JPH0249766A - ４―アリール―４―ピペリジンカルビノール類、及びそのヘテロ環類似体 - Google Patents

４―アリール―４―ピペリジンカルビノール類、及びそのヘテロ環類似体

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JPH0249766A
JPH0249766A JP1074129A JP7412989A JPH0249766A JP H0249766 A JPH0249766 A JP H0249766A JP 1074129 A JP1074129 A JP 1074129A JP 7412989 A JP7412989 A JP 7412989A JP H0249766 A JPH0249766 A JP H0249766A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規化合物である４−アリール−４−ピペリ
ジンカルビノール類およびそのヘテロ環類似体、並びに
一定の第二級ピリジンカルビノール項およびそのヘテロ
環類似体を用いた、痛み治療のための方法と薬剤組成物
に関する。本発明はまた、痛み治療に有用な新規のピロ
リジンカルビノール類およびヘキサヒドロアゼピンカル
ビノール類に関する。これらの新規化合物は抗欝剤（ａ
ｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ）としても有用であり、
ある場合には、食欲抑制剤（ａｎｏｒｃｔｉｃ　ａｇｅ
ｎｔｓ）としても有用である。
〔従来の技術〕
慢性の痛みまたは激痛の治療は困難であり、ある場合に
は、医学的挑戦は成功しない。急性激痛の治療には、モ
ルヒネまたは他の阿片鎮痛剤が用いられる。しかし、耐
性の発現、精神的および生理的依σ性の発現、および重
篤な麻酔的副作用のために、慢性的な痛み症状の治療に
おけるそれらの有用性は制限される。消炎鎮痛剤は、阿
片鎮痛剤の強力な鎮痛効果をもたない。また、胃腸管出
血および胃侵食を含む他の重篤な副作用を生じるため、
慢性激痛の治療におけるその有用性が制限される。
三環系抗欝剤は、時々、抑欝症状に伴う慢性の痛みの治
療において補助薬剤として用いられる。
しかし、これらはモルヒネ様薬剤の強力な鎮痛作用はな
く、また独自の重篤な副作用を生じる（八。
Ｇ、Ｇｉ１ｍａｎ外による、「グツドマンとギルマンの
治療における薬理学的基礎」、第７版、ニューヨークの
マクミラン出版社から１９８５年に発行）。三環系抗欝
剤は主要な鎮痛剤ではないか、能におけるセレトニンま
たはノルエピネフィリン摂取量の変更を介して痛み伝達
を和らげると思われる（Ｓ、Ｂｕｔｉｅｒ、Ａｄｖ、Ｐ
ａ１ｎ　Ｒｅｓ、ｔｈｅｒ、７：１７３−１９７．１９
８４　）。
本発明の化合物は、マウス、ラット及び犬において穏和
ないし強力な鎮痛剤活性を示す。阿片鎮痛剤と異なり、
脳のμ−に一δ−又はσ−受容体部位における活性を欠
いている。肋物における研究では、麻酔剤系鎮痛剤の耽
溺性および呼吸抑制性を欠いている。消炎剤系鎮痛剤と
異なり、本発明の化合物はｉｎ　ｖｉｖｏにおいてプロ
スタグランジン合成活性を阻害せず、或は抗炎症作用を
示す。
三環系抗欝剤と同様、ラットの脳プレバレート中でのセ
ロトニン、ノルエピネフィリン及び／又はドパーミンの
摂取を阻害する。しかしながら、本発明の化合物の鎮痛
剤としての投与量では、三環系抗欝剤にみられるような
抗コリン性副作用、鎮静、または他の運動低下の兆候は
伴われない。
下記に式１ａで示すような、本発明の多くの４−アリー
ルピペリジンカルビノールは、抗欝剤活性を有すること
が知られている。これらの化合物およびその製造方法は
、１９８４年１１月２７日に発行された米国特許第４，
４８５，１０９号に開示されており、その内容は参照と
してこの明細書中に組み込まれる。
１為 上記式中、 （ａ）Ｒ’はＨ１炭素原子１〜１２のアルキル、炭素原
子３〜８のシクロアルキル又はベンジルであり； （ｂ）Ｒ２及びＲ３は、夫々独立にＨ及び炭素原−１〜
４の低級アルキルから選択されるか；Ｒ１及びＲ２は一
緒になって炭素原子数が３または４である分岐もしくは
非分岐のアルキレンブリッジを構成するか、またはＲ２
及びＲ３は一諸になって炭素原子数が３〜６である分岐
もしくは非分岐のアルキレンブリッジを構成する；（Ｃ
）Ｒ’は、 （１）フェニル若しくは２−ナフチル、又は同−若しく
は異なる一つ若しくは二つの置換基で置換された置換フ
ェニル若しくは置換２−ナフチルであって、前記置換基
はＦ、ＣＩ　、アルキル、パーフルオロアルキル、アル
コキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ
、パーフルオロアルコキシ、パーフルオロアルキルチオ
及びジアルキルアミノからなる群から選択され、且つ前
記アルキル及びアルコキシ部分は炭素原子数１〜１２で
、前記アリール部分は炭素原子数６〜１２である；（２
）２−．３−若しくは４−ビフェニリル、又は−方若し
くは両方の芳呑環が同−若しくは異なる一つ又は二つの
置換基で置換された２−１３−若しくは４−ビフェニリ
ルであって、前記置換基はＰ、ＣＩ、アルキル、パーフ
ルオロ２）アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ア
ルキルチオ、アリールチオ、パーフルオロアルコキシ、
パーフルオロアルキルチオ及びジアルキルアミノからな
る群から選択され、且つ前記アルキル及びアルコキシ部
分は炭素原子数１〜１２で、前記アリール部分は炭素原
子数６〜１２である。
（３）２−ビローリル、又は炭素原子数１〜４である一
個〜三個の低級アルキル基で置換された２−ビローリル （４）２−．３−若くは４−ピリジル；または（５）５
−の装置が炭素原子数１〜４の低級アルキルで置換され
た２−チエニル： （ｄ）Ｒ５およびＲ６は、炭素原子数１〜１２のアルキ
ル及び炭素原子数３〜８のシクロアルキルからなる群か
ら夫々独立に選択され、あるいはＲ５およびＲ６は一諸
になって炭素原子数３〜■１を−Ｈする分岐または非分
岐のアルキレンブリッジを形成する。
但し、Ｒ’、Ｒ５及びＲ６がメチルで且つＲ２及びＲ３
がＨのとき、Ｒ４はｐ−ｔ−ブチルフェニル又は２°−
ビスフェニリルではない。
本発明はまた、炭素原子数１〜８の脂肪族モノ−または
ジ−カルボン酸と上記ピペリジンカルビノール類とのエ
ステル、１週剤的に適合する無機酸との上記ピペリジン
カルビノール類のアミン塩、および上記ピペリジンカル
ビノール類のＮ−オキサイドにある。
米国特許第４．４８５．１０９の明細書中に記載された
文献に加え、特に下記の文献が関連すると思われる。
１９０３年１１月２２日付で５ｔｅｒｎ等に付与された
米国特許第３，１０８，１１１号には、鎮咳剤および鎮
痛剤として有用な次式のピペリジン化合物類を開示して
いる。
式中、 又はフェニル基； Ｙはヒドロキシメチル基　（ＣＨ２０Ｈ）　、　　ヒド
ロキシエチル基またはヒドロキシプロピル基；ａｌｋは
６までの炭素原子を含むアルキレン括（直鎖または分岐
８１）； Ｒは下記（ａ）〜（ｇ）の何れかである。
（ａ）炭素原子数８までのアルコキシ基（ｂ）アリール
オキン基 （ｃ）アラアルコキシ基 （ｄ）へテロ環酸素原子を含む基 （ｅ）アリール基 （ｆ）塩基性窒素部子を有するヘテロ環残基（例えばピ
リジン、ピペリジン、モル ホリン、ピペラジン） （ｇ）水酸基、エトキシ基またはフェノキシ基のような
更に酸素化された置換ハを有するアルコキシ基 １９６３年３月５日付てＪａｎｓｓｅｎ等に付与された
米国特許第３，０８０，３７２号には、調剤的に有用な
次式の化合物類を開示している。
式中、 Ｒはとりわけ水酸化（低級アルキル）：ＸはＨまたはＣ
Ｈ。
ｎ＝＞２＜５である。
Ｊ５，９１０６−４６０−Ａでは、次式の抗菌性化合物
及び鎮痛性化合物が議論されている。
式中、 Ｒ’及びＲ３は、Ｈ，ハロゲン　ニトロ又は低級シクロ
アルキル Ｑは、−ＣＯ−、−ＣＩｌ（Ｏｌｌ）−又は−〇−の基
；Ｒ４は、非置換またはハロゲン化されたフェニルまた
はピリジル Ｒ５は、Ｈ１保護されたカルボキシル。
カルバモイル又は水酸化低級アルキル である。
ＢＥ　７７５．６１１には、鎮痛剤、鎮痙剤、鎮咳剤と
して次式の１−＜３．３−ジフェニル−１−プロピル）
−４−アリールピペリジン類が開示されている。
式中、 Ａｒはｐｈ Ｒは就中ＣＨ２０Ｈ Ｒ１は１〜４Ｃのアルキルである。
ここに記載されたタイプの幾つかの第二級ピペリジンカ
ルビノールは、既に文献で報告されている。その代表的
なものは下記の通りである。
Ｍ、Ａ、Ｉｏｒｊｏ　ｅｔ　ａｌ、、Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ、４９８３（１９７１）　　；Ｆ、Ｉｌｅｒｇｅ
ｌ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、２Ｂ、（
１９４４）　　；　Ａ、Ｄ。
ＭａｃＤｏｎａｌｄ　ｅｔ　ａｌ、、Ｂｒｊｔ、Ｊ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、、１．４（１９４Ｇ）　；八、Ｌ、
Ｍｏｒｒｌｓｏｎ　　ａｔ　　ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、、１４［ｉ７．（１９５０）　　；１１、Ｌａ
ｇｉ　　ｅｔ　　ａｌ、、Ｈｅ１ｖ、ｃｈｅｍ、へｅｔ
ａバ、２４８９．（１９４９）；Ｕ、Ｂｏｎｄｅｓｓｏ
ｎ　ｅｔ　ａｌ、、Ｄｒｕｇ　Ｍｃｔａｂ、Ｄｉｓｐｏ
ｓ、、９．３７８（１９８１）　　；　Ｕ、Ｂｏｎｄｃ
ｓｓｏｎ　　ｅｔ　　ａｔ、、、〜ｅｔａ　　Ｐｈａｒ
ｍ、５ｕｅｃ、１２．１（１９８１）。
これらの文献のうち、４−フェニル−１−メチル−４−
（ｌ−ヒドロキンエチル）ピペリジン及び４−フェニル
刊−メチル−４−（ｌ−ヒドロキシプロピル）ピペリジ
ンが、その母体ケ！・ンよりも鎮痛剤として不活性であ
ることを開示したへ、ｌ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ　ａｔ　ａ
ｌ　、以外の何れの文献にも、鎮痛剤としてのｌ１号性
に関しては何の記載もない。
公知技術には、本発明の化合物が鎮痛剤として何州であ
ること、及び三環系抗欝剤にみられる抗コリン性副作用
、鎮静または他の運動低下の兆候がないことについて何
の指摘もされていない。
〔発明の概要〕
式（＋）の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
オキサイドは鎮痛剤としてａ用で、且つ麻酔剤系鎮痛剤
の耽溺性および呼吸抑制性がないことが見いだされた。
より詳しくは、本発明によると、鎮痛剤とじて有効な量
の式（＋）で示される化合物、又はその調剤的塩若しく
はそのＮ−オキサイドを投与することを含んだ、傷みを
治療する方法が提供される。
レンブリッジを構成する； Ｒ４は： Ｒ） 式中、 ｍは１．２又は３； Ｒ１はＣＨ３、Ｃ２Ｒ５、ｎ−Ｃ５Ｒ７またはアリル； Ｒ２及びＲ３は夫々独立にＨ若しくは炭素原子数１〜４
の低級アルキルであるか、　Ｒ１及びＲ２は一緒になっ
て炭素原子数が３若しくは４である分岐もしくは非分岐
のアルキレンブリッジを構成するか；または Ｒ２及びＲ３は一緒になって炭素原子数が３〜Ｇである
分岐若しくは非分岐のアルキここでＸは同−若しくは異
なる一つ若 しくは二つの置換基であって、Ｆ、ＣＩ。
Ｂｒ、パーフルオロアルキル、アルキルアルキルアミノ
、ジアルキ゛ルアミノ アルキルチオ、アルコキシ又はフェノ キシで、且つ前記アルキル含有基中の アルキルは炭素原子数１〜１２である；（ｂ）２−．３
−若しくは４−ビフェニリル、又は一方若しくは両方の
芳香基が同−若し くは異なる一つ又は二つの置換基で置 換された２−１３−若しくは４−ビフェニリルであって
、前記置換基はＦ、ＣＩ　、アルキル、パーフルオロア
