CZ2004272A3 - Perorální antidiabetická činidla - Google Patents

Perorální antidiabetická činidla Download PDF

Info

Publication number
CZ2004272A3
CZ2004272A3 CZ2004272A CZ2004272A CZ2004272A3 CZ 2004272 A3 CZ2004272 A3 CZ 2004272A3 CZ 2004272 A CZ2004272 A CZ 2004272A CZ 2004272 A CZ2004272 A CZ 2004272A CZ 2004272 A3 CZ2004272 A3 CZ 2004272A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
methyl
ethoxy
propionic acid
pyrrol
Prior art date
Application number
CZ2004272A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Franklin Bigge
Alexander James Bridges
Agustin Casimiro-Garcia
Stephen Alan Fakhoury
Helen Tsenwhei Lee
Jessica Elizabeth Reed
Robert Philipp Schaum
Kevin Matthew Schlosser
Karen Elaine Sexton
Hairong Zhou
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of CZ2004272A3 publication Critical patent/CZ2004272A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin, které jsou užitečné jako antidiabetická činidla.
Dosavadní stav techniky
Diabetes typu II, či non-insulin dependentní diabetes (NIDDM) je značným zdravotním problémem, jehož incidence stoupá. V období let 1990 až 1998 prevalence NIDDM v USA vzrostla o 33 %, tj. na 13 milionů osob. Kromě toho se předpokládá, že u 5 milionů osob NIDDM nebyla diagnostikována a dalších 14 milionů osob má porušenou glukosovou toleranci.
Přímé náklady zdravotnictví související s diabetes v roce 1997 činily 44 miliard dolarů, převážně ve spojitosti s komplikacemi diabetes souvisejícími s hyperglykémií, jako jsou diabetická angiopatie, athetrosklerosa, diabetická nefropatie, diabetická neuropathie a diabetické oční komplikace, jako je retinopatie, šedý zákal a zelený zákal.
NIDDM je jedním z řady chorobných stavů, které souvisejí s fenoménem insulinové rezistence. Insulinová rezistence je definována jako snížená citlivost vůči působení insulinu v celém organismu nebo izolovaných tkáních, jako je tkáň kosterního svalstva, tkáň myokardu, tuková tkáň nebo tkáň jater. Insulinová rezistence se vyskytuje u jedinců s diabetes mellitus i bez něj. Pojmem syndrom insulinové rezistence se označuje soubor projevů, které zahrnují insulinovou rezistenci; hyperinsulinémii, non-insulin dependentní diabetes mellitus (NIDDM); arteriální hypertenzi; centrální (viscerální) obezitu a dyslipidémii.
• · ·
A A A A A • · *
Primárním cílem při léčení IRS, a tedy léčení diabetes, je snížit hladinu glukosy v krvi tak, aby se zabránilo akutním a dlouhodobým komplikacím této choroby. V případě některých osob lze tohoto cíle dosáhnout úpravou stravy a zvýšením tělesné námahy. V případě, že se úpravou stravy a zvýšenou tělesnou námahou tohoto cíle nedosáhne, zahájí se farmakoterapie za použití antidiabetických činidel.
Již byla vyvinuta řada antidiabetických činidel. Ke stimulaci insulinu se například obvykle používá sulfonylmočovin. Ke zlepšení citlivosti na insulin a snížení produkce glukosy v játrech se používá biguanidu metforminu. K omezení postprandiální hyperglykemie se používá akarbosy a ke zvýšení účinku insulinu se používá thiazolidin-2,4-dionů.
Nové terapie NIDDM se částečně zaměřily na objev nových agonistů receptorů aktivovaného proliferátoru peroxisomů (PPAR) . PPAR náleží do nadrodiny jaderných receptorů transkripčních faktorů, jako jsou steroidní receptory, thyroidní receptory a receptory vitaminu D. PPAR se podílejí na řízení exprese proteinů, které regulují metabolismus lipidů. Existují tři podtypy PPAR: PPARa, PPAR δ a PPARy.
Každý receptor PPAR má odlišný profil exprese v tkáních. Další rozdíl představuje aktivace strukturně odlišnými sloučeninami. Například PPARy je v největší míře exprimován v adiposní tkáni a nejméně v kosterním svalstvu, srdci, játrech, střevech, ledvinách, buňkách vaskulárního endothelu a buňkách hladkého svalstva a také v makrofázích. Existují dvě isoformy PPARy, označované jako γχ a γ2. PPARy jsou mediátory adipocytové signalizace, ukládání lipidů a metabolismu tuků. Dosavadní důkazy podporují závěr, že PPARy je primárním a snad i jediným molekulárním cílem zprostředkovávajícím senzitizující
• · · · • · φ »··· • · · • · · účinek, který má jedna třída antidiabetických činidel, thiazolidin-2,4-dionů.
V rámci monoterapie nebo kombinované terapie jsou nová a zavedená antidiabetika stále považována za činidla s nejednotnou a dokonce omezenou účinností. Účinnost perorální antidiabetické léčby může být částečně limitována špatnou nebo omezenou kontrolu glykémie nebo nízkou kompliancí pacienta vyplývající ze vzestupu hmotnosti nebo dokonce závažnějších komplikací. Například u některých pacientů, kteří berou sulfonylmočoviny, je pozorována hypoglykemie. Metformin, substituovaný biguanid, může vyvolávat průjmy a gastrointestinální potíže. S podáváním některých thiazolidin-2,4-dionových antidiabetických činidel jsou také dávány do souvislosti otoky, vzestup hmotnosti a v některých případech hepatotoxicita. Obvyklá je kombinovaná léčba, při níž se používá alespoň dvou činidel, která však obvykle vede pouze k postupnému zlepšení glykemické kontroly.
Existuje tedy potřeba vyvinout perorální antidiabetická činidla, která by se používala samotná nebo v kombinaci a nevyvolávala by vedlejší účinky, jako je retence tekutin, periferní edém, vzestup hmotnosti nebo závažnější komplikace.
Podstata vynálezu
Tyto a jiné požadavky splňuje tento vynález. Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I
A-X-Q'
B
Ύ—Z-E D kde (I)
Ά představuje arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu a substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu;
X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z —ch2o--ch2-ch2-o— , ~-ch2-ch2-ch2- , ~~(3η2-ξ=— a kde vlnovka představuje místo připojení;
Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny;
Y a Z nezávisle chybí nebo představují (CR!R2)n a (CR3R4)m, kde každý z Rx až R4 představuje nezávisle H, halogen, (Cx-C6) alkylskupinu, hydroxy skup inu, (Ci-C6) alkoxyskupinu, a m a n představuje každý nezávisle číslo 1, 2 nebo 3;
B představuje H, halogen, (Ci-Ce)alkylskupinu, halogen(Ci-C6) alkylskupinu nebo (Ci-C6) alkoxyskupinu;
D představuje
Η, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanou arylskupinu, • 4
4 4
4··· (Ci-Cg)alkanoylskupinu a substituovanou alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanou benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu;
E představuje skupinu COR5, kde R5 představuje (Ci-C6) alkylskupinu, OH, (Ci~Cs) alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde Rs a R7 představuje každý nezávisle H nebo (Ci~C6) alkylskupinu, nebo jeden z R6 a R7 představuje H nebo (0χ-06)alkylskupinu a druhý představuje skupinu S02R8, kde R8 představuje H nebo (Ci-C6)alkylskupinu, nebo E představuje substituovanou heteroarylskupinu nebo skupinu vzorce ,Me
Me
S~^
-V,NH o
přičemž, když A představuje skupinu vzorce
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
X představuje skupinu vzorce ^C^-CHg-O^ >
Q představuje fenylskupinu, Y a Z představují skupinu CH2, B představuje H a E představuje skupinu CO2H, potom D nepředstavuje pyrrolylskupinu;
• · ♦
Předmětem vynálezu jsou dále sloučeniny obecného vzorce II
kde
X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z ~wCH2-CH2O-w' ^CHg-CHoOHs'“' » » i C* kde vlnovka představuje místo připojení;
Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomů této heteroarylskupiny;
B představuje H, halogen, (Ci-C6)alkylskupinu, halogen(Ci-C6) alkylskupinu nebo (Ci-C6) alkoxyskupinu;
E představuje skupinu COR5, kde R5 představuje (Ci-C6) alkylskupinu, OH, (Ci-C6) alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde R6 a R7 představuje každý nezávisle H nebo (Cý-Cé) alkylskupinu, nebo jeden z R6 a R7 představuje H nebo (Ci~C6) alkylskupinu a druhý představuje skupinu SO2R8, kde R8 představuje H nebo (Ci-C6) alkylskupinu, nebo E představuje substituovanou heteroarylskupinu nebo skupinu vzorce
Rg až R12 představuje každý nezávisle H, halogen, arylskupinu, (Ci-C6) alkylskupinu, halogen (Ci-C6) alkylskupinu, (Ci-C6) alkanoylskupinu, halogen (Ci-C6) alkanoylskupinu, (C3-C7) cykloalkylkarbonylskupinu, benzoylskupinu nebo halogen(C2-C6) alkanoylskupinu; a jeden nebo dva z J, K a L představují N, přičemž když J, K nebo L představují N, potom R9, R10, Rn, nebo R12 v této poloze chybí;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce
III kde
A představuje arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu a substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu, nebo • · ** • · • · ·· r • * ·
• ·· heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu;
X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z
~v<CH2'^Svvv' a vn2 kde vlnovka představuje místo připojení, přičemž zbytek -XA může být připojen v poloze 3, 4, 5 nebo 6 indolinového j ádra; a
E představuje skupinu COR5, kde R5 představuje (Ci~C6)alkylskupinu, OH, (0χ-06) alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde Rs a R7 představuje každý nezávisle H nebo (Ci-C6) alkyl skupinu, nebo jeden z R6 a R7 představuje H nebo (Ci-C6) alkylskupinu a druhý představuje skupinu SO2R8, kde R8 představuje H nebo (Ci-C6)alkylskupinu, nebo E představuje substituovanou heteroarylskupinu nebo skupinu vzorce
Me
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny vzorce
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny vzorce
Předmětem vynálezu j sou také sloučeniny kterými jsou (R) -2 - (2-{4- [2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-l-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(R)-2-ethyl-5-(2 -{4 -[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R)-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R)-2-methyl-3 -{4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(R)-3-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
(R) -2-(3-brompyrrol-l-yl)-2-methyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl· oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S) -3,3,3-trifluor-2 -{4 -[2 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(R)-3,3,3 -trifluor-2 -{4 -[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(R) -2-ethyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-ethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(R) -2-propyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-propyl-3-{4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S)-3,3,3 -trifluorethyl-2-{4 -[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(R) -3,3,3 -trifluorethyl-2 -(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R) -2-fluormethyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S) -2-fluormethyl-2-{4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}- 2-fluormethyl -2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-fluormethyl -2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-yl ethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(R) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-yl ethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(S) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-yl ethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(R)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-yl ethyl)-1,3,4-oxadiazol ;
(S)-3-{4- [2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-yl ethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-yl propionová kyselina;
(S)-3-{4- [2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-yl propionová kyselina;
·· · · · · · · • ·· · · · · ····· • · · · · · · • · ······ · · · (R) -3- (4- [2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
(S) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
(R) -2-(3-brompyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S) -2-(3-brompyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S)-3,3,3 -trifluor-3-{4 -[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R)-3,3,3-trifluor-3-{4 -[2 -(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R) -2-ethyl-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-ethyl-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R) -2-propyl-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-propyl-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S)-3,3,3-trifluorethyl-3-(4 -[2 -(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
♦ · (R) - 3,3,3-trifluorethyl-3-{4 -[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-pyrrol-l-yl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) fenyl]propionová kyselina;
(R)-2-pyrrol-l-yl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) fenyl]propionová kyselina;
(R) -2-(2-[4-(4*-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)-fenyl}]-1-pyrrol-1-ylethyl)- 5-propyl-1,3,4-oxadiazol;
(S) -2-(2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl}]-1-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(R) -2-ethyl-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl}]-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S) -2-ethyl-2-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl}]-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) -2-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)-fenyl]-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S) -2-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)-fenyl]-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) -2-methyl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-methyl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R) -3-methyl-5-(3- [4- (4 '-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-1-(S)-pyrrol-l-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
(S) -3-methyl-5-(3 -[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-1-(S)-pyrrol-l-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-[4-(41 -trifluormethylbifenyl-4-yl methoxy)fenyl]propionová kyselina;
(R) -2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-yl methoxy)fenyl]propionová kyselina;
(S) -3,3,3-trifluor-2-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)benzyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(R)-3,3,3-trifluor-2-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) benzyl] -2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(R) -2-ethyl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S) -2-ethyl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(R) -2-propyl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S) -2-propyl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S)-3,3,3 -trifluorethyl-2 -[4 -(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) benzyl] -2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
·· · · ·· · • · ·· ·· · · ♦ ·· · · · · · · • ·· · · ·· ····· • · · · · · · •· ··· ··· ·· · (R)-3,3,3-trifluorethyl-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) benzyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R) -2-fluormethyl-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)benzyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-fluormethyl-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)benzyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S)-2-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-1,3,4-oxadiazol;
(R) -2-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy] fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(S) -2-ethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R)-2-ethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) -2-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S) -2-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(R) -2-methyl-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-methyl-3-{4-[2 -(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl} - 2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R) -3-methyl-5-(3 -{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
(S) -3-methyl-5-(3 -{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
(R) -2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S) -2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenylJpropionová kyselina;
(S)-3, 3,3-trifluor-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R) -2-ethyl-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-ethyl-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(R) -2-propyl-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S) -2-propyl-3-(4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S)-3,3,3-trifluorethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
• · • · · « *»· 4 * · » « » 4 • · (R)-3,3,3-trifluorethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(R)-2-fluormethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina; a (S)-2-fluormethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny, kterými jsou (S)-3-{4-[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S)-2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2- (3-fenylpyrrol-l-yl)propionová kyselina;
(S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3 -fenylpyrrol-l-yl)propionová kyselina;
N-(S)-(3 -{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)benzensulfonamid;
N- (S)-(3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
(S)-2-(3-isobutyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
• φ · • φ φ φ ·
• φ (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S)-3-(4- [2-(benzooxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)propionová kyselina;
(S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionová kyselina;
(S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-[2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]propionová kyselina;.
3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionová kyselina;
2-methyl-5-(2-(4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol;
2-methyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -thiofen-2-ylpropionová kyselina;
N-(2,2-dimethyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-fenylJpropionyl)methansulfonamid;
N-(2-fluor-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} - 2 -fenylpropionyl)methansulfonamid;
-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)-3 -(4 -[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina;
2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
··· · * · · · · ···· ♦ ···· ··♦ · ly · · · ♦···· ··· ·· ··· ··· ·· ·
3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
3-{4-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]fenyl-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S)-2-pyrrol-1-yl-3-{4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S)-2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S)-3-(4 -{2 -[(7-chlorchinolin-4-yl)methylamino]ethoxy}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(S)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(4-methyl-2-fenyloxazol-5-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S)-2 -[2,5-dimethyl-3 -(2,2,2 -trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]-3 -{4 -[2 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
3-{4- [2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionová kyselina;
2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl/propionová kyselina;
• · • · • ·1
2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4~yl)ethoxy]fenyl/propionová kyselina;
2-(2-chlorpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
(S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionová kyselina;
(S)-3 -{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -(2-methyl-5-fenylpyrrol-l-yl)propionová kyselina;
(S)-2 -(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3 -{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl/propionová kyselina;
-{4-[3-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen -2-ylpropionová kyselina;
-{4 -[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin -3-ylpropionová kyselina;
3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina
9 9
999 9
3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-trifluorfenyl)propionová kyselina;
• 9 »· • · • 9 ••9 999
3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina; (R)
2- (4-methoxyfenyl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
3- {4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethylamino]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -fenylpropionová kyselina;
2,2-dimethyl-3 -{4 -[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
2- fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina;
3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)propionová kyselina;
2- ethyl-5-(2-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -1-fenylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
-{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionová kyselina;
·* * ·
• 9 9
9999
9 9
9
3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-.ethoxy]fenyl}-2-fenyl propionová kyselina;
• ·· * · ·· 9 · ·· ·· • ·· · · • · · · · · • · · · · ··· ·» ··· ···
3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-trifluorfenyl)propionová kyselina;
(R) -3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina;
methylester (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2~fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
3-{5-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]- indol-1-yl}propionová kyselina;
3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-indol-1-yl}propionová kyselina;
(S) - 2-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(S)-2-ethyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S)-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S)-3-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
-(3-brompyrrol-1-yl)-2-methyl- 3 -{4 -[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
• · • · · · ·
3,3,3 -trifluor-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
2- (4-benzyloxyindol-l-yl)propionová kyselina;
3- (1-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl} -1H-pyrrol-2-yl)propionová kyselina;
(1-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-1H-indol- 5-yloxy)fenyloctová kyselina;
-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-3 -{4 -[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4 -yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl)propionová kyselina;
2- (4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl)propionová kyselina;
3- (4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]indol-l-yl)propionová kyselina;
(4- [3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)octová kyselina;
4- [2-(5-methyl- 2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl}octová kyselina;
4-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-l-yl}máselná kyselina;
3-(3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -(S)-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionová kyselina;
2-methyl-5-(2-{4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol;
1- methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-1H-tetrazol
2- methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -thiofen-2-ylpropionová kyselina;
2- methyl-3 -{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -thiofen-3-ylpropionová kyselina;
N-(2,2-dimethyl-3 -{4 -[2 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionyl)methansulfonamid;
N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -2 -fenylpropionyl)methansulfonamid;
3- {3-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazol- 5-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina;
2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
-{4 -[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina;
3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina;
3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionová kyselina;
-{6-[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionová kyselina;
3-{6-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-thiofen-2-ylpropionová kyselina;
3-(4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylakrylová kyselina {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctová kyselina;
methyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino} fenyloctová kyselina;
6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-2-karboxylová kyselina;
3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-l-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}
-2-1,2,3 -triazol-1-ylpropionová kyseliny;
• · · · • · · · · ♦ · • · · • · ·
3-{4-[3 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-l,2,3-triazol-1-ylpropionová kyselina;
3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol -1-ylpropionová kyselina;
-{4 -[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl} - 2-1,2,4 -triazol-1-ylpropionová kyselina;
5-methyl-2 -fenyl-4-prop-2-enyloxazol;
3-{4- [3-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionová kyselina;
-{4 -[3-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin -3-ylpropionová kyselina;
-{4 -[3 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin -3-ylpropionová kyselina;
2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenylJpropionová kyselina;
2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}propionová kyselina;
2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}propionová kyselina;
2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina;
2-(5-methylisoxazol-3-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina;
2- (3-methylisoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina;
(S)-3- (4- {[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S)-3-(4-{[acetyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S)-3- (4- {[methyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S)-3-(4-{[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S)-3-[4-({benzyl-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethyl]aminoJmethyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S)-3-[4-({benzoyl-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
(S)-3- [4-({acetyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]aminojmethyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
-{4 -[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1 -ylmáselná kyselina;
3- {1-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl] piperidin-4-yl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
-{3-methoxy-4-[2 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)amid butan-1-sulfonové kyseliny;
N-(3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
-{3 -jod-4 -[2 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} - 2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]- 3-prop-1-ynylfenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
3-{3-ethyl-4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3- {6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl- 3-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
4- {4- [3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylmáselná kyselina;
methylester 2-pyrrol-l-yl-4-(4-trifluormethansulfonylfenyl)máselné kyseliny;
-{1-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
• · · · · · · • · · ·· *
3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina,·
-{3-methoxy-4 - [3 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
(3-{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)amid butan-l-sulfonové kyseliny;
N-(3 -{4 -[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
3-{3-jod-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
- {3'-ethyl-4 - [2 - (5-methyl -2 -fenyloxazol-4 -yl) ethoxy] fenyl} - 2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina; a
-{6-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina.
Předmětem vynálezu také jsou sloučeniny, kterými jsou methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester (S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
• · « · · methylester (S)-2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrrol-1-yl)propionová kyseliny;
methylester (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrrol-1-yl)propionová kyseliny;
N-(S)-(3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)benzensulfonamid;
N-(S)-(3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
methylester (S)-2-(3 -isobutyrylpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyseliny;
methylester (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)-3-{4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyseliny;
methylester (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl} - 2 - (3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)propionová kyseliny;
methylester (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)-3- [4- (2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionová kyseliny;
methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -[2-(2,2,2 -trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]propionová kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionové kyseliny;
2-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol;
methylester 2-methyl-3-{4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny;
N-(2,2-dimethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionyl)methansulfonamid;
N- (2-fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -2 -fenylpropionyl)methansulfonamid;
methylester 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenylJpropionové kyseliny;
methylester 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
methylester (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(benzothiazol-2~ylsulfanyl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester (S)-2-pyrrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
• Φ » « φφ methylester (S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl- 2 -fenylthiazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
methylester (S)-2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester (S)-3-(4-{2-[(7-chlorchinolin-4-yl)methylamino]ethoxy}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
methylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4- [2 -(4-methyl-2-fenyloxazol-5-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester (S)-2-[2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester 2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester 2-(2-chlorpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester (S)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionové kyseliny;
methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny;
methylester (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3 -{4-[2-(5-methyl 2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3 -{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-trifluorfenyl)propionové kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny; (R) methylester 2-(4-methoxyfenyl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propionové kyseliny;
• · · methylester 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 2-methyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
methylester 2,2-dimethyl-3 -(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester 2-fluor-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
methylester 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propionové kyseliny;
2-ethyl-5 -(2 -(4 -[2 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -1-fenylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
methylester 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-trifluorfenyl)propionové kyseliny;
methylester (R)- 3 -(4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -fenylpropionové kyseliny;
· 9
9 9 9 9 methylester (S)-2-methyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
methylester 3 -{5 -[2 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol -1-yl}propionové kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol -1-yl}propionové kyseliny;
(S)- 2-(2-(4 -[2-(5-methyl- 2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
(S)-2-ethyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S)-2-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
(S)-3-methyl-5-(2-{4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-l-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
methylester 2-(3-brompyrrol-l-yl)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester 3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
methylester 2-(4-benzyloxyindol-l-yl)propionové kyseliny;
methylester 3-(1-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-lH-pyrrol-2-yl)propionové kyseliny;
methylester (1-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-1H-indol-5-yloxy)fenyloctové kyseliny;
«* · • · · • · fc · • · »··· • · « ·· ♦ methylester 2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyseliny;
methylester 3-(4- [3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)propionové kyseliny;
methylester 2-(4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol -1-yl)propionová kyseliny;
methylester 3-(4- [2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]indol-1-yl)propionová kyseliny;
methylester (4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl)octové kyseliny;
methylester 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl}octové kyseliny;
methylester 4-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol -l-yl}máselné kyseliny;
methylester 3-(3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(S)-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionové kyseliny;
2-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol;
l-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-ΙΗ-tetrazol;
9
9 9
9 9 9
9 99999
9 9
9 • ·· ·· · · * ·· • · · · • · · ··· ·· · methylester 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny;
methylester 2-methyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}- 2 -thiofen-3-ylpropionové kyseliny;
N-(2,2-dimethyl-3 -{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionyl)methansulfonamid;
N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -2 -fenylpropionyl)methansulfonamid;
methylester 3-(3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazol-5-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenylJpropionové kyseliny;
methylester 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-(6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionové kyseliny;
methylester 3-(6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionové kyseliny;
methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylakrylové kyseliny;
methylester {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny;
methylester {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny;
methylester methyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny;
methylester 6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-2-karboxylové kyseliny;
methylester 3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-l-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4- [3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-1-ylpropionové kyseliny; ethylester methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-l-ylpropionové kyseliny;
··· · * · « · · ·· ·· · · ·· · · · · · • · · · · ··· ··· ·· ··· ··· ·· · methylester 3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,4-triazol-1-ylpropionová kyseliny;
5-methyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazol;
methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionová kyseliny;
methylester 3-{4- [3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionová kyseliny;
methylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)propyl]fenyl}propionová kyseliny;
methylester 2-bifenyl-4-yl-3 -(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)prop-l-ynyl]fenyl}propionové kyseliny;
methylester 2-bifenyl-3-yl-3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)prop-l-ynyl]fenyl}propionová kyseliny;
methylester 2-bifenyl-3-yl-3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)propyl]fenyl}propionová kyseliny;
methylester 2-(5-methylisoxazol- 3-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyseliny;
methylester 2-(3-methylisoxazol-5-yl)-3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny;
methylester (S)-3-(4-{[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester (S)-3 - (4-{ [acetyl-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester (S)-3- (4-{ [methyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester (S)-3-(4 -{[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester (S)-3-[4-([benzyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester (S)-3- [4-([benzoyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester (S)-3-[4-([acetyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester 4-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylmáselné kyseliny;
methylester 3-[l-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester 3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester butan-l-sulfonové kyseliny;
(3 -(4 -[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)amid;
N-(3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
methylester 3-{3-jod-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-1-ynylfenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3 -{3-ethyl-4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 4-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylmáselné kyseliny;
methylester 2-pyrrol-1-yl-4-(4-trifluormethansulfonylfenyl)máselné kyseliny; methylester methylester 3-{l-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
methylester butan-l-sulfonové kyseliny; (3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)amid;
N-(3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
methylester 3-{3-jod-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyseliny;
methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-1-yny1fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
methylester 3-{3-ethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny a methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny.
Předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, II nebo III ve směsi s nosičem, ředidlem nebo excipientem.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení, prevence nebo potlačování non-insulin dependentní diabetes mellitus u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo
III.
• ·
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení, prevence nebo potlačování obezity u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob snižování tělesné hmotnosti u obézních savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení, prevence nebo potlačování hyperglykemie u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení, prevence nebo potlačování hyperlipidemie u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení, prevence nebo potlačování hypercholesterolemie u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení, prevence nebo potlačování atherosklerosy u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení, prevence nebo potlačování hypertriglyceridémie u savců, jehož podstata • 0 spočívá v tom, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení pacientů trpících insulinovými abnormalitami a/nebo příznaky glukózové poruchy související s cirkulujícími glukokortikoidy, růstovým hormonem, katecholaminy, glukagonem nebo parathyroidním hormonem, jehož podstata spočívá v tom, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob léčení, prevence nebo potlačováni syndromu insulinové rezistence u lidí, jehož podstata spočívá v tom, že se pacientu, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob modulace aktivity PPAR u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob snižování glukosy v krvi u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III.
Předmětem vynálezu je dále způsob modulace diferenciace tukových buněk u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III..
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, kde
A představuje arylskupinu a substituovanou arylskupinu,
0 0 0 · 00··
0 00 0 0 00 · 0 0 0 0 • · · 0 · ···
000 00 000 000 00 0 heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu a substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu ;
X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z 'CH2-O~ — ch2-ch2-o- — ch2-ch2-ch2-> — ch2kde vlnovka představuje místo připojení;
Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny;
Y a Z nezávisle chybí nebo představují (CRiR2)n a (CR3R4)m, kde každý z Rx až R4 představuje nezávisle H, halogen, (Ci-C6) alkylskupinu, hydroxyskupinu, (Ci-C6)alkoxyskupinu, a m a n představuje každý nezávisle číslo 1, 2 nebo 3;
B představuje H, halogen, (Ci-C6)alkylskupinu, halogen(Ci-C6) alkylskupinu nebo (Ci-C6) alkoxyskupinu;
D představuje
Η, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanou arylskupinu, (Ci~C6)alkanoylskupinu a substituovanou alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanou benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu;
E představuje skupinu COR5, kde R5 představuje (C-l-C6) alkylskupinu, OH, (Cx-C6) alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde R6 a R7 představuje každý nezávisle H nebo (Ci-C6) alkylskupinu, nebo jeden z R6 a R7 představuje H nebo (Ci-C6)alkylskupinu a druhý představuje skupinu SO2R8, kde R8 představuje H nebo (Ci-C6)alkylskupinu, nebo E představuje substituovanou heteroarylskupinu nebo skupinu vzorce
X představuje skupinu vzorce ^CH2-CH2-OW ,
Q představuje fenylskupinu, Y a Z představují skupinu CH2, B představuje H a E představuje skupinu CO2H, potom D nepředstavuje pyrrolylskupinu;
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje * · •00 • 0 0 0 0 (a) hydrolýzu esterového zbytku sloučeniny obecného vzorce IA, kde R představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, na zbytek kyseliny za bázických podmínek A_x_0-Y+Z-C°’n ' A-/-0'V'ýZ_CO’H
I l-A
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecné ho vzorce II
kde
X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z —CH2-O--'CH2-CH2-O- , ~~CH2-CH2-CH2~ 5 ~u'CH2-CH2-Ow , —ch2-^^ a vch2'^^' kde vlnovka představuje místo připojení;
Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu;
· * ·
9 99999
9 9 anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomů této heteroarylskupiny;
B představuje H, halogen, (Ci-C6)alkylskupinu, halogen(Ci-C6) alkylskupinu nebo (Ci-C6) alkoxyskupinu;
E představuje skupinu COR5, kde R5 představuje (0χ-06) alkylskupinu, OH, (Ci~C6) alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde R6 a R7 představuje každý nezávisle H nebo <Ci-C6) alkylskupinu, nebo jeden z Rs a R7 představuje H nebo (Ci-Cg) alkylskupinu a druhý představuje skupinu SO2R8, kde R8 představuje H nebo (Cx-Cs) alkylskupinu, nebo E představuje substituovanou heteroarylskupinu nebo skupinu vzorce
R9 až R12 představuje každý nezávisle H, halogen, arylskupinu, (Ci-C6) alkylskupinu, halogen (Ci-C6) alkylskupinu, (Ci-C6)alkanoylskupinu, halogen (Cx-C6) alkanoylskupinu, (C3-C7) cykloalkylkarbonylskupinu, benzoylskupinu nebo halogen(C2-C6) alkanoylskupinu; a jeden nebo dva z J, K a L představují N, přičemž když J, K nebo L představují N, potom R9, R10, Rn, nebo R12 v této poloze chybí;
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje • · · · ·· · 9 · • · · · ♦ • · ♦ · ···· • · · · ♦·· 99 9 »9 láci (a) alkylaci sloučeniny vzorce 1 činidlem 2) a dekarboxy sloučeniny vzorce 2, když n představuje číslo 2
η = 1 nebo 2 (b) kopulaci sloučeniny vzorce 2 se za vzniku sloučeniny vzorce 4 sloučeninou vzorce 3
9-BBN,
THF,
rt = teplota místnosti
• · (c) hydrolýzu esterového zbytku ve sloučenině vzorce 4 za vzniku sloučeniny podle vynálezu
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce III kde
(III)
A představuje arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu a substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu;
9
9 9 • · 9 9 9 •999 99 9
99 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 999 999 99 9
X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z wCH2-Ow ^ΌΗς'ΟΗζ-Ο·^ —CH2-CH2-CH2* —a kde vlnovka představuje místo připojeni; a
E představuje skupinu COR5, kde R5 představuje (Οχ-Οε) alkylskupinu, OH, (Ci-C6) alkoxyskupinu, skupinu NReR7, kde R6 a R7 představuje každý nezávisle H nebo (Οχ-Cg) alkylskupinu, nebo jeden z Rg a R7 představuje H nebo (Ci-C6)alkylskupinu a druhý představuje skupinu SO2R8, kde Rs představuje H nebo (Ci-Cg)alkylskupinu, nebo E představuje substituovanou heteroarylskupinu nebo skupinu vzorce
jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje (a) přípravu sloučeniny vzorce 6 kopulací beta-hydroxyesteru vzorce 6 s indolovým derivátem vzorce 5
9 9
9 9 9
9 9 9
9 9
999 99 9
999 • 9
9999 (b) odstranění benzylskupiny ve sloučenině vzorce 7 za vzniku sloučeniny vzorce 8
(c) kopulaci sloučeniny vzorce 8 se sloučeninou vzorce 9 za vzniku sloučeniny vzorce 10
(d) hydrolýzu esterového zbytku ve sloučenině vzorce 10 za vzniku sloučeniny podle vynálezu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Dále jsou vysvětleny některé pojmy, které se vyskytují v tomto textu. Pod pojmem halogen se rozumí fluor, chlor, brom nebo jod. Do rozsahů pojmu alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl apod. spadají skupiny s řetězcem přímým i rozvětveným. Pokud je však uveden konkrétní zbytek, jako propyl, potom zahrnuje pouze zbytek s přímým řetězcem. Isomery s rozvětveným řetězcem, jako isopropyl, jsou uváděny pod svým vlastním názvem.
φ φ ♦ φ φ φ φφφφ φ · φ · φ φφ φ φ φφ φφ φ φφ φ β φφφφ φ φ φφφ φ φ φφφ φφ φφφ φφφ
Pod pojmem (Ci-C6)alkyl se rozumí uhlovodíkový zbytek s 1 až 6 atomy uhlíku a řetězcem přímým nebo rozvětveným, jako je například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, terc-butyl, n-pentyl a n-hexyl.
Pod pojmem heterocykloalkyl se rozumí monocyklický, anelovaný, přemostěný nebo spirocyklický bicyklický heterocyklický kruhový systém. Monocyklické heterocyklické kruhy obsahují asi 3 až 12 kruhových atomů s 1 až 5 heteroatomy zvolenými z N, 0 a S a přednostně 3 až 7 kruhovými atomy. Bicyklické heterocyklické systémy obsahují 7 až 17 kruhových atomů, přednostně 7 až 12 kruhových atomů. Bicyklické heterocyklické systémy obsahují asi 7 až asi 17 kruhových atomů, přednostně 7 až 12 kruhových atomů. Bicyklické heterocyklické systémy mohou být anelované, spirocyklické nebo přemostěné kruhové systémy. Jako příklady heterocyklických skupin lze uvést cyklické ethery (oxirany), jako ethylenoxid, tetrahydrofuran, dioxan a substituované cyklické ethery, jejichž substituenty jsou substituenty uvedenými výše pro alkylskupinu a cykloalkylskupinu. Jako typické substituované cyklické ethery je možno uvést propylenoxid, fenyloxiran (styrenoxid), cis-2-butenoxid (2,3-dimethyloxiran), 3-chlortetrahydrofuran,
2,6-dimethyl-l,4-dioxan apod. Jako heterocykloalkylskupiny obsahující dusík lze uvést pyrrolidin, piperidin, piperazin, tetrahydrotriazin, tetrahydropyrazol a substituované skupiny, jako 3-aminopyrrrolidin, 4-methylpiperazin-l-yl apod. Jako typické heterocykly obsahující síru lze uvést tetrahydrothiofen, dihydro-1,3-dithiol-2-yl a hexahydrothiepin-4-yl.
Jako jiné obvykle používané heterocykly lze uvést dihydrooxathiol-4-yl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydrooxadiazolyl, tetrahydrodioxazolyl, tetrahydrooxathiazolyl, hexahydrotriazinyl, tetrahydrooxazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, tetrahydropyrimidinyl, dioxolinyl, oktahydrobenzofuryl, oktahydrobenzimidazolyl a oktahydrobenzothiazolyl. K heterocyklům obsahují99 9 • · • · · • »··· • ·
9
cím síru se také skupiny SO a S02. sulfonovou formu řadí heterocykly obsahující oxidovanou síru,
Jako jejich příklady lze uvést sulfoxidovou a tetrahydrothiofenu.
Pod pojmem aryl se rozumí cyklický nebo polycyklický aromatický kruh obsahující 5 až 12 atomů uhlíku, který je nesubstituovaný nebo je substituovaný až 3 substituenty uvedenými výše pro alkyl-, alkenyl- a alkynylskupinu. Jako příklady arylskupin je možno uvést fenyl, 2,6-dichlorofenyl,
3-methoxyfenyl, naftyl, 4-thionaftyl, tetralinyl, anthryl, fenanthrenyl, benzonaftyl, fluorenyl, 2-acetamidofluoren-9-yl a 4'-brombifenyl.
Pod pojmem heteroaryl se rozumí aromatický cyklický nebo anelovaný polycyklický kruhový systém, který obsahuje 1 až 8 heteroatomů zvolených z N, 0 a S. Heteroarylové skupiny nebo anelované heteroarylové skupiny mohou být nesubstituované, nebo substituované 1 až 3 substituenty zvolenými ze souboru uvedeného výše pro alkylskupinu, alkenylskupinu a alkynylskupinu, jako je například kyanothienyl a formylpyrrolyl.
Jako typické heteroarylové skupiny lze uvést 2- nebo
3-thienyl, 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-pyrrolyl, 2-, 4- nebo
5-imidazolyl, 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl-, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl-, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl-, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl-,
3-, 4- nebo 5-isoxazolyl-, 3- nebo 5-1,2,4-triazolyl-, 4- nebo
5-1,2,3-triazolyl-, tetrazolyl-, 2-, 3- nebo 4-pyridyl-, 3nebo 4-pyridazinyl-, 3-, 4- nebo 5-pyrazinyl-, 2-pyrazinyl-,
2-, 4- nebo 5-pyrimidinylskupinu.
Jako neomezující příklady aromatických anelovaných heteroarylových skupin s 8 až 20 atomy je možno uvést 1-, 2-, 3-,
5-, 6-, 7- nebo 8-indolizinyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6 nebo 7-isoindolyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl-, 2-, 3-, 4-, 5-,
·* • ··· • « • « · • ···· • «
6- nebo 7-indazolyl-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-purinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- nebo 9-chinolizinyl-, 2-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7- nebo 8-chinolyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolyl-, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-ftalazinyl-, 2-, 3-, 4-, 5- nebo
6- naftyridinyl-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinyl-, 3-,
4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolinyl-, 2-, 4-, 6- nebo 7-pteridinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-4aH karbazolyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-karbazolyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- , 8- nebo 9-karbolinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- nebo 10-fenanthridinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-akridinyl-, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-pyrimidinyl-,
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- nebo 10-fenathrolinyl-, 1-, 2-, 3-,
4- , 6-, 7-, 8- nebo 9-fenazinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-,
9- nebo 10-fenothiazinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-,
10- fenoxazinyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- , 8-, 9- nebo 10-benzisochinolinyl-, 2-, 3-, 4- nebo thieno[2,3-b] furyl-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- nebo ll-7H-pyrazino[2,3-c]karbazolyl-,2-, 3-, 5-, 6- nebo 7-2H-furo[3,2-b]pyranyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- nebo 8-5H-pyrido[2,3-d]-o-oxazinyl-, 1-, 3- nebo 5-lH-pyrazolo[4,3-d]-oxazolyl-, 2-, 4- nebo
5- 4H-imidazo[4,5-d]thiazolyl-, 3-, 5- nebo 8-pyrazino[2,3-d]pyridazinyl-, 2-, 3-, 5- nebo 6-imidazo[2,1-b]thiazolyl-, 1-,
3- , 6-, 7-, 8- nebo 9-furo[3,4-c]cinnolinyl-, 1-, 2-, 3-, 4-,
5- , 6-, 8-, 9-, 10 nebo nebo ll-4H-pyrido[2,3-c]karbazolyl-,
2-, 3-, 6- nebo 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinyl-, 7-benzo[b]thienyl-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl-, 2-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzimidazolyl-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothiazolyl-, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- nebo 9-benzoxapinyl-, 2-, 4-, 5-,
6- , 7- nebo 8-benzoxazinyl-, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-,
10- nebo 11-lH-pyrrolo[1,2-b] [2]benzazepinyl. Jako typické anelované heteroarylové skupiny je mj. možno uvést 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinyl-, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo
8- isochinolinyl-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl-, 2-, 3-,
4- , 5-, 6- nebo 7-benzo[b]thienyl-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo
« ·· ·.
φ · Φ ΦΦ ΦΦ
Φ ·· Φ
φ φ Φ · •
φ φ Φ Φ
φφ ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ
• φ φ
• φ • φ φ • φφφ« φφφ φφ ·
7-benzoxazolyl-, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzimidazolyl-, 2-,
4-, 5-, 6- nebo 7-benzothiazolyl.
