CN110372571A - 一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种2‑(2,2‑二芳基乙基)‑环胺衍生物或盐及合成和应用与组合物。生物活性测试表明，这类2‑(2,2‑二芳基乙基)‑环胺衍生物具有很好的M受体拮抗活性；能够作为药物活性成分，被用于毒蕈碱受体介导或调节的病症的治疗，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、膀胱过度活动症(OAB)、伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛、内脏痉挛、肠易激综合症、帕金森病、抑郁或焦虑，精神分裂症及相关精神疾病等。

Description

一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或盐及合成和应用与 组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防与M受体拮抗相关的疾病的药物组分领域，尤其涉及一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物及其制备方法。
背景技术
毒蕈碱样乙酰胆碱受体(M受体)广泛分布于平滑肌、心肌、中枢及周围神经组织和各种腺体，共分为5种亚型(M1-M5)。研究表明，许多重大疾病，如COPD、哮喘、OAB、帕金森综合症等的发生及病变过程均与M受体不同亚型的功能失调密切相关。因此，M受体拮抗剂的研究成为药学研究的热点之一。
3,3-二芳基丙基胺衍生物是一类被广泛研究的具有M受体拮抗作用的药物中间体，可被用来治疗与M受体调节相关的多种神经失调性病症。WO 2004/091607和US 2003/0158176曾报道过，3,3-二芳基丙基胺类衍生物对哮喘、过敏性鼻炎、感冒引起的流鼻涕、COPD以及OAB等有治疗效果。常见的治疗尿失禁的市售药物托特罗定(tolterodine)，也是一种典型的3,3-二芳基丙基胺类化合物，专利US 5,382,600最先对其合成和M受体拮抗性能进行了报道。Drug Metabolism and Disposition,26(4),289-293(1998)和专利US 5,559,269则报道了托特罗定的主要活性代谢物质是羟基托特罗定(hydroxytolterodine)，它也具有很强的M受体拮抗活性，能够用于治疗OAB。专利WO 02/34245报道了托特罗定可以用于治疗哮喘、COPD以及过敏性鼻炎。SE 215499报道了一种仲胺型3,3-二苯基丙基胺化合物有益于心脏和循环系统。同时也报道了一些带有N-芳香环取代基的叔胺型中间体化合物。专利DE 1216318报道了一种有益于心脏和循环系统的二苯基烷胺类化合物。专利US3,446,901，GB 1,169,944和GB 1,169,945报道了某些3,3-二苯基丙基胺类化合物具有抗抑郁活性。专利WO 89/06644和WO94/11337报道了叔胺型3,3-二苯基丙基胺类化合物具有M受体拮抗活性，可以用于治疗OAB。除二苯基丙基胺结构骨架外，专利US 6,313,132还用各种杂环取代其中一个苯环，得到的3,3-二芳基丙胺化合物也具有M受体拮抗活性，可以被用于尿失禁方面的治疗。
除上述二芳基丙基型有机胺化合物外，类似的具有不对称环状结构的有机胺化合物也有报道。专利US 4,125,531报道了2-(2,2-二苯乙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷衍生物是一种有用的止泻药。Journal of the American Chemical Society,76(9),2431-2441(1954)曾报道了一系列α,α-二芳基-2-哌啶基-乙醇类化合物，它们具有利尿和抗真菌的性质。但有关类似的二芳基环胺衍生物对M受体具有拮抗活性的研究却未见报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提出一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物及其制备方法，以适用于制备治疗哮喘、COPD、OAB、伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛、内脏痉挛、肠易激综合症、帕金森病、抑郁或焦虑、精神分裂症及相关精神疾病等疾病的药物组合物。在有些实施例中，本发明将3,3-二芳基丙胺衍生物中的丙基与氮原子上的另一个取代基连接成环，得到一类结构新颖的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺类化合物，其结构兼具3,3-二芳基丙胺和哌啶等环胺的结构特征，表现出了优异的M受体拮抗活性。
本发明的优势之一在于：本发明提出了一种结构新颖的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其盐，并且其芳基取代基在乙基的邻位带有羟基或羟基衍生物功能基团。生物活性测试表明，这一类化合物具有很好的M受体拮抗活性，并且，构效关系表明，邻位羟基能够明显的增强这种拮抗活性。相关研究及离体气管活性测试表明，此类化合物能够作为药物活性成分，被用于由M受体介导或调节的病症的治疗。
如本发明实验部分所示，有代表性的本发明化合物具有高效的抗毒蕈碱活性，如M1和/或M3受体拮抗活性，而且在离体实验中显示其具有对气管平滑肌很好的舒张作用，并表现出了与噻托溴铵(IC50＝33.0nM)相当甚至更好的舒张作用。因此，在有些方面，本发明化合物可以用于舒张气管平滑肌以及治疗和气管平滑肌相关的疾病。在有些方面，本发明化合物可以用于治疗哮喘、COPD、OAB、伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛、内脏痉挛、肠易激综合症、帕金森病、抑郁或焦虑、精神分裂症及相关精神疾病等疾病。
本发明提出一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物，所述2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐的通式为
其中，
X-为阴离子(比如，Cl-，Br-，I-，等)；
R为氢、取代或未取代的C1-10烷基；
R1为取代或未取代的C1-10烷基；
n为1，2，3，4或5；
R2独立地为氢、-OH、-CF3、-CN、卤素、硝基、氨基、取代或未取代的C1-10烷基、或-O-Pg，其中，Pg指的是氧保护基(比如，如本文所述氧保护基)；
R3在每次出现时独立地为氢、-OH、-CF3、-CN、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、-O-Pg’、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C3-10环烷基、取代或未取代的C3-10环烷氧基。其中，Pg’指的是氧保护基(比如，如本文所述氧保护基)；
p为0、1、2、3或4；
R4在每次出现时独立地为卤素，或取代或未取代的C1-10烷基；
q为0、1、2、3或4；
Ar为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂环芳基。在有些实施例中，当Ar是未取代的苯基时，通式II化合物至少满足以下条件之一(1)R2不是氢，(2)p不为0，(3)q不为0，(4)n不为2，和(5)R1不为甲基。比如，在有些实施例中，当Ar是苯基时，R2、R3和R4至少有一个不是氢。通式I或II中的变量，如R1，R2、R3、R4、n、p、q、Ar等，可以分别独立地选自本文所述定义和优选，比如说，通式I或II中的R1可以相同或不同。
在有些优选实施例中，通式I或II可以具有以下所示结构：
其中适用的R,R1，R2、R3、Pg、n、p、q、Ar，X-可以为任何本文中所定义和优选。
在有些实施例中，R2可以是氢、-OH、-CF3、-CN、卤素、硝基、氨基、取代或未取代的C1-10烷基、或-O-Pg。在有些实施例中，Pg可以选自C1-10烷基、取代或未取代的苯基、C1-4烷基，-C1-4亚烷基-(C1-4烷氧基)、-SiR2aR2a’R2a”、-COR2b、-CO-OR2b、-CO-NR2bR2b’、-SO2-NR2bR2b’、-COAr’和-CO-OAr’；其中，R2a，R2a’，和R2a”各自独立地是-C1-4烷基或苯基；R2b和R2b’各自独立地是氢，或取代或未取代的-C1-4烷基，前提是当直接与氧原子相连时，R2b不是氢；或者，R2b，R2b’，与其相连的氮原子一起形成一个4-8元取代或未取代的杂环；Ar’是一个取代或未取代的苯基，或取代或未取代的萘基。在有些实施例中，取代指的是被一个或多个(如1，2，或3个)取代基所取代，其中每个取代基可独立选自于C1-4烷氧基、-NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-4烯基、C2-4炔基、-CN、卤素、苯基、和苯氧基。在本文中，在没有明确定义的情况下，术语“-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)”中的两个C1-4烷基可以独立地选自相同或不同的基团。
进一步地，在有些实施例中，R2是氢、-OH、-CN、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、或-O-Pg。在有些实施例中，Pg可以选自C1-10烷基、甲氧甲基、苄基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-Si(Ph)2C(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-CO-NR2bR2b’、-SO2-NR2bR2b’、-COAr’、以及-COOAr’。
进一步地，在有些实施例中，R2是氢、-OH、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、或-O-Pg。在有些实施例中，Pg可以选自甲基、乙基、甲氧甲基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、以及-CO-OAr’。在有些实施例中，R2是-OH或-O-Pg，其中，Pg可以选自甲基、乙基、甲氧甲基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、以及-CO-OAr’。
在有些实施例中，R2a，R2a’，和R2a”各自独立地是-C1-4烷基或苯基。
在有些实施例中，R2b和R2b’各自独立地是氢，或任选被取代的-C1-10烷基，比如，任选地被一个或多个(如1，2，或3个)取代基所取代，其中每个取代基可独立为C1-4烷氧基、-NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-4烯基、C2-4炔基、-CN、卤素、苯基、或苯氧基，前提是当直接与氧原子相连时，R2b不是氢。在有些实施例中，R2b，R2b’，与氮原子一起形成一个取代或未取代的4-8元杂环。
在有些实施例中，Ar’可以是一个任选被取代的苯基或任选被取代的萘基；进一步地，Ar’可以是被一个或多个(如1，2，或3个)取代基任选取代的苯基，在此，每个取代基可以独立地选自-CF3、-CN、卤素、硝基、C1-10烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-10烷氧基、-NHSO2R2b、-COOR2b、-SO2R2b、-SO2NR2bR2b’、-NR2bR2b’或-CONR2bR2b’，其中R2b和R2b’如本文所定义和优选；更进一步地，Ar’是任选地被一个或多个取代基(如1，2，或3个)取代的苯基，其中每个取代基可以独立地选自-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、硝基、C1-10烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-10烷氧基；再进一步地，Ar’是任选地被一个或多个取代基(如1，2，或3个)取代的苯基，其中每个取代基可以独立地选自-CF3、-F、-Cl、C1-4烷基、C1-4烷氧基。
在有些实施例中，R2是-O-Pg，其中的氧保护基Pg可以选自甲基、乙基、烯丙基、苄基、取代的苄基(如4-甲氧基苄基)、甲氧基甲基(MOM)、苄氧甲基(BOM)、2-甲氧乙氧甲基(MEM)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、-Si(Ph)2C(CH3)3、四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、甲氧乙酰基、苯甲酰基、甲基磺酰基、-CO-OCH3、-CO-OCH2CH3、-CO-OPh、苯磺酰基、以及对甲苯磺酰基。
优选地，R2是羟基。
优选地，R2是羟基，甲氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基、-O-CO-OCH3、-O-CO-OCH2CH3、或-O-CO-OPh。
在有些实施例中，p为0，即R3不存在。在有些优选的实施例中，p可以为1。当存在时，R3可以在每次出现时独立地是-OH、-CF3、-CN、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-(C1-4亚烷基)-OH、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-10烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-(C1-10烷基)、-O-COR2b、-O-CO-OR2b,-O-CO-NR2bR2b’、-OSO2-NR2bR2b’、-O-COAr’或-OCO-OAr’；其中R2b、R2b’和Ar’如本文所定义。在有些实施例中，其中R2b和R2b’各自独立地是氢或任意取代的C1-4烷基，前提是当与氧原子直接相连时，R2b不是氢，或者R2b和R2b’与其相连的氮原子一起形成一个4-8元取代或未取代的杂环。在有些实施例中，其中Ar’是取代或未取代的苯基，或取代或未取代的萘基。进一步的R2b、R2b’和Ar’的定义如本文所述。
在有些实施例中，R3可以在每次出现时独立地是-OH；-F；-CF3；-CN；任选地被1个或多个(比如，1，2，或3个)取代基取代的C1-4烷基，其中每个取代基独立地选自-F、-OH和C1-4烷氧基；任选地被1个或多个取代基(比如，1，2，或3个)所取代的C1-4烷氧基，其中每个取代基独立地选自-F、-OH和C1-4烷氧基；C3-6环烷基；或C3-6环烷氧基。
在有些实施例中，R3可以在每次出现时独立地是-OH、-F、-CF3、-CN、-C1-10烷基、-C1-10烷氧基、羟甲基、羟乙基、或-(C1-2烷基)-O-CO-(C1-10烷基)；进一步地，R3可以在每次出现时独立地是-OH、-F、-CF3、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、2-羟乙基；更进一步地，R3可以在每次出现时独立地是-OH、-F、-CF3、-CN、-C1-4烷基、或-C1-4烷氧基；再进一步地，R3可以在每次出现时独立地是-OH、-F、-CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、或羟甲基。
优选地，p是1；进一步地，p是1，并且R3连接在R2的间位或对位；优选地，p是1，并且R3连接在R2的对位,在有些实施例中，p是1，并且R3连接在R2的间位，优选地，R2和R3的定义如本文所述和优选。
优选地，通式I和II中的基团选自：
优选地，n是2或3。
优选地，R4在每次出现时独立地是F、C1-4烷基。
优选地，q是0、1或2。在有些实施例中，q是0，即R4不存在。
优选地，R，如果出现的话，是氢、或取代或未取代的C1-10烷基；R1是取代或未取代的C1-10烷基。在有些实施例中，“取代或未取代的C1-10烷基”指的是C1-10烷基任选地被一个或多个(比如，1，2，或3个)取代基取代，其中每个取代基独立地选自C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-OH、卤素、取代或未取代的苯基(例如，任选地被一个或多个独立选自C1-3烷基、C1-3烷氧基或卤素的取代基所取代的苯基)。在有些实施例中，“取代或未取代的C1-10烷基”指的是C1-10烷基任选地被一个或多个(比如，1，2，或3个)取代基取代，其中每个取代基独立地选自C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-OH、-F、-Cl、-Br、苯基、和苯氧基。
在有些实施例中，R，如果出现的话，是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、2-苯氧乙基、3-苯氧丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟乙基、或3-氟丙基；优选地，R1可以为甲基、乙基、丙基、或异丙基。
在有些实施例中，R，如果出现的话，优选是氢、甲基、乙基、丙基、或3-苯氧丙基；优选地，R1为甲基、或乙基。
在有些实施例中，Ar是任选地被一个或多个(如1，2，或3个)取代基取代的芳基或杂环芳基。在有些实施例中，其中每个取代基独立地选自-OH、-CF3、-CN、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、以及C1-10烷氧基。
在有些实施例中，Ar是任选地被一个或多个(如1，2，或3个)取代基取代的苯基、噻吩基、或呋喃基。在有些实施例中，Ar是未取代的苯基、噻吩基、或呋喃基。在有些实施例中，Ar是取代的苯基、噻吩基、或呋喃基，其中每个取代基独立地选自-OH、-CF3、-CN、-F、C1-10烷基、以及C1-10烷氧基。在有些实施例中，其中每个取代基独立地选自-OH、-CF3、-CN、-F、C1-4烷基、以及C1-4烷氧基。
在有些优选的实施例中，Ar是任选地被一个或多个(如1，2，或3个)取代基取代的苯基或噻吩基，当取代时，优选地，其中每个取代基独立地选自甲基、乙基以及-F。
在有些优选实施例中，Ar选自：
X-可以为任何阴离子。在有些实施例中，优选的，X-为药学上可接受的阴离子。
优选的，2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物I和II的盐、水合物、溶剂化物和各种晶体均可以为：在化合物是非对映异构体形式时，非对映异构体混合物或各个非对映异构体单体，以及当化合物是对映异构体形式时，对映异构体混合物或各个对映异构体单体。
进一步地，在不明显有冲突的情况下，本发明的任何实施例中所指化合物均可选自如表1所示具体实施例化合物I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-10、I-14、I-15、I-19、I-20、I-22、I-23、I-25、I-26，化合物II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-10、II-11、II-12、II-13、II-14、II-15、II-16、II-17、II-18、II-19、II-20、II-21、II-22、II-23、II-24、II-25、II-26，或其药学上可接受的盐、非对映异构体混合物、非对映异构体单体、对映异构体混合物、对映异构体单体，或以上化合物的水合物、溶剂化物或各种晶型的晶体。
在有些实施例中，本发明提出了一种药物组合物。在有些实施例中，该药物组合物可以含有一个或多个本发明所述化合物(如化合物具有通式I或II，如I-A到I-H或II-A到II-H，或任何所述具体实施例(见表1)，或其药学上可接受的盐)，以及任何药学上可接受的辅料。
优选的，适用于生理学上的辅料、载体、稀释剂、等可以和本发明化合物，如所述2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物的季铵盐、游离碱、加酸生成的盐，立体异构体、水合物、溶剂化物或晶体可以组成用于治疗或预防M受体(如M1和/或M3)拮抗相关的疾病的药物组合物。
优选的，所述酸生成的盐包括HCl和HBr盐等。
优选的，所述M受体(如M1和/或M3)拮抗相关的疾病包括哮喘、COPD、OAB、伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛，内脏痉挛，肠易激综合症，帕金森病，抑郁或焦虑，精神分裂症及相关精神疾病。
在有些实施例中，本发明还提出一种治疗或预防与M受体拮抗相关的疾病的方法。优选的，治疗所述疾病的方法包括使受体与本发明化合物，如所述2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物，相接触。优选的，所述M受体(如M1和/或M3)拮抗相关的疾病为哮喘、COPD、OAB、伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛，内脏痉挛，肠易激综合症，帕金森病，抑郁或焦虑，精神分裂症及相关精神疾病。在有些实施例中，所述疾病为哮喘、COPD、和/或伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛。在有些实施例中，所述疾病为OAB。在有些实施例中，所述疾病为帕金森、内脏痉挛、肠易激综合症、抑郁或焦虑、和/或精神分裂症及相关精神疾病。优选的，治疗所述疾病的方法包括给受治疗对象有效量的一个或多个本发明所述化合物(如化合物具有通式I或II，如I-A到I-H或II-A到II-H，或任何所述具体实施例(见表1)，或其药学上可接受的盐)，或本文所述药物组合物。
在有些方面，本发明还提出一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物I和II的合成方法，合成路线如下：
其中，R、R1、R2、R3、R4、n、p、q、Ar、L和X-与上述定义优选相同，且通式化合物S-1，II，和I中的R1、R2、R3、R4各自可以独立地相同或不同。
如上所述，将通式化合物S-1加氢还原即可生成通式化合物II，随后，如有需要，II可以与适当的试剂R-L反应即可生成通式化合物I，其中L为离去基团。加氢还原及季胺化或成盐反应可以采用本领域所知类似反应，本文中也举例描述了其中一些有代表性的反应条件。
在有些实施例中，R-L可以是有机或无机酸；上述反应可产生化合物II的盐，优选地，该有机或无机酸适用于产生药学上可接受的盐。
在有些实施例中，R-L是烷基化试剂，如选自有机卤化物、硫酸二烷基酯、或碳酸二烷基酯，优选地，L为-Cl、-Br、-I。
在有些实施例中，通式化合物S-1，II，和I中的R1、R2、R3、R4各自相同。
在有些实施例中，通式化合物II和I中的R1、R3、R4各自相同，而R2不同，其中，通式化合物II中R2为-O-Pg，Pg指的是氧保护基，将Pg脱除得到化合物S-2；然后，任选地将化合物S-2加氧保护基而转化为化合物S-2A,其中R2A为-O-PgA,PgA指的是氧保护基；然后，任选地将化合物S-2或S-2A与适当的有机试剂R-L反应生成通式化合物I，其中I中的R2为-OH或与S-2A中的R2A相同；
在有些实施例中，通式化合物II和I中的R1、R3、R4各自相同，而R2不同，其中，通式化合物II中R2为-OH；将通式化合物II中的R2加氧保护基得到化合物S-3，其中R2B为-O-PgB，PgB指的是氧保护基；然后任选地将化合物S-3与适当的有机试剂R-L反应生成通式化合物I，其中通式化合物I中的R2和化合物S-3中的R2B相同。
适用于上述合成反应中的氧保护基包括任何本文中所述的氧保护基。而且在没有特别定义的情况下，本文中所述的不同通式化合物中或同一个通式中的每个氧保护基(如存在)可以各自独立地选择，可以相同或不同。
附图说明
图1为化合物II-5在CHO-K1-M1细胞上的本身DMR信号(A)、化合物对乙酰胆碱的DMR响应信号的影响(B)及对应的剂量曲线(C)。
图2为化合物II-2在HT-29细胞上本身的DMR信号(A)、化合物对乙酰胆碱的DMR响应信号的影响(B)及对应的剂量曲线(C)。
图3为化合物I-3-Br(A)和噻托溴铵(B)对豚鼠离体气管模型的舒张作用曲线。
图4为2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐的通式I和式II。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案作进一步地说明。
本发明提出一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物，2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐通式为：
其中，R、R1、R2、R3、R4、n、p、q、Ar、以及X-与本文所述定义和优选相同。
在有些具体实施例中，根据本发明，优选的I和II化合物如表1所示：
表1.本发明实施例中，优选的化合物I-A和II-A。
在有些实施例中，2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐的水合物、溶剂化物和各种晶体均可以为：在化合物是非对映异构体形式时，非对映异构体混合物或各个非对映异构体单体，以及当化合物是对映异构体形式时，对映异构体混合物或各个对映异构体单体。
在有些实施例中，本发明的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物及其相应药学上可接受的盐用于制备治疗或预防任何与M受体拮抗相关疾病的药物组合物，该药物组合物包括适用于生理上的辅料、载体、稀释剂和至少一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物的游离碱、适用于药学上的盐、水合物和溶剂化物或晶体；药物组合物包括至少一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物的活性物质。
在有些实施例中，本发明还提出一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物I和II的合成方法，合成路线如下：
其中，R、R1、R2、R3、R4、n、p、q、Ar、L和X-与上述定义相同，且通式化合物S-1，II，和I中的R1、R2、R3、R4各自可以独立地相同或不同。根据本发明公开的条件，有经验的研究人员可以很容易地制备通式I和II所示的化合物。典型地，化合物I和II可以从烯烃化合物S-1的氢化反应，以及随后任选地形成药学上可接受的酸盐或季铵盐而制得。在某些实施例中，氢化和成盐(例如，季铵盐)的顺序可以颠倒。例如，烯烃化合物可以先被季铵化，然后再进行氢化制得化合物I。烯烃化合物S-1可以通过β-二芳基烯溴和环状叔胺在二甲基锌、MnCl2和氧气存在的反应条件下制得(具体方法可参考专利申请201810186605.2(CN108383775A)，Chem.Eur.J.2015，21，16272-16279)。
正如本发明所显示的，为防止某些不必要副反应的发生，有些官能团需要按传统方法被保护。本发明公开了一些官能团的适当保护基团和保护条件，以及某些官能团的脱保护条件。例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”，4th ed.P.G.M.Wuts；T.W.Greene，John Wiley，2007及其引用文献中描述的大量的保护基团。本发明中所用的反应试剂一般是已知化合物或可以通过已知反应条件或简单的修改而制备的。例如，许多试剂都是商业可获得的，例如国药集团化学试剂北京有限公司，上海阿拉丁生化科技股份有限公司等。另有一些可以通过已知方法或简单的修改方法来制备，例如Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley and Sons,1991),Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5and Supplemental(Elsevier Science Publishers,1989),Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wileyand Sons,1991),March's Advanced Organic Chemistry,(Wiley,7th Edition),andLarock's Comprehensive Organic Transformations(Wiley-VCH,1999).
