ES2260456T3 - Agentes antidiabeticos orales. - Google Patents

Agentes antidiabeticos orales.

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ES2260456T3
ES2260456T3 ES02745739T ES02745739T ES2260456T3 ES 2260456 T3 ES2260456 T3 ES 2260456T3 ES 02745739 T ES02745739 T ES 02745739T ES 02745739 T ES02745739 T ES 02745739T ES 2260456 T3 ES2260456 T3 ES 2260456T3
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Alexander J. Pfizer Global Res. & Dev. BRIDGES
A. Pfizer Global Res. & Dev. Casimiro-Garcia
Stephen A. Pfizer Global Res. & Dev. FAKHOURY
Helen T. Pfizer Global Res. & Dev. LEE
Jessica E. Pfizer Global Res. & Dev. REED
Robert P. Pfizer Global Res. & Dev. SCHAUM
Kevin M. Pfizer Global Res. & Dev. SCHLOSSER
Karen E. Pfizer Global Res. & Dev. SEXTON
Hairong Pfizer Global Res. & Dev. ZHOU
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Warner Lambert Co LLC
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es (Ver fórmula) X es (Ver fórmula) Q es (Ver fórmula) Y es CH2; Z está ausente; B es H; D es (Ver fórmula) y; E es CO2H.

Description

Agentes antidiabéticos orales.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que son útiles como agentes antidiabéticos.
Antecedentes de la invención
La diabetes de tipo II, o la diabetes no dependiente de insulina (NIDDM), es un problema sanitario significativo cuya incidencia está en aumento. Entre 1990 y 1998, la prevalencia de NIDDM en los Estados Unidos aumentó un 33 por ciento, hasta aproximadamente 13 millones de personas. Se supone que 5 millones de personas más tienen una NIDDM no diagnosticada, mientras que otros 14 millones de personas presentan una reducción de la tolerancia a la glucosa. Los costes médicos directos asociados con la diabetes fueron de 44.000 millones de dólares en 1997, debido principalmente a las complicaciones diabéticas relacionadas con hiperglucemias, incluyendo angiopatía diabética, aterosclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética y complicaciones oculares diabéticas tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma.
La NIDDM es uno de varios estados de enfermedad asociados con el fenómeno de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se define como la reducción de la sensibilidad a las acciones de la insulina en el cuerpo en su conjunto o en tejidos individuales, tales como en el tejido muscular esquelético, en el tejido miocárdico, en el tejido graso o en el tejido hepático. La resistencia a la insulina se produce en muchos individuos con o sin diabetes mellitus. El síndrome de resistencia a insulina (en lo sucesivo IRS) se refiere al grupo de manifestaciones que incluyen resistencia a insulina; hiperinsulinemia; diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM); hipertensión arterial; obesidad central (visceral); y dislipidemia.
El objetivo principal de la terapia para el IRS y, por lo tanto, de la terapia para la diabetes es reducir los niveles de glucosa en sangre para prevenir las complicaciones agudas de la enfermedad y las complicaciones a largo plazo. Para algunas personas, la modificación de la dieta y el aumento del ejercicio puede ser una opción terapéutica satisfactoria para conseguir el objetivo del control de la glucosa. Cuando no es satisfactoria una modificación de la dieta y un aumento del ejercicio, se inicia una terapia con fármacos usando agentes antidiabéticos orales.
Hasta la fecha, se han desarrollado varios agentes antidiabéticos orales. Por ejemplo, para estimular la insulina generalmente se usan sulfonilureas. La biguanida metformina generalmente se usa para mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir la producción de glucosa hepática. La acarbosa se usa para limitar la hiperglucemia postpandrial, y las tiazolidina 2,4 dionas se usan para aumentar la acción de la insulina.
Las nuevas terapias de fármaco para el tratamiento de la NIDDM se han centrado, en parte, en el descubrimiento de nuevos agonistas del Receptor de Activación del Proliferador de Peroxisomas (PPAR). Los PPAR son miembros de la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción que incluyen receptores de esteroides, tiroideos y de vitamina D. Los PPAR juegan un papel para controlar la expresión de proteínas que regulan el metabolismo de los lípidos. Hay tres subtipos de PPAR: PPAR \alpha, PPAR \delta y PPAR \gamma.
Cada receptor PPAR muestra un modelo diferente de expresión en tejidos, y diferencias en la activación por compuestos estructuralmente diferentes. El PPAR \gamma, por ejemplo, se expresa más abundantemente en el tejido adiposo y en menores niveles en el músculo esquelético, corazón, hígado, intestino, riñón, endotelio vascular y células de músculo liso, así como en macrófagos. Existen dos isoformas de PPAR \gamma, identificadas como \gamma_{1} y \gamma_{2}, respectivamente. El PPAR \gamma media la señalización de los adipocitos, el almacenamiento de lípidos y el metabolismo de las grasas. La evidencia acumulada hasta la fecha confirma la conclusión de que el PPAR \gamma es la diana molecular principal, y quizás la única, que media la acción de sensibilización a la insulina de una clase de agentes antidiabéticos, las tiazolidina 2,4 dionas.
En un contexto monoterapéutico o de terapia de combinación, aún se considera que los agentes antidiabéticos orales nuevos y establecidos tienen una eficacia no uniforme e incluso limitada. La eficacia de las terapias antidiabéticas orales puede estar limitada, en parte, debido a un control glucémico deficiente o limitado, o a un seguimiento deficiente de la terapia por parte del paciente debido a efectos secundarios inaceptables. Estos efectos secundarios incluyen edema, aumento de peso, o incluso complicaciones más graves. Por ejemplo, en algunos pacientes que toman sulfonilureas se han observado hipoglucemias. El metformina, una biguanida sustituida, puede producir diarrea y molestias gastrointestinales. Finalmente, la administración de algunos agentes antidiabéticos de tiazolidina 2,4 diona se han asociado con edema, aumento de peso y, en algunos casos, hepatotoxicidad. La terapia de combinación usando dos o más de los agentes anteriores es común, pero generalmente solo conduce a mejoras en el control glucémico.
Como resultado, existe la necesidad de agentes antidiabéticos orales que puedan usarse solos o en combinación, y que no produzcan efectos secundarios tales como retención de líquidos, edema periférico, aumento de peso o complicaciones más graves.
Sumario de la invención
Estas y otras necesidades se satisfacen por la presente invención, que es un compuesto de fórmula (I)
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es 2
X es 7 o 9 en las que 8 indica un punto de unión;
Q es 3
Y es CH_{2};
Z está ausente;
B es H;
D es 4 y;
E es CO_{2}H.
La invención también proporciona un compuesto que es:
5
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente.
La invención también proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la diabetes mellitus no dependiente de insulina en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula.
La invención también proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la obesidad en un mamífero que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención también proporciona un procedimiento para reducir el peso corporal en un mamífero obeso que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de 
\hbox{fórmula I.}
La invención también proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la hiperglucemia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula I.
La invención también proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la hiperlipidemia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de 
\hbox{fórmula
I.}
La invención también proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la hipercolesterolemia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula I.
La invención también proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la aterosclerosis en un mamífero, que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de 
\hbox{fórmula
I.}
La invención también proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la hipertrigliceridemia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención también proporciona un procedimiento para tratar, prevenir o controlar la hiperinsulinemia en un mamífero, que comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención también proporciona un procedimiento para tratar a un paciente que sufre alguna anormalidad de insulina y/o indicios de trastornos de la glucosa asociados con glucocorticoides circulantes, hormona de crecimiento, catecolaminas, glucagón u hormona paratiroidea, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención también proporciona un procedimiento de tratamiento del síndrome de resistencia a insulina en seres humanos que comprende administrar a un paciente en necesidad de tratamiento una composición de fórmula I.
La invención también proporciona un procedimiento para modular la actividad de PPAR en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un modulador de PPAR de fórmula I.
La invención también proporciona un procedimiento para reducir la glucosa en sangre en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
La invención también proporciona un procedimiento para modular la diferenciación de células adiposas en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I.
Descripción detallada de la invención
El término "diabetes" se refiere a un trastorno metabólico en el que la utilización de la glucosa está alterada induciendo hiperglucemia. Está disponible una visión general de la patogénesis y morfología de la diabetes y sus complicaciones a largo plazo, particularmente la NIDDM, para los especialistas en la técnica, por ejemplo, en Pathologic Basis of Disease (5ª Ed. páginas 910-922) de Robins. Otros trastornos metabólicos asociados con la alteración de la utilización de la glucosa y la resistencia a la insulina incluyen el IRS, descrito previamente. Además de las principales complicaciones a largo plazo de la NIDDM (angiopatía diabética, aterosclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética y complicaciones oculares diabéticas tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma), muchas otras afecciones están asociadas con la NIDDM, incluyendo la dislipidemia, resistencia a la insulina inducida por glucocorticoides, dislipidemia, síndrome de ovarios poliquísticos, obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia e hipertensión. Están disponibles breves definiciones de estas afecciones en cualquier diccionario médico, por ejemplo, en Stedman's Medical Dictionary (Xª Ed.).
Como se usa en este documento, el término "modular" significa cambiar (algo tal como una acción o un proceso); para que sea más adecuado para su situación. Cambridge Dictionaries Online (http:// dictionary.cambridge. org/define. asp?key=modulate*2+0 última visita 20 de junio de 2002).
Los especialistas en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y estar en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Se entenderá que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica o estereoisomérica, o mezclas de los mismos, de un compuesto de la invención, que posee las propiedades útiles descritas en este documento, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad o citotoxicidad usando los ensayos convencionales descritos en este documento, o usando otros ensayos similares que son bien conocidos en la técnica.
Los valores específicos y preferidos mencionados más adelante para los radicales, sustituyentes e intervalos, son solamente ilustrativos; no excluyen otros valores definidos ni otros valores dentro de intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.
Haciendo referencia a un compuesto de fórmula (I), un valor específico para A es
6
Un valor específico para X es 7 en la que en la que 8 indica un punto de unión. Otro valor específico para X es 9
Un valor específico de Q es 10 en la que 8 indica un punto de unión.
Un valor específico para Y es CH_{2};
Un valor específico para Z es Z está ausente.
Un valor específico para B es H.
Un valor específico para D es 11 en la que en la que 8 indica un punto de unión. Otro valor específico para D es 12 Otro valor específico para D es 13 Otro valor específico para D es 14 Todavía otro valor específico para D es 15
Otro grupo de compuestos de la invención son compuestos de fórmula I en la que A es 16 la que 8 indica un punto de unión; X es 7, o 9 Q es 10;
Y es CH_{2}; Z está ausente; B es H; D es 17 3 y E es CO_{2}H.