Jako další heteroarylové skupiny je možno uvést skupiny vzorce
Á θ'
ó
V_N kde vlnovka označuje místo připojení.
Alkylové, cykloalkylové, heterocykloalkylové, arylové a heteroarylové skupiny mohou být substituovány 1 až 4 skupinami zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, Ci-C6 alkoxyskupiny, nitroskupiny, nitrososkupiny, aminoskupiny, Ci-Cg alkylaminoskupiny, di-Ci-C6 alkylaminoskupiny, karboxyskupiny, Ci-C6 Ci-C6 alkanoylskupiny, Ci-C6 a1koxykarbony1skupiny, aminokarbonylskupiny, halogenmethylskupiny, dihalogenmethylskupiny, trihalogenmethylskupiny, halogenethylskupiny, dihalogenethylskupiny, trihalogenethylskupiny, tetrahalogenethylskupiny, pentahalogenethylskupiny, thiolové skupiny, (Ci-C4)alkylsulfanylskupiny, (Ci-C4) alkyl sulf inylskupiny a aminosulfonylskupiny. Jako příklady substituovaných alkylskupin lze uvést fluormethyl-, tribrommethyl-, hydroxymethyl-, 3-methoxypropyl-, 3-karboxypentyl-, 3,5-dibrom-6-ami nokarbonyldecyl- a 4-ethylsulfinyloktylskupinu.
Pod pojmem proléčivo se rozumí sloučenina, která se in vivo transformuje na účinnou sloučeninu. Pod pojmem proléčivová skupina se rozumí zbytek, který se in vivo transformuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde E představuje substituovanou heteroarylskupinu nebo -CO2H. Takové skupiny jsou v oboru obecné známé a jako jejich příklady lze uvést • · esterotvorné skupiny, jako je benzyloxyskupina, di(Ci-Cs)alkylaminoethyloxyskupina, acetoxymethylskupina, pivaloyloxymethylskupina, ftalidoylskupina, ethoxykarbonyloxyethylskupina, 5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl-methylskupina a (Ci-C6) alkoxyskupina popřípadě substituovaná N-morfolinoskupinou, a amidotvorné skupiny, jako je di (Ci-C6) alkylaminoskupina. Jako jiné proléčivové skupiny lze uvést Ci-C6 alkoxyskupinu a skupiny vzorce O'M+, kde M+ představuje kation. Jako přednostní kationty lze uvést kationty sodíku, draslíku a amoniový kation. Jako jiné kationty lze uvést kationty hořčíku a vápníku. Jako další proléčivové skupiny je možno jmenovat skupiny O2'M2+, jde M2+ představuje dvojmocný kation, jako kation hořčíku nebo vápníku.
Pod pojmem diabetes se rozumí metabolická porucha, při níž je porušena utilizace glukosy, což vyvolává hyperglykémií. Přehled patogeneze a morfologie diabetes a jeho pozdních komplikací, zejména NIDDM, mohou odborníci v tomto oboru nalézt například v publikaci Robins' Pathologic Basis of Disease (5. vydání, str. 910 až 922). Jako příklad jiné metabolické poruchy spojené s porušenou utilizací glukosy je možno uvést výše popsaný IRS. Kromě hlavních komplikaci pozdních stádií NIDDM (diabetická angiopatie, atherosklerosa, diabetická nefropatie, diabetická neuropatie a diabetické okulární komplikace, jako je retinopatie a vznik zeleného nebo šedého zákalu) je s NIDDM spojena řada jiných stavů, jako je dyslipidemie, insulinová rezistence indukovaná glukokortikoidy, syndrom polycystických vaječníků, obezita, hyperglykémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, hyperinsulinémie a hypertenze. Stručné definice těchto stavů lze například nalézt v lékařském výkladovém slovníku, jako je například Stedman's Medical Dictionary (X. vydání).
Pod pojmem modulovat se rozumí měnit (něco, jako účinek nebo proces) tak, aby to lépe vyhovovalo dané situaci, viz Cambridge Dictionaries Online (http://dictionary.Cambridge. org/define. asp?key=modulate*2 + 0, navštíveno naposledy 20. června 2 0 02) .
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, které obsahují centrum chirality, se mohou vyskytovat v opticky aktivních a racemických formách. Některé sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat polymorfismus. Do rozsahu vynálezu spadají všechny racemické, opticky aktivní, polymorfní nebo stereoisomerní formy sloučenin podle vynálezu a jejich směsi, které vykazují uvedené užitečné vlastnosti. Odborníkům v tomto oboru jsou známy způsoby přípravy racemických forem (například optické štěpení racemické formy, rekrystalizační postupy, syntéza z opticky aktivních výchozích látek, chirální syntéza nebo chromatografická separace za použití chirální stacionární fáze) a také způsoby stanovení aktivity nebo cytotoxicity využívající standardní zkoušky popsané v tomto textu nebo zkoušky podobné, které jsou v tomto oboru známé.
Dále jsou uvedeny ilustrativní konkrétní a přednostní významy zbytků, substituentů a rozmezí. Uvedené významy slouží pouze jako ilustrativní příklady a rozsah definovaných významů či jiných hodnot nijak neomezují.
Jako konkrétní významy: (Ci-C6)alkylskupiny je možno uvést methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, iso-butyl-, sek-butyl-, pentyl-, 3-pentyl- nebo hexylskupinu; (Ci-C6)alkoxyskupiny je možno uvést methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, iso-butoxy-, sec-butoxy-, pentoxy-, 3-pentoxynebo hexyloxyskupinu; halogen (Ci-C6) alkylskupiny je možno uvést jodmethyl-, brommethyl-, chlormethyl-, fluormethyl-, trichlormethyl-, trifluormethyl-, 2-chlorethyl-, 2-fluorethyl-, 2,2,259
-trifluorethyl- nebo pentafluorethylskupinu; (C3-C7)heterocykloalkylskupiny je možno uvést pyrrolidinyl-, piperidinyl-, furyl-, pyranyl-, thiofuryl- and thiopyranylskupinu; a heteroarylskupiny je možno uvést furyl-, imidazolyl-, triazolyl-, triazinyl-, oxazoyl-, isoxazoyl-, thiazolyl-, isothiazoyl-, pyrazolyl-, pyrrolyl-, pyrazinyl-, tetrazolyl-, pyridylskupinu (nebo její N-oxid), thienylskupinu, pyrimidinylskupinu (nebo její N-oxid), indolylskupinu, isochinolylskupinu (nebo její Noxid) nebo chinolylskupinu (nebo její N-oxid).
Jako konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
kde vlnovka označuje místo připojení. Jako další konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
Me
Jako další konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
H
Jako další konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
F
Jako další konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam A je možno uvést skupinu vzorce
Jako konkrétní význam X je možno uvést skupinu vzorce • φ φ · • · φ φφφφ kde vlnovka označuje místo připojení. Jako další konkrétní význam X je možno uvést skupinu vzorce —CHg-CHg-O·^
Jako další konkrétní význam X je možno uvést skupinu vzorce
—ch2-ch2-ch2~
Jako další konkrétní význam X je možno -~CH2-CH2-Ow . uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam X je možno •^CH2 —. uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam X je možno uvést skupinu vzorce
Jako konkrétní význam Q je možno uvést skupinu vzorce
kde vlnovka označuje místo připojení. Jako další konkrétní význam Q je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam Q je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam Q je možno uvést skupinu vzorce • · uvést skupinu vzorce
Me-Q //
Jako další konkrétní
Jako další konkrétní
uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam Q je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní
Jako další konkrétní
Jako další konkrétní
význam Q je možno význam Q je uvést skupinu vzorce uvést skupinu vzorce možno uvést skupinu vzorce $
* * V • φφφ • · φφφφφ
Jako další konkrétní význam Q je možno uvést skupinu vzorce «φ • · • · φ φ
Jako další konkrétní význam Q je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam Q je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam Q je možno uvést skupinu vzorce
Jako konkrétní význam X je možno uvést skupinu ch2.
Jako konkrétní význam Y je možno uvést skupinu ch2.
Jako konkrétní význam B je možno uvést H, Jako další
konkrétní význam B je možno uvést F. Jako další konkrétní význam B je možno uvést methylskupinu. Jako další konkrétní význam B je možno uvést methoxyskupinu.
Jako konkrétní význam D je možno uvést H. Jako další konkrétní význam D je možno uvést methyl. Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce • ·
• · * · ·
A A A A A A A kde vlnovka označuje místo připojení. Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další
Jako další
Jako další konkrétní
Jako další
konkrétní konkrétní
uvést uvést význam D je možno uvést skupinu vzorce skupinu vzorce skupinu vzorce konkrétní
uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam
uvést skupinu vzorce
O »»
9 9 • · ·· ·
·9 · ··
9 9 9 • 9 9 9999 • 9 9
9
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
O u
Me
Me .
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní skupinu vzorce
Jako další konkrétní uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam uvést skupinu vzorce
O • · · · • · · · · « • · ·
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Me. ,Me
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Me^/Nv^-Ph
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce $
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
OMe.
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce 'N
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce
Jako další konkrétní význam D je možno uvést skupinu vzorce $ * n
Ν' nebo '
1-M • · • ·
Jednu skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu; X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z
-CH2O- —CHo-CHp-O— ~~CH2-CH2-CH2~ a kde vlnovka označuje místo připojení; Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž, když Q představuje Sčlennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny; Y a Z nezávisle chybí nebo představují (CRiR2)n a (CR3R4)m, kde Ri-R4 představuje každý nezávisle H, halogen, (Ci-C6)alkylskupinu, hydroxyskupinu, (Ci-C6) alkoxysklupinu, a m a n představuje každý nezávisle číslo 1, 2 nebo 3; B představuje H, halogen, (C!-C6) alkyl skupinu, halogen (Ci-C6) alkyl skupinu nebo (Ci-C6)alkoxyskupinu; D představuje H, arylskupinu a substituovanou arylskupinu, nebo heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu; E představuje skupinu CO2H, CO2Me, CO2Et,
přičemž, když A představuje skupinu vzorce
Me
X představuje skupinu vzorce —ch2-ch2-o—
Q představuje fenylskupinu, B představuje H, a E představuje CO2H, potom D nepředstavuje pyrrolylskupinu.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu; X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z •vv'CH2*CH2O'~' a , kde vlnovka označuje místo připojení; Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž, když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom misto připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny; Y a Z nezávisle chybí nebo představují CH2; B představuje H, halogen, (Ci-C6) alkylskupinu, halogen (Ci-C6) alkylskupinu nebo (Ci-C6)alkoxyskupinu; D představuje H, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; a E představuje skupinu CO2H, CO2Me, CO2Et,
přičemž, když A představuje skupinu vzorce
♦ ·
X představuje skupinu vzorce •'~'CH2-CH2-Ow >
Q představuje fenylskupinu, Y a Z představují CH2, B představuje H, a E představuje CO2H, potom D nepředstavuje pyrrolylskupinu .
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu; X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z —CH2-CH2-O- — CH2-CH2-CH2~ ~~<3Η2-6ΞΞ— a > ’ kde vlnovka označuje místo připojení; Q představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, naftylskupinu nebo substituovanou naftylskupinu, indolylskupinu nebo substituovanou indolylskupinu, pyridylskupinu nebo substituovanou pyridylskupinu, nebo piperidinylskupinu nebo substituovanou piperidinylskupinu; Y a Z nezávisle chybí nebo představují CH2 B představuje H, F, methylskupinu nebo methoxyskupinu, D představuje H, substituovanou pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, substituovanou fenylskupinu, diazoylskupinu nebo triazoylskupinu; a E představuje CO2H, CO2Me, nebo CO2Et.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou • · • · · • · · · · heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu; X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z •^CH2-CH2O—t ~-CH2-CH2-CH2vt wCH2-=- a kde vlnovka označuje místo připojení; Q představuje fenylskupinu nebo substituovanou fenylskupinu, naftylskupinu nebo substituovanou naftylskupinu, indolylskupinu nebo substituovanou indolylskupinu, pyridylskupinu nebo substituovanou pyridylskupinu nebo piperidinylskupinu nebo substituovanou piperidinylskupinu; Y a Z nezávisle chybí nebo představují CH2 B představuje H, F, methylskupinu nebo methoxyskupinu; D představuje H, substituovanou pyrrolylskupinu, pyridylskupinu, substituovanou fenylskupinu, diazoylskupinu nebo triazoylskupinu; a E představuje CO2H, CO2Me, nebo CO2Et.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu
kde vlnovka označuje místo připojení; X představuje skupinu wCH2-CH2-CH2v CH2-CH2Ow, nebo
Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu nebo anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; přičemž, když Q představuje Sčlennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této
heteroarylskupiny; B představuje H, halogen, (Cj.-C6) alkylskupinu, halogen(Ci-C6)alkylskupinu nebo (Ci-C6) alkoxyskupinu; D představuje heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; Y představuje CH2; Z představuje CH2 nebo chybí; E představuje skupinu CO2H, CO2Me, CO2Et,
Me
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří obecného vzorce I, kde A představuje skupinu sloučeniny
kde vlnovka označuje místo připojení; X představuje skupinu , nebo 'VU'CH2'CH2*OW
Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu nebo anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; přičemž, když Q představuje Sčlennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny; B představuje Η; Y představuje CH2; Z představuje CH2 nebo chybí; D představuje fenylskupinu nebo nesubstituovanou pyrrolylskupinu nebo pyrrolylskupinu substituovanou 1, 2, 3 nebo 4 skupinami zvolenými z methylskupiny, bromu, chloru, acetylskupiny, trifluoracetylskupiny, benzoylskupiny, cyklohexankarbonylskupiny a propionylskupiny; nebo • · · • ♦ · 9 • ♦ ···<
• 9 · • « · ά· ά nebo a E představuje CO2H, CO2Me, CO2Et,
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu
Me
kde vlnovka označuje místo připojení; X představuje skupinu
CH2-CH2-CH2~ nebo —(CH2)2—O—í
Q představuje fenylskupinu, indolinylskupinu, pyrrolylskupinu nebo pyridinylskupinu, z nichž každá může být substituovaná nebo nesubstituovaná; Y představuje -(CH2)2-; Z představuje CH2 nebo chybí; B představuje H; D představuje H nebo skupinu vzorce
N.
nebo a E představuje skupinu CO2H,
CO2Me, CO2Et.
Další skupinu obecného vzorce I, sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny kde A představuje skupinu vzorce • fl » « φ ·
kde vlnovka označuje místo připojení; X představuje skupinu vzorce —CHg-CHg-CFfe·''· nebo —(CH2)2—θ—j
Q představuje skupinu vzorce
//
Š
Y představuje -(CH2)2-; Z představuje CH2; B představuje H; D představuje H; a E představuje CO2H, CO2Me, CO2Et.
Další skupinu obecného vzorce I, sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny kde A představuje skupinu
Me
kde vlnovka označuje místo připojení; X představuje skupinu 'CH2-CH2-Ow nebo ''~'CH2-CH2-CH2~
Q představuje skupinu
Y představuje CH2; Z chybí; skupinu
B představuje H; D představuje
nebo t-i
• · · • · · · · a E představuje CO2H, CO2Me nebo CO2Et.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu
Me
kde vlnovka označuje místo připojení; X představuje skupinu —ch2-ch2-ch2Q představuje skupinu
Y představuje CH2; Z chybí; B představuje H; D představuje skupinu
a E představuje CO2H.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu
kde vlnovka označuje místo připojení; X představuje skupinu
Q představuje skupinu
• 9 9
9 9 9
9 999 9 ··
9
Y představuje CH2; Z chybí; B představuje H; D představuje skupinu
JL N
N, >
O' neb° a E představuje CO2H, CO2Me nebo CO2Et.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce I, kde A představuje skupinu
Me
kde vlnovka označuje místo připojení; X představuje skupinu wCH2-CH2-CH2Q představuje skupinu .jr
Y představuje CH2; B představuje H; D představuje skupinu nebo
a E představuje CO2H.
Jednu skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z s —CH2-CH2-Ow > wCH2-CH2-CH2 v , WCH2 —
· • · · • ···<
4 • ·
I « 44 kde vlnovka označuje místo připojení; Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž, když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny; B představuje H, halogen, (Ci-C6)alkylskupinu, halogen(Ci-C6)alkylskupinu nebo (Ci-C6)alkoxyskupinu; a jeden nebo dva ze tří členů J, K a L představují N za vzniku skupiny vzorce
O
Ů-N nebo $
zN.
Vft., a E představuje COR5, kde Rs představuje (Ci-C6) alkylskupinu, OH, (Ci-C6) alkoxyskupinu, NR6R7, kde R6 a R7 představuje každý nezávisle H nebo (Ci-C6)alkylskupinu, nebo jeden z R6 a R7 představuje H nebo (Ci-C6)alkylskupinu a druhý představuje SO2Rs, kde Rs představuje H nebo (Ci-C6) alkylskupinu, nebo E představuje substituovanou heteroarylskupinu nebo skupinu vzorce .0
NH
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z —CH2-CH2-O'vv· t
CH2-CH2-CH2-, -CHa —
φφφ • φ ♦ φ · φφφφφ kde vlnovka označuje místo připojení; Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž, když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny; B představuje H, fluor, methylskupinu, trifluormethylskupinu nebo methoxyskupinu; jeden nebo dva ze tří členů J, K a L představují N za vzniku skupiny
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z ~'CH2-CH2-CH2-v· , ~~CH2-CH2-Ow } ~~ CH2-=:—
kde vlnovka označuje místo připojení; Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž, když Q představuje Sčlennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny; B představuje H, fluor, methylskupinu, trifluormethylskupinu • 9 9 1
9 991 nebo methoxyskupinu; jeden nebo dva ze tří členů J, K a L představují N za vzniku skupiny $
Ν N θ' nebo
V—N
U *-N a E představuje CO2H, CO2Me nebo CO2Et.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z —CH2-CH2-CH2 v —CH2-CH2-Ow· kde vlnovka označuje místo připojení; Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; B představuje H, fluor, methylskupinu, trifluormethylskupinu nebo methoxyskupinu; jeden nebo dva ze tří členů J, K a L představují N za vzniku skupiny $
a E představuje CO2H,
CO2Me nebo CO2Et.
nebo
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce II, kde X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z
-~ΌΗ2-ΟΗ2-ΟΗ2- a —ch2-ch2-o—' kde vlnovka označuje místo připojení; Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; B představuje H; jeden nebo dva ze tří členů J, K a L představují N za vzniku skupiny
N-% u
nebo $
·· • · • · · • ··· · • · a E představuje CO2H.
Jednu skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce III, kde A představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu; X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z >
kde vlnovka CO2Me, CO2Et wCH2-CH2'Ow označuje místo ch2-ch2-ch2~ »
připoj eni;
a CHá a E představuje CO2H,
nebo
θ'Υ I XN
Me
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce III, kde A představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu; X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího z —CHo-CHo-O— — CH2-CH2-CH2~ a * » » kde vlnovka označuje místo připojení; a E představuje CO2H, CO2Me, CO2Et,
Další skupinu, sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce III, kde A představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu; X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávaj ícího —CH2-CH2-O'~' a WCH2-CH2-CH2kde vlnovka označuje místo připojení; a E představuje CO2H, CO2Me nebo CO2Et.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce III, kde A představuje heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, X představuje můstek se 2 až 5 atomy zvolený ze souboru sestávajícího ~~CH2-CH2-O— a — CH2-CH2-CH2kde vlnovka označuje místo připojení; a E představuje CO2H, CO2Me nebo CO2Et.
Další skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce III, kde A představuje skupinu
• 00 0 0· t » 0 ·· 00 0 · ·
0·0 · · ····
0000 0 0 0 0 · 0000
000 0 · 000
000 00 00« 000 ·· * kde vlnovka označuje místo připojení; X představuje skupinu —CH2-CH2-CH2~ nebo ~CH2-CH2-O~· a E představuje CO2H.
Způsoby a nové meziprodukty užitečné při přípravě sloučenin obecného vzorce I představují další provedeni tohoto vynálezu a jsou ilustrovány v následujících postupech, v nichž obecné symboly mají výše uvedený význam, pokud není uvedeno jinak. Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné jako meziprodukty při přípravě jiných sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravovat za použití chránících skupin. Vhodné použití a volba chránících skupin spadá do odborné rutiny a samozřejmě se neomezuje na konkrétní příklady, které jsou uvedeny v tomto textu. Takové skupiny však nemusí sloužit jen jako ochrana chemicky reaktivních míst, ale také mohou zvyšovat rozpustnost nebo jinak měnit fyzikální vlastnosti. Jako kvalitní obecnou publikaci v oblasti zavádění a odstraňování chránících skupin je možno uvést Protécting Groups in Organic Synthesis T. W. Green a P. G. Wuts. Řada obvyklých reakcí, jako oxidačních a redukčních reakcí atd. není podrobně ilustrována, a jejich provádění je v rozsahu odborné rutiny. Obecné transformace jsou důkladně přehledně popsány v publikaci Comprehensive Organic Transformations (Richard Larock) a řadě Compendium of Organic Synthetic Methods vydaných firmou Wiley-Interscience. Výchozí látky obvykle pocházejí z komerčních zdrojů, pokud není uvedeno jinak.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu, které obsahují centrum chirality, se mohou vyskytovat, a být izolovány v opticky aktivních a racemických
• · · • • 9 · 9
• 9 · • 9 9 • • ·
• · · 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
• · · • • • • •
• · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 •
formách. Některé sloučeniny podle vynálezu mohou vykazovat polymorfismus. Do rozsahu vynálezu spadají všechny racemické, opticky aktivní, polymorfní, geometrické nebo stereoisomerní formy sloučenin podle vynálezu a jejich směsi, které vykazují uvedené užitečné vlastnosti. Odborníkům v tomto oboru jsou známy způsoby přípravy opticky aktivních forem (například optické štěpení racemické formy rekrystalizačními postupy, syntéza z opticky aktivních výchozích látek, chirální syntéza nebo chromatografická separace za použití chirální stacionární fáze) a také způsoby stanovení aktivity nebo cytotoxicity využívající standardní zkoušky popsané v tomto textu nebo zkoušky podobné, které jsou v tomto oboru známé.
Odborníkům v tomto oboru bude zřejmé, že v následujících schématech je znázorněna syntéza sloučenin, kde obecné symboly A, X, Q, Y, B, D, Z nebo E mají konkrétní význam. Za použití stragegií znázorněných ve schématech však lze připravovat i jiné sloučeniny, než jaké jsou konkrétně uvedeny.
Ve schématu 1 je znázorněn obecný přístup k přípravě sloučenin obecného vzorce I, v nichž je pyrrolylskupina nesubstituovaná.
• · · • · · · · • ·
Schéma 1
ROH
C
Podle schématu 1 se nejprve připraví ester pyrrolotyrosinu vzorce B tak, že se ester tyrosinu A podrobí reakci s 2,5-dimethoxytetrahydrofuranem za přítomnosti báze. Ve schématu je znázorněn methylester, ale lze použít i jiných esterů.
Kopulací analogu esteru pyrrolotyrosinu se sloučeninou nesoucí primární nebo sekundární hydroxyskupinu za podmínek Mitsunobuho typu nebo za podobných podmínek se získá derivát methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce D. Hydrolýzou derivátu methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce D za bázických podmínek se získá sloučenina podle vynálezu vzorce E.
Ve schématu 2 je znázorněna příprava sloučenin obecného vzorce I, kde pyrrolylskupina nese alkylový nebo arylkarbonylový substituent.
» · · • · · · · • ·
Schéma 2
K2CO3, MeOH
LiOH.H2O
THF, H2O
Při postupu podle schématu 2 se skupina fenolu v esteru pyrrolotyrosinu vzorce B nejprve chrání za použití halogenidu nebo anhydridu kyseliny způsoby, které jsou odborníkům v tomto oboru známy. Chráněný methylester pyrrolotyrosinu vzorce E se ·· ·
poté podrobí reakci s halogenidem kyseliny, jako benzoylchloridem (je však možno použít jiných halogenidů nebo anhydridů kyselin). V poloze 2 nebo 3 pyrrolového kruhu se provede acylace za vzniku směsi 2- a 3-substituovaných benzoylových derivátů G-l a G-2, které lze obvyklými způsoby izolovat. Deprotekcí benzoylskupiny derivátů pyrrolotyrosinu vzorce G1 nebo G2 a následnou Mitsuhobuho kopulací se získá předposlední methylester vzorce H-l nebo H-2. Hydrolýzou tohoto methylesteru se získá sloučenina podle vynálezu vzorce J-l nebo J-2.
Alternativní přístup k přípravě substituovaného derivátu pyrrolotyrosinu vzorce G-l je znázorněn ve schématu 3.
Schéma 3
Podle tohoto schématu se methyl-2,5-dihydro-2,5-dimethoxy -2-furankarboxylát vzorce K podrobí reakci s fenyllithiem za vzniku benzoylového derivátu vzorce L. Benzoylový derivát vzorce L se poté podrobí reakci s methylesterem tyrosinu vzorce B za vzniku sloučeniny vzorce G-l. Sloučeninu G-l lze převést na sloučeninu podle vynálezu ve stupních popsaných výše.
Ve schématu 4 je popsán jiný způsob výroby sloučenin podle vynálezu, kde pyrrolylskupina nese více než jeden substituent.
Schéma 4
R = Me, Ph
V řádku 1 schématu 4 je znázorněna syntéza derivátů methylesteru pyrrolotyrosinu nesoucích substituent v poloze 2 pyrrolylskupiny. Methylester pyrrolotyrosinu vzorce B se podrobí reakci s N-bromsukcinimidem nebo podobným činidlem za vzniku 2-bromderivátu methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce M. Tento 2-bromderivát vzorce M je možno podrobit kopulaci s alkoholem vzorce C a hydrolýze za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Alternativně je 2-bromderivát methylesteru pyrrolotyrosinu možno za známých podmínek podrobit reakci s činidlem obsahujícím alkylcín za vzniku 2-alkylového derivátu methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce N, který je možno podrobit
kopulaci a hydrolýze za vzniku jiných sloučenin podle vynálezu.
V řádku 2 schématu 4 je znázorněna syntéza disubstituovaných derivátů methylesteru pyrrolotyrosinu. Diketon vzorce P se tedy podrobí reakci s methylesterem tyrosinu vzorce A za přítomnosti kyseliny, čímž se získá derivát methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce P, v němž poloha 2 a 5 pyrrolylového kruhu nese alkylový nebo arylový substituent. Derivát methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce P je možno kopulovat s alkoholem vzorce C nebo alternativně alkoholem za podmínek Mitsunobuho typu a poté lze provést hydrolýzu esteru za vzniku sloučeniny podle vynálezu vzorce R.
Alternativně je derivát methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce R možno použít k výrobě jiných sloučenin podle vynálezu, kde pyrrolylový kruh je trisubstituovaný. V řádku 3 schématu 4 je tedy znázorněna bromace derivátů methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce R za použití N-bromsukcinimidu nebo podobného činidla, kterou se získá brómovaná sloučenina vzorce S. Brómovanou sloučeninu vzorce S lze výše popsaným způsobem podrobit kopulaci a hydrolýze za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Brómovanou sloučeninu vzorce S také lze podrobit reakci s alkylcínovým činidlem za vzniku trisubstituovaných derivátů, jako je sloučenina vzorce V.
Ve schématu 5 je znázorněna alternativní syntéza sloučenin podle vynálezu, v nichž je pyrrolylový kruh substituován v poloze 2.
• 9 · · · 9 9 9 9 9
999 ·· 999 999 99 ·
Schéma 5
Při postupu podle schématu 5 se methylester vzorce W, připravený kopulací derivátu methylesteru brompyrrolotyrosinu vzorce M s alkoholem C, možno podrobit alkylační nebo arylační kopulaci katalyzované palladiem za vzniku 2-arylsubstituovaného methylderivátu pyrrolotyrosinu vzorce X. 2-Alkyl- nebo 2-arylsubstituovaný derivát pyrrolotyrosinu (znázorněn je arylový derivát vzorce X). Hydrolýzou se z arylového derivátu X získá sloučenina podle vynálezu.
Ve schématu 6 je znánorněn způsob výroby sloučenin podle vynálezu z disubstituovaných derivátů methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce R.
Schéma 6
R Y Z
Po reakci s bází za vzniku fenoxidu, je derivát methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce 5 možno podrobit reakci s
různými známými alkylačními činidly (viz například alkylační činidla uvedená v Aldrich Handbook of Fine Chemicals (20002001)). Při postupu podle schématu 6 se fenoxid derivátu methylesteru pyrrolotyrosinu vzorce R podrobí reakci s 2-fluorbenzylbromidem vzorce Y a poté hydrolýze za vzniku sloučeniny podle vynálezu vzorce Z.
Ve schématu 7 je znázorněna syntéza sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje skupinu -CH2CH2-NH-.
Nitrosloučenina vzorce AA se tedy podrobí reakci s 2,5-dimethoxyfuranem za vzniku pyrroloderivátu vzorce BB. Pyrroloderivát vzorce BB se poté esterifikuje za použití trimethylsilylazidu, čímž se získá methylester vzorce CC. Redukcí nitroskupiny esteru vzorce CC za použití Raneyova niklu za ♦ ♦ • · · • ·
přítomnosti vodíku se získá aminová sloučenina vzorce DD. Aminová sloučenina vzorce DD se přidá k aldehydu vzorce FF (získanému oxidací z alkoholu vzorce EE) a po následné redukc se získá amin vzorce GG. Amin vzorce GG se výše popsaným způsobem hydrolyzuje za vzniku sloučeniny podle vynálezu.
Ve schématu 8 je znázorněna syntéza sloučenin obecného vzorce I, kde X představuje skupinu -CH2CH2S-.
Schéma 8
Při postupu podle tohoto schématu se methylester pyrrolo tyrosinu vzorce B podrobí reakci s dimethylthiokarbamoylchloridem za vzniku sloučeniny vzorce JJ. Sloučenina vzorce JJ se zahřívá na 250°C, čímž dojde k přesmyku za vzniku sloučeniny vzorce KK. Sloučenina vzorce KK se nechá reagovat s bází za vzniku thiofenoxidu, který se podrobí reakci se znázorněným
0*0 > 0 000 • 0 0 0 00 00 0 0 0
000 0 0 0000
00 0 0 00 00000 • 00 0 0 · · ·
000 00 000 000 00 · alkylhalogenidem vzorce LL za vzniku thio-varianty sloučeniny obecného vzorce I, sloučeniny vzorce MM.
Alternativní příprava thio-varianty sloučenin obecného vzorce I je znázorněna ve schématu 9.
Schéma 9
Methylester pyrrolotyrosinu vzorce B je mošno podrobit reakci s chlorsulfonovou kyselinou za přítomnosti elementárního cínu, čímž se získá thiofenol vzorce NN. Alkylací sloučeniny vzorce NN a hydrolýzou esteru je možno získat sloučeninu podle vynálezu vzorce MM.
Ve schématu 10 je znázorněna syntéza dalších sloučenin podle vynálezu, v nichž je namísto pyrrolylskupiny thiopyrrolylskupina.
Schéma 10
4-Hydroxybenzylalkohol vzorce QQ se tedy podrobí reakci s benzylbromidem za vzniku alkoholu vzorce RR. Alkohol vzorce RR se reakcí s tribromfosfinem za přítomnosti pyridinu převede na bromid vzorce SS. Bromid vzorce SS se podrobí reakci s thiopyrrolem vzorce W za obvyklých alkylačních podmínek. Po deprotekci se získá sloučenina vzorce WW. Kopulací sloučeniny vzorce WW Mitsunobuho typu s alkoholem vzorce C se získá ester vzorce XX. Hydrolýzou esteru vzorce XX se získá sloučenina podle vynálezu.
Ve schématu 11 je znázorněna syntéza sloučenin podle vynálezu, v nichž je pyrrolylskupina nahrazena jinou arylskupinou, jako fenyl-substituovanou fenylskupinou.
« φ ♦ · · • ··· * • · ·* » 1 ··
Schéma 11
Při postupu podle tohoto schématu se tedy esterifikací 4-hydroxyfenylalaninu vzorce YY získá methylester vzorce ZZ. Kopulací Mitsunobuho typu a hydrolýzou esteru se ze sloučeniny vzorce ZZ získá sloučenina podle vynálezu.
Ve schématu 12 je znázorněna syntéza sloučenin podle vynálezu, kde X představuje skupinu -CH-CH=CH-, a D představuje heteroarylskupinu.
Schéma 12
AAA katalyzátor
-:-
Při postupu podle schématu 12 se trifluormethansulfonát vzorce AAA kopuluje s vinylovou sloučeninou za přítomnosti organokovového katalyzátoru za vzniku vinylesteru vzorce BBB. Hydrolýzou esterového zbytku ve sloučenině vzorce BBB výše popsaným způsobem se získá sloučenina podle vynálezu, kde R představuje alkylskupinu nebo substituovanou alkylskupinu, arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylsku96 ©· · · » • 99
9 · ·
9 9
9 99 9 • ·* » ·· · * · • r · · ♦ • · * · ···· • · · · • · ·· ·· * pinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, heterocykloalkylskupinu a substituovanou hetereocykloalkylskupinu nebo hetero alkylskupinu nebo substituovanou heteroalkylskupinu.
Ve schématu 13 je znázorněna syntéza dalších sloučenin podle vynálezu, kde X představuje skupinu -C=C-CH2-, a D před stavuje heteroarylskupinu.
Schéma 13
katalyzátor ccc
Při postupu podle schématu 13 se trifluormethansulfonát vzorce AAA kopuluje s alkynylovou sloučeninou vzorce CCC za přítomnosti organokovového katalyzátoru, čímž se získá alkynylester vzorce DDD. Výše popsaným způsobem se hydrolyzuje esterový zbytek ve sloučenině vzorce DDD, čímž se získá sloučenina podle vynálezu, kde R představuje představuje alkylskupinu nebo substituovanou alkylskupinu, arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu, heterocykloalkylskupinu a substituovanou hetereocykloalkylskupinu nebo heteroalkylskupinu nebo substituovanou heteroalkylskupinu.
Ve schématu 14 je znázorněna syntéza sloučenin podle vynálezu, kde X představuje skupinu -(CH2)3-, a D představuje heteroarylskupinu.
Schéma 14
Γ
D*a5OOCH3
ÍH]
···· ϋ cooch3
EEE
DDD
Podle schématu 14 je vinylovou sloučeninu vzorce BBB nebo alkynylovou sloučeninu vzorce DDD možno za známých podmínek redukovat za vzniku nasycené varianty vzorce EEE.
Ve schématu 15 je znázorněn jeden přistup k přípravě sloučenin podle vynálezu, kde Q představuje heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu.
Schéma 15
HO
TMSCHN2 n -► HO
FRF
GGG
LAH Ph”oV^° N Me JJJ
OH
PBr3
Ph—CO2CH3
LiHMDS
N.
_ N
Suzukiho Me
Me kopulace HHH
PhN/
KKK
LiOH
Me
CO2CH3
Ph-fý^-O-Čý^-COíCHa -92ÍU Ph-fV^-O^Qn-yCO2H £ Μδ 0
LLL • ·
Při postupu podle schématu 15 se nikotinová kyselina vzorce FFF esterifikuje za vzniku sloučeniny vzorce GGG. Sloučenina vzorce GGG se kopuluje se sloučeninou vzorce C (viz diskuse výše) za vzniku sloučeniny vzorce HHH. Esterový zbytek ve sloučenině vzorce HHH se redukuje za vzniku sloučeniny vzorce JJJ, která se poté obvykým způsobem převede na halogenid vzorce KKK. Alkylaci methylesteru fenyloctové kyseliny za použití sloučeniny vzorce KKK se získá produkt vzorce LLL. Sloučenina vzorce LLL se za výše popsaných podmínek hydrolyzuje za vzniku sloučeniny podle vynálezu.
Schéma 16 se týká sloučenin podle vynálezu, kde B představuje H.
Schéma 16
5-Substituovaný indolový derivát se připraví stejným způsobem, ale ve druhém stupni se použije 5-benzyloxyindolu.
• ·
Při postupu podle tohoto schématu se sloučenina vzorce MMM převede na pyrrolový derivát vzorce NNN způsobem popsaným výše. Hydroxyskupina sloučeniny vzorce NNN se převede na odstupující skupinu, jako bromidovou, methansulfonátovou, toluensulfátovou apod. skupinu, podrobí adiční reakci v poloze N s benzylsubstituovaným hydroxyindolovým derivátem za vzniku sloučeniny vzorce 000. Po odstranění chránící benzylskupiny ze sloučeniny vzorce 000 a kopulaci se sloučeninou vzorce C za výše popsaných podmínek se získá sloučenina vzorce QQQ. Zmýdelněním esterového zbytku sloučeniny vzorce QQQ se získá sloučenina podle vynálezu vzorce RRR.
Ve schématu 17 je znázorněna syntéza sloučeniny podle vynálezu, kde B představuje halogenalkylskupinu.
Schéma 17
zzz
· · • · · · 9 • ·
100
Při postupu podle tohoto schématu se indolový derivát vzorce SSS reakcí s formaldehydem nebo jeho ekvivalentem a následnou halogenací za obvyklých podmínek převede na brommethylovou sloučeninu vzorce TTT. Sloučenina vzorce TTT se poté převede na Grignardovo činidlo, které se následně podrobí 1,2-adici za použití iminu vzorce UUU, čímž se získá sloučenina vzorce VW. Amidový zbytek ve sloučenině vzorce VW se hydrolyzuje za vzniku sloučeniny vzorce WWW. Kopulací sloučeniny vzorce WWW se sloučeninou vzorce C, uvedeného výše, se získá sloučenina vzorce XXX. Vytvořením pyrrolylového kruhu za vzniku sloučeniny vzorce YYY a zmýdelněním esterového zbytku ve sloučenině vzorce YY se získá sloučenina podle vynálezu vzorce ZZZ.
Ve schématu 18 je znázorněna syntéza sloučeniny podle vynálezu, kde B představuje F.
Způsob 1
O
N
Me
CCCC
Me
DDDD
101
Způsob 2
F.
EEEE
5-Substituovaný derivát se připraví stejným způsobem, ale za použití 5-benzyloxyindolu.
Při způsobu 1 podle schématu 18 se deprotonuje 1-fluor-2-fenyloctová kyselina. Po reakci se sloučeninou vzorce TTT se získá sloučenina vzorce AAAA. Při způsobu 2 podle schématu 18 se Grignardovo činidlo odvozené od sloučeniny vzorce TTT nechá reagovat s hydroxymethylovým derivátem vzorce EEEE za vzniku sloučeniny vzorce FFFF.
Ve schématu 19 je znázorněna alternativní syntéza sloučenin podle vynálezu, kde B představuje F. Rozdíl mezi způsobem 1 a způsobem 2 znázorněným ve schématu 19 spočívá ve způsobu, jakým se používá pyrrol (vzorce GGGG nebo QQQQ).
·· » • * · • · · · • · · · · <
• · · ·· ·
102
Schéma 19
Způsob 1
OMe
Br
O
GGGG
OH
5-Substituovaný derivát se připraví stejným způsobem, ale za použití 5-benzyloxyindolu.
Způsob 2
PPPP
QQQQ ♦ · · « *··· • ·
103
Při způsobu 1 se požadovaný pyrrolový derivát vzorce GGGG kopuluje se sloučeninou vzorce TTT (viz schéma 17) za vzniku sloučeniny vzorce HHHH. Kopulací sloučeniny HHHH se sloučeninou vzorce C a následným zmýdelněním se získá sloučenina podle vynálezu vzorce LLLL. Při způsobu 2 se požadovaný pyrrol vzorce QQQQ připraví ze sloučeniny vzorce MMMM fluorací, dekarboxylací a redukcí. Sloučeniy vzorce QQQQ se poté použije při způsobu 1, kterým se připraví sloučenina podle vynálezu.