在有些实施例中，根据R2的不同，具有通式I分子结构的化合物之间可相互转化；根据R2的不同，具有通式II分子结构的化合物之间可相互转化。
比如，当R2为甲氧基甲醚保护基时，II-MOMO用盐酸处理，可得化合物II-OH；当R2为-OH时，与甲氧基氯甲醚反应，可以得到化合物II-MOMO。
类似地，当R2为硅醚保护基(包括叔丁基二甲基硅醚，叔丁基二苯基硅醚，三甲基硅醚等)时，II-OSi用四丁基氟化铵处理，即可得化合物II-OH；当R2为-OH时，II-OH与叔丁基二甲基氯化硅反应，可得化合物II-OSi。
类似地，根据R2的不同，具有通式I分子结构的化合物之间也可相互转化。
非对映异构体混合物的分离可以通过色谱分离实现。对映异构体混合物的分离可以通过手性色谱分离，或与手性酸成盐后结晶分离。
本发明还涉及包含一种或多种上述通式I或II所示的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物的药物组合物。换言之，本发明的化合物可以用作药学活性物质，尤其是作为M受体拮抗剂。
它们可以用于制备含有至少一种所述化合物的药物制剂。
根据本发明，通式I和II所示化合物(包括相应的非对映异构体及其混合物、对映异构体及其混合物)、或与生理学上可接受的酸生成的盐，可以按照可接受的药学操作过程，被制成适当的盖伦剂型，例如口服用、注射用、鼻喷雾给药用等。根据本发明的药物组合物包含通式I或II所示化合物，以及兼容的药学上可接受的载体材料或稀释剂，它们是本领域所熟知的。载体可以是任何惰性材料，有机或无机的，适合于肠内、经皮或肠胃外给药，例如：水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素淀粉、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、胶体二氧化硅等。该组合物也可以包含其它的药学活性剂，和常规添加剂，例如稳定剂、润湿剂、乳化剂、矫味剂、缓冲剂等。
本发明的组合物可以制成用于口服给药的固体或液体剂型，例如片剂、胶囊、粉末、糖浆剂、酏剂等，用于肠胃外给药的无菌溶液、悬浮液或乳液剂型。
本发明的化合物可以用在贴剂中。化合物可以透皮给药，减少副作用的发生，提高个体的顺应性。
本发明的化合物或组合物可以用于舒张气管平滑肌以及治疗和气管平滑肌相关的疾病。
本发明的化合物或组合物也可用于哮喘、COPD、OAB、伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛、内脏痉挛、肠易激综合症、帕金森病、抑郁或焦虑、精神分裂症及相关精神疾病等与M受体拮抗相关的疾病的治疗。根据常识，具体化合物的剂量将因其效力、给药方式、患者的年龄和体重、所治疗状态的严重性而异。每日剂量，单次给药例如可以从约0.01mg至5mg，多次给药例如可以从约0.05mg至约50g每天。
在通式化合物I和II(例如，I-A到I-H或II-A到II-H)中，适当的基团R、R1、R2、R3、R4、n、p、q、Ar、和X-，如果适用时，是独立被选的。本发明中所描述的实施例可以被组合，这种组合仍然在本发明的保护范围内。例如，在适用时，通式化合物I和II(例如，I-A到I-H或II-A到II-H)中的任何一个变量R、R1、R2、R3、R4、n、p、q、Ar、和X-的定义可以与本文中所描述的任何其它变量R、R1、R2、R3、R4、n、p、q、Ar、和X-的定义进行组合。这种组合仍然在本发明的保护范围内。
“本发明的化合物”包括任何通式I或II所示化合物(比如，化合物具有通式I或II，如I-A到I-H或II-A到II-H，或任一个或多个表1所示化合物)，通式I’或II’所示化合物,其药学上可接受的盐、立体异构体、同位素取代物等。本发明的化合物也可以以水合物或溶剂化物形式存在。
本发明的化合物可以含有不对称取代的R或S构型的碳或氮原子。本发明的化合物不限于特定的立体异构体。比如，在有些实施例中，本发明的化合物对每个手性中心而言，可以为单一R或S构型，或任何比例的R，S混合物。优选地，本发明的化合物,对每个手性中心而言,大于80％ee。比如，在有些实施例中，本发明的化合物,对每个手性中心而言，一种构型可以比另一构型过量大约85％-90％，更优选地过量大约95％-99％，更加优选过量大约99％，或检测不到另一构型。在有些实施例中，本发明的化合物含有一个手性中心，其可以为单一(或enriched)对映异构体(R或S构型)，或任何比例的R，S混合物(如外消旋混合物)。在有些实施例中，本发明的化合物含有2个或多个手性中心，其可以为单一(或enriched)非对映异构体，或非对映异构体混合物(如大于80％de)，而且，在有些实施例中，这些单一(或enriched)非对映异构体也可以为单一(或enriched)对映异构体(对每个手性中心而言，R或S构型)，或任何比例的混合物(如外消旋混合物)。
本发明的化合物可以存在同位素示踪或富集形式，其包含一个或多个原子，该原子的原子量或质量数不同于自然界中最大量发现的原子的原子量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性的同位素。原子例如氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘的同位素包括但不局限于：2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S、18F、36Cl和125I。包含这些和/或其它原子的其它同位素的化合物在本发明范围之内。
在本发明中，术语“烷基”本身或作为其它基团的一部分，是指直链或支链脂肪族碳氢化合物。术语“亚烷基”本身或作为其它基团的一部分，是指两键结的烷基桥连基团-CH2-。
术语“C1-4亚烷基”表示具有1到4个碳原子直链或支链两键结的烷基桥连基团-C1-4-。例如：亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。
术语“环烷基”优选地表示具有3-8个碳原子的脂环基，如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“烷氧基”优选地表示具有1到10个碳原子，通过氧原子键连的直链或支链烷基C1-10。下列为可提及的实例：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基，及其异构体。
术语“卤素”表示-F、-Cl、-Br和-I。
术语“烯基”和“炔基”优选地表示2-4个碳原子的含有一个或两个碳碳双键或碳碳三键的取代基，例如：烯丙基、炔丙基、异丁烯基等。
术语“芳基”表示芳族烃基-Ar，例如苯基-(C6H5)、萘基-(C10H7)和蒽基-(C14H9)，根据本发明的优选芳基是苯基和萘基，特别优选的是苯基。
术语“杂环芳基”是指任选被取代的含有1-3个杂原子的五元或六元杂环，如吡啶基、噻吩基、呋喃基，或者是任选被取代的苯并杂环，优选地是噻吩基和呋喃基。
除非专门提及有冲突，那么在本发明中，取代基和/或变量的组合指的是化学上允许的可产生稳定化合物的情况。一个“稳定”的化合物，是指其可以被制备、分离，并且其结构、性质在一段时间内保持不变，足以将其用于本发明描述的一些目的(例如，给受治疗对象用药)。
术语“任选被取代”或类似表达方式，例如任选被取代的烷基、任选被取代的烯基、任选被取代的炔基、任选被取代的碳环基、任选被取代的杂环基、任选被取代的芳基、以及任选被取代的杂环芳基，指的是其所修饰基团可以是取代或未取代的。一般来说，术语“取代”意指基团(例如，碳或氮原子)上至少一个氢被取代基取代。除非另有所指，当一个给定结构中有超过一个位点被取代，在每一个位点的取代基可以是相同的或不同的。典型地，当取代时，任选被取代的基团可以被1到5个取代基取代。例如，C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OH、-F、-CF3、-CN、羟甲基、羟乙基，甲氧基苯基、苯氧基丙基、2-氟苯基等。
术语“阴离子”指的是为维持电中性的任何负电荷基团。
术语“氧保护基”是本领域中众所周知的基团，包括“Protecting Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，3rd edition，John Wiley&Sons，1999”及其引用文献中所述的基团。例如，氧保护基包括，但不限于，取代或未取代的烷基醚，例如甲基、烯丙基、苄基、取代的苄基(如，4-甲氧基苄基)、甲氧甲基(MOM)、苄氧甲基(BOM)、2-甲氧乙氧甲基(MEM)等；硅醚，例如三甲基硅基(TMS)、三乙基硅醚(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅醚(TBDMS)等；缩醛或缩酮，例如四氢吡喃基(THP)；酯，例如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等；碳酸脂；硫酸酯，例如甲磺酸酯(mesylate)、本磺酸酯、对甲苯磺酸酯等。
术语“离去基团”是指合成有机化学中通常的意思，也就是能够被亲核试剂取代的原子或基团。例如，参见“Smith，March Advanced Organic Chemistry 6th ed.(501-502)”。适当的离去基团的例子包括，但不限于，卤素(如，F、Cl、Br、I)、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、烷基羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟氨基、pixyl等。
术语“受治疗对象”(或者，“患者”)是指接受治疗、观察、或实验的动物，尤其是哺乳动物，更优选地是人。
术语“有效量”是指用于治疗某一种或多种指定疾病，如哮喘、COPD、OAB、伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛、内脏痉挛、肠易激综合症、帕金森病、抑郁或焦虑、精神分裂症及相关精神疾病等的有效量，比如能消除，减轻或改善疾病或病症，和/或与之相关的症状。
本发明中，术语“给药”是指给需要治疗的个体一定量的化合物或化合物前药(例如，酯前药)。
术语“治疗”和“治疗性”涉及各种治疗，特别是针对毒蕈碱受体相关的病症。术语“治疗”和“治疗性”指消除，减轻或改善疾病或病症，和/或与之相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病症不需要完全消除与其相关的疾病，病症或症状。本发明中具体化合物的剂量依化合物的效力、给药方式、患者的年龄和体重以及待治疗病症的严重程度而变化。本发明的化合物用于治疗的优选剂量范围在1μg～10mg，每天的给药次数为1-4次。本发明化合物的气雾剂或鼻内喷雾剂的体积取决于化合物在气雾剂或鼻内喷雾剂中的浓度，当化合物的较高浓度需要较小的剂量体积达到治疗有效量。本发明的化合物还可以与其它药物组合使用。
下列非限制性实例和药理实验将进一步阐述本发明。
非限制性实施例
在以下实施例中，有些基团的中文描述附在官能团后，如，-O-C1-10烷氧基，其所指为C1-10的烷氧基，其它类似的描述也做类似解释，比如-O-C1-4亚烷氧基-O-C1-4烷氧基，其所指为-O-C1-4亚烷基-O-C1-4烷基，依此类推。
E1.一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物，所述2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐的通式为
X-为单价或多价酸中适用于药学上的阴离子；
R为-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅰ；
R1为-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅰ；
R2为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、硝基、氨基、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷氧基、-O-C1-4亚烷氧基-O-C1-4烷氧基、-C3-6环烷基、苄氧基、-O-SiR2aR2a’R2a”、-O-COR2b烷基羧酸酯基、-O-CO-OR2b烷基碳酸酯基、-O-CO-NR2bR2b’胺基碳酸酯基、-OSO2-NR2bR2b’胺基磺酸酯基、-O-COAr’芳香酸酯基或-OCO-OAr’芳基碳酸酯基；
R2a为-C1-4烷基或苯基；
R2a’为-C1-4烷基或苯基；
R2a”为-C1-4烷基或苯基；
R2b为H、-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅱ；
R2b’为H、-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅱ；
Ar’为苯基、萘基、苯基衍生物Ⅰ或萘基衍生物；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基、-C1-4-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基、-C1-4-O-C1-10烷氧烷基、-O-COR2b烷基羧酸酯基、-O-CO-OR2b烷基碳酸酯基、-O-CO-NR2bR2b’胺基碳酸酯基、-OSO2-NR2bR2b’胺基磺酸酯基、-O-COAr’芳香酸酯基或-OCO-OAr’芳基碳酸酯基；
R3为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；R4为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；R6为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n是1到5之间的整数；
Ar为芳基、杂环芳基、芳基衍生物或杂环芳基衍生物，所述芳基包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
E2.根据E1中的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，适用于药学上的阴离子包括：Cl-、Br-、I-、琥珀酸根离子、富马酸根离子、硫酸根离子或甲磺酸根离子；
所述-C1-10烷基衍生物Ⅰ包括被基团：-C3-6环烷基、-O-C1-6烷氧基、羟基、卤素、苯基、苯基衍生物Ⅱ或苯氧基取代了H的-C1-10；
所述-C1-10烷基衍生物Ⅱ包括被基团：-O-C1-10烷氧基、-NH-C1-10烷胺基、-N-(C1-10)2烷胺基、-C2-4烯基或炔基、-CN、卤素、苯基或苯氧基取代了H的-C1-10；
所述苯基衍生物Ⅰ包括被基团：-CF3、-CN、卤素、硝基、-C1-10烷基、-C2-4烯基或炔基、-O-C1-10烷氧基、-NHSO2R2b、-COOR2b、-SO2R2b、-SO2NR2bR2b’、-NR2bR2b’或-CONR2bR2b’取代了H的苯基；
所述芳基衍生物包括被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基或-O-C1-10烷氧基取代了H的芳基；
所述杂环芳基衍生物包括被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基或-O-C1-10烷氧基取代了H的杂环芳基；
R2b、R2b’与氮原子形成一个环。
E3.根据E2所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述苯基衍生物Ⅱ包括被基团：-C1-3烷基、-O-C1-3烷氧基或卤素取代了H的苯基。
E4.根据E1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，X-为Cl-、Br-、I-、柠檬酸根离子、琥珀酸根离子、富马酸根离子或硫酸根离子；
R为-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅲ；
R1为-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅲ；
R2为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-OCH2OCH3、苄氧基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-Si(Ph)2C(CH3)3、-O-COR2b烷基羧酸酯基、-O-CO-OR2b烷基碳酸酯基、-O-CO Ar’芳香酸酯基、-O-CO-O Ar’芳基碳酸酯基-O-CO-NR2bR2b’胺基碳酸酯基或-OSO2-NR2bR2b’胺基磺酸酯基；
R2a为-C1-4烷基或苯基；
R2a’为-C1-4烷基或苯基；
R2a”为-C1-4烷基或苯基；
R2b为H、-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅳ；
R2b’为H、-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅳ；
Ar’为苯基或苯基衍生物Ⅲ；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-2-OH羟基烷基或-C1-2-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基；
R3为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
R4为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
R6为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n是1到5之间的整数；
Ar为苯基、噻吩基、呋喃基、苯基衍生物Ⅳ、噻吩基衍生物Ⅰ或呋喃基衍生物Ⅰ。
E5.根据E4所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述-C1-10烷基衍生物Ⅲ包括被基团：-C3-6环烷基、-C1-6烷氧基、-OH、-F、-Cl、-Br、苯基或苯氧基取代了H的-C1-10烷基；
所述-C1-10烷基衍生物Ⅳ包括被基团：-C2-4烯基或炔基和-CN取代了H的-C1-10烷基；
所述苯基衍生物Ⅲ包括被基团：-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、硝基、-C1-10烷基、-C2-4烯基或炔基或-O-C1-10烷氧基取代了H的苯基；
所述苯基衍生物Ⅳ包括被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基或-O-C1-10烷氧基取代了H的苯基；
所述噻吩基衍生物Ⅰ包括被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基或-O-C1-10烷氧基取代了H的噻吩基；
所述呋喃基衍生物Ⅰ包括被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-10烷基或-O-C1-10烷氧基取代了H的呋喃基。
E6.根据E1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，X-为Cl-、Br-或I-；
R为甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、2-苯氧乙基、3-苯氧丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟乙基或3-氟丙基；
R1为甲基、乙基、丙基或异丙基；
R2为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-OCH2OCH3、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-O-COR2b烷基羧酸酯基、-O-CO-OR2b烷基碳酸酯基、-O-COAr’芳香酸酯基、-O-CO-OAr’芳基碳酸酯基；
R2b为H或者C1-6烷基；
Ar’为苯基或苯基衍生物Ⅴ；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羟基甲基或2-羟基乙基；
R3为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基；
R4为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基；
R6为-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基；
n是2或3；
Ar是取代或未取代的苯基、噻吩基、呋喃基、苯基衍生物Ⅵ、噻吩基衍生物Ⅱ或呋喃基衍生物Ⅱ。
E7.根据E6所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述苯基衍生物Ⅴ包括被基团：-CF3、-F、-Cl、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基取代了H的苯基；
所述苯基衍生物Ⅵ为被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基取代了H的苯基；
噻吩基衍生物Ⅱ为被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基取代了H的噻吩基；
呋喃基衍生物Ⅱ为被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、-F、-C1-4烷基或-O-C1-4烷氧基取代了H的呋喃基。
E8.根据E1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，X-为Cl-、Br-或I-；
R为甲基、乙基、丙基、3-苯氧丙基；
R1为甲基、乙基；
R2为-H、-OH、-F、甲氧基、-O-COH、-O-COCH3、-O-COCH2CH3、-O-COPh、-O-CO-OCH3、-O-CO-OCH2CH3或-O-CO-Oph；
R5为-H、-OH、-CF3、-F、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基或羟基甲基；
R3为-H、-OH、-F、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
R4为-H、-OH、-F、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基
R6为-H、-OH、-F、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；
n是2或3；
Ar为苯基、噻吩基、苯基衍生物Ⅶ和噻吩基衍生物Ⅲ。
E9.根据E8所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述苯基衍生物Ⅶ包括被基团：-H、-F、甲基或乙基取代了H的苯基；
所述噻吩基衍生物Ⅲ包括被基团：-H、-F、甲基或乙基取代了H的噻吩基。
E10.根据E1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物的水合物、溶剂化物和各种晶体均为化合物是非对映异构体形式时的非对映异构体混合物和各个非对映异构体单体，以及当化合物是对映异构体形式时的外消旋混合物和各个对映异构体单体。
E11.根据E1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，适用于生理学上的辅料、载体、稀释剂、酸生成的盐和所述2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物的季铵盐、游离碱、相应异构体、水合物、溶剂化物或晶体组成用于治疗或预防由M受体介导的疾病的药物组合物。
E12.根据E11所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述酸生成的盐包括HCl、HBr、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、硫酸或甲磺酸。
E13.根据E11所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述M受体介导的疾病包括哮喘、过敏性鼻炎、感冒引起的流鼻涕、慢性阻塞性肺病、尿失禁和帕金森。
E14.根据E11所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，治疗所述抗碱胆能疾病的方法包括使受体与所述2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物相接触。
E15.一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物的合成方法或其药学上可接受的盐，合成路线如下：
其中，X-为：Cl-、Br-、I-、柠檬酸根离子、琥珀酸根离子、富马酸根离子、硫酸根离子或甲磺酸根离子；
R为-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅰ；
R1为-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅰ；
R2可为“非离去基团R2’”、“被保护的羟基基团R2””或R2”’。R2’包括-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、硝基、氨基、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4亚烷基-O-C1-4烷氧基、-C3-6环烷基；R2”包括-O-C1-4亚烷氧基-O-C1-4烷氧基、苄氧基、-O-SiR2aR2a’R2a”、-O-COR2b烷基羧酸酯基、-O-CO-OR2b烷基碳酸酯基、-O-CO-NR2bR2b’胺基碳酸酯基、-OSO2-NR2bR2b’胺基磺酸酯基、-O-COAr’芳香酸酯基或-OCO-OAr’芳基碳酸酯基；R2”’包括-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅰ、-NR2bR2b’胺基、Ar’芳基或-OAr’芳氧基；
R2a为-C1-4烷基或苯基；
R2a’为-C1-4烷基或苯基；
R2a”为-C1-4烷基或苯基；
R2b为H、-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅱ；
R2b’为H、-C1-10烷基或-C1-10烷基衍生物Ⅱ；
Ar’为苯基、萘基、苯基衍生物Ⅰ或萘基衍生物；
R5为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基、-C1-4-O-CO-C1-10烷基羧酸酯基烷基、-C1-4-O-C1-10烷氧烷基、-O-COR2b烷基羧酸酯基、-O-CO-OR2b烷基碳酸酯基、-O-CO-NR2bR2b’胺基碳酸酯基、-OSO2-NR2bR2b’胺基磺酸酯基、-O-COAr’芳香酸酯基或-OCO-OAr’芳基碳酸酯基；
R3为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；R4为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；R6为-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-O-C1-10烷氧基、-C1-4-OH羟基烷基或-C1-4-O-C1-4烷氧烷基；
n是1到5之间的整数；
Ar为芳基、杂环芳基、芳基衍生物或杂环芳基衍生物，所述芳基包括苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
E16.根据E15所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物的合成方法或其药学上可接受的盐，所述-C1-10烷基衍生物Ⅰ包括被基团：-C3-6环烷基、-O-C1-6烷氧基、羟基、卤素、苯基、苯基衍生物Ⅱ或苯氧基取代了H的-C1-10；
所述-C1-10烷基衍生物Ⅱ包括被基团：-O-C1-10烷氧基、-NH-C1-10烷胺基、-N-(C1-10)2烷胺基、-C2-4烯基或炔基、-CN、卤素、苯基或苯氧基取代了H的-C1-10；
所述苯基衍生物Ⅰ包括被基团：-CF3、-CN、卤素、硝基、-C1-10烷基、-C2-4烯基或炔基、-O-C1-10烷氧基、-NHSO2R2b、-COOR2b、-SO2R2b、-SO2NR2bR2b’、-NR2bR2b’或-CONR2bR2b’取代了H的苯基；
所述芳基衍生物包括被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基或-O-C1-10烷氧基取代了H的芳基；
所述杂环芳基衍生物包括被基团：-H、-OH、-CF3、-CN、卤素、-C1-10烷基、-C3-10环烷基或-O-C1-10烷氧基取代了H的杂环芳基；
R2b、R2b’与氮原子形成一个环。
E17.根据E15所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，所述苯基衍生物Ⅱ包括被基团：-C1-3烷基、-O-C1-3烷氧基或卤素取代了H的苯基。
实验部分
一般方法
参考相似的文献报道或下面所示的具体范例，有经验的研究人员可以很容易地选定所述化学反应的适当的反应条件。这类反应必须的原料可以买到或根据常规方法自己制备。
所有化合物的1H-NMR光谱在Brucker AVANCE III 400MHz仪器上采集，所得光谱以四乙基硅烷(TMS)为内标。
液相色谱-质谱联用(LC-MS)分析在Waters Alliance e2695-ZQ 2000系统上进行，报道m/z值和相对丰度。手性拆分色谱柱为S-Chiral B(5um，10.0mm*250mm)，华谱新创科技有限公司。
除非注明，所有溶剂都是直接使用。所有的混合溶剂的比例指的是体积之比(v/v)。所有的温度都是摄氏度(℃)。
下列非限制性实例和药理实验将进一步阐述本发明。没有专门标明的话，化合物均为外消旋体或非对映异构体的混合物。
实施例1.
