CN108239029A - 一类四氢异喹啉化合物及其盐的制备和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类新的四氢异喹啉化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体公开了一类通式(Ⅰ)所示化合物及其药学上可接受的盐，这类化合物的制备过程，含有通式(Ⅰ)化合物的药物组合物，以及这类化合物和药物组合物在治疗2型糖尿病、高血脂、脂肪肝相关疾病方面的应用。

Description

一类四氢异喹啉化合物及其盐的制备和医药用途
技术领域
发明涉及一类具有PPARγ结合活性和GPR40激动活性的新型四氢异喹啉类化合物及其药用盐，以及包含它们的药物组合物或者制剂。该类化合物具有潜在的治疗2型糖尿病、高血脂、脂肪肝、代谢综合征等疾病的作用，同时在动脉粥样硬化以及与机体胰岛素抵抗、低度炎症相关疾病的防治中具有潜在的治疗作用。
背景技术
糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种由遗传因素和环境因素共同作用而导致的慢性全身性代谢性内分泌疾病，其患病人数随着人类生活水平的提高、人口老龄化、生活方式的改变而迅速增加，现已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大危害人类健康的疾病。资料显示三十岁以上的人群中有5％到10％的人患有糖尿病，全球有1亿9千万以上的人患有糖尿病。
在糖尿病的分型中，以2型糖尿病(Type 2Diabetes Mellitus，T2DM)居多(90％以上)，其主要病理学特征为胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗，即胰岛素抵抗和胰岛功能受损。临床治疗的一线口服用药主要是促胰岛素分泌剂和/或胰岛素增敏剂。
目前临床上广泛应用的促胰岛素分泌剂主要是磺酰脲类(sulphonylureas,SUs)药物，该类药物通过关闭胰岛β细胞膜上ATP敏感的K+通道而刺激胰岛素分泌，其主要副作用为低血糖反应，长期使用容易发生继发性耐受而失效。G蛋白偶联受体家族是目前备受广泛关注的新型药物靶点，其中GPR40主要在胰岛β细胞表达，该受体激活能促进胰岛β细胞葡萄糖刺激的胰岛素分泌(glucose stimulated insulin secretion,GSIS)，即促胰岛素分泌作用有赖于葡萄糖浓度，无低血糖副作用。据文献报道，GPR40在肠粘膜内分泌L细胞也有分布，可促进肠促胰岛素即胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的分泌，后者也可刺激胰岛细胞的GSIS作用，且具有胰岛细胞保护作用。另外，GPR40在中枢也有表达，与神经内分泌调节、神经突触新生、大脑功能调节等有关。因此，GPR40激动剂被认为是一类极受期待的促胰岛素分泌和改善胰岛功能的新靶点药物，且可能具有改善糖尿病患者中枢胰岛素抵抗和中枢慢性炎症，以及糖尿病合并阿尔兹海默病(Alzheimer's disease，AD)和帕金森氏病(Parkinson's disease，PD)的潜在作用。
以罗格列酮为代表的噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)药物，曾是应用最为广泛的胰岛素增敏剂。此类药物的分子靶点是过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ)。过去的研究认为，此类药物通过激活PPARγ，调控其靶基因转录水平实现治疗糖尿病的药效作用。因此，建立基于转录激活的高通量药物筛选方法，寻找具有转录激活活性的受体激动剂(receptor agonist)是该类药物研发的基本思路。以罗格列酮为代表的TZD类药物正是通过这种确切靶点研发的具有胰岛素增敏剂抗糖尿病药物，并在上市以来获得了良好的糖尿病治疗效果，但随着广泛的临床运用，这类药物的副作用也显现出来，如增加体重、钠水潴留、骨折、心血管事件风险增加等，致使该靶点药物是否能继续作为糖尿病的首选治疗而受到质疑。
最新的研究认为，某些化合物通过调节PPARγ的活性也可以实现改善胰岛素抵抗，降低高血糖的作用，同时避免或减少传统TZDs类药物的副作用，有的称其为选择性PPARγ激动剂(selective PPARγagonist)，有的称其为PPARγ调节剂(PPARγmodulator)，有的称其为PPARγ非激动剂配体(PPARγnon-agonist ligand)，无论这些活性化合物被冠以何种新名称，无论目前处于药物研发哪个阶段，它们的共同特征是，对PPARγ的转录激活作用明显弱于罗格列酮，甚至无转录激活作用，但均能结合PPARγ蛋白或影响PPARγ蛋白与其他调节蛋白的结合作用。
文献1(药学学报,2011,46(3),311-316)曾报道了一类具有四氢异喹啉结构的化合物，该类化合物具有PPARα/γ受体双重激动剂活性，但该文献1并没有测定所述化合物的PPARγ蛋白结合活性以及GPR40激活活性。
发明内容
发明在该文献1所公开的化合物的基础上，进一步合成了具有新颖结构的衍生物，并对照该文献1所公开的10个结构类似物，采用分子水平的蛋白与小分子间相互作用评价的方法，测定了化合物和PPARγ的蛋白结合活性以及GPR40激活活性。结果发现，本发明的化合物具有强的PPARγ直接结合作用，同时具有较强的体外GPR40激活活性，而10个对照化合物无论PPARγ的蛋白结合活性还是GPR40激活活性均明显低于本发明的化合物，同时对照化合物在体内活性评价中也未显示出相应的生物活性。
本发明进一步选取了活性突出的化合物进行了动物模型试验，研究发现，在糖尿病动物模型中，显示其有降低空腹血糖、提高机体胰岛素敏感性(即改善胰岛素抵抗)、改善口服葡萄糖耐量的明确作用，无增加体重的副作用，能明显降低血甘油三酯、血胆固醇水平和血游离脂肪酸水平，降低肝组织甘油三酯含量，改善脂肪肝。对高血脂动物模型，也能明显降低血液以及肝脏的甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸水平。此外，它们还可通过调节基因表达影响巨噬细胞极化状态，从而改善机体的慢性炎症状态。因此，该类化合物将为2型糖尿病、高血脂、脂肪肝、代谢综合征患者带来福音，也将在动脉粥样硬化以及与机体胰岛素抵抗、低度炎症相关疾病的防治中具有重要意义。
因此，一方面，本发明提供一类具有PPARγ结合活性和GPR40激动活性的新的四氢异喹啉化合物及其药用盐，其结构如下面的通式(I)所示，该结构的具体特点是：采用羧酸结构替代噻唑烷二酮类化合物中的噻唑烷二酮类结构，作为分子中的酸性结构片段与受体形成氢键；在结构中引入具有结构多样的四氢异喹啉结构片段，通过取代基的变化实现受体结合的亚型选择性，进而改善此类化合物的药效与毒副作用。该类化合物化学性质稳定，具有治疗2型糖尿病、高血脂、脂肪肝、代谢综合征的作用，也将在动脉粥样硬化以及与机体胰岛素抵抗、低度炎症相关疾病的防治中具有重要意义。
另一方面，本发明提供通式(I)所示化合物及其药用盐的制备方法。
再一方面，本发明提供含有通式(I)所示化合物及其药用盐的药物组合物或者制剂。
又一方面，本发明提供通式(I)所示化合物及其药用盐在制备降糖、降血脂、改善脂肪肝的药物中的应用。
在一具体实施方式中，本发明提供下面通式(I)所示的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药：
本发明为具有通式(I)的化合物及其药用盐，结构特点是含有三部分，即四氢异喹啉结构片段通过一个连接碳链和对羟基苯丙酸衍生物连接，由于分子中含有四氢异喹啉片段，因而可以与有机酸或无机酸成盐，因而具有良好的溶解性。
本发明所涉及的具有通式(I)的化合物分子中“*”位为手性中心，因而通式(I)所示的化合物可以以单一对映体或者外消旋体的形式存在。
式中：
X＝O,NH,S,或者CH2；
n1＝0,1,2,3,4,或者5；
n2＝0,1,2,3,4,或者5；
W＝2H,O,或者S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：氢、C1-C18直链或支链烷基、C2-C18烯基、C1-C18烷氧基、C1-C18烷氨基、C1-C18烷氧C1-C18烷基、芳基取代的C1-C18烷基、芳基取代的C1-C18烷氧基、芳基取代的C1-C18烷氨基、C2-C18烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C18直链或支链烷基、C2-C18烯基、C1-C18烷氧基、C1-C18烷氨基及C1-C18烷氧C1-C18烷基；
R10、R11相互独立，可分别选自-H,-F,C1-C6烷基，或者C1-C6烷氧基；及
R12＝-H或者C1-C6烷基。
在优选的式(I)化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药中：
X＝O,S,或者CH2；
n1＝0,1,2,或者3；
n2＝0,1,2,或者3；
W＝2H,O,或者S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧C1-C18烷基、芳基取代的C1-C6烷基、芳基取代的C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氨基、C2-C6烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基及C1-C6烷氧C1-C6烷基；
R10、R11相互独立，可分别选自氢,氟,C1-C4烷基，或者C1-C4烷氧基；及
R12＝-H或者C1-C4烷基。
在更优选的式(I)化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药中：
X＝O,S,或者CH2；
n1＝0,1,或者2；
n2＝0,1,或者2；
W＝2H,O,或者S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：氢、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷氧基、芳基取代的C1-C4烷氨基、C2-C4烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基及C1-C4烷氧C1-C4烷基；
R10、R11相互独立，可分别选自-H,-F,C1-C4的烷基，或者C1-C4的烷氧基；及
R12＝-H,或者C1-C4的烷基。
在最优选的式(I)化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药中：
X＝O,或者CH2；
n1＝0,1,或者2；
n2＝0,或者1；
W＝2H,或者O；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄基、苯甲氧基、苯甲氨基、乙烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基和甲氧基甲基；
R10、R11相互独立，可分别选自氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基；及
R12＝氢,甲基，或者乙基。
在一实施方案中，本发明提供通式(IA)所示的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药：
式中：
n11＝0,1,或者2；
n21＝0,或者1；
W1＝2H,或者O；
R11、R21、R31、R41、R51、R61、R71、R81、R91相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：-H、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷氧基、芳基取代的C1-C4烷氨基、C2-C4的烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和C1-C4烷氧C1-C4烷基；及
R121＝-H,或者C1-C4的烷基。
在上述通式(IA)所示的化合物中，不包含下列化合物：
3-(4-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(以C-1表示，下同)；
3-(4-(3-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(C-2)；
3-(4-(2-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)苯基)丙酸(C-3)；
3-(4-(2-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)苯基)丙酸(C-4)；
3-(4-(3-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(C-5)；
3-(4-(3-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(C-6)；
3-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(C-7)；
3-(4-(3-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(C-8)；
3-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(C-9)；及
3-(4-(3-(5-苯基-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(C-10)。
在另一实施方案中，本发明提供通式(IB)所示的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药：
n12＝0,1,或者2；
n22＝0,或者1；
W2＝2H,或者O；
R12、R22、R32、R42、R52、R62、R72、R82、R92相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：-H、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷氧基、芳基取代的C1-C4烷氨基、C2-C4烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选由一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和C1-C4烷氧C1-C4烷基；及
R122＝-H,或者C1-C4的烷基。
在另一实施方案中，本发明提供通式(IC)所示的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药：
n13＝0,1,或者2；
n23＝0,或者1；
W3＝2H,或者O；
R13、R23、R33、R43、R53、R63、R73、R83、R93相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：-H、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷氧基、芳基取代的C1-C4烷氨基、C2-C4烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选由一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和C1-C4烷氧C1-C4烷基；及
R123＝-H,或者C1-C4的烷基。
在本发明的更具体的实施方案中，所述四氢异喹啉化合物包括下列化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药：
3-(4-(3-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(以化合物1表示，下同)；
3-(4-(3-(1-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(化合物2)；
3-(4-(3-(1-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(化合物3)；
3-(4-(3-(1-间甲基苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(化合物4)；