Některé sloučeniny obecného vzorce I jsou schopny tvořit farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami nebo soli s bázemi. Všechny tyto formy spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného vzorce I zahrnují soli odvozené od netoxických anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, dusičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, fosforečná apod., a také soli odvozené od netoxických organických kyselin, jako alifatických mono- a dikarboxylových kyselin, fenylsubstituovaných alkanových kyselin, hydroxyalkanových kyselin, alkandiových kyselin, aromatických kyselin, alifatických a aromatických sulfonových kyselin atd. Jako příklady takových solí lze uvést sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfity, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, acetáty, trifluoracetáty, propionáty, kapryláty, isobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáty, mandeláty, benzoáty, chlorbenzoáty, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulfonáty, toluensulfonáty, fenylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tartráty, methansulfonáty apod. Do rozsahu vynálezu také spadají soli s aminokyselinami, jako argináty apod. a glukonáty, galakturonáty (viz například Berge S. M. et al., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 1977: 66: 1 až 19).
104
Adiční soli bázických sloučenin s kyselinami se připravují tak, že se volná báze obvyklým způsobem uvede do styku s dostatečným množstvím požadované kyseliny.
Farmaceuticky vhodné adiční soli s bázemi se připravují za použití kovů nebo aminů, jako alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo organických aminů. Jako příklady kovů, kterých se používá jako kationtů, lze uvést sodík, draslík, hořčík, vápník apod. Jako příklady vhodných aminů lze uvést N,Ν'-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, dicyklohexylamin, ethylendiamin, N-methylglukamin a prokain (viz například Berge S. M., výše citovaná publikace, 1977).
Adiční soli kyselých sloučenin s bázemi se obvykle připravují tak, že se volná kyselina uvede do styku s dostatečným množstvím požadované báze.
Některé sloučeniny podle vynálezu se mohou vyskytovat ve formách nesolvatovaných i formách solvatovaných, včetně hydratovaných forem. Solvatované formy, včetně hydratovaných forem, jsou obvykle ekvivalentní formám nesolvatovaným, a spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
Některé sloučeniny podle vynálezu obsahují jedno nebo více center chirality, a každé centrum se může vyskytovat v R(D) nebo S(L) konfiguraci. Do rozsahu vynálezu spadají všechny enantiomerní a epimerní formy a směsi takových forem.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno zpracovávat do podoby farmaceutických kompozic a podávat savcům, jako lidem, v různých formách, které jsou přizpůsobeny s ohledem na zvolený způsob podávání, tj. perorální nebo parenterální, • · ····
105 intravenosní, intramuskulární, topické nebo subkutánní podávání.
Sloučeniny podle vynálezu lze tedy podávat systemicky, například perorálně, ve směsi s farmaceuticky vhodnými vehikuly, jako inertními ředidly nebo asimilovatelnými poživatelnými nosiči. Mohou být obsaženy v tvrdých nebo měkkých želatinových tobolkách, lisovány na tablety nebo začleněny do potravy pacienta. V případě perorálního podávání je účinnou sloučeninu možno mísit s jedním nebo více excipienty a používat ve formě tablet podávaných ústy, bukálních tablet, pastilek, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek apod. Takové kompozice a přípravky by měly obsahovat alespoň 0,1 % účinné sloučeniny. Koncentrace látky v kompozici či přípravku samozřejmě může kolísat, a účelně činí asi 2 až asi 60 % hmotnostních dané jednotkové aplikační formy. Množství účinné sloučeniny v takových terapeuticky užitečných kompozicích je takové, aby umožnilo dosáhnout účinné dávkové hladiny.
Tablety, pastilky, pilule, tobolky apod. také mohou obsahovat následující látky: pojivá, jako tragant, klovatinu, kukuřičný škrob nebo želatinu; excipienty, jako dikalciumfosfát; rozvolňovadla, jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, kyselinu alginovou apod.; lubrikanty, jako stearan hořečnatý; a sladidla, jako sacharosu, fruktosu, laktosu nebo aspartam a možno je také přidat aromatizační přísady, jako mátové, libavkové nebo třešňové aroma. Tobolky mohou kromě látek výše uvedeného typu také obsahovat kapalné nosiče, jako rostlinné oleje nebo polyethylenglykol. Další látky mohou být přítomny jako obaly nebo látky jinak modifikující fyzikální formu prvné jednotkové aplikační formy. Například tablety, pilule nebo tobolky mohou být obaleny želatinou, voskem, šelakem nebo cukrem apod. Sirupy nebo elixíry mohou obsahovat účinnou sloučeninu, sacharosu nebo fruktosu, jako sladidlo, methyl« · · • · · · ·
106 «φ« φ · · *· * nebo propylparaben jako konzervační činidlo, barvicí činidlo a aromatizační činidlo, jako třešňové nebo pomerančové aroma. Všechny látky, kterých se používá při přípravě jednotkových aplikačních forem, by samozřejmě měly být farmaceuticky vhodné a v použitých množstvích v podstatě netoxické. Účinná sloučenina kromě toho může být začleněna do přípravku nebo zařízení s dlouhodobým uvolňováním.
Účinné sloučeniny je možno podávat intravenosně nebo intraperitoneálně pomocí infusí nebo injekcí. Lze připravovat roztoky účinných sloučenin nebo jejich solí ve vodě, které mohou popřípadě obsahovat netoxické povrchově aktivní látky. Také lze připravovat disperze v glyrerolu, kapalných polyethylenglykolech, triacetinu a směsích těchto látek a rovněž v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a použití tyto přípravky obsahují konzervační látky, které zabraňují množení mikroorganismů.
Jako farmaceutické aplikační formy vhodné pro podávání pomocí infusí nebo injekcí je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze nebo sterilní prášky, které obsahují účinnou přísadu, která je přizpůsobena pro přípravu sterilního injekčního nebo infušního roztoku v době potřeby, popřípadě zapouzdřené v liposomech. Ve všech případech definitivní aplikační forma musí být sterilní, kapalná a stabilní za podmínek výroby a skladování. Jako kapalné nosiče nebo vehikula je možno uvést rozpouštědla nebo kapalné disperze obsahující médium, jako je například voda, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol, kapalný polyethylenglykol apod.), rostlinné oleje, netoxické glycerylestery a jejich vhodné směsi. Odpovídající tekutost lze například zachovat pomocí liposomů, udržením požadované velikosti částic v případě disperze nebo použitím povrchově aktivních látek. Působení mikroorganismů lze například zabránit pomocí různých
Φ φ φ φ φ • φ φ · ♦
107 antibakteriálních a antifungálních činidel, například parabenů, chlorbutanolu, fenolu, kyseliny sorbové, thimerosalu apod. V řadě případů se dává přednost isotonickým činidlům, například cukrům, pufrům nebo chloridu sodnému. Prodloužené absorpce injekčních kompozic lze dosáhnout za použití činidel, která zpomalují absorpci, jako je například aluminium monostearát a želatina.
Sterilní injekční roztoky se připravují tak, že se účinná sloučenina v požadovaném množství smísí s požadovaným množstvím vhodného rozpouštědla, v případě potřeby za použití různých jiných přísad, které jsou uvedeny výše. Vzniklý roztok se poté sterilizuje filtrací. Přednostními způsoby sterilních prášků určených pro přípravu sterilních injekčních roztoků jsou vakuové sušení a lyofilizační techniky. Tak se získá prášek obsahující účinnou přísadu plus kteroukoliv přídavnou potřebnou přísadu uvedenou výše v souvislosti s roztoky sterilizovanými filtrací.
Sloučeniny podle vynálezu je topicky možno aplikovat v čisté formě, tj. když jsou kapalinami. Obvykle je však žádoucí je podávat na kůži ve formě kompozic nebo formulací, ve směsi dermatologicky vhodným nosičem, který může být tuhý nebo kapalný.
Jako užitečné tuhé nosiče je možno uvést jemně rozdrobněné pevné látky, jako je mastek, kaolin, mikrokrystalická celulosa, silika, alumina apod. Jako užitečné kapalné nosiče je možno uvést vodu, alkoholy nebo glykoly nebo směsi vody a alkoholu/glykolu, v nichž je sloučeninu podle vynálezu možno rozpustit nebo dispergovat popřípadě za použití netoxických povrchově aktivních látek. Vlastnosti kompozic lze z hlediska daného použití možno zlepšovat pomocí adjuvantů, jako aromat a přídatných antimikrobiálních činidel. Výsledné kapalné kompo-
108 • · · · * 9 ···· • 9 · ♦ · · zice je možno nanést na vrstvu absorbentu, použít k napouštění obvazů a jiných krycích materiálů nebo nastříkat na postiženou oblast pomocí rozprašovače s pumpičkou nebo aerosolového rozprašovače.
Při přípravě roztíratelných past, želé, mastí, mýdel apod. je také možno použít zahušúovadel, jako jsou synteticiké polymery, mastné kyseliny, soli a estery mastných kyselin, alkoholy mastných kyselin, modifikované celulosy nebo modifikované minerální látky. Takové kompozice či formulace lze aplikovat přímo na kůži uživatele.
Příklady užitečných dermatologických kompozic, kterých lze používat k dodávce sloučenin obecného vzorce I na kůži jsou známé: viz například Jacquet et al. (US patent č. 4 608 392), Geria (US patent č. 4 992 478), Smith et al. (US patent č.
559 157) a Wortzman (US patent č. 4 820 508).
Užitečné dávky sloučenin obecného vzorce I je možno stanovit porovnáním jejich aktivity in vitro a aktivity in vivo při modelových zkouškách na zvířatech. Způsoby extrapolace účinných dávek u myší a jiných zvířat na lidi jsou známé: viz například US patent č. 4 938 949.
Koncentrace sloučeniny (nebo sloučenin) obecného vzorce I v kapalné kompozici, jako je lotion, bude v rozmezí od asi 0,1 do 25 % hmotn., přednostně od asi 0,5 do 10 % hmotn.
Koncentrace v polotuhých nebo tuhých kompozicích, jako je gel nebo prášek, bude ležet v rozmezí od asi 0,1 do 5 % hmotn., přednostně od asi 0,5 do 2,5 % hmotn.
Množství sloučeniny nebo její aktivní soli či derivátu, které je třeba použít při léčení, bude kolísat nejen v závislosti na konkrétní zvolené soli, ale také v závislosti na
9
9 9
109
999 způsobu podávání, pacienta, přičemž jícího lékaře.
charakteru léčeného stavu a věku a stavu definitivní rozhodnutí je v rukách ošetřuVhodná denní dávka však obvykle leží v rozmezí od asi 0,005 do asi 100 mg/kg, například v rozmezí od asi 0,1 do asi 75 mg/kg tělesné hmotnosti, jako je 0,03 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti recipienta, přednostně v rozmezí od 0,06 do 90 mg/kg, a nejvýhodněji v rozmezí od 0,15 do 60 mg/kg.
Sloučeniny je účelně možno podávat v jednotkových dávkovačích formách, přičemž jednotková dávkovači forma například obsahuje 0,05 až 1000 mg, účelně 0,1 až 750 mg, a nejúčelněji 0,5 až 500 mg účinné přísady.
Účinná přísada by se ideálně měla podávat tak, aby se dosáhlo píku koncentrace účinné sloučeniny v plasmě v rozmezí od asi 0,005 do asi 75μΜ, přednostně asi 0,01 až 50μΜ, a nejvýhodněji asi 0,02 až asi 30μΜ. Toho lze dosáhnout například za použití intravenosní injekce 0,0005 až 5% roztoku účinné přísady, popřípadě v solném roztoku, nebo perorálním podáním bolu, který obsahuje asi 0,01 až 1 mg účinné přísady. Žádoucí hladinu v krvi je možno udržovat pomocí kontinuální infuse 0,0001 až 5 mg/kg/h nebo přerušovaných infusí obsahujících asi 0,004 až 15 mg/kg účinné přísady (či přísad).
Požadovaná dávka může být účelně podávána jako dávka jediná nebo ve formě dílčích dávek aplikovaných ve vhodných intervalech, například jako dvě, tři, čtyři či více dílčích látek podávaných během dne. Dílčí dávky lze dále dělit, například na několik diskrétních prostorově volně omezených aplikací, jako je vícenásobná inhalace z insuflátoru nebo aplikace několika kapek do oka.
·· ♦ • · ♦ • · ♦ * • φ · ··«· • · · ♦ · ·
Antidiabetickou schopnost sloučenin podle vynálezu lze demonstrovat za použití farmakologických modelů, které jsou v tomto oboru dobře známé, například za použití modelových zkoušek, jako jsou zkoušky popsané dále.
Zkouška A - Stanovení s diferenciaci adipocytů 3T3-L1 (ADPDIFF)
Tohoto stanovení se používá při určování potenciálu domělých ligandů PPAR-γ indukovat diferenciaci tukových buněk. Pro stanovení schopnosti potenciálních ligandů PPAR-γ podporovat adipogenezi preadipocytů 3T3-L1 byla vyvinuta kvantitativní metoda. Preadipocyty 3T3-L1 se navzorkují na 96-jamkové plotny (20 000 buněk/jamka). Po dosažení konfluence se na 4 dny přidají sloučeniny, které na počátku byly ohodnoceny jako pozitivní při stanoveních s vytěsněním ligandů PPAR-γ a transkripce chimérického receptoru PPAR-γ, v konečné koncentraci 2,5, 5,0 a 10μΜ (n = 3) . Každá plotna obsahuje pozitivní kontrolní vzorky (5μΜ BRL 49653 a 5μΜ triglitazon) a kontrolní vzorky (vehikulum DMSO). Buňky se v den 5 po ošetření léčivem doplní médiem obsahujícím FBS a inkubují po dobu dalších 4 až 6 dnů. Buňky se za účelem kvantitativního stanovení obsahu lipidů v buňce barví fluorescentním lipofilním barvivém BODIPY. Toto stanovení je optimalizováno na formát ploten s 96 jamkami. Asi 10 dní po ošetření léčivem se buňky fixují ve 3% roztoku formalinu po dobu 15 minut a poté 20 minut při teplotě místnosti barví barvivém BODIPY (80 Mg/ml). Plotny se poté umístí do zařízení CYTOFLUOR a měří se fluorescence BODIPY (excitace = 485/20, emise = 530/25) . Za účelem výpočtu průměrné hodnoty měření BODIPY se vytvoří šablona v tabulkovém procesoru a data se uvedou jako % BRL 49653 při 5μΜ.
Zkouška B - ANTOVI Transkripční stanovení antagonisty φ· φ
111 • φ φφφφφ φφ
Transripční stanovení ANTCV1 je stanovení in vitro, při němž se buňky CV-1 (linie buněk z ledvin kočkodanů Cercopithecus aethiops) transfekují lusiferasovým reportérovým konstruktem obsahujícím fragment promotoru vazebného proteinu mastné kyseliny (FATP) umístěného před boxem TK TATA. Efektivita transfekce se kontroluje kotransfekcí srovnávacím plasmidem CMV - β-galaktosidasa. DNA se elektroporací transientně transfekují do buněk a buňky se navzorkují na 96jamkové misky. Zkoušené sloučeniny se v individuálních jamkách obsahujících 3 00nM BRL zředí na konečnou koncentraci 25μΜ. Kontrolní jamky obsahují bud' 0,5% DMSO (kontrolní vehikulum), antagonistu PD 0157724-0000 o 25μΜ koncentraci a 300nM BRL, nebo pouze 300nM BRL. Buňky se inkubuji s oběma léčivy po dobu 48 hodin a poté sklidí. Za použití duálního luciferasového kitu od firmy Tropix v luminometru EG&G Berthold MicroLumat LB96P se stanoví aktivita luciferasy a /?-galaktosidasy lysátů. Aby stanovení bylo považováno za validní, musí být relativní aktivace BRL 49653 při každém stanovení vyšší než 4.
Prvotní data se převedou do Excelu a pro každou sloučeninu se stanoví poměry lucif erasa//3-galaktosidasa. Procento inhibice BRL 49653 pro každou sloučeninu se vypočítá tak, že se dělí poměr lucif erasa/jS-galaktosidasa pro každou sloučeninu poměrem luciferasa//?-galaktosidasa kontrolního vehikula DMSO. Toto číslo se poté dosadí do následující rovnice % inhibice BRL = (relativní aktivace BRL - relativní aktivace zkoušenou sloučeninou & BRL/relativní aktivace BRL - 1) x 100
• ·
9 9
9999
9
112
Zkouška C - Transkripční stanovení s nativními receptory CV-1 (MKNRCV1)
Účelem této zkoušky je identifikovat ligandy, které aktivují endogenní jaderné receptorů v buňkách CV-1. Protokol: Buňky XV-1 se kotransfekují luciferasovým reportérem obsahujícím fragment promotoru FATP před TK TATA boxem a plasmid CMV-jS-galaktosid. Transf ekované buňky se 48 hodin inkubuj í se zkušebními ligandy. Buněčné lysáty se slídí a stanoví se aktivita luciferasy a 0-galaktosidady. Popis: Aktivita luciferasy a (S-galaktosidasy v buněčných lysátech se měří za použití luminometru EG&G Berthold. Tyto hodnoty se převedou do Excelu, pomocí kterého se vypočítají poměry luciferasa : β-galaktosidasa a data se vyjádří jako procento aktivity srovnávací sloučeniny, BRL 49653.
Zkouška D - Měření glukosy v krvi (Glukosa Δ)
Glukosa se stanoví 4 hodiny po podání dávky (injekce do ocasní vény, 5 μΐ plné krve) u bdělých zvířat, která byla ponechána 4 hodiny na lačno. Krev se kapilárním účinkem odvede do glukosové kyvety a analyzuje v zařízení HemoCue Glucose Analyzer (Ryan Diagnostics). Pokud je hladina glukosy vyšší než 400 mg/dl (měřidlo s vysokým rozmezím), krev se v poměru 1 : 2 zředí solným roztokem a výsledky se vynásobí dvěma.
Zkouška E - Transientní reportérové stanoveni s 3T3-L1
Této zkoušky se používá ke stanovení potenciálu domělých ligandů PPAR-γ aktivovat promotor/enhancer myšího genu aP2. Preadipocyty 3T3-L1 se pěstují na miskách potažených kolagenem v DMEM obsahujícím 10% telecí sérum po dobu 48 hodin po dosažení konfluence. Poté se buňky pěstují asi 3 dny v DMEM obsahujícím 10% fetální hovězí sérum (TBS), 0,5mM methylisobutinxanthin, 0,25μΜ dexamethason a insulin (1 ^g/ml). Buňky se od misek odloučí za použití trypsin-EDTA a resuspendují ve fosfátem pufrovaném solném roztoku (PBS).
Reporterový konstrukt, kterého se používá při této zkoušce, obsahuje -5,4 Kb 5' lemující oblast myšího genu aP2 insertovanou do klonovacího místa luciferasového vektoru TKpGL3. Efektivnost transfekce se kontroluje kotransfekcí srovnávacího plasmidu CMV - β-galaktosidasa. Reporterový konstrukt a srovnávací plasmid se transientně kotransfekují do buněk elektroporací. Transfekované buňky se navzorkuj£ na 96jamkové plotny potažené kolagenem a přes noc kultivují.
Buňky se dále inkubují 48 hodin se zkoušenými sloučeninami a poté sklidí. U lysátu se měří aktivita luciferasy a β-galaktosidasy za použití kitu Dual-Light® od firmy Tropix v luminometru EG&G Berthold MicroLumat LB96P.
Data j sou sourhnně uvedena v tabulkách 1 až 3.
114
Tabulka 1
Sloučenina ADPDIFF ,A %BRL MKNRCV1MKNRCV1 ANTCV1 %BRL Glukosa EC50 %BRL INHIB
115
Sloučenina
• · · · • · • · • ·
ADPDIFF Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1
%BRL Glukosa EC50 . %BRL INHIB
@ 5 μΜ @ 25 μΜ @ 25 μΜ
33 108,6 -50,3 12,9 46
105 -157,2 113,3
1,7
116
Sloučenina
ADPDIFF Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1
%BRL Glukosa ec50 %BRL INHIB
@5μΜ @ 25 μΜ @ 25 μΜ
125 0,9 54 29
82 4,7 83 -12
’0 23,6 70 -10
0,7 42 59
117
Sloučenina ADPDIFF Δ %BRL Glukosa @ 5 μΜ
%BRL MKNRCV1. MKNRCV1 ANTCV1 INHIB @ 25 μΜ 12
ec50 16,0 %BRL @ 25 μΜ 28
27 -15
2000 55 5
49,2 -35,5 0,3
172,0 -52,0 1,0
246,8 -180,4 0,2
109
118
OH
ADPDIFF %BRL @ 5 μΜ
3]
Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1
Glukosa EC^q %BRL INHIB
@ 25 μΜ @ 25 μΜ
2000 50 -44
111 -127
'OH . -94
2,7 75 -65
55
49 @ 5 μΜ -15
2,7 86 @ 5 μΜ -21 @ 5 μΜ 15
110 @ 18 5 μΜ ί
'OH
1.2
119
Sloučenina
112 .O,
o.
···· ·· • ·
ADPDIFF Δ %BRL Glukosa @ 5 μΜ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 EC50 . %BRL @ 25 μΜ 0.1122 ANTCV1 INHIB @ 25 μΜ
2000 48 @ 5 μΜ -3
21 V 92 -46
29 5,6 38 71
92 9,2 76 -20
2000
182,8 -55,3
2,9
0,4
120
Sloučenina
ADPDIFF %BRL @ 5 μΜ 97
Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1
Glukosa ec50 %BRL @ 25 μΜ
355,0 -66,5 0,7 102
ANTCV3 INHIB @ 25 μΜ
-302
121 ·Φ·Φ ·Φ · φ Φ· φ φ φ · φφ · φ φ φ · φφφ φ φ · · · · φφ φ · φ φ φφ · ···· • ΦΦΦ · φ · φ · φφ ·Φ φφφ φφφ φφ ·
Sloučenina
ΗΟ
ο
ADPDIFF Δ %BRL Glukosa @ 5 μΜ
63,0 %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 EC50 %BRL @ 25 μΜ
-27,0 ’ 5,4 68
ANTCV1 ΙΝΗΙΒ @ 25 μΜ
122 ··«· • · A A A · · · ·
A A AA A A AA AAAA· ···· · · ··· AA A· ·· · A·· A · ·
Sloučenina
ADPDDFF %BRL @5 μΜ
Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1
Glukosa EC50 %BRL INHIB
@25μΜ @ 25 μΜ
18 28
'OH
123 ·««·*· · · ·· ♦ • · · ·· ·· · · « ··· · · ···· • · · · · · ·· · · · · · ···· · · ··· • · · · ··· ··· ··· ·
Sloučenina
‘OH
ADPDIFF Δ %BRL MKNRCV1 MKNRCV1 ANTCV1 %BRL Glukosa EC50 . %BRL INHIB @ 5 μΜ @ 25 μΜ @ 25 μΜ a 39 -5 @ 5 μΜ · @ 5 μΜ -29
12 @ 5 μΜ -58
V
4949 44
124
4 · 4 4··4
4 4 4
4494 44 4
Tabulka 2
Biologická aktivita
PDČ./ Příklad č. Struktura AD3T3-L1 Reportér In vivo
ECS0 (nM) Max. % Rosiglitazon Aglukosa @20 mg/kg % Rosiglitazon
0336683 94 -ςό°°Η 9700 62,8 -53 24,38
0338227 92 9570 59 nezkoušeno
0338228 91 φΑαΟΟΗ 1,06 96 -293,07 128,9 %
0339165 '93 /ΓΟΟ- 10,0 aktivita racemátu 90 aktivita S-enantiomeru PD 344170: -219 @ lOmg/kg 102,49 %
0333941 53 ýDO-o QÓ COOH 113 50 96 %
Co se týče tabulky 2, ukázalo se, že sloučenina PD 0033941 na myším modelu diabetes (myši Ob/Ob) dosahuje nižší hladiny glukosy při dávce 3 mg/kg. Tato sloučenina v případě vztahu ···· *4
125 • * 4 • · 4 4
44 #4 ·· * »· ·· 4 4 4 • · · 4 · » • · 9 4 4 44444 • · 4 4 4 ··· 444 44 9 závislosti odpovědi na dávce dosahuje maximálního účinku při 30 mg/kg.
Co se dále týče tabulky 2, sloučenina PD 0338228 byla hodnocena z hlediska selektivity vůči třem typům PPAR za použití buněk HepG2. Sloučenina 338228 v případě stanovení HepG2-hALFA (PPAR alfta) vykázala EC50 71,8nM a v případě stanovení HepG2-mGAMMA (PPAR gamma) EC50 92,5nM. Proti PPAR beta byla neúčinná. Při stanovení PPAR alfa maximální účinek sloučeniny PD 3328228 dosahuje pouze 61 % maximálního účinku srovnávacího činidla (GW9578). Výsledky, kterých se dosáhlo s Rosiglitazonem a sloučeninou PD 326234 jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3
Přehled selektivní aktivity sloučeniny 338228 stanovené na buňkách HepG2 (2-1-2002)
Sloučenina HepG2-hAlfa HEPG2-hBeta HEPG2-mGamma
Max.odpověď Max.odpověď % Max. odpověď %
relat. (μΜ) % GW9578 EC50 relat. (μΜ) % GW501516 EC50 relat. (μΜ) % Rosiglitazon EC50
GW9578 45,8 (1) 100,0 130nM
GW501516 54,8 (1) 100,0 2,49nM
Rosiglitazon 7,02 (20) 100,0 259,7nM
03382280000(P) 27,9 (10) 61,0 71,8 4,9 (20) 9, 0 neúčinná 26,7 (10) 381,0 92,5nM
0 · • 0000
0 • ·
126
Pod označením GW9578 se v tabulce vzorce
000 rozumí sloučenina
Pod poznačením GW501516 se v tabulce 3 rozumí sloučenina vzorce
Sloučenina PD 338228 byla při reporterovém stanovení AD3T3-L1 identifikována jako silný plný agonista PPARgamma. Kromě toho tato sloučenina působí jako duální alfa/gamma agonista, o čemž svědčí stanovení selektivity. V případě PPARalfa sloučenina vykazuje profil pariálního agonisty. Při modelové zkoušce diabetes na myších Ob/Ob byla sloučenina PD 338228 v dávce 20 mg/kg během 14 dní schopna zcela normalizovat hladinu glukosy. Účinnost této sloučeniny je srovnatelná, nebo dokonce lepší než účinnost rosiglitazonu. PD 338228 je potenciálním činidlem při léčení diabetes typu II a dislipidémií, jak je tento stav popsán například v Merck Manual (1992).
9 9
9·*· • 9
127 ·· • 9
9
9
9
9 9
Obecně sloučeniny podle vynálezu mohou indukovat diferenciaci tukových buněk, viz zkouška A. Výsledky zkoušky E zejména svědčí o tom, že sloučeniny podle vynálezu mohou snižovat hladinu glukosy u myší.
Jelikož sloučeniny podle vynálezu indukují diferenciaci adipocytů a snižují hladinu glukosy, mohou být užitečné při léčení poruch spojených s insulinovou resistencí. Jako příklady takových poruch lze uvést NIDDM, diabetickou angiopatii, atherosklerosu, diabetickou nefropatii, diabetickou neuropatii a diabetické oční komplikace, jako je retinopatie, zelený a šedý zákal, a jaké insulinovou resistence vyvolanou glukokortikoidy, dyslipidemii, syndrom polycystických vaječníků, obezitu, hyperglykémii, hyperlipidémii, hypercholestesterolémii, hypertriglyceridémii, hyperinsulinémii a hypertenzi.
Předmětem vynálezu je také způsob léčení chorob u člověka nebo jiného živočicha, který takové léčení potřebuje, u něhož se předpokládá insulinová resistence a je třeba snížit jeho hladinu glukosy, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému člověku nebo savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Předmětem vynálezu je také způsob léčení nebo prevence insulinové rezistence u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli. Kromě toho lze sloučenin podle vynálezu používat in vitro nebo in vivo jako farmakologických a biochemických prostředků, které slouží při vývoji a hodnocení jiných činidel snižujících glukosu a agonistů PPARy.
Estery obecného vzorce VI se snadno hydrolyzují na sloučeniny podle vynálezu. Předmětem vynálezu je také způsob φφφ
128
• · · · • φφφφφ φ · · φφ · výroby sloučenin obecného vzorce I hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce VI.
Estery obecného vzorce VI lze dále určit jako sloučeniny, které působí jako proléčiva sloučenin obecného vzorce I. Předmětem vynálezu je tedy také způsob léčení chorob u člověka nebo jiného živočicha, který takové léčení potřebuje, u něhož se předpokládá insulinová resistence a je třeba snížit jeho hladinu glukosy, jehož podstata spočívá v tom, že se takovému člověku nebo savci podává účinné množství sloučeniny obecného vzorce VI nebo její farmaceuticky vhodné soli.
9
9 9
9999
9
9 ♦ 9
129
9 » « 99
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (3)
Obecný postup hydrolýzy esteru (obecný postup A)
Methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (400 mg, 0,930 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (10 ml) a vodě (10 ml).
Ke vzniklému roztoku se v jedné dávce přidá monohydrát hydroxidu lithného (45 mg, 1,07 mmol). Výsledná suspenze se 1 hodinu míchá. Reakční směs se zředí ethylacetátem (20 ml) a vodou (20 ml). Organická vrstva se oddělí, vodnou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH asi 2 a extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (10 ml) a vodným chloridem sodným (10 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se sloučenina vzorce 3 ve formě bílých krystalů (320 mg, 0,769 mmol). Po překrystalování ze směsi EtOAc/Hex se získá produkt ve formě jemných bílých jehliček v 51% výtětku. Teplota tání = 155 až 156°C. C25H24N2O4 hmotnost vypočteno=416,475; M+l (nalezeno) =417,2. 1H NMR (400MHz) CDC13 δ: 7,91 (2H, m), 7,38 (3H, m) , 6,90 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,69 (2H, t, J=2,0, 2,1 Hz), 6,12 (2H, t, J=l,9, 1,9 Hz), 4,69 (1H, ** * • · ♦ • · · · • · ···· • · ·
130
··
• · • • · 4 9
·· •
• · • · φ
• · • •
• · • · «·« 9 9
dd, J=7,08, 8,03 Hz) , J=6,6, 6,6 Hz) , 3,17 J=6,6, 6,6 Hz), 2,32 N=6,73, CHN nalezeno:
4,16 (2H, t, 6,5, 6,5 Hz), 3,34 (1H, (1H, dd, J=8,3, 8,3 Hz), 2,93 (2H, t, (3H, s). CHN teorie: C=72,10, H=5,81, 072,09, H=5,58, N=6,63.
dd,
Methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (2) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (2)
Obecný kopulační postup (obecný postup B). Methylester pyrrolotyrosinu (1) (2,68 g, 10,9 mmol), 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (2,22 g, 10,9 mmol) a trifenylfosfin (3,15 g, 12,0 mmol) se pod atmosférou dusíku při 0°C rozpustí v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Ke vzniklému roztoku se pomalu během 30 minut pomalu přidá roztok diethylazodikarboxylátu (DEAD) (1,89 ml, 12,0 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Po 18hodinové ekvilibraci při 23°C se roztok zředí ethylacetátem (50 ml), promyje vodou (30 ml) a vodným chloridem sodným (30 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Chromatografii na za použití 10% EtOAc/Hex jako elučního činidla se získá 2,4 g sloučeniny 2 (51 %) ve formě čirého oleje. Hmotnostní spektroskopie s nízkým rozlišením (LRMS) C26H26N2O4 MH=430,501 vypočteno M+l=431,2 nalezeno. 3Η NMR (400 MHz) CDCl3 δ: 7,95 (2H, d, J=5,8 Hz), 7,40 (3H, m) , 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,72 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, s),
4 ·
131 ··· *
• 44 • ····
444 4*4
6,10 (2H, , s) , 4, 63 (1H, dd, J=6,83, 8,30 Hz), 4,16 (2H, t,
6,6, 6,6 Hz), 3, 65 (3H, s) , 3,29 (1H, dd, J=6,3, 6,3 Hz), 3,13
(1H, dd, J=8,8, 8,8 Hz) , 2, 93 (2H, t, J=6,6, 6,6 Hz), 2,32
(3H, s) .
(b) Methylester pyrrolotyrosinu (1)
Methylester S-tyrosinu (25,6 g, 131 mmol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (17 ml, 223 mmol) a octan sodný (21,5 g, 262 mmol) se rozpustí ve směsi vody a kyseliny octové v poměru 1 : 1 (150 ml : 150 ml). Roztok se míchá, dokud není homogenní (asi 30 minut). Poté se teplota v olejové lázni na 20 minut zvýší na 100°C, přičemž se roztok zbarví na tmavohnědo. Po uplynutí uvedené doby se roztok vyjme ze zahřívací lázně a nechá zchladnout na 23°C. Reakční směs se zředí vodou (100 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 75 ml). Organické vrstvy se spojí a promyjí postupně vodou (2 x 75 ml), vodným chloridem sodným (50 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surový zbytek se chromatografuje za použití 5% MeOH/CHCl3 jako elučního činidla. Získá se 15 g (35% výtěžek) krémově zbarvených krystalů. 1H NMR (400 MHz) δ (CDC13) 6,83 (2H, d, 8 Hz), 6,67 (2H, d, 2 Hz), 6,65 (2H, d, 8
Hz), 6,11 (2H, d, 2Hz), 4,65 (1H, q, 6 Hz), 4,66 (1H, s), 3,66 (3H, s), 3,31 (1H, dd, 6 Hz), 3,28 (1H, dd, 6 Hz).
Postupů popsaných v příkladu 1 se použije při přípravě (R)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny a racemické (S)-3-{4-[2-(5132 • · · · methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny.
Příklad 2 (S)-2-(2-Benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (9)
Hydrolýza methylesteru (S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyseliny (8) se provádí podobným způsobem, jaký je popsán v obecném postupu A. Po reakci s hydroxidem lithným se z methylesteru (S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (9) (498 mg, 0,932 mmol) získá 430 mg (S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (10) (0,827 mmol) v 89% výtěžku. C32H28N2O5 Mol.
hmotn.: 520,5752; M+l (nalezeno) = 521,2. XH NMR (400 MHz,
CDC13) δ: 7,93 (2H, d, J=8,l Hz) , 7,66 (2H, , d, J=7,6 Hz), 7,48
(1H, m ) , 7,37 (6H, m) , 7,16 (1H, s), 6,92 (2H, d, J= 8,3 Hz),
6,67 ( 2H, d, J=8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,16 (1H, t,
J=2,9, 2,9 Hz), 5,78(1H, s), 4,09 (2H, m), 3,52 (1H, dd,
J=6,l, 14,4 Hz), 3,21 (1H, dd, J=9,03, 14,1 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,6, 6,6 Hz), 2,31 (3H, s).
133 • ·» © ·
Methylester (S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (8) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2 -(2-benzoylpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (8)
Methylester (S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionová kyseliny (7) se kopuluje s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolem podobným způsobem, jaký je popsán v obecném postupu B. Fenol 7 (3,1 g, 8,88 mmol) se smísí s 1 molárním ekvivalentem každé z následujících látek: alkohol (1,8 g, 8,88 mmol), trifenylfosfin (2,33 g, 8,88 mmol) a diethylazodikarboxylát (1,40 ml, 8,88 mmol). Získá se 2,3 g (4,31 mmol) 2-substituovaného produktu v 49% výtěžku ve formě světle žlutého oleje. C33H30N2O5 Mol. hmotn.: 534,602; M+l (nalezeno) =535,2. 1H NMR (CDC13) δ: 7,96 (2H, dd, J=l,9, 7,8 Hz), 7,54 (2H, m), 7,40 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J=l,5, 3,9 Hz), 6,12 (1H, dd, J=l,5, 2,7 Hz), 6,10 (1H, bs), 4,10 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J=5,4, 13,9 Hz), 3,18 (1H, dd, J=10, 14 Hz), 2,91 (2H, t, J=6,6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
(b) Methylester (S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (7)
134
Obecný postup C (S)-4-[2-(2-Benzoylpyrrol-l-yl)-2-methoxykarbonylethyl]fenylester benzoové kyseliny (5) (300 mg, 0,661 mmol) se rozpustí v bezvodém methanolu (10 ml). Vzniklý roztok se umístí pod atmosféru dusíku při 23°C. Po přídavku uhličitanu draselného (136 mg, 0,991 mmol) se suspenze 3 hodiny intenzivně míchá a periodicky monitoruje pomocí TLC. Po dokončení reakce se methanol odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje za použití 10% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se volný fenol 7 v 90% výtěžku (200 mg, 0,60 mmol) ve formě bílého prášku, methylester (S)-2-(2benzoylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (7). C2iHi9NO4 Mol. hmotn. : 349,380; M+l (nalezeno) =350,3. ’Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,57 (2H, dd, J=l,5, 7,5 Hz) 7,46 (1H, m) ,
7,36 (2H, m), 7,09 (1H, s), 6,86 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,60 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,60 (1H, s), 6,13 (1H, dd, J=2,7, 4,1 Hz), 6,09 (1H, s), 4,62 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J=5,6, 14,1
Hz), 3,17 (1H, dd, J=9,8, 14,1 Hz).
(c) (S)-4-[2-(2-Benzoylpyrrol-l-yl)-2-methoxykarbonylethyl]fenylester benzoové kyseliny (5) a (S)-4-[2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-2-methoxykarbonylethyl]fenylester benzoové kyseliny (6) • ·
135
• · · · · · « • · · ·· ·
(45 μΐ, 0,516 mmol) při zhanému roztoku 4-(25
Obecný postup D
Trifluormethansulfonová kyselina 28°C pod atmosférou dusíku přidá k mí
-methoxykarbonyl-2-pyrrol-1-ylethyl)fenylester benzoové kyseliny (4) (150 mg, 0,430 mmol) a benzoylchloridu (60 μΐ,
0,516 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Po 18 hodinách míchání se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla. Získá se 80 mg 2-substituované pyrrolové sloučeniny (5) (0,177 mmol, 40%) a 37 mg 3-substituované pyrrolové sloučeniny (6) (0,082 mmol, 20% výtěžek).
(S)-4-[2-(2-Benzoylpyrrol-l-yl)-2-methoxykarbonylethyl]fenylester benzoové kyseliny (5) C28H23NO5: Hmotnost (vypočteno) 453,4860; M+l (nalezeno) =454,2. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ:
8,13 (2H, dd, J=l,2, 8,5 Hz), 7,61 (3H, m), 7,47 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,07 (2H, d, J=8,8 Hz),7,04 (1H, s), 7,00 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,62 (1H, t, J=l,7, 2,4 Hz), 6,15 (1H, dd, J=2,7, 3,9 Hz), 6,15 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J=5,6, 14,1 Hz), 3,29 (1H, dd, J=10, 14,1 Hz).
(S)-4-[2-(3-Benzoylpyrrol-l-yl)-2-methoxykarbonylethyl] fenylester benzoové kyseliny (6). C28H23NO5: Hmotnost • · • ·· · * ···· » · ·· · · · · · · · · ·
136 .:. .:. ·..· :
(vypočteno) 453,4860; M+l (nalezeno) =454,2. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,14 (2H, d, J=7,l Hz), 7,70 (2H, d, J=7,l Hz), 7,60 (1H, m), 7,43 (5H, m), 7,16 (1H, t, J=l,7, 1,9 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,8), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,76 (1H, q, J=l,0, 1,9,
2,2 Hz), 6,69 (1H, q, J=l,2, 1,7, 1,7 Hz), 4,73 (1H, dd,
J=5,9, 9,5 Hz), 3,74 (3H, S), 3,43 (1H, dd, 5,8, 14,1 Hz),
3,25 (1H, dd, J=9,2, 13,9 Hz).
(d) 4-(2-Methoxykarbonyl-2-pyrrol-1-ylethyl)fenylester benzoové kyseliny (4)
Obecný postup E.
Triethylamin (290 μΐ, 2,06 mmol) se pod atmosférou dusíku při 23°C přidá k míchanému roztoku methylesteru pyrrolotyrosinu (252 mg, 1,03 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Ke vzniklé směsi se během 5 minut přikape benzoylchlorid (143 μΐ, 1,23 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 10% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se benzoylester 4 v 86% výtěžku (310 mg, 0,89 mmol) ve formě bílé pěny. C2iHi9NO4 hmotnost vypočteno=349,380; M+l (nalezeno) =350,2. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,17 (2H, d, J=6,35 Hz), 7,62 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,09 (2H, d, J=8,8
Hz) , (2H, (3H,
7,04 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,71 (2H, t, J=2,2, 2,1 Hz), 6,16
t, J=2,2, 2,2 Hz), 4,72 (1H, dd, J=2,4, 2,4 Hz) , 3,70
s), 3,43 (1H, dd, J=6,3, 6,3 Hz), 3,25 (1H, dd, J=9,0,
9,0 Hz).