2-(2,2-二苯基乙基)-N-甲基哌啶(II-1)
合成路线：
1.1 2-(2,2-二苯乙烯基)-N-甲基哌啶的合成
称取2-溴-1,1-二苯基乙烯(2.59g，10mmol)溶于60ml N-甲基哌啶中，加入MnCl2(126mg，1mmol)，室温下搅拌。慢慢加入40ml二甲基锌的正己烷溶液(1.0M，40mmol)，加热至50-100℃(通常是70℃)，搅拌反应，TLC监测反应，反应完成后。用20-100ml饱和氢氧化钠溶液淬灭反应，混合物用二氯甲烷萃取(3x 100ml)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，所得残余物经氧化硅柱层析分离纯化，可制得淡棕色油状产物1.9g(产率69％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.43-7.34(m,3H),7.31-7.24(m,5H),7.18-716(m,2H),6.14(d,J＝8.0Hz,1H),2.92-2.89(m,1H),2.56-2.51(m,1H),2.28(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.75-1.53(m,5H),1.20-1.15(m,1H)。
1.2 2-(2,2-二苯乙基)-N-甲基哌啶(II-1)的合成：
称取2-(2,2-二苯乙烯基)-1-甲基哌啶(277mg)置于50ml反应瓶中，并加入15ml无水甲醇溶解，加入20mg Pd/C(10％，干型)，用氢气置换三次，排除干净釜内空气后，在常压氢气氛下，40℃反应12h。TLC及LC-MS检测，原料反应完全后，用硅藻土将Pd/C滤去，无水甲醇洗三次。旋蒸除去溶剂，得粗产物，经氧化硅柱层析纯化，得240mg白色固体产物II-1(产率86％)。MS(m/z)：280.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.24-7.15(m,8H),7.15-7.05(m,2H),3.98-3.94(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.20(s,3H),2.02-1.94(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.72-1.65(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.50-1.43(m,2H),1.25-1.16(m,2H)。
实施例2
2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-2，及其手性单体II-2a-1和II-2a-2)、2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-2a-Br，及其手性单体I-2a-1-Br和I-2a-2-Br)和2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶碘化物(I-2a-I)
合成路线：
2.1(2-甲氧甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
将(2-羟基-苯基)(苯基)-甲酮(1.98g，10mmol)溶于二氯甲烷(50ml)，加入二异丙基乙基胺(30mmol)，室温下搅拌，加入氯甲基甲醚(20mmol)。加热回流12小时，TLC监测，反应完成后。将反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂，氧化硅柱层析纯化，可得(2-甲氧甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮的棕色油状产物2.2g(产率91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.84-7.82(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.47-7.42(m,3H),7.37(q,J＝12.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),5.05(s,2H),3.29(s,3H)。
2.2(E)-3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的合成
室温下，将膦酰基乙酸甲酯二乙酯(2.77g，2.43ml，13.2mmol)慢慢滴加到NaH(60％，0.527g，13.2mmol)的无水THF(20ml)溶液中，搅拌10分钟。将(2-甲氧甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮(2.66g，11mmol)的无水THF(10ml)溶液滴加到上述溶液中，加热回流过夜。TLC监测反应完全后，冷至室温，加入100ml水淬灭，用乙酸乙酯(3x 30ml)提取，有机相合并后，分别用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，所得残余物用氧化硅柱层析纯化，得目标产物(E)-3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的棕色油状产物3.01g(产率92％)。核磁氢谱表明产物为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.34-7.32(m,6H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.03(m,2H),6.47(s,1H),5.01(s,2H),3.60(s,3H),3.18(s,3H)。
2.3 3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸的合成
将3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯2.98g(10mmol)溶于36ml THF中，室温下加入NaOH(0.8g，20mmol)的水溶液(12ml)，25-60℃下搅拌反应4h。TLC检测，反应完全后，降至室温，用2M盐酸调至酸性，用乙酸乙酯(3x30ml)提取，有机相合并后，分别用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，用氧化硅柱层析纯化，得3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸的白色固体产物2.7g，产率95％。核磁氢谱表明产物为E式和Z式的混合物，且E/Z＝2.9/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.33-7.24(m,6H),7.18-7.12(m,1H),7.07-7.00(m,2H),6.42(s,1H),5.00(s,2H),3.18(s,3H)。Z式δ：7.33-7.24(m,6H),7.18-7.12(m,1H),7.07-7.00(m,2H),6.17(s,1H),4.91(s,2H),3.14(s,3H)。
2.4 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙烯的合成
称取3-(2-甲氧甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸2.84g(10mmol)溶于30ml乙腈中，分别加入Mn(OAc)2.4H2O(0.49g，2mmol)，NBS(2.67g，15mmol)。室温下搅拌反应，TLC监测，反应完成后，除去溶剂，加50ml二氯甲烷溶解，分别用水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后，旋蒸除去溶剂，粗产物用氧化硅柱层析纯化，即得目标产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基苯基)-苯乙烯的棕黄色油状产物2.1g，产率66％。(参考Shantanu Chowdhury,Sujit Roy,“Manganese(II)Catalysed Hunsdiecker Reaction:A Facile Entry toα-(Dibromomethyl)benzenemethanol”,Tetrahedron Letters,1996,37(15),2623-2624)。
核磁氢谱表明产物为E式和Z式的混合物，且E/Z＝5.1/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.38-7.72(m,2H),7.29-7.24(m,4H),7.22-7.20(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.88(s,1H),5.05(s,2H),3.23(s,3H)。Z式δ：7.38-7.72(m,3H),7.30-7.20(m,4H),7.04-7.02(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.64(s,1H),4.93(s,2H),3.12(s,3H)。
2.5 2-[(E)-2-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
称取2-溴-1-(2-甲氧甲氧基苯基)-苯乙烯(10mmol)溶于60ml N-甲基哌啶中，加入MnCl2(126mg，1mmol)，室温下搅拌。慢慢加入40ml二甲基锌的正己烷溶液(1.0M，40mmol)，加热至50-100℃(通常是70℃)，搅拌反应，TLC监测反应。反应完成后，用20-100ml饱和氢氧化钠溶液淬灭反应，混合物用二氯甲烷萃取(3x 100ml)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂后，所得残余物经氧化硅柱层析分离纯化，得目标化合物2-[(E)-2-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶的淡棕色油状产物1.4g，产率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.45-7.30(m,3H),7.20-7.00(m,4H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),6.80-6.65(m,1H),6.67(d,J＝9.6Hz,1H),3.40-3.25(m,1H),3.04(s,2H),2.63(s,3H),2.36(s,3H),2.26-2.21(m,1H),2.10-2.01(m,1H),2.01-1.80(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.49(b,1H),1.06(b,1H)。
2.6 2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-2)的合成
称取2-[2-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶337mg(1.0mmol)置于50ml高压反应釜中，并加入15ml无水甲醇溶解，加入20mg Pd/C(10％，干型)，将反应釜密闭，用氢气置换三次，排除干净釜内空气后，将氢气压力调至常压1.0Mpa，40℃下搅拌反应12h。降至室温后，卸去压力，TLC及LC-MS检测，原料反应完全后，用硅藻土将Pd/C滤去，无水甲醇洗三次。旋蒸除去溶剂，得黄棕色油状粗产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶。LC-MS(m/z)：340.3[M+H]+。
将上述粗产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶溶于30ml甲醇中，滴加3.33ml浓盐酸，室温下搅拌反应，TLC监测。反应完后，用NaOH溶液(2.0M)将反应液调至中性，二氯甲烷萃取(3x 20ml)，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂。II-2有两个非对映异构体，经氧化硅柱层析纯化，即可制得白色固体目标产物II-2a(92mg)，产率81％。另一个非对映异构体II-2b产率非常低，无法分离得到。MS(m/z)：296.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.45(b,1H),7.31-7.30(m,4H),7.25-7.19(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.71-6.65(m,2H),4.50(dd,J＝3.2Hz,12.8Hz,1H),3.01-2.95(m,1H),2.91-2.80(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.40(s,3H),2.20-2.10(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1,80-1.72(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.45-1.20(m,3H)。
通过HPLC手性拆分，可制得非对映异构体II-2a的两个手性异构体II-2a-1和II-2a-2(按出峰先后顺序)。拆分条件如下：仪器：Waters 515-2996；色谱柱：S-Chiral C(5um，10.0mm*250mm)；流动相：正己烷/甲醇/二乙胺＝98/2/0.1(V/V/V)；流速：1ml/min；柱温：室温；检测波长：280nm；保留时间：手性单体II-2a-1为7.22min，手性单体II-2a-2为10.20min。
2.7 2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物/碘化物(I-2a-Br/I-2a-I)的合成
取0.1mmol的II-2a(或手性单体II-2a-1或II-2a-2)置于25ml圆底烧瓶中，加5ml干燥THF(或二氯甲烷)溶解。室温下滴加溴甲烷(或碘甲烷)(0.5mol)，搅拌反应，TLC监测。反应完成后，析出固体产物，抽滤除去溶剂，用少许THF(或二氯甲烷)洗涤，所得固体经LC-MS、1H NMR检测，即为目标产物I-2a-Br或其手性单体I-2a-1-Br或I-2a-2-Br(或I-2-I)，产率98％。MS(m/z)：310.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(t,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.16(m,1H),7.06-7.01(m,1H),6.80-6.75(m,2H),4.48(dd,J＝4.0Hz,12.0Hz,1H),3.77-3.72(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.30-3.26(m,1H),2.85(t,J＝12.0Hz,1H),2.28-2.18(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.98-1.73(m,5H)。
2.8 2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶盐酸盐(I-2a-Cl)的合成：
取30mg的化合物II-2a置于25ml圆底烧瓶中，加5ml无水甲醇溶解。慢慢滴加0.1ml氯化氢的饱和乙醚溶液，室温下搅拌反应1小时。旋蒸除去溶剂，真空干燥，得白色固体产物I-2a-Cl，产率94％。LC-MS(m/z)：296.3[M+H]+。
实施例3
2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-3消旋体，及其手性单体II-3-1，II-3-2)、2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-3-Br，及其手性单体I-3-1-Br，I-3-2-Br)和2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶碘化物(I-3-I，及其手性单体I-3-1-I，I-3-2-I)
合成路线：
3.1二(2-甲氧甲氧基-苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所述步骤，以二(2-羟基-苯基)-甲酮为原料，且DIEA和氯甲基甲醚的用量增加一倍，可制得二(2-甲氧甲氧基-苯基)-甲酮的棕色油状产物，产率92％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.54-7.52(m,2H),7.43-7.39(m,2H),7.12-7.04(m,4H),4.98(s,4H),3.26(s,6H)。
3.2 3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所述步骤，以二(2-甲氧甲氧基-苯基)-甲酮为原料，可制得3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯的棕色油状产物，产率81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.22(m,2H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.04(m,3H),6.98-6.92(m,2H),6.36(s,1H),5.05(s,2H),4.99(s,2H),3.60(s,3H),3.28(s,3H),3.21(s,3H)。
3.3 3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所述步骤，以3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸的淡棕色固体产物，产率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：10.48(s,1H),7.28-7.21(m,2H),7.18-7.16(m,1H),7.11-7.05(m,3H),6.98-6.92(m,2H),6.36(s,1H),5.05(s,2H),4.99(s,2H),3.28(s,3H),3.21(s,3H)。
3.4 2-溴-1-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)]-乙烯的合成
按实施例2中2.4所述步骤，以3,3-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-丙烯酸为原料，可制得2-溴-1-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)]-乙烯的棕黄色油状产物，产率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.25(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.14-7.12(m,1H),7.06-6.99(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.88(s,1H),5.07(s,2H),5.05(s,2H),3.26(s,3H),3.24(s,3H)。
3.5 2-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所述步骤，以2-溴-1-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)]-乙烯为原料，可制得2-[2,2-二(2-甲氧甲氧基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的淡棕色油状产物，产率40％。MS(m/z)：398.5[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.25-7.07(m,5H),7.02-6.88(m,3H),5.96-5.89(m,1H),5.06-4.92(m,4H),3.21-3.19(m,6H),2.86-2.83(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.26-2.21(m,3H),1.93-1.81(m,1H),1.76-1.68(m,2H),1.60-1.55(m,2H),1.51-1.42(m,1H),1.20-1.12(m,1H)。
3.6 2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-3)的合成
按实施例2中2.6所述步骤，以2-[2,2-二(2-甲氧甲基-苯基)-乙烯基-]-N-甲基哌啶为原料，分别经双键加氢和脱氧保护基后，即可制得目标产物II-3的白色固体产物，产率88％。LC-MS(m/z)：312.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.33(d,J＝4Hz,1H),7.18-7.14(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.97-6.92(m,2H),6.85-6.80(m,2H),6.78-6.73(m,1H),4.52(q,J＝10.4Hz,1H),2.99(d,J＝13.2Hz,1H),2.74(b,1H),2.54(b,1H),2.39(s,3H),2.17-2.08(m,2H),1.76-1.60(m,2H),1.50-1.30(m,4H)。
化合物II-3有一个手性碳，通过HPLC手性拆分，可制得II-3的两个手性异构体II-3-1和II-3-2(按出峰先后顺序)。拆分条件如下：仪器：Waters 515-2996；色谱柱：S-ChiralC(5um，10.0mm*250mm)；流动相：正己烷/甲醇/二乙胺＝100/5/0.1(V/V/V)；流速：1ml/min；柱温：室温；检测波长：280nm；保留时间：手性单体II-3-1为14.9min，手性单体II-3-2为21.2min。
3.7 2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物/碘化物(I-3-Br/I-3-I消旋体)及其手性单体I-3-1-Br，I-3-2-Br，I-3-1-I，I-3-2-I的合成
按实施例2中2.7所述步骤，以II-3(或手性单体II-3-1或II-3-2)和溴甲烷(或碘甲烷)为原料，可得目标产物白色固体I-3-Br或I-3-I，或相应的手性单体I-3-1-Br、I-3-2-Br，或I-3-1-I、I-3-2-I，产率98％。MS(m/z)：326.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.27-7.21(m,3H),7.14-7.05(m,2H),6.92-6.83(m,3H),4.67(q,J＝16Hz,1H),3.33-3.31(m,1H),3.21-3.14(m,1H),3.02-2.96(m,1H),2.92(s,3H),2.87(s,3H),2.78-2.72(m,1H),2.12-2.11(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.39-1.34(m,1H)。
3.8 2-[2,2-二(2-羟基苯基)-乙基]-N-甲基哌啶盐酸盐(I-3-Cl)的合成：
按实施例2中2.8所述步骤，以II-3和HCl的乙醚溶液为原料，可得白色固体产物I-3-Cl，产率98％。
实施例4
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(非对映异构体II-4a,-4b；手性单体II-4a-1,-2；手性单体II-4b-1,-2)、2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(非对映异构体I-4a-Br和I-4b-Br；手性单体I-4a-1-Br和I-4a-2-Br；I-4b-1-Br和I-4b-2-Br)、2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶碘化物(I-4a-I，手性单体I-4a-1-I和I-4a-2-I)和2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基,N-苯氧丙基哌啶溴化物(I-4a-PrOPh消旋体，手性单体I-4a-1-PrOPh和I-4a-2-PrOPh)
合成路线1：
4.1.1(2-羟基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
称取对甲基苯酚2.16g(20mmol)和无水AlCl3(3.2g，24mmol)，放入250ml圆底烧瓶中，加热到120℃。20分钟后，分批加入苯甲酰氯3.37g(24mmol)，控制温度在120-140℃搅拌反应，TLC监测，反应完成后，往瓶中倒入50ml冰水，随后加入10ml浓盐酸。悬浮液搅拌10分钟，用二氯甲烷萃取(3x 50ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，氧化硅柱层析纯化，即得黄色固体目标产物(2-羟基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮3.4g(产率80％)。(参考文献：Sunil V.Gaikwad,Beena R.Nawghare and Pradeep D.Lokhande,“Chemoselective C-Benzoylation of Phenols by Using AlCl3Under Solvent-Free Conditions”,Bull.Chem.Soc.Ethiop.2015,29(2),319-325)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.78(s,1H),7.61-7.59(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.46-7.44(m,2H),7.29-7.25(m,2H),6.93-6.90(d,J＝12Hz,1H),2.18(s,3H)。
4.1.2(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所述步骤，以(2-羟基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得无色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮2.3g(产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.76-7.74(m,2H),7.47(t,J＝16Hz,1H),7.35(t,J＝16Hz,2H),7.18-7.15(m,1H),7.10(s,1H),7.02(t,J＝8Hz,1H),4.92(s,2H),3.20(s,3H),2.25(s,3H)。
4.1.3 3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所述步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得无色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，产率78％。核磁氢谱表明，产物主要为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.23(m,5H),7.06-7.04(m,1H),6.99-6.97(m,1H),6.80(s,1H),6.38(s,1H),4.91(s,2H),3.53(s,3H),3.12(s,3H),2.21(s,3H)。
4.1.4 3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸，产率85％。核磁氢谱表明，产物为E式和Z式的混合物，且E/Z＝5.3/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.28-7.25(m,3H),7.21-7.19(m,2H),7.06-7.04(m,1H),6.97(d,J＝8MHz,1H),6.80(s,1H),6.36(s,1H),4.91(s,2H),3.14(s,3H),2.21(s,3H)。Z式δ：7.28-7.21(m,5H),7.03-7.01(m,1H),6.92-6.87(m,2H),6.10(s,1H),4.79(s,2H),3.08(s,3H),2.21(s,3H)。
4.1.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按实施例2中2.4所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-1-苯基-乙烯，产率71％。核磁氢谱表明，产物主要为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.27(m,5H),7.18-7.16(m,1H),7.11(d,J＝8MHz,1H),7.02(s,1H),6.90(s,1H),5.05(s,2H),3.28(s,3H),2.35(s,3H)。
4.1.6 2-[(E)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所述步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[(E)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率90％。MS(m/z)：352.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.60-7.45(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.25-7.05(m,4H),6.80-6.65(m,2H),6.63(d,J＝10Hz,1H),5.06-4.92(m,2H),3.40-3.29(m,1H),3.21-3.19(m,3H),3.05(b,1H),2.38(s,3H),2.32(s,3H),2.14-2.02(m,1H),1.95-1.62(m,4H),1.52-1.42(m,1H),1.14-0.98(m,1H)。
4.1.7 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(非对映异构体II-4a,b，以及相应II-4a,b-1和II-4a,b-2手性单体)的合成
按实施例2中2.6所述步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢还原和脱氧保护基，硅胶柱分离，即可制得白色固体目标产物II-4，此产物为一对非对映异构体II-4a和II-4b，II-4a/II-4b比例大约为18/1，总产率62％。LC-MS(m/z)：310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，II-4a，δ：12.03(b,1H),7.34-7.30(m,4H),7.24-7.20(m,1H),6.87-6.82(m,2H),6.46(s,1H),4.47(dd,J＝4.0Hz,16Hz,1H),2.97(d,J＝16.0Hz,1H),2.84(t,J＝12.0Hz,1H),2.60-2.53(m,1H),2.38(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.09(s,3H),2.01-1.93(m,1H),1.80-1.50(m,4H),1.45-1.34(m,2H)。
II-4b，δ：11.60(b,1H),7.33-7.30(m,4H),7.25-7.19(m,1H),6.87-6.80(m,2H),6.55(d,J＝1.6Hz,1H),4.53(dd,J＝12.8Hz,3.2Hz,1H),3.10(d,J＝11.2Hz,1H),2.64-2.57(m,1H),2.41(s,3H),2.29-2.22(m,1H),2.11(s,3H),2.03-2.16(m,2H),1.58-1.49(m,3H),1.28-1.32(m,1H),1.18-1.05(m,1H),0.94-0.84(m,1H)。
通过HPLC手性拆分，可分别制得II-4a，II-4b的两个手性异构体II-4a,b-1和II-4a,b-2(按出峰先后顺序)。拆分条件如下：仪器：Waters 515-2996；色谱柱：S-Chiral B(5um，10.0mm*250mm)；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝90/10/0.1；流速：ml/min；柱温：室温；检测波长：230nm，保留时间：手性异构体II-4a-1为5.194min，手性异构体II-4a-2为7.812min；手性异构体II-4b-1为9.376min，手性异构体II-4b-2为15.702min。
4.1.8 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物/碘化物(非对映异构体I-4a,b-Br；I-4a-I)，2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基,N-苯氧丙基哌啶溴化物(I-4a-PrOPh)，及其对应的手性异构体的合成
按实施例2中2.7所述步骤，以II-4a或II-4b，或其对应的手性单体I-4a-1,-2和I-4b-1,-2为原料与溴甲烷或碘甲烷反应，可得目标产物白色固体I-4a,b-Br或I-4a-I，或其对应的手性单体I-4a,b-1-Br或I-4a-1-I和I-4a,b-2-Br或I-4a-2-I，产率95％。
I-4a-Br，I-4a-1-Br或I-4a-2-Br的LC-MS(m/z)：324.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.43-7.40(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.26-7.22(m,1H),6.96(d,J＝1.0Hz,1H),6.80(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.74-3.71(m,1H),3,45(d,J＝12.4Hz,1H),3.24(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),3.03(s,3H),3.0(s,3H),2.83(t,J＝12.8Hz,1H),2.22(b,1H),2.17(s,3H),2.08-2.01(m,1H),1.97-1.90(m,1H),1.89-1.83(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.48-1.38(m,1H)。
I-4b-Br，I-4b-1-Br或I-4b-2-Br的LC-MS(m/z)：324.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.40-7.37(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.21-7.16(m,1H),6.99(b,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H),4.49-4.47(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.36-3.27(m,1H),3.05(s,3H),3.03(s,3H),3.0-2.94(m,1H),2.27(b,1H),2.21(s,3H),2.2-2.1(m,1H),1.98-1.93(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.84-1.74(m,2H),1.48-1.40(m,1H),1.35-1.31(m,1H)。