ルキル、アルコ キシ、アリールオキシ、アルキルチオ パーフルオロアルコキシ、アリール チオ、パーフルオロアルキルチオ及び ジアルキルアミノからなる群から選択 され、且つ前記アルキル及びアルコキ シ基は炭素原子数１−１２で、前記アリール基は炭素原
子数６〜１２である； （Ｃ）上記（ａ）で定義した一つ又は二つの置換基Ｘを
任意に有する１−若しくは２−ナフチル； （ｄ）炭素原子数１〜４である一個〜三個のアルキル基
で任意に置換された、２−．３−若しくは４−ピリジル
、又は２−若しくは３−ビローリル； （ｃ）Ｃ１，Ｂｒ又は炭素原子数１〜４のアルキルから
選択された一つの置換基で任意に置換された、２−若し
くは３−チエニル；又は、 （ｆ’）Ｃ１，Ｂｒ又はＣＦ２で芳香環が任意に置換さ
れた、２−又は３−ベンゾチエニル若しくはベンゾフリ
ル； Ｒ５は、炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ６と一緒
に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐であるアル
キレンブリッジを形成する； Ｒ６はＨ１炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ５と一
緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐であるア
ルキレンブリッジを形成する； Ｒ７はＨ１炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子数１
〜４のアルカノイル、又は −ＣＨ２フェニル； 但し、 １）Ｒ’、Ｒ５及びＲ６がメチルで且っＲ２及びＲ３７
＞＜Ｈ（７）とき、Ｒ’　１．ｉ　３，４−Ｒ２Ｃｂ　
Ｈ３，３，４−Ｃ１２Ｃｂ　Ｈ３、ｐ−ｔ−ブチルフェ
ニル、２．３−（Ｎｅｏ）２Ｃ６Ｈ３，２，５−（Ｍｅ
Ｏ）２Ｃｂ　Ｈ３又は３−ピリジルではない； ２）Ｒ’、Ｒ５及びＲ６がメチル、又はＲ５及びＲ６が
一緒になって−（ＣＬ　）ｂ−及び＝（Ｃ１１２）−の
とき、Ｒ４は３−（Ｍ（３０）Ｃ、Ｈ４ではない。
また、本発明によれば傷みの治療に有用な、下記式の新
規カルビノール、又はその調剤的に適する塩若しくはそ
のＮ−オキサイドが提供される。
式中、 （１）ｍは２て、Ｒ６はＨ以外、Ｒｌ　、　Ｒ２及びＲ
３は上記に定義した通りであるとき；Ｒ４は： （ｂ）Ｆ、ＣＩ　、Ｂｒ＋パーフルオロアルキル、アル
キルチオ、アルコキシ　フェノキシ アルキル、アルキルアミノ、又はジ アルキルアミノから選択され、且つ前 記アルキルを含む基は炭素原子数１〜 １２である同−若しくは異なる置換基の一つ又は二つで
任意に置換された１−ナフチル； （ｃ）炭素原子数１〜４である一個〜三個のアルキル基
で任意に置換された、３−ピローリル； （ｄ）引、Ｂｒ又は炭素原子数１〜４のアルキルで任意
に置換された２−若しくは３−チエニル（但し、２−チ
エニルがアルキルで置換されるときは５−位置外の位置
）：又は、 （ｅ）ＣＩ、Ｂｒ又はＣＦ３て芳香環がｆモ意に置換さ
れた、２−又は３−ベンゾチエニル汀しくはベンゾフリ
ル Ｒ５は独立に炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ６と
一緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐である
アルキレンブリッジを形成する； Ｒ６は独立に炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ５と
一緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐である
アルキレンブリッジを形成する； Ｒ７はＨ１炭素原子数１〜４のアルキル、アルカノイル
、又は−ＣＩ□フェニル （２）ｍが１若しくは３、又はＲ６がＨで且つｍが２の
とき： Ｒ１は独立してＣＨ３、Ｃ２Ｈｓ　、　ｎ−Ｃ３Ｈ７ア
リル゛ Ｒ２及びＲ３は夫々独立にＨ若しくは炭素原子数１〜４
の低級アルキルであるか、Ｒ１及びＲ２は一緒になって
炭素原子数が３若しくは４である分岐もしくは非分岐の
アルキレンブリッジを構成するか；またはＲ２及びＲ３
は一緒になって炭素原子数が３〜６である分岐若しくは
非分岐のアルキレンブリッジを構成する； Ｒ４は。
ここてＸは同−若しくは異なる一つ若 しくは二つの置換基であって、ｒ’、ｃＢｒ、パーフル
オロアルキル、アルキルアルキルアミノ　ジアルキルア
ミノ アルキルチオ、アルコキシ又はフェノ キンで、且つ前記アルキル含有基中の アルキルは炭素原子数１〜１２である；（ｂ）一方若し
くは両方の芳香基が同−若しくは異なる一つ又は二つの
置換基で 置換された２−５３−若しくは４−ビフェニリルであっ
て、前記置換基はＩ’、Ｃ１，アルキル、パーフルオロ
アルキル、アル コキシ、アリールオキン、アルキルチ オ、アリールチオ　パーフルオロアル コキシ、パーフルオロアルキルチオ及 びジアルキルアミン、アミノからなる 群から選択され、且つ前記アルキル及 びアルコキシ基は炭素原子数１〜１２で、前記アリール
基は炭素原子数６〜１２である； （Ｃ）上記（ａ）で定義した一つ又は二つの置換基Ｘを
任意に有する１−若しくは２−ナフチル； （ｄ）炭素原子数１〜４である一個〜三個のアルキル基
で任意に置換された、２−．３−゛若しくは４−ピリジ
ル、又は２−若しくは３−ピローリル： （ｅ）Ｃ１，Ｂｒ又は炭素原子数１〜４のアルキルから
選択された一つの置換基で任意に 置換された、２−若しくは３−チエニル；又は、 （１’）Ｃ１，Ｂｒ又はＣＦ３で芳香環が任意に置換さ
れた、２−又は３−ベンゾチエニル若しくはベンゾフリ
ル； Ｒ５は、独立に炭素原子数１〜４のアルキルであるか、
又はＲ６と一緒に炭素原子数３〜ＩＩの分岐若しくは非
分岐であるアルキレンブリッジを形成する； Ｒ６は、独立にＨ若しくは炭素原子数１〜４のアルキル
であるか、又はＲ５と一緒に炭素原子数３〜１１の分岐
若しくは非分岐のアルキレンブリッジを形成する； Ｒ７は、Ｈ％炭素原子数１〜４のアルキル、アルカノイ
ル、又は−ＣＨ２フエニル；但し、 Ｒ６がＨＳＲ’がメチル、且つｍが２のとき、Ｒ４はＣ
ｂ　Ｈｓ　、　２−Ｎｅｏ−Ｃ６Ｈ４。
２．３−（Ｎｅｏ）　２　Ｃｂ　Ｈｓ以外のものである
。
また、本発明の新規化合物は、抗欝剤および食欲抑制剤
としても有用である。
好ましい化合物は式（１）の化合物であって、ｍが２の
ときに： （ａ）Ｒ’がＣ１１３のもの；又は （ｂ）Ｒ２及びＲ３がＨのもの；又は （ｃ）Ｒ’が２−若しくは３−チエニル、又はのもの；
又は （ｄ）Ｒ’がメチルのもの；又は （ｅ）Ｒ６がＨまたはＣ１１３のもの；又は（ｒ）Ｒ’
がＨのもの である。
好ましい化合物は式（１）の化合物であって、ｍが１又
は３のときに： （ａ）Ｒ’がＣ１１３のもの；又は （ｂ）Ｒ２、Ｒ３及びＲ７がＨのもの；又はのもの；又
は （ｄ）Ｒ’がメチルのもの；又は （ｅ）Ｒ６がＨまたはＣＩ＋３のもの である。
特に鎮痛剤活性が好ましいものは、 （ａ＞　４−（３’−クロロフェニル）−α、１−ジメ
チルピペリジンメタノール（実施例１） （ｂ）　４−（３°−クロロフェニル）−α、α、１−
トリメチルー４−ピペリジンメタノール（実施例１ａ） （ｃ）　４−（３−ブロモフェニル）−α、１−ジメチ
ルピペリジンメタノール（実施例１０） （ｄ）　４−（３−ブロモフェニル）−α、α、■−ト
リメチルー４−ピペリジンメタノール（実施例（ｅ）　
４−（２−チエニル）−α、■−ジメチルピペリジンメ
タノール（実施例２６） Ｃｒ＞　４−（３−チエニル）−α、■−ジメチルピペ
リジンメタノール（実施例２６） （ｇ）　４−’（３’−クロロフェニル）−α、■−ジ
メチルー２．３．４，５．Ｇ、？−へキサヒドロ−１１
１−アゼピン−１−メタノール（実施例５７） （ｈ）　３−（３°−クロロフェニル）−α、α、■−
トリメチルー３−ピロリジンメタノール（実施例又はこ
れらの調剤的に適した塩である。
特に、抗欝剤および食欲抑制剤としての活性が好ましい
ものは、 （ａ）　４−（３−クロロフェニル）−α、■−ジメチ
ルピペリジンメタノール（実施例１） （ｂ）　４−（４°−トリフルオロメチルフェニル）−
α１−ジメチルピペリジンメタノール（実施例１５） 又はこれらの調剤的に適した塩である。
〔発明の実施例〕
以下、本発明を更に具体的に説明する。
Ｊ、２　’５夕方法及びプロセス変数 ピペリジンカルビノール類（式１　、　ｌ１１−２　）
は、参照としてここに〜ｆｌみ込まれる米国特許第４．
４８５．１０９に記載の方法によって謁１製され得る。
ケトンＲ５ＣＯＲ″′を用いることにより第三級カルビ
ノールが得られる。また、アルデヒドＲ’　ＣＨＯ（米
国特許第４，４８５．１−０９には記載されていない）
を用いることにより第二級カルビノールかＨＨ７られる
（Ｒ”−Ｈ）。これは、Ｒ５およびＲ″が一諸になって
炭素原子数３〜１１の分岐鎖または非分１枝鎖を形成す
る第三級カルビノール類のために選択される方法である
。しかし、大部分の池のカルビノール類のための好まし
い代替法は、以下の通りである。
１ｆＲ６４Ｈ１ 上記の文献に記載された方法により、塩基の存在下にお
いて、適当に置換されたアセトニトリル１をビス−（２
−クロロエチル）アルキルアミン２と反応させることに
より、４−ピペリノン力ルボニト７ｊル３が１すられる
。この１ズ応は、第四吸アンモニウム塩またはホスホニ
ウム塩のような１回転移触媒の（７’６Ｅ下において、
水田中の水酸化すトリウム又は木酸（ヒカリウムて実）
匡することかできる。或は、ンメチルホルムアミド、ン
メチルスルホキンド又はテトラヒドロフランのようなア
ブロティツクｌ容煤中の水、俊化すトリウム、水酸化カ
リウム又はナトリウムアミドのような塩を用いることか
できる。
？１＋ｉ、度は、２５〜１５０°Ｃの範囲である。
ピペリジンカルボニトリル３は、次いで芳香族１大化ｔ
、９素溶媒中において、２５〜１５０°Ｃの温度範囲で
ハロケン化アルキルマグネシウムと反応される。
或はエチルエーテルと芳′＆１疾もしくは：指：すｊ族
炭化７）（素溶媒との混合物中において、−５０−１０
０°Ｃのと度範囲でアルキルリチウム試薬と反応される
。
水で処理すると・イミン４が得られ、これを塩酸または
硫酸のような水性無機酸で加水分４了することこよりケ
トン５が得られる。オルト位に置換基を有するＲ４基を
もったイミン４は、加水分解するために通常は５０〜１
００°Ｃに加熱する必要がある。
池のイミンは室温で加水分解される。この４を経由した
３から５への転化ら、前記文４・献においてよく知られ
た方法である。
二級アルコール（式１．Ｒ６−Ｈ）へのケトン５のλ型
光はエタノール中のナトリウムボロバーｒドライド、或
はテトラヒドロフランのようなエーテル溶媒中のりチウ
ムボロハ・ｒドライドニより、約−２０〜５０℃の温度
において最も良好に行１つれる。
また、リチウムアルミニウムハイドライドのような他の
ハイドライド還元剤も使用できる。
ケトン５をアルキルリチウム剤で処理すると、第三級カ
ルビノール（式１．Ｒ′′−アルキル）が得られる。こ
の変換を行うためのより好ましい試薬は、無水塩化セリ
ウム及びアルキルリチウム剤から得られるアルキルセリ
ウム種で、Ｔ、　１ｍａｍｏｔ。
ｅｔ　　ａｌ、、Ｔｃｔｒａｈｃｄｒｏｎ　　Ｌｃｔｔ
、、２５．４２３３（１９８４）ｌこＪ己　栽されてい
る。これらの試薬は優れた収率を与え、しかも副反応が
少ない。例えば、Ｒ４がアルキルリチウム試薬と反応す
る基（ポロフェニルのような）を含んだケトン５の場合
は、セリウム試薬だけが良−好な収量・で望ましい生成
物Ｉを与える。この反応は、テトラヒドロフランのよう
なエーテル溶媒中に於て、−１００〜５０℃の温度範囲
で行われる。
式１の第三級カルビノールは、エステル６とセリウム種
との反応によっても調製することができる。エステル６
は、硫酸で加水分解した後にエステル化するような、前
記文献に記載された方法によってニトリル３から調製す
ることができる。
