JP7446591B2 - ３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形 - Google Patents

３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形 Download PDF

Info

Publication number
JP7446591B2
JP7446591B2 JP2022549204A JP2022549204A JP7446591B2 JP 7446591 B2 JP7446591 B2 JP 7446591B2 JP 2022549204 A JP2022549204 A JP 2022549204A JP 2022549204 A JP2022549204 A JP 2022549204A JP 7446591 B2 JP7446591 B2 JP 7446591B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
group
substituted
unsubstituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022549204A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2023513922A (ja
Inventor
ユ，ジュアン
ワン，ヨウシン
イン，ティンティン
ゼン，ジンシャン
チャン，リンリン
ディン，チャン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Leado Pharmatech CoLtd
Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shanghai Leado Pharmatech CoLtd
Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Leado Pharmatech CoLtd, Zhangzhou Pientzehuang Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shanghai Leado Pharmatech CoLtd
Publication of JP2023513922A publication Critical patent/JP2023513922A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7446591B2 publication Critical patent/JP7446591B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

本発明は、医薬品化学および薬物療法学の分野に関し、具体的には、３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形に関する。
疼痛は、５番目のバイタルサインとして知られており、体組織への損傷の警告サインである。疼痛は、患者が治療を求める最も一般的な理由の一つであり、持続時間に応じて急性疼痛（突然に発症し、持続時間が短く、持続的な状態にすることができる）および慢性疼痛（発症が遅いか、または急性疼痛から変化し、持続時間が長く、断続的に発症することができ、多くの慢性疼痛は、明らかな損傷を検出できない）。急性疼痛は、術後疼痛、外傷、火傷後疼痛、出産時の疼痛、アンギナ、胆石発作、腎疝痛等の内蔵痛、骨折痛、歯痛、癌性疼痛等を含む、主に組織の外傷によって引き起こされる侵害受容性疼痛である。手術および外傷後疼痛は、最も一般的な臨床的急性疼痛であり、最も緊急に必要な治療法である。慢性疼痛は、主に神経障害性疼痛、痛みを伴う変形性関節症、慢性的な腰痛および血管性疼痛等を含む。三叉神経痛、糖尿病性疼痛、坐骨神経痛または帯状疱疹後神経痛は、神経障害性疼痛の主なタイプである。神経障害性疼痛の世界的な有病率は、約１０％であり、発生率が高く、患者の人数が多い。米国では、１０％～３０％の人が慢性疼痛に苦しんでおり、その結果、年間社会的支出は、約６３５０億米ドルに上がり、癌および心臓病の合計を上回る。慢性疼痛には複雑な病因があり、難治性の病気であり、薬物治療によって効果的な鎮痛を達成できるのは５０％未満のみである。２０２６年の中国における神経痛薬の総市場規模は、２６０億元に近く、イオンチャネル神経痛薬の市場規模は、２００億元を超えると推定される。
従来の鎮痛薬は、主にオピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬を含む。オピオイドは、強力な鎮痛効果を有するが、長期間使用すると耐性、依存症および和耽溺性になりやすく、呼吸阻害、中枢性鎮静等の副作用がある。非ステロイド性抗炎症薬は、中程度の鎮痛効果を発揮するだけでなく、胃腸出血および心毒性等の反応もある。最近、米国国家安全保障会議は、予防可能な死亡に関連する報告を発表し、米国の歴史上はじめて、オピオイドの過剰摂取による死亡が自動車事故による死亡の割合を上回ったことを示す。委員会は、２０１７年の事故死データの分析によると、アメリカ人の９６人に一人がオピオイドの過剰摂取で死亡し、自動車事故で死亡者数は、アメリカ人の１０３人に一人である。オピオイドの乱用は、今日米国を席巻する深刻な社会的危機を引き起こしているため、市場は新しいメカニズムの鎮痛剤を必要としている。
ＴＲＰＡ１は、ＴＲＰイオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであり、ＴＲＰＡサブファミリーの唯一のメンバーであり、非選択的陽イオンチャネルであり、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋に浸透することができる、ＴＲＰＡ１は、主に後根神経（ＤＲＧ）、三叉神経（ＴＧ）および迷走神経（ＶＧ）の一次感覚ニューロンに分布している。分布された人体系から、ＴＲＰＡ１は、末梢神経系、呼吸器系、胃腸系および泌尿系デ高度に発現しており、これらの臓器や組織が異常な機能を有する場合、ＴＲＰＡ１チャネルの発現および機能は、通常同時に異常である。ＴＲＰＡ１は、冷刺激、化学的刺激、機械的刺激を内向き電流に変換し、一連の生理学的機能を引き起こし、様々な痛覚の形成に関与することができる。炎症性疼痛は、特定の慢性疾患に共通の問題であり、臨床的にはまだ効果的な治療法が不足している。動物実験では、ＴＲＰＡ１が炎症反応に関与し、炎症性疼痛に収容な役割を果たしていることが示されており、ＴＲＰＡ１特異的遮断剤を使用することにより、ラットの炎症性疼痛反応を大幅に軽減できる。現在の研究から、ＴＲＰＡ１は、喘息および咳の発生に重要な役割を果たし、喘息および咳を誘発する化合物は、細胞の内因性因子であろうと外因性因子であろうと、ＴＲＰＡ１を活性化することができる。ＴＲＰＡ１の拮抗剤は、喘息の症状を軽減し、気道過敏症をブロックすることができる。大腸炎、直腸拡張またはストレス等の内蔵過敏症の様々な動物モデルを通じて、ＴＲＰＡ１が内蔵過敏症の調節に関与し、内蔵痛に重要な役割を果たしていることが確認される。神経性疼痛は、中枢神経系または末梢神経系の損傷または疾患によって引き起こされる疼痛症候群であり、主に痛覚過敏、異痛症および自発痛等として現れる。近年、ますます多くの研究は、ＴＲＰＡ１チャネルが糖尿病性ニューロパシーおよび化学療法薬によって引き起こされるニューロパシー等の異なる神経性疼痛において重要な役割を果たすことを示す。最近の研究では、ＴＲＰＡ１は、歯痛、片頭痛等の疼痛にも媒介効果があり、ＴＲＰＡ１の拮抗剤の投与により、疼痛の症状を大幅に緩和することができることを示す。
ＴＲＰＡ１が人体系に広く分布および発現し、以上のＴＲＰＡ１が関与する生理学的機能に加えて、現在、報告されたＴＲＰＡ１阻害剤の適応症の開発は、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、鎮咳、鎮痒、過敏性鼻炎、耳の疾患、抗糖尿病、尿失禁等にも関与される。ＴＲＰＡ１は、多くの疾患の治療のための証明された新しい標的である。
従って、疼痛治療に対する現在の満たされていない臨床的ニーズおよび既存の治療薬に存在する多くの問題を考慮すると、疾患の治療効果を改善するために、当技術分野において、ＴＲＰ標的（特にＴＲＰＡ１標的）のための治療薬を開発することが緊急に必要とされる。
本発明の目的は、ＴＲＰチャネルを標的（特にＴＲＰＡ１標的）とする構造が新しい化合物、ならびにその調製方法、結晶形および用途を提供することである。
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物の調製方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（１）第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬の存在下で、式ａの化合物と式ｂの化合物とを反応させて、式Ｉの化合物を得、
ここで、
環Ａは、置換または非置換の４～１２員炭素環、置換または非置換の４～１２員複素環、置換または非置換の５～１２員ヘテロ芳香環、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２芳香環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基，置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、Ｃ６～Ｃ１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５～１０員炭素環、置換または非置換の５～１０員複素環、置換または非置換の５～１２員ヘテロ芳香環、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２芳香環である。
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５～１０員炭素環、置換または非置換の５～１０員複素環、置換または非置換の５～１２員ヘテロ芳香環である。
別の好ましい例において、環Ａは、ベンゼン環ではない。
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香環である。
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環または５～７員ヘテロ芳香環である。
別の好ましい例において、環Ａは、置換または非置換の５員炭素環、置換または非置換の６員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、環Ａは、５員炭素環、６員炭素環またはフラン環である。
別の好ましい例において、環Ａは、
である。
別の好ましい例において、環Ａと隣接するベンゼン環との結合構造は、
である。
別の好ましい例において、ＸおよびＹのうちの少なくとも一つは、ヘテロ原子である。
別の好ましい例において、Ｙは、炭素原子または窒素原子である。
別の好ましい例において、Ｘは、ＳまたはＯである。
別の好ましい例において、Ｘは、Ｓである。
別の好ましい例において、Ｙは、炭素原子である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ８アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素または置換または非置換Ｃ１～Ｃ３アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ４アルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ３は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、前記ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の好ましい例において、Ｒ４は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
別の好ましい例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１０アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基，置換または非置換の５～１０員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基である。
別の好ましい例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素である。
別の好ましい例において、Ｗは、ＯまたはＳである。
別の好ましい例において、Ｗは、Ｏである。
別の好ましい例において、ｎは、１または２である。
別の好ましい例において、ｎは、１である。
別の好ましい例において、ｎ≧２の場合、各Ｒ３は、同じであるか、または異なる。
別の好ましい例において、前記任意の「置換」とは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、前記任意の「置換」とは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、前記
構造は、
である。
別の好ましい例において、前記式ａの化合物は、式ａ－１の構造を有する。
別の好ましい例において、前記式ｂの化合物は、式ｂ－１の構造を有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ａの構造を有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第１の溶媒は、ジメチルスルホキシド、トルエン、ＤＭＦ、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第１の溶媒は、ジメチルスルホキシドからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第１の触媒は、ハライド塩、臭化テトラブチルアンモニウム、４－ジメチルアミノピリジン、ジベンゾ１８クラウンエーテル６、ピリジン、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ハライド塩は、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第１の触媒は、ヨウ化カリウムを含む。
別の好ましい例において、前記第１の塩基試薬は、無機塩基、有機塩基、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第１の塩基試薬は、水素ナトリウム、水酸化物、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第１の塩基試薬は、水酸化物を含む。
別の好ましい例において、前記第１の塩基試薬は、水酸化ナトリウムを含む。
別の好ましい例において、前記段階（１）において、前記反応の温度は、３０～９０℃、好ましくは、３０～８０℃、より好ましくは、４０～７０℃、最も好ましくは、５０～６０℃である。
別の好ましい例において、前記段階（１）において、前記反応の時間は、１０～４８時間、好ましくは、１６～４０時間、より好ましくは、２０～３５時間、最も好ましくは、２２～２５時間である。
別の好ましい例において、式ａの化合物と式ｂの化合物とのモル比は、１：１～３、好ましくは、１：１～２、より好ましくは、１：１．２～１．７である。
別の好ましい例において、式ａの化合物と第１の塩基試薬とのモル比は、１：２．５～１０、好ましくは、１：３～８、より好ましくは、１：４～６である。
別の好ましい例において、式ｂの化合物と第１の塩基試薬とのモル比は、１～３：２．５～１０、好ましくは、１～２：３～８、より好ましくは、１．２～１．７：４～６である。
別の好ましい例において、前記第１の触媒と前記与前記第１の塩基試薬とのモル比は、１：５～７０、好ましくは、１：１０～６０、より好ましくは、１：１５～５０、より好ましくは、１：２０～５０、より好ましくは、１：２５～４０、最も好ましくは、１：２８～３６である。
別の好ましい例において、前記第１の触媒と前記式ａの化合物とのモル比は、１：１～５０、好ましくは、１：２～４０、より好ましくは、１：３～３０、より好ましくは、１：５～２５、より好ましくは、１：５～２０、最も好ましくは、１：５～１５である。
別の好ましい例において、前記段階（１）において、前記反応は、常圧下（例えば、１ａｔｍ）で行われる。
別の好ましい例において、前記段階（１）において、前記反応は、Ｎ２保護下で行われる。
別の好ましい例において、前記段階（１）は、以下のような段階を含み：
式ａの化合物を第１の溶媒に溶解させ、式ｂの化合物および第１の触媒を加え、冷却した後に第１の塩基試薬を加え、昇温および反応させて、式Ｉの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記冷却した後の温度は、５～３０℃（好ましくは１０～２０℃）である。
別の好ましい例において、前記昇温後の温度は、３０～９０℃、好ましくは、３０～８０℃、より好ましくは、４０～７０℃、最も好ましくは、５０～６０℃である。
別の好ましい例において、前記段階（１）において、反応終了後、反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を収集し、分離して式Ｉの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記有機相を酸水溶液で洗浄した後、分離して式Ｉの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記酸水溶液は、シュウ酸水溶液である。
本発明の第２の態様は、式Ｉ－１の化合物の調製方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（１）第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬の存在下で、式ａの化合物と式ｂの化合物とを反応させて、式Ｉの化合物を得、
（２）第２の溶媒において、第２の塩基試薬の存在下で、式Ｉの化合物と式ｃに示されるＮ－脱メチル化試薬とを反応させて、式Ｉ－ａの化合物を得、
（３）第３の溶媒において、第３の塩基試薬の存在下で、式Ｉ－ａの化合物を加水分解反応させて、式Ｉ－１の化合物を得、
ここで、
環Ａは、置換または非置換の４～１２員炭素環、置換または非置換の４～１２員複素環、置換または非置換の５～１２員ヘテロ芳香環、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２芳香環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
Ｒ４は、ハロゲンであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基，置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１６アリール基、置換または非置換の５～１６員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル－Ｗ－、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル－Ｗ－、置換または非置換のＣ６～Ｃ１６アリール－Ｗ－、置換または非置換の５～１６員ヘテロアリール－Ｗ－であり、
Ｒ１３は、ハロゲンであり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、Ｃ６～Ｃ１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬は、それぞれ独立して、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、式ａの化合物、式ｂの化合物および式Ｉの化合物は、それぞれ独立して、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記段階（１）は、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記第２の溶媒は、ジメチルスルホキシド、トルエン、またはＤＭＦ、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第２の溶媒は、トルエンである。
別の好ましい例において、前記第２の塩基試薬は、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）、１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、炭酸ナトリウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第２の塩基試薬は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）を含む。
別の好ましい例において、前記段階（２）において、前記反応の温度は、２０～８０℃、好ましくは、３０～７０℃、より好ましくは、３０～６０℃、より好ましくは、４０～５０℃、最も好ましくは、４０～４５℃である。
別の好ましい例において、前記段階（２）において、前記反応の時間は、２～１６時間、好ましくは、２～１０時間、より好ましくは、２～６時間、最も好ましくは、３～５時間である。
別の好ましい例において、前記式ｃに示されるＮ－脱メチル化試薬は、クロロギ酸フェニルを含む。
別の好ましい例において、前記段階（２）において、前記式Ｉの化合物と第２の塩基試薬とのモル比は、１：０．２～１０、好ましくは、１：０．５～８、より好ましくは、１：０．８～５、より好ましくは、１：１～３、最も好ましくは、１：１～２である。
別の好ましい例において、前記段階（２）において、前記式Ｉの化合物と前記式ｃの化合物とのモル比は、１：０．２～１０、好ましくは、１：０．５～８、より好ましくは、１：０．８～５、より好ましくは、１：１～３、より好ましくは、１：１．１～２．５、最も好ましくは、１：１～２である。
別の好ましい例において、前記段階（２）において、前記第２の塩基試薬と前記式ｃの化合物とのモル比は、０．８～５：０．８～５、好ましくは、１～３：１～３、より好ましくは、１～２：１．１～２．５、最も好ましくは、１～２：１．１～２である。
別の好ましい例において、前記段階（２）において、前記反応は、常圧下（例えば、１ａｔｍ）で行われる。
別の好ましい例において、前記段階（２）において、前記反応は、Ｎ２保護下で行われる。
別の好ましい例において、前記段階（２）は、以下のような段階を含み：
式Ｉの化合物および第２の塩基試薬を第２の溶液に溶解させ、冷却した後に式ｃに示されるＮ－脱メチル化試薬を加え、昇温および反応させて、式Ｉ－ａの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記冷却した後の温度は、１０～４０℃、好ましくは、２０～３０℃である。
別の好ましい例において、前記昇温後の温度は、２０～８０℃、好ましくは、３０～７０℃、より好ましくは、３０～６０℃、より好ましくは、４０～５０℃、最も好ましくは、４０～４５℃である。
別の好ましい例において、前記段階（２）において、反応終了後、反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を収集し、濃縮して、式Ｉ－ａの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－ａの化合物は、式Ｉ－ａ－１の構造を有する。
別の好ましい例において、前記第３の溶媒は、ジメチルスルホキシド、トルエン、またはＤＭＦ、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第３の溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
別の好ましい例において、前記第３の塩基試薬は、無機塩基、有機塩基、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第３の塩基試薬は、カリウムｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化物、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記水酸化物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第３の塩基試薬は、水酸化物を含む。
別の好ましい例において、前記第３の塩基試薬は、水酸化ナトリウムを含む。
別の好ましい例において、前記段階（３）において、前記反応の温度は、２０～１００℃、好ましくは、３０～９０℃、より好ましくは、４０～８０℃、より好ましくは、５０～７０℃、最も好ましくは、６０～６５℃である。
別の好ましい例において、前記段階（３）において、前記反応の時間は、５～１６時間、好ましくは、５～１０時間、より好ましくは、７～１０時間である。
別の好ましい例において、前記段階（３）において、前記式Ｉ－ａの化合物と第３の塩基試薬とのモル比は、１：１～２０、好ましくは、１：２～１５、より好ましくは、１：２～１０、より好ましくは、１：３．５～８、最も好ましくは、１：６である。
別の好ましい例において、前記段階（３）において、反応終了後、反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を収集し、分離して式Ｉの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記有機相を酸水溶液で洗浄した後、分離して式Ｉの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記酸水溶液は、シュウ酸水溶液である。
別の好ましい例において、前記式Ｉ－１の化合物は、式Ｉ－１－１の構造を有し、
別の好ましい例において、前記方法は、以下のような段階を含み：
（１）第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬の存在下で、式Ｉの化合物と式ｉｉの化合物とを反応させて、式ＩＣ－８の化合物を得、
（２）第２の溶媒において、第２の塩基試薬の存在下で、式ＩＣ－８の化合物とクロロギ酸フェニルとを反応させて、得式ｉｉｉの化合物を得、
（３）第３の溶媒において、第３の塩基試薬の存在下で、式ｉｉｉの化合物を加水分解反応させて、式ＩＣ－１の化合物を得る。
本発明の第３の態様は、式Ｉ－ａの化合物の調製方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（２）第２の溶媒において、第２の塩基試薬の存在下で、式Ｉの化合物と式ｃに示されるＮ－脱メチル化試薬とを反応させて、式Ｉ－ａの化合物を得、
ここで、
環Ａは、置換または非置換の４～１２員炭素環、置換または非置換の４～１２員複素環、置換または非置換の５～１２員ヘテロ芳香環、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２芳香環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基，置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１６アリール基、置換または非置換の５～１６員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル－Ｗ－、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル－Ｗ－、置換または非置換のＣ６～Ｃ１６アリール－Ｗ－、置換または非置換の５～１６員ヘテロアリール－Ｗ－であり、
Ｒ１３は、ハロゲンであり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、Ｃ６～Ｃ１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記第２の溶媒において、第２の触媒および式ｃに示されるＮ－脱メチル化試薬は、それぞれ独立して、本発明の第２の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記段階（２）は、本発明の第２の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、式Ｉの化合物、式ｃの化合物および式Ｉ－ａの化合物は、それぞれ独立して、本発明の第２の態様に記載されたとおりである。
本発明の第４の態様は、式Ｉの化合物の塩を提供し、
ここで、
環Ａは、置換または非置換の５～７員炭素環、置換または非置換の５～７員複素環、置換または非置換の５～７員ヘテロ芳香環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、６員アリール基、５員または６員ヘテロアリール基（好ましくはＣ５ヘテロアリール基）からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｂに示される構造を有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｄに示される構造を有する。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下からなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物と、塩酸、粘液酸、Ｄ－グルクロン酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはその組み合わせからなる群から選択される酸と形成される塩である。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物の塩は、塩酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、粘液酸塩、フマル酸塩、Ｄ－グルクロン酸塩、またはその組み合わせからなる群から選択される。
本発明の第５の態様は、式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形Ａを提供する。
別の好ましい例において、ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａにおいて、前記式ＩＣ－１の化合物と塩酸との分子モル比は、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３または４：１である。
別の好ましい例において、前記式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、１８．２７±０．２°、２１．２７±０．２°、２２．８９±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａは、１６．８５±０．２°、２２．２０±０．２°、２３．８６±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａは、１０．０９±０．２°、２５．４０±０．２°、２８．１８±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａは、１０．０９±０．２°、１６．８５±０．２°、２２．２０±０．２°、２３．８６±０．２°、２５．４０±０．２°、２８．１８±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａは、１１．２５±０．２°、２１．８４±０．２°、２６．７６±０．２°、２８．７５±０．２°、３２．５７±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａは、１０．０９±０．２°、１１．２５±０．２°、１６．８５±０．２°、１８．２７±０．２°、２１．２７±０．２°、２１．８４±０．２°、２２．２０±０．２°、２２．８９±０．２°、２３．８６±０．２°、２５．４０±０．２°、２６．７６±０．２°、２８．１８±０．２°、２８．７５±０．２°、３２．５７±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、一つまたは以下からなる群から選択される２θ値に特徴的なピークおよびピーク強度を有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａは、基本的に図８に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１４１．８±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図９に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、１２０℃に加熱する時に約１．１±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図９に示されたとおりである。
本発明の第６の態様は、本発明の第５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａを調製する方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（ａ）式ＩＣ－１の化合物と第１の有機溶媒とを混合した後、５～１５℃下で塩酸を滴下して、系のｐＨを６～８に調節し、反応により固体を析出し、ろ過して、式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａを得る。
別の好ましい例において、前記段階（ａ）において、前記第１の有機溶媒は、酢酸エチルを含む。
別の好ましい例において、前記段階（ａ）において、前記塩酸は、濃塩酸である。
別の好ましい例において、前記段階（ａ）において、系のｐＨは、６．５～７．５、好ましくは、７．０である。
別の好ましい例において、前記段階（ａ）において、反応の時間は、３～８分間、好ましくは、５分間である。
別の好ましい例において、前記段階（ａ）において、前記反応は、攪拌条件下で行われる。
別の好ましい例において、前記段階（ａ）において、前記塩酸は、ゆっくりと加えられる。
別の好ましい例において、前記段階（ａ）において、式ＩＣ－１の化合物と第１の有機溶媒との重量対体積比（ｋｇ：Ｌ）は、０．０５～２：１～２０、好ましくは、０．０５～１：１～１０、より好ましくは、０．１～０．５：２～７である。
別の好ましい例において、前記段階（ａ）において、固体を析出した後、４０～４５℃の条件下で乾燥させて、式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａを得る。
本発明の第７の態様は、式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩またはマレイン酸塩結晶形Ｂを提供する。
別の好ましい例において、ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂにおいて、前記式ＩＣ－１の化合物とマレイン酸との分子モル比は、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３または４：１である。
別の好ましい例において、前記ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、１９．２３±０．２°、２４．０４±０．２°、２４．７０±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、１１．８３±０．２°、１９．５６±０．２°、２８．１５±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、９．７０±０．２°、１８．２３±０．２°、２４．９３±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、９．７０±０．２°、１１．８３±０．２°、１８．２３±０．２°、１９．５６±０．２°、２４．９３±０．２°、２８．１５±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、１５．２２±０．２°、１６．３０±０．２°、１８．８２±０．２°、２１．１５±０．２°、２１．８３±０．２°、２３．６０±０．２°、２６．３５±０．２°、２８．９４±０．２°、３２．５９±０．２°、３３．３１±０．２°、３４．７４±０．２°、３５．９４±０．２°、３８．１８からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、９．７０±０．２°、１１．８３±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３０±０．２°、１８．２３±０．２°、１８．８２±０．２°、１９．２３±０．２°、１９．５６±０．２°、２１．１５±０．２°、２１．８３±０．２°、２３．６０±０．２°、２４．０４±０．２°、２４．７０±０．２°、２４．９３±０．２°、２６．３５±０．２°、２８．１５±０．２°、２８．９４±０．２°、３２．５９±０．２°、３３．３１±０．２°、３４．７４±０．２°、３５．９４±０．２°、３８．１８±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、一つまたは以下からなる群から選択される２θ値に特徴的なピークおよびピーク強度を有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、基本的に図１１に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１０５．８±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図１２に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、８０℃に加熱する時に約０．８±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図１２に示されたとおりである。