I-4a-I，I-4a-1-I或I-4a-2-I的LC-MS(m/z)：324.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.27(s,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(b,1H),6.80(q,J＝4.0Hz,8Hz,1H),6.66(d,J＝8Hz,1H),4.28(q,J＝4.0Hz,12Hz,1H),3.41-3.38(m,1H),3,28(m,1H),2.98(s,3H),2.94(s,3H),2.89-2.87(m,2H),2.18(s,3H),2.06-2.03(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.36-1.29(m,1H)。
I-4a-PrOPh或I-4a-1-PrOPh或I-4a-2-PrOPh的合成：在25ml的厚壁耐压反应瓶中，将II-4或II-4-1或II-4-2(120mg，0.39mmol)溶于4ml乙腈，并加入3-(溴丙氧基)苯(123ul，4.0当量)，密闭后加热到120℃，搅拌反应12h。TLC检测反应完全。减压浓缩，加入少量乙酸乙酯溶解，随后加入石油醚，析出白色固体沉淀，过滤，并用石油醚洗涤固体，得121mg目标产物I-4a-PrOPh或I-4a-1-PrOPh或I-4a-2-PrOPh，产率70％。LC-MS(m/z)：444.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.28(s,1H),7.40-7.17(m,8H),7.0-6.94(m,3H),6.82-6.80(m,1H),6.70-6.65(m,1H),4.28-4.25(m,1H),4.07-3.89(m,2H),3.60-3.41(m,2H),3.0-2.84(m,5H),2.20-1.98(m,6H),1.84-1.67(m,5H),1.52-1.23(m,3H)。
4.1.9 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶盐酸盐或氢溴酸盐(I-4a-Cl或I-4a-HBr)的合成
按实施例2中2.8所述步骤，以2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶II-4a和HCl或HBr的乙醚溶液为原料。可得白色固体产物I-4a-Cl或I-4a-HBr，产率98％。LC-MS(m/z)：310.2[M+H]+。
合成路线2：
4.2.1(2-苄氧基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所述步骤，以(2-羟基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮和苄基溴为原料，可制得无色油状产物(2-苄氧基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮2.3g(产率90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.86-7.84(m,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,2H),7.28-7.26(m,2H),7.22-7.21(m,3H),6.99-6.97(m,2H),6.96-6.93(m,1H),4.99(s,2H),2.36(s,3H)。
4.2.2 3-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所述步骤，以(2-苄氧基-5-甲基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得无色油状产物3-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，产率78％。核磁氢谱表明，产物主要为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.38-7.34(m,5H),7.25-7.23(m,3H),7.15-7.13(m,1H),7.08-7.06(m,2H),6.95(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.46(s,1H),4.96(s,2H),3.60(s,3H),2.32(s,3H)。
4.2.3 3-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所述步骤，以3-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯为原料，可制得白色固体产物3-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸，产率85％。核磁氢谱表明，产物主要为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.38-7.34(m,5H),7.24-7.21(m,3H),7.15(q,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.06-7.04(m,2H),6.93(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.93(s,2H),2.30(s,3H)。
4.2.4 2-溴-1-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按实施例2中2.4所述步骤，以3-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-1-苯基-乙烯，产率71％。核磁氢谱表明，产物主要为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.32-7.30(m,3H),7.29-7.28(m,2H),7.27-7.25(m,3H),7.17(q,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.12-7.09(m,2H),7.08-7.07(m,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.98(s,2H),2.36(s,3H)。
4.2.5 2-[(E)-2-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所述步骤，以2-溴-1-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[(E)-2-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.27(m,4H),7.25-7.23(m,4H),7.15-7.06(m,3H),6.95(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.15(d,J＝9.2Hz,1H),4.96(s,2H),2.86-2.83(m,1H),2.44-2.43(m,1H),2.34(s,3H),2.31-2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.15-2.13(m,1H),1.91-1.89(m,1H),1.66-1.59(m,4H)。
4.2.6 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-4a消旋体)的合成
将2-[2-(2-苄氧基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶1.0mmol溶于30ml甲醇中，加入20mg Pd/C(10％或5％，干型或湿型均可)，氢气氛下常温常压搅拌反应，TLC监测反应。反应完全后，用硅藻土过滤除去Pd/C，滤液在减压下旋蒸除去溶剂，经氧化硅柱层析纯化，即得白色固体目标产物II-4a，此产物为消旋体，产率56％，另一非对映异构体II-4b比例太少，未得到。LC-MS(m/z)：310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.06(b,1H),7.34-7.33(m,4H),7.26-7.22(m,1H),6.89-6.84(m,2H),6.48(s,1H),4.51(dd,J＝3.2Hz,13.2Hz,1H),3.01-2.98(m,1H),2.89-2.83(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.40(s,3H),2.12(3H,s),2.03-1.95(m,1H),1.81-1.77(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.60-1.53(m,2H),1.47-1.39(m,1H),1.36-1.26(m,2H)。
实施例5
2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-5)、2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-5-Br)和2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶碘化物(I-5-I)
5.1(2-羟基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以对乙基苯酚和苯甲酰氯为原料，可制得棕黄色油状产物(2-羟基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮，产率60％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.87(s,1H),7.70-7.66(m,2H),7.61-7.57(m,1H),7.54-7.47(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),2.55(q,J＝8.0Hz,2H),1.16(t,J＝8.0Hz,3H)。
5.2(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(2-羟基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕黄色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮，产率81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.86-7.80(m,2H),7.58-7.52(m,1H),7.46-7.40(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),5.01(s,2H),3.28(s,3H),2.63(q,J＝8.0Hz,2H),1.23(t,J＝8.0Hz,3H)。
5.3 3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，产率78％。核磁氢谱表明，产物主要是E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.29(m,5H),7.15(q,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(s,1H),4.98(s,2H),3.59(s,3H),3.19(s,3H),2.59(q,J＝8.0Hz,2H),1.20(t,J＝8.0Hz,3H)。
5.4 3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸，产率89％。核磁氢谱表明，产物主要是E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：10.88(b,1H),7.35-7.30(m,5H),7.15(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(d,J＝2.4Hz,1H),6.41(s,1H),4.97(s,2H),3.18(s,3H),2.58(q,J＝8Hz,2H),1.19(t,J＝8Hz,3H)。
5.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物，产率76％。核磁氢谱表明，产物主要是E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.23(m,5H),7.17(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.88(s,1H),5.02(s,2H),3.24(s,3H),2.63(q,J＝8.0Hz,2H),1.23(t,J＝8.0Hz,3H)。
5.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物，产率81％。MS(m/z)：366.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.60-7.45(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.25-7.05(m,4H),6.80-6.65(m,2H),6.62(d,J＝10.0Hz,1H),5.06-4.92(m,2H),3.40-3.29(m,1H),3.21-3.19(m,3H),3.05(b,1H),2.56(q,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.14-2.02(m,1H),1.95-1.62(m,4H),1.52-1.42(m,1H),1.35-1.23(m,1H),1.17(t,J＝8.0Hz,3H)。
5.7 2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-5)的合成
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得白色固体产物II-5，产率45％。化合物II-5有两个非对映异构体，但在分离产物中，只得到一种非对映异构体产物，可能是由于另一个产率太低。LC-MS(m/z)：324.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.18(b,1H),7.31-7.30(m,4H),7.23-7.19(m,1H),6.90-6.84(m,2H),6.48-6.46(m,1H),4.48(q,J＝16.0Hz,4.0Hz,1H),3.0-2.93(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.62-2.52(m,1H),2.40(q,J＝8.0Hz,2H),2.38(s,3H),2.17-2.10(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.35(m,1H),1.35-1.23(m,1H),1.04(t,J＝8.0Hz,3H)。
5.8 2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物/碘化物(I-5-Br/I-5-I)的合成
按实施例2中2.7所示步骤，以II-5和溴甲烷或碘甲烷为原料，可得目标产物白色固体I-5-Br或I-5-I，产率分别为96％或97％。LC-MS(m/z)：338.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.29(s,1H),7.41(d,J＝4.0Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,2H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(b,1H),6.80(q,J＝4.0Hz,8Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),4.28(q,J＝4.0Hz,12Hz,1H),3.41-3.38(m,1H),3.31-3,28(m,1H),2.98(s,3H),2.94(s,3H),2.89-2.87(m,2H),2.46(q,J＝8.0Hz,2H),2.06-2.03(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.36-1.29(m,1H)，1.10(t,J＝8.0Hz,3H)。
5.9 2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶盐酸盐或氢溴酸盐(I-5-Cl或I-5-Ac)的合成：
按实施例2中2.8所示步骤，以II-5和HCl或冰醋酸的乙醚溶液为原料。可得白色固体产物I-5-Cl或I-5-Ac，产率100％。LC-MS(m/z)：324.6[M+H]+。
实施例6
2-[2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-6)和2-[2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-6)
6.1(2-羟基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以对丙基苯酚和苯甲酰氯为原料，可制得棕色油状产物(2-羟基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮，产率51％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.85(s,1H),7.69-7.67(m,2H),7.62-7.58(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.36-7.33(m,2H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),2.49(t,J＝7.6Hz,2H),1.57(m,2H),0.90(t,J＝7.6Hz,3H)。
6.2(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(2-羟基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮。为原料，可制得无色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮，产率71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.84-7.82(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.45-7.41(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.18-7.17(m,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),5.01(s,2H),3.28(s,3H),2.57(t,J＝7.6Hz,2H),1.62(m,2H),0.94(t,J＝7.6Hz,3H)。
6.3 3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，产率61％，核磁氢谱表明，产物主要是E式结构，未见到明显的Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.26(m,5H),7.15-7.12(m,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),6.45(s,1H),4.98(s,2H),3.59(s,3H),3.19(s,3H),2.53(t,J＝7.6Hz,2H),1.59(m,2H),0.91(t,J＝7.6Hz,3H)。
6.4 3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸，产率92％，核磁氢谱表明产物为E式和Z式的混合物，且E/Z＝1.8/1.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.34-7.30(m,5H),7.13-7.10(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),6.41(s,1H),4.96(s,2H),3.18(s,3H),2.53-2.49(m,2H),1.62-1.56(m,2H),0.88(t,J＝7.6Hz,3H)。
Z式δ：7.28-7.22(m,5H),7.10-7.08(m,1H),6.98-6.95(m,2H),6.16(s,1H),4.85(s,2H),3.14(s,1.7H),2.53-2.49(m,2H),1.62-1.56(m,2H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H)。
6.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物，产率66％，核磁氢谱表明产物为E式，未见明显Z式产物。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.26-7.24(m,5H),7.16-7.14(m,1H),7.09-7.07(m,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.87(s,1H),5.01(s,2H),3.23(s,3H),2.57(m,2H),1.63(m,2H),0.92(m,3H)。
6.6 2-[(E)-2-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[(E)-2-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶(S-6)，产率77％。LC-MS(m/z)：380.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.60-7.45(m,1H),7.40-7.32(m,1H),7.25-7.05(m,4H),6.80-6.65(m,2H),6.61(d,J＝10.0Hz,1H),5.06-4.92(m,2H),3.40-3.29(m,1H),3.21-3.19(m,3H),3.05-3.03(m,1H),2.56(q,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.14-2.02(m,1H),1.95-1.62(m,4H),1.52-1.42(m,3H),1.35-1.23(m,1H),1.01(t,J＝8.0Hz,3H)。
6.7 2-[2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-6)的合成：
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-丙基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得白色固体目标产物II-6，核磁氢谱显示为两种非对映异构体的混合物，总产率19％，II-6a/II-6b＝1/0.35。LC-MS(m/z)：338.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：异构体II-6a，δ：12.15(s,1H),7.33-7.29(m,4H),7.24-7.18(m,1H),6.88-6.80(m,2H),6.43(b,1H),4.49(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.95(d,J＝13.6Hz,1H),2.88-2.82(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.34-2.30(m,2H),2.18-2.09(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.35-1.20(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H)。
异构体II-6b，δ：12.15(s,1H),7.33-7.29(m,4H),7.24-7.18(m,1H),6.88-6.80(m,2H),6.50(b,1H),4.53(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),3.08(d,J＝12.0Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.40(s,3H),2.34-2.30(m,2H),2.18-2.09(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.80-1.73(m,1H),1.73-1.63(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.35(m,2H),1.35-1.20(m,2H),0.76(t,J＝7.2Hz,3H)。
6.8 2-[2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶碘化物(I-6)的合成：
按实施例2中2.7所示步骤，以II-6和碘甲烷为原料，可得目标产物白色固体I-6，产率97％。LC-MS(m/z)：352.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，异构体I-6a，δ：9.28(s,1H),7.42-7.39(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.30(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.4-3.3(m,1H),2.96(s,3H),2.93(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.40(t,J＝8.0Hz,2H),2.08-1.96(m,1H),1.83-1.77(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.54-1.46(m,2H),1.36-1.24(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
异构体I-6b，δ：9.35(s,1H,),7.42-7.39(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.10(d,J＝2.0Hz,1H),6.85(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),4.38(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.4-3.3(m,1H),3.01(s,3H),2.94(s,3H),2.88-2.85(m,2H),2.40(t,J＝8.0Hz,2H),2.08-1.96(m,1H),1.83-1.77(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.54-1.46(m,2H),1.36-1.24(m,2H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例7
2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-7)和2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-7)的合成
7.1(2-氟苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以对甲基苯酚和2-氟苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体纯产物(2-氟苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮，产率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.81(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.33(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.29(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.23-7.18(m,1H),7.16(b,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),2.23(s,3H)。
7.2(2-氟苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(2-氟苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(2-氟苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮，产率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.74-7.66(m,1H),7.56-7.45(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.09-7.02(m,2H),4.94(s,2H),3.26(s,3H),2.33(s,3H)。
7.3 3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(2-氟苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯，产率92％。核磁氢谱表明，产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.30-7.24(m,1H),7.13-7.0(m,5H),6.91-6.89(m,1H),6.45-6.44(m,1H),5.02(s,2H),3.61(s,3H),3.24(s,3H),2.27(s,3H)。
7.4 3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸，产率95％。核磁氢谱表明，产物为E、Z式结构混合物，E/Z＝1.5/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.32-7.28(m,2H),7.11-7.01(m,4H),6.88(b,1H),6.44(s,1H),5.02(s,2H),3.27(s,3H),2.26(s,3H)。
Z式δ：7.25-7.23(m,1H),7.11-7.01(m,5H),6.96(d,J＝8.0,1H),6.32(s,1H),4.91(s,2H),3.16(s,3H),2.29(s,3H)。
7.5 2-溴-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(2-氟苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯，产率69％。核磁氢谱显示产物为E、Z式结构混合物，E/Z＝2/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.26-7.18(m,2H),7.14-7.01(m,5H),6.98(s,1H),5.04(s,2H),3.27(s,3H),2.31(s,3H)。
Z式δ：7.31-7.25(m,1H),7.14-7.01(m,5H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(s,1H),4.95(s,2H),3.17(s,3H),2.28(s,3H)。
7.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(2-氟苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率79％。核磁氢谱显示产物为E、Z式结构混合物，E/Z＝1.2/1。LC-MS(m/z)：370.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.34-7.28(m,1H),7.23-6.98(m,4H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),6.74-6.69(m,1H),6.66-6.62(m,1H),3.0-2.95(m,1H),2.28(s,3H),2.13(s,3H),1.98-1.91(m,1H),1.77-1.45(m,5H),1.50-1.45(m,1H),1.18-1.13(m,1H)。
Z式δ：7.23-6.98(m,4H),6.86(d,J＝8.0,1H),6.66-6.62(m,2H),6.13(d,J＝8.8Hz,1H),2.94-2.90(m,2H),2.43-2.41(m,2H),2.38(s,3H),2.19(s,3H),1.77-1.45(m,4H),1.37-1.28(m,1H)。
7.7 2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-7)的合成
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，可得两种白色固体目标产物，分别为II-7的两种非对映异构体产物II-7a和II-7b，总产率43％。LC-MS(m/z)：328.4[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，异构体II-7a，δ：11.18(b,1H),7.49-7.45(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.96(t,J＝9.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.59(s,1H),4.74(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H),3.07(d,J＝10.8Hz,1H),2.48-2.45(m,1H),2.39(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.19-2.08(m,2H),2.10(s,3H),1.57-1.47(m,3H),1.20-1.15(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.97-0.86(m,1H)。