Otro grupo de compuestos de la invención son compuestos de fórmula I en la que A es 16 indicando 8 el punto de unión; X es 9 Q es 10; Y es CH_{2}; Z está ausente; B es H; D 18 y E es CO_{2}H.
Otro grupo de compuestos de la invención son compuestos de fórmula I en la que A es 16 indicando 8 el punto de unión; X es 9 Q es 10; Y es CH_{2}; Z está ausente; B es H; D es 19 y E es CO_{2}H.
Otro grupo de compuestos de la invención son compuestos de fórmula I, en la que A es 16 indicando 8 el punto de unión; X es 9 Q es 10; Y es CH_{2}; B es H; D es 19 y E es CO_{2}H.
Se ilustran procedimientos e intermedios nuevos para preparar compuestos de fórmula I por los siguientes procedimientos en los que los significados de los radicales genéricos son como se han proporcionado anteriormente a menos que se indique otra cosa. Ciertos compuestos de fórmula I son útiles como intermedios para preparar otros compuestos de fórmula I.
También se indica que los compuestos de fórmula I pueden prepararse usando grupos protectores. Debe indicarse que el uso y la elección apropiados de grupos protectores es bien conocida por un especialista en la técnica, y no se limita a los ejemplos específicos mostrados a continuación. También debe indicarse que tales grupos no sólo sirven para proteger sitios químicamente reactivos, sino también para mejorar la solubilidad o cambiar de otra forma las propiedades físicas. Una buena referencia general para la preparación y desprotección de grupos protectores es "Protecting Groups in Organic Synthesis" por T.W. Green y P.G. Wuts. Varias reacciones generales tales como oxidaciones y reducciones etc. no se muestran con detalle, pero pueden realizarse por procedimientos entendidos por un especialista en la técnica. Las transformaciones generales se revisan bien en "Comprehensive Organic Transformation" por Richard Larock, y en la serie "Compendium of Organic Synthetic Methods" publicada por Wiley-Interscience. En general, los materiales de partida se obtienen a partir de fuentes comerciales a menos que se indique otra cosa.
Los especialistas en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención que tienen uno o más centros quirales pueden existir y aislarse en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden presentar polimorfismo. Se entenderá que la presente invención incluye cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, geométrica o estereoisomérica, o mezclas de las mismas, de un compuesto de la invención, que posea las propiedades útiles descritas en este documento, siendo bien conocido en la técnica cómo preparar formas ópticamente activas (por ejemplo, por resolución de la forma racémica por técnicas de recristalización, por síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, por síntesis quiral o por separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad o citotoxicidad usando los ensayos convencionales descritos en este documento, o usando otros ensayos similares que son bien conocidos en la técnica.
También se apreciará por los especialistas en la técnica que los siguientes esquemas representan la síntesis de compuestos en los que A, X, Q, Y, B, D, Z o E son como se han definido. Sin embargo, se entenderá que pueden prepararse compuestos de la invención distintos a los descritos específicamente, usando las estrategias representadas en los esquemas.
El Esquema 1 representa un procedimiento general para la preparación de compuestos de Fórmula I en la que el grupo pirrolilo está sin sustituir.
Esquema 1
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En el Esquema 1, primero se prepara el éster de pirrolotirosina B dejando que el éster de tirosina A experimente una reacción con 2,5 dimetoxi tetrahidrofurano en presencia de una base. En el Esquema 1 se representa el éster metílico, pero es posible usar otros ésteres. El acoplamiento de un análogo de éster de pirrolotirosina con un compuesto que lleva un alcohol primario o secundario en condiciones de tipo de Mitsunobu o similares proporciona un derivado del éster metílico de pirrolotirosina D. La hidrólisis del éster metílico de pirrolotirosina D en condiciones básicas proporciona el compuesto de la invención E.
El Esquema 2 representa la preparación de compuestos de la invención en el que X es -CH-CH=CH- y D es heteroarilo.
\newpage
Esquema 2
21
En el Esquema 2, el acoplamiento del triflato AAA con un compuesto de vinilo en presencia de un catalizador organometálico proporciona el éster vinílico BB. La hidrólisis del resto éster en BBB como se ha descrito anteriormente proporciona un compuesto de la invención en el que R es alquilo o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo o heterocicloalquilo sustituido, o heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.
El Esquema 3 representa la síntesis de compuestos adicionales de la invención en los que X es -C\equivC-CH_{2}- y D es heteroarilo.
Esquema 3
22
En el Esquema 3, el acoplamiento del triflato AAA con un compuesto de alquinilo CCC en presencia de un catalizador organometálico proporciona el alquinil éster DDD. La hidrólisis del resto éster en DDD como se ha descrito anteriormente proporciona un compuesto de la invención en el que R es alquilo o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, heterocicloalquilo y heterocicloalquilo sustituido o heteroalquilo o heteroalquilo sustituido.
El Esquema 4 representa la síntesis de compuestos de la invención en la que X es -(CH_{2})_{3}- y D es heteroarilo.
Esquema 4
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El Esquema 4 indica que el compuesto de vinilo BBB o el compuesto de alquinilo DDD pueden reducirse en condiciones conocidas en la técnica para proporcionar la variante saturada EEE.
Algunos de los compuestos de Fórmula I pueden formar además sales de adición de ácidos y/o bases farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos alifáticos y aromático sulfónicos, etc. De esta manera, tales sales incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinatos, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato y similares. También se contemplan sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M. y col., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66:1-19).
Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de una forma convencional.
Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos o alcalinotérreos o aminas orgánicas. Son ejemplos de metales usados como cationes el sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Son ejemplos de aminas adecuadas N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína (véase, por ejemplo, Berge S.M., supra., 1977).
Las sales de adición de bases de los compuestos ácidos se preparan poniendo en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de la manera convencional.
Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas.
Los compuestos de fórmula I pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un hospedador mamífero, tal como un paciente humano, en una diversidad de formas adaptadas a la vía de administración elegida, es decir, por vía oral o parenteral, por vía intravenosa, intramuscular, tópica o subcutánea.
De esta manera, los presentes compuestos pueden administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos, o pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variar y puede estar comprendido convenientemente entre aproximadamente un 2 y aproximadamente un 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles será tal que se obtenga un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, o un agente aromatizante tal como menta, aceite de gualteria o aromatizante de cerezas. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Otros diversos materiales pueden estar presentes como recubrimientos o para modificar de otra forma la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, pueden recubrirse comprimidos, píldoras o cápsulas con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservante, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cerezas o de naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Pueden prepararse soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezclada con un tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos, y en aceites. En las condiciones de almacenamiento y uso habituales, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de los microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles inyectables o infundibles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El excipiente o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos, y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por la formación de liposomas, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones o por el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede realizarse por medio del uso en las composiciones de agentes para retrasar la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan por la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos de los demás ingredientes indicados anteriormente, cuando se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos son secado al vacío y técnicas de liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente deseado adicional presente en las soluciones filtradas de forma estéril previamente.
Para la administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos en la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles, o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes tales como aromas y otros agentes antimicrobianos para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse desde capas absorbentes, usadas para impregnar vendas y otras telas, o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo de bomba o aerosol.
También pueden emplearse espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados, junto con vehículos líquidos para formar pastas untables, geles, pomadas, jabones y similares, para aplicación directa en la piel del usuario.
En la técnica se conocen ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que pueden usarse para suministrar los compuestos de fórmula I en la piel; por ejemplo, véase Jacquet y col. (Patente de Estados Unidos No. 4.608.392), Geria (Patente de Estados Unidos No. 4.992.478), Smith y col. (Patente de Estados Unidos No. 4.559.157) y Wortzman (Patente de Estados Unidos No. 4.820.508).
Las dosis útiles de los compuestos de fórmula I pueden determinarse por comparación de su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. En la técnica se conocen procedimientos para la extrapolación de dosis eficaces en ratones, y otros animales, a los seres humanos; por ejemplo, véase la Patente de Estados Unidos No. 4.938.949.
Generalmente, la concentración del o de los compuestos de fórmula I en una composición líquida, tal como una loción, será de aproximadamente un 0,1 a un 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,5 a un 10% en peso. La concentración en una composición sólida o semisólida tal como un gel o un polvo será de aproximadamente un 0,1 a un 5% en peso, preferiblemente de aproximadamente un 0,5 a un 2,5% en peso.
La cantidad del compuesto, o una sal activa o derivado del mismo, requerida para uso en el tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección a tratar y la edad y estado del paciente, y finalmente estará a la discreción del médico correspondiente.
Sin embargo, en general, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 100 mg/kg, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal al día, tal como de 0,03 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferiblemente en el intervalo de 0,06 a 90 mg/kg/día, y aún más preferiblemente en el intervalo de 0,15 a 60 mg/kg/día.
El compuesto puede administrarse convenientemente en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 0,05 a 1000 mg, convenientemente de 0,1 a 750 mg, aún más convenientemente de 0,5 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
Idealmente, el ingrediente activo debe administrarse para conseguir concentraciones máximas en plasma del compuesto activo de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 75 \muM, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a 50 \muM, aún más preferiblemente de aproximadamente 0,02 a aproximadamente 30 \muM. Esto puede conseguirse, por ejemplo, por medio de la inyección intravenosa de una solución del 0,0005 al 5% del ingrediente activo, opcionalmente en solución salina o administrada por vía oral como un bolo que contiene de aproximadamente 0,01 a 1 mg del ingrediente activo. Pueden mantenerse niveles en sangre deseados por medio de una infusión continua para proporcionar de aproximadamente 0,0001 a 5 mg/kg/h o por medio de infusiones intermitentes que contienen de aproximadamente 0,004 a 15 mg/kg de los ingredientes activos.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administradas a los intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en varias administraciones discretas separadas holgadamente; tales como inhalaciones múltiples desde un insuflador o por la aplicación de una pluralidad de gotas en el ojo.
La capacidad contra la diabetes de un compuesto de la invención se demuestra usando modelos farmacéuticos que son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, usando modelos tales como los ensayos descritos más adelante.
