JP2023513922A - 3-アリールオキシ-3-5員ヘテロアリール-プロピルアミン化合物の調製方法および結晶形 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)第1の溶媒において、第1の触媒および第1の塩基試薬の存在下で、式aの化合物と式bの化合物とを反応させて、式Iの化合物を得、
環Aは、置換または非置換の4~12員炭素環、置換または非置換の4~12員複素環、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香環、置換または非置換のC6~C12芳香環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
R4は、ハロゲンであり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基,置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
Wは、OまたはSであり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の1~4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子が、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、C3~C7シクロアルキル基、C1~C3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、=O、C1~C4カルボキシル基、C2~C4エステル基、C2~C4アミド基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、C6~C12アリール基、5~10員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1~3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、環Aは、置換または非置換の5~10員炭素環、置換または非置換の5~10員複素環、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香環である。
別の好ましい例において、環Aは、置換または非置換の5~7員炭素環、置換または非置換の5~7員複素環、置換または非置換の5~7員ヘテロ芳香環である。
別の好ましい例において、環Aは、置換または非置換の5員炭素環、置換または非置換の6員炭素環または置換または非置換のフラン環である。
別の好ましい例において、Yは、炭素原子または窒素原子である。
別の好ましい例において、Xは、SまたはOである。
別の好ましい例において、Xは、Sである。
別の好ましい例において、Yは、炭素原子である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C7シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、メチル基またはエチル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C7シクロアルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1~C4アルキル基である。
別の好ましい例において、R3は、水素原子、塩素原子またはメチル基である。
別の好ましい例において、R4は、F、Cl、BrまたはIである。
別の好ましい例において、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C10アルキル基、置換または非置換のC3~C8シクロアルキル基,置換または非置換の5~10員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基である。
別の好ましい例において、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素である。
別の好ましい例において、Wは、Oである。
別の好ましい例において、nは、1または2である。
別の好ましい例において、nは、1である。
別の好ましい例において、n≧2の場合、各R3は、同じであるか、または異なる。
別の好ましい例において、前記第1の溶媒は、ジメチルスルホキシドからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記ハライド塩は、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第1の塩基試薬は、無機塩基、有機塩基、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第1の塩基試薬は、水素ナトリウム、水酸化物、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第1の塩基試薬は、水酸化物を含む。
別の好ましい例において、前記第1の塩基試薬は、水酸化ナトリウムを含む。
別の好ましい例において、前記段階(1)において、前記反応の時間は、10~48時間、好ましくは、16~40時間、より好ましくは、20~35時間、最も好ましくは、22~25時間である。
別の好ましい例において、式aの化合物と第1の塩基試薬とのモル比は、1:2.5~10、好ましくは、1:3~8、より好ましくは、1:4~6である。
別の好ましい例において、前記第1の触媒と前記与前記第1の塩基試薬とのモル比は、1:5~70、好ましくは、1:10~60、より好ましくは、1:15~50、より好ましくは、1:20~50、より好ましくは、1:25~40、最も好ましくは、1:28~36である。
別の好ましい例において、前記段階(1)において、前記反応は、常圧下(例えば、1atm)で行われる。
別の好ましい例において、前記段階(1)において、前記反応は、N2保護下で行われる。
式aの化合物を第1の溶媒に溶解させ、式bの化合物および第1の触媒を加え、冷却した後に第1の塩基試薬を加え、昇温および反応させて、式Iの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記冷却した後の温度は、5~30℃(好ましくは10~20℃)である。
別の好ましい例において、前記段階(1)において、反応終了後、反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を収集し、分離して式Iの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記酸水溶液は、シュウ酸水溶液である。
(1)第1の溶媒において、第1の触媒および第1の塩基試薬の存在下で、式aの化合物と式bの化合物とを反応させて、式Iの化合物を得、
環Aは、置換または非置換の4~12員炭素環、置換または非置換の4~12員複素環、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香環、置換または非置換のC6~C12芳香環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C7シクロアルキル基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
R4は、ハロゲンであり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基,置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
R12は、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換のC6~C16アリール基、置換または非置換の5~16員ヘテロアリール基、置換または非置換のC1~C6アルキル-W-、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル-W-、置換または非置換のC6~C16アリール-W-、置換または非置換の5~16員ヘテロアリール-W-であり、
R13は、ハロゲンであり、
Wは、OまたはSであり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の1~4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子が、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、C3~C7シクロアルキル基、C1~C3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、=O、C1~C4カルボキシル基、C2~C4エステル基、C2~C4アミド基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、C6~C12アリール基、5~10員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1~3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、前記第1の溶媒において、第1の触媒および第1の塩基試薬は、それぞれ独立して、本発明の第1の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記段階(1)は、本発明の第1の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、前記第2の溶媒は、トルエンである。
別の好ましい例において、前記第2の塩基試薬は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIEA)を含む。
別の好ましい例において、前記段階(2)において、前記反応の時間は、2~16時間、好ましくは、2~10時間、より好ましくは、2~6時間、最も好ましくは、3~5時間である。