异构体II-7b，δ：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.92(b,1H),7.52-7.47(m,1H),7.24-7.17(m,2H),6.98(t,J＝9.6Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(s,1H),4.66(m,1H),2.99(d,J＝13.6Hz,1H),2.84(t,J＝12.8Hz,1H),2.61-2.54(m,1H),2.38(s,3H),2.10(s,3H),2.05-2.01(m,2H),1.78-1.74(m,1H),1.7-1.62(m,1H),1.60-1.49(m,1H),1.44-1.36(m,1H),1.35-1.23(m,2H)。
7.8 2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-7a)的合成：
按实施例2中2.7所示步骤，以II-7a和溴甲烷为原料，可得目标产物白色固体I-7a，产率97％。LC-MS(m/z)：342.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(q,J＝6.8Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.01(m,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.4Hz,1H),4.76(dd,J＝4.0,12.0Hz,1H),3.49-3.46(m,1H),3.10-3.08(m,1H),3.03(s,6H),2.32-2.28(m,1H),2.23(s,3H),2.04-1.96(m,2H),1.95-1.89(m,1H),1.84-1.78(m,2H),1.54-1.47(m,1H),1.32(b,2H)
实施例8
2-[2-(2-羟基-4-氟苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-8)和2-[2-(2-羟基-4-氟苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-8)
8.1(2-羟基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以对3-氟苯酚和苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体纯产物(2-羟基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮，产率83％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.43(s,1H),7.66-7.58(m,4H),7.53-7.50(m,2H),6.77(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),6.62-6.56(m,1H)。
8.2(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(2-羟基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮，产率88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.81-7.78(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.46-7.37(m,3H),6.98(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),6.81(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),5.03(s,2H),3.31(s,3H)。
8.3 3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，产率72％。核磁氢谱表明，产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.34-7.28(m,5H),7.05(dd,J＝6.4,8.4Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),6.78-6.73(m,1H),6.46(s,1H),5.0(s,2H),3.18(s,3H),3.14(s,3H)。
8.4 3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸，产率91％。核磁氢谱表明，产物为E、Z式结构混合物，E/Z＝3/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.37-7.28(m,5H),7.04-7.0(m,1H),6.92(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),6.76-6.71(m,1H),6.42(s,1H),4.99(s,2H),3.19(s,3H)。
Z式δ：7.37-7.28(m,3H),7.23-7.21(m,2H),7.14-7.1(m,1H),6.84(dd,J＝2.4,10.8,1H),6.69-6.67(m,1H),6.17(s,1H),4.92(s,2H),3.15(s,3H)。
8.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-1-(苯基)-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-1-(苯基)-乙烯，产率66％。核磁氢谱显示产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.20(m,5H),7.17-7.13(m,1H),6.95-6.91(m,1H),6.88(s,1H),6.81-6.76(m,1H),5.02(s,2H),3.21(s,3H)。
8.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-1-(苯基)-乙烯和N-甲基哌啶为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率75％。核磁氢谱显示产物为E式结构。LC-MS(m/z)：356.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.23(m,5H),7.06-7.02(m,1H),6.93(dd,J＝2.4,10.8Hz,1H),6.78-6.73(m,1H),6.34(t,J＝6.8Hz,1H),4.99(s,2H),3.21(s,3H),3.0-2.95(m,1H),2.28(s,3H),1.98-1.91(m,1H),1.77-1.45(m,5H),1.50-1.45(m,1H),1.18-1.13(m,1H)。
8.7 2-[2-(2-羟基-4-氟苯基)-2-苯基-乙基]-N-甲基哌啶(II-8)的合成
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-4-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，可得白色固体目标产物II-8，产率54％。LC-MS(m/z)：314.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：13.11(b,1H),7.36-7.30(m,4H),7.26-7.23(m,1H),6.66(dd,J＝2.8,10.8Hz,1H),6.61-6.57(m,1H),6.42-6.37(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.45(dd,J＝2.8,13.2Hz,1H),3.01(d,J＝13.6Hz,1H),2.86(t,J＝12.8Hz,1H),2.61-2.55(m,1H),2.42(s,3H),2.19-2.13(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.83-1.80(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.63-1.54(m,1H),1.48-1.28(m,3H)。
8.8 2-[2-(2-羟基-4-氟苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-8)的合成
按实施例2中2.7所示步骤，以II-8和溴甲烷为原料，乙酸乙酯重结晶，可得目标产物白色固体I-8，产率83％。LC-MS(m/z)：328.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.44-7.42(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.30-7.26(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.55-6.49(m,2H),4.43(dd,J＝4.0,11.2Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),3.30-3.27(m,1H),3.03(s,3H),3.02(s,3H),2.88-2.82(m,1H),2.27-2.21(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.98-1.94(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.52-1.45(m,1H),1.32(b,2H)。
实施例9
2-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-9)和2-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-9)
9.1(2-羟基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以对甲氧基苯酚(2.28g，20mmol)和苯甲酰氯(3.96g，25mmol)为原料，可制得棕色固体产物(2-羟基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮1.6g，产率25％(按对甲氧基苯酚算)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.95(s,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,2H),7.73(d,J＝7.2Hz,2H),7.65-7.56(m,2H),7.53-7.47(m,4H),7.45(d,J＝3.2Hz,1H),7.37(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H)。
9.2(2-甲氧甲氧基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(2-羟基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮，产率77％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(m,2H),7.66-7.55(m,2H),7.53-7.42(m,5H),7.32-7.24(m,2H),5.06(s,2H),3.32(s,3H)。
9.3(2-甲氧甲氧基-5-羟基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
将(2-甲氧甲氧基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮(3.62g，10mmol)溶于36mlTHF中，室温下加入NaOH(0.8g，20mmol)的水溶液(12ml)，60℃下搅拌反应10h。TLC检测，原料消失。降至室温后，用2M盐酸调至中性，用乙酸乙酯(3x 30ml)提取，有机相合并后，分别用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，用氧化硅柱层析纯化，二氯甲烷/甲醇(10/1，v/v)洗脱，得棕色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-羟基-苯基)(苯基)-甲酮2.4g(产率93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.84(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.85(d,J＝3.2Hz,1H),4.95(s,2H),3.29(s,3H)。
9.4(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
称取(2-甲氧甲氧基-5-羟基-苯基)(苯基)-甲酮(2.58g，10mmol)溶于20ml无水THF中，室温下分批加入NaH(60％，0.52g，13mmol)，加完后继续搅拌10分钟。室温下往反应液中滴加碘甲烷(1.85g，13mmol)，加完后升温至40℃反应3小时。TLC检测，原料消失。加水淬灭，二氯甲烷萃取(3x 30ml)，无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩，经氧化硅层析柱纯化，石油醚/二氯甲烷(1/2)洗脱，得棕色油状物(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮2.53g(产率93％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.85-7.83(m,2H),7.59-7.54(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.99(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.91(d,J＝3.2Hz,1H),4.96(s,2H),3.79(s,3H),3.29(s,3H)。
9.5 3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯，产率73％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.30(m,5H),7.11(d,J＝8.8Hz),6.88-6.85(m,1H),6.64(s,1H),6.47(s,1H),4.93(s,2H),3.75(s,3H),3.61(s,2H),3.22(s,3H)。
9.6 3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-苯基-丙烯酸，产率94％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.37-7.33(m,2H),7.30-7.27(m,3H),7.24-7.21(m,2H),6.91(s,1H),6.75(s,1H),4.95(s,2H),3.85(s,3H),3.26(s,3H)。
9.7 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙烯，产率41％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.30-7.25(m,5H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.90-6.87(m,2H),6.76(s,1H),4.95(s,2H),3.79(s,3H),3.27(s,3H)。
9.8 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶，产率63％。LC-MS(m/z)：368.3[M+H]+。1H NMR显示产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.17(m,5H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.66(d,J＝3.2Hz,1H),6.17(d,9.2Hz,1H),4.92-4.72(m,2H),3.82-3.75(m,3H),3.25(s,3H),2.86(d,J＝11.2Hz,1H),2.41-2.37(m,1H),2.25(s,3H),1.93-1.86(m,1H),1.69-1.65(m,2H),1.61-1.55(m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.20-1.30(m,1H)。
9.9 2-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-9)的合成：
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲氧基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得白色固体目标产物II-9，产率22％，1H NMR显示产物为两种非对映异构体的混合物，比例为3.2/1。LC-MS(m/z)：326.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，异构体II-9a，δ：11.91(b,1H),7.31-7.29(m,4H),7.23-7.18(m,1H),6.88(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.32(d,J＝5.6Hz,1H),4.50(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),3.59(s,3H),2.98(d,J＝10.4Hz,1H),2.85-2.78(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.37(s,3H),2.16-2.10(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.35-1.20(m,2H)。
异构体II-9b，δ：11.91(b,1H),7.31-7.28(m,4H),7.23-7.18(m,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.62(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.26(d,J＝3.2Hz,1H),4.52(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),3.60(s,3H),2.58-2.50(m,1H),2.40(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.16-2.10(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.44-1.33(m,2H),1.30-1.24(m,1H),1.16-1.23(m,1H),1.10-1.02(m,1H)。
9.10 2-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-9a)的合成：
按实施例2中2.7所示步骤，以II-9a和溴甲烷为原料，可得目标产物白色固体I-9a，产率97％。LC-MS(m/z)：350.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，异构体I-9a，δ：7.41-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.23-7.20(m,1H),6.90-6.86(m,1H),6.8-6.78(m,1H),6.67(b,1H),4.27(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.69-3.65(m,1H),3.46-3.44(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.99(s,3H),2.95(s,3H),2.88-2.85(m,1H),2.23-2.20(m,1H),2.08-1.96(m,1H),1.98-1.72(m,4H),1.47-1.34(m,1H)。
实施例10
2-[2-(2-羟基-5-氟苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-10)和2-[2-(2-羟基-5-氟苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-10)
10.1(2-羟基-5-氟苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以对4-氟苯酚和苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体纯产物(2-羟基-5-氟苯基)(苯基)-甲酮，产率83％。1H-NMR(400MHz，CDCl3),δ:11.77(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.65-7.62(m,1H),7.57-7.54(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.28-7.26(m,1H),7.08(q,J＝4.4Hz,1H)。
10.2(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(2-羟基-5-氟苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)(苯基)-甲酮，产率88％。1H-NMR(400MHz，CDCl3),δ:7.85-7.83(m,2H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.23-7.19(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.12-7.09(m,1H),5.02(s,2H),3.32(s,3H)
10.3 3-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸乙酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸乙酯，产率72％。核磁氢谱表明，产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式，δ：7.39-7.36(m,5H),7.16-7.12(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.86-6.84(m,1H),6.50(m,1H),4.98(s,2H),4.08(q,J＝7.2Hz,2H),3.24(s,1H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
Z式，δ：7.39-7.36(m,5H),7.16-7.12(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.86-6.84(m,1H),6.50(s,1H),4.98(s,2H),4.09(q,J＝7.2Hz,2H),3.25(s,1H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。
10.4 3-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸乙酯为原料，可制得棕色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸，产率91％。核磁氢谱表明，产物为E式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：12.15(b,1H),7.38-7.36(m,3H),7.33-7.29(m,3H),6.93(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.49(s,1H),4.99(s,2H),3.08(s,3H)。
10.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-1-(苯基)-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-1-(苯基)-乙烯，产率66％。核磁氢谱显示产物主要为E，Z式结构混合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式，δ：7.31-7.30(m,3H),7.27-7.25(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.92(s,1H),5.01(s,2H),3.28(s,3H)。
Z式，δ：7.31-7.30(m,3H),7.27-7.25(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.92(s,1H),5.03(s,2H),3.30(s,3H)
10.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-1-(苯基)-乙烯和N-甲基哌啶为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率85％。核磁氢谱显示产物为E式结构。LC-MS(m/z)：356.4[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28-7.27(m,6H),7.17-7.15(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.84(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),4.98(s,2H),3.22(s,3H),2.40(s,3H),2.04-2.03(m,1H),1.79-.1.77(m,3H),1.66-1.59(m,5H)。
10.7 2-[2-(2-羟基-5-氟苯基)-2-苯基-乙基]-N-甲基哌啶(II-10)的合成
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-氟苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，可得白色固体目标产物II-10，为两个非对映异构体，II-10a和II-10b，II-10a/II-10b＝2.5/1，总产率58.7％。LC-MS(m/z)：314.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，II-10a，δ：7.37-7.32(m,3H),7.30-7.24(m,2H),6.88(dd,J＝5.2,8.8Hz,1H),6.76(td,J＝3.2,8.4,16.8Hz,1H),6.40(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),4.52-4.83(m,1H),3.01-2.98(m,1H),2.87-2.81(m,1H),2.56-2.53(m,1H),2.40(s,3H),2.22-2.14(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.83-1.80(s,1H),1.72-1.64(m,1H),1.60-1.54(m,1H),1.45-1.43(m,1H),1.37-1.31(m,2H)。
II-10b，δ：7.36-7.31(m,4H),7.26-7.23(m,1H),6.89-6.86(m,1H),6.75(td,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.50(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),4.55(dd,J＝3.2,12.0Hz,1H),3.15-3.13(m,1H),2.57-2.54(m,1H),2.49(s,3H),2.40(b,1H),2.26-2.15(m,2H),1.59-1.54(m,3H),1.31-1.28(m,2H),1.15(b,1H)。
通过HPLC手性拆分，可分别制得II-10a，II-10b的两个手性异构体II-10a,b-1和II-10a,b-2(按出峰先后顺序)。拆分条件如下：仪器：Waters 515-2996；色谱柱：S-ChiralB(5um，10.0mm*250mm)；流动相：正己烷/异丙醇/二乙胺＝100/3/0.1；流速：1ml/min；柱温：室温；检测波长：280nm，保留时间：手性异构体II-10a-1为8.426min，手性异构体II-10a-2为13.502min；手性异构体II-10b-1为7.795min，手性异构体II-10b-2为12.267min。
10.8 2-[2-(2-羟基-5-氟苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-10)的合成
按实施例2中2.7所示步骤，以II-10a或II-10b，或其手性单体为原料，与溴甲烷反应，乙酸乙酯重结晶，可得目标产物白色固体I-10a或I-10b，及其手性单体I-10a-1/2，I-10b-1/2，产率83％。LC-MS(m/z)：328.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，I-10a，I-10a-1/2，δ：7.46-7.38(m,4H),7.31-7.27(m,1H),6.95(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),6.78-6.75(m,2H),4.59(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.48(d,J＝12.4Hz,1H),3.31-3.26(m,1H),3.04(s,3H),3.03(s,3H),3.02-2.99(m,1H),2.85(t,J＝12.4Hz,1H),2.28-2.24(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.85(m,3H),1.82-1.75(m,1H),1.53-1.42(m,1H)。
I-10b，I-10b-1/2，δ：7.41-7.38(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.24-7.20(m,1H),6.95(d,J＝9.6Hz,1H),6.84-6.82(m,2H),4.55(dd,J＝10.8,4.8Hz,1H),3.50(d,J＝12.4Hz,1H),3.09(s,3H),3.04(s,3H),3.09-3.04(m,1H),2.94(t,J＝12.0Hz,1H),2.23-2.19(m,1H),2.10-2.05(m,1H),1.99-1.94(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.81-1.75(m,2H),1.49-1.44(m,1H),1.35-1.30(m,1H)。
实施例11
2-[2-(2,5-二羟基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-11)的合成
合成路线：
11.1(2,5-二羟基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
将(2-羟基-5-苯甲酰氧基-苯基)(苯基)-甲酮(3.18g，10mmol)溶于36ml THF中，室温下加入NaOH(0.8g，20mmol)的水溶液(12ml)，60℃下搅拌反应10h。TLC检测，反应完全后，降至室温，用2M盐酸调至中性，用乙酸乙酯(3x 30ml)提取，有机相合并后，分别用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，用氧化硅柱层析纯化，二氯甲烷/乙酸乙酯(5/1，v/v)洗脱，得黄色固体产物(2,5-二羟基-苯基)(苯基)-甲酮1.97g(产率92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.58(s,1H),7.70-7.68(m,2H),7.61(t,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),7.11-7.05(m,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H)。
11.2[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基](苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(2,5-二羟基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基](苯基)-甲酮，产率71％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.85-7.83(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.15-7.12(m,2H),7.06-7.05(m,1H),5.13(s,2H),4.97(s,2H),3.47(s,3H),3.28(s,3H)。
11.3 3-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基](苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状粗产物3-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-3-(苯基)-丙烯酸甲酯。
11.4 3-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-3-(苯基)-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以上步粗产物为原料，可制得棕色油状产物3-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-3-(苯基)-丙烯酸，两步产率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.45-7.41(m,2H),7.32-7.28(m,2H),7.21(m,1H),7.06-7.02(m,1H),6.90(s,1H),6.81-6.79(m,1H),6.65(s,1H),5.05(s,2H),4.91(s,2H),3.45(s,3H),3.25(s,3H)。
11.5 2-溴-1-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-1-苯基-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-3-(苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕色油状产物2-溴-1-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-1-苯基-乙烯，产率59％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.41-7.38(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.20-7.18(m,1H),7.03-7.0(m,1H),6.95(s,1H),6.85(s,1H),6.80-6.76(m,1H),5.03(s,2H),4.91(s,2H),3.44(s,3H),3.23(s,3H)。