Ensayo A
Ensayo de Diferenciación de Adipocitos 3T3-L1 (ADPDIFF)
Este ensayo se usa para determinar la capacidad de supuestos ligandos de PPAR-\gamma de inducir la diferenciación de adipocitos. Se estableció un procedimiento cuantitativo para determinar la capacidad de ligandos potenciales de PPAR-\gamma de promover la adipogénesis de preadipocitos 3T3-L1. Los preadipocitos 3T3-L1 se cultivan en placas de 96 pocillos (20.000 células por pocillo). Tras la confluencia, los compuestos que se consideraron inicialmente positivos en los ensayos de desplazamiento de ligandos de PPAR-\gamma y en los ensayos de transcripción del receptor quimérico PPAR-\gamma se añadieron durante 4 días a las concentraciones finales de 2,5, 5,0 y 10 \muM (n=3). Cada placa contiene controles positivos (BRL 49653 5 \muM y Troglitazona 5 \muM) y un vehículo de control (DMSO). Las células se rellenan con medio que contiene FBS en el día 5 después del tratamiento con fármaco y se incuban durante otros 4-6 días más. Las células se tiñen con BODIPY, un colorante lipófilo fluorescente para cuantificar el contenido de lípidos de las células. El ensayo se optimiza para un formato de placa de 96 pocillos. Aproximadamente 10 días después del tratamiento con el fármaco, las células se fijan en una solución de formalina al 3% durante 15 minutos seguido de tinción con BODIPY (80 \mug/ml) durante 20 minutos a temperatura ambiente. La placa después se pone a través del instrumento CYTOFLUOR para medir la fluorescencia de BODIPY (excitación = 485/20; emisión = 530/25). Se crea una plantilla en una hoja de análisis para calcular el valor medio de las mediciones BODIPY y se presentan como % de BRL 49653 a 5 \muM.
Ensayo B
Ensayo de Transcripción de Antagonistas ANTCV1
El ensayo de transcripción ANTCV1 es un ensayo in vitro en el que células CV-1, una línea celular de riñón de mono verde africano, se transfectan con una construcción de indicador de luciferasa compuesta de un fragmento del promotor de la proteína de unión a ácidos grasos (FATP) localizado cadena arriba de la secuencia TK TATA. La eficacia de la transfección se controla por co-transfección del plásmido de referencia CMV \beta-galactosidasa. Los ADN se transfectan transitoriamente en las células por electroporación y las células se cultivan en placas de 96 pocillos. Los compuestos de ensayo se diluyen a una concentración final de 25 \muM en pocillos individuales que contienen BRL 300 nM. Los pocillos de control incluyen el vehículo de control de DMSO al 0,5%, el antagonista PD 0157724-0000 a una concentración 25 \muM y BRL 300 nM, o BRL 300 nM solo. Las células se incuban con los dos fármacos durante 48 horas y después se recogen. Los lisados se miden con respecto a las actividades de luciferasa y \beta-galactosidasa usando el kit de luciferasa dual de Tropix en un luminómetro EG&G Berthold MicroLumat LB96P. El número de veces que aumenta la activación de BRL 49653 en cada ensayo debe ser mayor de 4 para que el ensayo se considere válido.
Los números de partida se transfieren a una hoja de cálculo Excel y se determinan las relaciones luciferasa/\beta-galactosidasa para cada compuesto. El porcentaje de inhibición de BRL49653 para cada compuesto se calcula dividiendo la relación de luciferasa/\beta-galactosidasa para cada compuesto por la relación de luciferasa/\beta-galactosidasa del vehículo de control DMSO. Este número después se introduce en la siguiente ecuación: % de inhibición de BRL = (activación de BRL en veces - activación de compuesto de ensayo en veces & BRL/activación de BRL en veces - 1) x 100.
Ensayo C
Ensayo de transcripción de receptores nativos CV-1 (MKNRCV1)
El objetivo de este ensayo es identificar ligandos que activan receptores nucleares endógenos en células CV-1. Protocolo: se cotransfectan células CV-1 con un indicador de luciferasa que contiene un fragmento del promotor FATP cadena arriba de la secuencia TK TATA y un plásmido de la beta-galactosidasa de CMV. Las células transfectadas se incuban con ligandos de ensayo durante 48 horas. Los lisados celulares se recogen y se determinan las actividades luciferasa y beta-galactosidasa. Descripción: Las actividades luciferasa y beta-galactosidasa en los lisados celulares se miden usando un luminómetro Berthold EG&G. Estos valores se introducen en una hoja de cálculo Excel que calcula las relaciones de luciferasa a beta-galactosidasa y expresa los datos como actividad en porcentaje del compuesto de referencia, BRL 49653.
Ensayo D
Medición de glucosa en sangre (glucosa \Delta)
La glucosa se obtiene 4 horas después de la dosificación por medio de un pinchazo de la vena de la cola (5 \mul de sangre entera), en estado de vigilia, en animales que han permanecido en ayunas durante 4 horas. La sangre se extrae por acción capilar en una cubeta de glucosa y se lee en un HemoCue Glucose Analyzer (Ryan Diagnostics). La sangre se diluye 1:2 con solución salina si los niveles de glucosa son mayores de 400 mg/dl (límite superior del medidor) y los resultados se multiplican por dos.
Ensayo E
Ensayo de indicador transitorio
Este ensayo se usa para determinar el potencial de supuestos ligandos de PPAR-\gamma de activar el promotor/potenciador del gen aP2 murino. Se cultivan preadipocitos 3T3-L1 en placas recubiertas con colágeno en DMEM que contiene un 10% de suero de ternero durante 48 horas después de la confluencia. Las células después se cultivan durante aproximadamente 3 días en DMEM que contiene un 10% de Suero Bovino Fetal (FBS), metil isobutilxantina 0,5 mM, dexametasona 0,25 \muM y 1 \mug/ml de insulina. Las células se separan de las placas con Tripsina-EDTA y se resuspenden en Solución Salina Tamponada con Fosfato (PBS).
La construcción del indicador usada en este ensayo comprende la región 5' flanqueante de -5,4 kb del gen aP2 murino insertado en el sitio de clonación del vector de la luciferasa TKpGL3. La eficacia de la transfección se controla por cotransfección del plásmido de referencia CMV-\beta-galactosidasa. La construcción del indicador y el plásmido de referencia se cotransfectan transitoriamente en las células por electroporación. Las células transfectadas se cultivan en placas de 96 pocillos recubiertas de colágeno y se cultivan durante una noche. Las células después se incuban durante 48 horas con los compuestos de ensayo y después se recogen. Los lisados se miden con respecto a las actividades de luciferasa y \beta-galactosidasa usando el kit de luciferasa Dual-Ligth® de Tropix en un luminómetro EG&G Berthold MicroLumat LB96P.
Los datos se resumen en las Tablas 1-3.
TABLA 1
24
TABLA 2 Actividad Biológica
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Haciendo referencia de nuevo a la Tabla 2, PD 0338228 se evaluó con respecto a su actividad selectiva contra tres tipos de PPAR usando células HepG2. En estos exámenes, PD338228 demostró una CE_{50} = 71,8 nM en el ensayo HepG2-hALPHA (PPAR alfa) y una CE_{50} = 92,5 nM en el ensayo HepG2-mGAMMA (PPAR gamma). Fue inactivo contra PPAR beta. En el ensayo PPAR alfa, PD 3328228 a su efecto máximo sólo proporciona un 61% de la actividad máxima del agente de referencia (GW9578). Los resultados obtenidos con Rosiglitazona y PD 32634 se incluyen en la tabla mostrada a continuación.
TABLA 3
250
En la tabla, GW9578 se refiere a:
26 
\newpage
GW501516 se refiere a:
27
PD 338228 se identificó como un potente agonista PPAR gamma completo en el ensayo del indicador AD3T3-L1. Además, este compuesto actúa como un agonista alfa/gamma doble como se demuestra por los ensayos de selectividad. Se demostró un perfil agonista parcial para PPAR alfa. Cuando se evaluó en el modelo de ratones Ob/Ob para la diabetes, PD 338228 pudo normalizar completamente los niveles de glucosa en plasma a 20 mg/kg en 14 días. Su actividad fue comparable, o incluso mejor, que la de rosiglitazona. PD 338228 es un agente potencial para el tratamiento de la diabetes de tipo II y las dislipidemias, ya que esta afección se describe, por ejemplo, en el Merck Manual (1992).
En general, los compuestos de la invención pueden inducir la diferenciación de adipocitos como se describe en el ensayo A. Los resultados del ensayo E, en particular, demuestran que los compuestos de la invención pueden reducir los niveles de glucosa en ratones.
Como los compuestos de la invención inducen la diferenciación de adipocitos y reducen los niveles de glucosa en sangre, pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la resistencia a insulina. Tales trastornos incluyen: NIDDM, angiopatía diabética, aterosclerosis, nefropatía diabética, neuropatía diabética y complicaciones diabéticas oculares tales como retinopatía, formación de cataratas y glaucoma, así como resistencia a insulina inducida por glucocorticoides, dislipidemia, síndrome de ovarios poliquísticos, obesidad, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia e hipertensión.
Por consiguiente, la invención también incluye un procedimiento para tratar una enfermedad en un ser humano u otro mamífero en necesidad del mismo en la que se ha implicado la resistencia a insulina y se desea la reducción de los niveles de glucosa, que comprende administrar a dicho ser humano o mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también incluye un procedimiento para tratar o prevenir la resistencia a insulina en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Además, los compuestos de la invención pueden usarse in vitro o in vivo como herramientas farmacológicas y bioquímicas para ayudar al descubrimiento y evaluación de otros agentes reductores de glucosa y agonistas de PPAR \gamma.
Ejemplos Ejemplo 1 Ácido (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (3)
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Procedimiento General para hidrólisis de éster (Procedimiento General A)
Se disolvió éster metílico del ácido (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)etoxi]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (400 mg, 0,930 mmol) en THF (10 ml) y H_{2}O (10 ml). Se añadió monohidrato de LiOH (45 mg, 1,07 mmol) en una porción y la suspensión se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y H_{2}O (20 ml) y la capa orgánica se separó. Después de la acidificación de la capa acuosa a un pH de aproximadamente 2 con HCl acuoso y de la extracción con EtOAc (2 x 20 ml), las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H_{2}O (10 ml) y salmuera (10 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. La retirada del disolvente al vacío dio 3 en forma de un cristal blanco (320 mg, 0,769 mmol). Recristalizado en EtOAc/Hex en forma de finas agujas blancas con un rendimiento del 51%. P.F. = 155-56ºC. C_{25}H_{24}N_{2}O_{4}. Masa Calculada = 416,475; M+1 (obs) = 417,2. ^{1}H RMN (400 MHz) CDCl_{3} \delta: 7,91 (2H, m), 7,38 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, t, J = 2,0, 2,1 Hz), 6,12 (2H, t, J = 1,9, 1,9 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 7,08, 8,03 Hz), 4,16 (2H, t, 6,5, 6,5 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s), CHN teórico = C = 72,10, H = 5,81, N = 6,73, CHN obs.; C = 72,09; H, 5,58, N = 6,63.