ニトリル類７またはエステル類８から類似の方法で調製
される。
後者は、前記文献に記載された方法で調製される。
Ｒ１の変化：種々の基Ｒ１をもった式１の化合物が、対
応するアミン類から出発して調製され得る。或は、メチ
ル基Ｒ１が以下のように他の基で置き換えられる。： ピリリジンカルビノール類（Ｉ、ｍ＝１　）およびヘキ
サヒドロアゼピンカルビノール類（１，ｍ−３）は、ニ
トリル類３は、ベンゼンやトルエンのような炭化水素溶
媒中でアルキルクロロホルメートと共に５０〜１５０℃
で加熱すると、ウレタン類９を□与える。後者は、ベン
ゼン又はトルエンのような炭化水素溶媒中でグリニヤー
ル試薬と反応させると、Ｒ’−Ｈのケトン類１０を与え
る。このケトンは、ジメチルホルムアミド若しくはテト
ラヒドロフランのような溶媒中で、０〜１００℃におい
て炭酸ナトリウム若しくはカリウムのような塩基の存在
下に、ハロゲン化アルキル若しくはハロゲン化アリルＲ
’　Ｘ　（Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ又はＩ）で式５のケトン類に
転化される。
式１０のケトンは、ケトン５　（Ｒ’　−Ｍｅ）　　を
上記のアルキルクロロホルメートで処理し、式１１のウ
レタンを与えることによっても得られる。
この化合物は、５０〜１００°Ｃの温度において、塩酸
または硫酸のような酸の水溶液で加水分解することによ
り５式１０のケトンを与える。
官能基Ｒ１−ＣＨ，Ｒ’を有する第二級カルビノール頚
（式■、Ｒ’−Ｈ）については、次の方法も用いること
ができる。
Ｒ９はメチル又はエチルで、これら夫々の化合物１２を
還元するとＲ１かエチル又はｎ−プロピルである式■の
化合物が与えられる。
ケトン類１０は、水溶液中の水酸化ナトリウム行しくは
水酸化カリウム、又は塩化メチレンのようなアブロティ
ツク溶媒中のピリジンのような塩基の存在下に、−３０
６Ｃ〜５０℃の温度で、塩化アシルＲ’ＣＯＣｌで処理
することによりアミド１２を与える。このアミド１２は
、ボラン又はリチウムアルミニウムハイドラ・ｒｌ・の
ようなハイドライド類で還元すると、第二級カルビノー
ル類■を与える。
この方法は、実施例２によって例示される。
ｒｔ、　、’ｆｆ　物１のエステル（Ｒ７−アルカノイ
、ル）は、ピリノンの様な塩基の存在下に於て、０℃〜
１５０゛Ｃの温度で、化合物Ｉを適当な酸無水物または
酸塩化物で事理することにより１調製される。
化合物■のエーテル（Ｒ７−アルキルまたはＣ１ｈ　Ｐ
ｈ）は、テトラヒドロルラン又はジメチルホルムアミド
のようなアブロティツク溶媒中において、０°Ｃ〜１０
０°ＣのｌＨ度で、化合物Ｉを水素化ナトリウム若しく
は水素化カリウム又はすトリウムアミドの様な塩基で処
理し、続いて０℃〜１００℃の温度でハワゲン化物Ｒ７
Ｘ　（Ｘ−ＣＩ、Ｂｒ又は１）を添加することによって
１調製される。形成されたＩの第四級アンモニウム塩は
、次いでジメチルホルムアミドのようなアブロティツク
溶媒中に於て、５０℃〜１５０℃の？Ｒ度でカリウムメ
チルメルカプチドで処理することにより、第三吸塩基■
に転化される。或は、このようなエーテルはロジウム錯
体のような触媒の存在下に於て、化合物１　　（Ｒ７−
Ｈ）とジアゾアルカンＲ”ＣＨＮ２　　（Ｒ”−Ｈ。
アルキル、又はフェニル）との反応によってｊｌｌられ
る。
塩酸、硫酸、リン酸およびマレイン酸のような調剤的に
許容可能な酸との適当な塩ちまた、同ト１にして調製さ
れ得る。通常、遊離の塩基が油状物であるときにはこの
ような塩が好ましい。このような塩は、ａ離の塩基より
も貯蔵に際してより安定で、且つ経口的により良好に吸
収され得る。
以下の実施例の記載において温度は総て摂氏でり、部お
よびベーセントは重量部および重量％である。裏中にお
いて、”　Ｍ　ｅ　”はＣＩ＋３　、”Ｅｔ”はエチル
、”　Ｐ　ｒ　”はプロピル ルである。
実施例１ ４−（３’−クロロフェニル）−α，１ーンメチルー４
ーピペリンンメタノール （　１　：　ｉｔ−２；　Ｒ＋　、Ｒ５　−Ｍｅ；　Ｒ
２　、ｉｈ　、Ｒｂ　、Ｒ７　−１１Ｒ′−３−ＣＩ−
Ｃ　６　Ｈ　４） ナトリウムボロハイドライド（　３．５Ｌ　９２ｍモル
）を、２３．９ｇ（９５ｍモル）の１−［４−（３−ク
ロロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニルコエタ
ノン及びｌｏｏｍＬのエタノールの冷却混合物中に徐々
に添加した。室温で２時間撹拌した後に水を添加し、混
合物を塩化メチレンて抽出することにより、２４１ｇの
ｔｎ生成物が得られた。酢酸エチルから品出させた試料
は融点か１２５〜１２６℃で、ＮＭＲ（ＣＤＣｈ　）は
次の通りである：６　７．２−７．４（ａ＋．４Ｉｔ）
；　３．６（四重線ｉ−７１１ｚ，Ｌｉｔ）；　２．８
（ｍ，２１１）；　１．５−２．５（Ｉａ，ｔｏｌｌ）
；　１．０（二重線，　Ｊ−７１１ｚ，　３Ｈ）。
その塩酸塩は、イソプロピルアルコールから析出させた
後に２０２−２０５℃の融点を釘していた。Ｃ１４１１
２１Ｃ１２ＮＯの元素分析は、理論値がＣ−５７．９３
：ＩＩ−７。
２９＋．Ｎ−４．８３で、実測値がＣ−５７．９２．１
＋−７．１４；Ｎ−５．１１である。
出発物質である１−［４−（３−クロロフェニル）−１
−メチル−４−ピペリジニル］エタノンは、次の二つの
方法の何れかによって得られた。
（ａ）４００ｍＬのトルエンに、テトラヒドロフラン中
の３Ｍ塩化メチルマグネシウムｌ１７ｍＬ（０，３５モ
ル）を添加した。次いで、ｖｉｇｒｅｕｘ　ｃｏｌｕｍ
を用い、３００ＩＩＬの溶媒を１時間かけて留出させた
。冷却残渣に、４７ｇ（０，２０モル）の４−（３°−
クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４−カルボ
ニトリルを加え、混合物を還流下に２時間加熱した。次
いで、パーセント塩酸（４００ｍＬ）を混合物に加え、
温度を２５゜未満に維持した。室温で６時間撹拌した後
に層を分離し、トルエンを５０ｍＬの水で抽出した。合
体した水層を、濃水酸化アンモニウム溶液で強塩基性に
した。塩化メチレンで抽出し、乾燥させた抽出；１ｋか
ら溶媒を除去し、残渣を迅速短縮路蒸留（浴ｔ！ＩＧＯ
’　、０．１＋＋ｕｎ）することにより、迅速に結晶化
する油状物として、４４．２ｇ　　（収率８８％）の１
−（４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−４−ピ
ペリジニル］エタノン　が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）　　：δ　７．２−７．４（ｍ、４Ｈ）；　２．７
（ｍ、２１１）；　２．５（ｍ、２１１）：　２．３（
ｓ、３１り；２．０−２．３（ｍ、４１り：　２．０（
ｓ、３ｆｔ）　　ＩＲ：　１７０８ｃｍ−’　（すっき
りした形） （ｂ）７５ｍＬのトルエン中に溶解された１２．３７ｇ
（５２ｍモル）の４−（３°−クロロフェニル）−１−
メチルピペリジン−４−カルボニトリルに、エーテル中
の１．４Ｍメチルリチウム７５＋ｎＬ（１０５ｍモル）
を加え、温度を０°以下に維持した。混合物を０°て３
０分撹拌し、２５°で３時間撹拌した。次いで、パーセ
ント塩酸（１００＋＋＋Ｌ）を加え、混合物を室温で３
時間撹拌した。
層を分離し、トルエン／エーテル層を２０ｍ１、の水で
抽出した。合体した水層を水酸化ナトリウム水溶液で強
塩基性にし、混合物を塩化メチレンで抽出した。乾燥さ
せた抽出液から溶媒を除去することニヨリ、１２．７ｇ
（７）ｔｆｌ製１−［４−（３°−クロロフェニル）−
１−メチル−４−ピペリジニルコエタノン　かｉ）られ
た。そのＮＭＲ及びＩＲスペクトルは、（ａ）の方法で
得た生成物と同じてあった。
出発物質である４−（３−クロロフェニル）−１−メチ
ルピペリジン−４−カルボニトリルは、以下に示すよう
にして、Ｔ、Ｃａｍｍａｃｋ及びＰ、Ｃ，Ｒｅｅｖｅｓ
、Ｊ、ＩＩｅｔｅｒｏｃｙｃｌ　、Ｃｈｃｍ、　、２３
．７３（１９８Ｇ）の方法によって調製された。即ち、
Ｎ、Ｎ−ビス（クロロエチル）メチルアミン塩酸塩の１
００ｇ（０，５２モル）と、シアン化３−クロロヘンシ
ルのｆｌｏｇ（０，５３モル）と、臭化ヘキサデシルト
リブチルホスホニウムの１３ｇと、５０９６水酸化すト
リウム水溶液７５０ｍ１とを、内部温度１００　”で１
時間撹拌した。水（７５０ｍＬ）を冷却混合物に添加し
、次いでこれを５００ｍＬのトルエンおよび１００１０
１、のトルエンで三回、夫々抽出した。乾燥させた溶液
から溶媒を除去し、残渣を迅速短縮路蒸留（浴温１６０
°、Ｏ，１ｎｖ）することにより、徐々に結晶化する油
状物として、１０７．２ｇの４−（３−クロロフェニル
）−１−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（収率
８８％）が得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　’δ
　７．５（ｓ、ＩＩＩ）；　２．３（ｍ、３１１）：　
３．０（ｄ、２１１）；　２．５（ｍ、２！Ｉ）；　２
．４（ｓ、３！Ｉ）；　２．１（ｍ、４１１）　ｏその
塩酸塩は、イソプロピルアルコールから析出させた後に
２３５−２３１１ｉ°の融点を有していた。
実施例ＩＡ ４−（３−クロロフェニル）−α、α、１−トリメチル
ー４−ピペリジンメタノール （１：　ｍ−２；　Ｒ＋　、Ｒｓ　、Ｒ＋、　−＠ｅ；
　Ｒ２、Ｒ３，Ｌ　−ｉｆ；　　Ｒ４−３−ＣＩ−Ｃ６
Ｈ４） この化合物は、Ｔ、Ｉｍａｍｏｔｏ、Ｙ、Ｓａｇｉｕｒ
ａ及びＮ、　Ｔ　ａｋｉｙａｍａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　　Ｌｃｔｔ、、２５．４２３３（１９８４）！こ
　３己　１見された、有機セリウム試をケトンに付加す
るための一般的方法を改良した方法によって製造され１
こ塩化セリウム７水塩（３，３９ｇ、９．１モル）を、
１４０°１０．１ｍｍにおいて１時間乾燥した。水で冷
却しながらテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、混
合物を窒素雰囲気下に２時間撹拌した。メチルリチウム
（エーテル中の１．４モル溶液６．５ｍＬ、　９．１ｍ
モル）を−７０°て添加し、混合物を−７０”　に於い
て３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン２ｍＬ中に溶
解した０、７２ｇ（２，７ｍモル）の１−［４−（３−
クロロフェニル）−１−メチル−４−ピペリジニル］エ
タノン（実施例１）を−７０°て添加し、混合物を室温
にまで放冷した。温度をＯ°以下に保持しながら、塩化
メチレン及び水酸化アンモニウム水溶液を添加した。混
合物を濾過（７、固形物を塩化メチレンで縁り返し洗浄
した。自体された濾液を分離し、塩化メチレン層を乾燥
した。溶媒を除去することこより、０７６ｇの表題化合
物が得られた。ＮＭＩ？及び）Ｒスペクトルから、この
化合物は米国特許第４゜４８５．１０９号に２依された
方法で得られた生成物と同一であった。エタノールから
品出した後、その塩酸塩は２７６°の融点（分触−を有
していた。
０１５Ｈ２］（１：１２　ＮＯの元素分１斤は、理論値
がＣ−５９２１，１１−７，６２，’ｌ−４．６０て、
実１則値かＣ−５９０８−７，７０：＼“−４３７であ
った。また、４−（３−クロロフェニル）−α、α、１
−１−リメチル−４−ヒ°べり／ンメタノールは、ユ、
チル４−（３−クロロフェニル）−１−メチルビベリノ
ン−４−カルボキンレートから出発し、上記と同はの方
法を用いて調製された。後者の化へ物は、次のようにし
て、Ｊ、Ｄｉａｍｏｎｄ、Ｗ、Ｐ、Ｂｒｕｃｅ１’、Ｔ
、Ｔｙｓｏｎ、Ｊ、Ｏ’ｒｇ、Ｃｈｅｍ、　、２２．３
９９（１９５７）の方法により、）！Ｉ　製された・４
−＜３−クロロフェニル）−１−メチルピペリジン−４
−カルボニトリル（実宿例１）を１５＋ｎｌ−の８０％