11.6 2-{2-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-2-(苯基)-乙烯基}-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-{2-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-2-(苯基)-乙烯基}-N-甲基哌啶，产率51％。LC-MS(m/z)：398.3[M+H]+。核磁氢谱显示产物主要为E，Z式结构混合物，E/Z＝2.77/0.37。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式，δ：7.30-7.28(m,2H),7.26-7.24(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.8Hz,1H),6.18(d,J＝9.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.95(s,2H),3.50(s,3H),3.22(s,3H),2.89-2.86(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.27(s,3H),1.95-1.88(m,1H),1.75-1.68(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.50-1.46(m,1H),1.17-1.14(m,1H)。
Z式，δ：7.30-7.28(m,2H),7.26-7.24(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.84(d,J＝2.8Hz,1H),6.18(d,J＝9.2Hz,1H),5.12(s,2H),4.94(s,2H),3.49(s,3H),3.21(s,3H),2.89-2.86(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.27(s,3H),1.95-1.88(m,1H),1.75-1.68(m,2H),1.62-1.55(m,2H),1.50-1.46(m,1H),1.17-1.14(m,1H)。
11.7 2-[2-(2,5-二羟基-苯基)-2-苯基-乙基]-N-甲基哌啶(II-11)的合成
按实施例2中2.6所示步骤，以2-{2-[2,5-二(甲氧甲氧基)-苯基]-2-(苯基)-乙烯基}-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得白色固体目标产物II-11，产率25％。LC-MS(m/z)：312.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.03(b,1H),7.31-7.28(m,3H),7.25-7.20(m,2H),7.03-7.0(d,J＝8.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.68-6.66(m,1H),4.50(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),3.01-2.98(m,1H),2.87-2.84(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.40(s,3H),2.22-2.14(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.82-1.80(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.57-1.52(m,1H),1.42-1.38(m,1H),1.33-1.27(m,2H)。
实施例12
2-[2-(2-羟基-5-戊氧基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-12)
12.1(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例9中9.4所示步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-羟基-苯基)(苯基)-甲酮和溴戊烷为原料，可得棕色油状物(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)(苯基)-甲酮，产率83％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.85-7.82(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.48-7.43(m,2H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.95(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.85(d,J＝3.2Hz,1H),4.99(s,2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,3H),1.80-1.76(m,2H),1.45-1.38(m,4H),0.94(t,J＝7.2Hz,3H)。
12.2 3-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状粗产物3-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯，可直接用于下一步。
12.3 3-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以上一步粗产物为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-3-苯基-丙烯酸，两步产率86％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.37-7.32(m,2H),7.31-7.27(m,3H),7.25-7.22(m,2H),6.96(s,1H),6.76(s,1H),4.96(s,2H),3.90(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(s,3H),1.78-1.73(m,2H),1.41-1.34(m,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
12.4 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-3-(苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-1-苯基-乙烯，产率51％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.31-7.27(m,5H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),6.91-6.88(m,2H),6.76(s,1H),4.96(s,2H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,3H),1.85-1.80(m,2H),1.48-1.35(m,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
12.5 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶，产率53％。LC-MS(m/z)：424.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.27-7.15(m,5H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(dd,J＝3.2,9.2Hz,1H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H),6.13(d,J＝9.2Hz,1H),4.95-4.73(m,2H),3.92(t,J＝6.4Hz,2H),3.80-3.73(m,2H),2.85(d,J＝11.2Hz,1H),2.42-2.38(m,1H),2.25(s,3H),1.93-1.86(m,1H),1.72-1.65(m,4H),1.61-1.55(m,2H),1.54-1.34(m,5H),1.20-0.92(m,4H)。
12.6 2-[2-(2-羟基-5-戊氧基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-12)的合成：
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-戊氧基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得白色固体目标产物II-12，产率42％。LC-MS(m/z)：382.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.43(b,1H),7.32-7.29(m,3H),7.22-7.19(m,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.39(d,J＝5.6Hz,1H),4.50(dd,J＝3.2,13.2Hz,1H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.95(d,J＝10.4Hz,1H),2.85-2.77(m,1H),2.59-2.50(m,1H),2.32(s,3H),2.16-2.11(m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.78-1.70(m,3H),1.69-1.64(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.42-1.28(m,6H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例13
2-[2-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-13)
13.1(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)(苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)(苯基)-甲酮。为原料，可制得无色油状产物(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)(苯基)-甲酮，产率90％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.04-7.92(m,2H),7.87-7.63(m,1H),7.49-7.38(m,3H),7.30-7.22(m,1H),7.18-7.15(m,1H),5.05(s,2H),3.58(s,3H)。
13.2 3-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状粗产物3-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸甲酯，可直接用于下一步。
13.3 3-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以上一步粗产物为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸，两步产率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.86-7.66(m,4H),7.55-7.42(m,2H),7.28-7.19(m,1H),7.05-7.0(m,1H),6.85(s,1H),5.08(s,2H),3.59(s,3H)。
13.4 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-苯基-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物，产率56％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.51-7.39(m,3H),7.35-7.28(m,2H),7.18-7.15(m,1H),7.11-7.09(m,1H),7.05-7.0(m,1H),6.55(s,1H),5.01(s,2H),3.51(s,3H)。
13.5 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率60％。LC-MS(m/z)：406.3[M+H]+。
13.6 2-[2-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-13)的合成：
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得白色固体目标产物II-13，产率49％。LC-MS(m/z)：408.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ：12.25(s,1H),7.32-7.28(m,4H),7.22-7.18(m,1H),6.88-6.85(m,2H),6.63(b,1H),4.50(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H),2.95(d,J＝13.6Hz,1H),2.88-2.83(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.36-2.32(m,5H),2.19-2.11(m,1H),1.78-1.67(m,1H),1.57-1.47(m,3H),1.20-1.15(m,1H)。
实施例14
2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-14)和2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-14)的合成
14.1(4-氯苯基)(2-羟基-5-甲基苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以对甲基苯酚和4-氯苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体粗产物(4-氯苯基)(2-羟基-5-甲基苯基)-甲酮，产率80％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.70(s,1H),7.65-7.62(m,2H),7.51-7.48(m,2H),7.35-7.32(m,1H),7.31(m,1H),7.0(d,J＝8.0Hz,1H),2.26(s,3H)。
14.2(4-氯苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(4-氯苯基)(2-羟基-5-甲基苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(4-氯苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-甲酮，产率82％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.78-7.76(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.26-7.24(m,1H),7.17(b,1H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.0(s,2H),3.28(s,3H),2.33(s,3H)。
14.3 3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(4-氯苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸甲酯，产率92％。核磁氢谱表明，产物主要为E式结构。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.28(b,4H),7.15-7.12(m,1H),7.06-7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.43(m,1H),6.42(s,1H),4.99(s,2H),3.61(s,3H),3.22(s,3H),2.29(s,3H)。
14.4 3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸，产率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.30-7.23(m,4H),7.14-7.11(m,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.83-6.82(m,1H),6.38(s,1H),4.97(s,2H),3.22(s,3H),2.27(s,3H)。
14.5 2-溴-1-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(4-氯苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-乙烯，产率69％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.25-7.22(m,2H),7.18-7.13(m,3H),7.09-7.07(m,1H),6.97-6.96(m,1H),6.87(s,1H),5.02(s,2H),3.27(s,3H),2.32(s,3H)。
14.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-2-(4-氯苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率59％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.20-7.16(m,4H),7.13-7.10(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.86-6.85(m,1H),6.14(d,J＝9.2Hz,1H),4.96(m,2H),3.24-3.17(m,3H),2.86-2.85(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.31(s,3H),2.25(s,3H),1.95-1.85(m,1H),1.75-1.55(m,4H),1.50-1.42(m,1H),1.18-1.10(m,1H)。
14.7 2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-14)的合成
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，可得白色固体目标产物，产率为58％。MS(m/z)：344.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：10.58(b,1H),7.50-7.45(m,4H),7.22-7.13(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.86-6.83(m,1H),4.54(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H),3.06-3.04(m,1H),2.47-2.45(m,1H),2.38(s,3H),2.26-2.24(m,1H),2.20-2.08(m,2H),2.11(s,3H),1.56-1.46(m,3H),1.20-1.15(m,3H)。
14.8 2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-14)的合成
按实施例2中2.7所示步骤，以II-14和溴甲烷的为原料，可得目标产物白色固体I-14，产率91％。LC-MS(m/z)：346.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.65-7.60(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.11-7.06(m,1H),6.96-6.93(m,1H),4.34(dd,J＝4.0,12.8Hz,1H),3.73-3.70(m,1H),3,44(m,1H),3.26-3.22(m,1H),3.03(s,3H),3.01(s,3H),2.84-2.81(m,1H),2.20(b,1H),2.13(s,3H),2.09-2.02(m,1H),1.96-1.91(m,1H),1.88-1.82(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.46-1.39(m,1H)。
实施例15
2-[2-(4-甲苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-15)和2-[2-(4-甲苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-15)的合成
15.1(4-甲基苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以对甲基苯酚和4-甲基苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体粗产物(4-甲基苯基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮，直接用于下一步。
15.2(4-甲基苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(4-甲基苯基)(2-羟基-5-甲基苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状产物(4-甲基苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-甲酮，两步产率72％。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.24-7.21(m,3H),7.14(b,1H),7.10(d,J＝12.0Hz,1H),5.01(s,2H),3.30(s,3H),2.41(s,3H),2.32(s,3H)。
15.3 3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(4-甲基苯基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-甲酮为原料，可制得棕色油状粗产物3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸甲酯，不需纯化可直接用于下一步。
15.4 3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以上一步粗产物3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸，两步产率92％。核磁氢谱表明，产物为E、Z式结构混合物，E/Z＝2/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.14-7.07(m,3H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(b,1H),6.39(s,1H),4.98(s,2H),3.24(s,3H),2.34(s,3H),2.26(s,3H)。
Z式δ：7.14-7.07(m,5H),6.97-6.95(m,2H),6.11(s,1H),4.86(s,2H),3.19(s,3H),2.34(s,3H),2.26(s,3H)。
15.5 2-溴-1-(4-甲基苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(4-甲基苯基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(4-甲基苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-乙烯，产率69％。核磁氢谱显示产物为E、Z式结构混合物，E/Z＝2/1。1H NMR(400MHz，CDCl3)，E式δ：7.66(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(b,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(m,1H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.15(dd,J＝6.8,25.6Hz,2H),3.41(s,3H),2.33(s,3H),2.31(s,3H)。
Z式δ：7.18(d,J＝8.0Hz,4H),7.12-7.10(m,2H),7.0(b,1H),6.87(s,1H),5.06(s,2H),3.32(s,3H),2.35(s,3H),2.34(s,3H)。
15.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-2-(4-甲基苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(4-甲基苯基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-(4-甲基苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率69％。
15.7 2-[2-(4-甲基苯基)-2-(2-羟基-5-甲基苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-15)的合成
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(4-甲基苯基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，可得白色固体目标产物II-15，核磁氢谱显示为一对非对映异构体，且比例为5/1，总产率为53％。MS(m/z)：324.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.22(b,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(m,2H),6.50(s,1H),4.45(dd,J＝2.8,12.8Hz,1H),3.03-3.0(m,1H),2.87-2.85(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.35(s,3H),2.18-2.13(m,1H),2.11(s,3H),2.09(s,3H),2.01-1.93(m,1H),1.79-1.56(m,4H),1.50-1.30(m,2H)。
15.8 2-[2-(4-甲基苯基)-2-(2-羟基-5-甲基苯基)-乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-15)的合成
按实施例2中2.7所示步骤，以II-15和溴甲烷的为原料，可得目标产物白色固体I-15，产率92％。LC-MS(m/z)：326.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.42-7.39(m,2H),7.32-7.28(m,2H),6.97(m,1H),6.82-6.79(m,1H),6.67-6.64(m,1H),4.43(dd,J＝3.2,12.0Hz,1H),3.51-3.48(m,1H),3,34-3.30(m,1H),2.99(s,3H),2.96(s,3H),2.87-2.83(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),2.08-2.01(m,1H),1.96-1.91(m,1H),1.89-1.76(m,2H),1.52-1.44(m,1H),1.36-1.31(m,2H)。
实施例16
2-[2-(2-羟基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-16)
16.1(2-羟基-3-甲基-5-异丙基苯基)(3-乙基苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以2-甲基-3-异丙基-苯酚和3-乙基苯甲酰氯为原料，可制得棕色固体粗产物(2-羟基-3-甲基-5-异丙基-苯基)(3-乙基苯基)-甲酮，可直接用于下一步。
16.2(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)(3-乙基苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所述步骤，以上步粗产物为原料，可制得无色油状产物(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)(3-乙基苯基)-甲酮，两步产率78％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.52-7.47(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.04(s,1H),4.99(s,2H),3.30(s,3H),3.18(m,1H),2.62(q,J＝8.0Hz,2H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H),1.24(t,J＝8.0Hz,3H)。
16.3 3-(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)-3-(3-乙基苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所述步骤，以(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)(3-乙基苯基)-甲酮为原料，所得黄色油状产物直接用于下一步水解。
16.4 3-(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)-3-(3-乙基苯基)-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所述步骤，以上步粗产物为原料，可制得白色固体产物3-(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)-3-(3-乙基苯基)-丙烯酸，两步产率81％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.24-7.16(m,4H),7.06-7.04(m,1H),6.77(s,1H),6.36(s,1H),4.97(s,2H),3.21(s,3H),3.16(m,1H),2.57(q,J＝8.0Hz,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H),1.25(t,J＝8.0Hz,3H)。
16.5 2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)-1-(3-乙基苯基)-乙烯的合成
按实施例2中2.4所述步骤，以3-(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)-3-(3-乙基苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)-1-(3-乙基苯基)-乙烯，产率61％。核磁氢谱表明，产物主要为E式，未见明显Z式产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.23-7.18(m,4H),7.10-7.08(m,1H),7.02(s,1H),6.91(s,1H),5.12(m,2H),3.40(s,3H),3.16(m,1H),2.56(q,J＝8.0Hz,2H),2.09(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H),1.22(t,J＝8.0Hz,3H)。
16.6 2-[2-(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所述步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)-1-(3-乙基苯基)-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶，LC-MS(m/z)：422.2[M+H]+，可直接用于下一步反应。
16.7 2-[2-(2-羟基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-16)的合成
按实施例2中2.6所述步骤，以上步粗产物为原料，经双键加氢还原和脱氧保护基，硅胶柱分离，即可制得白色固体目标产物II-16，产率32％。LC-MS(m/z)：380.3[M+H]+。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.83(b,1H),7.29-7.20(m,4H),7.10-7.05(m,1H),6.67(b,1H),4.45(dd,J＝4.0Hz,16Hz,1H),3.0-2.96(m,4H),2.85-2.82(m,1H),2.59-2.53(m,3H),2.40(s,3H),2.17-2.10(m,4H),2.01-1.93(m,1H),1.80-1.50(m,3H),1.45-1.34(m,3H),1.30-1.20(m,9H)。
实施例17
2-[2-(2-甲氧基苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-17)
17.1(2-甲氧基苯基)(苯基)-甲酮的合成
将(2-羟基-苯基)(苯基)-甲酮(1.98g，10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中，加入无水碳酸钾(2.76g，20mmol)，室温下搅拌，滴加碘甲烷(2.84g，20mmol)，室温下反应6h。TLC监测，反应完成后，加水淬灭，二氯甲烷萃取(3x 30ml)。合并有机相后，用水，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥有机相，旋蒸除去溶剂，氧化硅柱层析纯化，石油醚/二氯甲烷(4/1)洗脱，得棕色固体产物2.01g，产率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.82-7.80(m,2H),7.57-7.53(m,1H),7.49-7.41(m,3H),7.37(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.04(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),3.73(s,3H)。