El éster metílico del ácido (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (2) se preparó de la siguiente forma.
(a) Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (2)
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Procedimiento General de Acoplamiento (Procedimiento General B)
Se disolvieron éster metílico de pirrolotirosina (1) (2,68 g, 10,9 mmol), 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il) etanol (2,22 g, 10,9 mmol) y trifenilfosfina (3,15 g, 12,0 mmol) en THF anhidro (100 ml) en una atmósfera de N_{2} a 0ºC. Se añadió lentamente una solución de azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (1,89 ml, 12,0 mmol) en THF (50 ml) durante 30 min y se dejó equilibrar a 23ºC durante 18 horas. La solución se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con agua (30 ml) y salmuera (30 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del disolvente al vacío, la cromatografía de gel de SiO_{2} con EtOAc al 10%/Hex, dio 2,4 g de 2 con un rendimiento del 51% en forma de un aceite transparente.
Espectroscopía de Masas de Baja Resolución (LRMS) C_{26}H_{26}N_{2}O_{4} PM = 430,501 calc. M+1 = 431,2 obs. ^{1}H RMN (400 MHz) CDCl_{3} \delta: 7,95 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,40 (3H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (2H, s), 6,10 (2H, s), 4,63 (1H, dd, J = 6,83, 8,30 Hz), 4,16 (2H, t, 6,6, 6,6 Hz), 3,65 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
(b) Éster metílico de pirrolotirosina (1)
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Se disolvieron éster metílico de S-tirosina (25,6 g, 131 mmol), 2,5-dimetoxi-tetrahidrofurano (17 ml, 223 mmol) y NaOAc (21,5 g, 262 mmol) en una mezcla 1:1 de H_{2}O y ácido acético (150 ml:150 ml) y se agitó hasta la homogeneidad (c. 30 min.). Después, la temperatura se incrementó a 100ºC durante 20 minutos en un baño de aceite, tiempo durante el cual la solución se volvió de color pardo oscuro. Después del período de tiempo indicado, la solución se retiró del baño caliente y se dejó enfriar a 23ºC. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 75 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron consecutivamente con H_{2}O (2 x 75 ml) y salmuera (50 ml) y se secaron sobre MgSO_{4}. El disolvente se retiró al vacío y el residuo bruto se cromatografió con MeOH al 5%/CHCl_{3}, dando 15 g (rendimiento del 35%) de cristales de color crema. ^{1}H RMN (400 MHz) \delta (CDCl_{3}) 6,83 (2H, d, 8 Hz), 6,67 (2H, d, 2 Hz), 6,65 (2H, d, 8 Hz), 6,11 (2H, d, 2 Hz), 4,65 (1H, q, 6 Hz), 4,66 (1H, s), 3,66 (3H, s), 3,31 (1H, dd, 6 Hz), 3,28 (1H, dd, 6 Hz).
Se usaron los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 para preparar ácido (R)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico y ácido (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etoxi]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico racémico.
Ejemplo 2 (d) 4-(2-metoxicarbonil-2-pirrol-1-il-etil)-fenil éster del ácido benzoico
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Procedimiento General E. Se añadió trietilamina (290 \mul, 2,06 mmol) a una solución agitada del éster metílico de pirrolotirosina (252 mg, 1,03 mmol) en diclorometano (20 ml) en una atmósfera de N_{2} a 23ºC. Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (143 \mul, 1,23 mmol) durante un período 5 minutos y la reacción se agitó durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío y se cromatografió en SiO_{2} con EtOAc al 10%/hexanos, dando éster de benzoílo 4 con un rendimiento del 86% (310 mg, 0,89 mmol) en forma de una espuma blanca. C_{21}H_{19}NO_{4} Masa Calculada = 349,380; M+1 (obs) = 350,2 ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3})\delta: 8,17 (2H, d, J = 6,35 Hz), 7,62 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (2H, t, J = 2,2, 2,1 Hz), 6,16 (2H, t, J = 2,2, 2,2 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 3,70 (3H, s), 3,43 (1H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz).
Ejemplo 3
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Procedimiento General para la preparación de los análogos 121 a-d
Ácido (S)-3-{4-[3-(metil-fenil-amino)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (121a). Se disolvió el éster 120a (0,82 g, 2,201 mmol) en THF:H_{2}O (40:10 ml) y se añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,138 g, 3,301 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl al 10%. La mezcla se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-2% en CHCl_{3} que contenía ácido fórmico (0-0,1%), dio 129a puro en forma de un sólido pardo claro (0,727 g, 92%): P.f. de 55ºC a 60ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,29-7,25 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 9,2 y 6,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,41-3,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H); CIMS m/z 359 (M+H)^{+}; IR 3418, 2960, 1726, 1597, 1272 cm^{-1}. Análisis Calculado para C_{23}H_{22}N_{2}O_{2}\cdot0,3H_{2}O: C, 75,93; H, 6,26; N, 7,74. Encontrado: C, 75,73; H, 6,19; N, 7,53.
Ácido (S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil]-2-pirrol-1-il-propiónico (121b). Preparado a partir del éster metílico 120b (0,337 g, 0,794 mmol) por el procedimiento general descrito para 129a. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (2:1) seguido de hexanos:acetato de etilo (2:1) que contenía ácido fórmico al 0,2% dio el ácido 128b en forma de un sólido amarillo pálido (0,231 g, 71%): p.f. 178ºC a 180ºC: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,78-7,76 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,46 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 5,86 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,48 (dd, J = 9,6 y 5,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,27-2,97 (m, 2H), 2,26 (s, 3H): CIMS m/z 409 (M-H)^{+}. Análisis Calculado para C_{26}H_{22}N_{2}O_{3}: C, 76,08; H, 5,40; N, 6,82. Encontrado: C, 75,77; H, 5,45; N, 6,70.
Ácido (S)-3-{4-[3-(4-fenil-piperidin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (121c). Preparado a partir del éster 120c (0,344 g, 0,806 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para el 129a. La purificación por cromatografía, eluyendo con MeOH al 0-8% en CHCl_{3} que contenía ácido fórmico al 0,1% dio 129c en forma de un sólido blanco (0,307 g, 92%): P.f. 201ºC-203ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,33-21 (m, 5H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 8,8 y 6,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,48-3,20 (m, 4H), 2,98 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,52-2,13 (m, 2H), 1,96 (d, J = 12,7 Hz, 2H); CIMS m/z 413 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{28}N_{2}O_{2}\cdot0,9H_{2}O: C, 75,64; H, 7,01; N, 6,53. Encontrado: C, 75,29; H, 6,75; N, 6,44.
Ácido (S)-3-{4-[3-(metil-piridin-2-il-amino)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (121d). Preparado a partir del éster 120d (0,110 g, 0,294 mmol) por el procedimiento general descrito anteriormente. Se obtuvo el ácido 129d en forma de un sólido amarillo (0,098 g, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,02 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,62-6,54 (m, 2H), 6,58 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,00 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,61 (dd, J = 9,4 y 5,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H), 3,05 (s, 3H); CIMS m/z 360 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{22}H_{21}N_{3}O_{2}\cdot0,5C_{4}H_{8}O_{2}: C, 71,44; H, 6,25; N, 6,25; N, 10,41. Encontrado: C, 71,14; H, 6,07; N, 10,20.
Los materiales de partida de éster se prepararon de la siguiente forma.
(a) (120 a-d)
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Procedimiento General para la síntesis de ésteres 120 a-d
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[3-(metil-fenil-amino)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (120a). Se disolvieron el triflato 119 (1,66 g, 4,399 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (0,356 g, 0,308 mmol) en DMF seca (10 ml). Se añadió una solución de N-metil-N-prop-2-inil anilina (Magnus, P.; Ladlow, M.; Elliot, J.; Sook Kim, C.J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 518-519) (1,27 g, 8,798 mmol) en DMF (2 ml), seguido de trietilamina (1,84 ml, 13,197 mmol). Se pasó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 0,5 horas. Se añadió CuI (0,167 g, 0,880 mmol) y la mezcla se calentó a 45-50ºC durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. En este momento se incorporó más Pd(PPh_{3})_{4} adicional (0,356 g, 0,308 mmol). Se continuó calentando durante 14 h y se añadieron más N-metil-N-prop-2-inil anilina (0,635 g, 4,399 mmol) y catalizador (0,254 g, 0,220 mmol). La mezcla se calentó durante otras 12 horas. En este momento, la mezcla se dejó enfriar y se diluyó con agua (150 ml) y Et_{2}O (100 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (4 x 80 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera. Se añadió carbono activado y la mezcla se hirvió durante 15-20 minutos. Se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo al 60%-0% en diclorometano seguido de una segunda purificación cromatográfica, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (7:1 a 5:1), dio 11 puro en forma de un aceite espeso (1,256 g, 77%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,29-7,21 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92-6,66 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 6,12 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 9,2 y 6,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,39-3,18 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); CIMS m/z 373 (M+H)^{+}.
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (120b). Este compuesto se preparó a partir del triflato 119 (1,47 g, 3,9 mmol) y 5-metil-2-fenil-4-prop-2-iniloxazol 125 (1,0 g, 5,070 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para 128a, excepto que no se añadió más catalizador adicional o 127 y la mezcla de reacción se realizó a 90ºC. La purificación por cromatografía, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (5:1 a 4:1), dio 128b puro en forma de un aceite espeso (1,20, 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,40 (dd, J = 8,8 y 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,46 (s, 3H); CIMS m/z 425 (M+H)^{+}.
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[3-(4-fenil-piperidin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (120c). Este compuesto se preparó a partir del triflato 119 (0,500 g, 1,325 mmol) y N-prop-2-inil-4-fenilpiperidina (Lambert, S. J., Kabalka, G.W.; Knapp, F.F. Jr.; Srivastava, P.C.J. Org. Chem. 1991, 56, 3707-3711) (0,396 g, 1,987 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para 128a con la excepción de que la reacción se realizó a 85ºC. Después de 20 horas se añadieron más catalizador (5% en moles) y N-prop-2-inil-4-fenilpiperidina (0,132 g, 0,662 mmol). La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 35%-45% produjo 128c puro en forma de un aceite espeso (0,344 g, 61%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,32-7,17 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,14 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 9,2 y 6,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,41-3,21 (m, 2H), 3,08 (d a, J = 11,6 Hz, 2H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,36 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,91-1,79 (m, 4H); CIMS m/z 427 (M+H)^{+}.