硫酸に添加し、この混合物を１２５°のオイルバス中で
４時間撹拌した。冷却しながらエタノール（８０ｍＬ）
を添加し、その混合物を還流下に１６時間加熱した後、
氷上に注いだ。水性混合物を塩化メチレンで抽出し、抽
出物を炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥（７た塩
化メチレン溶液から溶媒を除去し、残渣を短縮路蒸留（
１８０°バスμ）することにより、９．２３ｇ（６７％
）の４−（３−クロロフェニル）−１−メチルビペリジ
ン力ルポキシレ−１・を得た。ＮＭ＋ン（ＣＤＣｌ２　
）　　・６７　、４　（ｓ　、　ｉ、１ｌ）７．３（ｍ
、３１１）＋　４．１（ｑｕａｒｔｅｔ、Ｊ−７１１ｚ
、２１１）：　２８（ｄ、２ｉ１）；２、［ｉ（ｄ、２
１１）：　２．３（ｓ、３１１）：　２．２（ｔ、２１
１）：　２．０（ｔ、２１１）；１　、２　（ｔ　、　
Ｊ−７１１ｚ　、　３１１）。
実施料２ ４−（３’−クロロフェニル）−１−エチル−αメチル
−４−ピペリジンメタノール （ｌ　　　二　ｍ−２；ｌび　　−ＩＥｔ：　　　Ｉ？
　４　−３−ｃｌ−ｃ　　＝　　　Ｈ４Ｒ５−ＭｃＲ２
、Ｉ？３　、Ｒｂ　、Ｌ　−ＩＩ）ベンゼン２５Ｉｌｌ
ｌ、中に溶解した５ｇの１−Ｃ４−（３−クロロフェニ
ル）−１−メチル−４−ビベリジニルコエタノン（実′
商例丁）に、エチルクロロホルメート＜［ｉ、５ｇ）を
添加した。ｌ捏合物を還流下に工時間加熱し、冷却し、
そして点適した。１應液を１０％炭酸すトリウム２・Ｋ
溶液で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する二と１こより、
５．７ｌｇのエチル４−アセチル−４−（３クロロフエ
ニル）−１−ピペリンンカルボキンレート　（目　、　
　１ン２　　、　（ン３　　−ＩＩ、　　　　ｉ？’　
　　リ−ｃｌ−ｃ　　、、　　Ｈ４）　　　。
４Ｃ，９ｇの上記生！戊物と、２５ｍＬの濃塩酸と、Ｉ
ＯｍＬの水とのｌ昆へ物を還流下に１８時間１ノロ熱し
た。冷却、さｔｚだ混ｒｌ物を１５；ゝ０の７ド唆化す
トリウム水溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出
することによ（つ、３　、３５ｇのｉ−［４ｌ−（３−
２０ロフエニル）−４−ピペリジニル］エタノン（１０
：　：＋’　、＋ｒ＝　、！？３　、＋Ｒ’　−３−Ｃ
Ｉ　Ｃ６Ｈ、＋　）。その塩酸塩は２５６°の融＋、”
、＜　（分解）を有していた。
また、ＣＩＩＨ１７ｃ１２　Ｎ　Ｏの元素分析は、理論
値かｅ”５［ｉ、９４；！ｌ−６．２５ＸＪ−５，ｉｌ
て、実１則（直がｃ−ｓｅ、３９ｔｉ、：ＨＩＮ−５，
５１であった。
靴の上記遊雌塩括と、ｌ　Ｏｍ　Ｌの塩化メチレンと、
２０ｍ１．、（７）　１５９６水酸化すトリウムノに溶
液との、捏合物に、１ｍｌの塩化アセチルを冷却しなが
ら添’：ｒ１Ｌ１．．Ｈ１，９物を室温で１時間撹拌し
た。水′脅を塩（ヒメチレンで抽出し、自体した何機！
轟を乾燥し、：ｌ＋２　’ｆ＋ｊｉすることにより、１
．１５ｇの　１，４−ジアセチル−４−（３’−クロロ
フェニル）−１〜ピペリジン（１２；　Ｒ２，１？、、
−１１Ｒ’　＝３−ＣＩ　Ｃ６Ｈ４；Ｉン、　、ｉ？、
−Ｍｅ）。
上Ｊ己のアミドをＩ　Ｏｍ　Ｌの乾燥しｊニテトラヒト
ロフラン中に溶解し、ｌ　ｔｎ　Ｉ−のボラン−メチル
スルスルヒト錯体を添加した。この混合物を３流下に６
時間加熱し、冷却し、５　ｍ　ｌの濃塩酸て迅浬した。
真空下で溶媒を除去し、残渣を２０　ｍ　ｌ−の１９°
０塩酸と］ｌ：に１００°のオイルハス中で２時間２＋
ｉ＋　Ａ、’ｖした。冷却した混合物を水酸化ナトリウ
ム水溶液で塩基性とし、塩化メチレンで抽出して０．９
０１１：の粗製の表題化合物を得た。短縮路蒸留（２０
０°の浴温、１ミクロン）で精製した後、酢酸エチルか
らＦ斤出させた。
融点は８９−９４°であった。ＮＭｌ？（ＣＤＣ１１＞
は次の通りである：６７．２−７．４（ｍ、４Ｈ）；　
３．７（四ｉｉ′線、Ｊ−７１１ｚ、１１１）＋　２．
８（ｄ、２１１）；　１．２−２．５（ｍ、９１１）＋
　１．０（ｔ、Ｊ＝７！ｌｚ。
３１１）＋　０．９（ｄ、Ｊ−７１１ｚ、３１１）。Ｃ
＋、Ｈ２２ＣＩＮ　Ｏの元素分折は、理論値がＣ−８７
，２７，Ｉ＋−８，２８；！Ｊ−５，２３で、実１ＩＩ
Ｉ値がＣ−６７，１８：Ｈ−８，１４，〜５．２１であ
った。
表１は、上記の方法で調製された、又は調製され得る新
規アリールピペリジンカルビノールを示している。しか
し、これは範囲を限定するものではない。
＝：ｃ：Ｉ：　　　エ　　エ　　エ　　工　　エ　　エ
　　工　　エ　　二　　工＝ｃｚ：Ｉ：　　ｚ　　　工
　　工　　工　　工　　エ　　エ　　工　　エ　　ヱ朶
　男　朶　思　思　男　思　朶　朶　思　思　思　思ｈ
　　　ｅＤ　　　（ｈ　　　ＯＦ−Ｉ　　　Ｎ　　　ｌ
”Ｉ　　　Ｑ　　　Ｌｎ　　　１５　　　＞　　　ｅｌ
）　　　（Ｔｈ＋＋　　　＋　　　＋　　　Ｓ　　　＋
＋Ｉ　　　Ｐ−Ｉ　　　Ｆ−１１−１＋　　　＋工 工 工 工 工 工 工 工 朶 思 ｎ　　　ｑコ Ｍ　　　４　　　Ｌｌ”＋　　　１．０　　　ｔｚ　　
　■　　（ｈｏ　　　−ヘ　　−　　＋ｔｒ’＋ｕ’＞
ｎｘｔｎ　　　い　　い　　ｕ’１　　　ｔｏ　　　ｗ
　　　ψ　　ψ　　０　　ψ但し、表１において、 ＊塩酸塩 水＊蟻酸塩 である。
蟻酸との塩は、イソプロピルアルコールから析出させた
後、１９４°の融点（分解）を有していた。
Ｃ２ＤＨ２６ＣＩＮＯ６の元素分析は、理論値がＣ−５
８，２３゜１１−６．３６．で、実測値がＣ−５８，３
２，Ｈ−８，４１であった。
実施例６６ ４−（３−クロロフェニル）−α、１−ジメチルー４−
ピペリジンメタノールアセ テート （１：　ｍ＝２；　Ｒ’　　、！？’　−Ｍｅ；　Ｒ’
　−３−ＣＩ−Ｃ６Ｈ４；　　Ｒ２、Ｉ？’　　、Ｒ６
−Ｉｔ；　　Ｒ’　　−ＣＨ３ＣＯ）１．００ｇの４−
（３°−クロロフェニル）−α、■−ジメチルー４−ピ
ペリジンメタノール（実施例１）と、５ｍＬの無水酢酸
との混合物を還流下に９０分間加熱した。過剰の無水酢
酸を除去し、残渣を短縮路蒸留（浴温１７０　”　、　
　１ミクロン）することにより、油状物として１．０５
ｇの表題化合物が得られた。ＮＭ１？（ＣＤＣｌ２）は
次の通りである。δ　７．１−７．４（Ｉｌｌ、４１り
；４．９（四重線、Ｊ−７１１ｚ、ｌ１１）；　２’、
８（ｍ、２Ｈ）；　２．２（ｓ、３Ｈ）；２．０（ｓ、
３１１）；　１．９−２．４（ｍ、［１ｌｌ）；　０．
９（ｄ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例６７ ４−（３’−クロロフェニル）−α、α、１−トリメチ
ルー４−ピペリジンメタノール アセテート （Ｉ　　：　ｌ１１−２；　　！？’　　、Ｒ’　　、
Ｒ６−Ｍｅ；　　Ｉ？２　、Ｒ３−ＩＩ；Ｒ’　　−３
−ｃｌ−ｃ　ｂ　　Ｈ４；Ｒ’　　−ＣＨ３Ｃｏ）１．
０４ｇの４−（３°−クロロフェニル）−α、α、■−
トリメチルー４−ピペリジンメタノール（実施例２）と
、ｌｏｍＬの無水酢酸との混合物を還流下に２時間加熱
した。過剰の無水酢酸を除去し、残渣を短縮路蒸留（浴
温１７０　”　、　　１ミクロン）することにより、徐
々に結晶化する油状物として１．０７ｇの表題化合物が
得られた。ＮＭＩ？（ＣＤＣｌ２）は次の通りである：
δ　７．３（ｓ、ＩＨ）；　７．２（ｆｆ１．３１１）
；　２．７（ｄ、２１１）；　２．２（ｓ、３１１）；
　２．０（ｓ、３Ｈ）；　１．８−２．５（＋、８Ｈ）
：　１．４（ｓ、ａｌｌ）。
ＣＩ７Ｈ２４ＣＩＮ　Ｏ２の高分解能マススペクトルｍ
／ｅは、理論値が３０９．１４９５で、実測値が３０９
．１４８８であった。
実施例６８ ４−（３°−クロロホルム・ル）−４−（１−メトキシ
エチル）−１−メチルピペリジン （Ｉ　：　ｍ−２；　Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　−Ｍｅ：
　Ｉ？２．Ｒ３，Ｉ？６＝ｉｌ：　　Ｒ’　−３−ｃｌ
−ｃ６　Ｈ４）カリウムハイドライドの油性懸濁液（３
５％を３．８０ｇ、　３３ｍモル）をヘキサンで洗浄し
、１５ｍ　Ｌのテトラヒドロフランを添加した。この懸
濁液を、１５ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解した４
、２５ｇ（１８ｍモル）の４−（３°−クロロフェニル
）−α、１−ジメチルー４−ピペリジンメタノール（実
施例１）で処理した。室温で１時間撹拌した後、ヨウ化
メチル（９，１ｇ、　６４ｍモル）を添加して温度を５
０°に上昇させた。
２．７５時間撹拌した後、メタノール（５ｎ＋Ｌ）を添
加し、温度を２５°より低く保持した。水およびクロロ
ホルムを添加し、この混合物を濾過することにより、表
題化合物のメチオダイド４．７０ｇを除去した。この固
体と、クロロホルム層から溶媒を除去して得られた生成
物とを合体し、８０°のオイルバス中において、ジメチ
ルホルムアミド３０　ｍ　Ｌ中のカリウムメチルメルカ
プチド７．０ｇと共に加熱した。溶媒を除去し、残渣に
水を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した。乾燥し
た抽出液から溶媒を除去し、短縮路蒸留（浴温１３０°
、１ミクロン）することにより、油状物として３．９４
ｇの表題化合物（収率８８０６）が得られた。■Ｉ？（
ＣＤＣｌ２　）は次の通りである：６７．２−７．４（
ｍ、４ｉｌ）；　３．３（ｓ、３１１）；　３．２（四
重線。
Ｊ＝７１１ｚ、１１１）：　２．７（ｍ、２１１）；　
２．２（ｓ、３Ｈ）：　１．８−２．４（ｍ、６１１）
：　０．９（二重線、　Ｊ−７１１ｚ、　３ｔｌ）。高
分解能マススペクトルは次の通りである。Ｃｌ５Ｈ２□
ＣｈＮＯのｅ／ｍは、理論値が２６７．１３９０で、実
ｆｌｌｌｌ値は２８７．１３９３であった。
実施例６つ ４−（３−クロロフェニル）−４−（１”−ベンジルオ
キシメチル）−１−メチルピペリジン（１：　ｍ＝２；
　Ｒ’　、Ｒ５−Ｍｅ；　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ６−１ｉ；１
？４−３−ＣＩ−Ｃ６Ｈ４ ；Ｒ’　　　　Ｃ６Ｈ，ｉ　　Ｃ１＋２　　）ヨウ化メ
チルの代わりに臭化ベンジルを用いた以外は実施例５３
の方法に従って行ない、１ミクロンにおいて２１０°ま
での浴温て蒸留することにより、油状物として表題化合
物が得られた。ＮＭ１？（ＣＤＣ１３）は次の通りであ
る：６７．２−７．４（ｍ、９１１）３．４（四重線、
Ｊ−７１１ｚ、１ｌｌ）：　２．７（ｍ、２１１）；２
．４（ｍ、ＩＩＩ）２．２（ｓ、３１１）；　２．０（
＋ｎ、５Ｈ）；　０．９（二重線、　Ｊ−７１１ｚ、　
３１１）。
高分解能マススペクＩ・ルは次の通りである。
Ｃ２１Ｈ２６ＣＩ　Ｎ　Ｏのｅ／ｍは、理論値が３４３
．１７０３で、実Ａｔｌ値は３４３．１Ｇ９３てあった
。
実施例７０ ３−（３−クロロフェニル）−α、α、■−トリメチル
ー３−ピロリジンメタノール （１：　　ｍ−１；　　　Ｒ’　　　、Ｒ５、Ｒ６−ト
１ｃ；　　　Ｒ２、Ｒ３、Ｉン７　−１１Ｒ’　＝３−
ＣＩ−Ｃ６Ｈ４） ５　ｍ　Ｌのテトラヒドロフラン中に溶解した２、８３
ｇのエチル３−（３−クロロフェニル）−１−メチル−
３−ピロリジンカルボキシレートの溶液を、テトラヒド
ロフラン中の３８塩化メチルマグネシウム溶液ｇｍＬ中
に添加した。そして、この混合物を還流下に４時間加熱
した。１０％塩酸を添加し、混合物をエーテルで洗浄し
た。水層を水酸化アンモニウムで塩基性とし、１．９４
ｇの粗製表題化合物を得た。
シリカ上のクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノ
ール−３二１で溶出）で精製した後、アセトニトリルか
ら結晶化させた（　ｍ、ｐ、−９８−’１９°）。
ＮＭＲ（ＣＤＣ１ｉ　）　ハ次の通りである：　６　７
．０−７．３（ｍ、４１１）：　３，７（ｄ、Ｊ−７１