本発明の第８の態様は、本発明の第７の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂを調製する方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（ｂ）式ＩＣ－１の化合物、マレイン酸および第２の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂを得る。
別の好ましい例において、前記段階（ｂ）において、前記第２の有機溶媒は、酢酸エチルを含む。
別の好ましい例において、前記段階（ｂ）において、反応の時間は、４～１０日、好ましくは、５～７日である。
別の好ましい例において、前記段階（ｂ）において、前記反応は、攪拌条件下で行われる。
別の好ましい例において、前記攪拌の回転速度は、７００～８００ｒｐｍである。
別の好ましい例において、前記段階（ｂ）において、前記反応の温度は、室温である。
別の好ましい例において、前記段階（ｂ）において、式ＩＣ－１の化合物と第２の有機溶媒との重量対体積比（ｋｇ：ｍｌ）は、０．０５～２：１～１０、好ましくは、０．０５～１：１～３０、より好ましくは、０．１～０．５：１～２０である。
別の好ましい例において、前記段階（ｂ）において、式ＩＣ－１の化合物とマレイン酸との重量は、０．０５～２：０．０５～０．３、好ましくは、０．０５～１：０．０５～０．２、より好ましくは、０．１～０．５：０．０８～０．１６である。
別の好ましい例において、前記段階（ｂ）において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂを得る。
本発明の第９の態様は、式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩またはシュウ酸塩結晶形Ｃを提供する。
別の好ましい例において、ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃにおいて、前記式ＩＣ－１の化合物とシュウ酸との分子モル比は、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３または４：１である。
別の好ましい例において、前記ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、１４．６４±０．２°、２２．０５±０．２°、２５．６１±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃは、１６．３６±０．２°、２０．９０±０．２°、２３．４３±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃは、１５．２７±０．２°、１６．０７±０．２°、１９．５２±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃは、１５．２７±０．２°、１６．０７±０．２°、１６．３６±０．２°、１７．６３±０．２°、１９．５２±０．２°、２０．９０±０．２°、２３．４３±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃは、１４．６４±０．２°、１５．２７±０．２°、１６．０７±０．２°、１６．３６±０．２°、１７．６３±０．２°、１９．５２±０．２°、２０．９０±０．２°、２２．０５±０．２°、２３．４３±０．２°、２５．６１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、一つまたは以下からなる群から選択される２θ値に特徴的なピークおよびピーク強度を有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃは、基本的に図１５に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１５２．２±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図１６に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、１００℃に加熱する時に約１．０±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図１６に示されたとおりである。
本発明の第１０の態様は、本発明の第９の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃを調製する方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（ｃ）式ＩＣ－１の化合物、シュウ酸および第３の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃを得る。
別の好ましい例において、前記段階（ｃ）において、前記第３の有機溶媒は、酢酸エチルを含む。
別の好ましい例において、前記段階（ｃ）において、反応の時間は、４～１０日、好ましくは、５～７日である。
別の好ましい例において、前記段階（ｃ）において、前記反応は、攪拌条件下で行われる。
別の好ましい例において、前記攪拌の回転速度は、７００～８００ｒｐｍである。
別の好ましい例において、前記段階（ｃ）において、前記反応の温度は、室温である。
別の好ましい例において、前記段階（ｃ）において、式ＩＣ－１の化合物と第３の有機溶媒との重量対体積比（ｋｇ：ｍｌ）は、０．０５～２：１～１０、好ましくは、０．０５～１：１～３０、より好ましくは、０．１～０．５：１～２０である。
別の好ましい例において、前記段階（ｃ）において、式ＩＣ－１の化合物とシュウ酸との重量は、０．０５～２：０．０５～０．３、好ましくは、０．０８～１：０．０５～０．２、より好ましくは、０．１～０．５：０．０６～０．１３である。
別の好ましい例において、前記段階（ｃ）において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃを得る。
本発明の第１１の態様は、式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩または粘液酸塩結晶形Ｄを提供する。
別の好ましい例において、ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄにおいて、前記式ＩＣ－１の化合物と粘液酸との分子モル比は、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３または４：１である。
別の好ましい例において、前記ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンは、３．７９±０．２°、１１．２８±０．２°、１９．４８±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄは、１５．８１±０．２°、２０．９８±０．２°、２３．９１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄは、１６．９７±０．２°、２５．８８±０．２°、２８．４０±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄは、１５．８１±０．２°、１６．９７±０．２°、２０．９８±０．２°、２３．９１±０．２°、２５．８８±０．２°、２８．４０±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄは、１４．２１±０．２°、１７．７１±０．２°、２７．１６±０．２°、２９．４９±０．２°、３０．７４±０．２°、３２．３３±０．２°、３４．５０±０．２°、３５．４２±０．２°、３６．１６±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄは、３．７９±０．２°、１１．２８±０．２°、１４．２１±０．２°、１５．８１±０．２°、１６．９７±０．２°、１７．７１±０．２°、１９．４８±０．２°、２０．９８±０．２°、２３．９１±０．２°、２５．８８±０．２°、２７．１６±０．２°、２８．４０±０．２°、２９．４９±０．２°、３０．７４±０．２°、３２．３３±０．２°、３４．５０±０．２°、３５．４２±０．２°、３６．１６±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンは、一つまたは以下からなる群から選択される２θ値に特徴的なピークおよびピーク強度を有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄは、基本的に図１８に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１４０．９±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図１９に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、１００℃に加熱する時に約１．４５±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図１９に示されたとおりである。
本発明の第１２の態様は、本発明の第１１の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄを調製する方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（ｄ）式ＩＣ－１の化合物、粘液酸および第４の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄを得る。
別の好ましい例において、前記段階（ｄ）において、前記第４の有機溶媒は、酢酸エチルを含む。
別の好ましい例において、前記段階（ｄ）において、前記反応の温度は、４０～６０℃である。
別の好ましい例において、前記段階（ｄ）において、前記反応の時間は、１～３日、好ましくは、１．５～２．５日である。
別の好ましい例において、前記段階（ｄ）において、粘液酸と式ＩＣ－１の化合物との重量対体積比（ｍｇ：ｍｌ）は、１～２０：０．１～１．５、好ましくは、１～１５：０．１～１、より好ましくは、５～１０：０．２～０．８である。
別の好ましい例において、前記段階（ｄ）において、混合した系において、第４の溶媒における式ＩＣ－１の化合物の濃度は、２０～６０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、３０～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、３５～４５ｍｇ／ｍＬである。
別の好ましい例において、前記段階（ｄ）において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式ＩＣ－１の化合物の粘液酸結晶形Ｄを得る。
本発明の第１３の態様は、式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩またはフマル酸塩結晶形Ｅを提供する。
別の好ましい例において、ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅにおいて、前記式ＩＣ－１の化合物とフマル酸との分子モル比は、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３または４：１である。
別の好ましい例において、前記ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンは、１４．１７±０．２°、１８．９５±０．２°、２３．７６±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅは、４．７±０．２°、２２．７５±０．２°、２６．９３±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅは、１３．３４±０．２°、１５．６３±０．２°、２８．６９±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅは、４．７±０．２°、１３．３４±０．２°、１５．６３±０．２°、２２．７５±０．２°、２６．９３±０．２°、２８．６９±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅは、９．４１±０．２°、１７．６２±０．２°、２５．６６±０．２°、３１．３４±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅは、４．７±０．２°、９．４１±０．２°、１３．３４±０．２°、１４．１７±０．２°、１５．６３±０．２°、１７．６２，１８．９５±０．２°、２２．７５±０．２°、２３．７６±０．２°、２５．６６±０．２°、２６．９３±０．２°、２８．６９±０．２°、３１．３４±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンは、一つまたは以下からなる群から選択される２θ値に特徴的なピークおよびピーク強度を有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅは、基本的に図２１に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、７６．５±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図２２に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、８０℃に加熱する時に約２．１７±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図２２に示されたとおりである。
本発明の第１４の態様は、本発明の第１３の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅを調製する方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（ｅ）式ＩＣ－１の化合物、フマル酸および第５の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅを得る。
別の好ましい例において、前記段階（ｅ）において、前記第５の有機溶媒は、酢酸エチルを含む。
別の好ましい例において、前記段階（ｅ）において、混合した後、室温下で３～５日間攪拌する。
別の好ましい例において、前記段階（ｅ）において、前記反応の温度は、室温である。
別の好ましい例において、前記段階（ｅ）において、フマル酸与とＩＣ－１の化合物との重量対体積比（ｍｇ：ｍｌ）は、１～２０：０．１～１．５、好ましくは、１～１５：０．１～１、より好ましくは、５～１０：０．２～０．８である。
別の好ましい例において、前記段階（ｅ）において、混合した系において、第５の溶媒における式ＩＣ－１の化合物の濃度は、２０～６０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、３０～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、３５～４５ｍｇ／ｍＬである。
別の好ましい例において、前記段階（ｅ）において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式ＩＣ－１の化合物のフマル酸結晶形Ｅを得る。
本発明の第１５の態様は、式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩またはＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆを提供する。
別の好ましい例において、Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆにおいて、前記式ＩＣ－１の化合物とＤ－グルクロン酸との分子モル比は、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３または４：１である。
別の好ましい例において、前記ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、４．７７±０．２°、１６．１３±０．２°、１９．５３±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆは、８．３４±０．２°、１７．５４±０．２°、２０．０６±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆは、１０．８７±０．２°、２１．２５±０．２°、２５．９３±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆは、８．３４±０．２°、１０．８７±０．２°、１７．５４±０．２°、２０．０６±０．２°、２１．２５±０．２°、２３．４２±０．２°、２５．９３±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆは、４．７７±０．２°、８．３４±０．２°、１０．８７±０．２°、１６．１３±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．５３±０．２°、２０．０６±０．２°、２１．２５±０．２°、２３．４２±０．２°、２５．９３±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、一つまたは以下からなる群から選択される２θ値に特徴的なピークおよびピーク強度を有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆは、基本的に図２４に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１１９．１±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図２５に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、１００℃に加熱する時に約２．７１±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図２５に示されたとおりである。
本発明の第１６の態様は、本発明の第１５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆを調製する方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（ｆ）式ＩＣ－１の化合物、Ｄ－グルクロン酸および第６の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆを得る。
別の好ましい例において、前記段階（ｆ）において、前記第６の有機溶媒は、アセトニトリルを含む。
別の好ましい例において、前記段階（ｆ）において、混合した後、室温下で３～５日間攪拌する。
別の好ましい例において、前記段階（ｆ）において、前記反応の温度は、室温である。
別の好ましい例において、前記段階（ｆ）において、Ｄ－グルクロン酸と式ＩＣ－１の化合物との重量対体積比（ｍｇ：ｍｌ）は、５～３０：０．１～２、好ましくは、５～２０：０．１～１、より好ましくは、１０～１６：０．２～０．７である。
別の好ましい例において、前記段階（ｆ）において、混合した系において、第５の溶媒における式ＩＣ－１の化合物の濃度は、２０～６０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは、３０～５０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは、３５～４５ｍｇ／ｍＬである。
別の好ましい例において、前記段階（ｆ）において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸結晶形Ｆを得る。
本発明の第１７の態様は、医薬組成物を提供し、前記組成物は、本発明の第５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａ、本発明の第７の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂ、本発明の第９の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃ、本発明の第１１の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄ、本発明の第１３の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅ、または本発明の第１５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆ、および薬学的に許容されるベクターを含む。
本発明の第１８の態様は、（ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、および／または（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に使用される、本発明の第５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａ、本発明の第７の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂ、本発明の第９の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃ、本発明の第１１の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄ、本発明の第１３の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅ、または本発明の第１５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの用途を提供する。
別の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、掻痒、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛または慢性疼痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、内蔵痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、頭痛、神経痛、癌誘発性痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、急性炎症性疼痛または慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、線維筋痛症、内蔵痛、炎症性疼痛、神経痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、線維筋痛症である。
本発明の第１９の態様は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、本発明の第５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａ、本発明の第７の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂ、本発明の第９の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃ、本発明の第１１の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄ、本発明の第１３の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅ、または本発明の第１５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆと接触させることにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害する段階を含む、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質活性を阻害するためのインビトロの非治療的および非診断的方法を提供する。
本発明の第２０の態様は、必要とする対象に、本発明の第５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａ、本発明の第７の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂ、本発明の第９の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃ、本発明の第１１の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄ、本発明の第１３の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅ、または本発明の第１５の態様に記載の式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆを投与することにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療する段階を含む、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害するか、または一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療する方法を提供する。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物（齧歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌ、ネコ等）を含む。
本発明の範囲内で、本発明の上記の各技術的特徴と以下（例えば、実施例）に具体的に説明される各技術的特徴との間を、互いに組み合わせることにより、新しいまたは好ましい技術的解決策を構成することができることに理解されたい。スペースに限りがあるため、ここでは繰り返さない。
ＴＲＰＡ１活性を阻害する本発明の化合物ＩＣ－３、ＩＣ－４、ＩＣ－８、ＩＣ－２３およびＩＣ－２４の用量効果関係の曲線図を示す。 マウスホルマリン疼痛モデルにおける本発明の化合物ＩＣ－１０の鎮痛活性結果を示す。 マウスホットプレート疼痛モデルにおける本発明の化合物ＩＣ－２３の鎮痛活性結果を示す。 マウス線維筋痛症モデルにおける化合物ＩＣ－１およびデュロキセチンの鎮痛活性結果を示し、平均（Ｍｅａｎ）±ＳＤ、ｎ＝１２、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１で溶媒対照群と比較する。 マウス酢酸の身もだえ痛のモデルにおける化合物ＩＣ－１、デュロキセチン、インドメタシンおよびアニソダミンの鎮痛活性結果を示す。 ラットＳＮＬモデルにおける化合物ＩＣ－１およびガバペンチンの鎮痛活性結果を示す。 マウスホルマリンモデルにおける異なる投与量下での化合物ＩＣ－１およびデュロキセチンのフェーズＩＩ（１０～６０分間）期間における足舐め時間の統計結果を示す。 式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形ＡのＸＲＰＤ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形ＡのＴＧＡ／ＤＳＣ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａの可変温度ＸＲＰＤ比較図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形ＢのＸＲＰＤ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形ＢのＴＧＡ／ＤＳＣ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂの可変温度ＸＲＰＤ比較図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形ＣのＸＲＰＤ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形ＣのＴＧＡ／ＤＳＣ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃの可変温度ＸＲＰＤ比較図を示す。 式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形ＤのＸＰＲＤ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形ＤのＴＧＡ／ＤＳＣ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形ＥのＸＲＰＤ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形ＥのＴＧＡ／ＤＳＣ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す。 式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形ＦのＸＲＰＤ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形ＦのＴＧＡ／ＤＳＣ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形ＡのＤＶＳ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形ＡのＤＶＳ試験前後のＸＲＰＤ比較図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形ＢのＤＶＳ図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形ＢのＤＶＳ試験前後のＸＲＰＤ比較図を示す。 式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａの安定性試験前後のＸＲＰＤ比較図を示す。 式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂの安定性試験前後のＸＲＰＤ比較図を示す。 式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａの単結晶回折パターンを示す。
本発明者は、広範かつ詳細な研究を通じて、初めて、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩ならびにその調製方法および塩結晶形を予期せずに開発した。実験は、本発明の化合物がＴＲＰチャネルに対して顕著な阻害効果を有することを示す。本発明の化合物は、ＴＲＰ（特にＴＲＰＡ１）標的に関連する疼痛等を効果的に治療することができる。これに基づいて、本発明を完成させた。
用語
本明細書に使用されるように、「含む」、「包括」、「含有」という用語は、交換して使用することができ、閉鎖式定義だけでなく、半閉鎖式および開放式の定義をさらに含む。言い換えれば、前記用語は、「からなる」および「基本的にからなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「Ｒ１」、「Ｒ１」および「Ｒ１」は、同じ意味を有し、互い置き換えることができ、他の類似な定義は、同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１～Ｃ１２アルキル基」、「Ｃ１～Ｃ８アルキル基」、「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」、「Ｃ１～Ｃ４アルキル基」、または「Ｃ１～Ｃ３アルキル基」という用語は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ－イソブチル基、ｔ－ブチル基、または類似の基等の１～１２、１～８、１～６、１～４または１～３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」という用語は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ‐ブトキシ基、ｔ‐ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、または類似の基等の１～６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ６～Ｃ１２ベンゾ脂肪族環基」という用語は、インダニル基、テトラヒドロナフチル基またはジヒドロナフチル基等の類似の基を含む６～１２個の炭素原子を有する基を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３～Ｃ１２シクロアルキル基」または「Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基」という用語は、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへプチル基または類似の基等の３～１２個または３～７個の炭素原子を有するシクロアルキル基（単環式、二環式または多環式式環系を含む）を指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ２～Ｃ６エステル基」という用語は、ＣＨ３ＣＯＯ－、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ－、Ｃ３Ｈ８ＣＯＯ－、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯ－、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯＯＣ２Ｈ５、－ＣＯＯＣ３Ｈ８、または類似の基等のＣ１～Ｃ５アルキル－ＣＯＯ－構造を有する基または－ＣＯＯ－Ｃ１～Ｃ５アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ２～Ｃ４アミド基」という用語は、例えば、ＣＨ３－ＣＯ－ＮＨ－、Ｃ２Ｈ５－ＣＯ－ＮＨ－、Ｃ３Ｈ８－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＯＯＣＨ３、－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ２Ｈ５、－ＣＯ－ＮＨ～Ｃ３Ｈ８、または類似の基等のＣ１～Ｃ３アルキル基－ＣＯ－ＮＨ－構造を有する基または－ＣＯ－ＮＨ－Ｃ１～Ｃ３アルキル基構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ２～Ｃ４アシル基」という用語は、例えば、ＣＨ３－ＣＯ－、Ｃ２Ｈ５－ＣＯ－、Ｃ３Ｈ８－ＣＯ－、または類似の基等のＣ１～Ｃ３アルキル基－ＣＯ－構造を有する基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクロアルキル基」という用語は、例えば、ピペリジン基、テトラヒドロピロリル基、または類似の基等の３～７個のシクロ炭素原子および１～３個のヘテロ原子（好ましくは、一つの窒素原子、すなわち、Ｒ１およびＲ２に共同に隣接する窒素原子を含み）を有する単環式および多環式複素環（好ましくは、単環式複素環）を指す。
本明細書に使用されるように、「４～１２員炭素環」、「５～１０員炭素環」または「５～７員炭素環」という用語は、任意の安定的な４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２員単環式、二環式または多環式であり、炭素環は、飽和、部分的飽和、不飽和の環であることができるが、芳香族の環であることはできない。前記炭素環の例としては、シクロプロピル環、シクロブチル環、シクロブテン環、シクロペンチル環、シクロペンテン環、シクロヘキシル環、シクロヘキセン環、シクロへプチル環、シクロヘプテン環、アダマンタン環、シクロオクタン環、シクロオクテン環、シクロオクタジエン環、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［４．４．０］デカン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、フルオレニル基、インダン環等を含むが、これらに限定されない。