別の好ましい例において、前記段階(2)において、前記式Iの化合物と第2の塩基試薬とのモル比は、1:0.2~10、好ましくは、1:0.5~8、より好ましくは、1:0.8~5、より好ましくは、1:1~3、最も好ましくは、1:1~2である。
別の好ましい例において、前記段階(2)において、前記第2の塩基試薬と前記式cの化合物とのモル比は、0.8~5:0.8~5、好ましくは、1~3:1~3、より好ましくは、1~2:1.1~2.5、最も好ましくは、1~2:1.1~2である。
別の好ましい例において、前記段階(2)において、前記反応は、N2保護下で行われる。
式Iの化合物および第2の塩基試薬を第2の溶液に溶解させ、冷却した後に式cに示されるN-脱メチル化試薬を加え、昇温および反応させて、式I-aの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記昇温後の温度は、20~80℃、好ましくは、30~70℃、より好ましくは、30~60℃、より好ましくは、40~50℃、最も好ましくは、40~45℃である。
別の好ましい例において、前記式I-aの化合物は、式I-a-1の構造を有する。
別の好ましい例において、前記第3の溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
別の好ましい例において、前記第3の塩基試薬は、カリウムt-ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化物、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記第3の塩基試薬は、水酸化物を含む。
別の好ましい例において、前記第3の塩基試薬は、水酸化ナトリウムを含む。
別の好ましい例において、前記段階(3)において、前記反応の時間は、5~16時間、好ましくは、5~10時間、より好ましくは、7~10時間である。
別の好ましい例において、前記段階(3)において、反応終了後、反応液に水および酢酸エチルを加えて抽出し、有機相を収集し、分離して式Iの化合物を得る。
別の好ましい例において、前記酸水溶液は、シュウ酸水溶液である。
別の好ましい例において、前記式I-1の化合物は、式I-1-1の構造を有し、
(1)第1の溶媒において、第1の触媒および第1の塩基試薬の存在下で、式Iの化合物と式iiの化合物とを反応させて、式IC-8の化合物を得、
(2)第2の溶媒において、第2の塩基試薬の存在下で、式Iの化合物と式cに示されるN-脱メチル化試薬とを反応させて、式I-aの化合物を得、
環Aは、置換または非置換の4~12員炭素環、置換または非置換の4~12員複素環、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香環、置換または非置換のC6~C12芳香環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C7シクロアルキル基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基,置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
R12は、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換のC6~C16アリール基、置換または非置換の5~16員ヘテロアリール基、置換または非置換のC1~C6アルキル-W-、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル-W-、置換または非置換のC6~C16アリール-W-、置換または非置換の5~16員ヘテロアリール-W-であり、
R13は、ハロゲンであり、
Wは、OまたはSであり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の1~4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子が、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、C3~C7シクロアルキル基、C1~C3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、=O、C1~C4カルボキシル基、C2~C4エステル基、C2~C4アミド基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、C6~C12アリール基、5~10員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1~3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、前記第2の溶媒において、第2の触媒および式cに示されるN-脱メチル化試薬は、それぞれ独立して、本発明の第2の態様に記載されたとおりである。
別の好ましい例において、式Iの化合物、式cの化合物および式I-aの化合物は、それぞれ独立して、本発明の第2の態様に記載されたとおりである。
環Aは、置換または非置換の5~7員炭素環、置換または非置換の5~7員複素環、置換または非置換の5~7員ヘテロ芳香環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C7シクロアルキル基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
Wは、OまたはSであり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C7シクロアルキル基であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C7シクロアルキル基であり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の1~4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子が、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、C3~C7シクロアルキル基、C1~C3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、=O、C1~C4カルボキシル基、C2~C4エステル基、C2~C4アミド基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、6員アリール基、5員または6員ヘテロアリール基(好ましくはC5ヘテロアリール基)からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1~3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有する。
別の好ましい例において、前記式Iの化合物は、式I-Bに示される構造を有する。
別の好ましい例において、前記式Iの化合物の塩は、塩酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、粘液酸塩、フマル酸塩、D-グルクロン酸塩、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形AのX線粉末回折パターンは、18.27±0.2°、21.27±0.2°、22.89±0.2°の2θ角に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Aは、10.09±0.2°、25.40±0.2°、28.18±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Aは、11.25±0.2°、21.84±0.2°、26.76±0.2°、28.75±0.2°、32.57±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Aの示差走査熱量測定(DSC)図は、141.8±5℃(好ましくは±4℃、±3℃、±2℃または±1℃)に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Aの熱重量分析(TGA)図は、120℃に加熱する時に約1.1±0.5%(好ましくは±0.4%、±0.3%、0.2%または0.1%)の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Aの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図9に示されたとおりである。
(a)式IC-1の化合物と第1の有機溶媒とを混合した後、5~15℃下で塩酸を滴下して、系のpHを6~8に調節し、反応により固体を析出し、ろ過して、式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aを得る。
別の好ましい例において、前記段階(a)において、前記塩酸は、濃塩酸である。
別の好ましい例において、前記段階(a)において、系のpHは、6.5~7.5、好ましくは、7.0である。
別の好ましい例において、前記段階(a)において、前記反応は、攪拌条件下で行われる。
別の好ましい例において、前記段階(a)において、前記塩酸は、ゆっくりと加えられる。
別の好ましい例において、前記段階(a)において、固体を析出した後、40~45℃の条件下で乾燥させて、式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aを得る。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形BのX線粉末回折パターンは、19.23±0.2°、24.04±0.2°、24.70±0.2°の2θ角に特徴的なピークを有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Bは、9.70±0.2°、18.23±0.2°、24.93±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Bの示差走査熱量測定(DSC)図は、105.8±5℃(好ましくは±4℃、±3℃、±2℃または±1℃)に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Bの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図12に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Bの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図12に示されたとおりである。