１ｚ、１Ｉｌ）；　３．２（ｍ、２１１）；　２．８（
ｍ、１１１）；　２．４（ｄ、Ｊ−１０１１ｚ、１ｆｔ
）；　２．４（ｓ、３１１）；　２．２（ｍ、２Ｈ）；
１．２（ｓ、３１１）；　１．１（ｓ、３１１）　、　
ＣＩ４Ｈ２０ＣＩＮ　Ｏの高分解能マススペクトルｍ／
ｅは、理論値が２５３．１２３３で、実測値が２５３．
１２３５であった。
出発物質であるエチル３−（３−クロロフェニル）−１
−メチル−３−ピロリジンカルボキシレートは、シアン
化３−りｏｏベンジルから、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、
１７，４５３（１９７４）に記載されたｌ？、Ｌ、Ｊａ
ｃｏｂｙ、　Ｋ、Ａ、Ｎ１ｅｌ’ｏｒｔｈ及びＲ，Ｅ、
Ｗｉｌ　ｆｅｔｅの方法によって調製された。ＮＨ３ン
（ＣＤＣ１ｉ　）は次の通りである：δ　了、　ｌ−７
、４（ｍ　、　４１＋）；　４．１（ｑｕａｒｔｅｔｉ
＝７１１ｚ、２１１）；　３．Ｇ（ｄ、Ｊ−８１１ｚ、
ＬＩｔ）；２．９（ｍ、２Ｈ）；　　２．７（ｄ、Ｊ−
８１１ｚ、１ｌｌ）：　　２．０−２．５（ｍ＋ｓ、５
１１）：１２（ｔ、ｊ−７１１ｚ、３１１）。
実施例７１ ４−（３−クロロフェニル）−α、１−ジメチルー２．
３．４，５，６．７−へキサヒドロ−１１１−アゼピン
−４−メタノール （１：　ｍ−３；　Ｒ’　、Ｒ５−Ｍｅ；　Ｒ’　−３
Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４１？２．１？’　、Ｒ６，１？’　−Ｉ
＋）ナトリウムボロハイドライド（０，２２ｇ）を、冷
却しながら、１．０ｇの１．−４４−（３−クロロフェ
ニル）■−メチルー４−（２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−ＩＩＩ−アゼピニル］エタノンを１．０ｇ
の２ｍＬのエタノール中に溶解した溶液に添加した。こ
の混合物を室温下で１８時間撹拌した。水を添加し、混
合物を塩化メチレンで繰り返し抽出した。溶媒を除去し
、残渣をアセトニトリルから結晶化させることにより、
０．５４ｇの表題化合物を得た（　Ｌｐ、＝１２３−１
２４°）。
〜Ｍｌ？（ＣＤＣｌ２　）は次の通りである：６７．２
−７．４（ｍ、４ｔｌ）；　３．６（ｑｕａｒｔｃｔ、
Ｊ−７１１ｚ、Ｌｌｌ）；　２．７（＋、２Ｈ）；　２
．４（＋ｎ、１ｌｌ）；　２．２（ｓ、３！ｌ）；　１
．Ｇ−２，０（＋ｎ、８１１）；１．０（ｄｉ＝７１１
ｚ、３０）。Ｃ＋ｓＨ２２ＣＩＮ　Ｏの高分解能マスス
ペクトルｍ／ｅは、理論値か２８７．１３９０で、実測
値が２６７．１．３８８であった。
出発物質であるｌ−［４−（３°−クロロフェニル−α
、■−ジメチルー２．３，４．５．Ｇ、７−へキサヒド
ロ−１１１−アゼビニルコエタノンは、実施例１で記載
したように、塩化メチルマグネシウムを４−（３−クロ
ロフェニル−α、ｌ−ジメチルー２．３，４，５．Ｇ、
７−へキサヒドロ−１１１−アゼピン−４−カルボニト
リルに添加することによって調製した。後前の化合物は
、シアン化３−りｏｏベンジルから、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈ
ｃｍ、、３９９（１９５７）に記載されたＪ、ＤＩａｍ
ｏｎｄ、Ｗ、Ｆ、Ｂｒｕｃｅ及びＰ、Ｔ、Ｔｙｓｏｎの
方法によって調製された。
北　這　朶　思　！　思　思　朶　！　思　思　思　思
　遷工　工　０：　エ　エ　０：！　　工　工　工　ミ
　エ　工　大工　工　：Ｉ：　　工　工　朶　工　工　
工　工　エ　ズ　エ　工と ！　！Ａ　男　！！　朶　餓　山１　男　迩　朶　思　
避　朶　遷ヘ　　ｎ　　ぐ　　ｎ　　ψ　　ト　　ロ　
　０　　ｏ　　−へ　　ｎ　　寸　　旧ｒ−１＋＋ｒ＋
＋ｒ−ｒ−ｒ＋＋ｒ−トｃｏ　　　ｃｏ　　　ｃｏ　　
　Ｏ）　　　Ｏ）　　　ＣＤ但し、表２において、 ＊　ＮＭＲ及びＩｆ　Ｉ？　Ｍ　Ｓのデータについては
実験の部を参照のこと ＊＊蟻酸塩 である。
投与剤型 本発明の鎮痛剤は、活性薬剤を哺乳類の体内における当
該薬剤の作用部位に接触を生じせしめるような何れの手
段によっても投与され得る。これらは、個々の治療剤ま
たは治療剤の組合せの何れかにおいて、薬剤を使用する
ために有用な如何なる従来の手段によっても投与され得
る。これらは、選ばれた投与経路および標章的な調剤の
実際に基づいて選択される調剤担体と共に投与され得る
。もちろん、投与量は既知の因子に応じて変化する。こ
の因子は、特定の薬剤の薬理学的特性及びその投与経路
；投薬を受ける者の年齢、健康及び体重；症状の性質及
び範囲一同時に行われている治療の種類；治療の頻度；
望まれる効果等である。通常、活性成分の一日の投与量
は、体重１ｋｇ当り約１）、００１〜５０ｍｇであり得
る。普通は、体重［ｋｇ当り１日に合計０．０１〜２０
ｍｇ、好ましくは０．１〜１１０ｆｆ１を１日に２〜４
回に分けて、又は持続的に放出される形態で投与するこ
とにより、望ましい治療効果を１）ることかできる。
内部投与に適した剤型（組成）は、単位当り約０．２５
〜４０（ｌｏｇの活性成分を含有し得る。通常、このよ
うな調剤組成物において、活性成分は組成物の全重量を
基準として約０．１〜９０重量％の量で存在するであろ
う。
カプセル、錠剤および粉末のような固形の剤型で、又は
エリキシル、シロップ及び懸濁液のような液状の剤型で
、活性成分は経口的に投与され得る。また、滅菌した液
状の剤型で非経腸的に投与してもよく、あるいは座薬の
形態で直腸投与してもよい。
ゼラチンカプセルは活性成分に加えて、ラクトース、ス
クロース、マンニトール、殿粉、セルロース誘導体、ス
テアリン酸マグネシウム及びステアリン酸のような粉末
担体を含有し得る。同様の希釈剤が、圧縮錠剤の製造に
も用いられ得る。錠剤及びカプセルは、何れも長期間に
亙って薬剤か徐々に放出されるように製造され１する。
圧縮錠剤には、好ましくない味を隠したり、錠剤を大気
から保護槽るために糖衣またはフィルムコートを施すこ
とができる。また、胃腸管内で選択的に分解のさせるた
めにエンテリックコテイングを施してもよい。
経口投与のための液体剤型には、患者に対する許容性を
高めるために、青色剤および香料を含有させることがで
きる。
一般的に、水、適当な浦、生理食塩水、デキスＩ・ロー
ス（グルコース）等の糖水溶液、およびプロピレングリ
コールやポリエチレングリコールのようなグリコールは
、非経腸的に投与される溶液の好適な担体である。非経
腸的投与のための溶液は、好ましくは活性成分の水溶性
塩、及び好適な安定剤を含有する。ナトリウムサルファ
イト、ナトリウムサルファイ！・及びアルコルビン酸は
、単独または組み心わせの何れで用いた場合にも好適な
安定剤である。クエン酸及びその塩、並びにＥＤＴＡ　
（エチレンジアミン四酢酸）のナトリウム塩も用いられ
る。加えて、非経腸的投与のだめの溶液は、塩化ベンザ
ルコニウム、メチル−若しくはプロピル−パラベン及び
クロロブタノールのような保存剤を含有し得る。
原剤は、好適な油性基剤または水溶性基剤中に活性成分
を含有し得る。油性のクラスには、ココアバター及び同
様の性質をもった他の脂肪が含まれる。水溶性のクラス
には、ポリエチレングリコールが含まれる。
好適な調剤担体は、Ｅ、Ｗ、Ｍａｒｔｉｎによって、こ
の分野では標僧的な参考書である「レミントンの調剤学
」に記載されている。
本発明の化合物の投与に有用な調剤的剤型を以下に例示
する。
カプセル（硬質） 硬質カプセルは、標準的な二分割型ゼラチンカプセルに
、通常のカプセル化装置を用いて下記混合物を充填する
ことにより１調製され得る。
活性成分：　　Ｉｍｇ 乳糖：　　　Ｌ２５Ｂ タルク：　　　１２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム：　　３ｍｇカプセル（軟質
） 大豆油中の活性成分の混合物を調製し、これを陽圧置換
ポンプ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ
　ｐｕｍｐ）を用いてゼラチン中に注入することにより
、５ｍｇの活性成分を含有する軟質ゼラチンカプセルが
形成され得る。このカプセルは石油エーテルで洗浄およ
び乾燥され得る。
ステアリン酸マグネシウム：　　３ｍｇ非経腸的投与剤 筋肉内投与に適した非経腸的投与のための組成物は、各
１ｍＬ中に重量％で示された下記の成分か含まれるよう
に調製されｊｌする。
活性成分：　　１ｍｇ カルボキシメチルセル ロースナＩ・リウム：　　０．７５９６ポリソルベート
［１０：　　０．０４９６ベンジルアルコール、０．９
％ 塩化ナトリウム・　０．９％ Ｑ、Ｓ、注射用水：　　１ｍＬ 錠剤 錠剤は、夫々の７１位が下記の成分を含有するように、
従来の方法によって製造され得る。
活性成分：　　１ｍｇ 松露乾燥した乳糖：　　１５０ｍｇ 微結晶セルロース：　　　３５ｍ１： 懸濁液 経口投与のための水性懸濁液は、各５ｍＬ中に重量％で
示された下記の成分が含まれるように、調製され得る。
活性成分：　　５＋ｎｇ メチルセルロース：　５％ カルボキシメチルセルロース：１５％ シロップ：３０％ ポリソルベート　８０： サッカリンナトリウム： チェリー香料：０．１％ 安息香酸ナトリウム： 水Ｑ、Ｓ、　： ０．２　％ ｍｇ ｍｇ ＩＩＬ Ｓｉｅｇｍｕｎｄ　ｅｔ　　ａｌ、（Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ
、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ。
９５ニア２９−７３１．１９５７）及び旧ｕＩＩｌｂｅ
ｒｇ　ｅｔ　ａｌ、（Ｐｒｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏｌ、Ｍ
ｅｄ、１１８ニア６３−７６７．１９６５）の方法の変
形によるマウスの抗フェニルキノン苦悶テストが、マウ
スの痛覚欠如試験に用いられた。１６〜２２時間絶食さ
せた、体重１８〜２３ｇの雄ＣＦ　ｌマウス（チャール
ズリバー・ブリーディング・ラボラトリーズ、ウイルミ
ントン、ＭＡ）に、ランダムに暗号化した投与量の被検
化合物を注射し、次いで特別の観察期間の５分前に、ｔ
、２５ｍｇ／ｋｇのフェニル−ｐ−ベンゾキノン（フェ
ニルキノン）を腹腔内に投与した。
このフェニルキノン溶液（５％エタノール水溶液中、０
．１１１ｇ／１ｍＬ　）は毎日調製され、分解を抑制す
るためにフォイルで包んだ褐色瓶の中に貯蔵した。マウ
スは、被検化合物の注射後３０分で開始される特徴的な
腹部の収縮および伸展の存在または不存在について、１
０分間観察された。鎮痛活性は、上記フェニルキノンの
投与量に対して反応を示さないマウスのパーセンテージ
として計算された。コントロール群（担体で処理−）の
マウスでは、９５％より多くのマウスが苦悶反応を示し
た。中間有効投与ｍ　（ＥＤ、ｏ’Ｓ）および９５％信
頼性限界は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ（Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏ
ｇｉｃａｌ　Ｒｅｖ、１１：１１５−１４５．１９４７
）と、Ｌｌｔｃｈｒｉｅｌｄ及びＷｉｌｃｏｘｏｎ（Ｊ
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、９６：９９
−１１３．１９４９）の方法によって定量的にａＦＪ定
された。
表３に示されたデータは、上記実験化合物におけるＰＱ
Ｗ　ＥＤｓｏ値を示す。
降 Ｉ＋　降 語　÷ 時 ＯさｎψさＯ寸ｔｎｚさ−へｎぐＩｆ”ｌ　１．００リ
トロＣｏ−ｒ−（ｒ−Ｉ　Ｎ　Ｎ　Ｎ　Ｎ　（’ｌ　ｌ
’ｌ”ｌ　ｍ　ｍ　＋　＋　ｆ　１　ｆ　Ｗ　Ｌｎ　１
．０１５　ＩＣ１８ｈ　（’−表４は、米国特許筒４．
４８５．１０９号の範囲内の３カルビノール類が、鎮痛
剤としての宜用性をａしていることを示している。