3-(4-(3-(1-(4-乙基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(化合物5)；
3-(4-(3-(1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(化合物6)；
3-(4-(3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(化合物7)；
3-(4-(3-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(化合物8)；
3-(4-(3-(1-(3-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸(化合物9)；
2-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物10)；
2-(4-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物11)；
2-甲基-2-(4-(3-(5-苯基-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)-丙酸(化合物12)；
2-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物13)；
2-(4-(3-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物14)；
2-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物15)；
2-甲基-2-(4-(3-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-丙酸(化合物16)；
2-(4-(3-(1-(2,4-二氯苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物17)；
2-(4-(3-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物18)；
2-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物19)；
2-(4-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸盐酸盐(化合物20)；
2-(4-(3-(1-(2,4-二氯苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸盐酸盐(化合物21)；
3-(4-(2-(5-(2,4-二氟苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物22)；
3-(4-(2-(5-(2-氟苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物23)；
3-(4-(2-(1-(2,4-二氯苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物24)；
3-(4-(2-氧代-2-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物25)；
3-(4-(2-(6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物26)；
3-(4-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物27)；
3-(4-(2-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物28)；
3-(4-(2-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物29)；
3-(4-(2-(5-(2,4-二氯苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物30)；
3-(4-(2-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物31)；
3-(4-(2-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物32)；
3-(4-(2-氧代-2-(5-苯基-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)乙氧基)苯基)丙酸(化合物33)；
3-(4-(2-(1-(4-氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物34)；及
3-(4-(2-(5-(4-甲氧基苯乙基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物35)。
在另一个实施方式中，通式(I)的化合物可以包含一个或多个不对称碳原子，因此，这些化合物可以以对映体或者非对映体的形式存在。包括外消旋体在内的这些对映体和非对映体构成了本发明的一部分。
在又一个实施方式中，通式(I)的化合物可以以游离碱形式或者与酸、碱成盐形式提供。具有此类通式的四氢异喹啉类化合物可以根据需要形成药学上可以接受的盐。四氢异喹啉类化合物具有碱性基团可以与酸形成盐，若与酸成盐，只要是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别的限制，所述的酸选自盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸等无机酸，草酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等有机酸。具有本发明通式(I)的化合物分子中存在羧基，可以与有机或无机碱形成可药用的盐，若与碱成盐，所述的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙等。
在又一具体实施方式中，本发明提供通式(I)的化合物及其药用盐的制备方法，如下方法1所示：
方法1
式(I)的化合物可按与方法1中所示类似的方法制备。对羟基苯丙酸甲酯2和氯溴丙烷1以碳酸钾作为缚酸剂，于2-丁酮中在微量碘化钾的催化下发生酚羟基的烷基化反应，该反应利用溴原子比氯原子活泼的化学性质从而选择性地生成中间体化合物3，回流反应可以使产率较高。苯乙胺4和对氯苯甲酰氯在二氯甲烷溶剂中在三乙胺的作用下发生缩合反应生成酰胺中间体6，中间体6在三氯氧磷中回流得到二氢异喹啉7，这种转化存在其它的可供选择的方法，这些方法是本领域的技术人员公知的。这些方法的组合可参见标准的有机合成教科书如Larock,"Comprehensive Organic Transformations"VCH,N.Y.(1989)。中间体7经硼氢化钠还原反应转化为四氢异喹啉，对于本领域的技术人员而言，实现这一步转化存在其他可供选择的还原剂，如四氢铝锂、催化氢化、转移氢化等，很多不同的还原方法可以用于本发明。四氢异喹啉中间体8和中间体3在碳酸钾作用下与二甲基甲酰胺中加热发生烷基化反应得到前体化合物9，化合物9在甲醇-水混合溶剂中与氢氧化钾发生水解反应，再经酸化成盐从而得到属于本发明式(I)的化合物，对本领域研究人员来说，实现这一转化也存在多种选择，如使用其他的碱如氢氧化钠，溶剂也可以选择其他的醇如乙醇、异丙醇、正丁醇等。
方法2：
作为选择，本发明式(I)的化合物可以按方法2来制备。3,4-亚甲二氧基苯乙酰胺1与2,4-二氟苯甲酰氯2在二氯甲烷中以三乙胺作为碱于冰水浴下发生缩合反应得到酰胺中间体化合物3；化合物3如方法1描述的方法，在三氯氧磷中回流反应得到二氢异喹啉中间体4；中间体4在室温下用硼氢化钠于甲醇中还原得到四氢异喹啉中间体化合物5；中间体5与氯乙酰氯在二氯甲烷中以三乙胺作为缚酸剂缩合得到中间体6，此步反应可以在-10℃至25℃之间进行，最优的反应温度为0℃；中间体6与对羟基苯丙酸甲酯在丙酮中发生烷基化反应转化为中间体7，对本领域技术人员来说，实现此转化可选择的碱有多种，除碳酸钾外，其他如氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、碳酸铯、三乙胺、吡啶等；前体化合物7在甲醇-水混合溶剂中以氢氧化钾作为碱水解，再经酸化可以转化为具有本发明式(I)的化合物8。
在另一个实施方式中，本发明提供以上述化合物作为活性成份的药物组合物或者制剂。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。按药物组合物的总重量计，本发明化合物的含量一般可为为0.1-95重量％。
在又一个具体实施方式中，本发明式(I)的化合物的给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明式(I)的化合物可以制成普通制剂，也可以制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明式(I)的化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明式(I)的化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明式(I)的化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如有需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
在一个实施方式中，本发明式(I)的化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明式(I)的化合物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
在又一具体实施方式中，本发明提供上述化合物及其药用盐在制备用于治疗2型糖尿病、高血脂、脂肪肝、代谢综合征、动脉粥样硬化以及与机体胰岛素抵抗、低度炎症相关疾病的药物中的应用。
本发明的一个用途是用于2型糖尿病的治疗。2型糖尿病是一种以胰岛素抵抗为主的糖尿病类型，病人因胰岛素抵抗，胰岛素敏感性下降，血中胰岛素增高以补偿其胰岛素抵抗。本发明式(I)的化合物能明显降低自发性2型糖尿病动物血糖水平，明显改善葡萄糖耐量异常，明显提高机体对胰岛素的敏感性(即机体胰岛素抵抗改善)，没有增加体重的副作用，因而可以单独或与其他药物合并使用用于2型糖尿病的治疗。
本发明的又一个用途是用于高脂血症的治疗，本发明式(I)的化合物能使多种动物模型血脂明显降低，因而可以单独或与其他药物合并使用用于高脂血症。
本发明的又一个用途是用于脂肪肝的治疗。脂肪肝是由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，本发明式(I)的化合物可使脂肪肝明显改善，因而可单独或与其他药物合并使用用于脂肪肝的治疗。
本发明的又一个用途是用于代谢综合征的治疗。代谢综合征是人体的蛋白质、脂肪、碳水化合物等物质发生代谢紊乱的病理状态，是一组复杂的代谢紊乱症候群，是导致糖尿病心脑血管疾病的危险因素。本发明式(I)的化合物具有GPR40激活活性、PPARγ结合活性，具有降血糖和降血脂的作用，因而可用于代谢综合征的治疗。
本发明的又一个用途是用于动脉粥样硬化的治疗。动脉粥样硬化是多因素共同作用引起的，发病机制复杂，目前尚未完全阐明。本发明式(I)的化合物具有降血脂和降胆固醇的作用，因而可以用于动脉粥样硬化的治疗。
本发明的又一个用途是用于糖尿病所致的低度炎症的治疗。本发明式(I)的化合物能调节自发性2型糖尿病小鼠脂肪组织与炎症相关的脂肪细胞因子及巨噬细胞因子的基因表达，使肥胖导致的慢性炎症状态恢复或部分恢复到正常水平；能使巨噬细胞细胞极化状态改变，在一定程度上调节炎症因子的表达水平。
在另一个具体实施方式中，本发明式(I)的化合物可以与属于以下各类降糖药物中的化合物联合使用，这些药物包括：磺酰脲类，双胍类，噻唑烷二酮类，肽基肽酶-4-抑制剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂，胰岛素等。
在又一个具体实施方式中，本发明式(I)的化合物可以和属于下列各类降糖药物的化合物联合使用，这些降糖药物包括：胰岛素增敏剂、胰岛素促释剂、葡萄糖代谢增强剂、葡萄糖吸收抑制剂等。
在又一个具体实施例中，本发明式(I)的化合物可以和其他降糖药物联合使用，这也是本发明的一部分，这些降糖药物包括：格列齐特、格列喹酮、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、苯乙双胍、二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、瑞格列奈、拜糖平、阿卡波糖、伏格列波糖、胰岛素等。
在另一个具体实施方案中，本发明式(I)的化合物药物组合物的给药剂量依照所要治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明的化合物每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本领域的技术人员容易确定给药的理想剂量，而且该理想剂量随着使用的具体本发明式(I)化合物、制剂的浓度、给药方法及疾病状况的发展而变化。需要根据要治疗的具体患者的其它因素调整剂量，这些因素包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间。
无需进一步详细描述，相信本领域的技术人员可通过前面的说明最大限度地利用本发明。因此，下面的实施例应当理解成仅用于说明而不是以任何方式对本发明的范围的限制。
附图说明
图1.化合物1对自发性2型糖尿病KKAy小鼠胰岛素耐量实验影响的血糖曲线
图2.化合物1对2型糖尿病KKAy小鼠胰岛素耐量实验血糖曲线下面积的影响与阴性对照组相比
图3.化合物2对KKAy小鼠血甘油三酯的降低作用与阴性对照组相比
图4.化合物2对KKAy小鼠血胆固醇的降低作用与阴性对照组相比
图5.化合物2对KKAy小鼠血游离脂肪酸的降低作用与阴性对照组相比
图6.化合物2对Kkay小鼠脂肪肝的缓解作用(HE染色)
图7.化合物2对高脂饲养C57小鼠肝组织甘油三酯含量的降低作用与正常对照C57小鼠比较
图8.化合物2对自发性2型糖尿病KKAy小鼠体重增长的影响与阴性对照组相比
图9.化合物2对db/db肥胖小鼠白色脂肪组织中脂肪因子及巨噬细胞因子的基因表达调节
图10.化合物2对脂多糖体外诱导RAW264.7巨噬细胞极化状态和炎症因子表达的影响
具体实施方式
文中所用术语“烷基”及其衍生物以及所有碳链，包括术语“-(CH2)n”、“-(CH2)m”等定义的烷基链，意指直链或支链的饱和烃链。而且除非另外定义，该碳链将包含1～12个碳原子。
本文中所用术语“芳基”意指包含1～14个碳原子并任选包含1～5个杂原子的单环或多环芳环，意指苯基，萘，3,4-亚甲二氧基苯基，吡啶，联苯，喹啉，嘧啶，喹唑啉，噻吩，呋喃，吡咯，吡唑，咪唑，吲哚，茚，吡嗪，1,3-二氢-2H-苯并咪唑，苯并噻吩，及四唑。
本文中所用术语“烷氧基”意指-O烷基，其中该烷基如本文中所述。
本文中所用术语“烷氨基”意指-NH烷基，其中该烷基如本文中所述。
本文中所用术语“环烷基”意指非芳香性的饱和或不饱和的单环或多环的C3-C12。
本文所用术语“烯氧基”意指-O烯基，其中烯基是指“-CH＝CH烷基”或“-CH＝CH芳基”，其中烷基、芳基如本文前述定义；
本文中所用术语“卤素”意指选自溴、碘、氯和氟的取代基。
在本发明中，绝大部分实验试剂、溶剂均为市售的化学纯或分析纯，并且可以购自例如Sigma公司或者其它公司；有些试剂容易通过本领域公知的方法由前述商购原料制得。液体原料试剂经过重蒸处理，分析纯无水甲苯经金属钠回流干燥，分析纯N,N-二甲基甲酰胺用处理过的分子筛干燥。检测反应用薄层色谱(Thin Layer Chromatography,TLC)，柱层析使用常压液相层析，TLC使用硅胶为青岛海洋化工厂生产，型号为GF254；柱层析使用硅胶为青岛化工厂生产，型号为H(400目或160-200目)硅胶，检测手段为紫外显色，碘薰显色。实验所用仪器：磁共振仪，Varian Mercury 300，Varian Mercury 400，Bruker AV 500；质谱仪，Agilent 1100series LC/MSD TOF，Thermo Exactive Plus spectrometer；熔点仪，Yanaco显微熔点仪测定，温度未经校正。
