中，将2-噻吩乙胺(5c-1)替换成3-噻吩乙胺(5d-1)，其他操作与6c-1的合成相同，得到白色固体6d-1。
10.2(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-(2-(噻吩-3-基)乙基)脲(Id-1)的合成
在Id-1合成过程中，将4-硝基苯基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6c-1)替换成4-硝基苯基(2-(噻吩-3-基)乙基)氨基甲酸酯(6d-1)，其他操作与Ic-1的合成相同，得到黄色油状物Id-1。HRESIMS m/z:388.1518[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.38(s,6H),2.62(dd,J＝14.1,9.4Hz,1H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.96–2.98(m,2H),3.15(dd,J＝14.1,1.9Hz,1H),3.23–3.27(m,1H),3.34(dd,J＝12.9,6.6Hz,2H),4.56(br s,1H),5.07(br s,1H),6.89(dd,J＝4.8,1.0Hz,1H),6.94(dd,J＝2.8,1.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.23(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),7.30–7.40(m,2H),7.66–7.71(m,1H),7.81–7.86(m,1H)。
实施例11：(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲(Id-2)的合成
11.1 4-硝基苯基(S)-(1-(噻吩-3-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(6d-2)的合成
在中间体6d-2合成过程中，将2-噻吩乙胺(5c-1)替换成(S)-1-(噻吩-3-基)丙-2-胺(5d-2)，其他操作与6c-1的合成相同，得到白色固体6d-2。
11.2(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((S)-1-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲(Id-2)的合成
在Id-2合成过程中，将4-硝基苯基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6c-1)替换成4-硝基苯基(S)-(1-(噻吩-3-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(6d-2)，其他操作与Ic-1相同的合成，得到黄色油状物Id-2。HRESIMS m/z:402.1673[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.89(d,J＝6.6Hz,3H),2.29(s,6H),2.51(m,1H),2.59–2.65(m,2H),2.80–2.91(m,2H),3.02(dd,J＝14.7,4.1Hz,1H),3.06–3.10(m,1H),3.66–3.73(m,1H),5.65(dd,J＝7.2,2.5Hz,1H),5.97(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.06(dd,J＝2.9,1.2Hz,1H),7.31–7.40(m,3H),7.46(s,1H),7.76–7.78(mz,1H),7.93–7.96(m,1H)。
实施例12：(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲(Id-3)的合成
12.1 4-硝基苯基(S)-(1-(噻吩-3-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(6d-3)的合成
在中间体6d-3合成过程中，将2-噻吩乙胺(5c-1)替换成(R)-1-(噻吩-3-基)丙-2-胺(5d-3)，其他操作与6c-1的合成相同，得到白色固体6d-3。
12.2(S)-1-(3-(苯并噻吩-3-基)-2-(二甲基氨基)丙基)-3-((R)-1-(噻吩-3-基)丙-2-基)脲(Id-3)的合成
在Id-3合成过程中，将4-硝基苯基(2-(噻吩-2-基)乙基)氨基甲酸酯(6c-1)替换成4-硝基苯基(R)-(1-(噻吩-3-基)丙-2-基)氨基甲酸酯(6d-3)，其他操作与Ic-1的合成相同，得到黄色油状物Id-3。HRESIMS m/z:402.1675[M+H]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:0.88(d,J＝6.6Hz,3H),2.29(s,6H),2.51(m,1H),2.59–2.65(m,2H),2.80–2.91(m,2H),3.01(dd,J＝14.7,4.1Hz,1H),3.07–3.11(m,1H),3.67–3.74(m,1H),5.66(dd,J＝7.2,2.5Hz,1H),5.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(dd,J＝4.9,1.2Hz,1H),7.12(dd,J＝2.9,1.2Hz,1H),7.32–7.41(m,3H),7.48(s,1H),7.77–7.78(mz,1H),7.94–7.97(m,1H)。
实施例13：小鼠醋酸扭体模型评价
将ICR(CD-1)雄性小鼠(体重在22～25g)由斯贝福(北京)生物技术有限公司提供(许可证号：SCXK(京)2016-0002)随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组8只，随后每组均皮下给药(阳性药PZM21和受试药：20mg/kg)，空白组给予同体积的溶媒(生理盐水)。给药30min后，小鼠腹腔注射10mL/kg的1％醋酸溶液。记录小鼠腹腔注射醋酸后20min内的扭体次数。
镇痛百分率(％)＝(空白组扭体次数－给药组扭体次数)/空白组扭体次数×100％。
表1醋酸扭体模型实验结果
注：**p<0.01vs.control
由表1结果可知，在20mg/kg剂量下，本发明的化合物显示了很强的镇痛活性，在20mg/kg剂量下镇痛活性显著高于阳性药PZM21。
实施例14：小鼠热板舔足实验评价
C57雌性小鼠，24～26g，由斯贝福(北京)实验动物有限公司提供，生成许可证号：SCXK(京)2019-0010。实随机分为空白组、阳性组、测试化合物组，每组8只，随后每组均皮下给药(阳性药PZM21和受试药)，空白组给予同体积的溶媒(生理盐水)，皮下给药。测定每只小鼠给药前痛阈值以及给药后15、30、60、90和120min的小鼠痛阈值，每次测定的持续时间确定为60s。
镇痛百分率(％)＝(痛阈值－给药前的痛阈值)/(60－给药前的痛阈值)×100％。
表2热板模型实验结果
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 镇痛百分率(％) |
| Ia-1 | 40 | 96.8** |
| Ia-2 | 40 | 88.8** |
| Ia-3 | 40 | 92.3** |
| Ib-1 | 40 | 91.6** |
| Ib-2 | 40 | 89.5** |