• · ·
137 »·
Příklad 3 (S)-2-(3-Benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (12)
Hydrolýza esteru se provádí podobným způsobem, jaký je popsán v obecném postupu A. Po reakci s hydroxidem lithným se z methylesteru (S)-2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionové kyseliny (11) (400 mg, 0,749 mmol) získá 260 mg karboxylové kyseliny, (S) -2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionové kyseliny (12) (0,500 mmol) v 67% výtěžku. C32H28N2O5 Mol. hmotn.: 520,5752; M+l (nalezeno) =521,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,92 (2H, m), 7,62 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,26 (6H, m), 7,06 (1H, s), 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,69 (2H, d, J=7,8 Hz), 6,68 (1H, s), 6,60 (1H, t, J=l,5, 1,5 Hz), 4,65 (1H, t, J=6,8, 8,1 Hz), 4,09 (3H,m), 3,31 (1H, dd, J=6,6, 14,0 Hz), 3,10 (1H, dd, J=9,0, 14,1 Hz), 2,95 (2H,
J=6,6, 6,1 Hz), 2,31 (3H, s).
Methylester (S)-2 -(3-benzoylpyrrol-1-yl)-3 -{4-[2-(5 -methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionové kyseliny (11) se připraví dále popsaným způsobem.
138
(a) Methylester (S)-2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (11)
Sloučenina se připraví podobným způsobem, jaký je popsán v obecném postupu B. Methylester (S)-2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (8) (800 mg, 2,29 mmol) se smísí s 1 molárním ekvivalentem každé z následujících látek: 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolem (465 mg, 2,29 mmol), trifenylfosfinem (600 mg, 2,29 mmol) a diethylazodikarboxylátem (360 μΐ, 2,29 mmol). Získá se 400 mg (0,749 mmol)
3-substituovaného produktu (11) v 32% výtěžku ve formě světle žlutého oleje. C33H30N2O5 Mol. hmotn.: 534,602; M+l (nalezeno) =535,2. ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,00 (2H, m), 7,67 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,40 (6H, m), 7,08 (1H, t, J=l,9, 1,9Hz), 6,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,72 (2H, d, J8,5 Hz), 6,71 (1H, t, J=2,2, 2,2 Hz), 6,66 (1H, t, J=l,7 Hz), 4,65 (1H, dd, J=5,6 Hz), 4,16 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J=5,8, 14,1 Hz), 3,13 (1H, dd, J=9,3, 14,0 Hz), 2,98 (2H, m), 2,01 (3H, s).
(b) Methylester (S)-2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (10)
139 • · ·»
Sloučenina se připraví z (S)-4-[2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-2-methoxykarbonylethyl]fenylesteru benzoové kyseliny (6) za použití obecných postupů C-E. C2iH19NO4 Mol. hmotn.: 349,380; M+l (nalezeno) =350,3. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,68 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,48 (1H, m), 7,40 (3H, m), 7,10 (1H, t, J=l,7, 1,9
Hz) , 6,81 (2H, d, J=8,5 HZ) , 6,73 (1H, t, J=2,9 Hz, 2,2 Hz) ,
6,67 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,65 (1H, s), 4,66 (1H, dd, J=5 ,6, 9,2
Hz) , 3,72 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J=5,6, 13,9 Hz) ', 3,13 (1H,
dd, J=9,5, . 14,1 Hz).
Příklad 4 (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrrol-l-yl)propionová kyselina (15)
« · « · • 9 · · · · ·
140 • 99 · ·♦ »
I ··
Sloučenina se připraví za použití obecného postupu A. Meethylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-fenyl-pyrrol-1-yl)propionové kyseliny (14) (1,6 g,
3,14 mmol) se hydrolyzuje za vzniku (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}-2-(3-fenylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny (15) (1,2 g, 2,43 mmol) v 77% výtěžku ve formě krémově zbarvených krystalů, které se překrystaluji ze směsi EtOAc/hexany. Teplota tání 146°C až 147°C. C31H28N2O4 Mol. hmotn.: 492,565; M+l=493,2. 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,91 (2H, dd, J=3,7, 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,37 (3H, m), 7,27 (2H, t, J=7,5, 7,8 Hz), 7,11 (1H, t, J=7,3, 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 6,93 (2H, d, J-8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,69
(1H, t, J=2,4, 2,4 Hz ), 6,42 (1H, t, J=2,0 , 2,7 Hz), 4,67 (1H,
t, J=7,1, 7,8 Hz), 4, 10 (2H, t, J=6,3, 6,6 Hz), 3,36 (1H, dd,
J=6,8, 14,2 Hz), 3, 18 (1H, dd, J=8,0, 13,9 Hz), 2,93 (2H, m) ,
2,32 (3H, s). CHN (teorie) C=75,59; H=5,73; N=5,69; (nalezeno) C=75,42; H=5,80; N=5,50.
Methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny (14) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-fenyl-pyrrol-1-yl)propionové kyseliny (14)
• · « · · • · » · · • · · · · · · · • » · · •»» ♦» · • ·
141 ·»
Sloučenina se připraví Mitsunobuho kopulací popsanou v obecném postupu B. Z methylesteru (S)-3-(4-nydroxyfenyl)-2-(3fenylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny (13) (2,0 g, 6,23 mmol) se získá kopulovaný produkt, methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-fenyl-pyrrol-1-yl)propionové kyseliny (14) (1,6 g, 3,16 mmol) v 51% výtěžku ve formě světle žlutého oleje. C32H30N2O4 Mol. hmotn. : 506,592; M+l (nalezeno) =507,1. NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,94 (2H, d, J=8,l Hz), 7,46 (2H, d, J=8,l Hz), 7,40 (3H, m), 7,29 (2H, t, J=7,3, 7,6 Hz), 7,12 (1H, t, J=7,3, 7,2 Hz), 7,00 (1H, s),
6,90 (2H, d, J=8,l Hz), 6,74 (2H, d, J=8,l Hz), 6,68 (1H, s), 6,42 (1H, s), 4,65 (1H, t, J=7,8, 7,3 Hz), 4,17 (2H, t, J=6,6, 6,8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,33 (1H, dd, J=6,6, 13,9 Hz), 3,19 (1H, dd, J=9,3, 13,7 Hz), 2,92 (2H, t, J=6,6, 7,1 Hz), 2,35 (3H, s) .
(b) Methylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpyrrol-lyl)propionové kyseliny (13)
Methylester tyrosinu (390 mg, 2,0 mmol) se přidá k suspenzi 3-fenyl-2,5-dimethoxy-tetrahydrofuranu (500 mg, 2,4 mmol) a octanu sodného (328 mg, 2,4 mmol) ve vodě (10 ml) a kyselině octové (10 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Získá se methylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny (13) v 87% výtěžku ve formě světle žlutého oleje. C20Hi9NO3 Mol. hmotn.: 321,370; M+l
142 ··· * · · ♦ * · « · · · · · ♦ « · ···· • · · φ · ··· «· · · · ««· ··· ·· * (nalezeno) =322,1. 1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,47 (2H, d, J=7,3 Hz), 7,30 (2H, t, J=7,6, 7,8 Hz), 7,14 (1H, t, J=7,3,
7,3 Hz) 7, 01 (1H, s), 6,88 (2H, d, J= 8,3 Hz ), 6,67 (1H, s),
6,67 (2H, d, J=8,5 Hz) , 6,43 (1H, s) , 4,65 (1H, dd, J=6,3, 8,5
Hz) , 4,60 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J=6,3, 13,9
Hz) , 3,20 (1H, dd, J=8,8, 13,9 Hz).
Příklad 5
(S)-3-{4-[2-(Benzooxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3f-enylpyrrol-1-yl)propionová kyselina (16)
Methylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-fenylpyrrol-1yl)propionové kyseliny (13) se kopuluje s 2-(benzooxazol-2-yl-methylamino)ethanolem jako v obecném postupu B (24% výtěžek). Hydrolýzou esteru podle obecného postupu A se získá kyselina, (S)-3-{4- [2-(benzooxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrrol-1-yl)propionová kyselina (16) ve 34% výtěžku. C29H27N3O4, Mol. hmotn.: 481,543; M+l=482,2; Ti NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,49 (2H, d, J=7,l Hz), 7,30 (5H, m), 7,13 (2H, dt, J=l,5, 7,3 Hz), 7,0.9 (1H, t, J=2,0, 2,0 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,77 (1H, t, J=2,4, 2,7 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,47 (1H, t, J=2,0, 2,7 Hz), 4,73 (1H, t, J=7,6, 7,8 Hz), 4,15 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J=7,6, 13,9 Hz), 3,26 (3H, s), 3,25 (1H, m).
» « · • φ · φ ·
143
Příklad 6
Ν-(S)-(3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionyl)benzensulfonamid (17)
(S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (3) (275 mg, 0,661 mmol) se pod atmosférou dusíku při teplotě 23°C rozpustí v CH2C12 (10 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 1,1-karbonyldiimidazol (128 mg, 0,793 mmol). Roztok se 16 hodin míchá. V oddělené nádobě se k míchanému roztoku benzensulfonamidu (124 mg, 0,793 mmol) v suchém dimethylformamidu při -78°C pod atmosférou dusíku přidá 60% suspenze hydridu sodného (26 mg, 0,661 mmol). Po 30 minutách se roztok nechá 1 hodinu ekvilibrovat při 23°C a poté pomocí injekční stříkačky přikape ke dříve připravenému roztoku směsného anhydridu. Po 2 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem (50 ml) a promyje vodou (20 ml) a vodným chloridem sodným (20 ml) a vysuší síranem hořečnatým. Chromatografií na za použití 30% EtOAc/Hex se získá acylsulfonamid 17 (37 mg, 0,067 mmol) v 10% výtěžku ve formě čirého oleje.
C3iH29N3O5S ; Mol. hmotn.: 555,645; M+l= 556,0. ΧΗ NMR (400 MHz,
CDCI3) Ó: 8,01 (4H, m), 7,70 (1H, m), 7,55 < (3H, m), 7,44 (2H,
d, J=l,9 Hz), 6,74 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,3 Hz),
6,48 (2H, S), 6,21 (2H, s), 4,73 (1H, s) , 4 ,55 (1H, dd, J=4,4
10,5 Hz), 4,19 (2H, t, J=6,3, 6,1 Hz) , 3,41 (1H, dd, J=3,9,
14,6 Hz), 3,02 (3H, m) , 2,37 (3H, s) .
144
Příklad 7
N-(S)-(3 -{4 -[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionyl)methansulfonamid (18)
Způsobem popsaným v příkladu 6 se z (S)-3-{4-[2-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (3) (200 mg, 0,481 mmol) získá N-(S)-(3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid (18) (130 mg, 0,263) v 55% výtěžku ve formě čirého oleje, podobně jako se získá N-(S)-(3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionyl) benzensulf onamid (17). C26H27N3O5S; Mol. hmotn.: 493,576; M+l=494,2. JH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,93 (2H, dd, J=2,4, 7,8 Hz), 7,4 (3H, m), 6,99 (1H, s), 6,85 (2H, d, J=8,3
Hz), 6,68 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, s), 6,03 (2H,s), (1H, bs), 4,57 (1H, m), 4,13 (2H, t, J=6,5, 6,8 Hz), 3,35 (1H ,dd,
J=5,l, 14,2 Hz), 3,09 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,91 (2H, t, J=6,6, 6,6 Hz), 2,33 (3H, s).
Příklad 8 (S)-2-(3-Isobutyrylpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-ethoxy]fenyl}propionová kyselina (21)
O φφ φ φ « • φ · φ φφφφ φφφ φφ ·
145
Hydrolýzou 107 mg methylesteru (S)-2-(3-isobutyrylpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (20) podle obecného postupu A se získá (S)-2-(3-isobutyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (21) (23 mg,
0,047 mmol) ve 22% výtěžku ve formě žlutého oleje. C29H30N2O5 Mol. hmotn. (S)-2-(3-isobutyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (21): 486,559; M-l=485,2. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,96 (2H, dd, J=2,2, 2,2 Hz), 7,41(3H, m), 7,31 (1H, t, J=2,0, 2,0 Hz), 6,92 6,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,69 (1H, d, J=2,2
(2H, d, J=8,8 Hz) ,
Hz) , 6,53 (1H, dd,
Hz) , 4,12 (2H, t,
Hz) , 3,17 (1H, dd,
J=6, 6, 6,6 Hz) , 2,
(a) Methylester (S)-2-(3-isobutyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl- 2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (20) se připraví dále popsaným způsobem.
Methylester (S)-2-(3-isobutyrylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny (19) (300 mg, 0,952 mmol) se kopuluje s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolem jako v obecném postupu B. Získá se methylester (S)-2-(3-isobutyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (20) (120 mg, 0,240 mmol) ve 25% výtěžku.
146 (b) Methylester (S)-2 -(3-isobutyrylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny (19)
Sloučenina se připraví za použití obecných postupů C-E. Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví podobným způsobem jako sloučenina č. 10 za použití isobutyrylchloridu. NMR (δ; CHC13) ; 7,22 (1H, s); 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz); 6,69 (2H, d, J=8,4 Hz); 6,67 (1H, m); 6,57 (1H, m);4,68 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,34 (1H, m); 3,11 (2H, m); 1,13 (6H, t, J=7,0, 7,0 Hz).
CIMS m/z 316,1 (M)+
Příklad 9 (S)-2-(3-Cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (24)
Sloučenina se připraví z methylesteru (S)-2-(3-cyklohexan karbonylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (23) jako v obecném postupu • ·· * · * ·· ♦ · ** ·· · · * ·♦ » · ♦ · · · • · » « · *··· ···· • · 9 · · 9 9 9
147 ..............
A. C32H34N2O5 Mol. hmotn.: 526,623; M+l = 527,2. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,91 (2H, dd, J=3,7, 7,1 Hz), 7,39 (3H, t, J=3,2, 2,7
Hz) , 7,30 (1H, s) , 6,89 (2H, m) , 6,75 (3H, m) , 6,45 (1H, m) ,
4,68 (1H, m) , 4,09 (2H, m), 3,34 (1H, m) , 3,13 (1H, m) , 2,95
(2H, m) , 2,79 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,74 (5H, m), 1,66 (1H,
m) , 1,45 (2H, m) , 1,26 (1H, m) .
Methylester (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (23) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester(S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (23)
Methylester (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny (22) se kopuluje s 2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4 -yl) ethanolem podle obecného postupu B. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.
(b) Methylester (S)-2 -(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny (22)
• · · • ·♦··
148 ..............
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá v 43% výtěžku podobným způsobem jako sloučenina č. 10 za použití cyklohexankarbonylchloridu. NMR (δ; CHCl3) : 6,80 (2H, d, J=8,5 Hz); 6,65 (2H, d, J=8,5 Hz); 6,63 (1H, s); 6,54 (1H, s); 4,90 (1H, s);
4,65 (1H, m); 3,71 (3H, s); 3,30 (1H, m); 3,13 (1H, m); 2,81 (1H, m); 1,79 (4H, m); 1,67 (1H, m); 1,45 (2H, m); 1,29 (3H,
m) .
Příklad 10 (S)-3-{4-[2-(Benzooxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)propionová kyselina (26)
Hydrolýzou methylesteru (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)propionová kyseliny (25) jako v obecném postupu A se získá sloučenina uvedená v nadpisu. C30H33N3O5 Mol. hmotn.: 515,600; M+l=516,2. Έ NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,35 (2H, m), 7,34 (1H, s) , 7,23 (1H, s) , 7,15 (1H, dt=J=l,0, 7,5 Hz), 7,02 (1H, dt,
J=l, 2, 7,8 Hz) z δ z 97 (2H, d, J=8 ,5 Hz), 6,74 (1H, s), 6,72
(2H, d, , J= 8,5 Hz) , 6, 57 (1H, dd, J=l,5, 2,9 Hz), 4,73 (1H, t,
J=7, 6 / 7,6 Hz) , 4, 07 (2H, m) , 3, 88 (2H, m) , 3,37 (1H, dd,
J=7, 6 z 13, 9 Hz ) , 3 ,28 (3H, s ) , 3 ,18 (1H, dd, J=7,6, 13 ,9 Hz),
2,83 (1H, t, J=8,8, 8,8 Hz), 1,77 (4H, m), 1,66 (1H, m), 1,46 (2H, dd, J=2,4, 3,9 Hz), 1,27 (3H, m).
A A
149
A·
A A A
A A
Methylester (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny (25) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny (25)
Sloučenina se připraví podle obecného postupu B za použití 2-(benzooxazol-2-ylmethylamino)ethanolu jako alkoholu. NMR (δ; CHC13) : 7,34 (1H, d, J=7,5 Hz); 7,25 (1H, s) ; 7,15 (1H, t, J=7,5, 7,8 Hz); 7,00 (1H, t, J=7,5, 7,8 Hz); 6,86 (2H, d,
J= 8,3 Hz) ; 6, 73 (2H, d, J=8,3 Hz); 6,65 ( 1H, s); 6,55 (1H, s);
4, 66 (1H, m) ; 4,20 (2H, t, J=5,1, 5,1 Hz) ; 3,92 (2H, t, J=5,l,
5, 1 Hz) ; 3,72 (3H, S) ; 3,32 (1H, m); 3,32 (3H, s ); 3,18 (1H,
m) ; 2,81 (1H, m) ; 1,79 (4H, m); 1,65 (1H, m) ; 1, 42 (2H, m) ;
1, 22 (3H, m) .
Příklad 11 (S)-2-(3-Cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionová kyselina (28)
O « · ·
Φ ··· ·
9
150
Hydrolýzou methylesteru (S)-2 -(3-cyklohexankarbonylpyrrol -1-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionové kyseliny (27) podle obecného postupu A se získá (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol -1-yl) -3- [4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionová kyselina (28) (20 mg, 0,044 mmol) v 16% výtěžku ve formě světle žlutého oleje. C27H28FNO4 Mol. hmotn.: 449,514; M+l=450,l XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,46 (1H, t, J=7,5, 7,5 Hz), 7,20 (1H, m), 7,14 (1H, t, J=7,3, 7,3 Hz), 7,07 (1H, t, J=9,0, 9,5 Hz), 6,91 (2H, d, J=8,5, 8,5 Hz), 6,90 (1H, s), 6,84 (2H, d, J=8,5, 8,5 Hz),
6,66 (1H, s), 6,58 (1H, s), 5,06 (2H, s), 4,74 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,83 (1H, t, d=12,2, 12,2 Hz),1,80 (2H, m), 1,68 (2H, m), 1,47 (3H, m), 1,29 (3H, m).
Methylester (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionové kyseliny (27) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionové kyseliny (27)
Podle obecného postupu B se kopulací methylesteru (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny (27) s 2-fluorbenzylalkoholem se izoluje sloučenina uvedená v nadpisu v 70% výtěžku.
Příklad 12 • · ·
4 4 4 » »···
4 4
151
4 4* 4 V * 4 4« 44
4 44 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4
444 4· 444 44
(S)-3-(4-[2-(5-Methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]propionová kyselina (33)
Podle obecného postupu A. K míchanému roztoku methylesteru (S)-3-{4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -[2- (2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]propionové kyseliny (32) (2,608 g, 4,7 mmol) ve 2-methoxyethanolu (8 ml) a vodě (2 ml) se přidá hydroxid lithný (113 mg). Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a nalije do vody. Vodná směs se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi 1:1 EtOAc:hexan. Získaná bílá pěna se překrystaluje za použití směsi ethylacetátu a hexanu.
Získají se bílé jehlicovité krystaly. Výtěžek = 1,232 g, 51 %. Teplota tání 187 až 188°C. 500 MHz ΧΗ NMR (CDC13) δ 7,87 (m,
2H) , 7,35 (m, 3H) , 7,17 (m, 1H) , 7,0 (s, 1H, br) 6,80 (d, 2H J=8 Hz), 6,66 (d, 2H, J=8 Hz), 6,15 (m, 1H), 4,07 (t, 2H,
J=6,7 Hz), 3,41 (d,d 1H J=14,4, 5,0) 3,11 (dd, 1H J=14,4,
9,28) 2,89 (m, 2H), 2,29 (s, 3H); MS m/z 513 (M+l), 514 Anal. vypočteno pro C27H23F3N2O5 C, 63,28; H, 4,52; N, 5,47. Nalezeno:
C, 63,19; H, 4,48; N, 5,27.
Methylester (S) - 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]fenyl}-2 -[2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]propionové kyseliny (32) se připraví dále popsaným způsobem.
152 ·· • «4
• 9 « • ··*· (a) Methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} - 2-[2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]propionové kyseliny (32)
Me
Způsobem 32-A: K míchanému roztoku methylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]propionové kyseliny (31) (1,0 g, 2,93 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá trifenylfosfin (768 mg, 2,93 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (595 mg, 2,93 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape roztok diethylazodikarboxylátu (DEAD) (461 μΐ, 2,93 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej .
Způsobem 32-B: K míchanému roztoku methylesteru (S)-3-(4hydroxyfenyl)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]propionové kyseliny (32) (800 mg, 2,34 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá trifenylfosfin (615 mg, 2,34 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (476 mg, 2,34 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape roztok diisopropylazodikarboxylátu (DIAD) (369 μΐ, 2,34 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej.
Reakční směsi z postupů 32-A a 32-B se spojí a přečistí chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát :
·· * • · · • · · · • · ···· • · · ·· *
153
• ·· • · · • 4 ··
• ·· •
• · · · •
• · · •
·· ·· ··· ··
hexan 1 : 10 až 1 : 1. Sloučenina uvedená v nadpisu se izoluje ve formě opakního oleje (2,608 g, 89% výtěžek). 500 MHz 1H NMR (CDC13) 57,96 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,0 (s, 1H, br) 6,79 (d, 2H J=8,3 Hz), 6,68 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,20 (m,
1H), 4,15 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,70 (s, 3H) 3,43 (d,d 1H J=14,4, 5,12) 3,12 (dd, 1H J=14,4, 9,5) 2,92 (t, 2HJ=6,6), 2,32 (s, 3H); MS m/z 526 (M+l), 527.
(b)
Methylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]propionové kyseliny (31)
K míchanému roztoku methylesteru (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2 - [2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]propionové kyseliny (30) (2,13 g, 5,57 mmol) v bezvodém methanolu (20 ml) se přidá K2CO3 (770 mg, 5,57 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se světle žlutý olej. (1,826 g, 96% výtěžek). 500 MHz *H NMR (CDC13) 57,19 (m, 1H) , 7,1 (s, 1H, br) , 6,79 (d, 2H J=8,6 Hz), 6,62 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,22 (m, 1H),
4,67 (s, 1H) 3,72 (s, 3H), 3,44 (d,d 1H J=14,4, 5,4), 3,12 (dd, 1H J=14,4, 9,8), 2,01 (s, 3H); MS m/z 342 (M+l), 343.
(c) Methylester (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2-[2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]propionové kyseliny (30)
154
ΠΚ
Me-. /0
K míchanému roztoku methylesteru (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2-[pyrrol-1-yl]propionové kyseliny (29) (2,9 g, 10,1 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (1,71 ml, 12,1 mmol) a trifluormethanová kyselina (1,07 μ, 12,1 mmol). Reakční směs zoranžoví. Reakční směs se 5 minut míchá a poté nalije do roztoku chloridu amonného, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Výsledný oranžový olej se přečistí chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1. Získá se požadovaný produkt ve formě čirého oleje (2,13 g, 55% výtěžek). 500 MHz ΤΗ NMR (CDC13) δ 7,21 (m, 1H), 7,19 (s, 1H, br), 6,94 (d, 2H J=8,6 Hz), 6,90 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,23 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,51 (dd, 1H, J=14,4, 5,4), 3,18 (dd, 1H J=14,4, 9,5), 2,23 (s, 3H); MS m/z
384 (M+l), 385.
(d) Methylester (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2-[pyrrol-l-yl]propionové kyseliny (29)
K míchanému roztoku methylesteru (S)-3 -(4-hydroxyfenyl)-2 · [pyrrol-l-yl]propionové kyseliny 1 (10 g, 40 mmol) v dichlor0 0 • 0 0 • 000·
155 methanu (100 ml), se přidá 2,6-lutidin (9,5 ml, 81,6 mmol) a acetylchlorid (5,8 ml, 8,16 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem horečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Olej ovitý zbytek se přečistí chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 5 jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě čirého oleje (8,25 g, 71%). 500 MHz ΧΗ NMR (CDC13) 6,96 (d, 2H J=8,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,67 (t, 2H, J=2,0 Hz), 6,11 (t, 2H, J=2,0 Hz), 4,68 (dd, 1H, J=6,3, 8,8), 3,67 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H, J=14,4, 6,3), 3,25 (dd, 1H J=14,4,
8,8), 2,24 (s, 3H); MS m/z 288 (M+l), 289.
Příklad 13
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionová kyselina (34, PD 0330732)
Tato sloučenina se syntetizuje jako sloučenina 33 za použití ethyl-4-pyridylacetátu jako výchozí látky. XH NMR d6DMSO δ 2,30 (s, 3H) 2,85 (m, 3H) 3,02 (m, 2H) 4,11 (t, 2H)
6,80 (d, 2H) 7,06 (d, 2H) 7,44 (m, 3H) 7,65 (d, 2H) 7,84 (d,
2H) 8,63 (s, 2H). MS(M-44) (minus karboxylát): 385,1. Analýza: vypočteno pro C26H24O4N2 . 1,67 H2O: C, 68,05; H, 5,82; N, 6,11. Nalezeno: C, 68,03; H, 6,00; N, 6,11.
Příklad 14 (S)-2-(2-Acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (37)
156
Methylester (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (36) (601 mg, 1,27 mmol) se hydrolyzuje způsobem popsaným v obecném postupu A. Získá se titulní sloučenina ve formě bílé pěny (129 mg, 22% výtěžek). Teplota tání 110°C až 112°C. 500 MHz XH NMR (CDC13) 57,91 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 6,87 (m, 3H, br) 6,70 (d, 2H, J=8,6 Hz), 6,09 (m, 1H) , 4,12 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,47 (d,d 1H J=14,4, 4,0) 3,15 (dd, 1H J=14,4, 9,0) 2,90 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS m/z 459 (M+l), 460.
Methylester (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (36) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl
-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (36)
157 ·'·· ··· ·· ·
Způsobem 36-A: K míchanému roztoku methylesteru (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[hydroxy]fenyl}propionové kyseliny (35) (500 mg, 1,74 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá trifenylfosfin (685 mg, 2,61 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (388 mg, 1,91 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape roztok DEAD (411 μΐ, 2,61 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se zbytek ve formě žlutého oleje.
Způsobem 36-B: K míchanému roztoku methylesteru (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[hydroxy]fenyl}propionové kyseliny (35) (500 mg, 1,74 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá trifenylfosfin (685 mg, 2,61 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (388 mg, 1,91 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape roztok DIAD (514 μΐ, 2,61 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se zbytek ve formě žlutého oleje.
Surové produkty z reakcí 36-A a 36-B se spojí a přečisti chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě opakního oleje. (601 mg, 73% výtěžek). 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ 7,94 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,88 (s,
1H, br) 6,82 (m, 2H) 6,61 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,69 (s, 3H) 3,42 (dd 1H J=14,2, 5,37) 3,12 (dd, 1H J=14,4, 9,76) 2,91 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS m/z 473 (M+l), 474.
(b) Methylester (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[hydroxy]fenyljpropionové kyseliny (35) • ·
158
Meziprodukt, methylester (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4 -[acetoxy]fenyl}propionové kyseliny (34), se deacetyluje způsobem popsaným v obecném postupu C. Produkt se přečistí chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se čirý olej, který během stání ztuhne (1,756 g, 88% výtěžek). 500 MHz 1H NMR (CDC13) 56,93 (m, 1H), 6,83 (d, 2H J=8,3 Hz) 6,63 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,10 (m, 1H), 5,37 (s, 1H, br), 3,68 (s, 3H) 3,40 (d,d 1H J=14,2, 5,61 Hz) 3,12 (dd, 1H J=14,2, 9,52) 2,35 (s, 3H), MS m/z 288 (M+l), 289.
(c) Methylester (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyl}propionové kyseliny (34)
Podle obecného postupu D a E. K míchanému roztoku methylesteru (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2-[pyrrol-l-yl]propionové kyseliny (30) (4,40 g, 15,3 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá acetylchlorid (1,31 ml, 18,4 mmol) a trifluormethansulfonová kyselina (1,63 ml, 18,4 mmol). Reakční směs
• ·
159 zoranžoví. Reakční směs se 5 minut míchá a poté nalije do roztoku chloridu amonného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Oranžový olej ovitý zbytek se přečistí chromatografií za použití směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě čirého oleje (2,27 g, 45%). 500 MHz 1H NMR (CDC13) 6500 MHz TH NMR (CDCl3) 66,96 (d, 2H J=8,3 Hz) 6,92 (m, 2H) 6,89 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,10 (m, 1H), 3,70 (s, 3H) 3,47 (d,d 1H J=14,4, 5,62 Hz) 3,12 (dd, 1H J^14,4, 9,52) 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), MS m/z 330 (M+l), 331.
Příklad 15
-{4 -[2 -(Benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (39)
Podle obecného postupu A. Meziprodukt, methylester 3-{4-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (38) se hydrolyzuje za vzniku bílé pevné látky, která se překrystaluje za použití EtOAC a hexanu. Získá se bílý krystalický prášek. (390 mg, 79 %) Teplota tání 165°C až 166°C; 500 MHz XH NMR (CDCl3) 6 7,85 (d, 1H, J=8,05 Hz),
7,75 (d, 8,05 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,91 (d, 2H J=8,54 Hz), 6,82 (d, 2H, J=8,54 Hz), 6,69 (m, 2H), 6,14 (m,
2H), 4,72 (dd, 1H, J=5,86, 8,79 Hz), 4,31 (t, 2H, J=6,59 Hz), 3,70 (t, 2H, J=6,59 Hz), 3,38 (d,d 1H J=14,16, 5,86 Hz), 3,22 (dd, 1H J=14,16, 8,79); MS m/z 404 (M+l).
• « • · « ·
160
Methylester (S)-3-{4- [2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (38) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-{4 -[2 -(benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (38)
Za použití obecného postupu B. K míchanému roztoku methyl esteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[pyrrol-1-yl]propionové kyseliny (1) (828 mg, 3,38 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá trifenylfosfin (886 mg, 3,38 mmol) a 2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethanol (800 mg, 3,38 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape roztok DIAD (665 μΐ, 3,38 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1. Získá se produkt ve formě opakního oleje. Výtěžek = 510 mg, 29%. 500 MHz ΧΗ NMR (CDC13) δ7,85 (d, 1H, J=8,06 Hz), 7,75 (d, 8,06 Hz), 7,40 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) , 6,90 (d, 2H J---8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,70 (m, 2H), 6,14 (m, 2H), 4,68 (dd, 1H, J=6,34, 8,79 Hz), 4,32 (t, 2H, J=6,59 Hz), 3,71 (t, 2H, J=6,59 Hz), 3,693 (s, 3H), 3,33 (d,d 1H J=13,9, 6,59 Hz), 3,19 (dd, 1H J=13,9, 8,79); MS m/z 439 (M+l).
161
Příklad 16 (S)-2-Pyrrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (41)
CF3
Sloučenina se připraví z methylesteru (S)-2-pyrrol-1-yl-3 -{4- [2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (40) za použití hydrolýzy popsané v obecném postupu A. Získá se (S)-2-pyrrol-1-yl-3 -(4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (42) ve formě čirého oleje (454 mg, 45% výtěžek) δ 7,85 (d, 1H, J=8,05 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,33 (t,
1H, J=8,05 Hz) 6,90 (d,1H, J=8,54), 6,75 (d, 2H J=8,54) 6,69 (m, 2H), 6,15 (m, 2H) 4,73 (dd, 1H, J=5,86, 9,3), 4,12 (t, 2H, J=6,84) 3,37 (dd, 1H, J=13,9, 5,86) 3,25 (m, 5H) MS m/z 425 (M+l) Anal. vypočteno pro C22H20F3NO3 C, 65,50; H, 5,00; N,
3,47. Nalezeno: C, 64,92; H, 5,15; N, 3,28.
Methylester (S)-2-pyrrol-1-yl-3-{4-[2-(2-trifluormethylfenyl )ethoxy]fenylJpropionové kyseliny (40) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-pyrrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluormethylfenyl) ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (40)
CF·
Me • * • · · • · · · <
162
Podle obecného postupu B. Sloučenina se připraví z meziproduktu, methylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[pyrrol-l-yl]propionové kyseliny (1) a 2-(2-trifluormethylfenyl)ethanolu. Methylester (S)-2-pyrrol-1-yl-3-(4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]fenyl}propíonové kyseliny (40) se získá ve formě opakního oleje (1,04 g, 61% výtěžek), δ 7,64 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,33 (t, 1H, J=7,8) 6,89 (d, 1H, J=6,59), 6,75 (d, 2HJ=6,59), 6,69 (m, 2H), 6,14 (m, 2H), 4,68 (dd, 1H, J=6,59, 8,78), 4,12 (t, 2H, J=6,8), 3,69 (s, 3H), 3,33 (dd,
1H, J=13,9, 6,59), 3,25 (t, 2H, J=6,8), 3,16 (dd, 1H, J=13,9, 8,78); MS m/z 418 (M+l).
Příklad 17 (S)-3-{4-[2-(4-Fenylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (43)
Sloučenina se připraví z methylesteru (S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (42) za použití hydrolýzy popsané v obecném postupu A Získá se požadovaný produkt ve formě růžové pěny. Výtěžek =
270 mg, 38 %. 500 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,28 (m, 2H), 7,09 (d, 2H, J=9 Hz), 7,18 (m, 1H) , 6,90(m, 3H) 6,73 (m, 4H) , 6,10 (m, 2H), 4,65 (d,d 1H, J=5,85, 8,79 Hz), 4,125 (t, 2H, J=5,15 Hz), 3,40 (dd, 1H J=13,7, 8,79), 3,27-3,08 (tn, 11H) ; MS m/z 420 (M+l), 419 (M-l).
9 9
9999 • ·
163
Methylester (S)-3-(4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (42) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (42)
Podle obecného postupu B. Sloučenina se připraví z meziproduktu, methylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[pyrrol-l-yl] propionové kyseliny (1) a 2-(4-Fenylpiperazin-l-yl)ethanolu. Methylester (S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (41) se získá ve formě čirého oleje (740 mg, 70% výtěžek). 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ 7,26 (m, 2H), 6,91 (d, 2H, J=9 Hz), 6,98-6,76 (m, 5H), 6,70(m 2H), 6,14 (m, 2H), 4,69 (d,d 1H, J=6,95, 8,79 Hz), 4,12 (t, 2H, J=7,08Hz), 3,69 (s, 3H), 3,43 (dd, 1HJ=6,35, 13,9), 3,21-3,16 (m, 5H), 2,85 (br s, 2H), 2,73 (br s, 4H); MS m/z 434 (M+l).
Příklad 18 (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (45)
164 ··
Sloučenina se připraví z methylesteru (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (44) za použití hydrolýzy popsané v obecném postupu A. Produkt se překrystaluje z ethylacetátu a hexanu. Získá se požadovaný produkt ve formě bílých jehliček. Výtěžek = 1,20 g, 58 %. Teplota tání = 157 až 158°C. 1H NMR (500 MHz) CDC13 δ: 7,80 (2H, m), 7,34 (3H, m), 6,87 (d, 2H J=8,5 Hz), 6,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,66 (2H, m), 6,11 (2H, m), 4,68 (1H, dd, J=6,35, 8,79 Hz), 4,20 (2H, t, 6,83 Hz), 3,34 (1H, dd, J=6,l, 13,9 Hz), 3,17 (1H, dd, J=, 8,79, 13,9 Hz), 3,12 (2H, t, J=6,59 Hz), 2,40 (3H, s). Anal. vypočteno pro C25H24N2O3S: C, 69,42; H, 5,59; N, 6,48. Nalezeno: C, 69,41; H, 5,53; N, 6,29. MS m/z 433 (M+l), 431 (M-l).
Methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (44) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2
-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (44)
Me
Me
Podle obecného postupu B. Sloučenina se připraví z meziproduktu, methylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-[pyrrol-l-yl]propionové kyseliny (1) a 2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethanolu. (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (44) se získá ve formě ·
9 9
9··· • 9
165
Ti NMR (500 MHz) CDCl3 δ:
2H), 6,73 (2H, m), 6,66
J=6,59, 8,78 Hz), 4,23 (1H, dd, J=6,59, 13,9 . MS m/z 447 (M+l).
čirého oleje. Výtěžek = 2,15 g, 59%. 7,82 (2H, m), 7,35 (3H, m), 6,84 (m, (2H, m), 6,10(2H, m), 4,65 (1H, dd, (2H, t, 6,83 Hz), 3,65 (3H, m), 3,30 Hz), 3,17-3,11 (3H, m), 2,41 (3H, s)
Příklad 19 (S)-2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (49)
Sloučenina se připraví z meziproduktu, methylesteru 2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3 -{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionové kyseliny (48), za použití hydrolýzy popsané v obecném postupu A. Produkt se přečistí chromatografií a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se požadovaný produkt ve formě bílého krystalického prášku. Výtěžek = 158 mg, 25 %. ΧΗ NMR (500 MHz) CDC13 δ: 7,98
(2H, m), 7,43 (3H, m), 6,75 (dd, 4H, J =9,0 Hz), 5, 75 (1H, s),
4,70 (1H, dd, J=4,64, 10,25 Hz) , 4,19 (2H, t, 6,59 Hz ), 3,30
(1H, dd, J=4, 64, 14,16 Hz) , 3,08 (1H, dd, J=14,16, 10 ,25 Hz),
2,98 (2H, t, 6,59), 2, 37 (3: H, s), , 1,99 (3H, br,s), 1, 88 (3H
br, s) MS m/z 479 (M+l) 477 (M-l).
Methylester (S)-2-(3-chloro-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4- [acetoxy]fenylJpropionové kyseliny (48) se připraví dále popsaným způsobem.
166
(a) Methylester (S)-2-(3-chloro-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyl-oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyseliny (48)
Me 'Cl
K míchanému roztoku methylesteru (S)-2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-l-yl )-3-{4-[acetoxy]fenyl}propionové kyseliny (674 mg, 1,93 mmol) popsaného v příkladu 47 v bezvodém methanolu (10 ml) se přidá K2CO3 (266 mg, 1,93 mmol). Reakční směs se 40 minut míchá při teplotě místnosti, nalije do ethylacetátu, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se methylester 2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[hydoxy]fenyl}propionová kyseliny ve formě oleje. Této látky se použije při kopulační reakci podle obecného postupu B.
K míchanému roztoku methylesteru (S)-2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)- 3-(4-[hydoxy]fenyl}propionové kyseliny (47) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při teplotě místnosti přidá trifenylfosfin (541 mg, 2,06 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethanol (541 mg 2,06 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape roztok DIAD (406 μΐ, 2,06 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se 72 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1. Získá se požadovaný produkt ve formě čirého oleje. Výtěžek = 651 mg,
68%. '‘Ή NMR (500 MHz) CDC13 δ: 7,95 (2H, m) , 7,40 (3H, m) , 6,76 (m, 4H), 5,75 (1H, s), 4,65 (1H, dd, J=4,64, 10,25 Hz), 4,20 (2H, t, 6,59 Hz), 3,78 (3H,s), 3,42 (1H, dd, J=4,64, 14,16 Hz), 3,06 (1H, dd, J=14,16, 10,25 Hz), 2,91 (2H, t, 6,59),
2,30 (3H, s), 1,90 (3H, br,s), 1,82 (3H br,s) MS m/z 493 (M+l), 492 (M-l).