实施例1-35以及对照化合物C-1～C-10的化合物容易根据流程图1-2或者根据类似的方法制备。实施例1、3-(4-(3-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物1)的制备：
3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯的制备：
100mL圆底烧瓶中加入1.0g(5.55mmo1)对羟基苯丙酸甲酯、2.3g碳酸钾(16.65mmo1)、10mL2-丁酮和0.55mL(5.55mmol)1-氯-3-溴丙烷，少量碘化钾做催化剂，加热回流5h，减压蒸除溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-石油醚)分离得无色油状液体1.2g，收率86％。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.11(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H,Ar-H),4.09(t,J＝5.8Hz,2H),3.74(t,J＝6.4Hz,2H),3.67(s,3H,-OCH3),2.89(t,J＝7.8Hz,2H),2.60(t,J＝7.8Hz,2H),2.27-2.17(m,2H).
4-氯-N-苯乙基苯甲酰胺的制备：
取4.0g(33.0mmol)苯乙胺和8.3g(82.1mmol)三乙胺溶于80mL二氯甲烷中，冰水浴降温至0℃，缓慢滴加6.9g(39.4mmol)4-氯苯甲酰氯和30mL二氯甲烷的混合溶液，20min滴完，室温搅拌2h。有机层用水(2×80mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，以石油醚:乙酸乙酯＝4:1柱层析分离，得浅黄色固体8.0g(收率：94.1％)。M.p.:114-116℃,1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ8.64(t,J＝5.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,2H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),3.48(q,J＝7.0Hz,2H),2.85(t,J＝7.0Hz,2H).
1-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉的制备：
取3g(11.5mmol)4-氯-N-苯乙基苯甲酰胺溶于20mL三氯氧磷中，回流反应7h，减压蒸除溶剂，加入10mL丙酮溶解，再加入5mL 3N盐酸和100mL水，水层以乙醚(2×50mL)洗涤，用氨水调pH为8-9，再以二氯甲烷(2×50mL)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得2.5g无色油状液体，无需纯化，即可直接进行下一反应。
1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的制备：
取2.5g(10.3mmol)1-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉溶于30mL甲醇中，分批加入0.4g(10.3mmol)硼氢化钠，室温搅拌3h，减压蒸除溶剂，加入100mL水，以乙酸乙酯(2×50mL)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得2.2g白色固体(收率：87.9％)。M.p.:66-68℃，1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),6.62(d,J＝8.0Hz,1H),4.99(s,1H),3.08-3.02(m,1H),2.93-2.85(m,2H),2.75-2.68(m,1H).
3-(4-(3-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯的 制备：
取2.2g(9.0mmol)1-(4-氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和2.22g(9.1mmol)3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)丙酸甲酯溶于50mL N,N-二甲基甲酰胺中，再加入3.7g(27.5mmol)碳酸钾，0.2g(1.2mmol)碘化钾，90℃搅拌5h，加入300mL水稀释，以二氯甲烷(2×80mL)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得4.5g黄色油状液体，无需纯化，即可直接进行下一反应。
3-(4-(3-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐 (化合物1)的制备：
取2.0g(4.3mmol)3-(4-(3-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯和0.5g(8.6mmol)氢氧化钾溶于50mL甲醇和2mL水中，回流反应2h，减压蒸除溶剂，加入30mL水，用3N盐酸调pH为4-5，二氯甲烷(2×50mL)萃取合并有机层，加入0.5mL浓盐酸，减压蒸除溶剂，得1.8g粗品，以45mL乙腈重结晶得1.5g白色固体(75.1％)。M.p.:132-134℃；HRMS:Calcd for C27H29NO3Cl m+1/z 450.1836,found m+1/z 450.1836.1H NMR(500MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ12.07(s,1H),10.98(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.5Hz,2H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.91(d,J＝7.0Hz,1H),4.02-3.95(m,2H),3.76-3.75(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.31-3.24(m,1H),3.17-3.12(m,2H),2.74(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(t,J＝7.5Hz,2H),2.30-2.27(m,1H),2.22-2.16(m,1H).
实施例2、3-(4-(3-(1-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物2)的制备：
化合物2的制备方法同实施例1化合物1的制备，以间氟苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:177-179℃；HRMS:Calcd for C27H29NO3F m+1/z 434.2131,found m+1/z434.2133.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ12.06(s,1H),10.67(s,1H),7.58-7.49(m,1H),7.37-7.30(m,4H),7.22-7.18(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),6.65-6.64(m,1H),5.93(d,J＝6.8Hz,1H),3.97-3.96(m,2H),3.76-3.69(m,2H),3.51-3.50(m,2H),3.33-3.28(m,2H),3.18-3.13(m,2H),2.74(t,J＝8.0Hz,2H),2.33-2.29(m,1H),2.20-2.18(m,1H).
实施例3、3-(4-(3-(1-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物3)的制备：
化合物3的制备方法同实施例1化合物1的制备，以2,4-二氯苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:192-194℃；HRMS:Calcd for C27H28NO3Cl2m+1/z 484.1446,found m+1/z484.1448.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ12.08(s,1H),10.66(s,1H),7.88(s,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.43-7.41(m,1H),7.36-7.34(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(d,J＝6.0Hz,1H),3.99-3.96(m,2H),3.74-3.73(m,2H),3.52-3.43(m,1H),3.28-3.27(m,2H),3.19-3.14(m,1H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.48(t,J＝7.6Hz,2H),2.33-2.25(m,2H).
实施例4、3-(4-(3-(1-间甲基苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物4)的制备：
化合物4的制备方法同实施例1化合物1的制备，以间甲基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:130-132℃；HRMS:Calcd for C28H32NO3m+1/z 430.2382,found m+1/z430.2384.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ12.08(s,1H),10.49(s,1H),7.39-7.26(m,5H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.83(d,J＝6.8Hz,1H),4.00-3.94(m,2H),3.77-3.74(m,1H),3.51-3.48(m,2H),3.35-3.31(m,1H),3.19-3.12(m,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),2.31(s,3H),2.29-2.26(m,1H),2.22-2.16(m,1H).
实施例5、3-(4-(3-(1-(4-乙基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物5)的制备：
化合物5的制备方法同实施例1化合物1的制备，以对乙基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:157-159℃；HRMS:Calcd for C29H34NO3m+1/z 444.2539,found m+1/z444.2537.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ12.07(s,1H),10.39(s,1H),7.36-7.31(m,5H),7.29-7.27(m,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),6.65(d,J＝8.0Hz,1H),5.85(d,J＝6.4Hz,1H),4.01-3.94(m,2H),3.75-3.72(m,1H),3.51-3.45(m,1H),3.43-3.39(m,2H),3.33-3.28(m,1H),3.18-3.13(m,1H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.65(q,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),2.33-2.26(m,1H),2.21-2.15(m,1H),1.26(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例6、3-(4-(3-(1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物6)的制备：
化合物6的制备方法同实施例1化合物1的制备，以间对甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:188-190℃；HRMS:Calcd for C29H34NO4m+1/z 460.2488,found m+1/z460.2490.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ12.09(s,1H),10.61(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,2H),7.32-7.24(m,3H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),5.80(d,J＝6.8Hz,1H),4.06(q,J＝6.8Hz,2H),3.97-3.93(m,2H),3.75-3.73(m,1H),3.51-3.49(m,2H),3.37-3.22(m,1H),3.15-3.10(m,2H),2.74(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.32-2.26(m,1H),2.20-2.18(m,1H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例7、3-(4-(3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物7)的制备：
化合物7的制备方法同实施例1化合物1的制备，以对氟苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:152-154℃；HRMS:Calcd for C27H29NO3F m+1/z 434.2131,found m+1/z434.2133.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ12.04(s,1H),10.54(s,1H),7.51(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.36-7.29(m,3H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.66-6.64(m,1H),5.93(d,J＝5.2Hz,1H),4.02-3.95(m,2H),3.74-3.72(m,1H),3.50-3.48(m,2H),3.32-3.31(m,2H),3.18-3.16(m,1H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),2.33-2.26(m,1H),2.19-2.16(m,1H).
实施例8、3-(4-(3-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物8)的制备：
化合物8的制备方法同实施例1化合物1的制备，以邻氟苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:168-170℃；HRMS:Calcd for C27H29NO3F m+1/z 434.2131,found m+1/z434.2133.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ12.09(s,1H),10.70(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(t,J＝8.4Hz,1H),7.36-7.26(m,4H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.80-6.71(m,3H),6.18(d,J＝6.4Hz,1H),4.00-3.97(m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.48-3.45(m,1H),3.28-3.27(m,2H),3.20-3.15(m,1H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.26(m,2H).