| Ib-3 | 40 | 93.8** |
| Ic-1 | 40 | 88.8** |
| Ic-2 | 40 | 95.6** |
| Ic-3 | 40 | 94.8** |
| Id-1 | 40 | 93.3** |
| Id-2 | 40 | 89.5** |
| Id-3 | 40 | 96.1** |
| PZM21 | 40 | 18.9 |
| Morphine | 10 | 82.3** |
注：**p<0.01vs.control
由表2结果可知，本发明的化合物在热板模型上显示了较强的镇痛活性，与10mg/kg剂量下吗啡活性相当或者比吗啡更高，而阳性药PZM21在相同剂量下基本没有显示镇痛活性。
实施例15：化合物体外对μ阿片受体(MOR)的激动活性
MOR与Gi/o蛋白相偶联，当MOR与激动剂结合后可抑制腺苷环化酶的活性，从而引起细胞内cAMP浓度下降。因此用化合物对MOR细胞进行刺激，然后利用Forskolin提高细胞内cAMP水平，最后利用cAMP检测试剂盒来测定细胞内cAMP含量的变化来判断MOR是否被激活。
试剂：DMEM培养基(GIBCO，Cat No：12800017)；NanoBiT检测试剂盒(promega，CatNo：N2013)；cAMP检测试剂盒(cisbio，Cat No：62AM4PEJ)。
将处于对数生长期的HEK293细胞胰酶消化后用无血清培液悬浮(含0.1％BSA,0.5mM IBMX)并进行计数，按照2000个/5μl/孔加入384孔板，然后加入5μl待测化合物(终浓度梯度为100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM和生理盐水/DMSO，每个浓度3个复孔)，室温避光反应30min。之后加入5μl Forskolin(终浓度10μM)，室温避光反应30min。反应结束后，加入cAMP检测底物，室温避光反应60min。反应结束后，在Envision2104多功能微孔板酶标仪上检测。
以DAMGO为阳性化合物，通过以下公式计算得到各样品各浓度条件下的激活率(％Response)。
％Response＝(LSample-LBlank)/(LDAMGO-LBlank)×100％
LSample表示样品刺激后的检测信号值，LBlank表示空白，即生理盐水的检测信号值，LDMAGO表示100μM阳性对照样DAMGO刺激后的检测信号值。
表3化合物对MOR的激动活性评价结果
由表3结果可知，本发明的化合物体外对μ阿片受体(MOR)显示低纳摩尔级的激动活性，EC50值比PZM21更低，表明新化合物对MOR的激动活性比PZM21更高。
实施例16检测化合物对MOR-β-arrestin-2相互作用。
NanoBit是一种是基于NanoLuc萤光素酶的双亚基系统，可用于检测细胞内蛋白质相互作用的技术。其中LgBiT(17.6kDa)和SmBiT(11个氨基酸)亚基分别与感兴趣的蛋白质融合，当感兴趣蛋白相互作用时使两个亚基紧密接近以形成具有催化活性的酶，能够催化萤光素酶底物发光。
将MOR、ARRB2与LgBiT和SmBiT融合蛋白在HEK293细胞中表达，并用化合物进行刺激，如果MOR与ARRB2相互作用，LgBiT与SmBiT靠近形成具有催化活性的酶，催化萤光素酶底物发光。
将表达有感兴趣蛋白(MOR，ARRB1/2)分别与LgBiT和SmBiT相融合的质粒以电击法转染HEK293细胞，种入96孔白色不透明板，37℃、5％CO2培养24h；加入40μL DMEM(无酚红)+10μL底物孵育10min；加入不同浓度化合物孵育10min；用Envision 2104多功能微孔板酶标仪读数。
以DAMGO为阳性化合物，通过以下公式计算得到各样品各浓度条件下的激活率(％Response)。
LSample表示样品刺激后的检测信号值，LBlank表示空白，即DMSO孔的检测信号值，LDAMGO表示100μM阳性对照样DAMGO刺激后的检测信号值。
表4化合物对MOR-β-arrestin-2相互作用的评价结果
N.A:No measurable activity
由表4结果可知，本发明的化合物和PZM21一样，均未对MOR-β-arrestin-2表现出募集活性，在100μM浓度对β-arrestin-2募集作用为0；而对照物DAMGO则显示出显著的β-arrestin-2募集活性(EC50＝691.3nM)，表明新化合物与阳性药PZM21一样，均为MOR偏向性激动剂。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
Claims (17)
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：R为氢原子或C1–C4的直链烷基或支链烷基，n为0–3的整数。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中手性碳2的构型为R型或S型。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子或C1–C3的直链烷基或支链烷基。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子或C1–C2的烷基。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子、甲基、乙基、丙基或正丁基。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子、甲基、乙基或丙基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子、甲基或乙基。
9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R为氢原子或甲基。
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0，1，2或3。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0，1或2。
12.权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0或1。
13.权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式Ia、Ib、Ic或Id所示的结构，
其中，R的定义如权利要求1至12任一项所述。
14.权利要求1至12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
15.含有权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的赋型剂或载体的药物组合物。
16.权利要求15所述的药物组合物，其中所述药物组合物是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂。
17.权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或者含有权利要求1至14任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物在制备镇痛药中的用途，或者在制备作为μ阿片受体偏向性激动剂的药物中的用途，或者在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
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