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[3-(metil-piridin-2-il-amino)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (120d). Este compuesto se preparó a partir del triflato 119 (0,526 g, 1,394 mmol) y 2-(N-metil-N-prop-2-inil)-piridina (véase 126, anterior) (0,407 g, 2,788 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para 128a con la excepción de que se usó piperidina como disolvente en lugar de DMF. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (4:1), dio 128d en forma de un aceite amarillento espeso (0,132 g, 25,3%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,19-8,17 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 9,0 y 6,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,36-3,16 (m, 2H), 3,09 (s, 3H); CIMS m/z 374 (M+H)^{+}.
(b) El triflato 119, usado en la acción de acoplamiento anterior, se preparó de la siguiente forma.
Éster metílico del ácido (S)-2-pirrol-1-il-3-[(4-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-propiónico (119)
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Una mezcla de fenol 1 (Véase Ejemplo 1) (6,64 g, 27,088 mmol) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (10,47 g, 27,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml) se enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente trietilamina (4,15 ml, 29,8 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. Después, se dejó que la temperatura alcanzará lentamente la temperatura ambiente y se agitó a esta temperatura durante 2,5 horas. La mezcla se diluyó con Et_{2}O (70 ml) y se lavó con agua, NaOH 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (5:1), produjo 127 en forma de un aceite espeso (9,55 g, 93%) que solidificó después del enfriamiento y trituración, dando un sólido blanco: [\alpha]^{25}_{D} -93,6º (c = 5, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 2,1 2H), 6,14 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 9,3 y 5,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,43-3,25 (m, 2H); IR 1731, 1426, 1203, 1136 cm^{-1}; CIMS m/z 378 (M+H)^{+}. Análisis Calculado para C_{15}H_{14}F_{3}NO_{5}S: C, 47,75; H, 3,74; N, 3,71. Encontrado: C, 47,83; H, 3,64; N, 3,54.
(c) Los alquinos que se usaron en la reacción de acoplamiento anterior se prepararon de la siguiente forma.
2-(N-metil-N-prop-2-inil)piridina (118)
35
Se suspendió hidruro sódico (0,467 g, 11,673 mmol) en DMF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de hielo. Se añadió 2-(metilamino)piridina (1 ml, 9,728 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. Después, se incorporó una solución al 80% de bromuro de propargilo en tolueno (1,19 ml, 10,7 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzará la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (8:1), produjo 126a en forma de un aceite (0,867 g, 61%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,17 (dd, J = 4,6 y 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 8,5 y 2,0 Hz, 1H), 6,58 (m, 2H), 4,35 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,11 (t, J = 2,4 Hz, 1H); CIMS m/z 147 (M+H)^{+}.
5-Metil-2-fenil-4-prop-2-iniloxazol (117)
36
De acuerdo con el procedimiento de Hulin (Hulin, B.; Newton, L.S.; Lewis, D.M.; Genereux, P.E.; Gibbs, M.; Clark, D.A. J. Med. Chem. 1996, 39, 3897-3907). Se disolvió alquino 7 (3,01 g, 10,472 mmol) en MeOH (150 ml) y se trató con KOH al 10% (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 horas. En este momento, los disolventes se retiraron y el residuo se diluyó con agua y se acidificó a pH \sim 2 con HCl 6 M. El sólido precipitado se separó por filtración al vacío y se secó. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. El sólido obtenido a partir de las etapas previas (2,19 g) se trató con TFA (16 ml) y TFAA (8 ml) a 35-40ºC durante una noche, como se ha descrito previamente por Hulin y colaboradores, dando el oxazol 125 después de purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (10:1 a 9:1). Se obtuvo el oxazol 125 en forma de un sólido blanquecino (1,89 g, 94%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,96-7,99 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 3,50 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,12 (t, J = 2,8 Hz, 1H); CIMS m/z 198 (M+H)^{+}.
N-[(1-acetil-4-(trimetilsilil)but-3-inil]benzamida (116)
37
Se disolvió la amida 123 (2,55 g, 14,4 mmol) en THF (150 ml) y se enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de LHMDS 1,0 M en THF (14,4 ml, 14,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 horas. Se añadió una solución de 3-bromo-1-(trimetilsilil)-1-propina (2,6 ml, 18,7 mmol) en THF (15 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (3:1), dio la amida 124 en forma de un sólido blanco (3,01 g, 73%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,02 (bd, J = 6,4 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 0,01 (s, 9H); CIMS m/z 288 (M+H)^{+}; IR 3396, 2961, 2174, 1722, 1644, 1481, 1250 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{16}H_{21}NO_{2}Si: C, 66,86; H, 7,36; N, 4,87. Encontrado: C, 67,15; H, 7,49; N, 4,72.
Benzamidoacetona (115)
38
De acuerdo con el procedimiento de Ellinger (Ellinger, L.P.; Goldberg, A.A. J. Chem. Soc. 1949, 263). Se disolvió la N-(2-hidroxipropil)-benzamida (123) (3,0 g, 16,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y PDC (9,42 g, 25,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 y se añadió más PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una capa de celite. Después, el residuo se pasó a través de columna de gel de sílice a temperatura ambiente, eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (1:1) que contenía MeOH (del 0 al 4%). La purificación produjo la amida 122 en forma de un sólido blanco (2,21 g, 75%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,76 (dd, J = 7,0 y 1,5 Hz, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 6,69 (s a, 1H), 4,30 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H); CIMS m/z 178 (M+H)^{+}.
N-(2-hidroxipropil)benzamida (114)
39
De acuerdo con el procedimiento de Arai (Arai, K; Tamura, s.; Masumizu, T.; Kawai, K.-I.; NakaJima, S.; Ueda, A. Can. J. Chem. 1990, 68, 903-907). Se enfrió a -78ºC una solución de DL-1-amino-2-propanol (3,4 ml, 43,2 mmol) y trietilamina (16,4 ml, 117,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (4,6 ml, 39,3 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con HCl al 5% frío y salmuera. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. El residuo se secó al vacío, dando la amida 5 en forma de un sólido amarillo pálido (6,21 g, 88%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49-7,39 (m, 3H), 6,57 (s a, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 50
40 
\newpage
Procedimiento general para la preparación de los análogos 129 a-d
Ácido (S)-3-{4-[(E)-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (129a). Preparado a partir del éster 128a (0,140 g, 0,328 mmol) siguiendo el procedimiento general. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (2:1) que contenía ácido fórmico (0-0,2%), dio el ácido 138a en forma de un sólido blanco (0,085 g, 63%): P.f. 132ºC-133ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,95-7,92 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,25 (dt, J = 16,0 y 6,4 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,57 (dd, J = 8,8 y 6,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38-3,15 (m, 2H), 2,33 (s, 3H); CIMS m/z 413 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{26}H_{24}N_{2}O_{3}\cdot0,1H_{2}O: C, 75,38; H, 5,89; N, 6,76. Encontrado: C, 75,58; H, 6,21; N, 6,37.
Ácido (S)-3-{4-[(E)-3-(metil-piridin-2-il-amino)-propenil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (129b). Preparado a partir del éster 128b (0,481 g, 1,281 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito anteriormente. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-15% en CHCl_{3} seguido de THF, dio 138b puro (0,123 g, 26%): P.f. 155ºC-165ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,98 (dd, J = 5,2 y 1,0 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 6,4 y 5,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 16,0 y 5,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,58 (dd, J = 9,6 y 5,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 5,6 y 1,2 Hz, 2H), 3,34-3,08 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); CIMS m/z 362 (M+H)^{+}.
Ácido (S)-3-{4-[(E)-3-(metil-fenil-amino)-propenil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (129c). Se disolvió el éster
128c (0,877 g, 2,342 mmol) en THF:H_{2}O (40:10 ml) y se añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,147 g, 3,513 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl al 10%. La mezcla se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-3% en CHCl_{3} que contenía ácido fórmico al 0,1%, dio 138c puro en forma de un sólido pardusco (0,280 g, 33%): p.f. 85ºC-90ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta E-isómero: 7,26-7,18 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81-6,69 (m, 4H), 6,68 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,14 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 9,2 y 6,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 5,6 y 1,2 Hz, 2H), 3,48-3,24 (m, 2H), 2,97 (s, 3H); CIMS m/z 361 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{23}H_{24}N_{2}O_{2}\cdot0,9H_{2}O: C, 74,41; H, 6,84; N, 7,55. Encontrado: C, 74,03; H, 6,62; N, 7,36.
Ácido (S)-3-{4-[(E)-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propenil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (129d). Preparado a partir del éster 128d (1,772 g, 4,135 mmol) siguiendo el procedimiento general. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-12% en CHCl_{3} que contenía ácido fórmico (0%-0,1%), dio el ácido 138d en forma de una espuma amarilla pálida (1,38 g, 80%): P.f. 126ºC-130ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,30-7,18 (m, 5H), 7,17 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,26 (dt, J = 15,6 y 7,3 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,56 (dd, J = 8,8 y 6,1 Hz, 1H), 3,69-3,49 (m, 4H), 3,42-3,12 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 2H), 1,91 (m, 2H); CIMS m/z 415 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{30}N_{2}O_{2}\cdot1,0 CH_{2}O_{2}\cdot C, 73,02; H, 7,00; N, 6,08. Encontrado: C, 72,85; H, 7,05; N, 6,06.
Los materiales de partida de éster se prepararon de la siguiente forma.
Ésteres 128 a-b
41
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[(E)-3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (128a). Una mezcla del triflato 119 (Ejemplo 49) (1,5 g 3,975 mmol), 5-metil-2-fenil-4-prop-2-eniloxazol 135 (1,19 g, 5,962 mmol), Pd(OAc)_{2} (0,045 g, 0,199 mmol), PPh_{3} (0,114 g, 0,437 mmol) y trietilamina (1,10 ml, 7,95 mmol) se disolvió en DMF (15 ml). Se pasó nitrógeno a través de la mezcla durante 20-25 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 44 horas. La mezcla se dejó enfriar y se filtró a través de una capa de celite, lavándose con éter etílico. Se añadió agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con éter etílico (4 x 60 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20%-25% en hexanos, produjo 137a en forma de un aceite espeso (0,668, 39%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,00-7,97 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,32 (dt, J = 15,6 y 6,4 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,8 y 6,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39-3,18 (m, 2H), 2,34 (s, 3H); CIMS m/z 427 (M+H)^{+}.