８　た　８　臣　二　３　旨　ｌ　歪 抗欝剤活性を検出するためのプロトコールマウスにおけ
るテトラベナジン−誘導性鎮静及び抑欝の阻害は、抗欝
剤化合物の測定及び比較に用いられる標準的な方法であ
る。この方法における抗欝剤化合物の活性は、ヒトの効
果と良く相関する（Ｂａｒｎｅｔｔ、ｅｔ　ａｌ、、Ｉ
ｎｔ、Ｊ、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ、８ニア３−７９．１
９Ｇ９及びＶｅｒｎｉｅｒ、ｅｔ　ａｔ、　　アミトリ
ブチリンの薬理学’　Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎｅ　（Ｎｏｄｉｎｅ　＆Ｍｏｙｅｒ、　ｅ
ｄＨｏｒｓ）ｐｐ、６８３−６９０　、１９０２）。
１６〜２２時間絶食させた、体重１８〜２５ｇの雄ＣＰ
マウス（チャールズリバー・ブリーディング・ラボラト
リーズ、ウイルミントン、ＨＡ）に、ランダムに暗号化
した投与量の被検化合物を注射し、次いで特別の観察期
間の３０分前に、５２ｍｇ／ｋｇのテトラヘナジンメタ
ンスルホネートを腹腔内に投与した。
二のテトラベナジンメタンスルホネート溶液（蒸留水中
、５．２ｍｇ／ｍＬ　）は毎日調製され、分解を抑制す
るためにフォイルで包んだ褐色瓶の中に貯蔵した。マウ
スは、テトラベナジンニよって誘導される特徴的な眼瞼
下垂（瞼の閉塞）および診査消耗（ｅｘｐｌｏｒａｔｏ
ｒｙ　１ｏｓｓ）の存在または不存在について観察され
た。診査消耗は、５インチ（１２，７ｃｍ）の円の視野
計に向かって、該円の中心に置かれた１５秒以内に動け
ないこととして測定された。眼瞼下垂は、両まぶたが正
常ときに比較して５０％以上閉じたこととして測定した
。抗欝剤活性は、上記テトラベナジンの投与に対して反
応を示さないマウスのパーセンテージとして計算された
。コントロール１洋（担体で処理）のマウスでは、９５
％より多くのマウスか診査消耗及び眼瞼下垂を示した。
中間有効投与Ｑ　（ｌＥＤｓｏ’ｓ）は、Ｔｈｏｍｐｓ
ｏｎの移動平均法（１３ａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｉｃａｌ
　Ｒｅｖ、１１：１１５−１４５．１９４７）によって
定量的に４１す定された。
表５のデータは、既述した実施例化合物のＥＤｓ。
値を示している。
表５ １　　　　　　０．９２ １２　　　　　　　　ＮＴ １６　　　　　　　　ＮＴ １７　　　　　　　　ＮＴ ０．７５ １．０３ ２ｇ、００ 一晩１７〜２１時間絶食させた体重１８〜２５　ｇの雄
マウスを、この研究に用いた。水性メト−セル（Ｍｅｌ
ｏｃｃｌ　；　メチルセルロース、粘度１００ｃｐｓＡ
１５Ｃ級、ダウケミカル社製）中に段階的な経口投Ｌｊ
’　ＭＬで調製された化合物を、体重ｌｏｇ　２５す０
．１ｍｌの投与量で投与した０、５時間後に、夫々のマ
ウスを、Ｏ，６４ｃｍ　Ｘ　Ｏ，ｆｉ４ｃｍの開口をＧ
するワ１′ヤメソンユの床を備えた個別の透明なルーサ
イト（Ｌｕｃｉｔｃ　）部屋（１３ｃｍ　Ｘ　１２．７
ｃｍ　Ｘ　１２．７ｃｍ）に移した。夫々の檻（１１位
には、５個の部屋が直線状に配置されている。夫々の部
屋の内部には黒ルーサイトＷ　（１３ｃｍ　Ｘ　１．２
ｃｍ　Ｘ　１．２ｃｍ）の区画があり、この棒の頂面に
は１０個の凹み（直径０．８ｃｍ　）がある。
夫々の凹みには、５０％の「味料添加濃縮ミルク０．０
５ｍＬか収容されている。１ｏ分後にマウスを部屋から
出し、各マウスによって消費されたミルクスポットを数
えた。部分的に消費されたスポットについても計量した
。データは、コントロール群からの減少％で表した。Ｅ
Ｄ５０値は、線形回帰法を用いて算出された。
表６に纏めたデータから、本発明の成る化合物は食欲抑
制剤としてのｑ用件があり、従って肥満の治療に台用で
あり得ることを示している。
表６ 実施例　　食欲抑制のＩＥＤ５ｏ　（ｍｇ／ｋｇ）出願
人代理人　弁理士　鈴江武彦

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記式の新規カルビノール、又はその調剤的に適す
    る塩若しくはそのＮ−オキサイド。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （１）ｍは２で、Ｒ＾６はＨ以外であるとき、Ｒ＾１は
    、独立にＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｎ−Ｃ＿３Ｈ＿７ま
    たはアリル； Ｒ＾２及びＲ＾３は、夫々独立にＨ若しくは炭素原子数
    １〜４の低級アルキルであるか； Ｒ＾１及びＲ＾２が一緒になって炭素原子数が３若しく
    は４である分岐もしくは非分岐の アルキレンブリッジを構成するか；または Ｒ＾２及びＲ＾３が一緒になって炭素原子数が３〜６で
    ある分岐若しくは非分岐のアルキ レンブリッジを構成する； Ｒ＾４は： （ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｂ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、パーフルオロアルキル、アルキ
    ルチオ、アルコキシ、フェノキシ、ア ルキル、アルキルアミノ、又はジアルキ ルアミノから選択され、且つ前記アルキ ルを含む基は炭素原子数１〜１２である同 一若しくは異なる置換基の一つ又は二つ で任意に置換された１−ナフチル； （ｃ）炭素原子数１〜４である一個〜三個のアルキル基
    で任意に置換された、３−ピロ ーリル； （ｄ）Ｃｌ、Ｂｒ又は炭素原子数１〜４のアルキルで任
    意に置換された２−若しくは３−チエニル（但し、２−
    チエニルがアルキルで置換 されるときは５−位以外の位置）； 又は、 （ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ＿３で芳香環が任意に置換さ
    れた、２−又は３−ベンゾチエニル若しくはベンゾフリ
    ル； Ｒ＾５は、独立に炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ
    ＾６と一緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐
    であるアルキレンブリッ ジを形成する； Ｒ＾６は、独立に炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ
    ＾５と一緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐
    であるアルキレンブリッ ジを形成する； Ｒ＾７は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、アルカノ
    イル、又は−ＣＨ＿２フェニル； 及び （２）ｍが１若しくは３、又はＲ＾６がＨで且つｍが２
    のとき、； Ｒ＾１は独立してＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｎ−Ｃ＿３
    Ｈ＿７またはアリル； Ｒ＾２及びＲ＾３は、夫々独立にＨ若しくは炭素原子数
    １〜４の低級アルキルであるか； Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒になって炭素原子数が３若しく
    は４である分岐もしくは非分岐の アルキレンブリッジを構成するか；または Ｒ＾２及びＲ＾３は一緒になって炭素原子数が３〜６で
    ある分岐若しくは非分岐のアルキ レンブリッジを構成する； Ｒ＾４は： （ａ）フェニル若しくは▲数式、化学式、表等がありま
    す▼　 ここでｘは同一若しくは異なる一つ若し くは二つの置換基であって、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、パーフル
    オロアルキル、アルキル、アル キルアミノ、ジアルキルアミノアルキル チオ、アルコキシ又はフェノキシから選 択され、且つ前記アルキル含有基中のア ルキルは炭素原子数１〜１２である； （ｂ）一方若しくは両方の芳香族基が同一若しくは異な
    る一つ又は二つの置換基で置 換された２−、３−若しくは４−ビフェニリルであって
    、前記置換基はＦ、Ｃｌ、アルキル、パーフルオロアル
    キル、アルコキシ、ア リールオキシ、アルキルチオ、アリール チオ、パーフルオロアルコキシ、パーフ ルオロアルキルチオ及びジアルキルアミ ン、アミノから選択され、且つ前記アル キル及びアルコキシ基は炭素原子数１〜 １２で、前記アリール基は炭素原子数６〜 １２である； （ｃ）上記（ａ）で定義した一つ又は二つの置換基Ｘを
    任意に有する１−若しくは２−ナフチル； （ｄ）炭素原子数１〜４である一個〜三個のアルキル基
    で任意に置換された、２−、３−若しくは４−ピリジル
    、又は２−若しくは ３−ピローリル； （ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は炭素原子数１〜４のアルキルから
    選択された一つの置換基で任意に置 換された、２−若しくは３−チエニル； 又は、 （ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ＿３で芳香環が任意に置換さ
    れた、２−又は３−ベンゾチエニル若しくはベンゾフリ
    ル； Ｒ＾５は、独立に炭素原子数１〜４のアルキルであるか
    、又はＲ＾６と一緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しく
    は非分岐であるアルキレンブリッジを形成する； Ｒ＾６は、独立にＨ若しくは炭素原子数１〜４のアルキ
    ルであるか、又はＲ＾５と一緒に炭素原子数３〜１１の
    分岐若しくは非分岐のアルキレンブリッジを形成する； Ｒ＾７は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、アルカノ
    イル、又は−ＣＨ２フェニル； 但し、 Ｒ＾６がＨ、Ｒ＾１がメチル、且つｍが２のとき、Ｒ＾
    ４はＣ＿６Ｈ＿５、２−ＭｅＯ−Ｃ＿６Ｈ＿５、２，３
    −（ＭｅＯ）＿２−Ｃ＿６Ｈ＿３以外のものである。 ２、Ｒ＾１がＣＨ＿３である請求項１に記載の化合物。 ３、Ｒ＾２及びＲ＾３の両者がＨである請求項１に記載
    の化合物。 ４、Ｒ＾４は、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ＿３である
    として▲数式、化学式、表等があります▼ 又は２−若しくは３−チエニルである請求項１に記載の
    化合物。 ５、Ｒ＾５がＣＨ＿３である請求項１に記載の化合物。 ６、Ｒ＾６がＨ又はＣＨ＿３である請求項１に記載の化
    合物。 ７、Ｒ＾７がＨである請求項１に記載の化合物。 ８、ｍが２である請求項１に記載の化合物。 ９、ｍが２で；Ｒ＾１及びＲ＾２がＣＨ＿３で；Ｒ＾２
    、Ｒ＾３、Ｒ＾６及びＲ＾７がＨで；Ｒ＾４は２−若し
    くは３−チエニル、又はＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｆ＿又はＣＦ
    ＿３であるとして▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １０、ｍが１又は３で；Ｒ＾１及びＲ＾５がＣＨ＿３で
    ；Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾７がＨで；Ｒ＾６がＨ又はＣ
    Ｈ＿３で；Ｒ＾４はＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＦ＿３で