本明細書に使用されるように、「複素環」という用語は、任意の安定的な単環式、二環式または多環式（例えば、５、６または７員）であり、複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つまたは複数（例えば、１～３）のヘテロ原子が含まれ、複素環は、飽和、部分的飽和、または不飽和の環であることができるが、芳香族の環であることはできない。複素環の前の員数は、環原子の数を指し、例えば、４～１２員複素環は、４～１２個の環原子を有する。
本明細書に使用されるように、「ヘテロ芳香環」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される一つ以上（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する芳香族複素環系を指す。ヘテロ芳香環の前の員数は、環原子の数を指し、例えば、５～７員ヘテロ芳香環は、５～７個の環原子を有する。複数のヘテロ原子を含む場合、ヘテロ原子は同じであるか、部分的に同じであるか、または完全に異なる可能性があることを理解されたい。例えば、５員ヘテロ芳香環の例としては、ピロール環、フラン環、チオフェン環、イミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環等を含み（これらに限定されない）、６員ヘテロ芳香環の例としては、ピリジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、または類似基等を含む（これらに限定されない）。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルキル基」および「Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基」という用語は、１～６個および１～３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基の一つまたは複数の水素原子が、モノクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロプロパン、または類似基等のハロゲン基によって置換されることを指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基」という用語は、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基の一つまたは複数の水素原子が、モノクロロメトキシ、ジクロロオキシ、または類似基等のハロゲン基によって置換されることを指す。
本明細書に使用されるように、「Ｃ１～Ｃ４カルボキシ基」という用語は、例えば、ＣＨ３ＣＯＯＨ、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯＨ、Ｃ３Ｈ８ＣＯＯＨ、（ＣＨ３）２ＣＨＣＯＯＨ、または類似の基等のＣ１～Ｃ３アルキル基－ＣＯＯＨ構造の基を指し、ここで、アルキル基は、直鎖または分岐鎖であり得る。
本明細書に使用されるように、「Ｃ６～Ｃ１２アリール基」という用語は、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、または類似の基等の環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を指す。
本明細書に使用されるように、「芳香環」という用語は、芳香環系を指す。芳香環の前の炭素の数は、環原子の数を指し、例えば、「Ｃ６～Ｃ１２芳香環」とは、環部分に６～１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環を指し、代表的には、Ｃ６～Ｃ１２芳香環は、ベンゼン環またはナフタレン環である。
本明細書に使用されるように、「ヘテロアリール基」という用語は、任意に置換された芳香族基を指し、例えば、それは、５～７員単環式環系であり、前記環系は、少なくとも一つのヘテロ原子および少なくとも一つの炭素原子を含む環を有する。ヘテロアリール基の前の員数は、環原子の数を指し、例えば、５～１２員ヘテロアリール基とは、ピロリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、または類似基等を含む（これらに限定されない）、５～１２個の環原子を有するヘテロアリール基を指す。
本明細書に使用されるように、「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩを指す。
本明細書に使用されるように、「置換」という用語は、基上の水素原子が非水素原子基によって置換されるが、その原子価要件を満たし、かつ置換によって化学的に安定な化合物を精製する必要がある。本明細書において、本明細書において「置換された」と明確に記載されない限り、すべての置換基は、非置換と解釈されるべきである。
本明細書に使用されるように、
は、同じ意味を指し、両方とも、非置換または１～５個（好ましくは、１～３個）のＲ３置換基を有するテロアリール基を指す。
本明細書に使用されるように、「
」は、結合部位である。
同様に、本発明において、置換基は、結合が原子価要件に違反しない限り、任意の原子上で親基または基質に結合することができ、親基または基質の水素原子は、同じ原子にあることができ、異なる原子にあることもできることを理解されたい。
本明細書に使用されるように、室温とは、２５±５℃を指す。
本明細書に使用されるように、数値範囲Ｐ１～Ｐ２の場合、当該範囲は、端点Ｐ１およびＰ２だけでなく、端点Ｐ１とＰ２との間の任意の数値店も含む。さらに、Ｐ１およびＰ２がすべて正の数である場合、一つの整数ｎに対して、当該数値範囲は、端点Ｐ１とＰ２との間の任意の整数値ポイントを含む。例えば、一つの整数整数ｎに対して、その数値範囲が１～１０である場合、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０を含み、３～７の数値範囲は、３、４、５、６、７を含む。代表的には、基の場合、Ｃ３～Ｃ７は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、およびＣ７を含む。
有効成分
本明細書に使用されるように、「本発明の化合物」、「本発明の３－アリールオキシ－３－アリール－プロピルアミン化合物」、または「式Ｉの化合物」は、交換可能に使用され、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を指す。当該用語は、上記成分の混合物をさらに含むことを理解されたく、
ここで、
環Ａは、置換または非置換の４～１２員炭素環、置換または非置換の４～１２員複素環、置換または非置換の５～１２員ヘテロ芳香環、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２芳香環であり、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
Ｗは、ＯまたはＳであり、
ｎは、１、２または３であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、Ｃ６～Ｃ１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指す。
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、環Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｗ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、上記の本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１に対して阻害効果を有するだけでなく、ＴＲＰファミリーの他のメンバーに対しても一定の阻害効果を有する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と薬物として使用に適した酸または塩基によって形成される塩を指す。薬学的に許容される塩は、無機塩と有機塩とを含む。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と酸とによって形成される塩であり、塩の形成に適した酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸等の有機酸、および例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸等の酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。好ましいタイプの塩は、本発明の化合物と塩基によって形成される金属塩であり、塩の形成に適した塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウム等の無機塩基、例えば、アンモニア、トリエチルアミンおよびジエチルアミン等の有機塩基を含むが、これらに限定されない。
本発明に記載の式Ｉに示されるような化合物は、従来の方法によってその薬学的に許容される塩に変換することができ、例えば、対応する酸の溶液を上記の化合物の溶液に加え、塩形成が完了後に減圧下で溶媒を除去して、本発明に記載の化合物の対応する塩を得ることができる。
別の好ましい例において、前記式Ｉの化合物は、以下の表１に示されたとおりである。
調製方法
本発明は、式Ｉの構造の化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（１）第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬の存在下で、式ａの化合物と式ｂの化合物とを反応させて、式Ｉの化合物を得、
ここで、前記段階（１）における各反応パラメーター（例えば、第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬）は、上記の本発明の第１の態様に記載されたとおりである。
好ましくは、本発明は、式ＩＣ－１の化合物の調製方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み：
（１）第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬の存在下で、式Ｉの化合物と式ｉｉの化合物とを反応させて、式ＩＣ－８の化合物を得、
（２）第２の溶媒において、第２の塩基試薬の存在下で、式ＩＣ－８の化合物とクロロギ酸フェニルとを反応させて、得式ｉｉｉの化合物を得、
（３）第３の溶媒において、第３の塩基試薬の存在下で、式ｉｉｉの化合物を加水分解反応させて、式ＩＣ－１の化合物を得る。
ここで、前記段階（１）における各反応パラメーター（例えば、第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬）は、上記の本発明の第２の態様に記載されたとおりである。
結晶形
本発明は、式ＩＣ－１の化合物の塩結晶形を提供する。
本明細書に使用されるように、「式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａ」、「塩酸塩結晶形Ａ」および「結晶形Ａ」という用語は、交換可能に使用される。
本明細書に使用されるように、「式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂ」、「マレイン酸塩結晶形Ｂ」および「結晶形Ｂ」という用語は、交換可能に使用される。
本明細書に使用されるように、「式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃ」、「シュウ酸塩結晶形Ｃ」および「結晶形Ｃ」という用語は、交換可能に使用される。
本明細書に使用されるように、「式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄ」、「粘液酸塩結晶形Ｄ」および「結晶形Ｄ」という用語は、交換可能に使用される。
本明細書に使用されるように、「式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅ」、「フマル酸塩結晶形Ｅ」および「結晶形Ｅ」という用語は、交換可能に使用される。
本明細書に使用されるように、「式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆ」、「Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆ」および「結晶形Ｆ」という用語は、交換可能に使用される。
代表的には、本発明は、式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａを提供し、前記塩酸塩結晶形Ａは、１０．０９±０．２°、１１．２５±０．２°、１６．８５±０．２°、１８．２７±０．２°、２１．２７±０．２°、２１．８４±０．２°、２２．２０±０．２°、２２．８９±０．２°、２３．８６±０．２°、２５．４０±０．２°、２６．７６±０．２°、２８．１８±０．２°、２８．７５±０．２°、３２．５７±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａは、基本的に図８に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１４１．８±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図９に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、１２０℃に加熱する時に約１．１±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図９に示されたとおりである。
代表的には、本発明は、式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂを提供し、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、９．７０±０．２°、１１．８３±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３０±０．２°、１８．２３±０．２°、１８．８２±０．２°、１９．２３±０．２°、１９．５６±０．２°、２１．１５±０．２°、２１．８３±０．２°、２３．６０±０．２°、２４．０４±０．２°、２４．７０±０．２°、２４．９３±０．２°、２６．３５±０．２°、２８．１５±０．２°、２８．９４±０．２°、３２．５９±０．２°、３３．３１±０．２°、３４．７４±０．２°、３５．９４±０．２°、３８．１８±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
マレイン酸の構造は、以下のとおりである。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂは、基本的に図１１に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１０５．８±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図１２に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、８０℃に加熱する時に約０．８±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Ｂの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図１２に示されたとおりである。
代表的には、本発明は、式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃを提供し、前記シュウ酸塩結晶形Ｃは、１４．６４±０．２°、１５．２７±０．２°、１６．０７±０．２°、１６．３６±０．２°、１７．６３±０．２°、１９．５２±０．２°、２０．９０±０．２°、２２．０５±０．２°、２３．４３±０．２°、２５．６１±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
Ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄとも呼ばれるシュウ酸の構造は、以下のとおりである。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃは、基本的に図１５に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１５２．２±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図１６に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、１００℃に加熱する時に約１．０±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Ｃの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図１６に示されたとおりである。
代表的には、本発明は、式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄを提供し、別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄは、３．７９±０．２°、１１．２８±０．２°、１４．２１±０．２°、１５．８１±０．２°、１６．９７±０．２°、１７．７１±０．２°、１９．４８±０．２°、２０．９８±０．２°、２３．９１±０．２°、２５．８８±０．２°、２７．１６±０．２°、２８．４０±０．２°、２９．４９±０．２°、３０．７４±０．２°、３２．３３±０．２°、３４．５０±０．２°、３５．４２±０．２°、３６．１６±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
粘液酸の構造式は、以下のとおりである。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄは、基本的に図１８に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１４０．９±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図１９に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、１００℃に加熱する時に約１．４５±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Ｄの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図１９に示されたとおりである。
代表的には、本発明は、式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅを提供し、前記フマル酸塩結晶形Ｅは、４．７±０．２°、９．４１±０．２°、１３．３４±０．２°、１４．１７±０．２°、１５．６３±０．２°、１７．６２、１８．９５±０．２°、２２．７５±０．２°、２３．７６±０．２°、２５．６６±０．２°、２６．９３±０．２°、２８．６９±０．２°、３１．３４±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
フマル酸の構造式は、以下のとおりである。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅは、基本的に図２１に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、７６．５±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図２２に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、８０℃に加熱する時に約２．１７±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Ｅの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図２２に示されたとおりである。
代表的には、本発明は、式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆを提供し、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆは、４．７７±０．２°、８．３４±０．２°、１０．８７±０．２°、１６．１３±０．２°、１７．５４±０．２°、１９．５３±０．２°、２０．０６±０．２°、２１．２５±０．２°、２３．４２±０．２°、２５．９３±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有する。
Ｄ－グルクロン酸の構造式は、以下のとおりである。
Ｄ－グルクロン酸
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆは、基本的に図２４に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１１９．１±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に図２５に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、１００℃に加熱する時に約２．７１±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図２５に示されたとおりである。
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、細胞フィルム上に存在する重要な陽イオンチャネルで構成されるタイプのタンパク質スーパーファミリーである。一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、例えば、ＴＲＰＡ、ＴＲＰＣ、ＴＲＰＭ、ＴＲＰＶ、ＴＲＰＭＬおよびＴＲＰＰサブファミリー等の複数のサブファミリーを含む。
研究によると、ＴＲＰＡ１チャネルタンパク質は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患に関連し、ＴＲＰＡ１は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、そう痒症、尿路障害および炎症性腸疾患等の疾患を治療する標的である。
本発明の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）は、ＴＲＰＡ１である。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、掻痒、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
代表的には、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患は、疼痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛または慢性疼痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、内蔵痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、頭痛、神経痛、癌誘発性痛、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
別の好ましい例において、前記疼痛は、炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、急性炎症性疼痛または慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張痛である。
別の好ましい例において、前記神経痛は、三叉神経痛、糖尿病性疼痛または帯状疱疹後神経痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、線維筋痛症、内蔵痛、炎症性疼痛、神経痛、またはその組み合わせを含む（これらに限定されない）。
別の好ましい例において、前記疼痛は、線維筋痛症である。
用途
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＰＲ）を阻害する方法、ならびに一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
本発明の上記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに式Ｉの化合物の塩酸塩結晶形Ａ、マレイン酸塩結晶形Ｂ、シュウ酸塩結晶形Ｃ、粘液酸塩結晶形Ｄ、フマル酸塩結晶形ＥおよびＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆは、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害することにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を予防または治療するために使用される。
本発明において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患の例としては、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、掻痒、尿路障害、炎症性腸疾患を含む（これらに限定されない）。代表的には、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、内蔵痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、頭痛（例えば、片頭痛、筋肉緊張痛等）、神経痛（例えば、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛等）、または癌誘発性痛を含む（これらに限定されない）。
好ましい実施例において、本発明は、例えば、インビトロ培養系において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質または前記タンパク質を発現する細胞を、本発明に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または式Ｉの化合物の塩酸塩結晶形Ａ、マレイン酸塩結晶形Ｂ、シュウ酸塩結晶形Ｃ、粘液酸塩結晶形Ｄ、フマル酸塩結晶形ＥまたはＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆと接触させることにより、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害する段階を含む、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質活性を阻害するためのインビトロの非治療的方法を提供する。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質を阻害する方法をさらに提供し、当該方法は、治療性的または非治療的であり得る。通常、当該方法は、必要とする対象に、本発明に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または式Ｉの化合物の塩酸塩結晶形Ａ、マレイン酸塩結晶形Ｂ、シュウ酸塩結晶形Ｃ、粘液酸塩結晶形Ｄ、フマル酸塩結晶形ＥまたはＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆを投与する段階を含む。
好ましくは、前記対象は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物（齧歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌ、ネコ等）を含む。
組成物および投与方法
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するための組成物を提供する。
本発明に記載の組成物は、医薬組成物、食品組成物、栄養補助食品、飲料組成物等を含む（これらに限定されない）。
代表的には、前記組成物は、医薬組成物であり、前記医薬組成物は、本発明に記載の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容されるベクターを含む。
代表的には、典型的には、前記組成物は、医薬組成物であり、前記医薬組成物は、本発明に記載の式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の塩酸塩結晶形Ａ、マレイン酸塩結晶形Ｂ、シュウ酸塩結晶形Ｃ、粘液酸塩結晶形Ｄ、フマル酸塩結晶形ＥまたはＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆ、ならびに薬学的に許容されるベクターを含む。
本発明において、医薬組成物の剤形は、経口製剤、注射剤、外用製剤を含む（これらに限定されない）。
代表的には、錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、ミクロスフェア、フィルム剤を含む（これらに限定されない）。
「薬学的に許容されるベクター」という用語は、ヒトまたは動物の使用に適しており、必ず十分な純度および十分に低い毒性を有する、一つまたは複数の相容性固体、半固体、液体またはグル充填剤を指す。「相容性」とは、薬物の効力を著しく低下させることなく、薬物組成物中の各成分および薬物の有効成分、ならびにそれらの相互混合を指す。
本発明において、前記ベクターは、特に限定されず、本技術分野で一般的に使用される材料を選択するか、または従来の方法で調製するか、または市場から購入することができることを理解されたい。薬学的に許容されるベクターの部分的例は、セルロースおよびその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース等）、ゼラチン、タルク（ｔａｌｃ）、固形潤滑剤（例えば、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ごま油、落花生油およびオリーブ油等）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトールおよびソルビトール等）、乳化剤（例えば、トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、緩衝剤、キレート剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、浸透促進剤、着色剤、香料、安定剤、抗酸化剤、防腐剤、抗菌剤およびパイロジェンフリー水等を含む。
代表的に、薬物の有効成分に加えて、液体剤型は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤等の当技術分野で従来から使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、蓖麻子油およびごま油またはこれらの物質の混合物等を含む。これらの不活性希釈剤に加えて、組成物は、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤等の補助剤も含むことができる。
薬物製剤は、投与方法と一致する必要がある。本発明の薬剤は、他の併用治療剤とともに使用（使用前、使用中または使用後を含み）することができる。薬物組成物または製剤を使用する場合、安全かつ有効な量の薬物を、所望の対象（例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物）に投与され、前記安全かつ有効量は、通常、少なくとも約１０μｇ／ｋｇ体重であり、ほとんどの場合、約８ｍｇ／ｋｇ体重以下であり、好ましくは、当該用量は、約１０μｇ／ｋｇ体重～約１ｍｇ／ｋｇ体重である。もちろん、具体的投与量は、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮する必要があり、これらのすべては、熟練した医師のスキル範囲内にある。
本発明の主な利点は、以下のとおりである。
（１）本発明は、構造が新規で、優れたＴＲＰチャネル阻害活性を有する式Ｉの化合物を提供する。本発明の化合物は、優れた鎮痛等のインビボ有効性、低毒性、高活性、大きな安全ウィンドウ、良好な創薬可能性、ならびに優れた薬物動態特性を有する。
（２）本発明は、式Ｉの化合物および式Ｉ－ａの化合物の調製方法をさらに提供し、前記方法は、簡単で、操作が容易で、収率および純度が高く、工業性腺に適する。
（３）本発明は、式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａ、マレイン酸塩結晶形Ｂ、シュウ酸塩結晶形Ｃ、粘液酸塩結晶形Ｄ、フマル酸塩結晶形ＥおよびＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆ等の、式ＩＣ－１の化合物の塩結晶形をさらに提供し、前記式ＩＣ－１の化合物の塩結晶形は、固体形態であり、遊離した式ＩＣ－１の化合物の油状物と比較して、固体形態のＩＣ－１の化合物の塩結晶形は、保存、輸送および創薬可能性に強く、溶解度が高く、安定性が強い（特に優れた熱安定性および高湿度安定性を有する）。
以下、本発明は、具体的実施例と併せてさらに説明される。これらの実施例は、本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。以下の実施例において、具体的条件を示さない実験方法は、通常従来の条件または製造業者によって提案された条件に従う。特に明記されない限り、パーセンテージと部数とは、重量で計算される。
実施例１
式ＩＣ－１の化合物の調製
（１）（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－アミン（ＩＣ－８）の調製
室温下で１ｋｇ（７．３５ｍｏｌ）の７－フルオロベンゾフラン（式Ｉの化合物）を８Ｌのジメチルスルホキシド溶液に溶解させ、攪拌条件下で２．０４ｋｇ（１１．０２ｍｏｌ）の（Ｓ）－３－（ジメチルアミノ）－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オール（式ｉｉの化合物）および０．１８ｋｇ（１．１０ｍｏｌ）のヨウ化カリウムを加え、反応フラスコに窒素ガス保護を導入し、氷水浴で１０～２０℃に冷却し、系に１．４７ｋｇ（３６．１３ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムを加え、原料を添加完了後に反応系を５０～６０℃に加熱し、当該温度下で２２時間反応させ、ＨＰＬＣによって反応終了をモニターリングした後に、氷水浴で２５～３０℃に冷却し、系に５Ｌの水をゆっくりと加え、系の温度を４５℃以下に制御し、５Ｌの酢酸エチルを加えて抽出し、水層を２Ｌの酢酸エチルで洗浄し、有機層を合わせ、有機層を飽和食塩水で洗浄する。有機層に５Ｌの水を加え、攪拌条件下で０．６６ｋｇのシュウ酸をゆっくりと加え、４０分間攪拌し続け、１０分間静置および分層し、有機層に１．７０ｋｇの１０％シュウ酸水溶液を加え、１０分間攪拌し、分層し、水相を合わせ、水相に５Ｌの酢酸エチルを加え、攪拌条件下で系に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを８に調節し、２０分間攪拌する。ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、ろ液を分層し、有機相を収集し、水相を酢酸エチルで洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、褐色油状の目的生成物である１．１２ｋｇの式ＩＣ－８の化合物を得、収率は、５０．６％であり、純度は、９５．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６-６．８７（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８-５．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｄｔ、Ｊ＝２１．７、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．２２（ｄｔ、Ｊ＝２０．５、６．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：３０１．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）（Ｓ）－フェニル（３－（ベンゾフラン－７－オキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロピル）（メチル）カルバメート（Ｉ－ａ－１－１）の調製