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[(E)-3-(metil-piridin-2-il-amino)-propenil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (128b). Este compuesto se preparó a partir del triflato 119 (1,0 g, 5,30 mmol) y 2-(N-metil-N-prop-2-enil)-piridina 136 (0,785 g, 5,300 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para 137a. Después de 16 horas, se añadió más Pd(OAc)_{2} (5% en moles). La reacción se completó después de 24 horas. La purificación por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 20%-25% en hexanos, dio 137b en forma de un aceite espeso (0,600, 60%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,18-8,16 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,67-6,51 (m, 2H), 6,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,18 (dt, J = 16,0 y 5,6 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,6 y 6,0 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,6 y 1,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,39-3,19 (m, 2H), 3,05 (s, 3H); CIMs m/z 376 (M+H)^{+}.
2-(N-metil-N-prop-2-enil)-piridina (127)
42
Se suspendió hidruro sódico (0,82 g, 20,4 mmol) en DMF (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno y se agitó en un baño de hielo. Se añadió 2-(metilamino)piridina (1,5 ml, 14,6 mmol). El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se enfrió de nuevo en un baño de hielo y se añadió bromuro de alilo (1,9 ml, 21,9 mmol). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (20:1), produjo 127 en forma de un aceite (1,74 g, 80%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,15 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 6,8 y 4,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89-5,79 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H); CIMS m/z 149 (M+H)^{+}.
5-Metil-2-fenil-4-prop-2-eniloxazol (126)
43
Se disolvió la amida 125 (2,00 g, 9,205 mmol) en TFA (16 ml) y se añadió TFA (8 ml). La mezcla se calentó a 35ºC-40ºC durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se añadió NaHCO_{3} sólido para neutralizar la mezcla. Después, se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (15:1) dio 135 (1,751 g, 95,5%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,13 (dq, J = 16,9 y 1,7 Hz, 1H), 5,09 (dq, J = 10,0 y 1,5 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H); CIMS m/z 200 (M+H)^{+}; IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm^{-1}.
N-(1-acetilbut-3-enil)benzamida (125)
44
Se disolvió benzamidoacetona (Véase el Ejemplo 49) (2,098 g, 11,839 mmol) en THF (120 ml) y se enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de LHMDS 1,0 M en THF (11,9 ml, 11,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se añadió una solución de bromuro de alilo (1,33 ml, 15,39 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con salmuera y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (2:1 a 1:1), dio la amida 9 (2,019 g, 78,5%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,79 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 6,95 (d a, J = 5,4 Hz, 1H), 5,74-5,64 (m, 1H), 5,17-5,12 (m, 2H), 4,88 (dt, J = 6,8 y 5,4 Hz, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H); CIMS m/z 218 (M+H)^{+}; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm^{-1}. Análisis calculado para C_{13}H_{15}NO_{2}: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45. Encontrado: C, 71,91; H, 7,03; N, 6,52.
(a-2) Los ésteres 128c-d se prepararon de la siguiente forma.
45
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[(E)-3-(metil-fenil-amino)-propenil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (128c). Se agitaron el triflato 127 (0,98 g, 2,592 mmol), éster de boronato 124 (0,850 g, 3,111 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,716 g, 5,184 mmol) en tolueno seco (25 ml). Se pasó nitrógeno a través de la mezcla durante 0,5 horas. Se añadió Pd(PPh_{3})_{4} (0,149 g, 0,129 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85ºC-90ºC durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con acetato de etilo (70 ml) y se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con éter de petróleo al 50-0% en diclorometano seguido de una segunda purificación cromatográfica eluyendo con hexanos:acetato de etilo (8:1 a 5:1), dio el éster 137c en forma de una mezcla 94:6 de isómeros E:Z (0,819 g, 84%): Isómero E: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,23-7,20 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77-6,70 (m, 3H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,19 (dt, J = 15,6 y 5,6 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 9,2 y 6,4 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,6 y 1,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,40 -3,19 (m, 2H), 2,95 (s, 3H); CIMS m/z 375 (M+H)^{+}.
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[(E)-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propenil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (128d). Este compuesto se preparó a partir del triflato 127 (2,0 g, 5,296 mmol) y el éster de boronato 124 (2,6 g, 7,944 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para 128c. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 33-45% en hexanos que contenía Et_{3}N al 1%, dio 128d (isómero E, 1,801 g, 79%) y una mezcla E:Z (0,217 g, 9,9%) en forma de aceites. Isómero E: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50-7,15 (m, 7H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,27 (dt, J = 15,6 y 6,8 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,8 y 6,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40-3,19 (m, 2H), 3,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,07 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,84-1,77 (m, 4H); CIMS m/z 429 (M+H)^{+}.
Metil-fenil[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-vinil]-amina (124)
46
Una mezcla de N-metil-N-prop-2-inil anilina (1,0 ml, 6,873 mmol) y pinacolborano (1,2 ml, 8,247 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió a Cp_{2}ZrHCl (0,088 g, 0,343 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 8 días en una atmósfera de nitrógeno. En ese momento, la mezcla se diluyó con Et_{2}O (50 ml) y se lavó con agua (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (20:1 a 10:1), produjo 124 en forma de un sólido blanquecino (0,99 g, 53%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,21-7,17 (m, 2H), 6,69-6,64 (m, 3H), 6,60 (dt, J = 18,0 y 4,4 Hz, 1H), 5,55 (dt, J = 18,0 y 1,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 4,4 y 1,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,25 (s, 12H); CIMS m/z 274 (M+H)^{+}.
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[(E)-3-(metil-fenil-amino)-propenil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (123). Este compuesto se preparó a partir del triflato 119 (2,0 g, 5,296 mmol) y el éster de boronato 124 (2,6 g, 7,944 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para 137c. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 33-45% en hexanos conteniendo con Et_{3}N al 1%, dio 123 (isómero E, 1,801 g, 79%) y una mezcla de E:Z en forma de aceites (0,217 g, 9,9%). Isómero E: ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,50-7,15 (m, 7H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,27 (dt, J = 15,6 y 6,8 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,8 y 6,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40-3,19 (m, 2H), 3,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,07 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,84-1,77 (m, 4H); CIMS m/z 429 (M+H)^{+}.
4-Fenil-1-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-vinil]-piperidina (130)
47
Se añadió una mezcla de N-prop-2-inil-4-fenilpiperidina (1,5 g, 7,526 mmol) y pinacolborano (1,64 ml, 11,289 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) a Cp_{2}ZrHCl (0,194 g, 0,753 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas en una atmósfera de nitrógeno. En ese momento, la mezcla se diluyó con Et_{2}O (50 ml) y se añadió cuidadosamente agua (30 ml). Las fases se separaron y los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró, dando el 18 en forma de un sólido (2,46 g, 100%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,29-7,18 (m, 5H), 6,68 (dt, J = 17,6 y 6,0 Hz, 1H), 5,62 (dt, J = 18,0 y 1,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 6,4 y 1,6 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,26 (s, 12H); CIMS m/z 328 (M+H)^{+}.
Ejemplo 5
48
Procedimiento general para la preparación de los análogos 131 a-d
Ácido (S)-3-{4-[3-(metil-fenil-amino)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (131a). Se disolvió el éster 130a
(0,223 g, 0,592 mmol) en THF:H_{2}O (10:4 ml) y se añadió LiOH\cdotH_{2}O (0,037 g, 0,888 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3,5 horas. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl al 10%. La mezcla se extrajo con CHCl_{3} (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH 0-5% en CHCl_{3} contando con ácido fórmico (0-0,1%), dio 140a puro en forma de un sólido pardo pálido (0,190 g, 88%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,33 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,10 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 9,1 y 6,3 Hz, 1H), 3,42-3,18 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H). Análisis calculado para C_{23}H_{26}N_{2}O_{2}_\cdot0,1 H_{2}O: C, 75,84; H, 7,25; N, 7,69. Encontrado. C, 75,73; H, 7,40; N, 7,50.
Ácido (S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (131b). Preparado a partir del éster 130b (0,243 g, 0,567 mmol) siguiendo el procedimiento general. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 33-50% de acetato de etilo en hexanos que contenía ácido fórmico (0-0,2%), dio 140b puro en forma de un sólido amarillo claro (0,206 g, 88%): p.f. 167ºC-168ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,94 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,71 (s a, 2H), 6,14 (s a, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,39-3,16 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,92 (qn, J = 7,3 Hz, 2H); CIMS m/z 415 (M+H)^{+}.
Ácido (S)-3-{4-[3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (131c) Preparado a partir del éster 131c (0,248 g, 0,576 mmol) por el procedimiento general descrito anteriormente. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 0-9% en CHCl_{3} que contenía ácido fórmico (0-0,1%), dio 139c puro en forma de una espuma blanca (0,137 g, 57%): p.f. 95ºC-100ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,29-7,16 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,04 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,41-3,09 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,57-2,33 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); CIMs m/z 417 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{27}H_{32}N_{2}O_{2}\cdot1,0H_{2}O: C, 74,62; H, 7,89; N, 6,45. Encontrado: C, 74,23; H, 7,63; N, 6,25.
Ácido (S)-3-{4-[3-(metil-piridin-2-il-amino)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (131d). Preparado a partir del éster 131d (0,378 g, 1,001 mmol) por el procedimiento general. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con MeOH al 0-15% en CHCl_{3}, dio 142d en forma de un sólido blanco (0,280 g, 77%): p.f. 66ºC-68ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 7,90-7,85 (m, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 5,96 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,80 (dd, J = 10,0 y 5,6 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,37-3,15 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (qn, J = 7,2 Hz, 2H); CIMS m/z 364 (M+H)^{+}. Análisis calculado para C_{22}H_{25}N_{3}O_{2}\cdot0,3CHCl_{3}: C, 67,08; N, 6,39; N, 10,52. Encontrado: C, 67,30; H, 6,39, N, 10,21.
\newpage
(a) Los ésteres 130a-c se prepararon de la siguiente forma.
49
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[3-(metil-fenil-amino)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (130a). Se disolvió el alquino 120a (0,648 g, 1,739 mmol) en MeOH (50 ml) y se añadió Pd al 20%/C (0,050 g). La mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtró a través de celite y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (6:1), dio 130a en forma de un aceite (0,439 g, 67%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,71 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 6,14 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 8,8 y 6,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,41-3,20 (m, 2H), 3,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,86 (qn, J = 7,6 Hz, 2H), CIMS m/z 377 (M+H)^{+}.