(b)式IC-1の化合物、マレイン酸および第2の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式IC-1の化合物のマレイン酸塩結晶形Bを得る。
別の好ましい例において、前記段階(b)において、反応の時間は、4~10日、好ましくは、5~7日である。
別の好ましい例において、前記段階(b)において、前記反応は、攪拌条件下で行われる。
別の好ましい例において、前記段階(b)において、前記反応の温度は、室温である。
別の好ましい例において、前記段階(b)において、式IC-1の化合物と第2の有機溶媒との重量対体積比(kg:ml)は、0.05~2:1~10、好ましくは、0.05~1:1~30、より好ましくは、0.1~0.5:1~20である。
別の好ましい例において、前記段階(b)において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式IC-1の化合物のマレイン酸塩結晶形Bを得る。
別の好ましい例において、前記IC-1の化合物のシュウ酸塩結晶形Cは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Cの示差走査熱量測定(DSC)図は、152.2±5℃(好ましくは±4℃、±3℃、±2℃または±1℃)に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Cの熱重量分析(TGA)図は、100℃に加熱する時に約1.0±0.5%(好ましくは±0.4%、±0.3%、0.2%または0.1%)の重量損失を有する。
(c)式IC-1の化合物、シュウ酸および第3の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式IC-1の化合物のシュウ酸塩結晶形Cを得る。
別の好ましい例において、前記段階(c)において、反応の時間は、4~10日、好ましくは、5~7日である。
別の好ましい例において、前記攪拌の回転速度は、700~800rpmである。
別の好ましい例において、前記段階(c)において、式IC-1の化合物と第3の有機溶媒との重量対体積比(kg:ml)は、0.05~2:1~10、好ましくは、0.05~1:1~30、より好ましくは、0.1~0.5:1~20である。
別の好ましい例において、前記段階(c)において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式IC-1の化合物のシュウ酸塩結晶形Cを得る。
別の好ましい例において、前記IC-1の化合物の粘液酸塩結晶形Dは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Dは、15.81±0.2°、20.98±0.2°、23.91±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Dは、15.81±0.2°、16.97±0.2°、20.98±0.2°、23.91±0.2°、25.88±0.2°、28.40±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Dの示差走査熱量測定(DSC)図は、140.9±5℃(好ましくは±4℃、±3℃、±2℃または±1℃)に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Dの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図19に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Dの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図19に示されたとおりである。
(d)式IC-1の化合物、粘液酸および第4の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式IC-1の化合物の粘液酸塩結晶形Dを得る。
別の好ましい例において、前記段階(d)において、前記反応の温度は、40~60℃である。
別の好ましい例において、前記段階(d)において、粘液酸と式IC-1の化合物との重量対体積比(mg:ml)は、1~20:0.1~1.5、好ましくは、1~15:0.1~1、より好ましくは、5~10:0.2~0.8である。
別の好ましい例において、前記段階(d)において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式IC-1の化合物の粘液酸結晶形Dを得る。
別の好ましい例において、前記IC-1の化合物のフマル酸塩結晶形Eは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Eは、4.7±0.2°、22.75±0.2°、26.93±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Eは、4.7±0.2°、13.34±0.2°、15.63±0.2°、22.75±0.2°、26.93±0.2°、28.69±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Eの示差走査熱量測定(DSC)図は、76.5±5℃(好ましくは±4℃、±3℃、±2℃または±1℃)に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Eの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図22に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Eの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図22に示されたとおりである。
(e)式IC-1の化合物、フマル酸および第5の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式IC-1の化合物のフマル酸塩結晶形Eを得る。
別の好ましい例において、前記段階(e)において、混合した後、室温下で3~5日間攪拌する。
別の好ましい例において、前記段階(e)において、フマル酸与とIC-1の化合物との重量対体積比(mg:ml)は、1~20:0.1~1.5、好ましくは、1~15:0.1~1、より好ましくは、5~10:0.2~0.8である。
別の好ましい例において、前記段階(e)において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式IC-1の化合物のフマル酸結晶形Eを得る。
別の好ましい例において、前記IC-1の化合物のD-グルクロン酸塩結晶形Fは、無水結晶形である。
別の好ましい例において、前記D-グルクロン酸塩結晶形Fは、8.34±0.2°、17.54±0.2°、20.06±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記D-グルクロン酸塩結晶形Fは、8.34±0.2°、10.87±0.2°、17.54±0.2°、20.06±0.2°、21.25±0.2°、23.42±0.2°、25.93±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークをさらに有する。
別の好ましい例において、前記D-グルクロン酸塩結晶形Fの示差走査熱量測定(DSC)図は、119.1±5℃(好ましくは±4℃、±3℃、±2℃または±1℃)に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記D-グルクロン酸塩結晶形Fの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図25に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記D-グルクロン酸塩結晶形Fの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図25に示されたとおりである。
(f)式IC-1の化合物、D-グルクロン酸および第6の有機溶媒を混合した後、反応により固体を析出し、ろ過して、式IC-1の化合物のD-グルクロン酸塩結晶形Fを得る。
別の好ましい例において、前記段階(f)において、混合した後、室温下で3~5日間攪拌する。
別の好ましい例において、前記段階(f)において、D-グルクロン酸と式IC-1の化合物との重量対体積比(mg:ml)は、5~30:0.1~2、好ましくは、5~20:0.1~1、より好ましくは、10~16:0.2~0.7である。
別の好ましい例において、前記段階(f)において、固体を析出した後、室温下で真空乾燥させて、式IC-1の化合物のD-グルクロン酸結晶形Fを得る。
別の好ましい例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛、癲癇、炎症、呼吸障害、掻痒、尿路障害、炎症性腸疾患、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、内蔵痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、頭痛、神経痛、癌誘発性痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、急性炎症性疼痛または慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、線維筋痛症、内蔵痛、炎症性疼痛、神経痛、またはその組み合わせからなる群から選択される。