１．１２ｋｇ（３．６５ｍｏｌ）の（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－アミン（ＩＣ－８）を５．５Ｌのトルエン溶液に溶解させ、攪拌条件下で系に０．７１ｋｇ（５．４８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを加え、窒素ガスを通し、氷水浴で反応系の温度を２０～３０℃に冷却し、系に０．８６ｋｇ（５．４８ｍｏｌ）のクロロギ酸フェニルをゆっくりと滴下し、温度を≦３５℃に制御し、原料を加えた後に系を４０～４５℃に加熱して３時間反応させる。ＨＰＬＣによって反応終了をモニターリングし、氷水浴で温度を２５～３０℃に冷却する。反応系に４．４Ｌの水をゆっくりと加え、４．４１Ｌの酢酸エチルで抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、黄色油状の目的生成物である１．８９ｋｇの式ｉｉｉの化合物を得、収率は、１２７．１％であり、純度は、８０．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９１（ｔ、Ｊ＝２４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９-７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２４-７．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝２３．８、１５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８-６．８５（ｍ、４Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝４０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝３１．９、６．１Ｈｚ、１．５Ｈ）、３．４４（ｔ、Ｊ＝２３．１Ｈｚ、０．５Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝３５．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．４８-２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｄｄ、Ｊ＝６０．２、２６．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０７．９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－アミンの調製（ＩＣ－１）
１．８９ｋｇ（４．６３ｍｏｌ）の（Ｓ）－フェニル（３－（ベンゾフラン－７－オキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロピル）（メチル）カルバメート（ｉｉｉ）を７．５４Ｌのジメチルスルホキシド溶液に加え、攪拌条件下で系に質量分率が１９．１％である５．７６ｋｇの水酸化ナトリウム水溶液を加え、系の温度を６０～６５℃に加熱して７時間反応させる。ＨＰＬＣによって反応終了をモニターリングし、氷水浴で反応系の温度を１５～２０℃に冷却する。系に水および酢酸エチルをゆっくりと加えて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、有機相に０．４１５ｋｇ（４．６３ｍｏｌ）のシュウ酸を加え、系を４０分間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで２回洗浄する。フィルターケーキに水を加え、５分間攪拌した後にろ過し、フィルターケーキを水で１回洗浄し、２回繰り返した後、フィルターケーキに酢酸エチルおよび水を加え、攪拌条件下で系に２０～３０％の水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨを１０～１１に調節し、１０分間攪拌する。反応系をろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで２回洗浄し、分層し、水相を酢酸エチルで１回洗浄し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油状物の目的生成物である０．７３ｋｇのＩＣ－１の化合物を得、収率は、５４．９％であり、純度は、９８．３％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８-６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２-２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．６５-２．５４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２
（Ｓ）－７－（３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロポキシ）ベンゾフラン（中間体ＩＩ－１）
４８０ｍｇの（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オール、３６４ｍｇの７－ヒドロキシベンゾフランおよび７８４ｍｇのトリフェニルホスフィンを２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴条件下で系に５８９μＬのアゾジカルボン酸ジイソプロピルをゆっくりと滴下し、滴下完了後に系を室温に移して一晩反応させる。反応終了後、系を直接スピン乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離および精製して、無色油状である６００ｍｇの表題化合物を得、収率は、７５．４％である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１-７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．２、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３-３．６５（ｍ、１Ｈ）、２．８０-２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．５１-２．４２（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－１）
６００ｍｇの中間体ＩＩ－１を飽和ヨウ化ナトリウムのアセトン溶液に溶解させ、一晩還流させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥させ、系に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を２０ｍＬのテトラヒドロフラン溶液に溶解させ、２ｍＬの４０％メチルアミン水溶液を加え、一晩反応させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥させ、系に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）によって分離して、無色油状物である２００ｍｇの表題化合物を得、収率は、３４．０％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８-６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２-２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．６５-２．５４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（チオフェン－３－イル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－２）
（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－３－イル）プロパン－１－オールに置き換えることに加え、他の必要な原料、試薬および調製方法は、実施例２～３と同じであり、黄色油状物である２００ｍｇの表題化合物を得、収率は、３３．９％である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８-７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４-２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４６-２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２４-２．１３（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（フラン－３－イル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－３）
（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｒ）－３－クロロ－１－（フラン－３－イル）プロパン－１－オールに置き換えることに加えて、他の必要な原料、試薬および調製方法は、実施例２～３と同じであり、無色油状物である１００ｍｇの表題化合物を得、収率は、９．９％である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９０-２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｔｄ、Ｊ＝１３．９、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１３（ｄｔｄ、Ｊ＝１２．４、７．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７１．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（フラン－２－イル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－４）
（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｒ）－３－クロロ－１－（フラン－２－イル）プロパン－１－オールに置き換えることに加えて、他の必要な原料、試薬および調製方法は、実施例２～３と同じであり、無色油状物である３０ｍｇの表題化合物を得、収率は、３．２％である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３-２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．６３-２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１、１２．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７１．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７
（Ｓ）－３－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）オキシ）－Ｎ－メチル－３－（２－チエニル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－１０）
７－ヒドロキシベンゾフランを４－インダノールに置き換えることに加えて、他の必要な原料、試薬および調製方法は、実施例２～３と同じであり、褐色油状である１６ｍｇの表題化合物を得、収率は、９．９％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３-６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｄｔ、Ｊ＝１９．９、７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．４１-２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．２５-２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｐ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８７．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８
（Ｓ）－２－（３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＩＩＩ－１）
１６０ｍｇの中間体ＩＩ－１、３０３ｍｇのフタルイミドカリウムおよび２５ｍｇのヨウ化ナトリウムを５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解させ、窒素ガス保護条件下で９０℃下で一晩反応させる。反応終了後、系に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によって分離して、黄色固体である１４０ｍｇの表題化合物を得、収率は、６３．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８１-７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４-６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７-３．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔｄ、Ｊ＝１４．４、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７-２．３６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－２３）
１４０ｍｇの中間体ＩＩＩ－１および８７ｍｇのヒドラジン水和物を５ｍＬのメタノール溶液に溶解させ、室温下で一晩反応させる。反応終了後、溶媒をスピン乾燥させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン＝１：１５）によって分離して、無色油状物である３０ｍｇの表題化合物を得、収率は、３１．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．９７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４-７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．１１-７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９-２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．４４-２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｄｄｔ、Ｊ＝１１．５、９．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（フラン－３－イル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－２４）
（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｒ）－３－クロロ－１－（フラン－３－イル）プロパン－１－オールに置き換えることに加えて、他の必要な原料、試薬および調製方法は、実施例２、８～９と同じであり、無色油状物である９０ｍｇの表題化合物を得、収率は、１２．７％である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２-７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８-７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．７、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０３-２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｄｄｔ、Ｊ＝１４．１、８．１、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０６（ｄｔｄ、Ｊ＝９．４、７．１、５．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（フラン－２－イル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－２５）
（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｒ）－３－クロロ－１－（フラン－２－イル）プロパン－１－オールに置き換えることに加えて、他の必要な原料、試薬および調製方法は、実施例２、８～９と同じであり、無色油状物である８５ｍｇの表題化合物を得、収率は、１６．５％である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７-６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３-６．２４（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９-２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄｑ、Ｊ＝７．９、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２（ｑｄ、Ｊ＝１２．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５７．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２
（Ｓ）－３（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－３－（チオフェン－３－イル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－２６）
（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－３－イル）プロパン－１－オールに置き換えることに加えて、他の必要な原料、試薬および調製方法は、実施例２、８～９と同じであり、黄色油状物である６０ｍｇの表題化合物を得、収率は、１４．６％である。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．６２（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５-７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０-３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７３．７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３
（Ｓ）－３－（ベンゾフラン－７－イルオキシ）－Ｎ－メチル－３－（オキサゾール－５－イル）プロパン－１－アミン（化合物ＩＣ－２９）
（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｒ）－３－クロロ－１－（オキサゾール－５－イル）プロパン－１－オールに置き換えることに加えて、他の必要な原料、試薬および調製方法は、実施例２～３と同じであり、黄色油状である６３ｍｇの表題化合物を得、収率は、２１．０％である。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝１０．４、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．８７-６．８１（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００-２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．５３-２．４９（ｍ、４Ｈ）、２．３６-２．２６（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２７２．７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
比較例１
以下の式Ｃ１の化合物の簡単な調製提供する。
（Ｒ）－３－クロロ－１－（チオフェン－２－イル）プロパン－１－オールを（Ｒ）－３－クロロ－１－フェニルプロパン－１－オールに置き換えることに加えて、他の必要な原料、試薬および調製方法は、実施例７と同じであり、１４ｍｇの化合物Ｃ１を得、収率は、１８．１％である。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．４６-７．１４（ｍ、５Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄｔ、Ｊ＝１２．３、７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．５２-２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．１３-２．００（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２８２．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４
ＴＲＰＡ１的阻害活性
本実施例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質ＴＲＰＡ１に対する本発明のいくつかの実施例の化合物の阻害活性を試験する。ここで、陽性対照化合物は、式ａの化合物（ＷＯ２０１００７５３５３）を採用する。
方法は、以下のとおりである。
ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ （ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出による試験方法：ＴＲＰＡ１を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ） Ｓ ＨＣｌ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ） Ｂおよび１０％のＦＢＳ血清を含むＤＭＥＭ培地を使用し、Ｔ１７５のインキュベーターに入れ、３７℃、５％のＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が～８０％に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１回リンスし、３ｍＬのトリプシン（Ｔｒｙｐｓｉｎ）を加えて２分間消化し、７ｍＬの培養液を加えて消化を終了する。１５ｍＬの遠心分離チューブに細胞を集め、８００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上澄みを除去した後、細胞を適量の細胞外液に再懸濁し、細胞密度を２～３×１０６／ｍＬに制御し、ＩＷＢ実験に使用する。細胞外液処方（ｉｎ ｍＭ）：１４０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、０．５ ＥＧＴＡ、１０Ｇｌｕｃｏｓｅ （ｐＨ ７．４）、細胞内部溶液処方（ｉｎ ｍＭ）：１４０ ＣｓＣｌ、１０ ＨＥＰＥＳ、５ ＥＧＴＡ、０．１ ＣａＣｌ２、１ ＭｇＣｌ２（ｐＨ ７．２）。アンホテリシンＢと実験当日用ＤＭＳＯを使用して２８ｍｇ／ｍＬを調製し、次に細胞内部溶液を使用して最終濃度０．１ｍｇ／ｍＬを調製する。
ＩＷＢ実験において、ポピュレーションパッチクランプ（ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐａｔｃｈ ｃｌａｍｐ、ＰＰＣ）プレートを使用し、すべての検出プロセスは、機器によって自動的に完了し、即ち、ＰＰＣプレートの３８４ウェルに細胞外液を追加し、ＰＰＣプレート下、即ち、プレナム（ｐｌｅｎｕｍ）に細胞内部溶液を加えた後、６Ｌの細胞液を加えて密封試験を行い、最後にプレナムの細胞内部溶液を、アンホテリシンＢを含む細胞内部溶液に置き換え、密封された細胞に穴を開けた後、細胞全体の記録モードを形成する。ＴＰＲＡ１電流を記録するためのサンプリング周波数は、１０ｋＨｚであり、細胞は、０ｍＶでクランプされ、電圧刺激コマンド（チャネルプロトコル（ｃｈａｎｎｅｌ ｐｒｏｔｏｃｏｌ））は、－１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの３００ｍｓのランプ（ｒａｍｐ）電圧であり、この電圧刺激は、１０秒ごとに与えられ、ｍＴＲＰＡ１電流は、３００Ｍ ＡＩＴＣによって誘導される。
データ記録および電流振幅測定の導出は、ＩＷＢソフトウェア完成（ｖｅｒｓｉｏｎ ２．５．３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）によって完了する。密封インピーダンスが２０ＭΩ未満のウェルは、記録データに統計されない。元の電流データは、ソフトウェアによってリーク低減の修正が行なわれ、ＴＲＰＡ１電流振幅は、＋１００ｍＶで測定される。実験の各ＰＰＣプレートには、陽性対照としてＨＣ０３００３１の投与量効果データがあり、例えば、ＨＣ０３００３１のＩＣ５０値は、過去に各プレートで得られたＩＣ５０の平均値の３倍を超えた場合、再測定される。化合物の投与量効果曲線とＩＣ５０とは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によってフィッティング計算される。
実験結果
本発明の実施例で調製されたいくつかの化合物は、ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｂａｒｒａｃｕｄａ （ＩＷＢ）自動パッチクランプ検出の試験方法により、ＩＣ５０阻害活性試験を行い、活性データは、表２に示されたとおりであり、ＴＲＰＡ１活性をいくつかの代表的な化合物するいくつかの代表的な化合物用量効果関係は、図１ Ａ－１Ｅに示されたとおりである。
ここで、活性：ＩＣ５０（μＭ）：
５０～１００：＋
２０～５０：＋＋
１０～２０：＋＋＋
５～１０：＋＋＋＋
１～５：＋＋＋＋＋
結果によると、本発明の化合物がＴＲＰＡ１に対して強力な阻害活性を示し、そのうち１１個の化合物がＴＲＰＡ１に対して１～１０μＭの間に半分の有効阻害濃度ＩＣ５０を有し、図１Ａ～１Ｅから、ＴＲＰＡ１に対するＩＣ－３、ＩＣ－４、ＩＣ－８、ＩＣ－２３、ＩＣ－２４化合物の半分の有効阻害濃度ＩＣ５０は、＜５μＭであるため、本発明の式Ｉの化合物がＴＲＰＡ１に対して強力な阻害活性を有することが分かる。
さらに、化合物ＩＣ－１０（ヘテロアリール基
を含む）と化合物Ｃ１（フェニル基を含む）との活性比（化合物Ｃ１のＩＣ５０／化合物ＩＣ－１０のＩＣ５０）は、約２．５倍であり、これは、ヘテロアリール基を含む本発明の化合物（例えば、ＩＣ－１０）がＴＲＰＡ１に対してより高い阻害活性を有することを示す。
さらに、Ａ基がナフタレン環である化合物（例えば、デュロキセチン）と比較して、化合物ＩＣ－１０（Ａ基がベンゾ脂肪式環である）、化合物ＩＣ－３、化合物ＩＣ－２３および化合物ＩＣ－１（ここで、Ａ基がすべてベンゾヘテロアリール基）のＩＣ５０値は、顕著に減少する。具体的には、化合物ＩＣ－１０、化合物ＩＣ－３、化合物ＩＣ－２３または化合物ＩＣ－１のいずれか一つの化合物のＩＣ５０に対するＳ型デュロキセチンのＩＣ５０の比は、約２．８～６．８である。これは、Ａ基がベンゾ脂肪式環またはヘテロアリール基である本発明の化合物が、ＴＲＰＡ１に対してより高い阻害活性を有することを示す（約２．８～６．８倍向上させる）。
同様に、本発明者らは、Ｓ型デュロキセチンおよび化合物ＩＣ－１０に対して、手動パッチクランプ試験法によって、ＴＲＰＡ１阻害活性を測定する。自動パッチクランプ試験法の試験結果と同様に、手動パッチクランプ試験法において、Ｓ型デュロキセチンのＩＣ５０と化合物ＩＣ－１０のＩＣ５０との比は、４．３６／１．１２＝３．９である。
同様に、本発明者らは、化合物ＩＣ－１に対して、手動パッチクランプ試験法によってＴＲＰＡ１阻害活性を測定し、測定方法は、以下のとおりである。