    あるとして▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項１に記載の化合物。 １１、４−（３−クロロフェニル）−α，１−ジメチル
    ピペリジンメタノール、又はその調剤的に適した塩であ
    る請求項１に記載の化合物。 １２、４−（３−ブロモフェニル）−α，１−ジメチル
    ピペリジンメタノール、又はその調剤的に適した塩であ
    る請求項１に記載の化合物。 １３、４−（３−ブロモフェニル）−α，α，１−トリ
    メチル−４−ピペリジンメタノール、又はその調剤的に
    適した塩である請求項１に記載の化合物。 １４、４−（２−チエニル）−α，１−ジメチルピペリ
    ジンメタノール、又はその調剤的に適した塩である請求
    項１に記載の化合物。 １５、４−（３−チエニル）−α，１−ジメチルピペリ
    ジンメタノール、又はその調剤的に適した塩である請求
    項１に記載の化合物。 １６、４−（３−クロロフェニル）−α，１−ジメチル
    −２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼ
    ピン−１−メタノール、又はその調剤的に適した塩。 １７、３−（３’−クロロフェニル）−α，α，１−ト
    リメチル−３−ピロリジンメタノール、又はその調剤的
    に適した塩。 １８、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−α，
    １−ジメチルピペリジンメタノール、又はこれらの調剤
    的に適した塩である。 １９、調剤的に許容可能なキャリアと、鎮痛剤として有
    効な量の式（ I ）で示される化合物、又はその調剤的
    塩若しくはそのＮ−オキサイドとを含んだ調剤組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 ｍは１、２又は３； Ｒ＾１はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｎ−Ｃ＿３Ｈ＿７ま
    たはアリル； Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立にＨ＿若しくは炭素原子数
    １〜４のアルキルであるか；Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒に
    なって炭素原子数が３若しくは４である分岐もしくは非
    分岐のアルキレ ンブリッジを構成するか；またはＲ＾２及びＲ＾３は一
    緒になって炭素原子数が３〜６である分岐若しくは非分
    岐のアルキレンブリ ッジを構成する； Ｒ＾４は： （ａ）フェニル若しくは▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ここでｘは同一若しくは異なる一つ若 しくは二つの置換基であって、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、パーフルオロアルキル、アルキル 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ アルキルチオ、アルコキシ又はフェノ キシで、且つ前記アルキル含有基中の アルキルは炭素原子数１〜１２である； （ｂ）２−、３−若しくは４−ビフェニリル、又は一方
    若しくは両方の芳香基が同一若し くは異なる一つ又は二つの置換基で置 換された２−、３−若しくは４−ビフェニリルであって
    、前記置換基はＦ、Ｃｌ、アル キル、パーフルオロアルキル、アルコ キシ、アリールオキシ、アルキルチオ 、パーフルオロアルコキシ、アリール チオ、パーフルオロアルキルチオ及び ジアルキルアミノからなる群から選択 され、且つ前記アルキル及びアルコキ シ基は炭素原子数１〜１２で、前記アリ ール基は炭素原子数６〜１２である； （ｃ）上記（ａ）で定義した一つ又は二つの置換基Ｘを
    任意に有する１−若しくは２−ナフチル； （ｄ）炭素原子数１〜４である一個〜三個のアルキル基
    で任意に置換された、２−、３−若しくは４−ピリジル
    、又は２−若しくは ３−ピローリル； （ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は炭素原子数１〜４のアルキルから
    選択された一つの置換基で任意に 置換された、２−若しくは３−チエニル； 又は、 （ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ＿３で芳香環が任意に置換さ
    れた、２−又は３−ベンゾチエニル若し くはベンゾフリル； Ｒ＾５は、炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ＾６と
    一緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐である
    アルキレンブリッジを形 成する； Ｒ＾６は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ＾
    ５と一緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐で
    あるアルキレンブリッジ を形成する； Ｒ＾７は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子
    数１〜４のアルカノイル、 又は−ＣＨ＿２フェニル； 但し、 １）Ｒ＾１、Ｒ＾５及びＲ＾６がメチルで且つＲ＾２及
    びＲ＾３がＨのとき、Ｒ＾４は３，４−Ｆ＿２Ｃ＿６Ｈ
    ＿３、３，４−Ｃｌ＿２Ｃ＿６Ｈ＿３、ｐ−ｔ−ブチル
    フェニル、２，３−（ＭｅＯ）＿２Ｃ＿６Ｈ＿３、２，
    ５−（ＭｅＯ）＿２Ｃ＿６Ｈ＿３、２−ピリジル又は３
    −ピリジルではない； ２）Ｒ＾１がメチルで、またＲ＾５及びＲ＾６が一緒に
    なって−（ＣＨ＿２）＿７−のとき、Ｒ＾４は３−Ｍｅ
    ＯＣ＿６Ｈ＿４ではない； ３）Ｒ＾１及びＲ＾５はメチル、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ
    ＾６はＨのとき、Ｒ＾４は２−ＦＣ＿６Ｈ＿４、４−Ｂ
    ｒＣ＿６Ｈ＿４、２−ＣＨ＿３Ｃ＿６Ｈ＿４、４−ＣＨ
    ＿３Ｃ＿６Ｈ＿４又は４−ＣＦ＿３Ｃ＿６Ｈ＿４ではな
    い。 ２０、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項１
    に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ２１、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項２
    に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ２２、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項３
    に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ２３、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項４
    に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ２４、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項５
    に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ２５、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項６
    に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ２６、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項７
    に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ２７、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項８
    に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ２８、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項９
    に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ２９、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項１
    ０に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ３０、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項１
    １に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ３１、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項１
    ２に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ３２、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項１
    ３に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ３３、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項１
    ４に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ３４、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項１
    ５に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ３５、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項１
    ６に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ３６、調剤キャリアと、鎮痛剤として有効量の請求項１
    ７に記載の化合物とを含有する調剤組成物。 ３７、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の次式で
    示される化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−オ
    キサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治療
    する方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 ｍは１、２又は３； Ｒ＾１はＣＨ＿３、Ｃ＿２Ｈ＿５、ｎ−Ｃ＿３Ｈ＿７ま
    たはアリル； Ｒ＾２及びＲ＾３は夫々独立にＨ若しくは炭素原子数１
    〜４のアルキルであるか；Ｒ＾１及びＲ＾２は一緒にな
    って炭素原子数が３若しくは４である分岐もしくは非分
    岐のアルキレ ンブリッジを構成するか；またはＲ＾２及びＲ＾３は一
    緒になって炭素原子数が３〜６である分岐若しくは非分