17.2 3-(2-甲氧基苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(2-甲氧基苯基)(苯基)-甲酮为原料，可制得3-(2-甲氧基苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯的棕色油状粗产物，可直接用于下一步。
17.3 3-(2-甲氧基苯基)-3-(苯基)-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以3-(2-甲氧基苯基)-3-(苯基)-丙烯酸甲酯原料，可制得3-(2-甲氧基苯基)-3-(苯基)-丙烯酸的白色固体产物，两步产率76％。
17.4 2-溴-1-(2-甲氧基苯基)-苯乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(2-甲氧基苯基)-3-(苯基)-丙烯酸为原料，可制得2-溴-1-(2-甲氧基苯基)-苯乙烯的棕黄色油状产物，产率59％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.40-7.33(m,1H),7.27-7.20(m,5H),7.18-7.15(m,1H),7.05-6.95(m,2H),6.88(s,1H),3.72(s,3H)。
17.5 2-[2-(2-甲氧基苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧基苯基)-苯乙烯为原料，可制得2-[2-(2-甲氧基苯基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶的淡棕色油状产物，产率42％。1H NMR显示主产物为E式结构。LC-MS(m/z)：308.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.36-7.31(m,1H),7.25-7.23(m,3H),7.20-7.15(m,1H),7.05(dd,J＝2.5,7.6Hz,1H),6.99(dd,J＝0.8,7.2Hz,1H),6.95(d,7.2Hz,1H),6.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.69(s,3H),2.85(d,J＝12Hz,1H),2.41-2.25(m,1H),2.22(s,3H),1.88-1.81(m,3H),2.69-1.53(m,2H),1.49-1.39(m,1H),1.15-1.04(m,1H)。
17.6 2-[2-(2-甲氧基苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-17)的合成
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧基苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基哌啶为原料，在氢气压力为0.1Mpa，40℃下搅拌反应12h。可得白色固体目标产物II-17，产率79％。1HNMR显示产物为一对非对映异构体，异构体II-17a/II-17b＝2.6/1。LC-MS(m/z)：310.6[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，II-17a，δ：7.29-7.27(m,3H),7.25-7.23(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.12-7.09(m,1H),6.88-6.86(m,1H),6.83-6.81(d,J＝8.4Hz,1H),4.51-4.47(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.79-2.74(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.26(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.87-1.61(m,4H),1.59-1.50(m,2H),1.35-1.22(m,1H),1.20-1.10(m,1H)。
II-17b，δ：7.30-7.27(m,2H),7.25-7.23(m,2H),7.23-7.20(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.85-6.84(m,1H),4.56-4.52(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),3.78(s,3H),2.79-2.74(m,1H),2.59-2.47(m,1H),2.30(s,3H),2.09-2.00(m,1H),1.87-1.61(m,4H),1.59-1.50(m,2H),1.35-1.22(m,1H),1.20-1.10(m,1H)。
实施例18
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-乙基哌啶(II-18)
18.1 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基]-N-乙基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-N-苯基-乙烯和N-乙基哌啶为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基]-N-乙基哌啶，产率63％。LC-MS(m/z)：366.2[M+H]+。
18.2 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-乙基哌啶(II-18)的合成：
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-乙基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得棕色固体目标产物II-18，产率51％，1H NMR显示仅得到一种非对映异构体产物。LC-MS(m/z)：324.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：12.18(s,1H),7.31(d,J＝4.4Hz,4H),7.23-7.20(m,1H),6.90-6.84(m,2H),6.47(d,J＝1.6Hz,1H),4.48(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),2.98(d,J＝13.6Hz,1H),2.85(t,J＝10.8Hz,1H),2.60-2.54(m,1H),2.41-2.36(m,5H),2.16-2.11(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.78-1.75(m,1H),1.69-1.66(m,1H),1.60-1.50(m,2H),1.45-1.37(m,1H),1.32-1.22(m,3H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例19
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基吡咯烷(II-19)和2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-19)
19.1 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-2-苯基-乙烯基]-N-甲基吡咯烷的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-1-苯基-乙烯和N-甲基吡咯烷为原料，可制得淡棕色油状粗产物，可直接用于下一步，产率75％。LC-MS(m/z)：338.3[M+H]+。
19.2 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基吡咯烷(II-19)的合成：
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基吡咯烷为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得白色固体目标产物II-19，产率45％。1H NMR表明产物为一对非对映异构体，其中异构体II-19a/II-19b＝3/1。LC-MS(m/z)：296.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，异构体II-19a，δ：7.33-7.32(m,4H),7.24-7.20(m,1H),6.83(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.57(d,J＝1.6Hz,1H),4.37(dd,J＝3.2,7.2Hz,1H),3.20-3.15(m,1H),2.57-2.50(m,1H),2.48-2.38(m,2H),2.23(s,3H),2.22-2.15(m,1H),2.10(s,3H),2.0-1.72(m,4H)。
异构体II-19b，δ：7.32-7.31(m,4H),7.25-7.20(m,1H),6.84-6.78(m,2H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),4.45(dd,J＝4.4,11.6Hz,1H),3.25-3.21(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.45(s,3H),2.48-2.38(m,1H),2.33-2.29(m,1H),2.10(s,3H),2.0-1.50(m,5H)。
19.3 2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-19)的合成：
按实施例2中2.7所示步骤，以II-19a的异构体1和溴甲烷为原料，可得目标产物白色固体I-19a，产率95％。LC-MS(m/z)：310.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，δ：9.29(s,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝1.6Hz,1H),6.81(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.26(dd,J＝2.8,11.2Hz,1H),3.57-3.53(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.17-3.09(m,1H),3.06(s,3H),2.88-2.83(m,4H),2.25-2.18(m,1H),2.16(s,3H),2.02-1.84(m,4H)。
实施例20
2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N-甲基吡咯烷(II-20)和2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-20)
20.1 2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-苯乙烯基]-N-甲基吡咯烷的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-1-苯基-乙烯和N-甲基吡咯烷为原料，可制得淡棕色油状粗产物，可直接用于下一步，产率80％。LC-MS(m/z)：352.3[M+H]+。
20.2 2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N-甲基吡咯烷(II-20)的合成：
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(2-甲氧甲氧基-5-乙基-苯基)-苯乙烯基-]-N-甲基吡咯烷为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得白色固体目标产物II-20，产率32％，1H NMR显示产物为一对非对映异构体，II-20a/II-20b＝2/1，LC-MS(m/z)：310.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，异构体II-20a，δ：11.16(b,1H),7.33-7.31(m,4H),7.24-7.21(m,1H),6.86(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝2.0Hz,1H),4.36(dd,J＝4.8,7.2Hz,1H),3.16(t,J＝8.0Hz,1H),2.53-2.49(m,1H),2.46-2.37(m,4H),2.23(s,3H),2.24-2.15(m,1H),1.98-1.74(m,4H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H)。
异构体II-20b，δ：11.16(b,1H),7.33-7.29(m,4H),7.24-7.18(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.0Hz,1H),4.46(dd,J＝4.4,7.2Hz,1H),3.25-3.19(m,1H),2.54-2.48(m,1H),2.45(s,3H),2.43-2.36(m,3H),2.32-2.24(m,2H),2.22(s,3H),2.21-2.14(m,1H),1.62-1.55(m,3H),1.04(t,J＝7.6Hz,3H)。
20.3 2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-20)的合成：
按实施例2中2.7所示步骤，以II-20和溴甲烷的为原料，可得目标产物白色固体I-20，产率96％。LC-MS(m/z)：323.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，Acetone-d6)，异构体I-20a，δ：7.40-7.27(m,4H),7.25-7.17(m,1H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.04(s,1H),6.88(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),4.31(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.34-3.14(m,2H),2.98(s,3H),2.82(s,3H),2.77-2.70(m,1H),2.53(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.13-2.08(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)。
异构体I-20b，δ：7.40-7.27(m,4H),7.25-7.17(m,1H),7.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.10(s,1H),6.94(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.56-3.49(m,1H),3.34-3.14(m,2H),3.01(s,3H),2.90-2.87(m,1H),2.82(s,3H),2.53(m,2H),2.35-2.25(m,1H),2.13-2.08(m,1H),2.06-1.99(m,2H),1.91-1.82(m,1H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例21
2-[2-(2-噻吩基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-21)
21.1 2-[2-(2-噻吩基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-21)的合成
以苯基-2-噻吩基-甲酮为原料，参考实施例2反应，可制得S-21。
按实施例2中2.6反应步骤，以2-[2-(2-噻吩基)-苯乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，在氢气压力为4Mpa，40℃下搅拌反应24h。可得黄棕色油状目标产物II-21。LC-MS(m/z)：285.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.24-7.15(m,5H),7.04(d,J＝5.2,1H),6.81-6.79(m,1H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),2.74-2.70(m,1H),2.38-2.19(m,4H),1.91-1.86(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.72-1.65(m,1H),1.60-1.55(m,1H),1.50-1.43(m,2H),1.25-1.16(m,2H)。
实施例22
2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-22)和2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-22)
22.1 3-噻吩基甲酰氯的合成
将3-噻吩基甲酸甲酯(1.42g，10mmol)溶于30ml THF中，室温下加入NaOH(0.8g，20mmol)的水溶液(10ml)，60℃下搅拌反应。TLC检测，反应完全后，降至室温，用2M盐酸调至酸性，用乙酸乙酯(3x 30ml)提取，有机相合并后，分别用水、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得3-噻吩基甲酰氯粗产物，可直接用于下一步。
22.2(3-噻吩基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按实施例4中4.1.1所示步骤，以3-噻吩基甲酰氯(10mmol)和苯甲酰氯(12mmol)为原料，可制得棕黄色固体纯产物(3-噻吩基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮(两步产率45％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ：11.73(s,1H),7.95(dd,J＝1.2,3.2Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),7.45(dd,J＝3.2,5.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),2.33(s,3H)。
22.3(3-噻吩基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮的合成
按实施例2中2.1所示步骤，以(3-噻吩基)(2-羟基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕黄色固体产物(3-噻吩基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮(产率80％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.95(dd,J＝1.2,2.8Hz,1H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),7.55(dd,J＝2.8,5.2Hz,1H),7.35(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(s,2H),3.37(s,3H),2.33(s,3H)。
22.4 3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯的合成
按实施例2中2.2所示步骤，以(3-噻吩基)(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-甲酮为原料，可制得棕黄色油状产物3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯，产率68％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.29-7.28(m,2H),7.13-7.10(m,1H),7.08-7.04(m,2H),6.90(d,J＝3.6Hz,1H),6.46(d,J＝3.6Hz,1H),5.02(s,2H),3.59(s,3H),3.26(s,3H),2.30(s,3H)。
22.5 3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸的合成
按实施例2中2.3所示步骤，以3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸甲酯为原料，可制得棕色固体产物3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸，产率86％。核磁谱显示产物为E/Z异构体混合物，且E：Z＝1.73:1。E式结构：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.32-7.30(m,1H),7.29-2.28(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.06-7.04(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.90(s,1H),6.45(d,J＝3.6Hz,1H),5.02(s,2H),3.27(s,3H),2.29(s,3H)。
Z式结构：1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.32-7.30(m,1H),7.29-2.28(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.06-7.04(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.90(s,1H),6.05(d,J＝3.6Hz,1H),4.90(s,2H),3.22(s,3H),2.29(s,3H)。
22.6 2-溴-1-(3-噻吩基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯的合成
按实施例2中2.4所示步骤，以3-(3-噻吩基)-3-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-丙烯酸为原料，可制得棕黄色油状产物2-溴-1-(3-噻吩基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯，产率41％。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.30-7.28(m,1H),7.18-7.17(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.00-6.99(m,1H),6.95(s,1H),6.91-6.90(m,1H),5.09(s,2H),3.35(s,3H),3.25(s,3H)。
22.7 2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶的合成
按实施例2中2.5所示步骤，以2-溴-1-(3-噻吩基)-1-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯为原料，可制得淡棕色油状产物2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶，产率62％。LC-MS(m/z)：358.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.24(m,1H),7.09-7.07(m,2H),7.03-7.01(m,1H),6.93(s,1H),6.67(d,J＝3.2Hz,1H),6.08(d,J＝12.8Hz,1H),5.06-5.01(m,2H),3.31(s,3H),2.94-2.85(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.33(s,3H),2.32(s,3H),1.75-1.70(m,2H),1.63-1.58(m,3H),1.56-1.49(m,1H)。
22.8 2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N-甲基哌啶(II-22)的合成
按实施例2中2.6所示步骤，以2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-甲氧甲氧基-5-甲基-苯基)-乙烯基]-N-甲基哌啶为原料，经双键加氢和脱氧保护基，即可制得白色固体目标产物II-22，产率32％。LC-MS(m/z)：316.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.30-7.28(m,1H),7.10-7.04(m,2H),7.02-7.0(m,1H),6.92(s,1H),6.71(d,J＝3.2Hz,1H),4.40-4.35(m,1H),3.0-2.95(m,1H),2.86-2.83(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.40(s,3H),2.19-2.12(m,1H),2.10(s,3H),2.01-1.92(m,1H),1.77-1.51(m,4H),1.47-1.35(m,2H)。
22.9 2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-22)的合成
按实施例2中2.7所示步骤，以II-22和溴甲烷为原料，可得目标产物棕色固体I-22，产率96％。LC-MS(m/z)：330.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：7.25-7.24(m,1H),7.16-7.11(m,2H),7.08-7.05(m,1H),6.89(s,1H),6.85-6.82(m,1H),4.29(b,1H),3.64-3.60(m,1H),3.39-3.35(m,1H),3.24-3.20(m,1H),2.94(s,3H),2.91(s,3H),2.83-2.80(m,1H),2.29-2.24(m,1H),2.12(s,3H),2.07-2.01(m,1H),1.95-1.73(m,4H),1.43-1.35(m,1H)。
实施例23
2-[2-(2-异丁酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-23)和2-[2-(2-异丁酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-23)
23.1 2-[2-(2-异丁酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-23)的合成
将1.0mmol II-4溶于20ml二氯甲烷中，室温下搅拌，滴加1.2mmol的异丁酰氯和2mmol的三乙胺。继续搅拌反应，TLC监测。反应完全后，水洗，NaHCO3中和至中性，合并有机相，Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残余物经氧化硅柱层析纯化，即得目标产物棕色固体II-23，285mg，产率75％。
LC-MS(m/z)：380.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.32-7.18(m,5H),7.05(b,1H),7.02-6.99(m,1H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),4.18(dd,J＝5.2,10.4Hz,1H),2.82-2.77(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.48-2.44(m,1H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),2.28-2.23(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.87-1.78(m,1H),1.73-1.62(m,3H),1.58-1.52(m,2H),1.10-1.07(m,6H)。
23.2 2-[2-(2-异丁酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-23)的合成
取0.1mmol的II-23置于25ml圆底烧瓶中，加5ml干燥THF溶解。室温下滴加0.5mmol的溴甲烷，搅拌反应，TLC监测反应，反应完成后，析出大量固体产物，抽滤除去溶剂，用少许THF洗涤，即得目标产物棕色固体I-23，产率95％。LC-MS(m/z)：394.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.42(b,1H),7.38-7.35(m,4H),7.29-7.25(m,1H),7.11-7.08(m,1H),6.90-6.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.30(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),3.50-3.45(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.04(s,3H),2.99(s,3H),2.96-2.89(m,1H),2.55-2.52(m,1H),2.37(s,3H),2.23-2.10(m,2H),2.05-1.93(m,2H),1.91-1.73(m,4H),1.54-1.46(m,1H),1.11-1.07(m,6H)。
实施例24
2-[2-(2-乙酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-24)
24.1 2-[2-(2-乙酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-24)的合成
按实施例23中23.1所述步骤，以II-4和乙酰氯为原料，可得目标产物棕色固体II-24，产率72％。LC-MS(m/z)：352.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.34-7.28(m,2H),7.26-7.19(m,3H),7.06(b,1H),7.03-7.0(m,1H),6.91-6.89(m,1H),4.20(dd,J＝5.2,10.4Hz,1H),2.82-2.77(m,1H),2.55-2.48(m,1H),2.31(s,3H),2.29(s,3H),2.28(s,3H),2.13-2.07(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.87-1.74(m,2H),1.72-1.65(m,1H),1.59-1.52(m,2H),1.32-1.18(m,2H)。
实施例25
2-[2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-25)和2-[2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-25)
25.1 2-[2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-25)的合成
按实施例23中23.1所述步骤，以II-4和苯甲酰氯为原料，可得目标产物棕色固体II-25，产率70％。LC-MS(m/z)：414.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：8.22(d,J＝7.6Hz,2H),7.70(t,J＝6.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),7.39-7.21(m,4H),7.21-7.07(m,3H),7.0(d,J＝8.0Hz,1H),4.12(dd,J＝4.8,10.8Hz,1H),3.43-3.38(m,1H),3.22-3.05(m,1H),2.97-2.78(m,1H),2.66-2.49(m,2H),2.62(s,3H),2.35(s,3H),2.23-2.08(m,1H),2.20-1.86(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.62-1.42(m,1H)。
25.2 2-[2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-25)的合成
按实施例23中23.2所述步骤，以II-25和溴甲烷为原料，可得目标产物棕色固体I-25，产率95％。LC-MS(m/z)：428.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)，δ：8.23-8.19(m,2H),7.77(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.25(m,6H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.05-7.01(m,1H),4.22(m,1H),3.45-3.38(m,1H),3,28-3.20(m,1H),2.96(s,3H),2.94(s,3H),2.62(s,3H),2.11-2.0(m,2H),1.84-1.65(m,4H),1.40-1.30(m,3H)。
实施例26
2-[2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-26)和2-[2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-26)
26.1 2-[2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-26)的合成
按实施例23中23.1所述步骤，以II-4和对甲苯磺酰氯为原料，可得目标产物棕色固体II-26，产率57％。LC-MS(m/z)：464.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.21(m,4H),7.21-7.07(m,3H),6.90-6.87(m,1H),4.13(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.43-3.37(m,1H),3.21-3.06(m,1H),2.97(s,3H),2.96-2.78(m,4H),2.66-2.48(m,2H),2.45(s,3H),2.22-2.08(m,1H),2.20-1.85(m,2H),1.85-1.64(m,2H),1.62-1.40(m,1H)。