实施例9、3-(4-(3-(1-(3-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物9)的制备：
化合物9的制备方法同实施例1化合物1的制备，以间氯苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:170-172℃；HRMS:Calcd for C27H29NO3Cl m+1/z 450.1836,found m+1/z450.1837.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz)δ12.08(s,1H),10.95(s,1H),7.66(s,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.33(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.92(d,J＝6.8Hz,1H),3.97-3.96(m,2H),3.77-3.68(m,1H),3.58-3.51(m,2H),3.39-3.29(m,1H),3.17-3.12(m,2H),2.74(t,J＝7.6Hz,2H),2.47(t,J＝7.6Hz,2H),2.32-2.28(m,1H),2.22-2.21(m,1H).
实施例10、2-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸盐酸盐(化合物10)的制备：
2-(4-羟基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯的制备：
100mL圆底烧瓶中加入对苯二酚2g(18.16mmol)，氢化钠523mg(21.79mmol)，DMSO20mL，80℃反应2h，小心滴加溴异丁酸乙酯2.67mL(18.16mmol)，室温搅拌4h，滴加盐酸至pH到2，加水，用乙酸乙酯提取，水洗DMSO，干燥，浓缩过柱，得到白色固体2.85g，产率70.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ6.85-6.72(m,2H),6.70(t,J＝6.0Hz,2H),4.89(s,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.53(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯的制备：
100mL圆底烧瓶中加入2.5g(11.15mmo1)对羟基苯氧异丁酸乙酯、4.6g碳酸钾(33.45mmo1)、20mL 2-丁酮和1.65mL(16.73mmol)1-氯-3-溴丙烷，少量碘化钾做催化剂，加热回流5h，减压蒸除溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-石油醚)分离得浅黄色油状液体3.2g，收率95.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ6.81(td,J＝9.3,2.6Hz,4H,Ar-H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(t,J＝5.8Hz,2H),3.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.21(q,J＝6.1Hz,2H),1.54(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
2-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)- 2-甲基丙酸盐酸盐(化合物10)的制备：
化合物10的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:143-145℃,HRMS:Calcd for C30H36NO6m+1/z 506.2543,found m+1/z 506.2547.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.22(m,5H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),6.70(s,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,2H),6.16(s,1H),4.50(s,1H),3.85(m,2H),3.74(s,3H),3.47(s,3H),3.07(m,1H),2.85(m,1H),2.76(m,1H),2.47(m,2H),2.41(m,1H),1.64(m,2H),1.38(s,6H).
实施例11、2-(4-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸盐酸盐(化合物11)的制备：
化合物11的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以2,4-二氟苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:147-149℃,HRMS:Calcd forC30H34NO6F2m+1/z542.2354,found m+1/z 542.2332.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.10(m,2H),6.87(m,1H),6.79(d,J＝9Hz,2H),6.76(s,1H),6.72(d,J＝9Hz,2H),6.16(s,1H),4.85(s,1H),3.82(m,2H),3.78(s,3H),3.72(s,3H),3.01(m,1H),2.77(m,2H),2.54(m,1H),2.22(m,1H),2.21(m,1H),1.82(m,2H),1.42(s,6H).
实施例12、2-甲基-2-(4-(3-(5-苯基-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)-丙酸盐酸盐(化合物12)的制备：
化合物12的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:144-145℃,HRMS:Calcd for C29H32NO6m+1/z 490.2230,found m+1/z 490.2242.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.45(m,5H),6.90(s,1H),6.78(m,4H),6.09(s,1H),5.99(s,2H),5.76(s,1H),3.94(m,2H),3.27(m,1H),3.17(m,2H),3.10(m,1H),3.04(m,1H),2.22(m,1H),2.08(m,2H),1.42(s,6H).
实施例13、2-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸盐酸盐(化合物13)的制备：
化合物13的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:139-141℃,HRMS:Calcd forC33H42NO9m+1/z596.2860,found m+1/z 596.2880.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ12.09(s,1H),6.76(m,6H),6.58(s,1H),6.28(s,1H),4.50(s,1H),3.89(m,2H),3.72(s,3H),3.65(s,6H),3.63(s,3H),3.50(s,3H),3.41(m,2H),3.33(m,1H),3.30(m,1H),3.21(m,1H),3.17(m,1H),1.87(m,2H),1.42(s,6H).
实施例14、2-(4-(3-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸盐酸盐(化合物14)的制备：
化合物14的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:155-157℃,HRMS:Calcd forC32H40NO8m+1/z566.2754,found m+1/z 566.2780.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ12.90(s,1H),6.79(m,7H),6.73(s,1H),6.21(s,1H),4.10(s,1H),3.72(s,6H),3.61(m,2H),3.48(s,3H),3.32(s,3H),3.31(m,2H),3.01(m,1H),2.62(m,1H),2.11(m,1H),2.08(m,1H),1.64(m,2H),1.38(s,6H).
实施例15、2-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸盐酸盐(化合物15)的制备：
化合物15的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:93-95℃,HRMS:Calcd forC31H36NO8m+1/z550.2441,found m+1/z 550.2449,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ12.93(s,1H,COOH),7.28(s,1H,Ar-H),7.02-6.92(m,2H,Ar-H),6.87(s,1H,Ar-H),6.80-6.72(m,4H,Ar-H),6.08(s,1H,Ar-H),5.97(s,2H,OCH2O),5.62(s,1H),4.10-3.91(m,2H),3.79(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3),3.54-3.47(m,1H),3.45-3.40(m,1H),3.22-3.16(m,1H),3.08-3.00(m,1H),3.00-2.95(m,2H),2.24-2.21(m,2H),1.42(s,6H,2CH3).
实施例16、2-甲基-2-(4-(3-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-丙酸盐酸盐(化合物16)的制备：
化合物16的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:88-89℃,HRMS:Calcd for C28H32NO4m+1/z 446.2331,found m+1/z 446.2346,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ12.50(s,1H,COOH),7.29-7.22(m,8H,Ar-H),6.80-6.76(m,5H,Ar-H),5.62(s,1H),4.38-4.36(m,1H),4.11-3.94(m,1H),3.93-3.91(m,2H),3.22-3.16(m,2H),2.93-2.85(m,1H),2.29-2.21(m,1H),2.17-2.11(m,2H),1.42(s,6H,2CH3).
实施例17、2-(4-(3-(1-(2,4-二氯苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸盐酸盐(化合物17)的制备：
化合物17的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以2,4-二氯苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:106-108℃,HRMS:Calcd forC30H34NO6Cl2m+1/z574.1763,found:m+1/z 574.1786，1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ12.40(s,1H,COOH),7.55(s,1H,Ar-H),7.14-7.08(m,2H,Ar-H),6.76(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.73(s,1H,Ar-H),6.66(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.11(s,1H,Ar-H),4.95(s,1H),3.80-3.72(m,2H),3.71(s,3H,OCH3),3.47(s,3H,OCH3),3.16-3.12(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.75-2.70(m,1H),2.61-2.54(m,2H),2.29-2.23(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.42(s,6H,2CH3).
实施例18、2-(4-(3-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸盐酸盐(化合物18)的制备：
化合物18的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯乙酰氯代替对氯苯甲酰氯，以2-(4-(3-氯丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:129-132℃,HRMS:Calcd for C31H38NO6m+1/z520.2699,found m+1/z 520.2714，1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.25-7.14(m,4H,Ar-H),6.81-6.77(m,3H,Ar-H),6.70(s,1H,Ar-H),6.67-6.65(m,2H,Ar-H),6.35(s,1H,Ar-H),4.85-4.84(m,1H),3.95-3.88(m,2H),3.70(s,6H,OCH3×2),3.60-3.53(m,2H),3.39-3.34(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.88-2.82(m,2H),2.80-2.60(m,1H),1.84-1.73(m,2H),1.42(s,6H,2CH3).
实施例19、2-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物19)的制备：
2-(4-羟基苯氧基)乙酸乙酯的制备：
100mL圆底烧瓶中加入对苯二酚2g(18.16mmol)，NaH 523mg(21.79mmol)，DMF20mL，80℃反应2h，小心滴加溴乙酸乙酯2.01mL(18.16mmol)，室温搅拌4h，滴加盐酸至pH到2，加水，用乙酸乙酯提取，水洗DMSO，干燥，浓缩过柱，得到白色固体2.4g，产率67.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ8.97(s,1H,OH),6.74(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),6.66(d,J＝9.0Hz,2H,Ar-H),4.62(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)丙酸乙酯的制备：
100mL圆底烧瓶中加入2.30g(11.70mmo1)对羟基苯氧乙酸乙酯、4.85g碳酸钾(35.10mmo1)、20mL 2-丁酮和1.74mL(17.62mmol)1-氯-3-溴丙烷，少量碘化钾做催化剂，加热回流5h，减压蒸除溶剂，加水，乙酸乙酯萃取，硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产物经硅胶柱色谱(乙酸乙酯-石油醚)分离得浅黄色油状液体3.08g，收率96.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ6.90-6.79(m,4H,Ar-H),4.57(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.21(q,J＝6.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).
2-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉- 6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物19)的制备：
化合物19的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:105-107℃,HRMS:Calcd forC31H35NO8m/z 549.2363,found m/z 549.2367，1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ6.83(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.77-6.75(m,3H,Ar-H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.55(s,1H,Ar-H),6.17(s,1H,Ar-H),5.82(s,2H,OCH2O),4.55(s,2H),4.33(s,1H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),3.93-3.88(m,2H),3.85(s,3H,OCH3),3.75(s,3H,OCH3),3.22-3.16(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.74-2.65(m,2H),2.56-2.48(m,1H),2.41-2.33(m,1H),1.88-1.86(m,2H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例20、2-(4-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸盐酸盐(化合物20)的制备：
化合物20的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以2,4-二氟苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:155-157℃,HRMS:Calcd for C28H30NO6F2m+1/z514.2041,found m+1/z 514.2026.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ11.20(s,1H),7.46(s,1H),7.14(m,2H),6.94(s,1H),6.82(m,4H),6.30(s,1H),6.01(s,1H),4.59(s,2H),3.97(m,2H),3.78(s,3H),3.53(s,3H),3.54(m,1H),3.28(m,2H),3.21(m,1H),3.10(m,1H),3.08(m,1H),2.30(m,2H).
实施例21、2-(4-(3-(1-(2,4-二氯苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸盐酸盐(化合物21)的制备：
化合物21的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以2,4-二氯苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)丙酸乙酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:135-137℃,HRMS:Calcd for C28H30NO6Cl2m+1/z546.1450,found m+1/z 546.1448.1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ12.40(s,1H),11.80(s,1H),7.86(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),6.94(s,1H),6.81(m,4H),6.19(s,1H),6.05(s,1H),4.58(s,2H),3.97(m,2H),3.78(s,3H),3.52(s,3H),3.43(m,2H),3.40(m,1H),3.28(m,1H),3.16(m,1H),3.02(m,1H),2.29(m,2H).