別の好ましい例において、前記疼痛は、線維筋痛症である。
別の好ましい例において、前記対象は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物(齧歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌ、ネコ等)を含む。
本明細書に使用されるように、「含む」、「包括」、「含有」という用語は、交換して使用することができ、閉鎖式定義だけでなく、半閉鎖式および開放式の定義をさらに含む。言い換えれば、前記用語は、「からなる」および「基本的にからなる」を含む。
本明細書に使用されるように、「R1」、「R1」および「R1」は、同じ意味を有し、互い置き換えることができ、他の類似な定義は、同じ意味を有する。
本明細書に使用されるように、「置換」という用語は、基上の水素原子が非水素原子基によって置換されるが、その原子価要件を満たし、かつ置換によって化学的に安定な化合物を精製する必要がある。本明細書において、本明細書において「置換された」と明確に記載されない限り、すべての置換基は、非置換と解釈されるべきである。
本明細書に使用されるように、「
本明細書に使用されるように、室温とは、25±5℃を指す。
本明細書に使用されるように、「本発明の化合物」、「本発明の3-アリールオキシ-3-アリール-プロピルアミン化合物」、または「式Iの化合物」は、交換可能に使用され、式Iの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を指す。当該用語は、上記成分の混合物をさらに含むことを理解されたく、
環Aは、置換または非置換の4~12員炭素環、置換または非置換の4~12員複素環、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香環、置換または非置換のC6~C12芳香環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
Wは、OまたはSであり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の1~4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子が、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、C3~C7シクロアルキル基、C1~C3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、=O、C1~C4カルボキシル基、C2~C4エステル基、C2~C4アミド基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、C6~C12アリール基、5~10員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指す。
別の好ましい例において、環A、X、Y、W、n、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、上記の本発明の第1の態様に記載されたとおりである。
本発明は、式Iの構造の化合物、またはその薬学的に許容される塩の調製方法を提供し、前記方法は、以下のような段階を含み:
(1)第1の溶媒において、第1の触媒および第1の塩基試薬の存在下で、式aの化合物と式bの化合物とを反応させて、式Iの化合物を得、
(1)第1の溶媒において、第1の触媒および第1の塩基試薬の存在下で、式Iの化合物と式iiの化合物とを反応させて、式IC-8の化合物を得、
本発明は、式IC-1の化合物の塩結晶形を提供する。
本明細書に使用されるように、「式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形A」、「塩酸塩結晶形A」および「結晶形A」という用語は、交換可能に使用される。
本明細書に使用されるように、「式IC-1の化合物のシュウ酸塩結晶形C」、「シュウ酸塩結晶形C」および「結晶形C」という用語は、交換可能に使用される。
本明細書に使用されるように、「式IC-1の化合物のフマル酸塩結晶形E」、「フマル酸塩結晶形E」および「結晶形E」という用語は、交換可能に使用される。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Aの示差走査熱量測定(DSC)図は、141.8±5℃(好ましくは±4℃、±3℃、±2℃または±1℃)に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Aの熱重量分析(TGA)図は、120℃に加熱する時に約1.1±0.5%(好ましくは±0.4%、±0.3%、0.2%または0.1%)の重量損失を有する。
別の好ましい例において、前記塩酸塩結晶形Aの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図9に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Bの示差走査熱量測定(DSC)図は、105.8±5℃(好ましくは±4℃、±3℃、±2℃または±1℃)に加熱すると吸熱ピークを示し始める。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Bの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図12に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記マレイン酸塩結晶形Bの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図12に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Cの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図16に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記シュウ酸塩結晶形Cの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図16に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Dの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図19に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記粘液酸塩結晶形Dの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図19に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Eの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図22に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記フマル酸塩結晶形Eの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図22に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記D-グルクロン酸塩結晶形Fの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図25に示されたとおりである。
別の好ましい例において、前記D-グルクロン酸塩結晶形Fの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図25に示されたとおりである。
一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、細胞フィルム上に存在する重要な陽イオンチャネルで構成されるタイプのタンパク質スーパーファミリーである。一過性受容体電位型チャンネルタンパク質は、例えば、TRPA、TRPC、TRPM、TRPV、TRPMLおよびTRPPサブファミリー等の複数のサブファミリーを含む。
本発明の好ましい例において、前記一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)は、TRPA1である。
代表的には、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)に関連する疾患は、疼痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性炎症性疼痛、慢性炎症性疼痛、内蔵痛、神経因性疼痛、線維筋痛症、頭痛、神経痛、癌誘発性痛、またはその組み合わせを含む(これらに限定されない)。
別の好ましい例において、前記炎症性疼痛は、急性炎症性疼痛または慢性炎症性疼痛である。
別の好ましい例において、前記頭痛は、片頭痛または筋肉緊張痛である。
別の好ましい例において、前記疼痛は、急性疼痛、線維筋痛症、内蔵痛、炎症性疼痛、神経痛、またはその組み合わせを含む(これらに限定されない)。
別の好ましい例において、前記疼痛は、線維筋痛症である。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TPR)を阻害する方法、ならびに一過性受容体電位型チャンネルタンパク質に関連する疾患を治療する方法をさらに提供する。
好ましくは、前記対象は、ヒトおよび非ヒト哺乳動物(齧歯類動物、ウサギ、サル、家畜、イヌ、ネコ等)を含む。
本発明は、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質の活性を阻害するための組成物を提供する。
本発明に記載の組成物は、医薬組成物、食品組成物、栄養補助食品、飲料組成物等を含む(これらに限定されない)。