26.2 2-[2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-26)的合成
按实施例23中23.2所述步骤，以II-26和溴甲烷为原料，可得目标产物棕色固体I-26，产率91％。LC-MS(m/z)：476.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)，δ：7.82-7.78(m,2H),7.35-7.32(m,2H),7.28-7.15(m,4H),7.12(m,1H),6.96-6.87(m,2H),6.73-6.69(m,1H),4.28-4.24(m,1H),3.40-3.36(m,1H),3,28-3.21(m,1H),2.98(s,3H),2.96(s,3H),2.47(s,3H),2.32(s,3H),2.12-2.03(m,2H),1.84-1.75(m,2H),1.75-1.60(m,3H),1.39-1.29(m,2H)。
活性试验实施例：
本发明中涉及化合物对毒蕈碱型受体的拮抗活性，主要通过细胞水平的动态质量重置(DMR)检测方法评估的。所有的检测都是在Epic平台开展的，其中毒蕈碱受体M1的靶点模型为稳转M1受体的CHO-K1细胞模型，M3的靶点模型为内源性高表达M3受体的HT-29细胞模型，选择的探针分子为乙酰胆碱。探针分子乙酰胆碱是使用水溶解，而其他所有化合物都溶解在DMSO中。
活性试验实施例1：应用稳定转染M1受体的CHO-K1细胞模型，在体外初步评价本发明部分化合物对毒蕈碱受体M1亚型的拮抗作用。
实验方案1：首先将处于对数生长期CHO-K1-M1细胞以15,000个/孔的密度接种在生物兼容的384孔板中，每孔的接种体积为40μL，将接种好的细胞板置于细胞培养箱中培养12h，至细胞生长融合度达95％左右，进行活性测定实验。将培养好的细胞，吸去培养基，加入检测指定的缓冲盐，每孔加入体积为30μL，平衡1h；等基线平稳后，建立2-min的基线，加入不同浓度的待测化合物，检测1h；待测化合物对细胞预处理1h后，重新建立2-min的基线，加入浓度为1μM的乙酰胆碱，检测1h。如果化合物本身不产生DMR信号而降低乙酰胆碱的DMR响应信号且呈剂量依赖性，则说明化合物对该受体具有拮抗作用。计算IC50值采用的时间点为DMR响应信号最大处(5min)。
实验结果1：通过活性检测，发现本发明中测试化合物的DMR特征谱相一致，其中化合物II-5本身的DMR信号、化合物对乙酰胆碱的DMR响应信号的影响及对应的剂量曲线见图1，从图中可以看出化合物II-5本身的DMR响应信号几乎为零，能够剂量依赖的拮抗乙酰胆碱的DMR响应信号且剂量曲线呈“S”型，表明本发明中测试的化合物都对毒蕈碱M1受体亚型具有拮抗作用。测试化合物对应的IC50值见表2。根据化合物的结构及IC50值，发现这类化合物在M1受体具有以下构效规律：当在化合物II-1(3130±240nM)的苯基邻位引入羟基变成II-2(29.2±6.5nM)后，拮抗活性增加100多倍；引入双羟基变成II-3(43.4±10.6nM)，活性增加70多倍；因此在苯基上引入羟基明显提高了化合物对M1受体的拮抗活性，并且这种影响对其它大多数化合物都是一致的。当在II-2(29.2±6.5nM)的骨架结构中引入甲基或乙基变成II-4(11.7±1.6nM)或II-5(9.4±1.3nM)时，活性又提高了大约3倍；引入丙基变成II-6(73.2±12.5nM)时，活性降低；因此甲基或乙基的引入对提高M1受体拮抗活性有利，而丙基会导致活性降低。当在II-4(11.7±1.6nM)结构中引入F原子(II-7：320±20nM，II-8：350±30nM)、Cl原子(II-14：129.2±29.8)甲基变成甲氧基或羟基(II-9：73.2±12.5nM；II-11：120.4±35.8)、N-甲基变成N-乙基(II-18：295.8±62.9nM)，活性都有所降低；当苯基变成含硫杂环时，化合物II-22(9.7±0.6nM)的活性基本不变；当结构中的羟基酯化变成前药时(II-23，II-24，II-25，II-26)，活性大大降低，但在体内经酯酶水解后，可能又会释放出高活性的II-4。当含氮六元环(II-4：11.7±1.6nM；II-5：9.4±1.3nM)变成含氮五元环(II-19：74.5±6nM；II-20：63±7.5nM)，活性降低约5倍。当化合物与溴甲烷或碘甲烷反应生成季铵盐后(I-2～10-Br、I-14-Br、I-15-Br、I-19-Br、I-20-Br、I-22～26-Br)，对M1的拮抗活性影响不一，但都保持了较高活性；当化合物与盐酸、溴酸或冰醋酸成盐后(I-2-Cl、I-3-Cl、I-4-Cl、I-5-Cl、I-4-HBr、I-5-Ac)，化合物对M1的拮抗活性都有所降低。本发明测定的化合物中II-5对毒蕈碱M1受体具有最高的拮抗活性。
活性试验实施例2：应用内源性高表达M3受体的HT-29细胞模型，在体外初步评价本发明部分化合物对毒蕈碱受体M3亚型的拮抗作用。
实验方案2：首先将处于对数生长期HT-29细胞以32,000个/孔的密度接种在生物兼容的384孔板中，每孔的接种体积为40μL，将接种好的细胞板置于细胞培养箱中培养20h，至细胞生长融合度达95％左右，进行活性测定实验。将培养好的细胞，吸去培养基，加入检测指定的缓冲盐，每孔加入体积为30μL，平衡1h；等基线平稳后，建立2-min的基线，加入不同浓度的待测化合物，检测1h；待测化合物对细胞预处理1h后，重新建立2-min的基线，加入浓度为16μM的乙酰胆碱，检测1h。如果化合物本身不产生DMR信号而降低乙酰胆碱的DMR响应信号且呈剂量依赖性，则说明化合物对该受体具有拮抗作用。计算IC50值采用的时间点为DMR响应信号最大处(30min)。
实验结果2：通过活性检测，发现本发明中测试化合物的DMR特征谱相一致，其中化合物II-2本身的DMR信号、化合物对乙酰胆碱的DMR响应信号的影响及对应的剂量曲线见图2，从图中可以看出化合物II-2本身的DMR响应信号几乎为零，能够剂量依赖的拮抗乙酰胆碱的DMR响应信号且剂量曲线呈“S”型，表明本发明中测试的化合物都对毒蕈碱M3受体亚型具有拮抗作用。测试化合物对应的IC50值见表2。根据化合物的结构及IC50值，发现这类化合物在M3受体具有以下构效规律：当在化合物II-1(>10000nM)的苯基邻位引入羟基变成化合物II-2(36.5±5nM)时，拮抗M3受体的活性大大提高；引入双羟基变成II-3(13.1±1.9nM)，拮抗M3受体的活性继续提高；因此在此类化合物结构中，羟基的引入有利于提高对M3受体的拮抗活性。当在II-2(36.5±5nM)的苯基上引入甲基变成II-4(40.7±10.6nM)后，活性基本不变；引入乙基(II-5：108.6±9nM)和丙基(II-6：110.3±13.9nM)，活性降低。当在II-2酚羟基的间位和对位引入F原子(II-8：150±10nM；II-10：49.3nM)，拮抗M3受体的活性降低均有所降低。当在II-4(40.7±10.6nM)的苯环上引入F原子(II-7：210±30nM)、甲基或乙基(II-15：212±20nM；II-16：371±67.8)、或者将甲基变成甲氧基、羟基或戊氧基(II-9：320.4±41.4nM；II-11：370.4±159.4；II-12：920.4±49.4)，活性降低明显；N-甲基变成N-乙基(II-12：238.9±33.2nM)，活性降低近6倍；当苯环变成含硫杂环时II-22(20.7±3.6nM)，活性提高两倍；当结构中的羟基酯化变成前药时(II-23，II-24，II-25，II-26)，活性大大降低。当含氮六元环(II-4：40.7±10.6nM；II-5：108.6±9nM)变成含氮五元环(II-19：137.4±22.9nM；II-20：258.2±30.4nM)，活性降低。当化合物与溴甲烷或碘甲烷反应生成季铵盐后(I-2～10-Br、I-14-Br、I-15-Br、I-19-Br、I-20-Br、I-22～26-Br)，化合物对M3的拮抗活性大都明显提高，有的化合物甚至与噻托溴铵活性相当，唯一例外的是I-4-PrOPh，活性下降明显；当化合物II游离碱(II-2～5)与盐酸、氢溴酸或冰醋酸成盐后，化合物(I-2-Cl、I-3-Cl、I-4-Cl、I-5-Cl、I-4-HBr、I-5-Ac)对M3的拮抗活性都有所降低。
对于非对映异构体化合物，在对M3受体的拮抗活性上，a型的普遍高于b型的，如II-4a(40.7±10.6nM)、I-4a-Br(35.5±13.9nM)、I-10a(49.3±9.3nM)都要比II-4b(119.7±35.9)I-4b-Br(47.7±11.9)、I-10b(109.4±39.4nM)更高。在对映异构体的活性比较上，基本上1号异构体，如I-2a-1-Br(5.7±1.1nM)、I-3-1-Br(6.0±1.1nM)、I-4a-1-Br(39.3±10.9nM)全都远高于相应的2号异构体I-2a-2-Br(28.4±6.1nM)、I-3-2-Br(11.0±3.6nM)、I-4a-2-Br(1210±120.5nM)。
表2.本发明中涉及化合物对M1和M3受体的拮抗活性(IC50)。
动物离体器官活性测试实例：
1.实验材料
灌流液成分(mM)：含NaCl 135,KCl 5.4,NaH2PO4 0.33,HEPES 5,MgCL2·6H2O1.7,CaCl2 1.8和葡萄糖10,NaOH调至pH为7.3。
RM6240B/C(四道)型多道生理记录仪(成都仪器厂)。
SQG-4J四腔器官浴槽系统(成都仪器厂)。
2.气管条制备
锤击豚鼠头部处死，迅速开胸，小心分离出气管，从甲状软骨下端至气管分叉处剪下完整气管段，浸入4℃饱和充氧(95％O2、5％CO2)灌流液中，轻柔去除气管周围结缔组织和脂肪，迅速使用刀片悬割成气管螺旋条(2-3mm宽,20mm长)。两端各固定一根缝合线迅速移至盛有15mL灌流液的恒温(37.2℃)麦氏浴槽中，并持续通入5％CO2和95％O2，气管螺旋条上端线接肌肉张力换能器，负荷调节为1.5g。采用生物信号处理系统记录气管平滑肌肌张力的变化，每15min更换1次灌流液，平衡1h张力稳定后开始实验。每次实验结束后冲洗3～5次，待稳定到基线后再进行下一个实验。
3.受试化合物对豚鼠离体气管条收缩作用的影响
离体气管孵育1h后加入10μm/L卡巴胆碱引发气管平滑肌最大程度收缩的最小浓度(卡巴胆碱量效曲线所得浓度)，记录气管条5min内的张力变化。当气管平滑肌张力达到最高点时，加入1nm/L浓度受试物，记录气管条5min内的张力变化，观察气管平滑肌张力出现下降趋势，无明显趋势则以十倍浓度即10um/L，100nm/L，1000nm/L重复上述给药操作，直至气管平滑肌张力出现下降趋势；再减小浓度差异即增加两倍或三倍浓度重复上述给药操作，使其张力持续下降，直至基础值(初负荷)，记录气管条5min内的张力变化。得到受试化合物与豚鼠离体气管平滑肌的收缩活性的量效关系。记录各组气管平滑肌张力变化曲线，计算抑制率。多次重复试验后分别取点计算各受试化合物IC50值。
另重复上述实验记录阳性药物噻托溴铵与豚鼠离体气管平滑肌的收缩活性的量效关系，计算得到IC50值与受试物进行比较；记录溶剂(DMSO)对照组对豚鼠离体气管平滑肌的收缩活性的量效关系。
抑制率＝(给药前张力－给药后张力)/给药前张力
测试结果表明，本发明中的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物对气管平滑肌具有很好的舒张作用。以化合物I-3-Br为例，I-3-Br(IC50＝4.1nM)表现出与噻托溴铵(IC50＝33.0nM)相当甚至更好的气管舒张作用，如图3所示。
在类似的离体气管实验中，其它化合物，如I-2a-Br(IC50＝6.4nM)、I-4a-Br(IC50＝13.3nM)、I-7(33.4nM)等也表现出了很好的离体气管舒张作用。这些结果与前述细胞活性测试结果一致。因此，这类化合物可被用于治疗毒蕈碱受体介导或调节的病症，包括哮喘、COPD、OAB、伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛，内脏痉挛，肠易激综合症，帕金森病，抑郁或焦虑，精神分裂症及相关精神疾病等。这类化合物表现出了很好的成药前景。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐，可以按照药学可接受的给药方式摄入，包括口服、透皮、肠胃外、鼻腔和肺部等给药方式，也可以通过吸入和吹入来摄入。本发明的化合物可使用药学可接受的载体或稀释剂，可以是适于给药的任何惰性、有机或无机材料，如水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟乙酸淀粉钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石粉和胶态二氧化硅等。药物组成还包括其他的药物活性剂和常规添加剂，如稳定剂、润湿剂、乳化剂、调味剂及缓冲剂等。本发明中的化合物可以制成固体或液体形式，如片剂、胶囊、粉末、糖浆、气溶胶、无菌溶液、悬浮液或乳液等。
上述仅为本发明专利的优选实施例而已，并不对本发明专利起到任何限制作用。任何所属技术领域的技术人员，在不脱离本发明专利的技术方案的范围内，对本发明专利揭露的技术方案和技术内容做任何形式的等同替换或修改等变动，均属未脱离本发明专利的技术方案的内容，仍属于本发明专利的保护范围之内。

Claims (26)

1.一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，
如通式I或II所示，
其中，
X-为药学上可接受的阴离子；
R为氢、取代或未取代的C1-10烷基；
R1为取代或未取代的C1-10烷基；
n为1，2，3，4或5；
R2为氢、-OH、-CF3、-CN、卤素、硝基、氨基、取代或未取代的C1-10烷基、或-O-Pg，其中，Pg指的是氧保护基；
R3在每次出现时独立地为-OH、-CF3、-CN、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、-O-Pg’、取代或未取代的C1-10烷氧基、取代或未取代的C3-10环烷基、或取代或未取代的C3-10环烷氧基，其中，Pg’指的是氧保护基；
p为0、1、2、3或4；
R4在每次出现时独立地为卤素，或取代或未取代的C1-10烷基；
q为0、1、2、3或4；
Ar为取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂环芳基，
当Ar是未取代的苯基时，通式II化合物至少满足以下条件之一(1)R2不是氢，(2)p不为0，(3)q不为0，(4)n不为2，和(5)R1不为甲基。
2.根据权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中R2是羟基。
3.根据权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中R2是氢、-OH、-CF3、-CN、卤素、硝基、氨基、取代或未取代的C1-10烷基、或-O-Pg，其中，Pg选自-C1-10烷基、-C1-4亚烷基-(取代或未取代的苯基)、-C1-4亚烷基-(C1-4烷氧基)、-SiR2aR2a’R2a”、-COR2b、-CO-OR2b、-CO-NR2bR2b’、-SO2-NR2bR2b’、-COAr’和-CO-OAr’，其中，R2a，R2a’，和R2a”各自独立地是-C1-4烷基或苯基；R2b和R2b’各自独立地是氢，或取代或未取代的-C1-4烷基，前提是当直接与氧原子相连时，R2b不是氢；或者，R2b，R2b’，与其相连的氮原子一起形成一个4-8元的氮杂环；Ar’是一个取代或未取代的苯基，或取代或未取代的萘基；
优选的R2是氢、-OH、-CN、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、或-O-Pg，其中，Pg选自C1-10烷基、甲氧甲基、苄基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-Si(Ph)2C(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-CO-NR2bR2b’、-SO2-NR2bR2b’、-COAr’、或-CO-OAr’；
更优选的R2是氢、-OH、卤素、取代或未取代的C1-10烷基、或-O-Pg，其中，Pg选自甲基、乙基、甲氧甲基、苄基、-Si(CH3)2C(CH3)3、-Si(CH3)3、-COR2b、-CO-OR2b、-COAr’、或-CO-OAr’；
优选的R2b和R2b’各自独立地是氢，或取代或未取代的C1-10烷基，其中每个取代基可独立为C1-4烷氧基、-NH-(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、C2-4烯基、C2-4炔基、-CN、卤素、苯基、或苯氧基；
更优选的R2b是氢或C1-6烷基，当与氧直接相连时，R2b不为氢；
优选的Ar’是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自-CF3、-CN、卤素、硝基、C1-10烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-10烷氧基、-NHSO2R2b、-COOR2b、-SO2R2b、-SO2NR2bR2b’、-NR2bR2b’或-CONR2bR2b’，其中R2b和R2b’如上述所定义；
更优选的Ar’是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自-CF3、-CN、-F、-Cl、-Br、硝基、C1-10烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、或C1-10烷氧基；
最佳的Ar’是任选地被一个或多个取代基取代的苯基，其中每个取代基独立地选自-CF3、-F、-Cl、C1-4烷基、或C1-4烷氧基。
4.根据权利要求1中所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
其中R2是-O-Pg，其中，Pg选自甲基、乙基、烯丙基、苄基、取代的苄基(如4-甲氧基苄基)、甲氧基甲基(MOM)、苄氧甲基(BOM)、2-甲氧乙氧甲基(MEM)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、-Si(Ph)2C(CH3)3、四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、甲氧乙酰基、苯甲酰基、甲基磺酰基、-CO-OCH3、-CO-OCH2CH3、-CO-OPh、苯磺酰基、或对甲苯磺酰基；
或，R2是-OH、甲氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、苯甲酰氧基、-O-CO-OCH3、-O-CO-OCH2CH3、或-O-CO-OPh。
5.根据权利要求1中所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中R3在每次出现时独立地是-OH、-CF3、-CN、卤素、C1-10烷基、C1-10烷氧基、-(C1-4亚烷基)-OH、-(C1-4亚烷基)-O-CO-(C1-10烷基)、-(C1-4亚烷基)-O-(C1-10烷基)、或-O-Pg’，其中Pg’选自-COR2b、-CO-OR2b、-CO-NR2bR2b’、-SO2-NR2bR2b’、-COAr’或-CO-OAr’；
其中R2b和R2b’各自独立地是氢或任意取代的C1-4烷基，前提是当与氧原子直接相连时，R2b不是氢，或者R2b和R2b’与其相连的氮原子一起形成一个4-8元取代或未取代的杂环；
Ar’是取代或未取代的苯基，或取代或未取代的萘基；
优选的R3在每次出现时独立地是：-OH；-F；-CF3；任选地被1个或多个取代基取代的C1-4烷基，其中每个取代基独立地选自-F、-OH或C1-4烷氧基；任选地被1个或多个取代基取代的C1-4烷氧基，其中每个取代基独立地选自-F、-OH或C1-4烷氧基；C3-6环烷基；C3-6环烷氧基；或-CN；
更优选的R3在每次出现时独立地是-OH、-F、-CF3、-CN、-C1-10烷基、-C1-10烷氧基、羟甲基、羟乙基、或-(C1-2烷基)-O-CO-(C1-10烷基)。
6.权利要求5所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中R3在每次出现时独立地是-OH、-F、-CF3、-CN、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、羟甲基、或2-羟乙基；
优选的R3在每次出现时独立地是-OH、-F、-CF3、-CN、-C1-4烷基、或-C1-4烷氧基；
更优选的R3在每次出现时独立地是-OH、-F、-CF3、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、叔丁基、甲氧基、或羟甲基。
7.权利要求1-6中任一所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中p是0或1；或者，其中p是1，R3连接在R2的间位；或者p是1，R3连接在R2的对位。
8.权利要求1-7中任一所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其中通式I和II中的基团选自：
9.权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中n是2或3。
10.权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中R4在每次出现时独立地是F、或C1-4烷基。
11.权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中q是0、1或2；优选的q是0。
12.权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中R是氢、或取代或未取代的C1-10烷基；R1是取代或未取代的C1-10烷基，其中，“取代或未取代的C1-10烷基”指的是C1-10烷基不被取代，或任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地选自C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-OH、卤素、取代或未取代的苯基；
优选的其中R是氢、或取代或未取代的C1-10烷基；R1是取代或未取代的C1-10烷基，其中，“取代或未取代的C1-10烷基”指的是C1-10烷基不被取代，或任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地选自C3-6环烷基、C1-6烷氧基、-OH、-F、-Cl、-Br、苯基、或苯氧基；
更优选的其中R是氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、2-苯氧乙基、3-苯氧丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-氟乙基、或3-氟丙基；R1为甲基、乙基、丙基、或异丙基；
最佳的R是氢、甲基、乙基、丙基、或3-苯氧丙基；R1为甲基、或乙基。
13.权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物其药学上可接受的盐，其特征在于：其中Ar是任选地被一个或多个取代基取代的芳基或杂环芳基，其中每个取代基独立地选自-OH、-CF3、-CN、卤素、C1-10烷基、C3-10环烷基、或C1-10烷氧基；
优选的Ar是任选地被一个或多个取代基取代的苯基、噻吩基、或呋喃基，其中每个取代基独立地选自-OH、-CF3、-CN、-F、C1-10烷基、或C1-10烷氧基；
更优选的Ar是任选地被一个或多个取代基取代的苯基、噻吩基、或呋喃基，其中每个取代基独立地选自-OH、-CF3、-CN、-F、C1-4烷基、或C1-4烷氧基；
最佳的Ar是任选地被一个或多个取代基取代的苯基或噻吩基，其中每个取代基独立地选自甲基、乙基、或-F。
14.权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中Ar选自：
15.权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：其中X-为药学上可接受的阴离子，包括Cl-、Br-、I-、醋酸根离子、琥珀酸根离子、富马酸根离子、对甲苯磺酸根离子。
16.权利要求1所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其优选的化合物包括：
2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴/碘化物(I-2a-Br或I-2a-I，及其手性单体I-2a-1-Br和I-2a-2-Br)；
2-[2-(2-羟基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(非对映异构体II-2a，及其手性单体II-2a-1和II-2a-2)；
2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴/碘化物(I-3-Br或I-3-I，及其手性单体I-3-1-Br，I-3-2-Br，I-3-1-I，I-3-2-I)；
2-[2,2-二(2-羟基-苯基)-乙基-]-N-甲基哌啶(II-3，及其手性单体II-3-1，II-3-2)；
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(非对映异构体I-4a-Br和I-4b-Br；手性单体I-4a-1-Br、I-4a-2-Br；I-4b-1-Br、I-4b-2-Br)；
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶碘化物(I-4a-I，手性单体I-4a-1-I和I-4a-2-I)；
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基,N-苯氧丙基哌啶溴化物(I-4a-PrOPh消旋体，手性单体I-4a-1-PrOPh和I-4a-2-PrOPh)；
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(非对映异构体II-4a,II-4b，及其手性单体II-4a-1，II-4a-2，II-4b-1，II-4b-2)；
2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴/碘化物(I-5-Br，I-5-I)；
2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-5)；
2-[2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-6)；
2-[2-(2-羟基-5-丙基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-6)；
2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-7)；
2-[2-(2-氟苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基-]-N-甲基哌啶(II-7)；
2-[2-(2-羟基-4-氟苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-8)；
2-[2-(2-羟基-4-氟苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-8)；
2-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-9)；
2-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-9)；
2-[2-(2-羟基-5-氟苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(非对映异构体I-10a和I-10b，及其手性单体I-10a-1，I-10a-2，I-10b-1，I-10b-2)；
2-[2-(2-羟基-5-氟苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(非对映异构体II-10a和II-10b，及其手性单体II-10a-1，II-10a-2，II-10b-1，II-10b-2)；
2-[2-(2,5-二羟基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-11)；
2-[2-(2-羟基-5-戊氧基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-12)；
2-[2-(2-羟基-5-三氟甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-13)；
2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基苯基)-乙基-]-N-甲基哌啶(I-14)；
2-[2-(4-氯苯基)-2-(2-羟基-5-甲基苯基)-乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-14)；
2-[2-(4-甲苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基-]-N-甲基哌啶(II-15)；
2-[2-(4-甲苯基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-15)；
2-[2-(2-羟基-3-甲基-5-异丙基苯基)-2-(3-乙基苯基)-乙基-]-N-甲基哌啶(II-16)
2-[2-(2-甲氧基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-17)；
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-乙基哌啶(II-18)；
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-19)；
2-[2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基吡咯烷(II-19)；
2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基吡咯烷溴化物(I-20)；
2-[2-(2-羟基-5-乙基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基吡咯烷(II-20)；
2-[2-(2-噻吩基)-苯乙基]-N-甲基哌啶(II-21)；
2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-22)；
2-[2-(3-噻吩基)-2-(2-羟基-5-甲基-苯基)-乙基-]-N-甲基哌啶(II-22)；
2-[2-(2-异丁酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-23)；
2-[2-(2-异丁酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-23)；
2-[2-(2-乙酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-24)；
2-[2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-25)；
2-[2-(2-苯甲酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-25)；
2-[2-(2-对甲苯磺酸酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N,N-二甲基哌啶溴化物(I-26)；
2-[2-(2-对甲苯磺酯基-5-甲基-苯基)-苯乙基-]-N-甲基哌啶(II-26)。
17.由权利要求1-16所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐包括其相应的非对映异构体混合物、非对映异构体单体、对映异构体混合物、对映异构体单体，以及在药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或各种晶型中的一种或二种以上。
18.一种权利要求1-17中任一所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或二种以上作为活性成分在制备治疗和/或预防由毒蕈碱受体(例如，M1和/或M3受体)所介导的疾病或失调中的一种或二种以上疾病药物中的应用，
由毒蕈碱受体(例如，M1和/或M3受体)所介导的疾病或失调中的一种或二种以上病症为：哮喘、COPD、和/或伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛、或OAB或帕金森、内脏痉挛、肠易激综合症、抑郁或焦虑、和/或精神分裂症及相关精神疾病中的一种或二种以上。
19.由权利要求1-17中任一所述的2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或二种以上，与任何药学上可接受的辅料，或其它活性化合物所组成的药物组合物。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物适应的病症为由毒蕈碱受体(例如，M1和/或M3受体)所介导的疾病或失调中的一种或二种以上，例如哮喘、COPD、和/或伴有慢性阻塞性肺疾病的支气管痉挛、或OAB或帕金森、内脏痉挛、肠易激综合症、抑郁或焦虑、和/或精神分裂症及相关精神疾病中的一种或二种以上。
21.一种2-(2,2-二芳基乙基)-环胺衍生物或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，
式II通式化合物的合成方法如下：
将通式化合物S-1加氢生成通式化合物II；
式I通式化合物的合成方法如下：
1)将通式化合物S-1加氢生成通式化合物II；
2)任选地将通式化合物II与适当的有机试剂R-L反应生成通式化合物I，其中L为离去基团；
其中，式II通式化合物和I通式化合物合成方法中，R、R1、R2、R3、R4、n、p、q、Ar、和X-与上述权利要求1-16定义相同，且通式化合物S-1，通式化合物II，和通式化合物I中的R1、R2、R3、R4各自可以独立地相同或不同。
22.权利要求21中所述的合成方法，其特征在于：其中R-L是有机或无机酸、或烷基化试剂；
优选的R-L是烷基化试剂，选自有机卤化物、硫酸二烷基酯、或碳酸二烷基酯中的一种；优选地，L为-Cl、-Br、-I中的一种；R如权利要求1或12所定义。
23.权利要求21中所述合成方法，其特征在于：其中通式化合物S-1，通式化合物II，和通式化合物I中的R1、R2、R3、R4各自相同。
24.权利要求21中所述合成方法，其中通式化合物II，和通式化合物I中的R1、R3、R4各自相同，而R2不同。
25.权利要求21中所述合成方法，其特征在于：其中通式化合物II中R2为-O-Pg，其中，Pg指的是氧保护基；
将通式化合物II中的R2氧保护基脱除得到化合物S-2，
任选地将化合物S-2加氧保护基而转化为化合物S-2A,其中R2A为-O-PgA,PgA指的是氧保护基,优选地，通式化合物II中的R2和S-2A中的R2A不同，
任选地将化合物S-2或S-2A与适当的有机试剂R-L反应生成通式化合物I，其中通式化合物I中的R2为-OH或与S-2A中的R2A相同。
26.权利要求21中所述合成方法，其特征在于：其中通式化合物II中R2为-OH，将通式化合物II中的R2加氧保护基得到化合物S-3，其中R2B为-O-PgB，PgB指的是氧保护基，
然后任选地将化合物S-3与适当的有机试剂R-L反应生成通式化合物I，其中通式化合物I中的R2和化合物S-3中的R2B相同。
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