    岐のアルキレンブリ ッジを構成する； Ｒ＾４は： （ａ）フェニル若しくは▲数式、化学式、表等がありま
    す▼ ここでｘは同一若しくは異なる一つ若 しくは二つの置換基であって、Ｆ、Ｃｌ、 Ｂｒ、パーフルオロアルキル、アルキル 、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ アルキルチオ、アルコキシ又はフェノ キシで、且つ前記アルキル含有基中の アルキルは炭素原子数１〜１２である； （ｂ）２−、３−若しくは４−ビフェニリル、又は一方
    若しくは両方の芳香基が同一若し くは異なる一つ又は二つの置換基で置 換された２−、３−若しくは４−ビフェニリルであって
    、前記買換基はＦ、Ｃｌ、アル キル、パーフルオロアルキル、アルコ キシ、アリールオキシ、アルキルチオ 、パーフルオロアルコキシ、アリール チオ、パーフルオロアルキルチオ及び ジアルキルアミノからなる群から選択 され、且つ前記アルキル及びアルコキ シ基は炭素原子数１〜１２で、前記アリ ール基は炭素原子数６〜１２である； （ｃ）上記（ａ）で定義した一つ又は二つの置換基Ｘを
    任意に有する１−若しくは２− ナフチル； （ｄ）炭素原子数１〜４である一個〜三個のアルキル基
    で任意に置換された、２−、３−若しくは４−ピリジル
    、又は　２−若しくは３−ピローリル； （ｅ）Ｃｌ、Ｂｒ又は炭素原子数１〜４のアルキルから
    選択された一つの置換基で任意に 置換された、２−若しくは３−チエニル； 又は、 （ｆ）Ｃｌ、Ｂｒ又はＣＦ＿３で芳香環が任意に置換さ
    れた、２−又は３−ベンゾチエニル若し くはベンゾフリル； Ｒ＾５は、炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ＾６と
    一緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐である
    アルキレンブリッジを形 成する； Ｒ＾６は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、又はＲ＾
    ５と一緒に炭素原子数３〜１１の分岐若しくは非分岐で
    あるアルキレンブリッジ を形成する； Ｒ＾７は、Ｈ、炭素原子数１〜４のアルキル、炭素原子
    数１〜４のアルカノイル、又は −ＣＨ＿２フェニル； 但し、 １）Ｒ＾１、Ｒ＾５及びＲ＾６がメチルで且つＲ＾２及
    びＲ＾３がＨのとき、Ｒ＾４は３，４−Ｆ＿２Ｃ＿６Ｈ
    ＿３、３，４−Ｃｌ＿２Ｃ＿６Ｈ＿３、ｐ−ｔ−ブチル
    フェニル、２，３−（ＭｅＯ）＿２Ｃ＿６Ｈ＿３、２，
    ５−（ＭｅＯ）＿２Ｃ＿６Ｈ＿３、２−ピリジル又は３
    −ピリジルではない； ２）Ｒ＾１がメチルで、またＲ＾５及びＲ＾６が一緒に
    なって−（ＣＨ＿２）７−のとき、 Ｒ＾１は３−（ＭｅＯ）＿２Ｃ＿６Ｈ＿４ではない。 ３）Ｒ＾１及びＲ＾５はメチル、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ
    ＾６はＨのとき、Ｒ＾４は２−ＦＣ＿６Ｈ＿４、４−Ｂ
    ｒＣ＿６Ｈ＿４、２−ＣＨ＿３Ｃ＿６Ｈ＿４、４−ＣＨ
    ＿３−ｏ−Ｃ＿６Ｈ＿４又は４−ＣＦ＿３−ｏ−Ｃ＿６
    Ｈ＿４ではない。 ３８、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    １に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
    オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治
    療する方法。 ３９、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    ２に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
    オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治
    療する方法。 ４０、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    ３に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
    オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治
    療する方法。 ４１、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    ４に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
    オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治
    療する方法。 ４２、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    ５に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
    オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治
    療する方法。 ４３、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    ６に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
    オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治
    療する方法。 ４４、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    ７に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
    オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治
    療する方法。 ４５、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    ８に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
    オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治
    療する方法。 ４６、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    ９に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ−
    オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを治
    療する方法。 ４７、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    １０に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ
    −オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを
    治療する方法。 ４８、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    １１に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ
    −オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを
    治療する方法。 ４９、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    １２に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ
    −オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを
    治療する方法。 ５０、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    １３に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ
    −オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを
    治療する方法。 ５１、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    １４に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ
    −オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを
    治療する方法。 ５２、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    １５に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ
    −オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを
    治療する方法。 ５３、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    １６に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ
    −オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを
    治療する方法。 ５４、哺乳動物に対し、鎮痛剤として有効な量の請求項
    １７に記載の化合物、又はその調剤的塩若しくはそのＮ
    −オキサイドを投与することを具備した哺乳類の痛みを
    治療する方法。 ５５、哺乳動物に対し、抗欝剤量の４−（３’−トリフ
    ルオロメチルフェニル）−α，１−ジメチルピペリジン
    メタノール、又はこれらの調剤的に適した塩を投与する
    ことを具備した哺乳類の欝病を治療する方法。 ５６、哺乳動物に対し、抗欝剤量の４−（３’−クロロ
    フェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール、
    又はこれらの調剤的に適した塩を投与することを具備し
    た哺乳類の欝病を治療する方法。 ５７、哺乳動物に対し、抗欝剤量の４−（４’−トリフ
    ルオロメチルフェニル）−α，１−ジメチルピペリジン
    メタノール、又はこれらの調剤的に適した塩を投与する
    ことを具備した哺乳類の欝病を治療する方法。 ５８、哺乳動物に対し、抗欝剤量の４−（４’−メトキ
    シフェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール
    、又はこれらの調剤的に適した塩を投与することを具備
    した哺乳類の欝病を治療する方法。 ５９、哺乳動物に対し、抗欝剤量の４−（２−メチルフ
    ェニル）−α，１−ジメチルピペリジンメタノール、又
    はこれらの調剤的に適した塩を投与することを具備した
    哺乳類の欝病を治療する方法。 ある請求項１に記載の化合物。
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