ヒトＴＲＰＡ１チャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３安定トランスフェクト細胞株を、１５μｇ／ｍＬのブラストサイジンＳ ＨＣｌ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢおよび１０％ＦＢＳ血清を含むＤＭＥＭ培地で、Ｔ７５インキュベーターに入れ、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで培養し、細胞密度が～８０％に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で１回リンスし、２ｍＬのＴｒｙｐｓｉｎを加えて２分間消化し、８ｍＬの培養液を加えて消化を停止する。細胞を１５ｍＬの遠心チューブに収集して以８００ｒｍｐで３分間遠心分離し、上澄みを除去した後に細胞に適量の細胞外液を加えて再懸濁する。
手動パッチクランプ検出は、室温条件下で、ＨＥＫＡシステム（Ｐａｔｃｈ Ｍａｓｔｅｒソフトウェア）を使用してＥＰＣ～１０アンプと組み合わせて、ＴＲＰＡ１安定トランスフェクト細胞株の全細胞電流を記録することである。全細胞記録用の内部溶液処方（ｍＭ）：１４０ ＣｓＣｌ、１０ ＨＥＰＥＳ、５ ＥＧＴＡ、０．１ ＣａＣｌ２、１ｍｇＣｌ２（ｐＨ７．２、浸透圧２９５～３００ｍＯｓｍ）、記録用外液は、Ｃａ２＋を含まない設定（ｍＭ）：１４０ ＮａＣｌ、５ ＫＣｌ、０．５ ＥＧＴＡ、１ｍｇＣｌ２、１０ Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、浸透圧３００～３１０ｍＯｓｍ）を使用する。パッチクランプ記録で使用されるガラス微小電極抵抗２～４ＭΩ、サンプリング周波数１０ｋＨｚ、フィルター周波数２．９ｋＨｚであり、細胞は、０ｍＶでクランプされ、電圧刺激コマンド（ｃｈａｎｎｅｌ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）は、１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの３００ｍｓの線形電圧であり、その後０ｍＶのクランプ電位に戻り、この記録は、２秒ごとに実行され、ｈＴＲＰＡ１電流は、１００μＭ ＡＩＴＣによって誘導され、電流記録の精度を確保するために、記録中に直列抵抗を６０％補償する。
データ記録および電流振幅測定の導出は、Ｐａｔｃｈ Ｍａｓｔｅｒソフトウェアによって行われる。密封インピーダンスが５００ＭΩ未満の細胞は、データ統計に含まれない。元の電流データは、ソフトウェアによってリーク減算のために修正され、ｈＴＲＰＡ１電流振幅は、＋１００ｍＶで測定される。化合物の投与量効果曲線およびＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０２（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によってフィッティングして計算される。
手動パッチクランプ試験結果
自動パッチクランプ試験法の試験結果と同様に、手動パッチクランプ試験法において、Ｓ型デュロキセチンのＩＣ５０と化合物ＩＣ－１のＩＣ５０との比は、４．３６μＭ／０．４３μＭ＝１０．１４である。
実施例１５
細胞毒性試験
本実施例において、実施例で調製されたＩＣ－１０およびＩＣ－１の化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性を測定する実験であり、方法は、以下のとおりである。
ＨｅｐＧ－２およびＳＨ－ＳＹ５Ｙ細胞を用意し、３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で１０ｃｍｄｉｓｈで培養し、トリプシンで細胞を消化して再懸濁し、カウントし、１００μｌ／ウェルのシステムで、８０００ｃｅｌｌｓの量で、９６ウェルプレートに細胞を移す。３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で２４時間培養し、化合物勾配濃度システムを用意し、２倍希釈し、システムは、１００μｌ／ウェルである。第１日目に９６ウェルプレート細胞培養システムの上清を除去し、新しく構成された薬物濃度システムを、培養細胞の培養プレートウェル内（二重の複数のウェルを設定）に対応追加する。３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で７２時間培養する。細胞培養が完了した後、９６ウェルプレートの細胞培養システムの上清を除去し、１００μｌの検出溶液（１０％のＣＣＫ－８を含む培地）を各ウェルに加え、３７℃、５％のＣＯ２細胞インキュベーター内で１時間インキュベートし、完了後、取り出し、Ｅｎｚｙｍｅ－ｌａｂｅｌｅｄ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで４５０ｎｍの吸光度を測定する。データを処理し、細胞毒性を計算し、ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍでＩＣ５０を計算し、細胞毒性の計算公式は、以下のとおりである。細胞毒性（％）＝［Ａ（０投与）－Ａ（投与）］／［Ａ（０投与）－Ａ（空白）］×１００
Ａ（投与）：細胞、ＣＣＫ－８溶液および薬物溶液を有するウェルの吸光度
Ａ（空白）：培地およびＣＣＫ－８溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
Ａ（０投与）：細胞およびＣＣＫ－８溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
実験結果
ＩＣ－１０およびＩＣ－１の化合物の肝臓細胞毒性（ＨｅｐＧ２細胞）および神経細胞（ＳＨ－ＳＹ５Ｙ）毒性の結果は、以下のとおりである：
デュロキセチンは、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０、μＭ）に対して、それぞれ３３μＭおよび２８μＭであり、本発明のＩＣ－１およびＩＣ－１０化合物は、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性（ＩＣ５０、μＭ）に対して、約６０～１２０μＭであり、これは、本発明の化合物の毒性副作用が顕著に低く、化合物は、デュロキセチンの毒性副作用の約１／２または１／３にすぎない。これは、本発明の化合物が優れた安全性を有することを示唆する。
実施例１６
鎮痛活性試験実験
本実施例において、マウスホルマリン疼痛モデルによって、本発明の実施例で調製された化合物ＩＣ－１０、化合物の鎮痛活性実験を試験し、方法は、以下のとおりである。
３０匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（オス、９週齢）を、それぞれ溶媒対照群（ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）、生理食塩水）、デュロキセチン群（デュロキセチン（Ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、５－ＨＴ再取り込みおよびＮＥ再取り込み阻害剤）およびＩＣ－１０群（本発明の化合物ＩＣ－１０）等の３つのグループにランダムに分ける。実験開始前に、マウスを実験環境に７２時間順応させ、その期間中に飲食を禁止する必要はない。腹腔内注射により被験薬を投与し、投与量は、２０ｍｇ／ｋｇであり、次にマウスを透明で、換気できる有機ガラスシリンダーに１時間入れた後、各群において、マウスの左後足裏に、マイクロインジェクターで２０μｌの４％ホルマリン溶液を注射し、マイクロカメラでマウスの足の疼痛反応をリアルタイムに記録する。マウスの左足を持ち上げ（１分間／回）、振り（２分間／回）および舐める（３分間／回）回数、および左足舐めの時間の長さを疼痛反応の指標とし、それぞれ０～１０分間（フェーズＩ、急性疼痛期）および１０～６０分間（フェーズＩＩ、炎症性疼痛期）の二つの期間での累積スコアおよび足舐め時間を観察および記録し、統計学的分析を実行する。
実験結果
マウスホルマリン疼痛モデルにおける本発明の化合物ＩＣ－１０の鎮痛活性結果は、図２に示されたとおりである。結果から、足舐め時間統計検出指標において、２０ｍｇ／ｋｇの投与量下で、本発明の化合物ＩＣ－１０は、フェーズＩ（０～１０分間）およびフェーズＩＩ（１０～６０分間）の両方で明確かつ強力な鎮痛活性を示し、生理食塩水群と比較して、疼痛によるマウスの足舐め行為をほぼ完全に阻害し、臨床用薬のデュロキセチンの鎮痛活性に匹敵する。
実施例１７
マウスホットプレート痛覚試験実験
本実施例において、Ｃ５７マウスホットプレート疼痛モデルによって、本発明の実施例で調製された化合物ＩＣ－２３、ＩＣ－１０、ＩＣ－１等の化合物の鎮痛活性実験を試験し、方法は、以下のとおりである。
１．動物スクリーニング
ＳＰＦグレードＣ５７オスマウスを取り、ホットプレートの温度を５５±０．１℃で一定になるように調節し、１０～３０秒以内に足舐め等の疼痛反応のあるマウスをスクリーニングする（逃げるか、またはジャンプするものは捨てる）。疼痛反応がある場合にすぐに取り出して、マウスが火傷するのを防ぐ。
２．動物のグループ分け
スクリーニングした４０匹の動物を秤量し、動物を、それぞれ生理食塩水対照群（空白対照）、デュロキセチン群（陽性対照群）、ガバペンチン群（陽性対照群）およびＩＣ－２３群（本発明の化合物）の４グループに分ける。
３．サンプルの配置
被験化合物は、投与日に新たに調製する。０．９％ＮａＣｌ生理食塩水溶液を溶媒備蓄用として調製し、適切な量の被験化合物を必要な量の生理食塩水に加え、十分に懸濁し、薬物濃度を１ｍｇ／ｍｌに調整する。マウスの標準投与量は、１０ｍＬ／ｋｇ（即ち、０．１ｍＬ／１０ｇ）である。
４．動物への投与
腹腔投与し、投与前に動物に飲食を禁止する必要はない。投与量は、１０ｍＬ／ｋｇである。デュロキセチンおよびＩＣ－２３の投与量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、ガバペンチンの投与量は、１００ｍｇ／ｋｇである。
５．ホットプレート実験の観察
ホットプレートの観察指標：５５±０．１℃でのホットプレート上のマウスの反応時間（Ｔｉｍｅ ｌａｔｅｎｃｙ）。投与３時間前、および投与１５分後、３０分後、６０分後にそれぞれ１回測定しかつ記録する。
６．データの統計および分析
最大可能鎮痛効果％（ｍａｘｉｍｕｍ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｅｆｆｅｃｔ、ＭＰＥ）を使用して、各化合物の鎮痛効果を評価し、即ち、ＭＰＥ％＝［（Ｐｏｓｔ ｄｒｕｇ ｌａｔｅｎｃｙ－ｂａｓｅｌｉｎｅ ｌａｔｅｎｃｙ）／（３０－ｂａｓｅｌｉｎｅ ｌａｔｅｎｃｙ）］×１００。異なる時点でのＭＰＥ％を統計する。ＭＰＥ％の数値が大きいほど、化合物の鎮痛有効性が強いことを示す。
実験結果
マウスホットプレート疼痛モデルにおける本発明の化合物ＩＣ－２３の鎮痛活性の結果は、図３に示されたとおりである。結果から、生理食塩水対照群と比較して、本発明の化合物ＩＣ－２３は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量下で非常に強力な鎮痛効果を示し、有意差があることが分かる。陽性対照群と比較して、本発明の化合物ＩＣ－２３の鎮痛活性は、６０分以内に、１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンよりも有意に良好であり、１０ｍｇ／ｋｇのデュロキセチンの鎮痛効果よりも優れる。
さらに、同じ投与量（１０ｍｇ／ｋｇ）下で、化合物ＩＣ－１０およびＩＣ－１の鎮痛活性は、すべてガバペンチンおよびデュロキセチンよりも優れる。
ホットプレート疼痛モデルは、急性疼痛に対する薬物の有効性を評価するための古典的なモデルであるため、本発明の化合物は、急性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
実施例１８
ＩＣ－１薬物動態学試験
本実施例において、デュロキセチンおよび実施例１で調製されたＩＣ－１等の化合物のラット薬物動態学特性を試験し、方法は、以下のとおりである。
試験方法：
一定量のサンプルを秤量して脱イオン水に溶解させ、濃度が１ｍｇ／ｍＬである溶液を調製する。オスのＳＤラットを試験動物として使用する。単回静脈内（ＩＶ）注射用量は、２ｍｇ／ｋｇであり、経口（ＰＯ）の投与量は、１０ｍｇ／ｋｇであり、１グループあたり３匹のラットに投与する。経口群は、投与前に１０～１４時間絶食させる。投与４時間後に食事を再開する。動物採血時点：静脈内、投与前、投与５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後、経口、投与前、投与１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後。各動物から毎回約０．２５ｍＬの血液を頸静脈から収集し、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理する。血液サンプルを収集した後に氷上に置き、遠心分離により血漿を分離する（遠心分離条件：８０００ｒｐｍ、６分間、４℃）。収集した血漿を分析まで～８０℃で保存する。５０μＬの血漿サンプルを１．５ｍＬの遠心チューブに取り、２５０μＬの内部標準溶液を加え（空白群は、内部標準溶液を加えず、同量のメタノールを加える）、ボルテックスで混合し、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、２００μＬの上澄みを９６ウェルサンプル注入プレートに加え、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによってサンプル注入分析する。線形回帰分析は、ピーク面積をｙ軸、薬物濃度をｘ軸とする。ピーク面積比と濃度との間の線形関係は、化合物の回帰式から得られる相関係数（Ｒ）で表される。薬物の血中濃度データに基づいて、薬物動態学計算ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０非コンパートメントモデルを使用して、それぞれ被験物質の薬物動態学パラメーターを計算する。
内部標準作業溶液：濃度が４９００００ｎｇ／ｍＬである一定量のトルブタミド内部標準原液を一定量のピペットで取り、メタノールを氷銭まで加えて混合し、濃度が２００ｎｇ／ｍＬである内部標準作業溶液を調製する。
実験結果
表３に示されるように、各薬物群の平均血中濃度データに従って、薬物動態学計算ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ７．０非コンパートメントモデルを使用して、それぞれ化合物の各群の薬物動態学パラメーターを計算する。
表３から、２ｍｇ／ｋｇの投与量でＩＣ－１を静脈内注射した後、サンプリングの最初の時点でピーク濃度（Ｃｍａｘ、１７０ｎｇ／ｍＬ）にたっしたのは０．０８３時間であり、消失半減期（Ｔ１／２）は、２．９７時間であり、ＡＵＣ（０～∞）は、４４９時間＊ｎｇ／ｍＬであり、５倍量（１０ｍｇ／ｋｇ）で強制経口投与後、３時間でピーク濃度（Ｃｍａｘ、２６６ｎｇ／ｍＬ）に達し、消失半減期（Ｔ１／２）は、５．６９時間であり、ＡＵＣ（０～∞）は、４０１６時間＊ｎｇ／ｍＬであることが分かる。ＡＵＣ（０～∞）で計算すると、経口バイオアベイラビリティは、１７９％である。
デュロキセチンが２ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射された後、０．０８３時間でピーク濃度（Ｃｍａｘ、１７７ｎｇ／ｍＬ）に達し、消失半減期（Ｔ１／２）は、１．７７時間であり、ＡＵＣ（０～∞）は、４４９時間＊ｎｇ／ｍＬであり、５倍量（１０ｍｇ／ｋｇ）で強制経口投与後、０．８３時間でピーク濃度（Ｃｍａｘ、７６ｎｇ／ｍＬ）に達し、消失半減期（Ｔ１／２）は、１．８１時間であり、ＡＵＣ（０～∞）は、２２２ｈ＊ｎｇ／ｍＬである。ＡＵＣ（０～∞）で計算すると、経口バイオアベイラビリティは、９．９％である。
上記の結果から、式Ｉの構造を有する本発明の化合物（例えば、化合物ＩＣ－１）は、デュロキセチンよりも優れた薬物動態学特性を有し、その半減期が長く、血漿中の露出が高く、バイオアベイラビリティが優れ、経口投与適する薬物の開発に適し、良好な創薬の見通しを有することが分かる。
実施例１９
マウスＩＣＳモデルによって、線維筋痛症に対する実施例１で調製された化合物ＩＣ－１の治療効果を観察する。
実験方法
１．実験のグループ分け
実験群は、溶媒対照群、１０ｍｇ／ｋｇデュロキセチン群（陽性対照群）および１０ｍｇ／ｋｇ化合物ＩＣ－１群（実施例１で調製された化合物）に分ける。
２．化合物の調製
１０ｍｇ／ｋｇデュロキセチン：１７ｍｇのデュロキセチンを秤量し、生理食塩水で溶解させて８．５ｍＬに希釈し、完全に溶解後に強制経口投与し、投与量は、５ｍＬ／ｋｇである。
１０ｍｇ／ｋｇＩＣ－１：１７ｍｇのＩＣ－１を秤量し、生理食塩水で溶解させて８．５ｍＬに希釈し、完全に溶解後に強制経口投与し、投与量は、５ｍＬ／ｋｇである。
３．動物
オスのＣ５７ＢＬ／６マウスを選択し、実験開始時の体重は、１８～２２ｇであり、各ケージに４匹のマウスを割り当て、自由に飲食摂取できる。各実験組は、１２匹のマウスであり、動物テールマーキング法によって実験マウスをマーキングする。
４．実験方法
４．１．モデルの構築
０日目：午後４時３０分に、マウスをステンレスメッシュ付きの有機ガラスボックスに入れ、次に有機ガラスボックスを冷庫（温度４±２℃）に一晩入れる。自由に飲食し、かつ寒天ブロックで水を代替する。
１日目：午前１０時、マウスを室温（温度２４±２℃）環境に移し、３０分間置き、その後冷庫に移して３０分間置く。上記の段階を午後４時３０分まで繰り返し、マウスを冷庫に一晩入れる。
２日目：１日目の操作を繰り返す。
３日目：午前１０時に冷庫からマウス移す。
４．２．投与
化合物は、実験スケジュールで経口投与し、投与量は、１０ｍｇ／ｋｇである。
４．３．機械的アロディニア試験
モデリングご４日目に、動物を投与前に機械的アロディニアについて試験し、ＰＷＴ値が０．５ｇを超える動物を正式な実験から除外する。モデリング後５日目に、化合物投与後０．５時間、１時間、２時間で、動物に対して機械的アロディニア試験を行う。
機械的アロディニア試験方法は、以下のとおりである。
マウスを有機ガラスボックスに別個に置き、マウスの足を試験できるように、ボックスの底にグリッドがある。試験前にマウスを１５分間順応する。順応完了後、試験線維を使用してマウスの左後足の裏の中心で試験する。試験線維は、２．３６（０．０２ｇ）、２．４４（０．０４ｇ）、２．８３（０．０７ｇ）、３．２２（０．１６ｇ）、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）、４．１７（１．４ｇ）の八つの試験強度を含む。試験中に、試験線維を皮膚に対して垂直に押し付け、線維を６～８秒間曲げ、各試験の間隔は、５秒である。試験中に、動物を足を素早く引き込む反応を疼痛反応と記録する。試験線維が動物の皮膚から離れた時に足を収縮する反応を疼痛反応と記録する。動物が移動または歩行する場合、疼痛反応と記録せず、試験を繰り返す必要がある。試験する時は、まず３．２２（０．１６ｇ）を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験は、強度の低い試験線維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験は、強度の高い試験線維を使用する（Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４）。試験線維の最大の強度は、４．１７（１．４ｇ）である。
試験結果は、以下の表４に記録されたとおりであり、疼痛反応がある場合にＸと記録し、疼痛反応がない場合にＯと記録する。
機械的アロディニアは、次の式を使用して計算する。
５０％反応閾値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋ））／１００００
Ｘｆ＝試験で使用される最終的な試験線維値
ｋ＝表の値（Ｃｈａｐｌａｎ ｅｔ ａｌ．１９９４、ｐａｇｅ６２）
d＝平均差
５．データの収集および分析
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用してデータを収集し、Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用してデータを分析する。足引っ込め閾値（ＰＷＴ）の数値が高いほど、化合物の鎮痛有効性が強くなることを示す。
実験結果
マウスＩＣＳモデルにおける化合物ＩＣ－１の鎮痛活性結果は、表５および図４に示されたとおりである。
表５および図４から、本発明の化合物ＩＣ－１は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量下で非常に強力な鎮痛効果を示し、１時間および２時間の経口投与後にＩＣＳモデルによって誘発される機械的アロディニアを阻害することができることが分かる。陽性対照群と比較して、化合物ＩＣ－１は、０．５時間、１時間および２時間の試験時間で、デュロキセチンよりも優れた鎮痛効果を示す。マウスＩＣＳモデルは、線維筋痛症治療の効果を評価するための古典的なモデルであるため、本発明の化合物ＩＣ－１は、線維筋痛症に対して優れた治療効果を有する。
実施例．２０
マウス酢酸の身もだえ痛のモデルによって、内蔵痛、炎症性疼痛に対する実施例１で調製された化合物ＩＣ－１の治療効果を観察する。
実験方法
２２～２５ｇであるオスのＩＣＲマウスを取り、投与前に２時間絶食し、水を禁止ない、すべてのＩＣＲマウスを秤量し、ランダムグループ分けし、各動物群の数は、＞１０匹である。陰性対照群は、生理食塩水群（ビヒクル、空白対照）であり、陽性対照群は、投与量１０ｍｇ／ｋｇのインドメタシン（非ステロイド抗炎症薬）、投与量１０ｍｇ／ｋｇのアニソダミン（臨床上で鎮痛活性を有する鎮痙薬）、投与量１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇのデュロキセチンに設定される。試験化合物は、ＩＣ－１（実施例１で調製された化合物）であり、投与量は、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇとする。マウスの体重に応じて強制経口投与する。投与１時間後に１．５％酢酸溶液を腹腔内注射し（０．１ｍｌ／１０ｇ）、その後３０分間内の各群のマウスの内蔵痛の回数を観察し、マウスに、腹部の凹み、体幹および後足の伸長、臀部の上りを１回と記録し、３０分内に上記の現象の回数を最終的に統計する。投与後のマウスの内蔵痛の回数が少ないほど、化合物の鎮痛有効性が強力であることを示す。
実験結果
マウス酢酸の身もだえ痛のモデル試験は、図５に示されたとおりであり、図５から、本発明の化合物ＩＣ－１（５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ）の１回の強制経口投与は、酢酸によって引き起こされるマウスの身もだえ反応の回数を顕著に減少させることができ、生理食塩水群（ビヒクル、空白対照）（４９回）と比較して有意差がある。化合物ＩＣ－１の５ｍｇ／ｋｇの投与量では、マウスの身もだえ反応の回数は、２０階であり、生理塩対照群の４９回の５０％よりも低く、化合物ＩＣ－１の当該モデルの半有効量（ＥＤ５０）は、５ｍｇ／ｋｇ未満である。１０ｍｇ／ｋｇ投与量での化合物ＩＣ－１の鎮痛効果（１７回）は、同じ投与量での陽性薬物のインドメタシン（２８回）、アニソダミン（２７回）およびデュロキセチン（２７回）よりも優れ、５ｍｇ／ｋｇ投与量での化合物ＩＣ－１の鎮痛効果（２０回）は、２０ｍｇ／ｋｇのデュロキセチンの鎮痛効果に匹敵する（２１回）。当該実験は、マウス酢酸の身もだえ痛のモデルにおいて、本発明の化合物ＩＣ－１の鎮痛活性は、陽性対照薬物よりも有意に優れることを示す。マウス酢酸の身もだえ痛のモデルは、内蔵痛および炎症性疼痛に対する薬物治療有効性を評価する古典的なモデルであるため、本発明の化合物ＩＣ－１は、内蔵痛および炎症性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
実施例２１
ラットＳＮＬモデルによって、神経疼痛に対する実施例１で調製された化合物ＩＣ－１の治療効果を観察する。
実験方法
質量が１５０ｇ～１８０ｇであるＳＰＦグレードのオスのＳＤラットを取って手術する。手術過程は、無菌的に行われる。ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内注射）で動物を麻酔する。動物の腰の手術部位を剃毛し、ヨードフォアおよび７０％エタノールで皮膚を３回消毒する。皮膚が乾いてから手術を開始する。メスを使用して動物の後部腰椎仙骨に縦方向の切開を行い、左傍脊柱筋を露出させ、スペーサーを使用して筋肉組織を分離し、椎骨を露出させる。左の脊髄神経Ｌ５およびＬ６を分離し、６～０シルクで結紮し、傷を縫合する。手術後、動物を電気毛布に置き、脱水を防ぐために５ｍＬの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら（自由に動くことができる）、動物をケージに戻す。
手術後、動物を実験環境で１５分間／日、３日間順応させる。投与１日前に、ラットを機械的アロディニアのベースライン試験にかけ、機械的アロディニアを示さない動物（足引っ込め閾値は、５ｇを超える）を除外し、一つの対照群および二つの実験群にランダムに分ける。
動物の体重を秤量し、投与量で計算し、二つの実験群は、それぞれ１００ｍｇ／ｋｇガバペンチン（ガバペンチンは、現在臨床現場で神経治療薬の第一選択薬である）および１０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＣ－１（実施例１で調製された化合物）を強制経口投与し、対照群は、等量の生理食塩水を強制経口投与する。投与１時間後に、機械的アロディニア試験を行う。ラットを有機ガラスボックスに別個に置き、ラットの足を試験できるように、ボックスの底にグリッドがある。試験前にマウスを１５分間順応する。順応完了後、試験線維を使用してラットの左後足の裏の中心で試験する。試験線維は、３．６１（０．４ｇ）、３．８４（０．６ｇ）、４．０８（１ｇ）、４．３１（２ｇ）、４．５６（４ｇ）、４．７４（６ｇ）、４．９３（８ｇ）、５．１８（１５ｇ）の八つの試験強度を含む。試験中に、試験線維を皮膚に対して垂直に押し付け、線維を６～８秒間曲げ、各試験の間隔は、５秒である。試験中に、動物が足を素早く引き込む反応を疼痛反応と記録する。試験線維が動物の皮膚から離れた時に足を収縮する反応を疼痛反応と記録する。動物が移動または歩行する場合、疼痛反応と記録せず、試験を繰り返す必要がある。試験する時は、まず４．３１（２ｇ）を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験は、強度の低い試験線維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験は、強度の高い試験線維を使用する。試験線維の最大の強度は、５．１８（１５ｇ）である。
機械的アロディニアは、ラット行動試験における足引っ込め閾値（ＰＷＴ）として表され、次の式に従って計算される。
５０％反応閾値（ｇ）＝（１０（Ｘｆ＋ｋ））／１００００
Ｘｆ＝試験で使用される最終的な試験線維値
ｋ＝表の値
d＝平均差
Ｅｘｃｅｌソフトウェアを使用してデータを収集し、Ｐｒｉｓｍ６．０１（Ｇｒａｐｈ ｐａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）ソフトウェアを使用してデータを分析する。足引っ込め閾値（ＰＷＴ）の数値が高いほど、化合物の鎮痛有効性が強くなることを示す。
実験結果
ラットＳＮＬモデルにおける鎮痛活性結果は、表６および図６に示されたとおりである。
表６および図６の結果から、生理食塩水対照群と比較して、本発明の化合物ＩＣ－１は、１０ｍｇ／ｋｇの投与量下で非常に強力な鎮痛効果を示し、有意差があることが分かる。陽性対照群と比較して、本発明の化合物ＩＣ－１の鎮痛活性は、投与後１時間で１００ｍｇ／ｋｇのガバペンチンの鎮痛効果に匹敵する。ラットＳＮＬモデルは、神経疼痛を治療する薬物の有効性を評価するための古典的なモデルであるため、本発明の化合物ＩＣ－１は、神経疼痛に対して優れた治療効果を有する。
実施例２２
マウスホルマリン疼痛モデルによって、急性疼痛、炎症性疼痛に対する実施例１で調製された化合物ＩＣ－１の治療効果を監査する。
実験方法
１００匹のＣ５７ＢＬ／６マウス（オス、９週齢）を取り、マウスを１０匹／群、１０グループにランダムに分け、マウスホルマリン疼痛モデルにおける二つの化合物鎮痛活性試験を使用され、それぞれ、デュロキセチン群および化合物ＩＣ－１群（実施例１で調製された化合物）である。実験開始前に、マウスを実験環境に７２時間順応させ、期間中に飲食を禁止する必要はない。腹腔内注射方式を使用して被験薬を投与し、投与量は、それぞれ以下のとおりである。
デュロキセチン群：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照）、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇ。
化合物ＩＣ－１群：空白ビヒクル（空白生理食塩水対照、デュロキセチン空白群と同じである）、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ。