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (130 b). Este compuesto se preparó a partir del alquino 120b (0,249 g, 0,586 mmol) siguiendo el procedimiento general descrito para 130a con la excepción de que la reacción se realizó en THF. El producto bruto se usó para transformaciones posteriores. Se obtuvo el éster 130b en forma de un aceite (0,243, 96,8%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,91 (dd, J = 8,0 y 1,6 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,07 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 8,8 y 6,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,33-3,11 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,89 (qn, J = 7,6 Hz, 2H); CIMS m/z 429 (M+H)^{+}.
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (130c). Este compuesto se preparó a partir del alquino 120c (0,408 g, 0,956 mmol) siguiendo el procedimiento descrito para 130a. La reacción se realizó en THF. La purificación se realizó por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo al 33-45% que contenía Et_{3}N al 1,0%, dando 130c en forma de un aceite (0,262 g, 64%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,24-7,10 (m, 5H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 8,8 y 6,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,34-3,12 (m, 2H), 2,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 6H); CIMS m/z 431 (M+H)^{+}.
Éster metílico del ácido (S)-3-{4-[3-(metil-piridin-2-il-amino)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-propiónico (130d)
50
Se disolvió el alqueno 128b (0,430 g, 1,145 mmol) en THF (16 ml). Se añadió Pd/C (0,050 g) y la mezcla se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió más catalizador (0,050 g) y la reacción se continuo durante 24 horas más. El catalizador se filtró y el disolvente se retiró, dando el éster 130d en forma de un aceite espeso (0,378 g, 87%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,08-8,06 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,43 (dd, J = 6,4 y 5,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,8 Hz), 6,07 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 8,8 y 6,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,33-3,12 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 (qn, J = 7,6 Hz, 2H); CIMS m/z 378 (M+H)^{+}.
Ejemplo 6 Ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propiónico (242)
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Procedimiento general 91. Se disolvió éster etílico del ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-2-il-propiónico (241a) (2,37 g, 5,331 mmol) en THF (60 ml) y se añadió agua (15 ml). Se incorporó hidróxido de litio monohidrato (0,335 g, 8,00 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente orgánico se retiró por evaporación rotatoria a temperatura ambiente. El residuo acuoso se diluyó con agua y se extrajo con Et_{2}O (2 x 45 ml). Se pasó un flujo de aire a través de la fase acuosa para retirar el éter residual. Después, la fase acuosa se acidificó con HCl al 10%. El sólido precipitado se separó por filtración al vacío y se lavó con agua. Después, el sólido se secó al aire durante una noche a 45ºC durante 14 horas, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (2,11 g, 95%): p.f. (se reblandece o se funde a 50-85ºC, forma otro sólido que se funde a 153-153,5ºC); ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,98-7,96 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,52 (dd, J = 10,4 y 5,0 Hz, 1H), 3,65-3,49 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (m, J = 7,6 Hz, 2H); CIMS m/z 417 (M+1). HPLC: pureza: 100%; columna: symmetry C_{18}, 4,6 x 150 mm, 5 \muM, fase móvil: A: agua + TFA al 0,1%, B: acetonitrilo + TFA al 0,1%: tiempo de retención 15,914 min; longitud de onda: 254 nm.
El éster etílico del ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-2-il-propiónico (241a) se preparó de la siguiente forma.
(a) Éster etílico del ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil-2-1,2,3-triazol-2-il-propiónico (241a)
52
Procedimiento general 92-a. Se añadió una solución de 5-metil-2-fenil-4-prop-2-eniloxazol (compuesto 239) (1,716 g, 8,614 mmol) en THF seco (25 ml) a una solución de 9-BBN 0,5 M en THF (34,45 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se añadió el aducto de 9-BBN a un matraz que contenía el bromuro 238a (2,148 g, 6,626 mmol), PdCl_{2} (dppf) (0,485 g, 0,662 mmol), Cs_{2}CO_{3} (3,88 g, 11,927 mmol), Ph_{3}As (0,203 g, 0,662 mmol), agua (1,4 ml, 79,5 mmol) y DMF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 2 días. Al finalizar este tiempo, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió NaOAc 3 M (16 ml) seguido de H_{2}O_{2} al 30% (8 ml). Se continuó agitando durante 2 horas y después, la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) seguido de Et_{2}O y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O-EtOAc (60:10 ml x 4). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (0 a 22%) produjo el éster 241a en forma de un aceite espeso. (2,37 g, 80%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,98-7,95 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,50 (dd, J = 10,2 y 5,6 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71-3,57 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,93 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CSMS m/z 445 (M+1).
(b) Bromuro 240a (PD 0341554)
53
Procedimiento General 91-b. Se disolvió el éster 238a (3,0 g, 19,336 mmol) en THF seco (60 ml) y se enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de terc-butóxido potásico 1,0 M en THF (20,3 ml, 20,3 mmol). La mezcla se agitó a -78ºC durante 45 minutos. Se añadió una solución de bromuro de 4-bromobencilo (5,56 g, 22,236 mmol) en THF (20 ml). Se dejó que la reacción alcanzará lentamente la temperatura ambiente y después se agitó durante 6 días. La mezcla se inactivó con agua (60 ml) y se diluyó con Et_{2}O y EtOAc. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con Et_{2}O-EtOAc (50:5 ml x 3). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró. Se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc en hexanos (0 a 16%), produjo el compuesto del título en forma de un aceite (1,668 g, 26%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,62 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,48 (dd, J = 10,4 y 5,4 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 324 (M)^{+}.
(c) Acetato de 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etilo (238a)
54
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito por Kume y col. (Kume, M.; Kubota, T.; Kimura, Y.; Nakashimizu, H.; Motokawa, K.; Nakano, M. J. Antibiotics 1993, 46, 177-192). Siguiendo este procedimiento y partiendo de 1H-1,2,3-triazol (18,17 g, 0,263 mmol), se obtuvo el éster 238a en forma de un líquido (9,2 g, 22%) después de cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc en hexanos (del 0 al 55%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,68 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 156 (M+1).
A partir de la misma purificación, se obtuvo el producto N-1 alquilado 238 b como el producto principal (26,45 g, 65%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 156 (M+1).
Ejemplo 7 Ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propiónico (245)
55
Preparado a partir del éster 244 (1,0 g, 2,249 mmol) siguiendo el Procedimiento General 92. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,854 g, 91%), p.f. 162-163,5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,93 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,62 (dd, J = 8,3 y 6,1 Hz, 1H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,89 (m, 2H); CIMS m/z 417 (M+1).
El éster metílico del ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propiónico (244) se preparó de la siguiente forma.
(a) Éster metílico del ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propiónico (244)
El compuesto del título se preparó a partir del bromuro 243 (1,2 g, 3,702 mmol) usando el Procedimiento General 92a. El éster 244b se obtuvo en forma de un aceite espeso (1,00 g, 61%): ^{1}H RMN (CDCl_{3} 400 MHz) \delta 7,98 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,59 (dd, J = 8,3 y 6,6 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 445 (M+1).
(b) Bromuro 243
56
Se enfrió una solución de diisopropilamina (2,0 ml, 14,18 mmol) en Et_{2}O (30 ml) a -20ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de BuLi 1,6 M en hexanos (9,7 ml, 15,47 mmol). La mezcla se agitó durante 25 minutos. Se añadió una solución del éster 238b (2,0g, 12,89 mmol) en Et_{2}O (20 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se incorporó una solución de bromuro de 4-bromobencilo (3,70 g, 14,82 mmol) en Et_{2}O (20 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a -20ºC durante 2,5 horas y después se dejó calentar lentamente a la temperatura ambiente. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 24 horas. En ese momento, la mezcla se inactivó con agua y se diluyó con Et_{2}O. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (3 x 40 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice produjo el bromuro 243 en forma de un aceite amarillo pálido (1,21 g, 29%): ^{1}H RMN (CDCDl_{3}, 400 MHz) \delta 7,67 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,54 (dd, J = 8,7 y 6,5 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51-3,39 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H); CIMS m/z 324 (M)^{+}.
Ejemplo 8 Ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirazol-1-il-propiónico (249)
57
El compuesto del título se preparó a partir de 248 (0,735 g, 1,657 mmol) por el Procedimiento General 92, PD 0339165, obtenido en forma de un sólido amarillo (0,602 g, 87%): p.f. 75-77ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,96 (m 2H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,19 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 10,0 y 4,6 Hz, 1H), 3,45-3,27 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (m, 2H); CIMS m/z 416 (M+1). Análisis Calculado para C_{25}H_{25}N_{3}O_{3}\cdot0,4 H_{2}O: C, 71,04; H, 6,15; N, 9,94. Encontrado: C, 70,76; H, 6,08; N, 9,91.
El éster etílico del ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirazol-1-il-propiónico (248) se preparó de la siguiente forma.
(a) Éster etílico del ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]fenil}-2-pirazol-1-il-propiónico (4c)
58
Preparado a partir de bromuro 247 (0,760 g, 2,351 mmol) por el Procedimiento General 95. La purificación por cromatografía en columna, produjo 248 (0,735 g, 70%):^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,96 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,22 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 444 (M+1).
(b) Éster etílico del ácido pirazol-1-il acético (247)
59
Se disolvió sodio (3,7 g, 161 mmol) en etanol (150 ml) con refrigeración con hielo. Se añadió pirazol (10 g, 146 mmol). Se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (32 ml, 292 mmol). El baño de hielo se retiró después de terminar la adición y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. El disolvente se retiró y el residuo se diluyó con HCl 6 N frío y se extrajo con Et_{2}O (2 x 50 ml). La capa acuosa se neutralizó con carbonato sódico sólido y después se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se retiró. La purificación por destilación produjo 247 en forma de un aceite (12,495 g, 55%): p.e. 65-80ºC a 2 mm de Hg; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 155 (M+1).
Bromuro 246. El compuesto del título se preparó a partir del éster 246 (2,0 g, 12,97 mmol) por el Procedimiento General 92-b. El bromuro 247 se obtuvo en forma de un aceite espeso. (0,768 g, 18%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 323 (M)^{+}.
Ejemplo 9 Ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propiónico (253)
60
Preparado a partir del éster 252 (0,492 g, 1,106 mmol) por el Procedimiento General 92. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (0,33 g, 72%): p.f. 169-171ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,16 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (m, 2H); CIMS m/z 417 (M+1).
El éster etílico del ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propiónico (252) se preparó de la siguiente forma.
(a) Éster etílico del ácido 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propiónico (252)
61
Preparado a partir del bromuro 251 (0,440 g, 1,357 mmol) por el Procedimiento General 95-a. El compuesto del título se obtuvo en forma de un aceite espeso (0,492 g, 82%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,08 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 8,0 y 6,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 445 (M+1).