(b) Methylester (S)-2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenylJpropionové kyseliny (47)
K míchanému roztoku methylesteru (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyl}propionové kyseliny (46) (2,45 g, 7,77 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při 0°C přidá N-chlorsukcinamid (1,04 g, 7,77 mmol). Po 30 minutách se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo a zbytek se přečistí chromatografii za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1. Získá se žlutý olej. Výtěžek = 674 mg, 25%. XH NMR (500 MHz) CDC13 δ: 6,92-6,83 (m, 4H) , 5,71 (s, 1H) , 4,66 (1H, dd, J=4,64, 10,01 Hz), 3,49 (1H, dd, J=4,64, 14,16 Hz), 3,08 (1H, dd, J=14,16, 10,01 Hz), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H,
s), 1,92 (3H, br,s), 1,82 (3H br,s) MS m/z 350 (M+l) 348 (M-l) .
(c) Methylester (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyl}propionové kyseliny (46)
168
K míchanému roztoku L-methylesteru tyrosinu (25 g, 0,128 mol) v toluenu (300 ml) se přidá 2,5-hexandion (15 ml, 0,128 mol) a p-toluensulfonová kyselina (1,22 g, 6,4 mmol). Výsledná směs se za použití Dean-Starkova odlučovače 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se přefiltruje přes vrstvu silikagelu. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Produkt ve formě žlutého oleje se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění. 500 MHz 1H NMR (CDC13) 66,60 (d, 2H, J=6,6 Hz), 6,47 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,47
(s, 2H) , 4,90 (dd, 1H, J=ll,2, 4,3 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,24
(dd, 1H, J=13,9, 4,3 Hz), 2,92 (dd, 1H, J=13, 9, 11,2 Hz), 1,85
(s, 6H) ; MS m/z 274 (M+l).
Methylester (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny se poté rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a k výslednému roztoku se přidá acetylchlorid (9,1 ml, 0,128 mol) a 2,6-lutidin (14,9 ml, 0,128 mol). Reakční směs se přes noc míchá a poté nalije do ethylacetátu. Ethylacetátová směs se extrahuje vodným chloridem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se hnědý olej. Tento olej se přečistí chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1:5 až 1:1. Získá se čirý olej. Výtěžek = 22,14 g, 55 %. XH NMR 500 MHz (CDCl3) δ 6,89-6,83(m, 4H) 5,70 (s, 2H) , 4,70 (dd, 1H, J=9,77, 4,88 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J=13,9, »♦ · · ·· *. · · · · » ·· ! . · · · ·»·· • · · · : ; « · j
169 .ϊ»’..........
4,88 Hz), 3,11 (dd, 1H, J=13,9, 9,77 Hz), 2,23 (3H, s), 1,93 (s, 6H); MS m/z 316 (M+l), 314 (M-l)
Příklad 20 (S)-3-(4-{2-[(7-Chlorchinolin-4-yl)methylamino]ethoxy}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (51)
Methylester 3-(4-{2-[(7-chlorchinolin-4-yl)methylamino]ethoxy}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (50) se hydroyzuje způsobem popsaným v obecném postupu A. Získá se 3-(4-(2-(7-chlorchinolin-4-yl)methylamino]ethoxy}fenyl)-2-pyrrol-l-lpropionová kyselina, 253 mg, 19 %. ΧΗ NMR 500 MHz (D6 DMSO) δ 8,59 (1H, d, J=5,13 Hz), 8,22 (1H, d, J=9,03 Hz), 7,90 (1H, d, J=2,13 Hz) 7,46 (1H, d, J=9,03 Hz), 6,95 (1H, d, J=5,13 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,05) 6,66-6,64 (4H, m), 5,80 (2H, s), 4,20 (1H br s), 4,17 (2H, br s), 3,60 (2H, br s) 3,26-3,19 (1H, m) ,
2,96, (3H, s), 2,91-2,88 (1H, m) MS m/z 448 (M-l).
Methylester (S)-3-(4-{2-((7-chlorchinolin-4-yl)methylamino] ethoxy}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (50) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-(4-(2-[(7-chlorchinolin-4-yl)methylamino] ethoxy}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (50)
170
• ·· Φ · 9 9 9
• · · • · 9 · 9 9
• ·· • t» 9 9 9999
• · · · • 9 9 9
• · · ·· *· • ··· ··» 99 9
Podle obecného postupu B. K míchanému roztoku methylesteru 3-(4-hydroxyfenyl)-2 -[pyrrol-1-yl]propionové kyseliny z příkladu 1 (828 mg, 3,38 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (15 ml) se přidá trifenylfosfin (886 mg, 3,38 mmol a 2-[(7-chlor-4-chinolyl)methylamino]ethanol (800 mg, 3,38 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape roztok DIAD (665 μΐ, 3,38 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml) a reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se přečistí chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1.
Produkt se získá ve formě oleje. Výtěžek = 1,36 g, 87 %. MS m/z 464 (M+l), 462 (M-l).
Příklad (S)-2 -(3-Acetyl-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(4-methyl-2-fenyloxazol-5-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (55)
171
Sloučenina se připraví z methylesteru (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(4-[2-(4-methyl-2-fenyloxazol-5-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (54) způsobem popsaným v obecném postupu A. Získá se požadovaný produkt ve formě krémově zbarveného krystalického prášku. Výtěžek = 148 mg.
Methylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(4-[2-{4-methyl-2-fenyloxazol-5-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (54) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(4-methyl-2-fenyloxazol-5-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (54)
Sloučenina se připraví z methylesteru (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[hydroxy]fenyljpropionové kyseliny (53) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu způsobem popsaným v obecném postupu B. Získá se požadovaný produkt ve formě čirého oleje. Výtěžek = 474 mg.
(b) Methylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[hydroxy]fenyl}propionové kyseliny (53)
172
Methylester 2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4- [acetoxy]fenyl}propionové kyseliny (52) se deacetyluje za použití způsobu popsaného v příkladu 32. Produkt se přečistí chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Získá se produkt ve formě oleje, který během stání ztuhne. Získá se bílá krystalická pevná látky. Výtěžek = 487 mg, 72 %.
(c) Methylester (S)-2 -(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3 -{4 -[acetoxy]fenyl}propionové kyseliny (52)
K míchanému roztoku methylesteru 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[acetoxy]fenyl}propionové kyseliny (2,45 g, 7,77 mmol) v dichlormethanu se přidá acetylchlorid a trifluormethansulfonová kyselina. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje.
Výtěžek = 674 mg, 25 %.
173
Příklad 22 (S)-2-[2,5-Dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (59)
Podle obecného postupu A. Sloučenina se připraví z esteru (58) (1,48 g, 2,62 mmol). Získá se požadovaný produkt ve formě bílého prášku, 0,50 g, 34%. Hmotnostní spektrum (M+l), 541 (M-l) 539
Methylester (S)-2-[2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (58) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-[2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (58)
174 «·
Sloučenina se připraví podle obecného postupu B za použit methylesteru (S)-2-[2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]-3-(4-[hydroxy]fenyl}propionové kyseliny (57) (1,08 g, 2,9 mmol). Požadovaný produkt se získá chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1 ve formě bílé pěny. Výtěžek = 1,48 q, 92 %. Hmotnostní spektrum (M+l), 555 (M-l) 553 (b) Methylester (S)-2-[2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]-3-{4-[hydroxy]fenyl}propionové kyseliny (57)
Sloučenina se připraví z meziproduktu, methylesteru (S)-2 - [2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]-3-{4-[acetoxy]fenylJpropionové kyseliny (56), deacetylací způsobem popsaným v obecném postupu C. Produkt se přečistí chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Produkt se získá ve formě oleje, který během stání ztuhne na bílou krystalickou pevnou látku. Výtěžek - 4,5 g, 81 %. (M+l)
370 (M-l) 368.
(c) Methylester (S)-2-[2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]-3-{4-[acetoxy]fenylJpropionové kyseliny (57)
175 e · · » *♦ *
K míchanému roztoku methylesteru 2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(4-[acetoxy]fenyl}propionové kyseliny (6,0 g, 19 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá anhydrid kyseliny trifluoroctové (4,0 ml, 28,5 mmol) a trifluormethansulfonová kyselina (4,0 ml, 28,5 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti a nalije do roztoku chloridu amonného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií za použití elučního
gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1:1. Získá se žlutý
olej. Výtěžek = 6,22 g, 80 %. (M+l) 412 (M-l) 410.
P ř i k lad 2 3
3-(4-[2-(2-Fenylbenzimidazol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (61)
Sloučenina se připraví z methylesteru 3-{4-[2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (60) za použití hydrolýzy popsané v obecném postupu A Získá se požadovaný produkt ve formě bílé pěny. Výtěžek - 697 mg, 65 %. Teplota tání 210 až 212°C. (M+l) 452, (M-l) 450.
Methylester 3-{4-[2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (60) se připraví dále popsaným způsobem.
176 (a)
Methylester 3-{4-[2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (60)
Sloučenina se připraví z meziproduktu, methylesteru 3-(4 -hydroxyfenyl)-2-[pyrrol-l-yl]propionové kyseliny (1) popsaného v příkladu 1 a 2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)ethanolu způsobem popsaným v obecném postupu B. Získá se požadovaný produkt ve formě bílé pěny. 1,125 g, 71% výtěžek. M+l (nalezeno) = 466
Příklad 24
2-(3-Brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (64)
Směs methylesteru (S)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (64) (150 mg, 0,29 mmol) a hydroxidu lithného (35 mg, 1,47
177
mmol) ve 2-methoxyethanolu (4 ml) a vodě (1 ml) se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté nalije do vody. Vodná směs se okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se požadovaná propionová kyselina (125 mg, 87 %) ve formě bílé pevné látky. 500 MHz 1H NMR (CDC13) 57,96 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,74 (m, 3H), 6,57 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,63 (dd, 1H, J=8,3, 6,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,33 (dd, 1H, J=13,9, 6,8 Hz), 3,14 (dd, 1H, J=13,9, 8,3 Hz), 2,98 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,37 (s, 3H); MS m/z 495, 497 (M+l).
Methylester (S)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyljpropionové kyseliny (63) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionové kyseliny (63)
OMe
Br
Podle obecného postupu B. K míchanému roztoku methylesteru (S)-2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (63) (1,00 g, 3,08 mmol), trifenylfosfinu (809 mg, 3,08 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu (626 mg, 3,08 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se přikape roztok diethylazodikarboxylátu (500 μΐ, 3,08 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční směs se přes noc míchá a poté zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 30% až 40% ethylace178 tátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se kopulovaný produkt (590 mg, 38 %) ve formě žlutého oleje. 500 MHz 1H NMR (CDC13) Ó7,99 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,87 (m, 2H), 6,73 (m,
3H), 6,55 (m, 1H), 6,11 (m 1H) , 4,59 (dd, 1H, J=9,0, 6,1 Hz), 4,20 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H, J=13,9, 6,1 Hz), 3,14 (dd, 1H, J=13,9, 9,0 Hz), 2,97 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,36 (s, 3H); MS m/z 509, 511 (M+l).
(b) Methylester (S)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionová kyseliny (62)
K míchanému chlazenému (-78°C) roztoku methylesteru (S)-3 -(4-hydroxyfenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (1,00 g, 4,08 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá N-bromsukcinimid (724 mg, 4,08 mmol). Výsledná směs se zahřeje na 0°C a 3 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 17% až 27% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (1,08 g, 82%) ve formě světle hnědého oleje. 500 MHz TH NMR (CDC13) δ 6,86 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,71 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 4,59 (dd, 1H, J=9,0,
6,3), 3,71 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H, J=13,9, 6,3), 3,12 (dd, 1H, J=13,9, 9,0); MS m/z 325 (M+l).
179 ·«·
Příklad 2 5
2-(2-Brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (67)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v obecném postupu A z methylesteru (S)-2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (67).
Získá se požadovaná propionová kyselina (93 %) ve formě
špinavě bílé pevné látky. 500 MHz XH NMR (CDC13) §7,95 (m, 2H),
7,41 (m, 3H) , 6,94 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,75 (m, 2H) , 6,18
(t, 1H, J=3, 4 Hz) , 6,10 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H, J=8,8, 6,1 Hz) ,
4,15 (m, 2H) , 3,41 (dd, 1H, J=14,2, 6,1 Hz), 3,18 (dd, 1H,
J=14,2, 8,8 Hz), 2,96 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); MS m/z 495, 497
(M+l).
Methylester (S)-2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (66) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (66)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v obecném postupu B z methylesteru (S)-2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (65), kterým se získá směs výchozí látky a požadovaného produktu. K roztoku zbytku (0,61 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se přidá triethylamin (110 μΐ, 0,93 mmol) a benzoylchlorid (130 μΐ, 0,93 mmol). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 20% až 30% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se požadovaný ester (190 mg, 12 % celkem) ve formě žlutého oleje. 500 MHz XH NMR (CDCl3) δ 7,97 (m, 2H) , 7,41 (m, 3H) , 6,89 (m,
3H), 6,76 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,17 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,05 (dd, 1H, J=9,0, 6,1 Hz), 4,19 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H, J=14,2, 6,1 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,0 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,35 (s, 3H); MS m/z 509, 511 (M+l).
(b) Methylester (S)-2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (65)
»· » * • · · • · · · * • ·
K míchanému chlazenému (-78°C) roztoku methylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (1,00 g,
4,08 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se přidá N-bromsukcinimid (724 mg, 4,08 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá při -78°C, poté zahřeje na 0°C a 3 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 17% až 27% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se požadovaný pyrrol (1,01 g, 77 %) ve formě světle hnědého oleje. 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ 6,89 (m,
3H), 6,69 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,18 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,05 (dd, 1H, J=9,0, 6,3 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H, J=14,2,
6,3 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,0 Hz); MS m/z 324, 326 (M+l).
Příklad 26
2-(2-Chlorpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (70)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v obecném postupu A. Hydrolýzou methylesteru (70) se získá požadovaná kyselina (59 %) ve formě bílé pevné látky. 500 MHz ’Ή NMR (CDC13) δ8,03 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 6,13 (m,
1H), 6,00 (m, 1H), 5,08 (dd, 1H, J=9,0, 6,1 Hz), 4,20 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,40 (dd, 1H, J=14,2,6,l Hz), 3,19 (dd, 1H, J 14,2,9,0 Hz), 3,00 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,37 (s, 3H); MS m/z 451, 453 (M+l).
182 ♦ *
9- * • ··
Methylester (S)-2-(2-chlorpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (69) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-(2-chlorpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (69)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v obecném postupu B z methylesteru (S)-2-(2-chlorpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (70). Získá se požadovaný produkt (45 %) ve formě žlutého oleje. 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ 7,97
(m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J= 8,5 Hz), 6,75 (m, 3H),
6,12 (m, 1H), 5,98 (m, 1H) , 5,02 (dd, 1H, J=9,3, 6,1 Hz), 4,19
(t, 2H, J=6,7 Hz) , 3,71 (s, 3H), 3,36 (dd, , 1H, J=14,2, 6,1
Hz) , 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,3 Hz), 2, 95 (t, 2H, J=6,7 Hz),
2,35 (s, 3H); MS m/z 465, 467 (M+l).
(b) Methylester (S)-2-(2-chlorpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (68)
» · · *··«
183 ··
Sloučenina se připraví z methylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (1) a N-chlorsukcinimidu. Získá se požadovaný pyrrol (41 %) ve formě žlutého oleje. 500 MHz XH NMR (CDC13) δ 6,88 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,77 (m, 1H), 6,6 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,13 (m, 1H), 5,98 (m,
1H), 5,02 (dd, 1H, J=9,3, 6,1 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H, J=14,2, 6,1 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,3 Hz); MS m/z 314,
316 (M+l).
Příklad 27 (S)-2-(2-Butyrylpyrrol-l-yl)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (74)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v obecném postupu A z methylesteru (S)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (75). Získá se titulní kyselina. 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ 7,97 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,71 (d,
2H, J=8,8 Hz), 6,12 (m, 1H) , 4,16 (t, 2H, J=6,6Hz), 3,51 (m,
1H), 3,19 (dd, 1H, J=14,5, 9,4 Hz), 2,95 (t, 2H, J=6,6 Hz),
2,71 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,67 (q, 2H, J=7,3 Hz), 0,92 (t,
3H, J=7,3 Hz). MS m/z 487 (M+l).
Methylester(S)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}propionové kyseliny (73) se připraví dále popsaným způsobem.
• ·
0 · * »
0 0 « 0 * 0 00000 « ·
0 00 0 0 ·
184 (a) Methylester (S)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (73)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v obecném postupu B z methylesteru (S)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (74). Získá se požadovaný produkt (27%) ve formě bezbarvého oleje. 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ 7,96 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 6,94 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,08 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J=6,6 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H, J=14,2, 5,4 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=14,2, 9,8 Hz), 2,93 (t,
2H, J=6,6 Hz), 2,66 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,64 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J=7,3 Hz); MS m/z 501 (M+l).
Následující sloučeniny se připraví za použití obecných postupů C-E.
(b) Methylester (S)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (72)
φφφ φ φφφφ
185
Κ míchanému roztoku methylesteru (S)-3 -(4-acetoxyfenyl)-2 -(2-butyrylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny (73) (790 mg, 2,21 mmol) v bezvodém methanolu (20 ml) se přidá uhličitan draselný (306 mg, 2,21 mmol). Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu, ethylacetátový roztok se promyje 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se požadovaný fenol (580 mg, 83%) ve formě bezbarvého oleje. 500 MHz XH NMR (CDC13) 56,90 (m, 4H) , 6,65 (d, 2H, J=8,5 Hz), 6,12 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H, J=14,3, 5,6 Hz),
3,15 (dd, 1H, J=14,3, 9,5 Hz), 2,68 (m, 2H), 1,66 (m, 2H),
0,92 (t, 3H, J=7,4 Hz); MS m/z 316 (M+l).
(c) Methylester (S)-3-(4-acetoxyfenyl)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny (71)
K míchanému roztoku methylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2 -pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (1) (1,0 g, 4,04 mmol) v acetonitrilu (40 ml) se přidá triethylamin (735 μΐ, 5,26 mmol) a acetylchlorid (375 μΐ, 5,26 mmol). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje. Zbytek se vyjme do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Surová látka se poté rozpustí v dichlormethanu (15 ml). K díchlormethanovému roztoku se přidá butyrylchlorid (505 μΐ, 4,85 mmol) a poté trifluormethansulfonová kyselina (430 μΐ, 4,85 mmol). Reakční směs se 10 sekund míchá a poté nalije do nasyceného vodného roztoku
186 chloridu amonného. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 25% až 30% ethylacetátu v hexanech. Získá se požadovaný pyrrol (790 mg, 55 %) ve formě čirého oleje. 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ 6,91 (m, 6H), 6,14 (m, 1H) , 4,86 (m, 1H) , 3,72 (s, 3H) , 3,52 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J=8,5 Hz); MS m/z 358 (M+l).
Příklad 28 (S)-2-(2,5-Dimethylpyrrol-l-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionová kyselina (76)
K míchanému roztoku methylesteru (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (1) (500 mg, 1,82 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se přidá hydrid sodný (218 mg, 5,46 mmol). Výsledná směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní 2-fluorbenzylbromid (440 μΐ, 3,64 mmol). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a zředí vodou. Vodná směs se okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do methanolu (10 ml) a k methanolickému roztoku se přidá hydroxid lithný (437 mg, 18,2 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, zředí vodou, okyselí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem.
·· ♦
187 .........
Extrakt se vysuší síranem hořečnatým, zkoncentruje za sníženého tlaku a chromatografuje za použití 10% až 25% směsi 6:1 EtOAc:HOAc v hexanech. Získá se požadovaná propionová kyselina (300 mg, 45 %) . 500 MHz λΗ NMR (DMSO) 67,46 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,76 (m, 4H), 5,47 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,82 (dd, 1H, J=ll,2, 4,4 Hz), 3,29 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H, J=13,8, 11,2 Hz), 2,45 (s, 6H); MS m/z 368 (M+l).
Methylester (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (75) se připraví dále popsaným způsobem.
Methylester (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (75)
K míchanému roztoku L-methylesteru tyrosinu (3,90 g, 20,0 mmol) v toluenu (200 ml) se přidá 2,5-hexandion (2,34 ml, 20,0 mmol) a p-toluensulfonová kyselina (100 mg, 0,5 mmol). Vzniklá směs se 96 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje. Nerozpustná látka se odfiltruje a promyje ethylacetátem. Filtrát se zkoncentruje a chromatografuje za použití 10% až 25% směsi 6:1 EtOAc:HOAc v hexanech. Získá se požadovaný pyrrol (3,14 g, 57%) ve formě žlutého oleje. 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ 6,60 (d, 2H, J=6,6 Hz), 6,47 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,90 (dd, 1H, J=ll,2, 4,3 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H, J=13,9, 4,3 Hz), 2,92 (dd, 1H, J=13,9, 11,2 Hz), 1,85 (s, 6H); MS m/z 274 (M+l).
·
0 0
0 0 0*
188 ··
Příklad 29 (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-1-yl)propionová kyselina (80)
Sloučenina se připraví podle obecného postupu A z methylesteru (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny (79), který se hydrolyzuje za vzniku požadované propionové kyseliny (98%) ve formě hnědé pevné látky. 500 MHz 1H NMR (CDC13) δ 81,3 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,16 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,60 (d,
2H, J=9,0 Hz), 6,55 (d, 2H, J=8,8 Hz), 5,96 (m, 1H), 5,89 (d, 1H, J=3,4 Hz), 4,95 (dd, 1H, J=10,0, 5,1 Hz), 4,22 (t, 2H, J=6,l Hz), 3,25 (m, 2H), 3,07 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS m/z 507 (M+l).
Methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny (79) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny (79)
189
9 *9 9 9 9 • 9 9 9 9
99 9
»· · ♦ 9
• 9 9 i»· 9 9 9 ··· 9 9
♦ ♦ • ·
9 9 ·99· 9 · •
Sloučenina se připraví podle obecného postupu B z methylesteru 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny (1) a chromatografuje na silikagelu za použití 15% až 50% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se požadovaný pyrrol (300 mg, 39 %) ve formě žlutého oleje. 500 MHz ]Ή NMR (CDC13) δ 8,03 (m, 2H), 7,43 (m,
3H), 7,17 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,59 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,53 (d, 2H, J=8,8 Hz), 5,94 (d, 1H, J=3,4 Hz), 5,87 (d, 1H, J=3,4
Hz), 4,92 (dd, 1H, J=9,9, 5,0 Hz), 4,18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,86 (t, 1H, J=6,3 Hz), 2,37 (s,
3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 521 (M+l).
(b) 3-[4-(2-Fluorbenzyloxy)fenyl]-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-1
-yl)propionová kyselina (78)
Sloučenina se připraví podle obecného postupu A z methylesteru 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny (77). Získá se požadovaná propionová kyselina (23%) ve formě žluté pevné látky. 500 MHz 1H NMR (DMSO) δ 7,49 (t, 1H, J=7,3 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 5H), 6,78 (m, 2H), 6,67 (d, 2H, J=8,8 Hz), 6,53 (d, 2H, J=8,5 Hz), 5,81 (d, 2H, J=3,2 Hz), 5,70 (d, 2H, J=3,4 Hz), 5,02 (s, 2H), 4,85 (dd, 1H, J=10,7, 4,6 Hz), 3,17 (m, 1H), 2,92 (m, 1H),
2,23 (S, 3H); MS m/z 430 (M+l).
(c) Methylester 3-(4-hydroxyfenyl)-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol- 1-y'l) propionové kyseliny (77) * * • · « • Μ··
190
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 27(a) z 1-fenyl-l,4-pentanedionu. Surového pyrrolu se použije v následujících stupních. MS m/z 336 (M+l).
Příklad 30 (S)-2-(2,5-Dimethylpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (82)
Sloučenina se připraví obecným postupem A in sítu hydrolýzou methylesteru (81). Produkt se chromatografuje na silikagelu za použití 30% až 60% ethylacetátu v hexanech, čímž se izoluje požadovaná propionová kyselina (5%) ve formě červených krystalů. 500 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,96 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,63 (m, 4H), 5,61 (s, 2H), 4,63 (dd, 1H, J=10,0, 4,9 Hz), 4,38 (t, 2H, J=6,5 Hz), 3,38 (dd, 1H, J=13,9, 4,9 Hz), 3,00 (dd, 1H, J=13,9, 10,0 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,84 (s, 6H); MS m/z 445 (M+l).
• φ φφφ φ ··♦·
191 φφ φ φ
Příklad 31
3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (87)
Podle obecného postupu A. Hydroxid lithný (0,24 g, 10 mmol) v 10 ml vody se přidá k roztoku ethylesteru 3-{4-[3-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (86) ve 20 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1/1). Vzniklá směs se 17 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí ve vodě. Vodná směs se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a produkt se odfiltruje. 0,36 g (56% výtěžek). Teplota tání: 90°C až 92°C., MS (M+l) 429.
Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (86) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (86)
• 9 ·
9··* • ·
192
9«
9
9
9 • 99
Oxalylchlorid (0,5 ml) se přidá k roztoku 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)octové kyseliny (84) (0,7 g, 2,88 mmol) v 10 ml dichlormethanu s kapkou dimethylformamidu. Vzniklá směs se hodinu míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). K dichlormethanové směsi se přidá ethyl 3-fenyl-2-pyrrolo-propionát (85) a poté chlorid hlinitý (0,77 g, 5,75 mmol). Výsledná směs se 17 hodin míchá, načež se k ní přidá voda a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným a nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným. Sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se izoluje Čistý produkt (0,62 g, 45 %) . MS: M+l: 457,2.
(b) Ethyl-3-fenyl-2-pyrrolopropionát (85)
Triethylamin (3,3 ml) se přidá k roztoku ethylfenylalaninu v 50 ml dichlormethanu. Výsledná směs se 20 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v diethyletheru. HC1 sůl triethylaminu se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje na olej. K tomuto zbytku se přidá voda (25 ml), kyselina octová (25 ml) a octan sodný (3,87 g, 47,2 mmol) a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (5,2 ml, 40,1 mmol). Vzniklá směs se 15 minut zahřívá na 100°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí směsí ethylacetátu a vody. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Po přečištění zbytku sloupcovou chromatografií za použití 10%
4« « ·
• · · » ··*· « · • 4 · • 4
193 ♦ * «44 ··· ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla se získá 2,54 g čistého produktu (47 %).
(c) 2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)octová kyselina (84)
Hydroxid draselný (1,79 g, 31,8 mmol) se při teplotě místnosti přidá k roztoku 4-(2-kyanoethyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu (83) (1,5 g, 7,07 mmol) ve směsi ethanolu a vody.
Vzniklá směs se 20 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se promyje etherem a vodná vrstva se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje a vysuší. Získá se bílý prášek (0,7 g, 44 %).
(d) 4-(2-Kyanoethyl)-5-methyl-2-fenyloxazol (83)
4-(2-Bromethyl)-5-methyl-2-fenyloxazol (84-1) (1,33 g, 5 mmol) se při teplotě místnosti přidá k suspenzi kyanidu draselného (0,65 g, 10 mmol) v 10 ml dimethylsulfoxidu. Výsledná směs se 17 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zředí • * · • · · ·
194 vodou (100 ml). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší a odpaří. Získá se 1,1 g produktu, kterého se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
(e) 4-(2-Bromethyl)-5-methyl-2-fenyloxazol (82)
Br
Trifenylfosfin (18 g, 68,9 mmol) a N-bromsukcinimid (12 g 68,9 mmol) se přidají k roztoku 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu (11,16 g, 54,9 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě místností. TLC a MS ukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší a přečistí sloupcovou chromatografii za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Produkt se izoluje ve formě světle žlutého prášku (13,5 g, 92,5 %).
Příklad 3 2
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionová kyselina (91)
ΌΗ
195
• A • A A • • A A A
AA A
• A A A
A A • A
• · • A AAA AA
AA · • A A « A A ·
A A AAAA • A A
A A A
Podle obecného postupu A. Cílová sloučenina se získá bazickou hydrolýzou (hydroxidem lithným) 3-{4-[2-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny (90) ve směsi tetrahydrofuranu a vody. Teplota tání: 146°C až 147°C, MS(M+1): 434, Analýza: vypočteno pro C25H23O4NS: C, 69,26; H, 5,35; N, 3,23. Nalezeno: C, 68,90; H, 5,43; N, 3,06. Á NMR (DMSO-D6) δ 7,95-6,75 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,1 (m, IH), 2,85 (m, 2H), 2,3 (s, 3H).
Ethylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny (90) se připraví dále popsaným způsobem.
(a)
Ethylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny(90)
Z ethyl-3-(p-benzyloxyfenyl)-2-thiofenpropionátu (89)) se působením TMSI za použití acetonitrilu jako rozpouštědla odstraní benzylskupina. Titulní sloučenina se připraví podle obecného postupu B. K roztoku 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu a výsledného fenolu a trifenylfosfinu v 10 ml tetrahydrofuranu se při 0°C přidá DEAD (1,00 ml, 6,4 mmol). Vzniklá směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Ethylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny (90) se izoluje sloupcovou chromatografií (2,1 g, 84
196 • · • · · • · • ··
(b) Ethyl-3-(p-benzyloxyfenyl)-2-thiofenpropionát (89)
.COíEt
K roztoku ethyl-2-thiofenacetátu (1,5 ml, 9,99 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku při -40°C přikape LiHMDS (10 ml, l,0M v tetrahydrofuranu). Vzniklá směs se 30 minut míchá a přidá se k ní sloučenina 3 v tetrahydrofuranu (50 ml). Výsledná směs se dalších 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo, produkt se shromáždí sloupcovou chromatografií (2,9 g, 81 %) .
(c) p-Benzyloxybenzylbromid (88)
Br
K roztoku 4,6 g PBr3 v 5 ml suchého tetrahydrofuranu se při -5°C přidá roztok 0,66 ml pyridinu v 1,3 ml tetrahydrofuranu a poté roztok sloučeniny 2 v 75 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se poté 20 minut míchá při teplotě okolí. TLC a MS ukáže, že reakce je dokončena. Reakční směs se zředí tetrahydrofuranem (100 ml) a přefiltruje přes celit. Získaného produktu (12 g, 87%) se použije v následujícím stupni bez dalšího přečištění.
197
Příklad 33
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionová kyselina (92)
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se ethyl-2-thiofenacetát nahradí methyl-2-pyridin-3-ylacetátem. Teplota tání: 74,4 až 75,80°C, MS(M+1): 471, Analýza: vypočteno pro C26H24O4N2: C, 66,32; H, 5,49; N, 5,95. Nalezeno: C, 66,34; H, 5,86; N, 5,81. 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,37-6,73 (m, 13H), 4,1 (t, 2H) , 3,8 (t, 2H) , 2,95 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) .
Příklad 34
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina (93)
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se namísto 2-thiofenacetátu použije methyl-2-fenylacetátu. Teplota tání: 177,9°C • ·
198 až 179,1°C. MS(M+1): 417. Analýza: vypočteno pro C25H2404N2: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73. Nalezeno: C, 73,41; H, 6,04; N, 6,64. 1HNMR(CDC13) δ 6,6-7,9 (m, 15H) , 4,3 (t, 2H) , 3,7 (m, 2H),
3,41 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) .
Příklad 35
-{4 -[2 -(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxyl]fenyl}-2 -(3-trifluorfenyl)propionová kyselina (94)
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se namísto 2-thiofenacetátu použije methyl-2-(3-trifluorfenyl)acetátu. Teplota tání: 118,8°C až 110°C. MS(M+1): 496,2,; Analýza: vypočteno pro C28H24O4NF3 .HC1: C, 65,00; H, 4,79; N, 2,71. Nalezeno: C, 65,17; H, 4,37; N, 2,32. 1H NMR(DMSO-D6) δ 6,65-7,9 (m, 14H) , 4,1 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,3 (s,
3H) .
Příklad 36
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yi)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina (R) (95) • ·
199
K roztoku 2-fenyloctové kyseliny (10 g, 73,4 mmol) v oxalylchloridu (7 ml, 80,2 mmol) a 200 ml dichlormethanu se přidají 2 kapky dimethylformamidu. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přikape roztok lithium-(R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu (6,58 g, 37,1 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Výsledná směs se 17 hodin míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se smísí s nasyceným chloridem amonným. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným a odstraní se z ní rozpouštědlo. Získá se 10,5 g oleje (97 %). Teplota tání: 124,1°C až 125°C.
MS (M+l) : 428,1; Analýza: vypočteno pro C27H25O4N: C, 75,86; H, 5,89; N, 3,28. Nalezeno: C, 75,84; H, 5,91; N, 3,24. ΧΗ NMR(DMSO-D6) 612,5 (br S, 1H) , 7,05-6,75 (m, 14H) , 4,1 (t, 2H) , 3,72 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,7-2,88 (m, 2H), 2,3 (s, 3H).
Příklad 37
2-(4-Methoxyfenyl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionová kyselina (96)
200
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se namísto 2-thiofenacetátu použije methyl-p-methoxyfenylacetátu. Teplota tání: 114,7°C až 116,6°C. MS(M+1): 458,1; Analýza: vypočteno pro C28H27O5N: C, 73,51; H, 5,95; N, 3,06. Nalezeno: C, 73,31; H, 5,76; N, 2,89. 1HNMR (DMSO-D6) 57,85-6,70 (m, 13H), 3,65 (S,3H), 4,1 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,7-2,88 (m,
2H), 2,25 (s, 3H).
Příklad 38
3-(4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]-fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (100)
Sloučenina 99 (0,213 g, 1,06 mmol) a 97 (0,285 g, 1,17 mmol) ve 20 ml dichlormethanu se smísí s NaBH(OAc)3 (0,337 mg,
1,6 mmol) a HOAc (0,7 ml ) při 0°C po dobu 24 hodin. Reakční směs se zředí dichlormethanem a dichlormethanová směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Organická vrstva se zkoncentruje a přečistí chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanů v poměru 4 : 1 jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě pevné látky (0,15 g, 35 %). Teplota tání: 85,1°C až 87,4°C. MS(M+l): 416,1; Analýza: vypočteno pro C25H25O3N3: C, 70,42; H, 5,98; N, 9,85. Nalezeno: C, 70,36; H, 5,97; N, 9,65. τΗ NMR(DMSO-D6) 5 7,9-5,9 (m, 13H), 4,79 (t,
2H), 2,89-3,5 (m, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,2 (s, 3H).
201 • ·
Sloučeniny 99 a 98 se připraví následujícím způsobem.
(a) Methylester 3-(4-aminofenyl)-2-pyrrolopropionové kyseliny (99)
Nitroskupina ve sloučenině 98 se redukuje na aminoskupinu za použití Raneyova niklu v methanolu. Produktu se použije bez dalšího přečištění.
(b) Methylester 3-(4-nitrofenyl)-2-pyrrolopropionové kyseliny (98)
Směs 4-nitrofenylalaninu (2,03 g, 9,66 mmol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (2,15 ml, 16,6 mmol) a octanu sodného (1,603 g, 19,5 mmol) v 10 ml vody a 10 ml kyseliny octové se 20 minut zahřívá na 100°C. Černá pevná látka se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší a odstraní se z ní rozpouštědlo. Sloupcovou chromatografii za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla se získá 0,6 g čisté sloučeniny (3-(4-nitrofenyl)-2-pyrrolopropionové kyseliny). Tento produkt se nechá reagovat s TMSCHN2, čímž se získá methylester (98).
(c) 2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)acetaldehyd (97)
202
2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (0,5 g, 2,5 mmol) se přidá k roztoku ([1,1,1-triacetoxy-l,1-dihydro-l,2-benzjodoxol-3(1H)onu (Dess-Martino činidlo) v 10 ml dichlormethanu. Výsledná směs se hodinu míchá při teplotě okolí. TLC a MS ukáže, že reakce je dokončena. Izoluje se aldehyd 97 ve formě oleje.
Příklad 39
2-Methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina (101)
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se namísto 2-thiofenacetátu použije methyl-2,2-methylfenylacetátu. Teplota tání: 178°C až 179°C. MS(M+1): 442,1; Analýza: vypočteno pro CzsHzvOsNlI/S H2O: C, 75,08; H, 6,18; N, 3,12. Nalezeno: C, 75,21; H, 6,34; N, 2,77. XH NMR(DMSO-D6) δ 7,9-6,5 (m, 14H) , 4,1 (t, 2H) , 2,85 (t, 2H) , 2,45 (s, 3H) , 2,3 (s, 2H) , 1,25 (s, 3H) .
φφ φ φφφ φ φφφ
203
Příklad 40
2,2-Dimethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (102)
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se namísto 2-thiofenacetátu použije methyl-2,2-dimethylacetátu. Teplota tání : 133°C až 134°C. MS(M+1): 380,1. Analýza: vypočteno pro C23H25O4N: C, 72,80; H, 6,64; N, 3,69. Nalezeno: C, 72,60; H, 6,66; N, 3,50. XH NMR (DMSO-Ds) δ 7,85 (m, 2H) , 7,45 (m, 3H) , 6,95 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
Příklad 41
2-Fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina (103)
103
204 • · · ·· ·
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se namísto 2-thiofenacetátu použije methyl-2,2-fluorfenylacetátu. Teplota tání:
163 až 165°C. MS(M-l): 444,0; Analýza: vypočteno pro C27H24O4NF:
C, 72,80; H, 5,43; N, 3,14. Nalezeno: C, 72,50; H, 5,56; N,
3,06. ΧΗ NMR(DMSO-Dg) δ 7,9-6,72 (m, 14H), 4,10 (t, 2H) , 3,5 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,3 (s, 3H).
Příklad 42
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)propionová kyselina (104)
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se namísto 2-thiofenacetátu použije methyl-2-(2-oxo-pyrrolidin-l-ylfenyl)acetátu. MS(M-l): 435,1. Analýza: vypočteno pro C25H26O5N2. H2O: C, 66,30; H, 6,19; N, 6,19. Nalezeno: C, 66,26; H, 6,19; N, 6,19. XH NMR(DMSO-Dg) δ 7,88 (d, 2H) , 7,4 (m, 3H) , 7,05 (d, 2H) , 6,75 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,1-2,75 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,1-1,65 (m, 6H).
Příklad 43
2-Ethyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-1,3,4-oxadiazol (105)
205
Κ 3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyselině (93) (0,197 g, 0,46 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá 4-methylmorfolin (0,084 ml, 0,65 mmol) a poté isobutylchlorformiát (0,084 ml, 0,65 mmol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0°C a poté přefiltruje do roztoku hydrazinu (0,07 ml, 2,23 mmol) ve 3 ml tetrahydrofuranu o teplotě. Výsledná směs se 50 minut míchá při 0°C, načež se k ní přidá ethylacetát (10 ml), voda a chlorid amonný. Organická vrstva se oddělí a odpaří na pevný zbytek. Tento zbytek se rozpustí ve 4 ml dioxanu. K dioxanovému roztoku se přidá triethylorthopropionát (0,28 ml, 1,39 mmol) a methansulfonová kyselina (0,06, 0,09 mmol). Výsledná směs se 15 minut zahřívá na 105°C, poté ochladí na teplotu okolí a přidá se k ní ethylacetát. Ethylacetátová směs se promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem a hexany. Získá se bílá pevná látka (105). Teplota tání: 110°C. MS(M+1): 480,2; Analýza: vypočteno pro C30H29O3N3 1/2H2O: C, 73,97; H, 6,31; N, 8,40. Nalezeno: C,
73,68; H, 6,14; N, 8,59. ΧΗ NMR (CDCI3) 07,95 (d, 2H) , 7,45-7,2
(m, 8H). 6,95 (d, 2H), (d, 2H) , 6,6,7 (d, 2H) , 4, 35 (t, 1H),
4,15 (t, 2H), 3,5 (m, 1H) , 3,2 (m, 1H), 2,95 (t, 2H) , 2,75 (m,
2H), 3,25 (s, 3H) , 1,3 (t, 3H) .
206 • *· ·· φ * • ·* • * · · • · * ··· * · ··· >· t • « · • »» » · ···· • · · ·· *
Příklad 44
3-(4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (107)
Podle obecného postupu A. Hydroxid lithný (0,24 g, 10 mmol) v 10 ml vody se přidá k roztoku sloučeniy 8 ve 20 ml směsi tetrahydrofuranu a methanolu (1/1). Výsledná směs se 17 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí ve vodě. Vzniklý roztok se okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se odfiltruje. Celková hmotnost 0,36 g (56%). Teplota tání: 90°C až 92°C. MS (M+l) 429.