投与後に、マウスを透明な通気性のある有機ガラスシリンダーに入れ、１時間後に、２０μｌの４％ホルマリン溶液をマイクロインジェクターで各群のマウスの左後足の裏に駐車し、マイクロカメラリアルタイムでマウスの足部の疼痛反応をリアルタイムで記録する。左足をなめる時間の長さを疼痛反応の指標と視、それぞれ０～１０分間（フェーズＩ）および１０～６０分間（フェーズＩＩ）の二つの期間の足舐め時間を観察および記録し、統計学的分析を行い、三つの化合物の半有効量（ＥＤ５０）を計算し、ＥＤ５０とは、空白対照群と比較して、足舐め時間を半分に減少させる薬物投与量を指す。ＥＤ５０数値が小さいほど、化合物の鎮痛有效投与量が低く、その鎮痛効果が優れることを示す。
実験結果
マウスホルマリンモデルにおける様々な投与量（１０～６０分間）での化合物ＩＣ－１およびデュロキセチンの足舐め時間の統計結果は、表７および図７に示されたとおりであり、
表７および図７から、本発明の化合物ＩＣ－１の１ｍｇ／ｋｇの投与量下で、そのフェーズＩＩ（１０～６０分間）足舐め時間は、空白ビヒクルと比較して、５０％以上減少し、フェーズＩＩ疼痛における鎮痛有効性ＥＤ５０は、２．２２ｍｇ／ｋｇであり、フェーズＩＩ疼痛におけるデュロキセチンのＥＤ５０は、８．００ｍｇ／ｋｇであることが分かる。同じ投与量下で、本発明の化合物ＩＣ－１の鎮痛活性は、デュロキセチンよりも顕著に優れる。上記のデータから、，本発明の化合物ＩＣ－１は、マウスホルマリン疼痛モデルにおいて、極めて強力な鎮痛活性を示すことが分かる。マウスホルマリンモデルは、急性疼痛および炎症性疼痛に対する薬物評価の古典的なモデルであるため、本発明の化合物ＩＣ－１は、急性疼痛および炎症性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
実施例２３
実施例１で調製された式ＩＣ－１の化合物の塩結晶形
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折、ＤＳＣ：示差走査熱量測定、ＴＧＡ：熱重量分析、ＤＶＳ：動的水分吸着、Ｘ線粉末回折分析方法は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ線粉末回折分析装置であり、作動電圧：４５ｋＶであり、作動電流：４０ｍＡであり、Ｃｕターゲットを用いて、Ｘ線粉末回折パターンを得る。
示差走査熱量（ＤＳＣ）分析：装置は、ＴＡ Ｑ２０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５００であり、走査速度：１０℃／ｍｉｎであり、保護ガスは、窒素ガスである。
熱重量分析（ＴＧＡ）分析：装置は、ＴＡ Ｑ５０００／ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５００であり、走査速度：１０℃／ｍｉｎであり、保護ガスは、窒素ガスである。
動的水分吸着（ＤＶＳ）分析：装置は、ＳＭＳ会社（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）製のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃであり、温度は、２５℃であり、キャリアガス、流速：窒素ガス、２００ｍＬ／分間であり、単位時間当たりの質量変化：０．００２％／分間であり、相対湿度範囲：０％ＲＨ～９５％ＲＨである。
核磁気共鳴分析：装置は、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴装置である。
高速液体クロマトグラフィー純度（ＨＰＬＣ）は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフで収集される。
モル比を決定するための対イオンのイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）試験は、Ｔｈｅｒｍｏ ＩＣＳ１１００によって収集される。
実施例１で調製された式ＩＣ－１の化合物は、油状物であり、式ＩＣ－１の化合物の固体形態を得て、油状物のＩＣ－１の化合物によって引き起こされる製薬プロセスの困難を克服するために、本発明者らは、懸濁および攪拌の方法によって、塩酸、硫酸、Ｌ－アスパラギン酸、マレイン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、リン酸、Ｌ－グルタミン酸、粘液酸、Ｌ－（＋）－酒石酸、フマル酸、クエン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－（－）－リンゴ酸、馬尿酸、Ｄ－グルコン酸、グリコール酸、乳酸、Ｌ－アスコルビン酸、コハク酸、アジピン酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、Ｓ－（＋）－マンデル酸、および式ＩＣ－１の化合物の塩を試験し、結果は、酸配位子によって形成される塩のほとんどが油状またはコロイド状であるのに対し、塩酸、マレイン酸、シュウ酸、粘液酸、フマル酸およびＤ－グルクロン酸は、固体結晶を形成し、スクリーニングによって得られるこの六つの結晶塩は、ＴＧＡ、ＤＳＣ、ＨＰＬＣ、ＩＣまたは１Ｈ ＮＭＲによってさらに特徴付けられる。
式ＩＣ－１の化合物の遊離塩基の特徴付け：
式ＩＣ－１の化合物の遊離塩基を出発物質として使用して、他の塩の形態を得る。式ＩＣ－１の化合物の遊離塩基は、油状物であり、室温条件下で、式ＩＣ－１の化合物の遊離塩基の１１種の一般的な溶媒への溶解度を試験する。実験中に、約２ｍｇのＩＣ－１の化合物の油状サンプルを３－ｍＬのバイアルに秤量し、対応する溶媒を徐々に加え（５０、５０、２００、７００μＬ）、溶液が透明になるまで振とうする。溶媒を１ｍＬに加えても溶解させない場合、溶媒を加えない。固体サンプルの質量、添加した溶媒の量、および観察された溶解現象に基づいて計算された大まかな溶解範囲は、表８に示されたとおりであり、当該データは、スクリーニング実験での溶媒の選択の参照になる。
式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａの調製方法：
２９２ｇの式ＩＣ－１の化合物の遊離塩基を秤量し、４．４Ｌの酢酸エチル溶液に加え、攪拌し、氷水浴で５～１５℃に冷却し、３７％の濃塩酸をゆっくりと滴下し、系のｐＨを７に調節し、攪拌しながら５分間反応させ、固体が析出され、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、フィルターケーキをオーブン（４０～４５℃）に入れて、重量が一定になるまで乾燥させ、１９３ｇの塩酸塩結晶を得、収率は、５８．８８％である。
本実施例で得られた式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形ＡのＸ線粉末回折データは、表９に示されたとおりであり、ＸＲＰＤ図は、図８に示されたとおりであり、ＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイ図は、図９に示されたとおりである。
図９から、示差走査熱量測定図は、式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａが１４１．８℃付近まで加熱すると、吸熱ピークを示し始めることを示し、熱重量分析図は、結晶形Ａが１２０℃に加熱すると、約１．１％の重量損失を有することが分かる。
塩酸塩結晶形Ａの可変温度ＸＲＰＤ試験結果は、図１０に示されたとおりである。塩酸塩結晶形Ａに対して、窒素ガスでパージし、窒素ガス保護下で高温に加熱し、かつ３０℃に冷却した後に結晶形の変化は観察されず、塩酸塩結晶形Ａは、無水結晶形であることを示す。さらなるＨＰＬＣ／ＩＣ結果は、遊離塩基／酸のモル比が１：１であることを示す。
式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂの調製方法：
１）２９８．７ｍｇのＩＣ－１の化合物の遊離塩基および１２４．７ｍｇのマレイン酸を、２０ｍＬのガラスバイアルに秤量する。
２）１５ｍＬの酢酸エチルを加えて懸濁液を形成し、室温下でマグネチックスターラーに置き、７５０ｒｐｍの速度で６日間攪拌する。
３）懸濁液を吸引ろ過し、室温で真空乾燥させて、約２２４．２ｍｇの固体を収集し、収率は、５３．０％である。
本実施例で得られた式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形ＢのＸ線粉末回折データは、表１０に示されたとおりであり、ＸＲＰＤ図は、図１１に示されたとおりであり、ＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイ図は、図１２に示されたとおりである。
図１２から、示差走査熱量測定図は、式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂが１０５．８℃付近に加熱すると吸熱ピークを示し始めることを示し、熱重量分析図は、結晶形Ｂが８０℃に加熱すると約０．８％の重量損失を有することが分かる。式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、図１３に示されたとおりであり、結果は、遊離塩基／酸のモル比が１：１であることを示す。マレイン酸塩結晶形Ｂの可変温度ＸＲＰＤ試験結果は、図１４に示されたとおりである。マレイン酸塩結晶形Ｂに対して窒素ガスでパージし、窒素ガス保護下で８０℃に加熱した後結晶形変化が観察されず、マレイン酸塩結晶形Ｂは、無水結晶形であることを示す。
式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃの調製方法：
１）３００．２ｍｇの式ＩＣ－１の化合物の遊離塩基および９４．２ｍｇのシュウ酸を、２０ｍＬのガラスバイアルに秤量する。
２）１５ｍＬの酢酸エチルを加えて懸濁液を形成し、室温下でマグネチックスターラーに置いて、７５０ｒｐｍの速度で６日間攪拌する。
３）懸濁液を吸引ろ過し、室温下で真空乾燥させた後に収集して、約３０９．５ｍｇの固体を得、収率は、７８．５％である。
本実施例で得られたＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形ＣのＸ線粉末回折データは、表１１に示されたとおりであり、ＸＲＰＤ図は、図１５に示されたとおりであり、ＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイ図は、図１６に示されたとおりである。
図１６から、示差走査熱量測定図は、式ＩＣ－１の化合物の結晶形Ｃが１５２．２℃付近に加熱すると吸熱ピークを示し始めることを示し、熱重量分析図は、結晶形Ｃが１００℃に加熱すると約１．０％の重量損失を有することが分かる。
ＨＰＬＣ／ＩＣ結果は、当該サンプルにおける遊離塩基／酸のモル比は、１：１であることを示す。シュウ酸塩結晶形Ｃの可変温度ＸＲＰＤ試験結果は、図１７に示されたとおりである。シュウ酸塩結晶形Ｃに対して、窒素ガスをパージし、窒素ガス保護下で１００℃に加熱した後に結晶形変化は観察されない。
式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄの調製方法：
１）約７．４ｍｇの粘液酸をＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．５ｍＬの式ＩＣ－１の化合物の遊離状態サンプルのＥｔＯＡｃストック溶液（４０ｍｇ／ｍＬ）を加えた後、于５０℃の温度下で１日間磁気攪拌し、固体が析出された後、遠心分離し、室温下で真空乾燥させて、式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄを得る。
本実施例で得られた式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形ＤのＸ線粉末回折データは、表１２に示されたとおりであり、ＸＲＰＤ図は、図１８に示されたとおりであり、ＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイ図は、図１９に示されたとおりである。
図１９から、示差走査熱量測定図は、式ＩＣ－１の化合物の結晶形Ｄが１４０．９℃付近に加熱すると吸熱ピークを示し始めることを示し、熱重量分析図は、結晶形Ｄが１００℃に加熱すると約１．４５％の重量損失を有することが分かる。
式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、図２０に示されたとおりであり、結果は、当該サンプルにおける遊離状態と粘液酸とのモル比が２：１であることを示す。
式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅの調製方法：
１．約８．３ｍｇのフマル酸をＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．５ｍＬの式ＩＣ－１の化合物の遊離状態サンプルのＥｔＯＡｃストック溶液（４０ｍｇ／ｍＬ）を加えた後、室温下で約４日間磁気攪拌する。
２．遠心分離により固体を分離し、室温下で真空乾燥させる。
本実施例で得られた結晶形ＥのＸ線粉末回折データは、表１３に示されたとおりであり、ＸＲＰＤ図は、図２１に示されたとおりであり、ＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイ図は、図２２に示されたとおりである。
図２２から、示差走査熱量測定図は、式ＩＣ－１の化合物の結晶形Ｅは、７６．５℃付近に加熱すると吸熱ピークを示し始めることを示し、熱重量分析図は、結晶形Ｅが８０℃に加熱すると約２．１７％の重量損失を有することが分かる。
式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、図２３に示されたとおりであり、結果は、当該サンプルにおける遊離状態とフマル酸とのモル比が１：１であることを示す。
式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの調製方法：
約１３．５ｍｇのＤ－グルクロン酸をＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．５ｍＬの遊離状態ＩＣ－１の化合物のアセトニトリルストック溶液（４０ｍｇ／ｍＬ）を加えた後、室温下で約４日間磁気攪拌し、遠心分離により固体を分離し、室温下で真空乾燥させる。
本実施例で得られた結晶形ＦのＸ線粉末回折データは、表１４に示されたとおりであり、ＸＲＰＤ図は、図２４に示されたとおりであり、ＴＧＡ／ＤＳＣオーバーレイ図は、図２５に示されたとおりである。
図２５から、示差走査熱量測定図は、式ＩＣ－１の化合物の結晶形Ｆが１１９．１℃付近に加熱すると吸熱ピークを示し始めることを示し、熱重量分析図は、結晶形Ｆが１００℃に加熱すると約２．７１％の重量損失を有することを示す。
実施例２４
本実施例は、実施例２３で調製された式ＩＣ－１の化合物の塩結晶形の特性を観察する。
式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａおよびマレイン酸塩結晶形Ｂの吸湿性実験：
動的水分吸着（ＤＶＳ）装置によってその吸湿性を試験し、結果は、図２６および図２８に示されたとおりであり、塩酸塩結晶形Ａおよびマレイン酸結晶形Ｂの２５℃／８０ＲＨ条件下での重量変化は、０．２％未満であり、それは、両方とも吸湿性がないことを示し、塩の形態は、保存が簡単で、乾燥した状態で保存する必要がないことを示す（２０１５年版中国薬典（医薬品吸湿性試験ガイドライン）を参考する）。さらなるＸＰＲＤ試験の結果は、図２７および図２９に示されるように、塩酸塩結晶形Ａおよびマレイン酸塩結晶形Ｂは、ＤＶＳ試験前後で結晶形の変化が観察されないことを示し、これは、ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａおよびマレイン酸結晶形Ｂは、高湿度環境において安定であることを示す。
式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａおよびマレイン酸塩結晶形Ｂの動的溶解度：
式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａおよびマレイン酸塩結晶形Ｂは、それぞれｐＨ１．９ ＳＧＦ（胃液を模擬する）、ｐＨ６．５ ＦａＳＳＩＦ（空腹時の人工腸液を模擬する）、ｐＨ５．０ ＦｅＳＳＩＦ（接触状態の人工腸液を模擬する）および水で飽和溶液を調製し、３７℃下での動的溶解度を試験する。実験中に、Ｈ２Ｏ、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ中の塩酸塩結晶形Ａの初期投与量は、約２０ｍｇ／ｍＬであり、ＦｅＳＳＩＦ中の初期投与量は、約４０ｍｇ／ｍＬである。Ｈ２Ｏ、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ中のマレイン酸塩結晶形Ｂの初期投与量は、約１０ｍｇ／ｍＬである。サンプルを密封して回転速度が２５ｒｐｍである回転ディスクに固定し、回転ディスクを３７℃のインキュベーターに入れる。サンプルをそれぞれ平衡化の１、４および２４時間の時点で採取し、ろ液を分離してＨＰＬＣ濃度を試験する。結果は、表１５に示されたとおりである。
式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａおよびマレイン酸塩結晶形Ｂは、優れた溶解度を有し、水への溶解度は、遊離形態のＩＣ－１の化合物よりも有意に高く、薬物の吸収および創薬性を向上させるのに有益であることが分かる。
式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａおよびマレイン酸塩結晶形Ｂの固体安定性研究：
式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａおよび式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸結晶形Ｂをそれぞれ約１０ｍｇ秤量して、ＨＰＬＣバイアルに加え、瓶の口をシールで密閉し、膜に１０個の小さな穴を開け、バイアルを２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨの環境に４週間置き、１週間目および４週間目にそれぞれサンプルを採取し、サンプルの純度（ＨＰＬＣ分析を使用する）および結晶形（Ｘ線粉末回折分析を使用する）を観察する。二つの塩の形態の結晶を１週間および４週間置いた後、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）純度は、有意に低下せず、かつ結晶形の変化は観察されず、物理的および科学的安定性は、良好である。配置前後の安定性サンプルのＸＲＰＤ比較図は、図３０～図３１に示されたとおりである。
式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａの水中の平衡溶解度試験
室温条件下で、式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａに対して、水中で２４時間平衡溶解度試験を行い、～３００ｍｇ／ｍＬの固体供給量で供給し、水中で２４時間磁気攪拌（７５０ｒｐｍ）して懸濁液を得、遠心分離した後に上澄みを０．２２ミクロンのＰＴＦＥフィルター膜でろ過してからＨＰＬＣ試験を行い、得られた固体をＸＲＰＤ試験を行う。結果は、固体結晶形が平衡溶解度試験後に変化しないことを示す。水での塩酸塩結晶形Ａの溶解度は、２１０．５ｍｇ／ｍＬである（遊離状態濃度、塩酸塩に換算する濃度は、２３７．３ｍｇ／ｍＬである）。
実施例２５
本実施例は、実施例２３で調製された式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａの絶対配置を観察する。
検出装置：Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ
装置モデル：Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ
装置のパラメーター：
光源：Ｍｏターゲット
Ｘ線：Ｍｏ－Ｋα（＝０．７１０７３A）
検出器：ＣＭＯＳ表面検出器
解像度：０．８０A
電流電圧：５０ｋＶ、１．４Ａ
露出時間：３秒
表面検出器からサンプルまでの距離：４０ｍｍ
試験温度：１７３（２）Ｋ
構造の解析および改良のプロセス：
ＳＡＩＮＴプログラムを使用して、回折データを統合および復元した後、ＳＡＤＡＢＳプログラムを使用して、データを経験的に吸収および修正し、ＳＨＥＬＸＴ２０１４を用いて直接法により単結晶構造を解析し、最小二乗法により構造を精密化し、水素原子の精密化過程は、等方性計算で求め、Ｎ上の水素原子は、残留電子密度で求め、Ｃ－Ｈ上の水素原子は、計算水素化で求め、ライディングモデルを用いて精密化する。Ｆｌａｃｋ定数は、－０．０９（５）であり、実施例２３で調製された式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａの手性中心Ｃ４は、Ｓ配置であることが確認できる（図３２に示されたとおりである）。
実施例２６
ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４チャネルに対する実施例１で調製された式ＩＣ－１の化合物の効果の手動パッチクランプ検出
（１）細胞の培養および処理
ＴＲＰＭ８細胞を直径３５ｍｍの細胞培養皿で培養し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、４８時間ごとに１：５の比率で継代し、培地処方：９０％ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、２ｍＭのＬ－グルタミン（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ）、５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および５μｇ／ｍＬのブラストサイジンＨＣｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。電気生理学的パッチクランプ試験の前に、細胞培養液を１μｇ／ｍＬのＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎＥを含む培地に置き換えて、少なくとも１６時間培養してＴＲＰＭ８発現を誘導する。
ＴＲＰＶ１細胞を直径３５ｍｍの細胞培養皿に培養し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターに入れて培養し、４８時間ごとに１：５の比率で継代し、培地処方：９０％ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、２ｍＭのＬ－グルタミン、５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および５μｇ／ｍＬのブラストサイジンＨＣｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。電気生理学的パッチクランプ試験の前に、細胞培養液を１μｇ／ｍＬのＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎＥを含む培地に置き換えて、少なくとも１６時間培養してＴＲＰＶ１発現を誘導する。
ＴＲＰＶ４細胞を直径３５ｍｍの細胞培養皿に培養し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターにいれて培養し、４８時間ごとに１：５の比率で継代し、培地処方：９０％ＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）、２ｍＭのＬ－グルタミン、５０μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および５μｇ／ｍＬのブラストサイジンＨＣｌ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。電気生理学的パッチクランプ試験の前に、細胞培養液を１μｇ／ｍＬのＤｏｘｙｃｙｃｌｉｎＥを含む培地に置き換えて、少なくとも１６時間培養してＴＲＰＶ４発現を誘導する。
試験当日、細胞培養液を吸引し、細胞外液で１回すすいだ後、０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）溶液を加え、室温下で１～２分間消化する。消化液を吸引し、細胞を細胞外液で再懸濁した後に電気生理学的記録のために細胞を実験皿に移して備蓄する。
（２）化合物の準備
メンソール（Ｍｅｎｔｈｏｌ）の準備：１００．００ｍＭのメンソールＤＭＳＯストック溶液を細胞外液に加え、１０００倍に希釈して１００．００μＭのメンソール溶液にする。
ＡＭＴＢの準備：５μＬの２０．００ｍＭ ＡＭＴＢ ＤＭＳＯストック溶液を４９９５μＬの１００．００μＭ メンソール溶液に加え、１０００倍希釈して試験に必要とする２０．００μＭ ＡＭＴＢの最終濃度を得る。
カプサイシン（Ｃａｐｓａｉｃｉｎ）の準備：１．００ｍＭのカプサイシンＤＭＳＯストック溶液を細胞外液に加え、１０００倍希釈して１．００μＭのカプサイシン溶液にする。
カプサゼピン（Ｃａｐｓａｚｅｐｉｎｅ）の準備：５μＬの１０．００ｍＭ カプサゼピンＤＭＳＯストック溶液を取って４９９５μＬの１．００μＭ カプサイシン溶液に加え、１０００倍希釈して試験に必要とする１０．００μＭ カプサゼピン溶液の最終濃度を得る。
ＧＳＫ１０１６７９０Ａの準備：３０．００μＭのＧＳＫ１０１６７９０Ａ ＤＭＳＯストック溶液を取って細胞外液に加え、１０００倍希釈して３０．００ｎＭ ＧＳＫ１０１６７９０Ａ溶液にする。
ＲＲ（Ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ Ｒｅｄ（ルテニウムレッド））の準備：２０μＬの１０．００ｍＭ ＲＲ ｄｄＨ２Ｏストック溶液を取って４９８０μＬの３０．００ ｎＭ ＧＳＫ１０１６７９０Ａ溶液に加え、２５０倍希釈して試験に必要とする４０．００μＭのＲＲ溶液の最終濃度を得る。
ＩＣ－１の準備：２０．００ｍＭまたは１０．００ｍＭのＩＣ－１ストック溶液を取って対応するチャネルのアゴニスト溶液に加え、１０００または２０００倍希釈して試験に必要とする１０．００mＭ ＬＤＳ溶液の最終濃度を得る。
最終試験濃度におけるＤＭＳＯの含有量は、０．２％を超えず、この濃度のＤＭＳＯは、チャネル電流に対して影響を与えない。
（３）電気生理学的記録プロセス
ＴＲＰチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞では、室温下で全細胞パッチクランプ技術によって、対応するアゴニスト誘発性チャネル電流を記録する。ガラス微小電極は、ガラス電極ブランク（ＢＦ１５０－８６－１０、Ｓｕｔｔｅｒ）から描画機（Ｐ９７、Ｓｕｔｔｅｒ）によって描画され、電極駅の灌流後の先端抵抗は、約２～５ＭΩであり、ガラス微小電極をアンププローブに挿入することでパッチクランプアンプに接続できる。クランプ電圧およびデータ記録は、ｐＣｌａｍｐ １１ソフトウェアを介してコンピューターによって制御および記録され、サンプリング周波数は、１０ｋＨｚであり、フィルター周波数は、２ｋＨｚである。全細胞記録を得た後、細胞は、０ｍＶでクランプされ、３００ｍｓのランプ電圧は、～１００ｍＶから＋１００ｍＶであり、２秒ごとにこの電圧刺激を印加し、アゴニストによってチャネル電流を誘導し、電流が４０秒以上誘導された後、薬物投与プロセスが開始され、減衰が確認される。各試験濃度は、少なくとも２０秒間与えられ、濃度ごとに少なくとも三つの細胞が試験される（ｎ≧３）。
（４）データ処理
データ分析および処理は、ｐＣｌａｍｐ１１、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５およびＥｘｃｅｌソフトウェアを使用する。異なる化合物濃度によるＴＲＰチャネル電流（＋１００ｍＶ時に誘発される電流振幅）の阻害程度は、次の式を使用して計算される。
阻害（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）％＝［１-（Ｉ／Ｉｏ）］×１００％
ここで、阻害％は、化合物による電流の阻害率を表し、ＩおよびＩｏは、それぞれ投与前後の電流の振幅を表す。
（５）試験結果
ＴＲＰＭ８、ＴＲＰＶ１およびＴＲＰＶ４チャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞では、１０．００μＭ濃度での三つのチャネル電流に対する式ＩＣ－１の化合物の阻害率は、それぞれ４１．０７％、２２．４８％および４．６８％であり（５０％未満の阻害率は、化合物がＴＲＰＭ８に対して１０μＭを超えるＩＣ５０を有することを示す）、対応する陽性化合物ＡＭＴＢ、カプサゼピンおよびＲＲの阻害率は、すべて９０％以上である。上記の結果から、化合物ＩＣ－１は、ＴＲＰＡ１特異的阻害剤であることが分かる。
本発明で言及されたすべての文書は、あたかも各文書が個別に参照として引用されたかのように、本出願における参照として引用される。さらに、本発明の上記の教示内容を読んだ後、当業者は本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの同等の形態も、本出願の添付の請求範囲によって定義される範囲に含まれる。