实施例22、3-(4-(2-(5-(2,4-二氟苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物22)的制备：
四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以2,4-二氟苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。
2-氯-1-(5-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉- 6(5H)-基)丙酮的制备：
100mL三口瓶中分别加入四氢异喹啉中间体1(5.0g，0.0173mol)、35mL CH2Cl2、5mL三乙胺，冰水浴下滴加2.0g氯乙酰氯，加完继续搅拌3.5h，停止反应，反应液分别以1N盐酸、蒸馏水和饱和食盐水洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干得6.5g中间体2，粗产物收率103％，浅黄色油状物，无需分离，即可直接用于下一步反应。
3-(4-(2-(5-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹 啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(中间体3)的制备：
100mL三口瓶中加入35mL丙酮，再分别加入中间体2粗产物3.0g(8.22mmol)、5.0g无水碳酸钾、对羟基苯丙酸酯1.7g(9.44mmol)、0.1g碘化钾，之后加热回流4h，停止反应，过滤，滤液减压浓缩，粗产物以乙酸乙酯-石油醚(1:7)硅胶柱层析提纯，得3.64g白色固体，收率87％。M.p.:143-145℃,HRMS:Calcd for C28H26NO6F2m+1/z 510.1728,found m+1/z510.1733.1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.08(s,1H,Ar-H),7.07-7.04(m,2H,Ar-H),6.84-6.72(m,4H,Ar-H),6.69(s,1H,Ar-H),6.60(s,1H,Ar-H),6.41(s,1H),5.90(s,2H,O-CH2-O),4.70(d,J＝2Hz,2H),4.02-3.98(m,1H),3.66(s,3H,CH3O),3.58-3.49(m,1H),3.02-2.97(m,1H,4-H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H),2.75-2.60(m,1H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H).
3-(4-(2-(5-(2,4-二氟苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6 (5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物22)的制备：
100mL三口瓶中加入甲醇30mL、水2mL，再加入氢氧化钾0.5g(8.33mmol)，待溶解后加入2.5g(4.91mmol)中间体3，加热回流3.5h，TLC显示反应完全，停止反应，减压蒸除溶剂，加入30mL水，用3N盐酸调pH为4-5，二氯甲烷(2×50mL)萃取合并有机层，减压蒸除溶剂，得2.4g粗品，以45mL乙腈重结晶得2.1g白色固体(86.4％)。M.p.:160-161℃,HRMS:CalcdforC27H24NO6F2m+1/z 496.1571，found m+1/z 496.1574，1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ12.08(s,1H,COOH),7.22-7.14(m,1H,Ar-H),7.01(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.81-6.78(m,4H,Ar-H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),5.97(s,2H,OCH2O),4.86(s,2H),3.83-3.79(m,1H),3.53-3.46(m,1H),3.16-2.99(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.72(m,2H),2.47(m,2H).
实施例23、3-(4-(2-(5-(2-氟苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物23)的制备：
化合物23的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以邻氟苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:128-129℃,HRMS:Calcd for C27H25NO6F m+1/z 478.1666,foundm+1/z478.1656,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ12.19(s,1H,COOH),7.32-7.30(m,1H,Ar-H),7.18-7.08(m,4H,Ar-H),7.00-6.98(m,1H,Ar-H),6.81(d,J＝8.2Hz,2H,Ar-H),6.65(d,J＝6.0Hz,2H,Ar-H),5.97(s,2H,OCH2O),5.96(s,1H,1-H),4.88(s,2H),3.82-3.78(m,1H),3.57-3.45(m,1H),3.39-3.37(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.73(t,J＝7.5Hz,2H),2.48(t,J＝7.4Hz,2H).
实施例24、3-(4-(2-(1-(2,4-二氯苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物24)的制备：
化合物24的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以2,4-二氯苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:163-165℃,HRMS:Calcd for C29H29Cl2NO6m/z 557.1372,found m/z 557.1380.1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.34(s,1H,Ar-H),7.00-6.89(m,2H,Ar-H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.65(s,1H,Ar-H),6.54(s,1H,Ar-H),6.44(s,1H),4.70(s,2H),4.00-3.88(m,1H),3.77(s,3H,OCH3),3.73(s,3H,OCH3),3.70(s,3H,OCH3),3.50-3.42(m,1H),3.04-3.00(m,1H),2.89(t,J＝7.2Hz,2H),2.86-2.70(m,1H,4-H),2.60(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例25、3-(4-(2-氧代-2-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物25)的制备：
化合物25的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:125-128℃,HRMS:Calcd for C31H33NO9m/z563.2155,found m/z563.2147.1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.11(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.67(s,1H,Ar-H),6.62(s,1H,Ar-H),6.51(s,1H),6.47(s,2H,Ar-H),5.95(d,J＝12.0Hz,2H,OCH2O),4.71(d,J＝3.0Hz,2H),3.90-3.86(m,1H),3.82(s,3H,CH3O),3.72(s,3H,CH3O),3.70(s,3H,CH3O),3.66(s,3H,CH3O),3.50-3.41(m,1H),2.97-2.94(m,1H),2.88(m,2H),2.85-2.72(m,1H),2.58(t,J＝5.4Hz,2H).
实施例26、3-(4-(2-(6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物26)的制备：
化合物26的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:121-123℃,HRMS:Calcd for C32H37NO9m/z 579.2468,found m/z579.2473.1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.12(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.89(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.74(s,1H,Ar-H),6.65(s,1H,Ar-H),6.52(s,1H,1-H),6.47(s,2H,Ar-H),4.72(q,J＝3.0Hz,2H),3.89(s,3H,CH3O),3.82(s,3H,CH3O),3.77(s,3H,CH3O),3.71(s,6H,2CH3O),3.65(s,3H,CH3O),3.63-3.61(m,1H),3.46-3.38(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.88(t,J＝6.7Hz,2H),2.79-2.74(m,1H),2.58(t,J＝6.7Hz,2H).
实施例27、3-(4-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物27)的制备：
化合物27的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以对甲氧基苯乙酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:94-95℃,HRMS:Calcd for C29H30NO7m+1/z 504.2022，foundm+1/z504.2045，1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm，J/Hz,分子内的酰胺键存在顺反异构，氢谱呈现两套信号):δ7.28(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.90(s,0.5H,Ar-H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.69(s,1H,Ar-H),6.76(s,0.5H,Ar-H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.20(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),5.96(s,1H,OCH2O),5.95(d,J＝1.2Hz,0.5H,OCH2O),5.93(d,J＝1.2Hz,0.5H,OCH2O),5.47(t,J＝6.5Hz,0.5H),4.93(t,J＝6.5Hz,0.5H),4.77(q,J＝15Hz,1H),4.45(d,J＝15Hz,0.5H),4.40(d,J＝15Hz,0.5H),3.71(s,1.5H,CH3O),3.52-3.43(m,0.5H),3.32(s,1.5H,CH3O),3.26-3.21(m,0.5H),3.07-3.06(m,0.5H),3.01-2.97(m,0.5H),2.96-2.94(m,0.5H),2.91-2.89(m,0.5H),2.86-2.85(m,0.5H),2.74(m,1H),2.71(m,1H),2.62-2.59(m,0.5H),2.49(m,1H),2.48(m,1H),2.46(m,1H),2.43(m,1H).
实施例28、3-(4-(2-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物28)的制备：
化合物28的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯乙酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:99-101℃,HRMS:Calcd for C30H33NO6m/z 503.2308,found m/z503.2315.1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz,分子内的酰胺键存在顺反异构，氢谱呈现两套信号):δ7.37-7.29(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.22-7.18(m,2.5H,Ar-H),7.17-7.05(m,2.5H,Ar-H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.99-6.98(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.56(s,0.5H,Ar-H),6.55(s,0.5H,Ar-H),6.35(s,0.5H,Ar-H),6.14(s,0.5H,Ar-H),5.64(q,J＝5.4Hz,0.5H),4.98(q,J＝5.7Hz,0.5H),4.69(q,J＝2.7Hz,1H),4.25(q,J＝13.8Hz,1H),3.86(s,1.5H,CH3O),3.84(s,1.5H,CH3O),3.74(s,1.5H,CH3O),3.66(s,1.5H,CH3O),3.65(s,1.5H,CH3O),3.58(s,1.5H,CH3O),3.52-3.42(m,1H),3.30-3.24(m,1H),3.22-3.14(m,1H),3.10-3.00(m,1H),2.98(t,J＝5.4Hz,1H),2.91(t,J＝5.4Hz,1H),2.68(t,J＝5.4Hz,1H),2.59(t,J＝5.4Hz,1H).
实施例29、3-(4-(2-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物29)的制备：
化合物29的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:111-112℃,HRMS:Calcd for C29H31NO6m/z 489.2151,found m/z489.2160.1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.25-7.21(m,5H,Ar-H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.82(s,1H,Ar-H),6.65(s,1H,Ar-H),6.49(s,1H),4.71(q,J＝6.3Hz,2H),3.88(s,3H,CH3O),3.84-3.81(m,1H)3.74(s,3H,CH3O),3.65(s,3H,CH3O),3.43-3.33(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.88(t,J＝7.5Hz,2H),2.77-2.66(m,1H),2.58(t,J＝6.6Hz,2H).
实施例30、3-(4-(2-(5-(2,4-二氯苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物30)的制备：
化合物30的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以2,4-二氯苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:125-127℃,HRMS:Calcd for C28H25Cl2NO6m/z 541.1059,found m/z541.1066.1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.27(s,1H,Ar-H),7.24-7.04(m,2H,Ar-H),6.91-6.68(m,5H,Ar-H),6.60(s,1H,Ar-H),6.41(s,1H,1-H),5.91(s,2H,OCH2O),4.70(s,2H),4.13-4.00(m,1H),3.73(3H,OCH3),3.51-3.41(m,1H),2.97-2.90(m,1H),2.87(t,J＝7.5Hz,2H),2.77-2.76(m,1H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例31、3-(4-(2-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物31)的制备：
化合物31的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4-三甲氧基苯乙酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:121-123℃,HRMS:Calcd for C32H37NO8m/z 563.2519,found m/z563.2527.1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz,由于分子中的酰胺键存在顺反异构，氢谱呈现两个异构体的信号):δ7.12(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.87-6.80(m,1.5H,Ar-H),6.68(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.64-6.61(m,1.5H,Ar-H),6.54(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.53(s,0.5H,Ar-H),6.51(s,0.5H,Ar-H),6.24(s,0.5H,Ar-H),6.22(s,0.5H,Ar-H),5.60(t,J＝4.0Hz,0.5H,1-H),4.95(t,J＝4.0Hz,0.5H,1-H),4.72(s,1H),4.27(q,J＝15Hz,1H),3.86(s,1.5H,CH3O),3.85(s,1.5H,CH3O),3.84(s,1.5H,CH3O),3.83(s,1.5H,CH3O),3.78(s,1.5H,CH3O),3.77(s,1.5H,CH3O),3.74(s,1.5H,CH3O),3.66(s,1.5H,CH3O),3.65(s,1.5H,CH3O),3.63(s,1.5H,CH3O),3.49-3.37(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.17-3.08(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.88(m,1H),2.85(m,1H),2.82(m,1H),2.61(m,1H),2.58(m,1H),2.57(m,1H).