Ethylester 3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl] fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (106) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl] fenyl } -2 -pyrrol - 1-ylpropionové kyseliny (106)
Oxalylchlorid (0,5 ml) se přidá k roztoku 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)octové kyseliny (viz příklad 31) (0,7 g,
2,88 mmol) v 10 ml dichlormethanu s kapkou dimethylformamidu, Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se
207 z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (20 ml). K dichlormethanovému roztoku se přidá ethyl-3-fenyl-2-pyrrolopropionát (viz příklad 31) a poté chlorid hlinitý (0,77 g, 5,75 mmol). Výsledná směs se 17 hodin míchá a poté se k n£ přidá voda a ethylacetát. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným a nasyceným hydrogenuhličítaném sodným. Sloupcovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se izoluje čistý produkt (0,62 g, 45 %).
Příklad 45
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionová kyselina (108)
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se namísto 2-thiofenacetátu použije methyl-2-2-pyridin-3-ylacetát. Teplota tání: 74,4°C až 75,80°C. MS (M+l):471, Analýza: vypočteno pro C26H24O4N2: C, 66,32; H, 5,49; N, 5,95. Nalezeno: C, 66,34; H, 5,86; N, 5,81. bH NMR(DMSO-D6) δ 8,37-6,73 (m, 13 H), 4,1 (t, 2H) , 3,8 (t, 2H) , 2,95 (m, 1H) , 2,80 (m, 2H) , 2,3 (s, 3H) .
Příklad 46
3-{4-[2 -(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina (110) • · ·
208
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 z odpovídajícího methylesteru s tím rozdílem, že se při kopulační reakci použije sloučeniny 108. Teplota tání: 177,9°C až 179,1°C. MS(M+1): 417. Analýza: vypočteno pro C25H24O4N2: C, 72,10; H, 5,81; N, 6,73. Nalezeno: C, 73,41; H, 6,04; N, 6,64. 1HNMR(CDC13) δ 6,6-7,9 (m, 15H) , 4,3 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) .
Methyl-2-fenyl-3-(p-hydroxy)fenylpropionát (109 se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methyl-2-fenyl-3 -(p-hydroxy)fenylpropionát (109)
Sloučenina se připraví z 2-fenyl-3-(p-hydroxy)fenylpropionové kyseliny za použití trimethylsilylazidu jako esterifikačního činidla.
209
Příklad 47
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-trifluorfenyl)propionová kyselina (111)
111
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32, s tím rozdílem, že se namísto 2-thiofenacetátu použije methyl-2-(3-trifluorfenyl)acetátu. Teplota tání: 118,8°C až 110°C. MS(M+1): 496,2; Analýza: vypočteno pro C28H24O4NF3.0,6HC1: C, 65,00; H, 4,79; N, 2,71. Nalezeno: C, 65,17; H, 4,37; N, 2,32. Ti NMR (DMSO-Dg) δ 6,65-1,9 (m, 14H) , 4,1 (t, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,2 (m, 2H) , 2,3 (s,
3H) .
Příklad 48 (R)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2fenylpropionová kyselina (113)
Sloučenina se syntetizuje stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 32 s tím rozdílem, že se namísto ethyl-2-thiofen210
až : C,
N, 3,24.
acetátu použije sloučenina 112. Teplota tání: 124,1°C 125°C. MS(M+1): 428,1; Analýza: vypočteno pro C27H25O4N 75,86; H, 5,89; N, 3,28. Nalezeno: C, 75,84; H, 5,91;
XH NMR (DMSO-Ds) δ 12,5 (b, 1H), 7,06-6,75 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,7-2,88 (m, 2H), 2,3 (s, 3H) .
Sloučenina 112 se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Sloučenina (112) .
K roztoku 2-fenyloctové kyseliny (10 g, 73,4 mmol) v oxalylchloridu (7 ml, 80,2 mmol) a 200 ml dichlormethanu, se přidají 2 kapky dimethylformamidu. Vzniklá směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přikape roztok lithium-(R)-(+)-4-benzyl-2-oxazolidinonu (6,58 g, 37,1 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Výsledná směs se 17 hodin míchá při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se smísí s nasyceným chloridem amonným a vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva se promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 10,5 g oleje (97% výtěžek).
Příklad 49
• · ·
211
Obecný postup přípravy analogů 121 a-d.
(S)-3-{4-[3-(Methylfenylamino)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (121a)
Ester 120a (0,82 g, 2,201 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a vody (40:10 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá hydrát hydroxidu lithného (0,138 g, 3,301 mmol). Výsledná směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zředí vodou. Vodná směs se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se extrahuje trichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a odstraní se rozpouštědlo. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití 0 až 2% methanolu v trichlormethanu s obsahem kyseliny mravenčí (0 až 0,1 %) se získá čistá sloučenina 129a ve formě světle hnědé pevné látky (0,727 g, 92 %). Teplota tání 55°C až 60°C. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,297,25 (m, 2 H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,88 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,83 (t, J-7,4 Hz, 1 H), 6,65 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,13 (t, J-2,0 Hz, 2 H), 4,72 (dd, J=9,2 a 6,0 Hz, 1 H), 4,23 (s, 2 H), 3,41-3,20 (m, 2 H), 3,00 (s, 3 H);
CIMS m/z 359 (M+H)+; IR 3418, 2960, 1726, 1597, 1272 cm'1. Analýza: vypočteno pro C23H22N2O2.0,3 H2O: C, 75,93; H, 6,26; N, 7,74. Nalezeno: C, 75,73; H, 6,19; N, 7,53.
(S)-3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (121b)
Sloučenina se připraví z methylesteru 120b (0,337 g, 0,794 mmol) za použití obecného postupu popsaného pro výrobu sloučeniny 129a. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití směsi hexany:ethylacetát (2:1) a poté hexany:ethylacetát (2:1) s obsahem 0,2 % kyseliny mravenčí se získá
212
kyselina 128b ve formě světle žluté pevné látky (0,231 g, 71 %) , Teplota tání 178°C až 180°C. ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,78-7,76 (m, 2 H), 7,22 (m, 3 H), 7,05 (d, J=8,0 Hz,2 H),
6,72 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,46 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 5,86 (t,
J=2,0 Hz, 2 H), 4,48 (dd, J=9,6 a 5,6 Hz, 1 H), 3,50 (s, 2 H), 3,27-2,97 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H); CIMS m/z 409 (M-H)+.
Analýza: vypočteno pro C26H22N2O3: C, 76,08; H, 5,40; N, 6,82. Nalezeno: C, 75,77; H, 5,45; N, 6,70.
(S)-3-{4-[3-(4-Fenylpiperidin-l-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (121c)
Sloučenina se připraví z esteru 120c (0,344 g, 0,806 mmol) za použití obecného postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 129a. Chromatografickým přečištěním za použití 0 až 8% methanolu v trichlormethanu s obsahem 0,1 % kyseliny mravenčí se získá čistá sloučenina 129c ve formě bílé pevné látky (0,307 g, 92%). Teplota tání 201°C až 203°C. 3Η NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,33-21 (m, 5 H), 7,17 (d, J=7,3 Hz, 2 H), 7,01 (d,
J=8,3 Hz, 2 H), 6,70 (t, J=2,2 Hz, 2 H), 6,08 (t, J=2,2 Hz, 2 H), 4,68 (dd, J=8,8 a 6,1 Hz, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 3,48-3,20 (m, 4 H), 2,98 (t, J=ll,5 Hz, 2 H), 2,61 (t, J=ll,9 Hz, 1 H), 2,25-2,13 (m, 2 H), 1,96 (d, J=12,7 Hz, 2 H); CIMS m/z 413 (M+H) + . Analýza: vypočteno pro C27H28N2O2. 0,9 H2O: C, 75,64; H, 7,01; N, 6,53. Nalezeno: C, 75,29; H, 6,75; N, 6,44.
(S)-3-{4-[3-(Methylpyridin-2-ylamino)-prop-l-ynyl]fenyl}-2pyrrol-l-ylpropionová kyselina (121d)
Sloučenina se připraví z esteru 120d (0,110 g, 0,294 mmol) za použití výše popsaného obecného postupu. Kyselina 129d se získá ve formě žluté pevné látky (0,098 g, 93 %). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 8,02 (m, 1 H), 7,51-7,46 (m, 1 H), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,82 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,62-6,54 (m, 2 H),
213
6,58 (t, J=2,0 Hz, 2 H) , 6,00 (t, J=2,2 Hz, 2 II), 4,61 (dd, J=9,4 a 5,6 Hz, 1 H), 4,37 (s, 2 H), 3,35-3,10 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H) ; CIMS m/z 360 (M+H) + . Analýza: vypočteno pro C22H21N3O2. .0,5C4H8O2: C, 71,44; H, 6,25; N, 10,41. Nalezeno: C, 71,14; H, 6,07; N, 10,20.
Esterové výchozí látky se připraví následujícím způsobem..
(a) (120a-d)
120aR=KN^CH3 i
Ph
120b
120c RjÁ,
120d R =ΛνΧΗ3
Ph
Obecný postup syntézy esterů 120a-d.
Methylester (S)-3-{4-[3-(methylfenylamino)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (120a).
Trifluormethansulfonát 119 (1,66 g, 4,399 mmol) a tetrakis (trifenylfosf in) palladium (0,356 g, 0,308 mmol) se rozpustí v suchém dimethylformamidu (10 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá roztok N-methyl-N-prop-2-ynylanilinu (Magnus, P.;
Ladlow, M. ; Elliot, J.; Sook Kim, C.; J. Chem. Soc. Chem.
Comm. 1989, 518-519) (1,27 g, 8,798 mmol) v dimethylformamidu
9
9 9
9 9 9 9 • ·
214
9 9 (2 ml) a poté triethylamin (1,84 ml, 13,197 mmol). Reakční směsí se 0,5 hodiny nechá procházet dusík a přidá se k ní jodid mědhý (0,167 g, 0,880 mmol). Vzniklá směs se 6 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 45 až 50°C, načež se k ní přidá další trifenylfosfinpalladium (0,356 g, 0,308 mmol). V zahřívání se 14 hodin pokračuje a ke směsi se přidá další N-methyl-N-prop-2-ynylanilin (0,635 g, 4,399 mmol) a katalyzátor (0,254 g, 0,220 mmol). Vzniklá směs se zahřívá dalších 12 hodin. Poté se směs nechá zchladnout a zředí vodou (150 ml) a diethyletherem (100 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (4 x 80 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným. Ke směsi se přidá aktivovaný uhlík. Směs se 15 až 20 hodin vaří, poté vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odstraní se z ní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 60% až 0% petroletheru v dichlormethanu a poté a druhou chromatografií za použití elučního gradientu hexany:ethylacetát (7:1 až 5:1) se získá čistá sloučenina 11 ve formě hustého oleje (1,256 g, 77 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) 07,29-7,21 (m, 4 Η), 7,23 (d, J=8,0 Hz, 2 Η), 6,92-6,66 (m, 1 Η), 6,89 (d, J=8,4 Hz, 2 Η), 6,66 (t, J=2,4 Hz, 2 Η), 6,12 (t, J=2,4 Hz, 2 Η), 6,68 (dd, J=9,2 a 6,4 Hz, 1 Η), 4,24 (s, 2 Η), 3,67 (s, 3 Η), 3,39-3,18 (m, 2 Η), 3,02 (s, 3 H); CIMS m/z 373
M+H)+.
Methylester (S)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (120b)
Tato sloučenina se připraví z trifluormethansulfonátu 119 (1,47 g, 3,9 mmol) a 5-methyl-2-fenyl-4-prop-2-ynyloxazolu 125 (1,0 g, 5,070 mmol) za použití obecného postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 128a, s tím rozdílem, že se nepřidává další katalyzátor nebo se přidá 127 a reakce se provádí při 90°C. Chromatografickým přečištěním za použití elučního ♦ · · ··· ·
• ·
215 gradientu hexany:ethylacetát (5:1 až 4:1) se získá čistá sloučenina 128b ve formě hustého oleje (1,20, 73%): XH NMR (CDC13, 400 MHz) §7,99 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=7,2 Hz, 1
H) , 7,45-7,39 (m, 3 H) , 7,29 (d, J=8,0 Hz, 2 H) , 6,92 (d,
J=8,4Hz, 2 H), 6, 68 (t, J=2,0 Hz, 2 H) , 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2
H), 4,70 (dd, J=8 ,8 a 6 ,4 Hz, 1 H), 3, 71 (s, 2 H) , 3,69 (s, 3
H) , 3,40-3,20 (m, 2 H) , 2,46 (S, 3 H) ; CIMS m/z 425 (M+H)+.
Methylester (S)-3-{4-[3-(4-Fenylpiperidin-l-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (120c)
Tato sloučenina se připraví z trifluormethansulfonátu 119 (0,500 g, 1,325 mmol) a N-prop-2-ynyl-4-fenylpiperidinu (Lambert, S. J.; Kabalka, G. W.; Knapp, F. F. Jr.; Srivastava, P. C.; J. Org. Chem. 1991, 56, 3707-3711) (0,396 g, 1,987 mmol) za použití obecného postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 128a s tím rozdílem, že reakce se provádí při 85°C. Po 20 hodinách se přidá další katalyzátor (5 mol. %) a N-prop-2-ynyl-4-fenylpiperidin (0,132 g, 0,662 mmol). Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 35% až 45% ethylacetátu v hexanech se získá čistá sloučenina 128c ve formě hustého oleje (0,344 g, 61 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) §7,32-7,17 (m, 5 H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,93 (d, J=8,0
Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,14 (t, J=2,0 Hz, 2 H) ,
4,71 (dd, J=9,2 a 6,4 Hz, 1 H), 3, 70 (S, 3 H), 3,53 (s, 2 H),
3,41-3,21 (m, 2 H) , 3,08 (bd, J=ll , 6 Hz, 2 H), 2,55-2,46 (m, 1
H), 2,36 (t, J= 11, 2 Hz, 1 H) , 2,35 (t, J =11,2 Hz, 1 H), 1,91-
1,79 (m, 4 H); CIMS m/z 427 (M+H)+.
Methylester (S)-3-{4-[3-(methylpyridin-2-ylamino)-prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (120d)
Tato sloučenina se připraví z trifluormethansulfonátu 119 (0,526 g, 1,394 mmol) a 2-(N-methyl-N-prop-2-ynyl)pyridinu φ φ • · · φφφφφ φ φ ·· · • φ
216 (viz 126 dále) (0,407 g, 2,788 mmol) za použití obecného postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 128a, s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla namísto dimethylformamidu použije piperidinu. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití směsi hexany:ethylacetát (4:1) se získá sloučenina 128d ve formě žlutavého hustého oleje (0,132 g, 25,3 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,19-8,17 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1 Η), 7,22
(d, J = 8, 0 Hz, 2 H) , 6,87 (d, J=8,0 Hz, 2 H) , 6,64 (t, J=2,0
Hz, 2 H) , 6,59 (d, J=7,6 Hz, 1 Η), 6,58 (d, J=6,4 Hz, 1 Η) ,
6,09 (t, J=2,0 Hz, 2 Η) , 4,66 (dd, J=9, 0 a 6,4 Hz, 1 Η), 4,54
(s, 2 H) , 3,65 (s, 3 Η) , 3,36-3,16 (m, 2 H) , 3,09 (s, 3 H) ;
CIMS m/z 374 (M+H)+.
(b) Trifluormethansulfonát 119, kterého se používá při výše popsané kopulační reakci, se připraví dále popsaným způsobem.
Methylester (S)-2-pyrrol-l-yl-3-[(4-triťluormethansulfonyloxy)fenyl]propionové kyseliny (119)
Směs fenolu 1 (viz příklad 1) (6,64 g, 27,088 mmol) a N-fenyltrifluormethansulfonimidu (10,47 g, 27,9 mmol) v dichlormethanu (70 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na 0°C a pomalu se k ní přidá triethylamin (4,15 ml, 29,8 mmol).
Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0°C. Poté se teplota nechá pomalu vyrovnat s teplotou místnosti. Směs se při této teplotě 2,5 hodiny míchá a poté zředí diethyletherem (70 ml). Diethyletherová směs se promyje vodou, 1M hydroxidem sodným a
217 ·· 4 • 9 9
9 9 9 · 9 9999
9 9
9 vodným chloridem sodným. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany:ethylacetát (5:1) se získá sloučenina 127 ve formě hustého oleje (9,55 g, 93 %) , který během chlazeni a triturace ztuhne na bílou pevnou látku, [a] 25D -93,6° (c=5,
CHC13); XH NMR (CDCI3, 400 MHz) δ 7,13 (d, J=8,8 Hz, 2 Η) , 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2 Η), 6,66 (t, J=2,l Hz, 2 Η), 6,14 (t, J=2,l Hz, 2 Η), 4,69 (dd, J=9,3 a 5,9 Hz, 1 Η), 3,72 (s, 3 Η), 3,433,25 (m, 2 H) ; IR 1731, 1426, 1203, 1136 cm'l; CIMS m/z 378 (M+H) + . Analýza: vypočteno pro Ci5H14F3NO5S: C, 47,75; H, 3,74;
N, 3,71. Nalezeno: C, 47,83; H, 3,64; N, 3,54.
(c) Alkyny, kterých se používá při kopulační reakci se připraví následujícím způsobem.
2-(N-Methyl-N-prop-2-ynyl)pyridin (118)
118
Hydrid sodný (0,467 g, 11,673 mmol) se pod atmosférou dusíku suspenduje v dimethylformamidu (10 ml). Vzniklá suspenze se míchá v ledové lázni a přidá se k ni 2-(methylamino)pyridin (1 ml, 9,728 mmol). Výsledná směs se 45 minut míchá při 0°C a přidá se k ní 80% roztok propargylbromidu v toluenu (1,19 ml, 10,7 mmol). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a přes noc míchá a poté zředí vodou. Vodná směs se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ·* * směsi hexany:ethylacetát (8:1) se získá sloučenina 126 ve formě oleje (0,867 g, 61 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 58,17 (dd, J=4,6 a 1,7 Hz, 1 H), 7,46 (dt, J=8,5 a 2,0 Hz, 1 H), 6,58 (m, 2 H), 4,35 (d, J=2,4 Hz, 2 H), 3,04 (s, 3 H), 2,11 (t, J=2,4 Hz, 1 H); CIMS m/z 147 (M+H)+.
5-Methyl-2-fenyl-4-prop-2-ynyloxazol (117)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v v Hulín, B.; Newton, L. S.; Lewis, D. M.; Genereux P. E.; Gibbs, M.; Clark, D. A.; J. Med. Chem. 1996, 39, 3897-3907). Alkyn 7 (3,01 g, 10,472 mmol) se rozpustí v methanolu (150 ml). Methanolický roztok se smísí s 10% hydroxidem draselným. Vzniklá směs se 4,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zředí vodou a 6M kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH asi 2. Vysrážená pevná látka se izoluje vakuovou filtrací a vysuší. Filtrát se extrahuje ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Pevná látka získaná v předchozích stupních (2,19 g) se při 35 až 40°C během noci smísí s TFA (16 ml) a TFAA (8 ml) - viz citace Hulin et al., výše. Po přečištění mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexany: :ethylacetát (10:1 až 9:1) se získá oxazol 125 ve formě špinavě bílé pevné látky (1,89 g, 94 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 57,96-7,99 (m, 2 H), 7,37-7,44 (m, 3 H), 3,50 (d, J=2,8 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,12 (t, J=2,8 Hz, 1 H); CIMS m/z 198 (M+H) + .
219 • ·
N-[(l-Acetyl-4-(trimethylsilyl)but-3-ynyl]benzamid (116)
Amid 123 (2,55 g, 14,4 mmol) se rozpustí v tetrahydrofura nu (150 ml) a pod atmosférou dusíku ochladí na -78°C. Ke vzniklému roztoku se přidá l,0M roztok LHMDS v tetrahydrofuranu (14,4 ml, 14,4 mmol). Vzniklá směs se 0,5 hodiny míchá, načež se k ní přidá roztok 3-brom-1-(trimethylsilyl)-1-propynu (2,6 ml, 18,7 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, přes noc míchá a zředí vodou. Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany:ethylacetát (3:1) se získá amid 124 ve formě bílé pevné látky (3,01 g, 73 %) : 3H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,68 (d, J=7,2 Hz, 2 H), 7,40 (t, J=7,2 Hz, 1 H), 7,32 (t, J=7,2 Hz, 2 H), 7,02 (bd, J=6,4 Hz, 1 H), 4,71 (q, J=5,2 Hz, 1 H), 2,78 (d, J=5,6 Hz, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 0,01 (s, 9 H); CIMS m/z 288 (M+H) + ; IR 3396, 2961, 2174, 1722, 1644,1481, 1250 crrřl. Analýza: vypočteno pro Ci6H2iNO2Si: C, 66,86; H, 7,36; N, 4,87. Nalezeno: C, 67,15; H, 7,49; N, 4,72.
Benzamidoaceton (115)
115
220
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v Ellinger, L. P.; Goldberg, A. A.; J. Chem. Soc. 1949, 263). N-(2-Hydroxypropyl)benzamid (123) (3,0 g, 16,7 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (60 ml). Ke vzklému roztoku se přidá PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní další PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Směs se míchá dalších 24 hodin a poté zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se přefiltruje přes vrstvu celitu. Zbytek se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu za použití ethylacetátu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany:ethylacetát (1:1) s obsahem methanolu (0 až 4 %). Po tomto přečištění se získá amid 122 ve formě bílé pevné látky (2,21 g, 75 %) : XH NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,76 (dd, J=7,0 a 1,5 Hz, 2 H), 7,48-7,36 (m, 3 H), 6,96 (bs, 1 H), 4,30 (d, J=4,6 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H); CIMS m/z 178 (M+H)+.
N-(2-Hydroxypropyl)benzamid (114)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v Arai, K.; Tamura, S.; Masumizu, T.; Kawai, K.-I.; NakaJima, S.; Ueda,
A.; Can. J. Chem. 1990, 68, 903-907) . Roztok DL-1-amino-2-propanolu (3,4 ml, 43,2 mmol) a triethyláminu (16,4 ml, 117,9 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na -78°C a přikape se k němu benzoylchlorid (4,6 ml, 39,3 mmol). Vzniklá směs se nechá pomalu zahřát, přes noc míchá při teplotě místnosti a zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová směs se promyje. chladnou 5% kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridem sodným. Fáze se oddělí a • · • · · • ·
221 • ·· vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se vysuší za vakua. Získá se amid 5 ve formě světle žluté pevné látky (6,21
g, 88 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,75 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ,
7,49-7,39 (m, 3 H), 6,57 (bs, 1 H) , 4,00 (m, 1 H) , 3,67- 3,61
(m, 1 H) , 3,31-3,24 (m, 1 H), 1,22 (d, J=6,3 Hz, 3 H) .
P ř i k 1 a d 5 0
Obecný postup přípravy analogů 129a-d.
(S)-3-{4 - [ (E)-3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (129a).
Sloučenina se připraví z esteru 128a (0,140 g, 0,328 mmol) za použití obecného postupu. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití směsi hexany:ethylacetát (2:1) s obsahem kyseliny mravenčí (0 až 0,2%) se získá kyselina 138a ve formě špinavě bílé pevné látky (0,085 g, 63 %): Teplota tání 132°C
222 • • • • • • • • · • • « • · • • • · • · · · • · ♦ · • · ··· ··· ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · • · ·
až 133°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,95-7, 92 (m, 2 Η) , 7,41-
7,39 (m, 3 Η), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 2 Η) , 6, 90 (d, J=8,4 Hz, 2
Η), 6,65 (t, J=2,0 Hz, 2 Η), 6,37 (d, J=15 ,6 Hz, 1 Η) , 6,25
(dt, J=16,0 a 6,4 Hz, 1 Η), 6,13 (t, J=2,0 Hz , 2 Η) , 4, 57 (dd,
J=8,8 a 6,0 Hz, 1 Η) , 3,39 (d, J=6,8 Hz, 2 Η), 3,38-3,15 (m, 2 Η), 2,33 (s, 3 H); CIMS m/z 413 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C26H24N2O3.0,1 H2O: C, 75,38; H, 5,89; N, 6,76. Nalezeno: C, 75,58; H, 6,21; N, 6,37.
(S)-3-{4-[(E)-3-(Methylpyridin-2-ylamino)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (129b)
Sloučenina se připraví z esteru 128b (0,481 g, 1,281 mmol) za použití obecného postupu popsaného výše. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití 0 až 15% methanolu v trichlormethanu a poté tetrahydrofuranu jako elučního činidla se získá čistá sloučenina 138b (0,123 g, 26 %): Teplota tání 155°C až 165°C. NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,98 (dd, J=5,2 a 1,0 Hz, 1 Η), 7,52-7,47 (m, 1 Η), 7,13 (d, J=8,4 Hz, 2 Η), 6,91 (d, J=8,4 Hz, 2 Η), 6,66 (t, J=2,0 Hz, 2 Η), 6,56 (dd, J=6,4 a
5,2 Hz, 1 Η), 6,38 (d, J=15,6 Hz, 1 Η), 6,14 (dt, J=16,0 a 5,6
Hz, 1 Η), 5,92 (t, J=2,0 Hz, 2 Η), 4,58 (dd, J=9,6 a 5,6 Hz, 1
Η), 4,22 (dd, J=5,6 a 1,2 Hz, 2 Η), 3,34-3,08 (m, 2 Η), 3,02 (s, 3 H); CIMS m/z 362 (M+H)+.
(S)-3-{4-[(E)-3-(Methylfenylamino)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (129c)
Ester 128c (0,877 g, 2,342 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a vody (40:10 ml) a ke vzniklé směsi se přidá hydrát hydroxidu lithného (0,147 g, 3,513 mmol). Výsledná směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zředí vodou a okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se extrahuje trichlormethanem (3
223 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Chromátografickým přečištěním na silikagelu za použití 0 až 3% methanolu v trichlormethanu s obsahem 0,1 % kyseliny mravenčí se získá čistá sloučenina 138c ve formě hnědavé pevné látky (0,280 g, 33 %): Teplota tání 85°C až 90°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ E-isomer: 7,26-7,18 (m, 3 H), 6,92 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,81-6,69 (m, 4 H), 6,68 (t, J=2 Hz, 2 H), 2 H), 6,44 (d,
J=15,6 Hz, 1 H), 6,14 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,73 (dd, J=9,2 a 6,0 Hz, 1 H), 4,03 (dd, J=5,6 a 1,2 Hz, 2 H), 3,48-3,24 (m, 2 H) , 2,97 (s, 3 H); CIMS m/z 361 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C23H24N2O2.0,9 H2O: C, 74,41; H, 6,84; N, 7,55. Nalezeno: C, 74,03; H, 6,62; N, 7,36.
(S)-3-{4-[(E)-3-(4-Fenylpiperidin-1-yl)propenyl]fenyl}-2pyrrol-l-ylpropionová kyselina (129d)
Sloučenina se připraví z esteru 128d (1,772 g, 4,135 mmol) za použití obecného postupu. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití 0 až 12% methanolu v trichlormethanu s obsahem kyseliny mravenčí (0% až 0,1%) se získá kyselina 138d ve formě světle žluté pěny (1,38 g, 80 %): Teplota tání 126°C až 130°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,30-7,18 (m, 5 H), 7,17 (d, J=7,l Hz, 2 H), 6,95 (d, J=8,l Hz, 2 H), 6,57 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 6,55 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,26 (dt, J=15,6 a 7,3 Hz,
H), 6,02 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,56 (dd, J=8,8 a 6,1 Hz, 1 H), 3,69-3,49 (m, 4 H), 3,42-3,12 (m, 2 H), 2,70-2,62 (m, 3 H), 2,33-2,26 (m, 2 H), 1,91 (m, 2 H) ; CIMS m/z 415 (M+H) +.
Analýza: vypočteno pro C27H3oN202.1,0CH2O2: C, 73,02; H, 7,00; N, 6,08. Nalezeno: C, 72,85; H, 7,05; N, 6,06.
Esterové výchozí látky se připraví následujícím způsobem.
Estery 128a-b • ·
224
128a R =<
128b nu •^nxCH3
HgC'
ZPh
Methylester (S)-3-{4-[(E)-3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (128a)
Směs trifluormethansulfonátu 119 (Příklad 49) (1,5 g,
3,975 mmol), 5-methyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazolu 135 (1,19 g, 5,962 mmol), Pd(OAc)2 (0,045 g, 0,199 mmol), PPh3 (0,114 g, 0,437 mmol) a triethylaminu (1,10 ml, 7,95 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (15 ml). Směsí se 20 až 25 minut nechá procházet dusík. Reakční směs se pod atmosférou dusíku 44 hodin zahřívá na 90°C, poté nechá zchladnout a přefiltruje přes vrstvu celitu za použití ethyletheru jako promývacího činidla. K filtrátu se přidá voda a oddělí se fáze. Vodná fáze se extrahuje ethyletherem (4 x 60 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití 20% až 25% ethylacetátu v hexanech se získá sloučenina 137a ve formě hustého oleje (0,668, 39 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,007,97 (m, 2 H), 7,44-7,39 (m, 3 H), 7,22 (d, J=8,0 Hz, 2 H),
6,91 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,42 (d, J=14,8 Hz, 1 H), 6,32 (dt, J=15,6 a 6,4 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J=8,8 a 6,4 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), ·· » • · · • · · · • · ···· • · ·
225
3,42 (d, J=6,4 Hz, 2 H) . 3,39-3,18 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H); CIMS m/z 427 (M+H) + .
Methylester (S)-3-{4-[(E)-3-(Methylpyridin-2-ylamino)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (128b)
Tato sloučenina se připraví z trifluormethansulfonátu 119 (1,0 g, 5,30 mmol) a 2 -(N-methyl-N-prop-2-enyl)pyridinu 136 (0,785 g, 5,300 mmol) podobným způsobem jako sloučenina 137a. Po 16 hodinách se přidá další Pd(OAc)2 (5 mol. %). Reakce je dokončena po 24 hodinách. Chromatografickým přečištěním za použití 20% až 25% ethylacetátu v hexanech se získá sloučenina 137b ve formě hustého oleje (0,600, 60 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,18-8,16 (m, 1 H), 7,47-7,42 (m, 1 H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,67-6,51 (m, 2 H), 6,42 (d, J=15,6 Hz, 1 H), 6,18 (dt, J=16,0 a 5,6 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J=8,6 a 6,0 Hz, 1 H), 4,30 (dd, J=5,6 a 1,2 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 3,393,19 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H); CIMS m/z 376 (M+H)+.
2-(N-Methyl-N-prop-2-enyl)pyridin (127)
CH3
127
Hydrid sodný (0,82 g, 20,4 mmol) se pod atmosférou dusíku suspenduje v dimethylformamidu (10 ml). Suspenze se míchá v ledové lázni a přidá se k ní 2-(methylamino)pyridin (1,5 ml,
14,6 mmol). Ledová lázeň se odstaví a směs se 0,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté znovu ochladí v ledové lázni a přidá se k ní allylbromid (1,9 ml, 21,9 mmol). Vzniklá směs se
»0 0
0 0 0
0 0 0 0
0 0 0 00·
226
00 0 0
000 ·
nechá zahřát na teplotu místnosti a přes noc míchá, směs se zředí vodou a extrahuje diethyletherem. organické extrakty se promyjí vodou a vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují ní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografií kagelu za použití směsi hexany:ethylacetát (20:1) se sloučenina 127 ve formě oleje (1,74 g, 80 %): XH NMR (m,
Vzniklá Spoj ené vodným chloridem sodným, a z filtrátu se odstrana silizí ská (CDC13,
H), 6,53 (dd, J=6,8 a 4,8 H), 5,89-5,79 (m, 1 H), 5,14 H), 3,03 (s, 3 H); CIMS m/z 149
400 MHz) δ 8,15 (m, 1 Η), 7,42 Hz, 1 Η), 6,48 (d, J=8,4 Hz, 1 (m, 1 H) , 4,14 (d, J=5,1 Hz, 2 (M+H)+.
5-Methyl-2 -fenyl-4-prop-2-enyloxazol (126)
Amid 125 (2,00 g, 9,205 mmol) se rozpustí v TFA (16 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá TFAA (8 ml). Vzniklá směs se 16 hodin zahřívá na 35 až 40°C, poté nechá zchladnout a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a výsledná směs se zneutralizuje přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté extrahuje ethylacetátem (3 x 60 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany:ethylacetát (15:1) se získá sloučenina 135 (1,751 g, 95,5 %): XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,98 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 7,43-7,35 (m, 3 H), 6,03-5,93 (m, 1 H), 5,13 (dq, J=16,9 a 1,7 Hz, 1 H), 5,09 (dq, J=10,0 a 1,5 Hz, 1 H), 3,29 (d, J=6,3 Hz, • 9 9
227
• 99 * *
• 9 9 • 9 9 99
9 99 9
• 9 9 9 9
9 e 9 9
999 9 9 999 9 9
9 9 ··· · 9 9
Η), 2,32 (s, 3 Η); CIMS m/z 200 (M+H)+; IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm1.
N-(l-acetylbut-3-enyl)benzamid (125)
Benzamidoaceton (viz příklad 49) (2,098 g, 11,839 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (120 ml). Vzniklý roztok se pod atmosférou dusíku ochladí na -78°C a přidá se k němu l,0M roztok LHMDS v tetrahydrofuranu (11,9 ml, 11,9 mmol). Výsledná směs se 40 minut míchá a přidá se k ní roztok allylbromidu (1,33 ml, 15,39 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, přes noc míchá a zředí vodným chloridem sodným. Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexany:ethylacetát (2:1 až 1:1) se získá amid 9 (2,019 g, 78,5 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,79 (d, J=7,l Hz, 2 H), 7,51-7,41 (m, 3 H), 6,95 (bd, J=5,4 Hz, 1 H), 5,74-5,64 (m, 1 H), 5,17-5,12 (m, 2 H), 4,88 (dt, J=6,8 a 5,4 Hz, 1 H), 2,85-2,78 (m, 1 H), 2,61-2,54 (m, 1 H) , 2,28 (s, 3 H) ; CIMS m/z 218 (M+H) + ; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm'1. Analýza: vypočteno pro C13H15NO2: C,
71,87; H, 6,96; N, 6,45. Nalezeno: C, 71,91; H, 7,03; N, 6,52.
(a-2) Estery 128c-d se připraví následujícím způsobem.
228
Methylester (S)-3-{4-[(E)-3-(methylfenylamino)propenyl]fenyl}2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (128c)
Trifluormethansulfonát 127 (0,98 g, 2,592 mmol), boronátový ester 124 (0,850 g, 3,111 mmol) a uhličitan draselný (0,716 g, 5,184 mmol) se míchají v suchém toluenu (25 ml). Směsí se 0,5 hodiny nechá procházet dusík. Po přídavku Pd(PPh3)4 (0,149 g, 0,129 mmol) se reakční směs 24 hodin zahřívá na 85 až 90°C. Vzniklá směs se nechá zchladnout, zředí ethylacetátem (70 ml) a promyje nasyceným hydrogenuhličitaném sodným, vodou a vodným chloridem sodným. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití 50 až 0% petroletheru v dichlormethanu a poté a druhou chromatografií za použití elučního gradientu hexany:ethylacetát (8:1 až 5:1) se získá ester 137c jako směs E a Z isomerů 94 : 6 (0,819 g, 84 %) . E-isomer: 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,23-7,20 (m, 2 H), 7,21 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,77-6,70 (m, 3 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,44 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 6,19 (dt, J=15,6 a 5,6 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J=9,2 a 6,4 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J=5,6 a 1,2 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,40-3,19 (m, 2 H),
2,95 (s, 3 H); CIMS m/z 375 (M+H)+.
• · 0
00··
• ·
229
Methylester (S)-3-{4-[(E)-3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (128d)
Tato sloučenina se připraví z trifluormethansulfonátu 127 (2,0 g, 5,296 mmol) a boronátového esteru 124 (2,6 g, 7,944 mmol) podobným způsobem jako sloučenina 128c. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití 33 až 45% ethylacetátu v hexanech s obsahem 1 % triethylaminu se získá sloučenina 128d (E-isomer, 1,801 g, 79 %) a E:Z směs (0,217 g, 9,9 %) ve formě oleje. E-isomer: 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,50-7,15 (m, 7 H) ,
6,95 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,45 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 6,27 (dt, J=15,6 a 6,8 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J=8,8 a 6,4 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,40-3,19 (m, 2 H), 3,16 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,08 (d, J=ll,6 Hz, 2 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,07 (t, J=ll,2 Hz, 1 H), 2,06 (t, J=ll,2 Hz, 1 H), 1,84-1,77 (m, 4 H); CIMS m/z 429 (M+H)+.
Methylfenyl-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)vinyl]amin (124)
Me
124
Směs N-methyl-N-prop-2-ynylanilinu (1,0 ml, 6,873 mmol) a pinakolboranu (1,2 ml, 8,247 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při 0°C přidá ke Cp2ZrHCl (0,088 g, 0,343 mmol) . Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 8 dnů míchá pod atmosférou dusíku. Poté se směs zředí diethyletherem (50 ml) a promyje vodou (30 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (2 x 30 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a z filtrátu se • ·
230 odstraní rozpouštědlo. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití elučního gradientu hexany : ethylacetát (20:1 až 10:1) se získá sloučenina 124 ve formě špinavě bílé pevné látky (0,99 g, 53 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,21-7,17 (m, 2 H) , 6,69-6,64 (m, 3 H) , 6,60 (dt, J=18,0 a 4,4 Hz, 1 H) , 5,55 (dt, J=18,0 a 1,6 Hz, 1 H), 3,99 (dd, J=4,4 a 1,6 Hz, 2
H), 2,94 (s, 3 H), 1,25 (s, 12 H); CIMS m/z 274 (M+H)+.
Methylester (S)-3-{4-[(E)-3-(methylfenylamino)propeny1]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (123)
Tato sloučenina se připraví z trifluormethansulfonátu 119 (2,0 g, 5,296 mmol) a boronátového esteru 124 (2,6 g, 7,944 mmol) podobným způsobem jako sloučenina 137c. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití 33 až 45% ethylacetátu v hexanech s obsahem 1 % triethylaminu se získá sloučenina 123 (E-isomer, 1,801 g, 79 %) a E:Z směs (0,217 g, 9,9 %) ve formě oleje. E-isomer: 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,50-7,15 (m, 7 H),
6,95 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,45 (d, J=16,0 Hz, 1 H), 6,27 (dt, J=15,6 a 6,8 Hz, 1 H), 6,13 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,71 (dd, J=8,8 a 6,4 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,40-3,19 (m, 2 H), 3,19 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 3,08 (d, J=ll,6 Hz, 2 H), 2,51-2,46 (m, 1 H), 2,07 (t, J=ll,2 Hz, 1 H), 2,06 (t, J=ll,2 Hz, 1 H), 1,84-1,77 (m, 4 H); CIMS m/z 429 (M+H)+.
4-Fenyl-1-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)vinyl]piperidin (130)
122
·· · • · • · >
• ·· · · ♦ · :
• ·
231
Směs N-prop-2-ynyl-4-fenylpiperidinu (1,5 g, 7,526 mmol) a pinakolboranu (1,64 ml, 11,289 mmol) v dichlormethanu (8 ml) se při 0°C přidá k Cp2ZrHCl (0,194 g, 0,753 mmol). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 48 hodin míchá pod atmosférou dusíku a poté zředí diethyletherem (50 ml). K diethyletherové směsi se opatrně přidá voda (30 ml). Fáze se oddělí a organické extrakty se vysuší síranem horečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Získá se sloučenina 18 ve formě pevné látky (2,46 g, 100 %): 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,29-7,18 (m, 5 H), 6,68 (dt, J=17,6 a 6,0 Hz, 1 H), 5,62 (dt, J=18,0 a 1,6 Hz, 1 H), 3,11 (dd, J=6,4 a
1,6 Hz, 2 H), 3,04 (d, J=12,0 Hz, 2 H), 2,51-2,44 (m, 1 H), 2,10-2,03 (m, 2 H), 1,84-1,79 (m, 4 H), 1,26 (s, 12 H); CIMS m/z 328 (M+H)+.