Claims (15)

  1. 式Ｉの化合物の調製方法であって、
    前記方法は、以下のような段階を含み：
    （１）第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬の存在下で、式ａの化合物と式ｂの化合物とを反応させて、式Ｉの化合物を得、
    ここで、
    環Ａは、置換または非置換の４～１２員炭素環、置換または非置換の４～１２員複素環、置換または非置換の５～１２員ヘテロ芳香環、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２芳香環であり、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
    ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
    Ｒ４は、ハロゲンであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基，置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
    Ｗは、ＯまたはＳであり、
    ｎは、１、２または３であり、
    ここで、前記任意の「置換」とは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、Ｃ６～Ｃ１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
    ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有し、
    第１の触媒は、ヨウ化カリウムであることを特徴とする、前記式Ｉの化合物の調製方法。
  2. 式Ｉ－１の化合物の調製方法であって、
    前記方法は、以下のような段階を含み：
    （１）第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬の存在下で、式ａの化合物と式ｂの化合物とを反応させて、式Ｉの化合物を得、
    （２）第２の溶媒において、第２の塩基試薬の存在下で、式Ｉの化合物と式ｃに示されるＮ－脱メチル化試薬とを反応させて、式Ｉ－ａの化合物を得、
    （３）第３の溶媒において、第３の塩基試薬の存在下で、式Ｉ－ａの化合物を加水分解反応させて、式Ｉ－１の化合物を得、
    ここで、
    環Ａは、置換または非置換の４～１２員炭素環、置換または非置換の４～１２員複素環、置換または非置換の５～１２員ヘテロ芳香環、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２芳香環であり、
    Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ７シクロアルキル基であり、
    ＸおよびＹは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
    Ｒ４は、ハロゲンであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のＣ１～Ｃ１２アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基，置換または非置換の５～１２員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１２アリール基であり、
    Ｒ１２は、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル基、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル基、置換または非置換のＣ６～Ｃ１６アリール基、置換または非置換の５～１６員ヘテロアリール基、置換または非置換のＣ１～Ｃ６アルキル－Ｗ－、置換または非置換のＣ３～Ｃ１２シクロアルキル－Ｗ－、置換または非置換のＣ６～Ｃ１６アリール－Ｗ－、置換または非置換の５～１６員ヘテロアリール－Ｗ－であり、
    Ｒ１３は、ハロゲンであり、
    Ｗは、ＯまたはＳであり、
    ｎは、１、２または３であり、
    ここで、前記任意の「置換」とは、基上の１～４個（好ましくは１、２、３または４個）の水素原子が、それぞれ独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ３ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、＝Ｏ、Ｃ１～Ｃ４カルボキシル基、Ｃ２～Ｃ４エステル基、Ｃ２～Ｃ４アミド基、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１～Ｃ６ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、Ｃ６～Ｃ１２アリール基、５～１０員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
    ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１～３個（好ましくは１、２または３個）のヘテロ原子を有し、
    第１の触媒は、ヨウ化カリウムであることを特徴とする、前記式Ｉ－１の化合物の調製方法。
  3. 前記方法は、以下のような段階を含み：
    （１）第１の溶媒において、第１の触媒および第１の塩基試薬の存在下で、式ｉの化合物と式ｉｉの化合物とを反応させて、式ＩＣ－８の化合物を得、
    （２）第２の溶媒において、第２の塩基試薬の存在下で、式ＩＣ－８の化合物とクロロギ酸フェニルとを反応させて、式ｉｉｉの化合物を得、
    （３）第３の溶媒において、第３の塩基試薬の存在下で、式ｉｉｉの化合物を加水分解反応させて、式ＩＣ－１の化合物を得ることを特徴とする
    請求項２に記載の方法。
  4. 式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形Ａであって、
    前記塩酸塩結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、１８．２７±０．２°、２１．２７±０．２°、２２．８９±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形Ａ。
  5. 前記塩酸塩結晶形Ａは、１０．０９±０．２°、１１．２５±０．２°、１６．８５±０．２°、１８．２７±０．２°、２１．２７±０．２°、２１．８４±０．２°、２２．２０±０．２°、２２．８９±０．２°、２３．８６±０．２°、２５．４０±０．２°、２６．７６±０．２°、２８．１８±０．２°、２８．７５±０．２°、３２．５７±０．２°からなる群から選択される一つまたは複数の２θ値に特徴的なピークを有することを特徴とする
    請求項４に記載のＩＣ－１の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形Ａ。
  6. 前記塩酸塩結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンは、一つまたは以下からなる群から選択される２θ値に特徴的なピークおよびピーク強度を有することを特徴とする
    請求項４に記載のＩＣ－１の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形Ａ。
  7. 前記塩酸塩結晶形Ａは、基本的に以下の図８に示されるような特徴的なＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする
    請求項４に記載のＩＣ－１の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形Ａ。
  8. 前記ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の種の特徴的なピークを有し、
    前記塩酸塩結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、１４１．８±５℃（好ましくは±４℃、±３℃、±２℃または±１℃）に加熱すると吸熱ピークを示し始め、
    前記塩酸塩結晶形Ａの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）図は、基本的に以下の図９に示されたとおりであり、
    前記塩酸塩結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、１２０℃に加熱した時に約１．１±０．５％（好ましくは±０．４％、±０．３％、０．２％または０．１％）の重量損失を有し、および／または
    前記塩酸塩結晶形Ａの熱重量分析（ＴＧＡ）図は、基本的に図９に示されたとおりであることを特徴とする
    請求項４に記載のＩＣ－１の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形Ａ。
  9. 請求項４に記載のＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａを調製する方法であって、
    前記方法は、以下のような段階を含み：
    （ａ）式ＩＣ－１の化合物と第１の有機溶媒とを混合した後、５～１５℃下で塩酸を滴下して、系のｐＨを６～８に調節し、反応により固体を析出し、ろ過して、式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａを得、
    前記第１の有機溶媒は、酢酸エチルを含むことを特徴とする、前記請求項４に記載のＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａを調製する方法。
  10. 式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩またはマレイン酸塩結晶形Ｂであって、
    前記マレイン酸塩結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンは、１９．２３±０．２°、２４．０４±０．２°、２４．７０±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩またはマレイン酸塩結晶形Ｂ。
  11. 式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩またはシュウ酸塩結晶形Ｃであって、
    前記シュウ酸塩結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンは、１４．６４±０．２°、２２．０５±０．２°、２５．６１±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩またはシュウ酸塩結晶形Ｃ。
  12. 式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩または粘液酸塩結晶形Ｄであって、
    前記粘液酸塩結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンは、３．７９±０．２°、１１．２８±０．２°、１９．４８±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩または粘液酸塩結晶形Ｄ。
  13. 式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩またはフマル酸塩結晶形Ｅであって、
    前記フマル酸塩結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンは、１４．１７±０．２°、１８．９５±０．２°、２３．７６±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩またはフマル酸塩結晶形Ｅ。
  14. 式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩またはＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆであって、
    前記Ｄ－グルクロン酸塩結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンは、４．７７±０．２°、１６．１３±０．２°、１９．５３±０．２°の２θ角に特徴的なピークを有することを特徴とする、前記式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩またはＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆ。
  15. 請求項４に記載の式ＩＣ－１の化合物の塩酸塩結晶形Ａ、請求項１０に記載の式ＩＣ－１の化合物のマレイン酸塩結晶形Ｂ、請求項１１に記載の式ＩＣ－１の化合物のシュウ酸塩結晶形Ｃ、請求項１２に記載の式ＩＣ－１の化合物の粘液酸塩結晶形Ｄ、請求項１３に記載の式ＩＣ－１の化合物のフマル酸塩結晶形Ｅ、または請求項１４に記載の式ＩＣ－１の化合物のＤ－グルクロン酸塩結晶形Ｆの使用であって、
    （ａ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）阻害剤の調製、および／または（ｂ）一過性受容体電位型チャンネルタンパク質（ＴＲＰ）に関連する疾患を予防および／または治療するための薬物の調製に用いられることを特徴とする、前記使用。
JP2022549204A 2020-02-14 2021-02-09 ３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形 Active JP7446591B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010093694 2020-02-14
CN202010093694.3 2020-02-14
PCT/CN2021/076337 WO2021160134A1 (zh) 2020-02-14 2021-02-09 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物的制备方法及晶型