实施例32、3-(4-(2-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物32)的制备：
化合物32的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:88-90℃,HRMS:Calcd for C29H30NO8m+1/z 520.2335,found m+1/z520.2327，1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.11(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.96(s,1H,Ar-H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.73(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.62-6.57(m,2H,Ar-H),6.06(s,1H),5.93(d,J＝7.2Hz,2H,OCH2O),4.70(s,2H),3.83(s,3H,OCH3),3.78(s,3H,OCH3),3.66-3.59(m,1H),3.49-3.40(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.70(m,1H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例33、3-(4-(2-氧代-2-(5-苯基-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)乙氧基)苯基)丙酸(化合物33)的制备：
化合物33的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:95-98℃,HRMS:Calcd for C27H26NO6m+1/z 460.1760,found m+1/z460.1762，1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.21-7.21(m,5H,Ar-H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.87(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.78(s,1H,Ar-H),6.62(s,1H,Ar-H),6.48(s,1H,1-H),5.93(d,J＝8.1Hz,2H,OCH2O),4.71(s,2H),3.88-3.82(m,1H),3.49-3.36(m,1H),3.03-2.94(m,1H),2.91(t,J＝7.2Hz,2H),2.89-2.86(m,1H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例34、3-(4-(2-(1-(4-氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯(化合物34)的制备：
化合物34的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以对氟苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:100-102℃,HRMS:Calcd for C29H30FNO6m/z 507.2057,found m/z507.2067，1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.24-7.19(m,2H,Ar-H),7.11(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.96-6.90(m,2H,Ar-H),6.87(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.77(s,1H,Ar-H),6.65(s,1H,Ar-H),6.45(s,1H,1-H),4.65(q,J＝15Hz,2H),3.93-3.91(m,1H,3-H),3.88(s,3H,CH3O),3.74(s,3H,CH3O),3.657(s,3H,CH3O),3.51-3.44(m,1H),3.38-3.31(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.88(t,J＝7.8Hz,2H),2.58(t,J＝7.5Hz,1H).
实施例35、3-(4-(2-(5-(4-甲氧基苯乙基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸(化合物35)的制备：
化合物35的制备方法同实施例22化合物22的制备(其中四氢异喹啉片段的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以对甲氧基苯丙酰氯代替对氯苯甲酰氯)。M.p.:99-101℃,HRMS:Calcd for C30H32NO7m+1/z 518.2179,found m+1/z518.2188，1HNMR(300MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ12.06(s,1H,COOH),7.17-7.06(m,4H,Ar-H),6.87-6.79(m,4H,Ar-H),6.72(s,1H,Ar-H),6.70(s,1H,Ar-H),5.95(s,2H,OCH2O),5.39(t,1H),4.87(s,2H),3.90-3.85(m,1H),3.69(s,3H,OCH3),3.51-3.43(m,1H),2.94-2.83(m,1H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(m,2H),2.49(m,2H),2.46-2.43(m,1H),1.98-1.91(m,2H).
文献1公开的对照化合物的合成：
3-(4-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐C-1)的制备：
化合物C-1的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以2,4-二氟苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:125-126℃,HRMS:Calcd forC29H32NO5F2m+1/z 512.2243,found m+1/z 512.2258，1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.47-7.35(m,2H,Ar-H),7.16-7.13(m,1H,Ar-H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.92(s,1H,Ar-H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.25(s,1H,Ar-H),5.90(s,1H),4.10-3.98(m,2H),3.78(s,3H,OCH3),3.57(s,3H,OCH3),3.52-3.46(m,2H),3.46-3.41(m,2H),3.40-3.24(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.74(t,J＝8.2Hz,2H),2.48(t,J＝8.2Hz,2H),2.32-2.31(m,2H).
3-(4-(3-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-2)的制备：
化合物C-2的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:106-108℃,HRMS:Calcd forC31H38NO7m+1/z 536.2648,found m+1/z 536.2645,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.33(s,1H,Ar-H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.00-6.93(m,2H,Ar-H),6.89(s,1H,Ar-H),6.76(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.14(s,1H,Ar-H),5.66(s,1H),4.04-3.94(m,2H),3.78(s,3H,OCH3),3.76(s,3H,OCH3),3.74(s,3H,OCH3),3.72(s,3H,OCH3),3.57-3.54(m,1H),3.43-3.31(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.11-3.09(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.74(t,J＝8.1Hz,2H),2.48(t,J＝8.1Hz,2H),2.28-2.20(m,2H).
3-(4-(2-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-3)的制备：
化合物C-3的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯乙酰氯代替对氯苯甲酰氯，以羧酸片段H4代替H1。M.p.:105-106℃,HRMS:Calcd forC29H34NO5m+1/z 476.2437,found m+1/z 476.2434,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.32-7.29(m,3H,Ar-H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.14-7.11(m,2H,Ar-H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.79(s,1H,Ar-H),5.65(s,1H,Ar-H),4.85-4.84(m,1H),3.97-3.84(m,2H),3.73(s,3H,OCH3),3.53-3.49(m,2H),3.37-3.37(m,1H),3.23(s,3H,OCH3),3.12-2.96(m,2H),2.95-2.90(m,1H),2.77(t,J＝8.2Hz,2H),2.48(t,J＝8.2Hz,2H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H).
3-(4-(2-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-4)的制备：
3-(4-(2-溴代乙氧基)苯基)丙酸甲酯的制备：
100mL圆底烧瓶中加入1g(5.55mmol)对羟基苯丙酸甲酯，8.34g(44.4mmol)1,2-二溴乙烷，3.84g(27.75mmol)碳酸钾，乙腈15mL，回流12h，蒸干溶剂，加水，二氯甲烷提取，饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物用硅胶柱色谱(石油醚-乙酸乙酯)分离得到无色油状物1.17g，产率74％。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm,J/Hz):δ7.12(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),6.84(d,J＝8.6Hz,2H,Ar-H),4.27(t,J＝6.3Hz,2H),3.66(s,3H,CH3),3.62(t,J＝6.3Hz,2H),2.89(t,J＝7.8Hz,2H),2.60(t,J＝7.8Hz,2H).
3-(4-(2-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙 氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-4)的制备：
化合物C-4的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以2,4-二甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯，以3-(4-(2-溴代乙氧基)苯基)丙酸甲酯代替3-(4-(3-氯丙氧基)-苯基)丙酸甲酯。M.p.:215-216℃,HRMS:Calcd forC30H36NO7m+1/z 522.2492,found m+1/z 522.2488,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ10.51(s,1H,COOH),7.84(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.52(dd,J＝1.8Hz,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.38(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),6.90(s,1H,Ar-H),6.21(s,1H,Ar-H),6.00-5.98(m,4H,Ar-H),5.89(s,1H),3.72(s,3H,OCH3),3.68(s,3H,OCH3),3.58-3.55(m,2H),3.38(s,3H,CH3O),3.33(s,3H,CH3O),3.27-3.21(m,2H),3.17-3.16(m,2H),3.17(t,J＝5.4Hz,2H),3.00(t,J＝5.4Hz,2H),2.94(m,2H).
3-(4-(3-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-5)的制备：
化合物C-5的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯乙酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:115-121℃,HRMS:Calcd for C30H36NO5m+1/z490.2593,found m+1/z 490.2574,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.25-7.20(m,5H,Ar-H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.62(s,1H,Ar-H),6.46(s,1H,Ar-H),3.77(m,1H),3.70(s,3H,CH3O),3.64-3.59(m,2H),3.23(s,3H,OCH3),3.29-3.17(m,2H),3.12-2.96(m,2H),2.96-2.83(m,1H),2.73(t,J＝8.1Hz,2H),2.65-2.55(m,1H),2.47(t,J＝8.1Hz,2H),2.44-2.34(m,2H),1.68-1.62(m,2H).
3-(4-(3-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-6)的制备：
化合物C-6的制备方法同实施例1化合物1的制备，以苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:105-112℃,HRMS:Calcd for C27H30NO3m+1/z 416.2226,found m+1/z 416.2230,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ12.07(s,1H,COOH),7.49-7.40(m,5H,Ar-H),7.37-7.30(m,3H,Ar-H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.60-6.59(m,1H,Ar-H),5.88(s,1H),4.04-4.01(m,2H),3.94-3.70(m,1H),3.75-3.60(m,1H),3.54-3.52(m,2H),3.39-3.29(m,1H),3.28-3.28(m,1H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.49(t,J＝7.2Hz,2H),2.29-2.22(m,2H).
3-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-7)的制备：
化合物C-7的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:121-122℃,HRMS:Calcd for C29H34NO5m+1/z476.2440,found m+/z 476.2450,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.47-7.37(m,5H,Ar-H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.92(s,1H,Ar-H),6.77(d,J＝8.1Hz,2H,Ar-H),6.15(s,1H,Ar-H),5.79(t,J＝4.8Hz,1H),3.96-3.80(m,2H),3.78(s,3H,OCH3),3.60-3.56(m,2H),3.47(s,3H,OCH3),3.30-3.20(m,1H),3.10-3.07(m,1H),3.06-3.01(m,2H),2.74(t,J＝8.1Hz,2H),2.47(t,J＝8.0Hz,2H),2.27-2.20(m,2H).
3-(4-(3-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-8)的制备：
化合物C-8的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-二甲氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:109-116℃,HRMS:Calcd forC32H40NO7m+1/z 550.2805,found m+1/z 550.2809,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.13(m,2H,Ar-H),6.89-6.83(m,3H,Ar-H),6.78(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),6.64(s,1H,Ar-H),5.87(s,1H,Ar-H),4.67-4.66(m,1H),4.01-3.97(m,2H),3.73(s,3H,OCH3),3.72(s,3H,OCH3),3.68(s,3H,OCH3),3.65(s,3H,OCH3),3.48-3.42(m,1H),3.33-3.32(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.04-2.96(m,2H),2.96-2.90(m,1H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.47(t,J＝7.2Hz,2H),2.44(t,J＝7.2Hz,2H),2.35-2.33(m,2H).
3-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-9)的制备：
化合物C-9的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以3,4-二甲氧基苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:116-122℃,HRMS:CalcdforC30H34NO7m+1/z 520.2335,found m+1/z 520.2427,1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.27(s,1H,Ar-H),7.10(d,J＝7.1Hz,2H,Ar-H),6.82-6.66(m,5H,Ar-H),6.13(s,1H,Ar-H),5.92(s,2H,OCH2O),5.11(s,1H),4.13-4.10(m,2H),3.89(s,3H,OCH3),3.66(s,3H,OCH3),3.41-3.40(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.17-3.10(m,2H),2.88(t,J＝7.2Hz,2H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.40-2.40(m,1H),2.39-2.30(m,1H),1.98-1.85(m,2H).