代表的には、錠剤、注射剤、輸液剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤、ミクロスフェア、フィルム剤を含む(これらに限定されない)。
(1)本発明は、構造が新規で、優れたTRPチャネル阻害活性を有する式Iの化合物を提供する。本発明の化合物は、優れた鎮痛等のインビボ有効性、低毒性、高活性、大きな安全ウィンドウ、良好な創薬可能性、ならびに優れた薬物動態特性を有する。
(2)本発明は、式Iの化合物および式I-aの化合物の調製方法をさらに提供し、前記方法は、簡単で、操作が容易で、収率および純度が高く、工業性腺に適する。
(3)本発明は、式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形A、マレイン酸塩結晶形B、シュウ酸塩結晶形C、粘液酸塩結晶形D、フマル酸塩結晶形EおよびD-グルクロン酸塩結晶形F等の、式IC-1の化合物の塩結晶形をさらに提供し、前記式IC-1の化合物の塩結晶形は、固体形態であり、遊離した式IC-1の化合物の油状物と比較して、固体形態のIC-1の化合物の塩結晶形は、保存、輸送および創薬可能性に強く、溶解度が高く、安定性が強い(特に優れた熱安定性および高湿度安定性を有する)。
1.12kg(3.65mol)の(S)-3-(ベンゾフラン-7-イルオキシ)-N,N-ジメチル-3-(チオフェン-2-イル)プロパン-1-アミン(IC-8)を5.5Lのトルエン溶液に溶解させ、攪拌条件下で系に0.71kg(5.48mol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミンを加え、窒素ガスを通し、氷水浴で反応系の温度を20~30℃に冷却し、系に0.86kg(5.48mol)のクロロギ酸フェニルをゆっくりと滴下し、温度を≦35℃に制御し、原料を加えた後に系を40~45℃に加熱して3時間反応させる。HPLCによって反応終了をモニターリングし、氷水浴で温度を25~30℃に冷却する。反応系に4.4Lの水をゆっくりと加え、4.41Lの酢酸エチルで抽出し、有機相を収集し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、黄色油状の目的生成物である1.89kgの式iiiの化合物を得、収率は、127.1%であり、純度は、80.5%である。
TRPA1的阻害活性
本実施例において、一過性受容体電位型チャンネルタンパク質TRPA1に対する本発明のいくつかの実施例の化合物の阻害活性を試験する。ここで、陽性対照化合物は、式aの化合物(WO2010075353)を採用する。
IonWorks Barracuda (IWB)自動パッチクランプ検出による試験方法:TRPA1を安定的に発現するHEK293細胞を、15μg/mLのブラストサイジン(Blasticidin) S HCl、200μg/mLのハイグロマイシン(Hygromycin) Bおよび10%のFBS血清を含むDMEM培地を使用し、T175のインキュベーターに入れ、37℃、5%のCO2のインキュベーターに入れて培養し、細胞密度が~80%に達したら、培養液を取り除き、カルシウムとマグネシウムを含まないリン酸緩衝液(PBS)で1回リンスし、3mLのトリプシン(Trypsin)を加えて2分間消化し、7mLの培養液を加えて消化を終了する。15mLの遠心分離チューブに細胞を集め、800rpmで3分間遠心分離し、上澄みを除去した後、細胞を適量の細胞外液に再懸濁し、細胞密度を2~3×106/mLに制御し、IWB実験に使用する。細胞外液処方(in mM):140 NaCl、5 KCl、1 MgCl2、10 HEPES、0.5 EGTA、10Glucose (pH 7.4)、細胞内部溶液処方(in mM):140 CsCl、10 HEPES、5 EGTA、0.1 CaCl2、1 MgCl2(pH 7.2)。アンホテリシンBと実験当日用DMSOを使用して28mg/mLを調製し、次に細胞内部溶液を使用して最終濃度0.1mg/mLを調製する。
本発明の実施例で調製されたいくつかの化合物は、IonWorks Barracuda (IWB)自動パッチクランプ検出の試験方法により、IC50阻害活性試験を行い、活性データは、表2に示されたとおりであり、TRPA1活性をいくつかの代表的な化合物するいくつかの代表的な化合物用量効果関係は、図1 A-1Eに示されたとおりである。
自動パッチクランプ試験法の試験結果と同様に、手動パッチクランプ試験法において、S型デュロキセチンのIC50と化合物IC-1のIC50との比は、4.36μM/0.43μM=10.14である。
細胞毒性試験
本実施例において、実施例で調製されたIC-10およびIC-1の化合物の肝臓細胞毒性および神経細胞毒性を測定する実験であり、方法は、以下のとおりである。
A(空白):培地およびCCK-8溶液を有するが、細胞を有さないウェルの吸光度
A(0投与):細胞およびCCK-8溶液を有するが、薬物溶液を有さないウェルの吸光度
IC-10およびIC-1の化合物の肝臓細胞毒性(HepG2細胞)および神経細胞(SH-SY5Y)毒性の結果は、以下のとおりである:
デュロキセチンは、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性(IC50、μM)に対して、それぞれ33μMおよび28μMであり、本発明のIC-1およびIC-10化合物は、肝臓細胞毒性および神経細胞毒性(IC50、μM)に対して、約60~120μMであり、これは、本発明の化合物の毒性副作用が顕著に低く、化合物は、デュロキセチンの毒性副作用の約1/2または1/3にすぎない。これは、本発明の化合物が優れた安全性を有することを示唆する。
鎮痛活性試験実験
本実施例において、マウスホルマリン疼痛モデルによって、本発明の実施例で調製された化合物IC-10、化合物の鎮痛活性実験を試験し、方法は、以下のとおりである。
マウスホルマリン疼痛モデルにおける本発明の化合物IC-10の鎮痛活性結果は、図2に示されたとおりである。結果から、足舐め時間統計検出指標において、20mg/kgの投与量下で、本発明の化合物IC-10は、フェーズI(0~10分間)およびフェーズII(10~60分間)の両方で明確かつ強力な鎮痛活性を示し、生理食塩水群と比較して、疼痛によるマウスの足舐め行為をほぼ完全に阻害し、臨床用薬のデュロキセチンの鎮痛活性に匹敵する。
マウスホットプレート痛覚試験実験
本実施例において、C57マウスホットプレート疼痛モデルによって、本発明の実施例で調製された化合物IC-23、IC-10、IC-1等の化合物の鎮痛活性実験を試験し、方法は、以下のとおりである。
SPFグレードC57オスマウスを取り、ホットプレートの温度を55±0.1℃で一定になるように調節し、10~30秒以内に足舐め等の疼痛反応のあるマウスをスクリーニングする(逃げるか、またはジャンプするものは捨てる)。疼痛反応がある場合にすぐに取り出して、マウスが火傷するのを防ぐ。
スクリーニングした40匹の動物を秤量し、動物を、それぞれ生理食塩水対照群(空白対照)、デュロキセチン群(陽性対照群)、ガバペンチン群(陽性対照群)およびIC-23群(本発明の化合物)の4グループに分ける。
被験化合物は、投与日に新たに調製する。0.9%NaCl生理食塩水溶液を溶媒備蓄用として調製し、適切な量の被験化合物を必要な量の生理食塩水に加え、十分に懸濁し、薬物濃度を1mg/mlに調整する。マウスの標準投与量は、10mL/kg(即ち、0.1mL/10g)である。
腹腔投与し、投与前に動物に飲食を禁止する必要はない。投与量は、10mL/kgである。デュロキセチンおよびIC-23の投与量は、10mg/kgであり、ガバペンチンの投与量は、100mg/kgである。
ホットプレートの観察指標:55±0.1℃でのホットプレート上のマウスの反応時間(Time latency)。投与3時間前、および投与15分後、30分後、60分後にそれぞれ1回測定しかつ記録する。
最大可能鎮痛効果%(maximum possible effect、MPE)を使用して、各化合物の鎮痛効果を評価し、即ち、MPE%=[(Post drug latency-baseline latency)/(30-baseline latency)]×100。異なる時点でのMPE%を統計する。MPE%の数値が大きいほど、化合物の鎮痛有効性が強いことを示す。
マウスホットプレート疼痛モデルにおける本発明の化合物IC-23の鎮痛活性の結果は、図3に示されたとおりである。結果から、生理食塩水対照群と比較して、本発明の化合物IC-23は、10mg/kgの投与量下で非常に強力な鎮痛効果を示し、有意差があることが分かる。陽性対照群と比較して、本発明の化合物IC-23の鎮痛活性は、60分以内に、100mg/kgのガバペンチンよりも有意に良好であり、10mg/kgのデュロキセチンの鎮痛効果よりも優れる。
ホットプレート疼痛モデルは、急性疼痛に対する薬物の有効性を評価するための古典的なモデルであるため、本発明の化合物は、急性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
IC-1薬物動態学試験
本実施例において、デュロキセチンおよび実施例1で調製されたIC-1等の化合物のラット薬物動態学特性を試験し、方法は、以下のとおりである。
一定量のサンプルを秤量して脱イオン水に溶解させ、濃度が1mg/mLである溶液を調製する。オスのSDラットを試験動物として使用する。単回静脈内(IV)注射用量は、2mg/kgであり、経口(PO)の投与量は、10mg/kgであり、1グループあたり3匹のラットに投与する。経口群は、投与前に10~14時間絶食させる。投与4時間後に食事を再開する。動物採血時点:静脈内、投与前、投与5分後、15分後、30分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後および24時間後、経口、投与前、投与15分後、30分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後および24時間後。各動物から毎回約0.25mLの血液を頸静脈から収集し、ヘパリンナトリウムで抗凝固処理する。血液サンプルを収集した後に氷上に置き、遠心分離により血漿を分離する(遠心分離条件:8000rpm、6分間、4℃)。収集した血漿を分析まで~80℃で保存する。50μLの血漿サンプルを1.5mLの遠心チューブに取り、250μLの内部標準溶液を加え(空白群は、内部標準溶液を加えず、同量のメタノールを加える)、ボルテックスで混合し、14000rpmで5分間遠心分離し、200μLの上澄みを96ウェルサンプル注入プレートに加え、LC-MS/MSによってサンプル注入分析する。線形回帰分析は、ピーク面積をy軸、薬物濃度をx軸とする。ピーク面積比と濃度との間の線形関係は、化合物の回帰式から得られる相関係数(R)で表される。薬物の血中濃度データに基づいて、薬物動態学計算ソフトウェアWinNonlin7.0非コンパートメントモデルを使用して、それぞれ被験物質の薬物動態学パラメーターを計算する。