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023513922A JP2023513922A (ja) 2023-04-04
JP7446591B2 true JP7446591B2 (ja) 2024-03-11

Family

ID=77292666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022549204A Active JP7446591B2 (ja) 2020-02-14 2021-02-09 ３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230339920A1 (ja)
EP (1) EP4105212A4 (ja)
JP (1) JP7446591B2 (ja)
CN (1) CN115135644B (ja)
WO (1) WO2021160134A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118206536A (zh) * 2022-12-15 2024-06-18 上海璃道医药科技有限公司 N-取代苯基磺酰胺类化合物的固体形式

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011128370A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis of duloxetine and/or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN102850335A (zh) 2011-07-01 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 光学异构体及其医药用途
CN107840845A (zh) 2016-09-19 2018-03-27 上海璃道医药科技有限公司 胺类化合物的新用途
WO2018115064A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. New quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
WO2018115069A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nitrogen containing bicyclic derivatives for treating pain and pain related conditions
CN108947989A (zh) 2017-05-19 2018-12-07 泰州华元医药科技有限公司 氘代光学异构体及其医药用途
CN109748914A (zh) 2018-12-29 2019-05-14 上海珂臻医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物及其应用
JP2022532746A (ja) 2019-05-16 2022-07-19 シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド ３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途
JP7283669B2 (ja) 2018-08-17 2023-05-30 チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ３－アリールオキシ－３－アリール－プロピルアミン化合物およびその用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8362025B2 (en) 2008-12-22 2013-01-29 Hydra Biosciences, Inc. Compositions useful for treating disorders related to TRPA1
CN107625762B (zh) * 2016-07-25 2021-11-19 上海璃道医药科技有限公司 萘环类药物的新用途
JP7272709B2 (ja) * 2018-08-17 2023-05-12 シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド ３－アリールオキシル－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物およびその使用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011128370A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Krka, D.D., Novo Mesto Synthesis of duloxetine and/or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN102850335A (zh) 2011-07-01 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 光学异构体及其医药用途
CN107840845A (zh) 2016-09-19 2018-03-27 上海璃道医药科技有限公司 胺类化合物的新用途
WO2018115064A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. New quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
WO2018115069A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Nitrogen containing bicyclic derivatives for treating pain and pain related conditions
CN108947989A (zh) 2017-05-19 2018-12-07 泰州华元医药科技有限公司 氘代光学异构体及其医药用途
JP7283669B2 (ja) 2018-08-17 2023-05-30 チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド ３－アリールオキシ－３－アリール－プロピルアミン化合物およびその用途
CN109748914A (zh) 2018-12-29 2019-05-14 上海珂臻医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物及其应用
JP2022532746A (ja) 2019-05-16 2022-07-19 シャンハイ リード ファーマテック カンパニー リミテッド ３―アリールオキシル―３―５員ヘテロアリール―プロピルアミン化合物およびその結晶形態ならびに用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2021160134A1 (zh) 2021-08-19
EP4105212A1 (en) 2022-12-21
JP2023513922A (ja) 2023-04-04
EP4105212A4 (en) 2024-03-06
CN115135644A (zh) 2022-09-30
US20230339920A1 (en) 2023-10-26
CN115135644B (zh) 2024-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112566909B (zh) 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途
WO2020035070A1 (zh) 3-芳氧基-3-芳香基-丙胺类化合物及其用途
US5208247A (en) Pyridinium compounds which are useful as antagonists of platelet activating factor
SI9012429A (en) New chroman and thiochroman derivatives
TW201904968A (zh) 以三唑并吡啶治療rbp4相關疾病之方法
JP2022504650A (ja) シャペロン介在性オートファジー調節剤として有用なベンゾオキサゾールおよび関連化合物
JP7446591B2 (ja) ３－アリールオキシ－３－５員ヘテロアリール－プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形
EP3971181A1 (en) 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof
CA3140231C (en) 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl-propylamine compound, and crystal form and use thereof
JPWO2005079845A1 (ja) 片頭痛予防薬
KR20060079122A (ko) 당뇨 및 비만 치료예방에 유효한 벤조티아졸 유도체
US20100069443A1 (en) Compound with benzamide skeleton having cyclooxygenase-1 (cox-1)-selective inhibitory activity
CN114149386A (zh) 芳基戊二烯酰胺类醛脱氢酶抑制剂、其合成方法及用途
US5804603A (en) Synthesized β-adrenergic blockers derivatives of guaiacol
JP3786983B2 (ja) ピロリジノン誘導体
JP2021505573A (ja) ベータ−２選択的アドレナリン性受容体アゴニスト
WO2021149767A1 (ja) ヘテロ環誘導体
WO2018166505A1 (zh) 苯乙酮类化合物、其制备方法及在防治脂肪肝方面的应用
TW201904967A (zh) 以稠合雙環吡唑治療代謝疾病之方法
JP2006193494A (ja) ４級アンモニウム系化合物を有効成分とする心臓疾患治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221017

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231012

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20231106

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240206

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20240216

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20240219

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7446591

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150