3-(4-(3-(5-苯基-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯基)丙酸盐酸盐(化合物C-10)的制备：
化合物C-10的制备方法同实施例1化合物1的制备，分别以3,4-亚甲二氧基苯乙胺代替苯乙胺，以苯甲酰氯代替对氯苯甲酰氯。M.p.:128-129℃,HRMS:Calcd for C28H30NO5m+1/z460.2124,found m+1/z 460.2123，1HNMR(300MHz,DMSO-d6,δ/ppm,J/Hz):δ7.47-7.35(m,2H,Ar-H),7.54-7.36(m,5H,Ar-H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.90(s,1H,Ar-H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),6.05(s,1H,Ar-H),5.96(s,2H,OCH2O),5.75(d,J＝4Hz,1H),4.06-3.97(m,2H),3.95-3.93(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.56-3.42(m,1H),3.26-3.23(m,2H),3.16-2.97(m,1H),2.73(t,J＝8.2Hz,2H),2.49(t,J＝8.2Hz,2H),2.29-2.20(m,2H).
药理实验：
一、离体实验：
本发明对例举的化合物1～35和对照化合物C-1～C-10分别进行了对脂肪酸受体GPR40的激动活性和PPARγ的结合活性进行了体外评价，结果显示，本发明例举的化合物1～35均具有较强的活性，而对照化合物C-1～C-10未显示出明显活性。
实验例1：本发明化合物1～35和对照化合物C-1～C-10对脂肪酸受体GPR40的激动 活性
方法：采用293E细胞转染GPR40及其特异调控的荧光素酶报告基因体系Elk-Gal4-luciferase，进行不同化合物(compound)孵育处理，阳性工具药GW9508为公认的GPR40激动剂，溶媒DMSO作为阴性对照，化合物浓度10μM。化合物处理后的细胞中荧光素酶活性的增长倍数即为化合物对GPR40的激活倍数(Fold)，并以相同浓度下GW9508的激活倍数作为参照，表示各化合物激活GPR40的相对活性百分比(Activity％＝(Foldcompound-FoldDMSO)/(FoldGW9508-FoldDMSO)×100％)。
结果：
表1.化合物对GPR40的激活作用
化合物浓度10μM。实验重复n＝3。
实验例2：本发明化合物和对照化合物对过氧化物酶体增殖体受体PPARγ的结合 活性
方法：采用LanthaScreen TR-FRET PPARγ竞争性结合检测试剂盒(LifeTechnologies公司，货号PV4894)，按试剂盒推荐方法，检测化合物(compound)对PPARγ的结合活性。以公认的PPARγ激动剂及高亲和力配体罗格列酮(Rosiglitazone)作为阳性对照，溶媒DMSO作为阴性对照，化合物浓度10μM。在Perkin Elmer ViewLux微孔板检测仪上检测TR-FRET信号，即检测340nm激发波长和520nm发射波长的荧光读数，在490nm检测铽信号，通过计算化合物与阴性对照的520nm/490nm比值，获得化合物各浓度下的荧光强度(Intensity)，荧光强度与化合物竞争性结合PPARγ强度成反比，以相同浓度下阳性对照与阴性对照的荧光强度减值作为参照，表示各化合物竞争性结合PPARγ的相对活性百分比(Activity％＝(IntensityDMSO-Intensitycompound)/(IntensityDMSO-IntensityRosiglitazone)×100％)
结果：
表2.化合物对PPARγ的结合活性
化合物浓度10μM。实验重复n＝3。
离体实验结果分析与讨论：
离体实验的结果表明，本发明所列举的化合物均显示出强的脂肪酸受体GPR40的激活作用和PPARγ的结合活性，其相对活性在50％以上，特别是化合物1和2的活性尤为突出，因此对这两个化合物进行了体内活性评价。
与本发明化合物相比，对照化合物C-1～C-10对GPR40的激活作用和PPARγ的结合活性均较弱，其相对活性均小于50％。从结构上分析，本发明中列举的化合物1～9四氢异喹啉的苯环上无取代基，而1位芳环上具有吸电子基团或弱的给电子基团；与此相反，对照化合物中除C-6外，其他9个化合物四氢异喹啉部分均具有强给电子的甲氧基或亚甲二氧基，一方面可能由于这些这些含氧取代基和受体容易形成氢键，因而不利于化合物和GPR40以及PPARγ的结合；另一方面，四氢异喹啉两个芳环的的电子云密度过大也不利于和受体的疏水相互作用。对照化合物中的C-6虽然显示了一定的GPR40的激活作用和PPARγ的结合活性，但其活性均在50％以下，也明显低于本发明所列举的化合物，说明四氢异喹啉1位芳环弱的吸电子基团或弱的给电子基对活性至关重要。
另外，对照化合物和本发明列举的其他化合物在结构上存在较大的不同，主要体现在两个芳环间的连接部分和羧酸部分的结构差异。其中化合物10～18羧酸部分为α,α-二甲基苯氧乙酸；化合物22～35两个芳环间的连接部分为乙酰胺结构；化合19～21的羧酸部分为苯氧乙酸。说明芳环间的连接部分结构和羧酸部分结构的变化对化合物与底物蛋白的结合具有重要的影响。
二、动物实验
本发明对离体实验活性强的化合物1和2与对照化合物C-6进行了动物体内的相关对比试验。
实验例3：化合物1、化合物2和对照化合物C-6对自发性2型糖尿病小鼠空腹血糖降 低作用
方法：自发性2型糖尿病KKay小鼠6组(n＝10)，一组灌胃等体积水为模型对照组，两组分别灌胃不同剂量化合物1(25mg/kg,75mg/kg)，另两组分别灌胃不同剂量化合物2(25mg/kg,75mg/kg)，最后一组灌胃单剂量(75mg/kg)的对照化合物C-6，每天1次，连续29天。分别于给药第12天、18天和29天，用葡萄糖氧化酶法测定动物空腹血糖水平。
结果：如表3所示，化合物1和化合物2在25mg/kg和75mg/kg剂量下，对自发性2型糖尿病KKay小鼠的空腹血糖具有明显的降低作用，而对照化合物C-6对自发性2型糖尿病KKay小鼠的空腹血糖没有明显的降低作用。
表3.化合物1、化合物2和对照化合物C-6对自发性2型糖尿病KKay小鼠空腹血糖的降低作用
与阴性对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；均值±标准误；n＝10。
实验例4：化合物1、化合物2和对照化合物C-6对糖尿病小鼠口服葡萄糖耐量异常 改善作用
方法：实验动物、分组及实验设计同实验例3。于给药3周后进行口服葡萄糖(2.0g/kg)耐量实验(OGTT)。分别于葡萄糖负荷前(0min)和葡萄糖负荷后30min、60min、120min测定血糖水平，并绘制血糖曲线和计算血糖曲线下面积(AUC)。
结果：表4表明，与模型对照组比较，化合物1和化合物2不同剂量组均能明显降低各时间点的血糖水平，降低血糖曲线下面积(AUC)。说明化合物1和化合物2能明显改善自发性2型糖尿病KKay小鼠的糖耐量异常，而对照化合物C-6对自发性2型糖尿病KKay小鼠的糖耐量异常没有明显的改善。
表4.化合物1、化合物2和对照化合物C-6对自发性2型糖尿病KKay小鼠OGTT的改善作用
与阴性对照组相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，均值±标准误；n＝10。
实验例5：化合物1对2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗的改善作用
方法：实验动物、分组及实验设计同实验例3。于该药2周后进行胰岛素(0.4U/kg,SC.)耐量实验(ITT)。在皮下注射胰岛素前(0min)及后40min、90min取血测定血糖水平，绘制血糖曲线和计算血糖曲线下面积(AUC)。
结果：图1&2结果表明，化合物1两个剂量组各时间点的血糖水平低于模型对照组，血糖曲线下面积(AUC)也明显降低。说明化合物1能明显改善自发性2型糖尿病KKay小鼠的胰岛素耐量，即改善了机体的胰岛素抵抗状态。
实验例6：化合物2和对照化合物C-6对实验动物模型血脂的降低作用
方法：自发性2型糖尿病KKay小鼠3组(n＝12)。一组为模型对照，另两组分别灌胃不同剂量的化合物2(12.5mg/kg,50mg/kg)，每天灌胃给药1次，连续给药21天。用商品酶法试剂盒分别测定血甘油三酯(TG)、血总胆固醇(Chol)及血游离脂肪酸(FFA)水平。
高脂饲料诱发的高脂血症金黄地鼠4组(n＝10)，一组为模型对照，另两组分别灌胃不同剂量的化合物2(25mg/kg,50mg/kg)，第四组灌胃单剂量的对照化合物C-6(50mg/kg)，每天灌胃1次，连续给药11天。测定血甘油三酯、血总胆固醇及血游离脂肪酸水平。另设普通饲料喂养的金黄地鼠作为正常组。
结果：图3、4、5结果显示，化合物2能明显降低自发性2型糖尿病KKay小鼠的血TG、血Chol以及血FFA水平。
表5结果显示，化合物2能明显降低高脂血症金黄地鼠的血甘油三酯、血总胆固醇、血低密度胆固醇及血游离脂肪酸水平。表明该化合物对实验动物的高脂血症有明显的降低作用。而对照化合物C-6对实验动物的高脂血症没有明显的降低作用
表5.化合物2和对照化合物C-6对高脂血症金黄地鼠血脂(甘油三酯、总胆固醇、低密度胆固醇、游离脂肪酸)降低作用
与正常对照比较，##P<0.01；与高脂血症模型组相比，**P<0.01；均值±标准误；n＝10。
实验例7：化合物2对实验动物模型脂肪肝的改善作用
方法：自发性2型糖尿病KKay小鼠3组(n＝7)，并设正常C57小鼠为正常对照组(n＝7)。一组为模型对照，另两组为不同剂量的化合物2(12.5mg/kg,50mg/kg)，每天灌胃1次，连续给药30天处死动物，取肝组织进行病理形态学观察。高脂饲料喂养的C57小鼠3组(n＝10)，并设一组正常小鼠组(饲以普通饲料，n＝10)。实验设计和给药同KKay小鼠，连续给药38天处死动物，取肝组织测定其脂质含量(TG)。
结果：图6、7显示，自发性2型糖尿病KKay小鼠具有明显的脂肪肝特征；化合物2组的小鼠肝组织脂肪变程度明显减轻。图10显示，高脂饲料饲养的C57小鼠肝组织脂质含量升高，表明出现肝脂肪变；化合物2给药组动物肝组织甘油三酯(TG)含量明显低于模型组。说明化合物2能明显改善自发性2型糖尿病KKay小鼠的肝脂肪变，对高脂饲料C57小鼠的脂肪肝也具有明显的改善作用。
实验例8：化合物2对实验动物无增加体重的副作用
方法：自发性2型糖尿病KKay小鼠模型分组及实验设计同实验例5。另设匹格列酮组作为阳性参照，连续给药30天。期间每两天在规定时间段记录动物的体重，并绘制曲线。
结果：图8显示，实验结束时，各组动物体重相对于实验开始，模型对照组增加了5.9％，匹格列酮组增加了20.4％，化合物2小剂量组(12.5mg/kg)增加了2.1％，化合物2大剂量组(50mg/kg)则减少了1.6％，说明化合物2对自发性2型糖尿病KKay小鼠的体重无增加作用，且有一定降低趋势。
三、化合物2具有抗炎免疫作用
实验例9：化合物2对2型糖尿病db/db肥胖小鼠炎症相关基因表达的调节作用
方法：两组自发性2型糖尿病db/db肥胖小鼠(n＝7)，一组为对照组，一组为化合物2(50mg/kg)治疗组；另设正常小鼠组。每天灌胃一次，连续40天。处死小鼠后取腹腔内脂肪组织，用Real-Time PCR检测与慢性炎症(proinflammation)相关的脂肪细胞因子和巨噬细胞因子的基因表达。
结果：图9显示，化合物2可调节db/db小鼠脂肪组织与炎症相关的脂肪细胞因子及巨噬细胞因子的基因表达。使肥胖导致的慢性炎症状态恢复或部分恢复到正常水平。
实验例10：化合物2对脂多糖诱导巨噬细胞分化的影响(in vitro)
方法：实验设正常细胞组(Nor.)，脂多糖(200ng/ml)诱导组(Con.)，诱导24小时，以及脂多糖诱导同时化合物2(10μmol/L)处理(24小时)组。各基因表达水平采用Real-TimePCR检测。
结果：图10显示，巨噬细胞在脂多糖的诱导下，细胞极化状态改变(M1及M2分化状态)，并产生炎症因子如Nos2、TNFα和IL-6等，化合物2处理脂多糖诱导的巨噬细胞(RAW264.7)，使细胞极化状态改变，在一定程度上能调节炎症因子的表达水平。
综上所述，同本发明所公开的化合物相比较，文献1(药学学报,2011,46(3),311-316)所公开的化合物无论体外还是体内均未显示出明显的活性，而本发明式(I)的化合物具有强的GPR40激活活性、PPARγ结合活性，能明显降低自发性2型糖尿病动物血糖水平，明显改善葡萄糖耐量异常，明显提高机体对胰岛素的敏感性(即机体胰岛素抵抗改善)，没有增加体重的副作用。也能使多种动物模型血脂明显降低，脂肪肝明显改善；能调节自发性2型糖尿病小鼠脂肪组织与炎症相关的脂肪细胞因子及巨噬细胞因子的基因表达，使肥胖导致的慢性炎症状态恢复或部分恢复到正常水平；能使巨噬细胞细胞极化状态改变，在一定程度上调节炎症因子的表达水平。可用于2型糖尿病、高脂血症、脂肪肝、代谢综合征、动脉粥样硬化以及与机体胰岛素抵抗、低度炎症相关疾病的防治。

Claims (18)

1.下面通式(I)所示的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药：
式中：
X＝O,NH,S,或者CH2；
n1＝0,1,2,3,4,或者5；
n2＝0,1,2,3,4,或者5；
W＝2H,O,或者S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：氢、C1-C18直链或支链烷基、C2-C18烯基、C1-C18烷氧基、C1-C18烷氨基、C1-C18烷氧C1-C18烷基、芳基取代的C1-C18烷基、芳基取代的C1-C18烷氧基、芳基取代的C1-C18烷氨基、C2-C18烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C18直链或支链烷基、C2-C18烯基、C1-C18烷氧基、C1-C18烷氨基及C1-C18烷氧C1-C18烷基；
R10、R11相互独立，可分别选自-H,-F,C1-C6烷基，或者C1-C6烷氧基；及
R12＝-H或者C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的式(I)化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药，其中：
X＝O,S,或者CH2；
n1＝0,1,2,或者3；
n2＝0,1,2,或者3；