表3に示されるように、各薬物群の平均血中濃度データに従って、薬物動態学計算ソフトウェアWinNonlin7.0非コンパートメントモデルを使用して、それぞれ化合物の各群の薬物動態学パラメーターを計算する。
マウスICSモデルによって、線維筋痛症に対する実施例1で調製された化合物IC-1の治療効果を観察する。
実験方法
1.実験のグループ分け
実験群は、溶媒対照群、10mg/kgデュロキセチン群(陽性対照群)および10mg/kg化合物IC-1群(実施例1で調製された化合物)に分ける。
10mg/kgデュロキセチン:17mgのデュロキセチンを秤量し、生理食塩水で溶解させて8.5mLに希釈し、完全に溶解後に強制経口投与し、投与量は、5mL/kgである。
10mg/kgIC-1:17mgのIC-1を秤量し、生理食塩水で溶解させて8.5mLに希釈し、完全に溶解後に強制経口投与し、投与量は、5mL/kgである。
オスのC57BL/6マウスを選択し、実験開始時の体重は、18~22gであり、各ケージに4匹のマウスを割り当て、自由に飲食摂取できる。各実験組は、12匹のマウスであり、動物テールマーキング法によって実験マウスをマーキングする。
4.1.モデルの構築
0日目:午後4時30分に、マウスをステンレスメッシュ付きの有機ガラスボックスに入れ、次に有機ガラスボックスを冷庫(温度4±2℃)に一晩入れる。自由に飲食し、かつ寒天ブロックで水を代替する。
1日目:午前10時、マウスを室温(温度24±2℃)環境に移し、30分間置き、その後冷庫に移して30分間置く。上記の段階を午後4時30分まで繰り返し、マウスを冷庫に一晩入れる。
2日目:1日目の操作を繰り返す。
3日目:午前10時に冷庫からマウス移す。
化合物は、実験スケジュールで経口投与し、投与量は、10mg/kgである。
モデリングご4日目に、動物を投与前に機械的アロディニアについて試験し、PWT値が0.5gを超える動物を正式な実験から除外する。モデリング後5日目に、化合物投与後0.5時間、1時間、2時間で、動物に対して機械的アロディニア試験を行う。
マウスを有機ガラスボックスに別個に置き、マウスの足を試験できるように、ボックスの底にグリッドがある。試験前にマウスを15分間順応する。順応完了後、試験線維を使用してマウスの左後足の裏の中心で試験する。試験線維は、2.36(0.02g)、2.44(0.04g)、2.83(0.07g)、3.22(0.16g)、3.61(0.4g)、3.84(0.6g)、4.08(1g)、4.17(1.4g)の八つの試験強度を含む。試験中に、試験線維を皮膚に対して垂直に押し付け、線維を6~8秒間曲げ、各試験の間隔は、5秒である。試験中に、動物を足を素早く引き込む反応を疼痛反応と記録する。試験線維が動物の皮膚から離れた時に足を収縮する反応を疼痛反応と記録する。動物が移動または歩行する場合、疼痛反応と記録せず、試験を繰り返す必要がある。試験する時は、まず3.22(0.16g)を使用し、動物に疼痛反応がある場合、次の試験は、強度の低い試験線維を使用し、動物に疼痛反応がない場合、次の試験は、強度の高い試験線維を使用する(Chaplan et al.1994)。試験線維の最大の強度は、4.17(1.4g)である。
50%反応閾値(g)=(10(Xf+k))/10000
Xf=試験で使用される最終的な試験線維値
k=表の値(Chaplan et al.1994、page62)
d=平均差
Excelソフトウェアを使用してデータを収集し、Prismソフトウェアを使用してデータを分析する。足引っ込め閾値(PWT)の数値が高いほど、化合物の鎮痛有効性が強くなることを示す。
マウス酢酸の身もだえ痛のモデルによって、内蔵痛、炎症性疼痛に対する実施例1で調製された化合物IC-1の治療効果を観察する。
実験方法
22~25gであるオスのICRマウスを取り、投与前に2時間絶食し、水を禁止ない、すべてのICRマウスを秤量し、ランダムグループ分けし、各動物群の数は、>10匹である。陰性対照群は、生理食塩水群(ビヒクル、空白対照)であり、陽性対照群は、投与量10mg/kgのインドメタシン(非ステロイド抗炎症薬)、投与量10mg/kgのアニソダミン(臨床上で鎮痛活性を有する鎮痙薬)、投与量10mg/kgおよび20mg/kgのデュロキセチンに設定される。試験化合物は、IC-1(実施例1で調製された化合物)であり、投与量は、5mg/kgおよび10mg/kgとする。マウスの体重に応じて強制経口投与する。投与1時間後に1.5%酢酸溶液を腹腔内注射し(0.1ml/10g)、その後30分間内の各群のマウスの内蔵痛の回数を観察し、マウスに、腹部の凹み、体幹および後足の伸長、臀部の上りを1回と記録し、30分内に上記の現象の回数を最終的に統計する。投与後のマウスの内蔵痛の回数が少ないほど、化合物の鎮痛有効性が強力であることを示す。
マウス酢酸の身もだえ痛のモデル試験は、図5に示されたとおりであり、図5から、本発明の化合物IC-1(5mg/kgおよび10mg/kg)の1回の強制経口投与は、酢酸によって引き起こされるマウスの身もだえ反応の回数を顕著に減少させることができ、生理食塩水群(ビヒクル、空白対照)(49回)と比較して有意差がある。化合物IC-1の5mg/kgの投与量では、マウスの身もだえ反応の回数は、20階であり、生理塩対照群の49回の50%よりも低く、化合物IC-1の当該モデルの半有効量(ED50)は、5mg/kg未満である。10mg/kg投与量での化合物IC-1の鎮痛効果(17回)は、同じ投与量での陽性薬物のインドメタシン(28回)、アニソダミン(27回)およびデュロキセチン(27回)よりも優れ、5mg/kg投与量での化合物IC-1の鎮痛効果(20回)は、20mg/kgのデュロキセチンの鎮痛効果に匹敵する(21回)。当該実験は、マウス酢酸の身もだえ痛のモデルにおいて、本発明の化合物IC-1の鎮痛活性は、陽性対照薬物よりも有意に優れることを示す。マウス酢酸の身もだえ痛のモデルは、内蔵痛および炎症性疼痛に対する薬物治療有効性を評価する古典的なモデルであるため、本発明の化合物IC-1は、内蔵痛および炎症性疼痛に対して優れた治療効果を有する。
ラットSNLモデルによって、神経疼痛に対する実施例1で調製された化合物IC-1の治療効果を観察する。
実験方法
質量が150g~180gであるSPFグレードのオスのSDラットを取って手術する。手術過程は、無菌的に行われる。ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg、腹腔内注射)で動物を麻酔する。動物の腰の手術部位を剃毛し、ヨードフォアおよび70%エタノールで皮膚を3回消毒する。皮膚が乾いてから手術を開始する。メスを使用して動物の後部腰椎仙骨に縦方向の切開を行い、左傍脊柱筋を露出させ、スペーサーを使用して筋肉組織を分離し、椎骨を露出させる。左の脊髄神経L5およびL6を分離し、6~0シルクで結紮し、傷を縫合する。手術後、動物を電気毛布に置き、脱水を防ぐために5mLの生理食塩水を皮下注射する。動物が完全に目覚めたら(自由に動くことができる)、動物をケージに戻す。
50%反応閾値(g)=(10(Xf+k))/10000
Xf=試験で使用される最終的な試験線維値
k=表の値
d=平均差
Excelソフトウェアを使用してデータを収集し、Prism6.01(Graph pad software、Inc.)ソフトウェアを使用してデータを分析する。足引っ込め閾値(PWT)の数値が高いほど、化合物の鎮痛有効性が強くなることを示す。
マウスホルマリン疼痛モデルによって、急性疼痛、炎症性疼痛に対する実施例1で調製された化合物IC-1の治療効果を監査する。
実験方法
100匹のC57BL/6マウス(オス、9週齢)を取り、マウスを10匹/群、10グループにランダムに分け、マウスホルマリン疼痛モデルにおける二つの化合物鎮痛活性試験を使用され、それぞれ、デュロキセチン群および化合物IC-1群(実施例1で調製された化合物)である。実験開始前に、マウスを実験環境に72時間順応させ、期間中に飲食を禁止する必要はない。腹腔内注射方式を使用して被験薬を投与し、投与量は、それぞれ以下のとおりである。
化合物IC-1群:空白ビヒクル(空白生理食塩水対照、デュロキセチン空白群と同じである)、0.1mg/kg、0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kgおよび10mg/kg。
マウスホルマリンモデルにおける様々な投与量(10~60分間)での化合物IC-1およびデュロキセチンの足舐め時間の統計結果は、表7および図7に示されたとおりであり、
実施例1で調製された式IC-1の化合物の塩結晶形
XRPD:X線粉末回折、DSC:示差走査熱量測定、TGA:熱重量分析、DVS:動的水分吸着、X線粉末回折分析方法は、PANalytical X線粉末回折分析装置であり、作動電圧:45kVであり、作動電流:40mAであり、Cuターゲットを用いて、X線粉末回折パターンを得る。
熱重量分析(TGA)分析:装置は、TA Q5000/ Discovery TGA5500であり、走査速度:10℃/minであり、保護ガスは、窒素ガスである。
核磁気共鳴分析:装置は、Bruker 400M核磁気共鳴装置である。
モル比を決定するための対イオンのイオンクロマトグラフィー(IC)試験は、Thermo ICS1100によって収集される。