(b) 2-1,2,4-Triazol-1-il acetato de etilo (250) y bromuro (251)
62
El éster 250 se preparó siguiendo el procedimiento descrito por Ainsworth y Jones (Ainsworth, C; Jones, R.G. J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621-624). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 156 (M+1).
Bromuro 251. El título del compuesto se preparó a partir del éster 250 (1,0 g, 6,445 mmol) siguiendo el Procedimiento General III. El bromuro 251 se obtuvo en forma de un aceite espeso (0,447 g, 21%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,16 (dd, J = 8,1 y 6,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,46 (d, J 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 324 (M)^{+}.
Ejemplo 10 5-Metil-2-fenil-4-prop-2-eniloxazol (239)
Se disolvió la amida 256 (2,00 g, 9,205 mmol) en TFA (16 ml) y se añadió TFAA (8 ml). La mezcla se calentó a 35-40ºC durante 16 horas. La mezcla se dejó enfriar y los disolventes se retiraron a presión reducida. El residuo se diluyó con NaHCO_{3} saturado (50 ml) y se añadió NaHCO_{3} sólido para neutralizar la mezcla. Después se extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (15:1), dio el oxazol 239 (1,75 g, 95%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,13 (dq, J = 16,9 y 1,7 Hz, 1H), 5,09 (dq, J = 10,0 y 1,5 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H); CIMS m/z 200 (M+H)^{+}; IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm^{-1}.
63
La amida (256) se preparó de la siguiente forma.
(a)N-(1-acetilbut-3-enil)benzamida (256)
Se disolvió la amida 255 (2,098 g, 11,839 mmol) en THF (120 ml) y se enfrió a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución de LHMDS 1,0 M en THF (11,9 ml, 11,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se añadió una solución de bromuro de alilo (1,33 ml, 15,39 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con salmuera y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos:acetato de etilo (2:1 a 1:1), dio la amida 256 (2,02 g, 78%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,79 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 6,95 (bd, J = 5,4 Hz, 1H), 5,74-5,64 (m, 1H), 5,17-5,12 (m, 2H), 4,88 (dt, J = 6,8 y 5,4 Hz, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H); CIMS m/z 218 (M+H)^{+}; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm^{-1}. Análisis Calculado para C_{13}H_{15}NO_{2}: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45. Encontrado: C, 71,91; H, 7,03; N, 6,52.
(b) Amida (255)
De acuerdo con el procedimiento de Ellinger, L.P.; Goldberg, A.A. J. Chem. Soc. 1949, 263. Se disolvió el alcohol 254 (3,0 g, 16,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y se añadió PDC (9,42 g, 25,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se añadió más PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Se continuó agitando durante 24 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una capa de celite. Después, el residuo se paso a través de una columna de gel de sílice a temperatura ambiente eluyendo con acetato de etilo. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con hexanos:acetato de etilo (1:1) que contenía MeOH (del 0 al 4%). Esta purificación produjo la amida 225 en forma de un sólido blanco (2,21 g, 75%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,76 (dd, J = 7,0 y 1,5 Hz, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 6,96 (s a, 1H), 4,30 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H): CIMS m/z 178 (M+H)^{+}.
(b-1) A continuación se muestra una ruta alternativa para la benzamidoacetona 255.
Esta ruta elimina la oxidación de PDC que es un tratamiento muy laborioso. Este procedimiento no requiere purificación cromatográfica y produce la amida 6 con un rendimiento del 63% para las dos etapas.
64
(c)N-(2-hidroxi-propil)benzamida (254)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento de Arai, K.; Tamura, S.; Masumizu, T.; Kawai, K-I.; Nakajima, S.; Ueda, A. Can. J. Chem. 1990, 68:903-907. Se enfrió a -78ºC en nitrógeno una solución de DL-1-amino-2-propanol (3,4 ml, 43,2 mmol) y trietilamina (16,4 ml, 117,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se añadió gota a gota cloruro de benzoílo (4,6 ml, 39,3 mmol). La mezcla se dejó calentar lentamente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con HCl al 5% frío y salmuera. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el disolvente se retiró. El residuo se secó al vacío, dando la amida 254 en forma de un sólido amarillo pálido (6,21 g, 88%): ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49-7,39 (m, 3H), 6,57 (s a, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
Ejemplo 11 Ácido 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-butírico (312)
65
Se hidrolizó el éster metílico del ácido 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-butírico como en el Procedimiento General A, dando el ácido carboxílico 312 con un rendimiento del 90%. (\delta) RMN (CHCl_{3}) 7,86 (2H, m), 7,33 (3H, m), 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, m); 6,14 (2H, m), 4,46 (1H, m); 2,56 (3H, m), 2,44 (5H, m), 2,22 (3H, s), 1,88 (2H, m). CIMS m/z 429,3 (M)^{+}.
El éster metílico del ácido 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-butírico se preparó de la siguiente forma.
(a) Éster metílico del ácido 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirrol-1-il-butírico (311)
66
El compuesto del título se preparó como en el procedimiento indicado para la preparación de los ésteres 120 a-d con un rendimiento del 38%. Se usó éster metílico del ácido 2-pirrol-1-il-4-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-butírico como el componente triflato. (\delta) RMN (CHCl_{3}) 8,00 (2H, m), 7,47 (3H, m), 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,62 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,74 (2H, s), 6,21 (2H, s), 4,50 (1H, m), 3,69 (3H, s), 2,58 (6H, m), 2,37 (2HO; 2,31 (3H, s), 1,99 (2H, m). CIMS m/z 44,3 (M)^{+}.
Ejemplo 12 Éster metílico del ácido 2-pirrol-1-il-4-(4-trifluorometanosulfonil-fenil)-butírico (314)
67
El compuesto del título se preparó como se describe en la síntesis del éster metílico del ácido (S)-2-pirrol-1-il-3-[(4-trifluorometanosulfoniloxi)fenil]-propiónico (119) a partir de homo-tirosina (CAS 141899-12-9) mediante la esterificación y condensación de pirrol como se describe en la preparación del éster metílico de pirrolotirosina (1). (\delta) RMN (CHCl_{3}) 7,18 (4H, s), 6,71 (2H, s), 6,21 (2H, s), 4,51 (1H, m), 3,70 (3H, s), 2,45 (4H, s). CIMS m/z 391,9 (M)^{+}.
Ejemplo 13
A continuación se ilustran formas de dosificación farmacéuticas representativas, que contienen un compuesto de Fórmula I (Compuesto 4f) para uso terapéutico o profiláctico en los seres humanos.
(i) Comprimido mg/comprimido
Compuesto de la invención 25,0
Lactosa 50,0
Almidón de maíz (para mezcla) 10,0
Almidón de maíz (pasta) 10,0
Estearato de magnesio (1%) 3,0
300,0
La bifenilsulfonamida, la lactosa y el almidón de maíz (para la mezcla) se mezclan hasta la uniformidad. El almidón de maíz (pasta) se suspende en 200 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasan a través de un tamiz manual del No. 8 y se secan a 80ºC. Los gránulos secos se lubrican con el estearato de magnesio al 1% y se prensan para formar comprimidos. Tales comprimidos pueden administrarse a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de infecciones producidas por bacterias patógenas.
(ii) Cápsula mg/cápsula
Compuesto de la invención 10,0
Dióxido de Silicio Coloidal 1,5
Lactosa 465,5
Almidón Pregelatinizado 120,0
Estearato de Magnesio (1%) 3,0
600,0 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) Preparación para Solución Oral Cantidad
"Compuesto 4f" 400 mg
Solución de sorbitol (70% N.F.) 40 ml
Benzoato Sódico 20 mg
Sacarina 5 mg
Sabor de Cerezas 20 mg
Agua destilada, c.s. 100 ml
La solución de sorbitol se añade a 40 ml de agua destilada y en esta solución se disuelve la bifenilsulfonamida. Se añaden la sacarina, el benzoato sódico, el aromatizante y el colorante y se disuelven. El volumen se ajusta a 100 ml con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg del compuesto de la invención.
(iv) Solución Parenteral
En una solución de 700 ml de propilenglicol y 200 ml de agua para inyección, se suspenden 20 g de 2-amino-4-ciclopropil-7-fluoro-5-metil-6-[3-(1-metilamino-etil)-pirrolidin-1-il]-pirido[1,2-c]pirimidina-1,3-diona (Compuesto 4f). Después de completar la suspensión, el pH se ajusta a 6,5 con ácido clorhídrico 1 N y el volumen se lleva a 1000 ml con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se introduce en ampollas de 5,0 ml que contienen, cada una, 2,0 ml y se cierran herméticamente en una atmósfera de nitrógeno.
\newpage
(v) Inyección 1 (1 mg/ml) Cantidad
Compuesto de la Invención 1,0
Fosfato Sódico Dibásico 12,0
Fosfato Sódico Monobásico 0,7
Cloruro Sódico 4,5
Solución de hidróxido sódico N c.s
(ajuste del pH a 7,0-7,5)
Agua para inyección c.s hasta 1 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(vi) Inyección 2 (10 mg/ml) Cantidad
Compuesto de la Invención 10,0
Fosfato Sódico Dibásico 1,1
Fosfato Sódico Monobásico 0,3
Polietilenglicol 400 200,0
Solución de ácido clorhídrico N c.s.
(ajuste del pH a 7,0-7,5)
Agua para inyección c.s hasta 1 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(vii) Inyección 2 (10 mg/ml) Cantidad
Compuesto de la Invención 20,0
Ácido Oleico 10,0
Tricloromonofluorometano 5.000,0
Diclorodifluorometano 10.000,0
Diclorotetrafluoroetano 5.000,0

Claims (6)

1. Un compuesto de fórmula (I)
68
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es
69
X es 7 O 9
Q es 70
Y es CH_{2};
Z está ausente;
B es H;
D es 71 y;
E es CO_{2}H.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre:
72
73
3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 mezclado con un vehículo, diluyente, o excipiente.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso como un medicamento.
5. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o controlar la diabetes mellitus no dependiente de insulina, la obesidad, la hiperglucemia, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la aterosclerosis, la hipertrigliceridemia, la hiperinsulinemia o el síndrome de resistencia a insulina en un mamífero.
6. El uso de un compuesto de fórmula I en la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o controlar una afección mejorada por la modulación de la actividad de PPAR, reducción de la glucosa en sangre en un mamífero, o modulación de la diferenciación de células adiposas en un mamífero.
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