Příklad 51
131c
131a R< „CH3 N i
Ph a
Obecný postup přípravy analogů 131a-d.
(S)-3-{4-[3-(Methylfenylamino)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (131a). Ester 130a (0,223 g, 0,592 • · · · ·
232 ........
mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a vody (10:4 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá hydrát hydroxidu lithného (0,037 g, 0,888 mmol). Výsledná směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní, zbytek se zředí vodou a vodná směs se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se extrahuje trichlormethanem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití 0 až 5% methanolu v trichlormethanu s obsahem kyseliny mravenčí (0 až 0,1 %) se získá čistá sloučenina 140a ve formě světle hnědé pevné látky (0,190 g, 88 %): ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,33 (m, 2 H), 7,127,06 (m, 3 H) , 6,95 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,91 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,69 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,10 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,73 (dd, J=9,l a 6,3 Hz, 1 H), 3,42-3,18 (m, 4 H), 2,52 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 1,88-1,81 (m, 2 H). Analýza: vypočteno pro
C23H26N2O2.0,l H2O: C, 75,84; H, 7,25; N, 7,69. Nalezeno: C, 75,73; H, 7,40; N, 7,50.
(S)-3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl} - 2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (131b)
Sloučenina se připraví z esteru 130b (0,243 g, 0,567 mmol) za použití obecného postupu. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití 33 až 50% ethylacetátu v hexanech s obsahem kyseliny mravenčí (0-0,2 %) jako elučního činidla se získá čistá sloučenina 140b ve formě světle žluté pevné látky (0,206 g, 88 %): Teplota tání 167°C až 168°C. XH NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7,94 (m, 2 H), 7,40 (m, 3 H), 7,04 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 6,93 (d, J=7,8 Hz, 2 H), 6,71 (bs, 2 H), 6,14 (bs, 2 H), 4,72 (m, 1 H) , 3,39-3,16 (m, 2 H), 2,58 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2,47 (t,
J=7,3 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,92 (qn, J=7,3 Hz, 2 H); CIMS m/z 415 (M+H) +.
• ·
233 .:. .:. ·· ’ (S)-3-(4-[3-(4-Fenylpiperidin-l-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (131c)
Sloučenina se připraví z esteru 131c (0,248 g, 0,576 mmol) za použití výše popsaného obecného postupu. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití 0 až 9% methanolu v trichlormethanu s obsahem kyseliny mravenčí (0 až 0,1 %) jako elučního činidla se získá čistá sloučenina 139c ve formě bílé pěny (0,137 g, 57 %): Teplota tání 95°C až 100°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,29-7,16 (m, 3 Η), 7,14 (d, J=8,3 Hz, 2 Η), 6,98 (d, J=8,3 Hz, 2 Η), 6,95 (d, J=8,0 Hz, 2 Η), 6,67 (t,
J=2,0 Hz, 2 Η), 6,04 (t, J=2,0 Hz, 2 Η) , 4,64 (t, J=7,5 Hz, 1 Η), 3,50 (m, 1 Η), 3,45 (m, 1 Η), 3,41-3,09 (m, 2 Η), 2,822,78 (m, 2 Η), 2,57-2,33 (m, 4 Η), 2,21 (m, 2 Η), 2,03-1,99 (m, 2 Η), 1,84 (m, 2 H); CIMS m/z 417 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C27H32N2.l,0 H2O: C, 74,62; H, 7,89; N, 6,45. Nalezeno: C, 74,23; H, 7,63; N, 6,25.
(S)-3-{4-[3-(Methylpyridin-2-ylamino)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (13ld)
Sloučenina se připraví z esteru 131d (0,378 g, 1,001 mmol) za použití obecného postupu. Přečištěním mžikovou chromatografií za použití 0 až 15% methanolu v trichlormethanu se získá sloučenina 142d ve formě bílé pevné látky (0,280 g, 77 %): Teplota tání 66°C až 68°C. XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ7,907,85 (m, 1 Η), 7,82 (d, J=6,0 Hz, 1 Η), 7,01 (t, J=8,0 Hz, 3 Η), 6,94 (d, J=8,0 Hz, 2 Η), 6,87 (t, J=6,8 Hz, 1 Η), 6,66 (t, J=2,0 Hz, 2 Η), 5,96 (t, J=2,0 Hz, 2 Η), 4,80 (dd, J=10,0 a
5,6 Hz, 1 Η), 3,55 (t, J=7,6 Hz, 2 Η), 3,37-3,15 (m, 2 Η),
3,12 (s, 3 Η), 2,62 (t, J=7,6 Hz, 2 Η), 1,94 (qn, J=7,2 Hz, 2 H) ; CIMS m/z 364 (M+H)+. Analýza: vypočteno pro C22H25N3O2.0,3 CHC13: C, 67,08; N, 6,39; N, 10,52. Nalezeno: C, 67,30; H,
6,39; N, 10,21.
234 (a) Estery 130a-c se připraví * ··.
·« · · φ ·· « « · • · · «·· · · «· · • ·· · následujícím způsobem.
130a R= ^N'CH3 i
Ph
130c R=~>
Ph
Methylester (S)-3-{4-[3-(methylfenylamino)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (130a).
Alkyn 120a (0,648 g, 1,739 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml) ke vzniklému roztoku se přidá 20% palladium na uhlíku (0,050 g) . Vzniklá směs se 18 hodin hydrogenuje při teplotě místnosti, poté přefiltruje přes celit a odstraní se z ní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografii za použití směsi hexany:ethylacetát (6:1) se získá sloučenina 130a ve formě oleje (0,439 g, 67 %) : 3H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,20 (t,
J=8,0 Hz, 2 H), 7,05 (d, J=7,6 Hz, 2 H), 6, 92 (d, J=8 ,0 Hz, 2
H) , 6,71 (t, J=2,0 Hz, 2 H) , 6, 65 (t, J=7,8 Hz, 3 H) , , 14 (t,
J=2,0 Hz, 2 H), 4,73 (dd, , J=8,8 a 6,4 Hz, 1 H) , 3, ,69 (s, , 3 H) ,
3,41-3,20 (m, 2 H), 3,30 (t, J= 7,4 Hz, 2 H) , 2,90 (s, 3 H) ,
2,59 (t, J=7,6 Hz, 2 H) , 1,86 (gn, J=7,6 Hz, 2 H) ; CIMS m/z 377 (M+H)+.
Methylester (S)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (130b) « · • ···* ·· ·
235
Tato sloučenina se připraví z alkynu 120b (0,249 g, 0,586 mmol) za použití obecného postupu popsaného pro přípravu sloučeniny 130a s tím rozdílem, že se reakce provádí v tetrahydrofuranu. Surového produktu se použije pro následující transformace. Ester 130b se získá ve formě oleje (0,243, 96,8 %) : XH NMR (CDClj, 400 MHz) δ 7,91 (dd, J=8,0 a 1,6 Hz, 2 H) , 7,37-7,32 (m, 3 H), 6,99 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,85 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,64 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,07 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 4,65 (dd, J=8,8 a 6,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H) , 3,33-3,11 (m, 2 H), 2,54 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,41 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,89 (qn, J=7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 429 (M+H)+.
Methylester (S)-3-{4-[3-(4-fenylpiperidin-l-yl)propyl]fenyl}2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (130c)
Tato sloučenina se připraví z alkynu 120c (0,408 g, 0,956 mmol) podobným způsobem jako sloučenina 130a. Reakce se provádí v tetrahydrofuranu. Po přečištění chromatografií za použití 33 až 45% ethylacetátu v hexanech s obsahem 1,0 % triethyláminu se získá sloučenina 130c ve formě oleje (0,262
9/ 64 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,24-7,10 (m, 5 H) , 7,00
(d, J=8,0 Hz , 2 H) , 6,85 (d, J=8, 0 Hz, 2 H), 6,65 (t, J=2,0
Hz, 2 H) , 6, 08 (t, J=2,0 Hz, 2 H) / 4,66 (dd, J=8t 8 3 6,4 Hz, 1
H) , 3,62 (s, 3 H) , 3,34- 3,12 (m, 2 H), 2,98 (d, J=ll, 6 Hz, 2
H) , 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2 H) , 2,42 (m, 1 H) , 2,31 (t, J=7,6 Hz,
H), 1,99-1,93 (m, 2 H), 1,80-1,72 (m, 6 H); CIMS m/z 431 (M+H)+.
Methylester (S)-3-{4-[3-(methylpyridin-2-ylamino)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (130d)
236 • ·
·* ·
Alken 128b (0,430 g, 1,145 mmol) se rozpustí v tetrahydro furanu (16 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 5% palladium na uhlíku (0,050 g). Výsledná směs se hydrogenuje při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. K reakční směsi se přidá další katalyzátor (0,050 g) a v reakci se pokračuje dalších 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Získá se ester 130d ve formě hustého oleje
(0,378 g, 87 %) : ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,08-8,06 (m, 1 H) ,
7,36-7,31 (m, 1 H) , 6,99 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,85 (d , J=8,0
Hz, 2 H), 6,64 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,43 (dd, J=6,4 a 5,4 Hz, 1
H), 6,33 (d, J=8,8 Hz, 6,07 (t, J=2,0 Hz, 2 H), 6,65 (dd,
J=8,8 a 6,8 Hz, 1 H), 3,62 (s, 3 H), 3,45 (t, J=7,4 Hz, 2 H), 3,33-3,12 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,53 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 1,81 (qn, J=7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 378 (M+H)+.
Příklad 52
Methylester (S)-2-methyl~3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (134)
134 • · * • · · · ·
237
K míchanému roztoku methylesteru (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (3,33 g, 7,5 mmol) ve 2-methoxyethanolu (20 ml) a vodě (5 ml) se přidá hydroxid lithný (180 mg, 7,5 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, nalije do vody a vodná směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a přečistí chromatografií. Po překrystalování z ethylacetátu a hexanu se získá produkt ve formě bílých krystalů. Výtěžek = 1,3 g, 40 %. Teplota tání 149,5°C až 150,5°C. 500 MHz XH NMR (CDC13) δ 7,94 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 6,76 (m, 2H), 6,70 (d, J=9 Hz) 6,65 (d, J=9 Hz) 6,18 (m, 2H) 4,15 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,36 (d, 1H, J=13,9) 3,29 (d, 1H J=13,9) 2,96 (t, 2HJ=6,8 Hz) 2,36 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); MS m/z 431 (M+l), 429 (M-l) Anal. vypočteno pro C26H26N2O4 C,
72,54; H, 6,09; N, 6,51. Nalezeno: C, 72,17; H, 6,15; N 6,50.
Methylester (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (133)
K míchanému roztoku methylesteru (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (viz příklad 1) (2,44 g, 9,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) se přidá »» ·
238 : : .:. .:. · ·« · · · trifenylfosfin (2,47 g, 9,4 mmol) a 2· (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (1,911 g, 9,4 mmol). Ke vzniklé směsi se přikape roztok DIAD (1,85 ml, 9,4 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml). Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se žlutý olej. Reakční směs se přečistí chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1. Získá se požadovaný ester ve formě opakního oleje (3,33 g, 80%). MS m/z 445 (M+l).
(b) Methylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (132)
K míchanému chlazenému (0°C) roztoku methanolu (20 ml) se přikape thionylchlorid (2,06 ml, 28,2 mmol). Reakční směs se 5 minut míchá a přidá se k ní a-methyl-L-tyrosin (5 g, 25,6 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, poté 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu místnosti a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Surový methylester se rozpustí ve vodě (50 ml) a k vodnému roztoku se přidá kyselina octová (50 ml), octan sodný 3,36 g, 40,9 mmol) a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (5,29 ml, 40,9 mmol). Reakční směs se 15 minut zahřívá na 90°C, nalije do vody (200 ml) a extrahuje ethylacetátem (3 x 100 ml). Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií (za použití elučního gradientu ethylacetát : hexany 1:10 až 1:1). Získá se požadovaný pyrrol (5,38 g, 81 %) ve formě čirého oleje. 500
239 ♦ · » 4 · » « 4 • ··
MHz 1NMR (CDC13) δ 6,71 (m, 2H) , 6,63 (d, 2H J-8,4 Hz), 6,57 (d, 2H J=8,4 Hz), 6,17 (m, 2H) 3,34 (s, 3H), 3,36 (d, 1H, J=13,9,) 3,25 (d, 1H, J=13,9) 1,6 (s, 3H); MS m/z 258 (M-l).
Příklad 53
3-(5-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl}propionová kyselina (140)
140
Směs methylesteru 4-{5-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl}propionové kyseliny (136, 0,81 g, 2,00 mmol) a hydroxidu lithného (240 mg, 10,0 mmol) v DME (16 ml) a vodě (4 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Získá se požadovaná propionová kyselina (560 mg, 72 %) . 400 MHz XH NMR (DMSO-d6) δ 7,86 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H)„ 7,31 (d, 1H, J=8,8 Hz),. 7,23 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,24 (d, 1H,
240 • · • φ · • ΦΦΦ* • » ί»
J=2,9 Hz), 4,28 (t, 2Η, J=6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J=6,6 Hz),
2,88 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,65 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,32 (s, 3H). MS m/z 391 (M+l).
Methylester 4-{5-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl}propionové kyseliny se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 4-{5-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-l-ylJpropionové kyseliny (139)
Směs methylesteru 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl)propionové kyseliny (0,88 g, 2,18 mmol) a hydroxidu lithného (260 mg, 10,9 mmol) ve 2-methoxyethanolu (16 ml) a vodě (4 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Získá se požadovaná propionová
kyselina (400 mg, 47 %). 400 MHz ΧΗ ' NMR (DMSO-ds; I δ 7,86 (m,
2H), 7,43 (m, 3H), 7,16 (d, 1H, J=3, 2 Hz ) , 6,99 (m, 2H), 6,50
(d, 1H, J: = 7,3 Hz), 6,30 (d, 1H, J=2, 7 Hz ) , 4,29 (t, 2H, J=6,8
» · φ « φ φ ·
241
Ηζ), 4,24 (t, 2Η, J=6,4 Hz), 2,94 (t, 2H, J=6,4 Hx), 2,65 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,35 (s, 3H). MS m/z 391 (M+l).
(b) Methylester 3-(4-hydroxyindol-l-yl)propionová kyseliny (138)
138
Směs methylesteru 3-(4-hydroxyindol-l-yl)propionové kyseliny (0,56 g, 2,55 mmol), uhličitanu česného (1,66 g, 5,11 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny (1,63 g, 4,57 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se přes noc zahřívá na 50°C. Reakční směs se zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový olej se chromatografuje za použití 20% až 25% ethylacetátu (s 20 % HOAc) v hexanech. Získá se požadovaná propionová kyselina (0,88 g, 85 %). 400 MHz XH NMR
(DMSO '-d6) δ 7, 86 (m, 2H) , 7,44 (m, 3H), 7, 14 (d, 1H, J=3,2 Hz
6,99 (m, 2H) , 6,50 (dd, 1H, J=7,l, 1,0 Hz] • , 6,30 ' (d, J=3,2
Hz) , 4,33 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,24 (t, 2H, J=6,4 Hz), 3,49 (s,
3H) , 2,94 (t, 2H, J=6,4 Hz), 2,74 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,35 (s,
3H). MS m/z 405 (M+l).
(c) Methylester 3-(4-benzyloxyindol-l-yl)propionové kyseliny
137
• ·
242
Směs methylesteru 3-(4-benzyloxyindol-l-yl)propionové kyseliny (1,52 g, 4,91 mmol) a 20% palladia na uhlíku (160 mg) v methanolu (25 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) se 3 dny míchá pod atmosférou vodíku, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se surový nechráněný produkt. MS m/z 220 (M+l).
(d) 3-(4-Benzyloxyindol-l-yl)propionová kyselina (136)
O,
OH
OBn
136
Roztok 4-benzyloxyindolu (1,61 g, 7,21 mmool) a hydroxidu draselného (2,02 g, 36,1 mmol) v dimethylsulfoxidu (12 ml) se
1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní ethyl-3-brompropionát (1,11 ml, 8,65 mmol). Reakční směs se přes noc míchá, zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový olej se chromatografuje za použití 25% až 30% ethylacetátu (s 20 % HOAc) v hexanech jako elučního činidla. Získá se požadovaná propionová kyselina (1,65 g, 77 %). 400 MHz XH NMR (DMSO-d6) δ 7,44 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J=3,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,3 Hz), 6,97 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J=7,3 Hz), 6,39 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,67 (t, 2H, J=6,8 Hz). MS m/z 296 (M+l).
(e) 2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylester toluen-4-sulfonové kyseliny (135)
243 • ·
Me
135
OTs
Roztok 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (2 g, 9,84 mmol), p-toluensulfonylchlorid (2,25 g, 11,8 mmol) a DMAP (10 mg) v dichlormethanu (40 ml) se ochladí na 0°C a přikape se k ní triethylamin (2,75 ml, 19,7 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při 0°C, poté přes noc zahřeje na teplotu místnosti. Získaný roztok se ochladí na 0°C, zředí vodou (25 ml) a zneutralizuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem, promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se hnědá pevná látka v téměř kvantitativním výtěžku. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 6,83 (m,
2H), 6,66 (m, 4H), 6,11 (m, 2H), 4,65 (dd, 1H, J=8,8, 6,6 Hz), 3,66 (S, 3H), 3,30 (dd, 1H, J=13,9, 6,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J=13,9, 8,8 Hz). MS m/z 246 (M+l).
Příklad 53a
4-{5-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl}propionová kyselina (140a)
O.
OH
Me
140a
4· ·
4
4 4
4444 *
• 4 ·
• 4
244
Sloučenina se připraví podle příkladu 53 z odpovídající 3-(5-benzyloxyindol-1-yl)propionové kyseliny. Směs methylesteru 3-{5-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yljpropionové kyseliny (0,81 g, 2,00 mmol) a hydroxidu lithného (240 mg, 10,0 mmol) ve 2-methoxyethanolu (16 ml) a vodě (4 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem horečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Získá se požadovaná propionová kyselina (560 mg, 72 %). 400 MHz XH NMR (DMSO-d6) δ 7,86 (m, 2H), 7,43 (m, 3H) , 7,31 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J=2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,71 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,24 (d, 1H, J=2,9 Hz), 4,28 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J=6,6 Hz),
2,88 (t, 2H, J=6,6 Hz), 2,65 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,32 (s, 3H).
MS m/z 391 (M+l).
4-{5- [2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-l-yl)propionová kyselina (139a)
Směs methylesteru 3-(5-hydroxyindol-l-yl)propionové kyseliny (1,14 g, 5,20 mmol), uhličitanu česného (3,39 g, 10,4 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylesteru toluen-4-sulfonové kyseliny (3,27 g, 9,14 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se přes noc zahřívá na 50°C. Reakční směs se zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový olej se chromatografuje za použití 25% až 30% ethylacetátu (s 20 % HOAc) v hexanech jako elučního činidla. Získá se požadovaná propionová kyselina (0,81 g, 39 %) . 400 MHz Tí NMR (DMSO-d6) δ 7,86 (, m, 2H) , 7,44 (m, 3H) , 7,31 (d, 1H, 9,0 Hz), 7,21 (d, 1H, 2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, 9,0, 2,2 Hz), 6,24 (m, 1H), 4,32 (t, 2H, J=6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,50 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, • ·
245 * 9 • · · • ···· « ·
J=6,8 Hz), 2,75 (t, 2H, J=6,8 Hz), 2,32 (s, 3H). MS m/z 405 (M+l).
Methylester 3-(5-hydroxyindol-1-yl)propionové kyseliny (138a)
Směs methylesteru 3-(5-benzyloxyindol-1-yl)propionové kyseliny (2,38 g, 7,69 mmol) a 20% palladia na uhlíku (145 mg) v methanolu (25 ml) a tetrahydrofuranu (25 ml) se 18 hodin míchá pod atmosférou vodíku. Reakční směs se přefiltruje a zkoncentruje. Získá se nechráněný produkt v téměř kvantitativním výtěžku. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) 5 7,19 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,15 (d, 1H, J=2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,58 (dd,
1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,15 (d, 1H, J=2,4 Hz), 4,28 (t, 2H, J=6,8 Hz), 3,51 (s, 3H), 2,74 (t, 2H, J=6,8 Hz). MS m/z 220 (M+l).
Methylester 3-(5-benzyloxyindol-1-yl)propionové kyseliny (137a)
TMS-diazomethan (6,65 ml, 13,3 mmol, 2,0 M v hexanech) se přidá k roztoku 3-(5-benzyloxyindol-1-yl)propionové kyseliny (2,27 g, 8,87 mmol) v toluenu (72 ml) a methanolu (18 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, rozloží kyselinou octovou a zkoncentruje. Požadovaný ester ve formě hnědého oleje se získá v téměř kvantitativním výtěžku. 400 MHz 1H NMR (DMSO-dg) δ 7,41 (m, 2H) , 7,33 (m, 3H) , 7,25 (m, 2H) , 7,06 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J=9,0, 2,4 Hz), 6,25 (d, 1H, J=2,4 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, J=6,7 Hz), 3,50 (s,
3H), 2,75 (t, 2H, J=6,7Hz). MS m/z 310 (M+l).
3-(5-Benzyloxyindol-1-yl)propionová kyselina (136a)
Roztok 5-benzyloxyindolu (4 g, 17,9 mmol) a hydroxidu draselného (5,03 g, 89,6 mmol) v dimethylsulfoxidu (30 ml) se
1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti a přidá se k němu ·· * ethyl-3-brompropionát (2,75 ml, 21,5 mmol). Reakční směs se 3 hodiny míchá, zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový olej se chromatografuje za použití 25% až 30% ethylacetátu (s 20 % HOAc) v hexanech jako elučního činidla. Získá se požadovaná propionová kyselina (2,56 g, 49 %). 400 MHz XH NMR (DMSO-d6) δ 7,40 (m,
2H), 7,33 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J=8,8, 2,4 Hz), 6,24 (dd, 1H, J=2,9, 0,7 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J=6,7 Hz), 2,66 (t, 2H, J=6,7 Hz). MS m/z 324 (M+l).
Příklad 54 (S)-2- (2-{4- [2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-l-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol (147)
Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (147, 2,95 g, 6,85 mmol) se rozpustí v dioxanu (20 ml). K dioxanovému roztoku se přidá trimethylorthobutyrát (3,29 ml, 20,5 mmol) a methansulfonová kyselina (100 μΐ, 1,37 mmol). Reakční směs se 15 minut zahřívá na 105°C, poté nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a olej ovitý zbytek se přečistí chromatografií
A · • · · • ··· ·
247 za použití elučního gradientu 1:10 až 1:1 ethylacetát:hexan. (S)-2-(2-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-l-pyrrol-l-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol se izoluje ve formě čirého oleje. Výtěžek = 0,80 g, 24 %. 1H NMR (400 MHz) δ(CDC13) 7,97 (2H, m), 7,41 (3H, m), 6,88 (2H dd, J=2,2, 5,85) 6,74 (2H, dd, J=l,95, 6,59 Hz), 6,69 (2H, t, J=2,2 Hz), 6,13 (2H, t, J=2,2 Hz), 5,33 (1H, dd, J=6,83, 8,78 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,83), 3,52 (1H, dd, J=6,59, 14,16 Hz,), 3,45 (1H, dd, J=8,78, 14,16 Hz). 2,95 (2H, t, J=6,59 Hz) 2,77 (2H, m) 2,35 (3H, s), 1,76 (2H, sex, J=7,32), 0,97 (3H, t, J=7,32), MS m/z 483 (M+l).
Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (146) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (146)
(S)-3-{4- [2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2pyrrol-1-ylpropionová kyselina připravená podle příkladu 1 (5 g, 12 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (60 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá 4-methylmorfolin (1,70 ml,
15,5 mmol) a poté isobutylchlorformiát (2,22 ml, 17,2 mmol). Získaná suspenze se 30 minut míchá při 10°C a poté přefiltruje do chlazeného (0°C) roztoku hydrazinu (1,88 ml, 60 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml). Výsledná směs se 45 minut míchá a nalije do ethylacetátu. Ethylacetátová směs se promyje vodou,
4 4
4 4·*· · ·
248 poté nasyceným roztokem chloridu amonného a poté vodným chloridem sodným. Organická vrstva se oddělí a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se požadovaný monoacylhydrazid ve formě čirého oleje, kterého se použije bez dalšího přečištění. 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 7,96 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6,88 (2Hd, J=8,78) 6,73 (2H, dd, J=l,95, 6,59 Hz), 6,62 (2H, t, J=2,2 Hz), 6,16 (2H, t, J=2,2 Hz), 5,59 (1H, dd, J=4,63, 10,49 Hz), 4,16 (2H, t, J=6,59), 3,57 (1H, dd, J=4,63, 6,59, 14,4 Hz,), 3,15 (1H, dd, J=14,40, 10,49 Hz). 2,93 (2H, t, J=6,59 Hz) 2,33 (3H, s) MS m/z 431 (M+l).
Příklad 55 (S)-2-Ethyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol (148)
148
Me
Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (146, 2,89 g, 6,72 mmol) se rozpustí v dioxanu (20 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá triethylpropionát (4,06 ml, 20,2 mmol) a methansulfonová kyselina (98 μΐ, 1,34 mmol). Reakční směs se 15 minut zahřívá na 105°C a poté nalije do vody. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se přečistí chromatografií za použití elučního gradientu 1:10 až 1:1 ethylacetát .-hexan. 2-Ethyl-5249
-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol -1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol se izoluje ve formě čirého oleje. Výtěžek = 0,82 g, 26 %. Část olejovitého produktu se rozpustí v ethyletheru a výsledný roztok se pomalu odpaří. Získají se čiré krystaly. Výtěžek = 58 mg, Teplota tání: 96,5 až 98°C. C28H28N4O3 vypočteno C,71,78; H,6,02; N,ll,96. Nalezeno C,71,68 H,6,15; N,ll,89. 73431 x 34 mh=468,54
Příklad 56 (S)-2-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -1 -pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol (149)
149
Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (146, 1,22 g, 2,85 mmol) se rozpustí v dioxanu (20 ml). K dioxanovému roztoku se přidá trimethylorthoformiát (1,42 ml, 8,56 mmol) a methansulfonová kyselina (42, 0,57 mmol). Reakční směs se 15 minut zahřívá na 105°C, poté nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Organická vrstva se promyje hydrogenuhličitaném sodným a vodným chloridem sodným a vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a olej ovitý zbytek se přečistí chromatografií za použití elučního gradientu 1:10 až 1:1 ethylacetát:hexan. (S)-2-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol se izoluje ve formě čirého mazlavého oleje. Výtěžek = 401 mg, 32 %. XH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 8,34 (1H, S), 7,96 (2H, m), 7,41 (3H, m), 6,88 (2Hd, J=8,79) 6,73
250 φ · ·· • φ φ · · • φ··» φ · • ·
Φ·· (2Η, m) , 6,62 (2Η, t, J=2,2 Hz), 6,16 (2Η, t, J=2,2 Hz), 5,42 (1H, dd, J=6,83, 8,78 Hz), 4,18 (2H, t, J=6,59), 3,57 (1H, dd J=6,6, 13,9 Hz,), 3,15 (1H, dd, J=8,54, 13,9 Hz). 2,95 (2H, t J=6,59 Hz) 2,35 (3H, s) MS m/z 431 (M+l)
Příklad 57 (S)-3-Methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol (151)
Ν' -(1-iminoethyl)hydrazid (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (150, 0,860 g, 1,82 mmol) se suspenduje v p-xylenu (15 ml). Vzniklá suspenze se v uzavřené nádobě 24 hodin zahřívá na 120°C. Produkt se izoluje chromatografii za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt ve formě bílé pěny. Výtěžek = 684 mg, 76 %. 3H NMR (400 MHz) δ (CDC13) 7,96 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6,87 (2H d, J=8,54) 6,77 (2H, t, J=l,95), 6,11 (2H, d, J=8,54 Hz), 6,11 (2H, t, J=l,95 Hz), 5,25 (1H, dd, J=6,34, 9,27 Hz), 4,16 (2H, t, J=6,83), 3,51 (1H, dd, J=6,l, 14,16 Hz,), 3,38 (1H, dd, J=9,27, 14,16 Hz) 2,93 (2H, t, J=6,59 Hz) 2,42 (3H, s) 2,34 (3H, s) MS m/z 454 (M+l)
Ν' -(1-iminoethyl)hydrazid (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (150) se připraví dále popsaným způsobem.
251 (a) Ν' -(1-iminoethyl)hydrazid (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (150)
150
Hydrazid (S)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (146, 1,22 g, 2,83 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml). Tetrahydrofuranový roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu hydrochlorid ethylacetimidátu (420 mg, 3,40 mmol) a triethylamin (513 μΐ, 3,68 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0°C, poté přes noc při teplotě místnosti a přečistí chromatografii za použití elučního gradientu methanol : dichlormethan 1:20 až 1:4. Získá se požadovaný produkt ve formě růžové pevné látky. Výtěžek = 860 mg, 64 %. XH NMR (400 MHz) δ (D6DMSO) 7,85 (2H, m), 7,42 (3H, m), 6,95 (2Hd, J=8,54), 6,90 (2H, t, J=8,30), 6,73 (4H, m), 5,85 (1H, m), 4,08 (2H, t J=6,83), 3,11-2,93 (4H, m) 2,83 (2H, m) 2,43 (3H, s) MS m/z 472 (M+l)
Příklad 58
2-(3-Brompyrrol-l-yl)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (154)
Br
154
252
Methylester (S)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (153, 1,46 g, 2,79 mmol) hydrolyzuje způsobem popsaným v postupu A. Požadovaný produkt se izoluje chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek = 0,633, 45 %. Teplota tání 158 až 159°C. XH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 8,06 (2H, m), 7,46 (3H, m) , 6,75-6,61 (6H, m), 6,15 (1H, m), 4,21 (2H, t, J=6,l), 3,25 (2H, m) 3,05 (2H, t, J=6,l) 2,41 (3H, s), 1,58 (3H, s) MS m/z 511 (M+l).
Methylester (S)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-2-methyl-3-{4 - [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (153) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (153)
OMe
Br
153
Methylester (S)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny (152, 4,01 g, 11,8 mmol) se způsobem popsaným v obecném postupu B podrobí kopulační reakci. Požadovaný ester se izoluje chromatografií, za použití elučního gradientu ethylacetát:hexany 1:10 až 1:1, ve formě oleje. Výtěžek = 1,46 g, 24 %. ΧΗ NMR (400 MHz) 5(CDC13) 7,96 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6,75-6,57 (6H, m), 6,15 (1H, m), 4,18
253 (2H, m) , 3,73 (3H, s) 3,21 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,54 (3H, s) MS m/z 525 (M+l), (b) Methylester (S)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methylpropionové kyseliny (152)
Methylester (S)-3-(4-hydroxyfenyl)-2-methyl-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (5,4 g 20,8 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí na -78°C a přidá se k němu N-bromsukcinimid (4,08 g, 22,9 mmol). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti a 3 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku Zbytek se naadsorbuje na silikagel. Po chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1 se získá požadovaný produkt ve formě pryskyřice. Výtěžek = 6,44 g, 91 %. XH NMR (400 MHz) δ (CDC13) 6,71-6,58 (6H, m), 6,16 (1H, m), 3,75 (3H, s) 3,31-3,18 (2H, m), 1,55 (3H, s) MS m/z 525 (M+l).
Příklad59
3,3,3-Trifluor-2-{4 -[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (159)
159
254 • ····
Ethylester 3,3,3-tzrifluor-2-{4- [2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (158,
0,83 g, 13,3 mmol) se hydrolyzuje způsobem popsaným v obecném postupu B. Produkt se překrystaluje z horkého ethylacetátu. Získá se 2,03 g produktu (31 %). Teplota tání: 201 až 203°C. JH NMR (400 MHz) δ (DsDMSO) 7,85 (2H, m) , 7,42 (3H, m) , 7,71 (2H, d J=8,78), 6,93 (2H, br s), 6,79 (2H, d, J=8,78), 6,06 (2H, t, J=2,19) 4,12 (2H, t, J=6,59), 3,74 (1H, d, J=14,39 Hz), 3,62 (1H, d, J=14,64) 2,85 (2H, t, J=6,58 Hz) 2,29 (3H, s) MS m/z 485 (M+l)
Ethylester 3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (158) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 3,3,3-trifluor-2-{4 -[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (158)
Ethylester 3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxy-benzyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (157, 4,92 g, 15 mmol) se způsobem popsaným v obecném postupu B podrobí kopulační reakci. Produkt se přečistí chromatografií. Získá se požadovaný produkt.
Výtěžek = 6,83 g, 88 %. XH NMR (400 MHz) (CDC13) 8,05 (2H, m), 7,44 (3H, m), 6,98 (2H, d J=8,54), 6,81 (2H, br s), 6,75 (2H, dd, J=2,19, 6,06), 6,23 (2H, t, J=2,19) 4,22 (4H, m), 3,67 (2H, 2d, J=14,39, Hz), 3,01 (2H, t, J=6,58 Hz) 2,38 (3H, s)
1,21 (3H, m) MS m/z 513 (M+l) • 9
255 (b) Ethylester 3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxy-benzyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (157)
Ethylester 2-(4-benzyloxy-benzyl)-2-terc-butoxykarbonylamino-3,3,3-trifluor-propionové kyseliny (156, 10,72 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu a hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhlíku. Produktu, ethylesteru 2-terc-butoxykarbonylamino-3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxybenzyl)propionové kyseliny (156a), se v následujícím stupni použije v surovém stavu.
Thionylchlorid (3,46 ml, 47,4 mmol) se při 0°C přidá k methanolu (100 ml). Ke vzniklé směsi se přidá ethylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxybenzyl)propionové kyseliny (8,94 g, 23,7 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti a 24 hodin míchá. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a surového produktu, hydrochloridu ethylesteru 2-amino-3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxybenzyl)propionové kyseliny, se použije přímo v následujícím stupni.
MS m/z 278 (M+l)
Hydrochlorid ethylesteru 2-amino-3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxybenzyl)propionové kyseliny (156a, 7,13 g, 22,7 mmol) se rozpustí ve vodě (40 ml) a kyselině octové (40 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá octan sodný (2,98 g, 36,3 mmol) a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (4,7 ml, 36,3 mmol). Reakční směs se 20 minut zahřívá na 90°C, dokud analýza hmotnostní spektrometrií neukáže absenci výchozí látky. Reakční směs nalije do vody a vodná směs se extrahuje ethylacetátem a zneutralizuje uhličitanem sodným. Organická vrstva se vysuší síranem • · hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se přečistí chromatografií za použiti elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 ·. 10 až 1 : 1. Získá se požadovaný produkt, ethylester 3,3,3-trifluor-2-(4-hydroxybenzyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny ve formě bílé pevné látky. Výtěžek = 4,95 g, 66 %. XH NMR (400 MHz) (CDC13) 6,98 (2H, m), 6,83 (2H, br s), 6,75 (2H, m), 6,24 (2H, t, J=2,44) 4,24 (2H, m), 3,70 (1H, d, J=14,64 Hz), 3,66 (1H, d, J=14,64) 1,21 (3H, t, J=7,32) MS m/z 328 (M+l) (c) Ethylester 2-(4-benzyloxybenzyl)-2-terc-butoxykarbonylamino-3,3,3-trifluorpropionové kyseliny (156)
Hořčíkové hobliny (2,82 g, 0,16 mol) v toluenu (5 ml) se míchají při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přikape 4-benzyloxybenzylchlorid (11,3 g, 48,5 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml). Tvorba Grignardova činidla se pečlivě reguluje. Po dokončení přídavku chloridu se reakční směs míchá až do konstantního zabarvení. Grignardovo činidlo se kanylou při -78°C přikape k roztoku ethylesteru 2-terc-butoxykarbonylimino-3,3,3-trifluorpropionové kyseliny (155, 29,4 mmol) v tetrahydrofuranu (50 ml). Reakční směs se zahřeje na 0°C, 10 minut míchá a rozloží nasyceným vodným chloridem amonným. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Požadovaný produkt se izoluje chromatografií za použití elučního gradientu ethylacetát : hexan 1 : 10 až 1 : 1. Ethylester 2-(4-benzyloxybenzyl)-2-terc-butoxykarbonylamino-3,3,3257
-trifluorpropionové kyseliny se získá ve formě bílé pevné látky. Výtěžek = 10,72 g, 78 % (3 stupně). 1H NMR (400 MHz) (CDC13) 7,43-7,32 (5H, m), 7,11 (2H, d, J=8,78), 6,87 (2H, d, J=8,78), 5,52 (1H br s), 5,02 (2H, s), 4,30 (2H, m), 3,70 (2H, d, J=13,9 Hz), 1,46, (9H, s), 1,33 (3H, t, J=7,32) MS m/z 466 (M-l) (d) Ethylester 2-terc-butoxykarbonylimino-3,3,3-trifluorpropionové kyseliny (155)
Ethyl-3,3,3 trifluorpyruvát (5 g, 29,4 mmol) se rozpustí v dichlormethanu. K dichlormethanovému roztoku se přidá terc-butylkarbamát (3,44 g, 29,4 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získaná bílá pevná látka rozpustí v etheru (50 ml). K etherovému roztoku se během 30 minut za intenzivního míchání přikape anhydrid trifluoroctové kyseliny (4,57 ml, 32,34 mmol) a po dalším 30minutovém míchání pyridin (5,23 ml, 64,7 mmol). Reakční směs se míchá další 2 hodiny a přidá se k ní hexan (100 ml). Reakční směs se ochladí na -78°C a rychle přefiltruje. Izolovaný produkt, ethylester 2-terc-butoxykarbonylimino-3,3,3-trifluor-propionové kyseliny se uchovává pod vakuem a použije bez dalšího přečištění. XH NMR (400 MHz) (CDC13) 4,30 (2H, q, J=7,32), 1,57, (9H, s), 1,37 (3H, t,
J=7,32) MS m/z 269 (M) • · ·· ·
258
Příklad 6 0
2-(4-Benzyloxyindol-l-yl)propionová kyselina (160)
Sloučenina se připraví podle příkladu 53 za použití methyl-2-brompropionátu. Teplota tání 143°C až 146°C. CHN; Vypočteno: C, 73,20; H, 5,80; N, 4,74; Nalezeno: C, 72,95; H, 5,86; N, 4,62.
Příkl.ad 61
3-(1-{4 -[3-(5-Methyl-2~fenyloxazol-4-yl)propyl]-benzyl}-lH-pyrrol-2-yl)propionová kyselina (165)
Směs methylesteru 3-(1-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]-benzyl}-lH-pyrrol-2-yl)propionové kyseliny (164, 0,44 g, 1,48 mmol) a hydroxidu lithného (175 mg, 7,39 mmol) ve 2-methoxyethanolu (12 ml) a vodě (3 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, okyselí, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surová pevná látka se • · · • ·9·
259 • · · * * * ί φ· ··· ··· ·· * překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Získá se požadovaná kyselina. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,84 (m, 2H),
7,43 (m, 3H) , 7,11 (d, 2H, J=8,l Hz), 6,88 (d, 2H, J=8,l Hz) ,
6,67 (m, 1H) , 5,88 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H, J=3,4, 2,7 Hz) , 5,00
(s, 2H) , 2,55 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,82 (m,
2H) . Teplota tání 139- 141.
Methylester 3-(l-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-lH-pyrrol-2-yl)propionové kyseliny (164) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-(l-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-propyl]benzyl}-lH-pyrrol-2-yl)propionové kyseliny (164)
Směs methylesteru 3-(1-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-lH-pyrrol-2-yl)akrylové kyseliny (163, 0,47 g, 1,07 mmol) a 10% palladia na uhlíku (59 mg) v methanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se 17 hodin míchá pod atmosférou vodíku. Reakční směs se přefiltruje a zkoncentruje. Získá se požadovaný produkt.