式IC-1の化合物の遊離塩基を出発物質として使用して、他の塩の形態を得る。式IC-1の化合物の遊離塩基は、油状物であり、室温条件下で、式IC-1の化合物の遊離塩基の11種の一般的な溶媒への溶解度を試験する。実験中に、約2mgのIC-1の化合物の油状サンプルを3-mLのバイアルに秤量し、対応する溶媒を徐々に加え(50、50、200、700μL)、溶液が透明になるまで振とうする。溶媒を1mLに加えても溶解させない場合、溶媒を加えない。固体サンプルの質量、添加した溶媒の量、および観察された溶解現象に基づいて計算された大まかな溶解範囲は、表8に示されたとおりであり、当該データは、スクリーニング実験での溶媒の選択の参照になる。
292gの式IC-1の化合物の遊離塩基を秤量し、4.4Lの酢酸エチル溶液に加え、攪拌し、氷水浴で5~15℃に冷却し、37%の濃塩酸をゆっくりと滴下し、系のpHを7に調節し、攪拌しながら5分間反応させ、固体が析出され、ろ過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、フィルターケーキをオーブン(40~45℃)に入れて、重量が一定になるまで乾燥させ、193gの塩酸塩結晶を得、収率は、58.88%である。
1)298.7mgのIC-1の化合物の遊離塩基および124.7mgのマレイン酸を、20mLのガラスバイアルに秤量する。
2)15mLの酢酸エチルを加えて懸濁液を形成し、室温下でマグネチックスターラーに置き、750rpmの速度で6日間攪拌する。
3)懸濁液を吸引ろ過し、室温で真空乾燥させて、約224.2mgの固体を収集し、収率は、53.0%である。
1)300.2mgの式IC-1の化合物の遊離塩基および94.2mgのシュウ酸を、20mLのガラスバイアルに秤量する。
2)15mLの酢酸エチルを加えて懸濁液を形成し、室温下でマグネチックスターラーに置いて、750rpmの速度で6日間攪拌する。
3)懸濁液を吸引ろ過し、室温下で真空乾燥させた後に収集して、約309.5mgの固体を得、収率は、78.5%である。
1)約7.4mgの粘液酸をHPLCバイアルに秤量し、0.5mLの式IC-1の化合物の遊離状態サンプルのEtOAcストック溶液(40mg/mL)を加えた後、于50℃の温度下で1日間磁気攪拌し、固体が析出された後、遠心分離し、室温下で真空乾燥させて、式IC-1の化合物の粘液酸塩結晶形Dを得る。
式IC-1の化合物の粘液酸塩結晶形Dの1H NMRスペクトルは、図20に示されたとおりであり、結果は、当該サンプルにおける遊離状態と粘液酸とのモル比が2:1であることを示す。
1.約8.3mgのフマル酸をHPLCバイアルに秤量し、0.5mLの式IC-1の化合物の遊離状態サンプルのEtOAcストック溶液(40mg/mL)を加えた後、室温下で約4日間磁気攪拌する。
2.遠心分離により固体を分離し、室温下で真空乾燥させる。
本実施例で得られた結晶形EのX線粉末回折データは、表13に示されたとおりであり、XRPD図は、図21に示されたとおりであり、TGA/DSCオーバーレイ図は、図22に示されたとおりである。
式IC-1の化合物のフマル酸塩結晶形Eの1H NMRスペクトルは、図23に示されたとおりであり、結果は、当該サンプルにおける遊離状態とフマル酸とのモル比が1:1であることを示す。
約13.5mgのD-グルクロン酸をHPLCバイアルに秤量し、0.5mLの遊離状態IC-1の化合物のアセトニトリルストック溶液(40mg/mL)を加えた後、室温下で約4日間磁気攪拌し、遠心分離により固体を分離し、室温下で真空乾燥させる。
本実施例は、実施例23で調製された式IC-1の化合物の塩結晶形の特性を観察する。
式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aおよびマレイン酸塩結晶形Bの吸湿性実験:
動的水分吸着(DVS)装置によってその吸湿性を試験し、結果は、図26および図28に示されたとおりであり、塩酸塩結晶形Aおよびマレイン酸結晶形Bの25℃/80RH条件下での重量変化は、0.2%未満であり、それは、両方とも吸湿性がないことを示し、塩の形態は、保存が簡単で、乾燥した状態で保存する必要がないことを示す(2015年版中国薬典(医薬品吸湿性試験ガイドライン)を参考する)。さらなるXPRD試験の結果は、図27および図29に示されるように、塩酸塩結晶形Aおよびマレイン酸塩結晶形Bは、DVS試験前後で結晶形の変化が観察されないことを示し、これは、IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aおよびマレイン酸結晶形Bは、高湿度環境において安定であることを示す。
式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aおよびマレイン酸塩結晶形Bは、それぞれpH1.9 SGF(胃液を模擬する)、pH6.5 FaSSIF(空腹時の人工腸液を模擬する)、pH5.0 FeSSIF(接触状態の人工腸液を模擬する)および水で飽和溶液を調製し、37℃下での動的溶解度を試験する。実験中に、H2O、SGF、FaSSIF中の塩酸塩結晶形Aの初期投与量は、約20mg/mLであり、FeSSIF中の初期投与量は、約40mg/mLである。H2O、SGF、FaSSIFおよびFeSSIF中のマレイン酸塩結晶形Bの初期投与量は、約10mg/mLである。サンプルを密封して回転速度が25rpmである回転ディスクに固定し、回転ディスクを37℃のインキュベーターに入れる。サンプルをそれぞれ平衡化の1、4および24時間の時点で採取し、ろ液を分離してHPLC濃度を試験する。結果は、表15に示されたとおりである。
式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aおよび式IC-1の化合物のマレイン酸結晶形Bをそれぞれ約10mg秤量して、HPLCバイアルに加え、瓶の口をシールで密閉し、膜に10個の小さな穴を開け、バイアルを25℃/60%RHおよび40℃/75%RHの環境に4週間置き、1週間目および4週間目にそれぞれサンプルを採取し、サンプルの純度(HPLC分析を使用する)および結晶形(X線粉末回折分析を使用する)を観察する。二つの塩の形態の結晶を1週間および4週間置いた後、HPLC(高速液体クロマトグラフィー)純度は、有意に低下せず、かつ結晶形の変化は観察されず、物理的および科学的安定性は、良好である。配置前後の安定性サンプルのXRPD比較図は、図30~図31に示されたとおりである。
室温条件下で、式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aに対して、水中で24時間平衡溶解度試験を行い、~300mg/mLの固体供給量で供給し、水中で24時間磁気攪拌(750rpm)して懸濁液を得、遠心分離した後に上澄みを0.22ミクロンのPTFEフィルター膜でろ過してからHPLC試験を行い、得られた固体をXRPD試験を行う。結果は、固体結晶形が平衡溶解度試験後に変化しないことを示す。水での塩酸塩結晶形Aの溶解度は、210.5mg/mLである(遊離状態濃度、塩酸塩に換算する濃度は、237.3mg/mLである)。
本実施例は、実施例23で調製された式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aの絶対配置を観察する。
検出装置:D8 Venture
装置モデル:D8 Venture
装置のパラメーター:
光源:Moターゲット
X線:Mo-Kα(=0.71073A)
検出器:CMOS表面検出器
解像度:0.80A
電流電圧:50kV、1.4A
露出時間:3秒
表面検出器からサンプルまでの距離:40mm
試験温度:173(2)K
SAINTプログラムを使用して、回折データを統合および復元した後、SADABSプログラムを使用して、データを経験的に吸収および修正し、SHELXT2014を用いて直接法により単結晶構造を解析し、最小二乗法により構造を精密化し、水素原子の精密化過程は、等方性計算で求め、N上の水素原子は、残留電子密度で求め、C-H上の水素原子は、計算水素化で求め、ライディングモデルを用いて精密化する。Flack定数は、-0.09(5)であり、実施例23で調製された式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aの手性中心C4は、S配置であることが確認できる(図32に示されたとおりである)。
TRPM8、TRPV1およびTRPV4チャネルに対する実施例1で調製された式IC-1の化合物の効果の手動パッチクランプ検出
TRPM8細胞を直径35mmの細胞培養皿で培養し、37℃、5%CO2のインキュベーターに入れて培養し、48時間ごとに1:5の比率で継代し、培地処方:90%DMEM(Invitrogen)、10%ウシ胎児血清(Gibco)、2mMのL-グルタミン(glutamine)、50μg/mLのハイグロマイシンB(Invitrogen)および5μg/mLのブラストサイジンHCl(Invitrogen)。電気生理学的パッチクランプ試験の前に、細胞培養液を1μg/mLのDoxycyclinEを含む培地に置き換えて、少なくとも16時間培養してTRPM8発現を誘導する。
メンソール(Menthol)の準備:100.00mMのメンソールDMSOストック溶液を細胞外液に加え、1000倍に希釈して100.00μMのメンソール溶液にする。
AMTBの準備:5μLの20.00mM AMTB DMSOストック溶液を4995μLの100.00μM メンソール溶液に加え、1000倍希釈して試験に必要とする20.00μM AMTBの最終濃度を得る。
カプサゼピン(Capsazepine)の準備:5μLの10.00mM カプサゼピンDMSOストック溶液を取って4995μLの1.00μM カプサイシン溶液に加え、1000倍希釈して試験に必要とする10.00μM カプサゼピン溶液の最終濃度を得る。
RR(Ruthenium Red(ルテニウムレッド))の準備:20μLの10.00mM RR ddH2Oストック溶液を取って4980μLの30.00 nM GSK1016790A溶液に加え、250倍希釈して試験に必要とする40.00μMのRR溶液の最終濃度を得る。
最終試験濃度におけるDMSOの含有量は、0.2%を超えず、この濃度のDMSOは、チャネル電流に対して影響を与えない。