W＝2H,O,或者S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：氢、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧C1-C18烷基、芳基取代的C1-C6烷基、芳基取代的C1-C6烷氧基、芳基取代的C1-C6烷氨基、C2-C6烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基及C1-C6烷氧C1-C6烷基；
R10、R11相互独立，可分别选自氢,氟,C1-C4烷基，或者C1-C4烷氧基；及
R12＝-H或者C1-C4烷基。
3.根据权利要求1的式(I)化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药，其中：
X＝O,S,或者CH2；
n1＝0,1,或者2；
n2＝0,1,或者2；
W＝2H,O,或者S；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：氢、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷氧基、芳基取代的C1-C4烷氨基、C2-C4烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基及C1-C4烷氧C1-C4烷基；
R10、R11相互独立，可分别选自-H,-F,C1-C4烷基，或者C1-C4的烷氧基；及
R12＝-H,或者C1-C4烷基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药，其中：
X＝O,或者CH2；
n1＝0,1,或者2；
n2＝0,或者1；
W＝2H,或者O；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、苄基、苯甲氧基、苯甲氨基、乙烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、甲基、乙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基和甲氧基甲基；
R10、R11相互独立，可分别选自氢、氟、甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基；及
R12＝氢,甲基，或者乙基。
5.根据权利要求1的式(I)化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药，其中所述式(I)化合物为选自下列的化合物：
3-(4-(3-(1-(4-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-(3-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-间甲基苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-(4-乙基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-(4-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-(2-氟苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-(3-氯苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
2-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(4-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(4-(3-(5-苯基-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)-丙酸；
2-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(4-(3-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-甲基-2-(4-(3-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-丙酸；
2-(4-(3-(1-(2,4-二氯苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(4-(3-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸；
2-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸乙酯；
2-(4-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸；
2-(4-(3-(1-(2,4-二氯苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯氧基)乙酸；
3-(4-(2-(5-(2,4-二氟苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(2-(5-(2-氟苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(2-(1-(2,4-二氯苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯；
3-(4-(2-氧代-2-(5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)乙氧基)苯基)丙酸甲酯；
3-(4-(2-(6,7-二甲氧基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯；
3-(4-(2-(5-(4-甲氧基苄基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(2-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯；
3-(4-(2-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯；
3-(4-(2-(5-(2,4-二氯苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯；
3-(4-(2-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯；
3-(4-(2-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(2-氧代-2-(5-苯基-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)乙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(2-(1-(4-氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸甲酯；或者
3-(4-(2-(5-(4-甲氧基苯乙基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)-2-氧代乙氧基)苯基)丙酸。
6.下面通式(IA)所示的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药：
式中：
n11＝0,1,或者2；
n21＝0,或者1；
W1＝2H,或者O；
R11、R21、R31、R41、R51、R61、R71、R81、R91相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：-H、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4的烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷氧基、芳基取代的C1-C4烷氨基、C2-C4的烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选被一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和C1-C4烷氧C1-C4烷基；及
R121＝-H,或者C1-C4烷基。
7.下面通式(IB)所示的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药：
式中：
n12＝0,1,或者2；
n22＝0,或者1；
W2＝2H,或者O；
R12、R22、R32、R42、R52、R62、R72、R82、R92相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：-H、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷氧基、芳基取代的C1-C4烷氨基、C2-C4烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选由一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和C1-C4烷氧C1-C4烷基；及
R122＝-H,或者C1-C4烷基。
8.下面通式(IC)所示的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药：
式中：
n13＝0,1,或者2；
n23＝0,或者1；
W3＝2H,或者O；
R13、R23、R33、R43、R53、R63、R73、R83、R93相互独立，可分别选自由下列基团组成的组：-H、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷氧C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷基、芳基取代的C1-C4烷氧基、芳基取代的C1-C4烷氨基、C2-C4烯氧基、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、芳香基，所述芳香基可任选由一个或多个取代基所取代，该取代基独立地选自由下列基团组成的组：氢、羟基、巯基、羧基、氨基、三氟甲基、醛基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和C1-C4烷氧C1-C4烷基；及
R123＝-H,或者C1-C4烷基。
9.根据前述1～8中任一项权利要求的化合物及其药用盐、水合物、溶剂化物和/或前药，其中所述化合物不包括选自下列的化合物：
3-(4-(3-(1-(2,4-二氟苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-(3,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(2-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(2-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-苄基-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(6,7-二甲氧基-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；
3-(4-(3-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯基)丙酸；或者
3-(4-(3-(5-苯基-7,8-二氢-[1,3]二氧杂五环并[4,5-g]异喹啉-6(5H)-基)丙氧基)苯基)丙酸。
10.一种药物组合物，包含：有效量的根据前述权利要求1～8中任一项的化合物和/或其药用盐、水合物、溶剂化物或前药，及药学上可接受的载体。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中所述有效量为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。
12.根据权利要求10的药物组合物，其中所述载体包括一种或多种选自下列的分别适用于液体剂型、固体剂型和/或半固体剂的载体：稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和助流剂。
13.根据权利要求10～12中任一项的药物组合物，其还包含可与所述化合物和/或其药用盐、水合物、溶剂化物或前药联合给药的其它活性成分。
14.根据前述权利要求1～8中任一项的化合物和/或其药用盐、水合物、溶剂化物或前药，在制备用于治疗下列疾病的药物中的应用，所述疾病选自：II型糖尿病，高脂血症，脂肪肝，代谢综合征，动脉粥样硬化，及糖尿病所致的低度炎症。
15.一种制备根据前述权利要求1～10中任一项的化合物的方法，包括如下步骤：
(1)芳基乙胺与芳基乙酰氯在二氯乙烷中在三乙胺的作用下进行缩合反应，得到酰胺中间体；适宜的温度范围为-10℃-25℃，最佳反应温度为0℃；
(2)将所述酰胺中间体在甲苯/三氯氧磷中回流，得到二氢异喹啉中间体；也可以将酰胺中间体在纯的三氯氧磷中回流，或者将三氯氧磷用五氯化磷代替；
(3)将所述二氢异喹啉在甲醇中用硼氢化钠还原，得到四氢异喹啉片段；适宜的还原剂还包括氢化铝锂、铁粉-盐酸、二氯化锡或催化氢化(催化剂可选择5-10％钯碳或兰尼镍)；适宜的反应温度范围为-10℃-50℃，最佳反应温度为25℃；及
(4)将所述四氢异喹啉片段在碳酸钾的作用下与对羟基苯丙氨酸甲酯进行烷基化反应，得到所述的化合物的羧酸酯衍生物；反应可选择的溶剂包括丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇等，可选择的碱包括氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、碳酸铯、三乙胺、吡啶等。
16.根据权利要求15的方法，还包括将所得到的化合物水解，进而得到以羧酸形式存在的化合物。
17.根据权利要求15和16的方法，还包括将所述以羧酸酯或羧酸形式存在的化合物与药学上可接受的无机酸和/或有机酸反应，得到以胺盐形式存在的化合物。
18.根据权利要求16的方法，还包括将所述以羧酸形式存在的化合物与药学上可接受的无机碱和/或有机碱反应，得到以羧酸盐形式存在的化合物。
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