TRPチャネルを安定的に発現するHEK293細胞では、室温下で全細胞パッチクランプ技術によって、対応するアゴニスト誘発性チャネル電流を記録する。ガラス微小電極は、ガラス電極ブランク(BF150-86-10、Sutter)から描画機(P97、Sutter)によって描画され、電極駅の灌流後の先端抵抗は、約2~5MΩであり、ガラス微小電極をアンププローブに挿入することでパッチクランプアンプに接続できる。クランプ電圧およびデータ記録は、pClamp 11ソフトウェアを介してコンピューターによって制御および記録され、サンプリング周波数は、10kHzであり、フィルター周波数は、2kHzである。全細胞記録を得た後、細胞は、0mVでクランプされ、300msのランプ電圧は、~100mVから+100mVであり、2秒ごとにこの電圧刺激を印加し、アゴニストによってチャネル電流を誘導し、電流が40秒以上誘導された後、薬物投与プロセスが開始され、減衰が確認される。各試験濃度は、少なくとも20秒間与えられ、濃度ごとに少なくとも三つの細胞が試験される(n≧3)。
データ分析および処理は、pClamp11、GraphPad Prism5およびExcelソフトウェアを使用する。異なる化合物濃度によるTRPチャネル電流(+100mV時に誘発される電流振幅)の阻害程度は、次の式を使用して計算される。
阻害(Inhibition)%=[1-(I/Io)]×100%
ここで、阻害%は、化合物による電流の阻害率を表し、IおよびIoは、それぞれ投与前後の電流の振幅を表す。
TRPM8、TRPV1およびTRPV4チャネルを安定的に発現するHEK293細胞では、10.00μM濃度での三つのチャネル電流に対する式IC-1の化合物の阻害率は、それぞれ41.07%、22.48%および4.68%であり(50%未満の阻害率は、化合物がTRPM8に対して10μMを超えるIC50を有することを示す)、対応する陽性化合物AMTB、カプサゼピンおよびRRの阻害率は、すべて90%以上である。上記の結果から、化合物IC-1は、TRPA1特異的阻害剤であることが分かる。
Claims (15)
- 式Iの化合物の調製方法であって、
前記方法は、以下のような段階を含み:
(1)第1の溶媒において、第1の触媒および第1の塩基試薬の存在下で、式aの化合物と式bの化合物とを反応させて、式Iの化合物を得、
環Aは、置換または非置換の4~12員炭素環、置換または非置換の4~12員複素環、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香環、置換または非置換のC6~C12芳香環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
R4は、ハロゲンであり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基,置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
Wは、OまたはSであり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の1~4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子が、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、C3~C7シクロアルキル基、C1~C3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、=O、C1~C4カルボキシル基、C2~C4エステル基、C2~C4アミド基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、C6~C12アリール基、5~10員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1~3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記式Iの化合物の調製方法。 - 式I-1の化合物の調製方法であって、
前記方法は、以下のような段階を含み:
(1)第1の溶媒において、第1の触媒および第1の塩基試薬の存在下で、式aの化合物と式bの化合物とを反応させて、式Iの化合物を得、
環Aは、置換または非置換の4~12員炭素環、置換または非置換の4~12員複素環、置換または非置換の5~12員ヘテロ芳香環、置換または非置換のC6~C12芳香環であり、
R1およびR2は、それぞれ独立して、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C7シクロアルキル基であり、
XおよびYは、それぞれ独立して、炭素原子、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり、
R3は、水素、ハロゲン、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
R4は、ハロゲンであり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または非置換のC1~C12アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基,置換または非置換の5~12員ヘテロアリール基、置換または非置換のC6~C12アリール基であり、
R12は、置換または非置換のC1~C6アルキル基、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル基、置換または非置換のC6~C16アリール基、置換または非置換の5~16員ヘテロアリール基、置換または非置換のC1~C6アルキル-W-、置換または非置換のC3~C12シクロアルキル-W-、置換または非置換のC6~C16アリール-W-、置換または非置換の5~16員ヘテロアリール-W-であり、
R13は、ハロゲンであり、
Wは、OまたはSであり、
nは、1、2または3であり、
ここで、前記任意の「置換」とは、基上の1~4個(好ましくは1、2、3または4個)の水素原子が、それぞれ独立して、C1~C6アルキル基、C3~C7シクロアルキル基、C1~C3ハロゲン化アルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシル基、=O、C1~C4カルボキシル基、C2~C4エステル基、C2~C4アミド基、C1~C6アルコキシ基、C1~C6ハロゲン化アルコキシ基、ベンジル基、C6~C12アリール基、5~10員ヘテロアリール基からなる群から選択される置換基によって置換されることを指し、
ここで、前記複素環、ヘテロ芳香環およびヘテロアリール基は、それぞれ独立して、N、OおよびSから選択される1~3個(好ましくは1、2または3個)のヘテロ原子を有することを特徴とする、前記式I-1の化合物の調製方法。 - 前記塩酸塩結晶形Aは、10.09±0.2°、11.25±0.2°、16.85±0.2°、18.27±0.2°、21.27±0.2°、21.84±0.2°、22.20±0.2°、22.89±0.2°、23.86±0.2°、25.40±0.2°、26.76±0.2°、28.18±0.2°、28.75±0.2°、32.57±0.2°からなる群から選択される一つまたは複数の2θ値に特徴的なピークを有することを特徴とする
請求項4に記載のIC-1の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形A。 - 前記塩酸塩結晶形Aは、基本的に図8に示されるような特徴的なX線粉末回折ピークを有することを特徴とする
請求項4に記載のIC-1の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形A。 - 前記IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aは、以下からなる群から選択される一つまたは複数の種の特徴的なピークを有し、
前記塩酸塩結晶形Aの示差走査熱量測定(DSC)図は、141.8±5℃(好ましくは±4℃、±3℃、±2℃または±1℃)に加熱すると吸熱ピークを示し始め、
前記塩酸塩結晶形Aの示差走査熱量測定(DSC)図は、基本的に図9に示されたとおりであり、
前記塩酸塩結晶形Aの熱重量分析(TGA)図は、120℃に加熱した時に約1.1±0.5%(好ましくは±0.4%、±0.3%、0.2%または0.1%)の重量損失を有し、および/または
前記塩酸塩結晶形Aの熱重量分析(TGA)図は、基本的に図9に示されたとおりであることを特徴とする
請求項4に記載のIC-1の化合物の塩酸塩または塩酸塩結晶形A。 - 請求項4に記載のIC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aを調製する方法であって、
前記方法は、以下のような段階を含み:
(a)式IC-1の化合物と第1の有機溶媒とを混合した後、5~15℃下で塩酸を滴下して、系のpHを6~8に調節し、反応により固体を析出し、ろ過して、式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aを得、
前記第1の有機溶媒は、酢酸エチルを含むことを特徴とする、前記請求項4に記載のIC-1の化合物の塩酸塩結晶形Aを調製する方法。 - 請求項4に記載の式IC-1の化合物の塩酸塩結晶形A、請求項10に記載の式IC-1の化合物のマレイン酸塩結晶形B、請求項11に記載の式IC-1の化合物のシュウ酸塩結晶形C、請求項12に記載の式IC-1の化合物の粘液酸塩結晶形D、請求項13に記載の式IC-1の化合物のフマル酸塩結晶形E、または請求項14に記載の式IC-1の化合物のD-グルクロン酸塩結晶形Fの使用であって、
(a)一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)阻害剤の調製、および/または(b)一過性受容体電位型チャンネルタンパク質(TRP)に関連する疾患を予防および/または治療するための薬物の調製に用いられることを特徴とする、前記使用。
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