(b) Methylester 3-(1-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-lH-pyrrol-2-yl)akrylové kyseliny (163)
Hydrid sodný (60%, 85 mg, 2,10 mmol) se přidá k roztoku methylesteru 3-(lH-pyrrol-2-yl)akrylové kyseliny (162, 265 mg, 1,75 mmol) v dimethylformamidu (15 ml). Výsledná směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a přidá se k ní 4-[3-(4-chlormethylfenyl)propyl]-5-methyl-2-fenyloxazol (161, 1,14 g, 3,50 mmol). Reakční směs se přes noc zahřívá na 60°C, zředí vodou, okyselí, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Směsi produktu a výchozí látky se použije v následujícím stupni.
• φ
ΦΦΦ φφφφφ
260 • φ (c)
Methylester 3-(ΙΗ-pyrrol-2-yl)akrylové kyseliny (162)
Roztok pyrrol-2-karboxaldehydu (2,5 g, 26,3 mmol) a methyl(trifenylfosforanylidin)acetátu (9,23 g, 27,6 mmol) v toluenu (250 ml) se přes noc zahřívá na 45 °C. Reakční směs se zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový olej se chromatografuje za použití 20% až 30% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (2,70 g, 68 %).
(d) 4-[3-(4-Chlormethylfenyl)propyl]-5-methyl-2-fenyloxazol (161)
Roztok {4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}methanolu (2,0 g, 6,51 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se ochladí na 0°C a přidá se k němu methansulfanylchlorid (550 μΐ, 7,16 mmol) a triethylamin (1,81 ml, 13,0 mmol). Vzniklá směs se přes noc zahřeje na teplotu místnosti, zředí nasyceným chloridem amonným, extrahuje dichlormethanem, promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt.
Příklad 62 (1-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-lH-indol-5-yloxy)fenyloctová kyselina (169)
169
261
Směs methylesteru {l-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-lH-indol-5-yloxy}fenyloctové kyseliny (168, 1,44 g,
3,09 mmol) a hydroxidu lithného (370 mg, 15,4 mmol) ve 2-methoxyethanolu (24 ml) a vodě (6 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový olej se chromatografuje za použití 30% ethylacetátu (s 20 % HOAc) v hexanech jako elučního činidla. Získaná pevná látka se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanů. Získá se požado-
váná kyselina (140 mg). 400 MHz ΧΗ NMR (DMSO-d6) δ 7,88 (m,
2H), 7,49 (m, 5H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 7,17
(d, 1H, J=2,9 Hz), 7,00 (d, 1H, J=2,4 Hz), 6,77 (dd, 1H,
J=9,0, 2,4 Hz) , 6,25 (d, 1H, J=2,9 Hz) , 5,68 (s, 1H), 4,34 (t
2H, J=6,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J=6,6 Hz), 1,87 (s, 3H). Teplota
tání 176 až 178°C.
Methylester {1-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-1H-indol-5-yloxy}fenyloctové kyseliny (168) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester {l-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-1H-indol-5-yloxy}fenyloctové kyseliny (168)
Směs 1-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-lH-indol-5-olu (167, 1,16 g, 3,64 mmol), uhličitanu česného (2,37 g,
7,29 mmol) a methyl-α-bromfenylacetátu (1,15 ml, 7,29 mmol) v dimethylformamidu (35 ml) se přes noc zahřívá na 55°C. Reakční směs se zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový olej se chromatografuje za použití 15% až 25% ethylacetátu (s 20 % HOAc) v hexanech jako elučního činidla. Získá se požadovaný produkt (1,44 g, 85 %).
• 9
9 9
262 • · « φ • · φ· • · · • ·· · · (b) 1-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-lH-indol-5-ol (167)
Směs methylesteru 3 -(5-benzyloxyindol-l-yl)propionové kyseliny (166, 1,93 g, 4,72 mmol) a 20% palladia na uhlíku (360 mg) v ethanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) se 18 hodin míchá pod atmosférou vodíku. Reakční směs se přefiltruje a zkoncentruje. Po chromatografickém přečištění se získá nechráněný produkt v téměř kvantitativním výtěžku.
(c) 5-Benzyloxy-l-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-1H- indol (166)
5-Benzyloxyindol (2,0 g, 8,96 mmol) se rozpustí v dimethylformamidu (90 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá 60% hydrid sodný (540 mg, 13,4 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylester toluen-4-sulfonové kyseliny (600 μΐ, 5,37 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí vodou, okyselí, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Po chromatografickém přečištění se získá 1,93 g produktu (60 %).
Příklad 63
2-(1-Methyl-1H-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (173)
173 ♦ ·
263
0 0 ·· ·· • ·· · ·
0 > · · · • 0 » · · • 00 00 ·*· ··· • ·
0 0 0 000*
Methylester 2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (172, 250 mg, 0,51 mmol) se rozpustí v 2-methoxyethanolu (4 ml) a vodě (1 ml). Ke vzniklé směsi se v jedné dávce přidá monohydrát hydroxidu lithného (60 mg, 2,53 mmol). Výsledná suspenze se přes noc míchá. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku Získá se požadovaný produkt v téměř kvantitativním výtěžku. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ 7,85 (m, 2H), 7,58
(d, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,32 (t, 1H, J=6,6 Hz), 7,17
(s, 1H), 7,08 (m, 3H) , 6,96 (m, 1H), 6,75 (dd, 2H, J=8,5, 6,6
Hz) , , 4,10 (m, 2H), 3, 97 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,95 (m, 2H),
2,84 (t, 2H, J=6,3 Hz), 2,29 (s, 3H). MS m/z 481 (M+l).
Methylester 2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny (172) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylJpropionové kyseliny (172)
Roztok methylesteru (1-methyl-1H-indol-3-yl)octové kyseliny (171, 450 mg, 2,21 mmol) v tetrahydrofuranu (14 ml) se ochladí na 0°C a přidá se k němu lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1,0 M v tetrahydrofuranu, 2,32 ml, 2,32 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při 0°C a přidá se k ní roztok 4-[2-(4-chlormethylfenoxy)ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu (835 mg, 2,55 mmol) v tetrahydrofuranu (4 ml). Reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti, 6 hodin míchá, zředí vodou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Surový olej se chromatografuje za použití 15% až 20% ethylacetátu (s 20 % HOAc) v hexanech jako elučního činidla. 'Získá se požadovaný produkt (250 mg, 23 %).
264 (b) 4-[2-(4-Chlormethylfenoxy)-ethyl]-5-methyl-2-fenyloxazol (171)
Roztok {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}methanolu (170, 2,0 g, 6,46 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se ochladí na 0°C a přidá se k němu methansulfanylchlorid (550 μΐ, 7,16 mmol) a triethylamin (1,80 ml, 12,9 mmol). Směs se přes noc zahřeje na teplotu místnosti, poté zředí s nasyceným chloridem amonným, extrahuje dichlormethanem, promyje vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se požadovaný produkt.
(c) Methylester (1-methyl-1H-indol-3-yl)octové kyseliny (170)
TMS-diazomethan (7,93 ml, 15,9 mmol, 2,0 M v hexanech) se přidá k roztoku l-methyl-3-indoloctové kyseliny (2,0 g, 10,6 mmol) v toluenu (80 ml) a methanolu (20 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, rozloží kyselinou octovou a zkoncentruje. Požadovaný ester se získá v téměř kvantitativním výtěžku.
Příklad 64
3-(4- [3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)propionová kyselina (174)
174
265 • ·
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 53 za použití 4-(3-brompropyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu. Teplota tání: 133 až 134°C, CHN teorie: 71,27%; C, 5,98%; H, 6,93%; N. Nalezeno: 71,19%; C, 5,92%; H, 6,93%; N.
Příklad 65
2-(4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-l-yl)propionová kyselina (175)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 53 za použití methyl-2-brompropionátu. Teplota tání 157°C až 159°C. CHN teorie: 70,75%; C, 5,68%; H, 7,17%; N. Nalezeno: 70,82%;
C, 5,74%; H, 7,13%; N.
Příklad 67
3-(4-[2-(2-Trifluormethylfenyl)ethoxy]indol-l-yl)propionová kyselina (176)
176 • ·
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 53 s tím rozdílem, že alkylace indolového kyslíku se provádí takto: Methylester 3-(4-hydroxyindol-1-yl)propionové kyseliny (1,73 g, 7,89 mmol), trifenylfosfin (2,07 g, 7,89 mmol) a 2-(2-trifluormethylfenyl)ethanol (1,25 ml, 7,89 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (35 ml). Ke vzniklému roztoku se přikape diethylazodikarboxylát (1,28 ml v 5 ml tetrahydrofuranu, 7,89 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zkoncentruje a přečistí chromatografií.
Výtěžek = 290 mg, 10 %. Teplota tání: 126 až 129°C, Teorie: 63,66%; C, 4,81%; H, 3,71%; Skutečnost: 63,68%; C, 4,97%; H, 3,71%; N.
Příklad 67 (4- [3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy] indol-l-yl)octová kyselina (177)
Sloučenina se připraví z 4-(3-brompropyl)-5-methyl-2-fenyloxazolu způsobem popsaným v příkladu 69. CHN: Teorie: 70,75%; C, 5,68%; H, 7,17%; N. Skutečnost: 69,37%; C, 5,59%; H, 6,82%; N. MS m/z 391 (M+l).
Příklad 68
4-[2-(5-Methyl -2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl}octová kyselina (178) • A
267
4-Benzyloxyindol (1,0 g, 4,48 mmol) se rozpustí v dimethyl formamidu (45 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá 60% hydrid sodný 180 mg, 4,48 mmol) a ethylbromacetát (600 μΐ, 5,37 mmol). Reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, zředí vodou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Dosáhne se téměř kvantitativního výtěžku. Dále se postupuje podle příkladu 53. MH=376,41, Teplota tání 193 až 196°C, CHN: Teorie: 70,20%; C, 5,36%; H, 7,44%; N. Skutečnost: 69,89%; C, 5,33%; H, 7,39%; N.
Příklad 69
4-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-l-yl}máselná kyselina (179)
4-Benzyloxyindol (2,0 g, 8,96 mmol) se rozpustí v toluenu (5 ml) a k toluenovému roztoku se přidá 60% hydrid sodný (360 mg, 8,96 mmol). Vzniklá směs se 20 minut zahřívá na 100°C. Zbytek se vyjme do dimethylformamidu (20 ml). K dimethyl268 • · · · formamidovému roztoku se přidá γ-butyrolakton (1,38 ml, 17,9 mmol). Reakční směs se 72 hodin zahřívá na 150°C, poté zředí vodou, okyselí 2M kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje za sníženého tlaku. Dále se postupuje jako při přípravě sloučeniny PD#0333941-0000. 73140 x 27, MH=404,4, Teplota tání 151 až 154°C; CHN; Teorie: 71,27%; C, 5,98%; H, 6,93%; N; Skutečnost: 71,01%; C, 6,02%; H, 6,83%; N.
Příklad 7 0
3-(3-Fluor-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(S)-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (180)
Sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 5-fluor-L-tyrosinu. 73140 x 37, MH=434,4, Teplota tání 154 až 155°C, CHN; Teorie: 69,11%; C, 5,34%; H, 6,45%; N; Skutečnost: 69,09%; C, 5,25%; H, 6,26%; N.
Příklad 71
-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionové kyselina (181)
Titulní sloučenina se syntetizuje způsobem popsaným v příkladu 12 za použití ethyl-4-pyridylacetátu jako výchozí látky (45 mg, 7 %) . XH NMR d6-DMSO δ 2,30 (s, 3H) 2,85 (m, 3H) • · · • · · ·
269
3,02 (m, 2H) 4,11 (t, 2H) 6,80 (d, 2H) 7,06 (d, 2H) 7,44 (m, 3H) 7,65 (d, 2H) 7,84 (d, 2H) 8,63 (s, 2H). MS(M-44)(minus karboxylát): 3 8 5,1. Analýza: vypočteno pro C26H24O4N2,1,67 H2O: C, 68,05; H, 5,82; N, 6,11. Nalezeno: C, 68,03; H, 6,00; N, 6,11.
Příklad
2-Methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol (186a) a l-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-1H-tetrazol (186b)
Směs 5-(2-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-ΙΗ-tetrazolu (185a) a 5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazolu (185b) (0,23 g, 0,51 mmol), methyljodidu (0,20 ml,
3,2 mmol) a TEA (0,22 ml, 1,6 mmol) v acetonitrilu se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se ochladí a zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Produkty se izolují sloupcovou chromatografií (25% až 35% EtOAc/hex)
2-Methyltetrazol (186a) : přední skvrna (13 %) . C28H27N5O2 hmotnost vypočteno=465,555; M+l (nalezeno) =466,2. HPLC: sloupec c-18 , 87%, 20/80 (CH3CN/H2O) až 90/10 během 20 min, retenční doba = 18,876 min, 254 nm. Absence NOE mezi H35/H23 se potvrdí regiochemií.
1-Methyltetrazol (186b) : zadní skvrna (24 %) . C28H27N5O2 hmotnost vypočteno=465,555; M+l (nalezeno) =466,2. HPLC: sloupec c-18, 85%, 20/80 (CH3CN/H2O) až 90/10 během 20 min, retenční doba = 17,438 min, 254 nm. Přítomnost NOE mezi H35/H23 se potvrdí regiochemií.
• · φ φ φ · φ φ
270 * · ··· ·Λ ···
5-(2-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-ΙΗ-tetrazol (185a) a 5-(2-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol (185b) se připraví následujícím způsobem.
(a) 5-(2-(4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-l-fenylethyl)-ΙΗ-tetrazol (185a) a 5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol (185b)
3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylpropionitril (184, 1,81 g, 4,47 mmol) a azidobutylcín (2,3 ml, 8,4 mmol) ve 20 ml dioxanu se 25 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v diethyletheru. Výsledným roztokem se nechá probublávat chlorovodík. Roztok se zkoncentruje a zbytek se trituruje s hexany. Hexanová vrstva se dekantuje. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií (25% až 100% EtOAc/hex). Získá se směs 5-(2-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -1-fenylethyl)-ΙΗ-tetrazolu (185a) a 5-(2-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazolu (185b) (23 % regenerovaná výchozí látka a 14 % produkt).
(b) 3-(4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenylpropionitril (184)
Titulní sloučenina se připraví podle obecného postupu B za použití 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylpropionitrilu (183) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu jako výchozích látek.
(c) 3-(4-Hydroxyfenyl)-2-fenylpropionitril (183)
271 • ·
Benzylskupina 3-(4-benzyloxyfenyl)-2-fenylpropionitrilu (182) se odstraní hydrogenolýzou za použití za použití 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru.
(d) 3-(4-Benzyloxyfenyl)-2-fenylpropionitril (182)
Tato sloučenina se syntetizuje stejným způsobem jako sloučenina 89 za použití benzylcyanidu (2,4 ml, 21 mmol) a sloučeniny 88 (5,85 g, 21 mmol) jako výchozích látek.
Příklad 73
2-Methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionová kyselina (189)
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 32 za použití ethylesteru 2-thiofen-3-ylpropionové kyseliny (188) a sloučeniny 88 jako výchozích látek. Teplota tání: 165 až 166°C. Analýza: vypočteno pro C26H25O4NS: C, 69,78; H, 5,63;
N, 3,13. Nalezeno: C, 69,65; H, 5,88; N, 3,00.
Ethylester 2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny (188)
Tato sloučenina se připraví jako sloučenina 89, za použití ethyl-2-thiofenacetátu a methyljodidu jako výchozích látek.
Příklad 74
2-Methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-3-ylpropionová kyselina (191)
272
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 32 za použití ethylesteru 2-thiofen-3-ylpropionové kyseliny (191) a sloučeniny 88 jako výchozích látek. Teplota tání: 165 až 166 °C. Analýza: vypočteno pro C26H25O4NS: C, 69,78; H, 5,63;
N, 3,13. Nalezeno: C, 69,65; H, 5,88; N, 3,00.
Ethylester 2-thiofen-3-ylpropionové kyseliny (190) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 2-thiofen-3-ylpropionové kyseliny (190)
Tato sloučenina se připraví jako sloučenina 89, za použití ethyl-3-thiofenacetátu a methyljodidu jako výchozích látek.
Příklad 75
N-(2,2-Dimethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionyl)methansulfonamid (192)
Sloučenina 102 (0,493 g, 1,3 mmol), 4-DMAP (0,169 g, 1,4 mmol), EDC (0,266 g, 1,4 mmol) a methansulfonamid (0,132 g,
1,4 mmol) se smísí v 10 ml CH2C12. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě okolím promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a vodou a vysuší síranem hořečnatým. Sloupcovou chromatografií (25% až 40% EtOAc/Hex) se izoluje čistá sloučenina, která se překrystaluje ze směsi Et2O/hex (73 mg, 12 %). Teplota tání:
112 až 113 °C. Analýza: vypočteno pro C24H28O5N2S: C, 63,14; H, 6,18; N, 6,14. Nalezeno: C, 63,46; H, 6,20; N, 6,09.
Příklad 76
N-(2-Fluor-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionyl)methansulfonamid (193)
273
Sloučenina 103 (1,003 g, 2,3 mmol) se podrobí stejným podmínkám, jakých se používá při přípravě sloučeniny PD 0333437. (32 mg, 2 %). Teplota tání: 118 až 120°C. Analýza:
vypočteno pro C28H27O5N2SF: C, 64,35; H, 5,21; N, 5,36.
Nalezeno: C, 64,02; H, 5,00; N, 5,15.
Příklad 77
3-{3-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazol-5-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (199)
Methylester 3-{3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazol-5-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (198, 0,2 g, 0,5 mmol) se hydrolyzuje způsobem popsaným v obecném postupu A. (0,16 g, 81 %) . Teplota tání: 143 až 144°C. Analýza: vypočteno pro C22H2iO5N3,0,17 H2O: C, 64,32; H, 5,20; N, 10,23. Nalezeno: C, 64,37; H, 5,24: N, 9,79. C22H2iN3O5 hmotnost vypočteno=407,426; M+l (nalezeno)=408,2.
Methylester 3-{3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazol-5-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (198) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3 -{3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazol-5-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (198)
Titulní sloučenina se syntetizuje stejným způsobem jako sloučenina 89 za použití methylesteru pyrrol-2-yloctové kyseliny (197, 0,139 g, 1 mmol) a 5-bromomethyl-3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazolu (196, 0,359 g, 0,99 mmol) jako výchozích látek. (0,20 g, 48%).
(b) Methylester pyrrol-2-yloctové kyseliny (197)
274
4 • 4 4 • 444«
Methylester pyrrol-2-yloctové kyseliny se syntetizuje způsobem, který je popsán v obecném postupu C (syntéza sloučeniny 1) za použití hydrochloridu methylesteru glycinu (1,26 g, 10 mmol) jako výchozí látky. Reakční směs se zahřívá, dokud nezačne žloutnout (7 až 10 minut). (1,01 g, 73 %) (c) 5-Brommethyl-3 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazol (196)
Tetrabrommethan (1,99 g, 6 mmol) se přidá k roztoku {3-[2(195,5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]oxazol-5-yl}methanolu (0,91 g, 3 mmol) a Ph3P (1,99 g, 7,6 mmol) v 15 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0°C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C a zkoncentruje. Produkt se izoluje sloupcovou chromatografií (15% až 20% EtOAc/hex). (0,62 g, 57 %) (d) {3-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]oxazol-5-yl}methanol (195)
Tetrahydroboritan sodný (0,20 g, 5,3 mmol) se po částech při 0°C přidá k suspenzi methylesteru 3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]oxazol-5-karboxylové kyseliny (194, 0,57 g,
1,7 mmol) v 15 ml methanolu. Reakční směs se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu okolí, rozloží vodou a odstraní se z ní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v Et2O, roztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se bílá pevná látka (0,47 g, 90 %).
(e) Methylester 3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]oxazol-5-karboxylové kyseliny (194)
Tato sloučenina se syntetizuje způsobem popsaným v obecném postupu B za použití methyl-3-hydroxy-5-isoxazolkarboxylátu • · · • · · · • · ···· • · ·
275 (1,423 g, 10 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanolu (2,141 g, 10,5 mmol) jako výchozích látek. (2,71 g, 83 %)
Příklad 78
2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl) propyl] fenyl} propionová kyselina (204)
Methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-r-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (203) se hydrolyzuje způsobem popsaným v obecném postupu A. Získá se konečný produkt (0,54 g, 80 %) . C32H3oN204 hmotnost vypočteno=506,601; M+l (nalezeno) =507,3. Anal. vypočteno pro C32H3004N2o, 17 H20: C, 75,35; H, 5,95; N, 5,49. Nalezeno: C, 75,19; H, 6,06; N, 5,28.
Methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-r-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (203) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-r-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (203)
Titulní sloučenina se syntetizuje jako sloučenina 89 za použití methyl-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetátu (0,55 g, 2,3 mmol) a 4 - [3 -(4-brommethylfenyl)propyl]-5-methyl-2-fenyloxazolu (202, 0,78 g, 2,1 mmol) jako výchozích látek.
(b) 4-[3-(4-Brommethylfenyl)propyl]-5-methyl-2-fenyloxazol (202)
Tetrabrommethan (2,65 g, 8 mmol) se přidá k roztoku {4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}methanolu (202,
1,25 g, 4 mmol) a Ph3P (2,67 g, 10 mmol) ve 40 ml tetrahydrofuranu o teplotě 0°C. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C a
• · • · · • ····
276 • · ··· · zkoncentruje. Produkt se izoluje sloupcovou chromatografií (5% EtOAc/hex). (0,83 g, 53 %) .
(c) {4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}methánól (202) {4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)pro-l-ynyl]fenyl}methanol (201, 6,63 g, 21,8 mmol) se redukuje za použití Raneyova niklu ve směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1:1. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje. Získá se světle žlutá pevná látka (6,45 g, 100 %).
(d) {4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}methánól (201)
5-Methyl-2-fenyl-4-prop-2-ynyloxazol (sloučenina 117, 11,74 g, 60 mmol) v 50 ml pyrrolidinu se přidá k suspenzi 4-jodbenzylalkoholu (10,71 g, 46 mmol), tetrakis(trifenylfosf in) palladia ( 0 ) (5,30 g, 4,6 mmol) a jodidu mědhého (0,431 g, 2,3 mmol) v 50 ml pyrrolidinu. Reakce je dokončena po přídavku alkynu. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Organická vrstva se promyje nasyceným chloridem amonným a vodným chloridem sodným, přefiltruje a vysuší síranem hořečnatým. Surová látka se trituruje s dichlormethanem a odfiltruje. Tento postup se provádí dvakrát, čímž se získají dvě frakce požadované látky, které se překrystalují z EtOAc/hex (6,63 g, 48 %).
Příklad 79
2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina (205)
9
277
Tato sloučenina se syntetizuje způsobem popsaným v příkladu 32 za použití methyl-2-(5-methyl-2-fenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetátu a sloučeniny 88 jako výchozích látek. Teplota tání: 120°C. MS(M+1): 509,2.
Příklad 80
3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina (211)
Roztok 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl} -2-fenylpropionové kyseliny (210, 0,86 g, 1,96 mmol) v methanolu se smísí s nadbytkem hydroxidu lithného (l,0M). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí. Po dokončení reakce se reakční směs zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší vodným chloridem sodným a poté Na2SO4 a chromatografují (5 až 60% ethylacetát v hexanech). Získá se 120 mg titulní sloučeniny.
MS m/z 426 (M+H)+.
Methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny (210) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny (210) • · • 9 9
9 9 9 9
278 • ·
Roztok methylesteru 3-{4- [3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny (209, 0,89 g, 2,0 mmol) v methanolu (50 ml) s 20% palladiem na uhlíku (0,13 g) se 13,5 hodiny míchá pod atmosférou vodíku. Filtrací se izoluje požadovaná sloučenina v 96% výtěžku.
(b) Methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny (208)
Směs 5-methyl-2-fenyl-4-propynyloxazolu (1,0, 5,07 mmol), methylesteru 2-fenyl-3-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové kyseliny (207, 1,52 g, 3,9 mmol) a tetrakis(tri fenylfosfin)palladia(0) (0,32 g, 0,27 mmol) se smísí ve 3 ml dimethylformamidu. Vzniklá směs se promyje dusíkem a přidá se k ní TEA (0,163 ml, 1,17 mmol) a jodid mědňý (15 mg, 0,078 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při 80°C, zředí ethylacetátem, promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a chromatografuje (5% ethylacetát v hexanech). Získá se 0,89 g titulní sloučeniny.
• 4
279 • · • 4 4 • 44 ·
I 4 4 ·
(c) Methylester 2-fenyl-3-(4-trifluormethansulfonylfenyl)propionové kyseliny (207)
TfO
CO2Me
Roztok methylesteru 2-fenyl-3-(4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (2,0 g, 7,8 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se promyje dusíkem a přidá se k ní TEA (1,2 ml, 8,6 mmol). Výsledná směs se ochladí na 0°C a přidá se k ní anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (1,38 ml, 8,2 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu okolí a po 18 hodinách zředí ethylacetátem. Ethylacetátová směs se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a chromatografuje (10% ethylacetát v hexanech). Získá se 2,84 g titulní sloučeniny.
Příklad 81
3-{6-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (216)
Roztok 5-brommethyl-2-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridinu (215, 0,73 g, 1,96 mmol) a methylesteru pyrrol-1-yloctové kyseliny (0,54 g, 3,91 mmol) ve 20 ml • · · • ···
280 > · bezvodého tetrahydrofuranu se promyje suchým dusíkem a smísí s lithiumbis(trimethylsilyl)amidem (l,0M v tetrahydrofuranu, 3,9 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, zředí ethylacetátem a ethylacetátová směs se promyje nasyceným chloridem amonným. TLC a MS ukáže hydrolýzu methylesteru. Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným a odpaří do sucha. Olej ovitý zbytek se rozpustí v methanolu a methanolický roztok se smísí s nadbykem hydroxidu lithného (1M ve vodě). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Výsledná směs se odpaří do sucha a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a pufr (pH 7). Organická vrstva se promyje vodným chloridem sodným a produkt se vysráží. Pevná látka se shromáždí, promyje vodou a etherem a za vakua suší do konstantní hmotnosti. Získá se 287 mg (34%) titulní sloučeniny. MS m/z 465 (M+H)+.
5-Brommethyl-2-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin (215) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) 5-Brommethyl-2-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin (215)
(6 - [2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}methanol (214, 1,50 g, 4,83 mmol) se rozpustí v bezvodém dichlormethanu (40 ml). Dichlormethanový roztok se promyje suchým dusíkem, ochladí na 0°C a přidá se k němu trifenylfosfin (1,34 g, 5,12 mmol) a poté N-bromsukcinimid (0,95 g, 5,36 mmol). Po 30 minutách se reakční směs se zkoncentruje a
281 • «· · · · · · · • · · * · ···· ···♦ ··· · · · · s ··» »· ·»· ·*· ·· · zbytek se chromátografuje (5 až 25% ethylacetát v hexanech). Získá se 1,19 g (66 %) bromidu.
(b) {6-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}methanol (214)
K roztoku methylesteru 6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]nikotinové kyseliny (213, 1,87 g, 5,53 mmol) v bezvodém etheru (50 ml) promytému dusíkem se během asi 5 minut přidá lithiumaluminiumhydrid (1,0 M v tetrahydrofuranu, 11,1 ml). Lázeň se odstaví a reakční směs se 4 hodiny míchá při teplotě okolí a přidá se k ní kyselina chlorovodíková (l,0M). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě míst-nosti a přidá se k ní uhličitan sodný (5%, do pH 8). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Získá se titulní sloučenina v 62% výtěžku.
(c) Methylester 6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]nikotinové kyseliny (213)
Methylester 6-hydroxynikotinové kyseliny (212, 3,47 g,
22,7 mmol), 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (5,53 g, 27,2 mmol), a trifenylfosfin (7,1 g, 27,2 mmol) se smísí v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml). Vzniklá směs se promyje suchým dusíkem, ochladí na 0°C a během 5 minut se k ní přidá
282 • ·
DEAD (5,9 g, 34,0 mmol). Výsledná směs se přes noc nechá pomalu zahřát na teplotu okolí. Tetrahydrofuran se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 5% hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem sodným a chromatografuje (5 až 40% ethylacetát v hexanech). Získá se 2,98 g (39%) titulní sloučeniny.
(d) Methylester 6-hydroxynikotinové kyseliny (212)
Suspenze 6-hydroxynikotinové kyseliny (10,0 g, 71,9 mmol) v bezvodém dichlormethanu (80, plus 3 kapky dimethylformamidu) se promyje dusíkem, ochladí na 0°C a smísí s oxalylchloridem (7,53 ml, 86,3 mmol). Po 18 hodinách při teplotě místnosti se opatrně přidá methanol v nadbytku. Reakční směs se odpaří a chromatografuje (20% ethylacetát v hexanech). Získá se 2,74 g (25 %) titulní sloučeniny.
Příklad 82
Methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionové kyseliny (217)
217
283
Titulní sloučenina se připraví podobným způsobem jako PD341440-0000 za použití methylfenylacetátu v 79% výtěžku. MS m/z 443 (M+H)+.
Příklad 83
3-{6-[2-(5-Methy1-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionové kyselina (218)
Roztok methylesteru 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionové kyseliny (0,52 g, 1,18 mmol) v 10 ml methanolu se smísí s nadbytkem 1M hydroxidu lithného. Reakční směs se zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší vodným chloridem sodným a poté síranem sodným a chromatografují (5 až 60% ethylacetát v hexanech). Získá se 323 mg titulní sloučeniny. MS m/z 429 (M+H)+.
Příklad 84
3-{6-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-thiofen-2-ylpropionová kyselina (219)
219
284
4 · · 4 4 4 4 • 44 4 4 44 44444
4 4 4 4 4 4
444 444 44 4
Titulní sloučenina (155 mg) se připraví podobným způsobem jako PD-341440-0000 za použití methylthiofen-2-ylacetátu. MS m/z 435 (M+H)+.
Příklad 85
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylakrylová kyselina (222)
Roztok methylesteru 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylakrylové kyseliny (221, 0,31 g, 0,71 mmol) v 10 ml methanolu se smísí s nadbytkem 1M hydroxidu lithného. Po dokončení se reakční směs zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší vodným chloridem sodným a poté síranem sodným a chromatografuj£ (5 až 60% ethylacetát v hexanech). Získá se 241 mg titulní sloučeniny. MS m/z 426 (M+H)+.
Methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylakrylové kyseliny (221) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylakrylové kyseliny (221)
221
285 • · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · ····· ······ · · ·
Trifenylfosfin (0,57 g, 2,17 mmol), methylester 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylakrylové kyseliny (220, 0,46 g, 1,81 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (0,44 g, 2,17 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (10 ml). Tetrahydrofuranový roztok se promyje dusíkem, ochladí na 0°C a přidá se k němu DEAD (0,43 ml, 2,71 mmol). Výsledná směs se nechá přes noc zahřát na teplotu okolí. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a chromatografuje (0 až 60% ethylacetát v hexanech). Získá se 0,31 g titulní sloučeniny.
(b) Methylester 3 -(4-hydroxyfenyl)-2-fenylakrylové kyseliny (220)
Suspenze 3-(4-hydroxyfenyl)-2-fenylakrylové kyseliny (2,5 g, 10,4 mmol) v methanolu (50 ml) se smísí s kyselinou sírovou (1 ml) a 72 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Většina rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se zředí ethylacetátem. Ethylacetátové směs se promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným. Po chromatografií (5 až 60% ethylacetát v hexanech) se získá 0,46 g titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky.
Příklad 87 {4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctová kyselina (223)
O
223
• A
ΛΛΖ AAAA A A · · A AAAA /□Ο AAA · A AAA
AAA AA AAA AAA AA A
Roztok methylesteru {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny (0,30 g, 0,66 mmol) v 10 ml methanolu se smísí s nadbytkem 1M hydroxidu lithného. Po dokončení se reakční směs zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší vodným chloridem sodným a poté síranem sodným a chromatografují (5 až 60% ethylacetátu v hexanech) Získá se titulní sloučenina v 71% výtěžku. MS m/z 443 (M+H)+.
Příklad 87
Methylester {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny (226)
Trifenylfosfin (2,00 g, 7,65 mmol), methylester (4-hydroxybenzylamino)fenyloctové kyseliny (225, 1,73 g, 6,38 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (1,56 g, 7,65 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (25 ml). Vzniklá směs se promyje dusíkem, ochladí na 0°C a přidá se k ní DEAD (1,20 ml, 7,65 mmol). Výsledná směs se nechá přes noc zahřát na teplotu okolí, poté zředí ethylacetátem a promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a chromatografuje (0 až 60% ethylacetát v hexanech) Získá se 1,52 g titulní sloučeniny. MS m/z 457 (M+H)+.
Methylester (4-hydroxybenzylamino)fenyloctové kyseliny (225) se připraví dále popsaným způsobem.
287 • · (a) Methylester (4-hydroxybenzylamino)fenyloctové kyseliny (225)
Methylester fenylglycinu (224, 1,63 g, 9,87 mmol) a 4-hydroxybenzaldehyd (0,80 g, 6,58 mmol) se smísí v 1% HOAc v methanolu (100 ml). Ke vzniklé směsi se přidá kyanborhydrid sodný (0,62 g, 9,87 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 5% hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva se promyje vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a chromatografuje (0 až 50% ethylacetát v hexanech) Získá se titulní sloučenina v 97% výtěžku.
(b) Methylester fenylglycinu (224)
Fenylglycin (10,0 g, 66,2 mmol) se rozpustí v 100 ml methanolu s obsahem 2 ml kyseliny sírové. Reakční směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku a poté zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný (do pH 7). Vodná vrstva se extrahuje etherem a ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným a vysuší síranem sodným. Získá se 1,63 g titulní sloučeniny.
• · 9
9 999
288
999 9 9 9
9 9 9 · · · * • · 9 9 9 9 9 9
999 99 999 999 99 9
Příklad 88
Methyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] benzylamino}fenyloctová kyselina (230)
Roztok methylesteru methyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny (229, 0,18 g, 0,38 mmol) v 5 ml methanolu se smísí s nadbytkem 1M hydroxidu lithného. Po dokončeni se reakční směs zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší vodným chloridem sodným a poté síranem sodným a chromatografují (5 až 60% ethylacetát v hexanech) Získá se titulní sloučenina v 62% výtěžku. MS m/z 457 (M+H)+.
Methylester methyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny (229) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester methyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny (229)
φ φ «••I
289 <* φ
Roztok methylesteru {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny (228, 0,30 g, 0,66 mmol), formaldehydu (37% ve vodě, 0,26 ml, 3,10 mmol) a HOAc (0,056 ml, 0,99 mmol) v CH3CN (5 ml) se smísí s kyanborhydridem sodným (45 mg, 0,72 mmol). Po 18 hodinách se produkt přečistí stejně jako při přípravě methylesteru (4-hydroxybenzylamino)fenyloctová kyseliny. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu v 65% výtěžku. MS m/z 471 (M+H)+.
(b) Acetyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctová kyselina (228)
Roztok methylesteru acetyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctová kyseliny (227, 0,25 g, 0,50 mmol) v 5 ml methanolu se smísí s nadbytkem 1M hydroxidu lithného. Po dokončení se reakční směs zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší vodným chloridem sodným a poté síranem sodným a chromatografují (5 až 60% ethylacetát v hexanech). Získá se titulní sloučenina v 55% výtěžku. MS m/z 485 (M+H)+.
(c) Methylester acetyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny (227)
• · · • · · · ·
290 • ·
Roztok methylesteru {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny (0,30 g, 0,66 mmol) a triethylamin (0,10 ml, 0,72 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se smísí s acetylchloridem (0,050 ml, 0,69 mmol). Po 18 hodinách se reakční směs odpaří a zbytek se chromatografuje (5 až 20% ethylacetát v hexanech). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu v 85% výtěžku. MS m/z 499 (M+H)+.
Příklad 89
6-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-2-karboxylová kyselina (231)
Roztok methylesteru 6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-2-karboxylové kyseliny (231) v methanolu (5 ml) se smísí s nadbytkem hydroxidu lithného (1,0 M). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí. Po dokončení se reakční směs zředí nasyceným chloridem amonným a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické extrakty se vysuší vodným chloridem sodným a poté síranem sodným a chromatografuje (5 až 60% ethylacetát v hexanech). Získá se 131 mg titulní sloučeniny. MS m/z 374 (M+H)+.
Methylester 6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-2-karboxylové kyseliny (231) se připraví dále popsaným způsobem.
4
444 4 ·
291 (a) Methylester 6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-2-karboxylové kyseliny (231)
Trifenylfosfin (1,65 g, 6,29 mmol), methylester 6-hydroxynaftalen-2-karboxylové kyseliny (1,06 g, 5,24 mmol) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (1,28 g, 6,29 mmol) se smísí v tetrahydrofuranu (25 ml). Vzniklá směs se promyje dusíkem, ochladí na 0°C a přidá se k ní DEAD (1,00 ml, 6,29 mmol). Výsledná směs se nechá přes noc zahřát na teplotu okolí, zředí ethylacetátem a promyje 5% hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vodným chloridem sodným, vysuší síranem sodným a chromatografuje (0 až 60% ethylacetát v hexanech). Získá se 0,58 g titulní sloučeniny.
Příklad 90
3-{-5-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-l-yl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina (237)
Roztok methylesteru 3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) propyl]naftalen-l-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (236, 0,15 g, 0,31 mmol) v methanolu se smísí s nadbytkem hydroxidu lithného (1 M ve vodě). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě okolí, zředí vodou a promyje etherem. Vodná vrstva se • · • · 9 • 9994
9
292 okyselí 1M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodným chloridem.sodným, vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 84 mg (56 %) titulní sloučeniny.
Methylester 3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]-naftalen-l-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (236) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]-naftalen-l-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (236)
Roztok 4-allyl-5-methyl-2-fenyloxazolu (0,38 g, 1,89 mmol) se promyje dusíkem, ochladí na 0°Ca smísí s 9-borabicyklo[3,3,1]nonanem (0,5 M v tetrahydrofuranu, 7,6 ml), Reakční směs se přes noc nechá pomalu zahřát na teplotu okolí. Roztok 9-BBN aduktu se přidá k promyté směsi methylesteru 3-(5-bromnaftalen-l-yl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (235, 0,52 g, 1,45 mmol), komplexu [1,11-bis(difenylfosfino)ferrocen]dichlorpalladia(II) s dichlormethanem (1:1) (0,10 g, 0,15 mmol), uhličitanu česného (1,32 g, 4,06 mmol), trifenylarsinu (44 mg, 0,15 mmol), vody (0,31 ml, 17,4 mmol) a dimethylformamidu (4 ml). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, ochladí na 0°C a přidá se k ní octan sodný (3,0M, 6 ml) a peroxid vodíku 30%, 3 ml). Po 2 hodinách se výsledná směs zředí vodou a extrahuje směsí etheru a ethylacetátu v poměru 7:1. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří.
0« «
293
0 00 00 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0
000 0 0000 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 00 000 000 00 0
Zbytek se podrobí mžikové chromatografií (5 až 50% ethylacetát v hexanech). Získá se 0,15 g (22 %) titulní sloučeniny.
(b) Methylester 3-(5-bromnaftalen-l-yl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (235)
Roztok l-brom-5-brommethylnaftalenu (234, 1,05 g, 3,50 mmol) a methylesteru pyrrol-1-yloctové kyseliny (0,97 g, 7,00 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se promyje dusíkem a smísí s LiN(TMS)2 (1,0 M, 7,0 ml) . Po asi 30 minutách při teplotě okolí se reakční směs 48 hodin zahřívá na 50°C a poté zkoncentruje. Zbytek se chromatografuje (5 až 50% ethylacetát v hexanech). Získá se 0,80 g (64 %) titulní sloučeniny.
(c) 1-Brom-5-brommethylnaftalen (234)
234
Roztok (5-bromnaftalen-l-yl)methanol (233, 1,13 g, 4,77 mmol) v bezvodém dichlormethanu (20 ml) se promyje dusíkem, ochladí na 0°C a přidá se k ní trifenylfosfin (1,33 g, 5,05 mmol) a poté NBS (0,94 g, 5,29 mmol). Po 30 minutách při 0°C se směs dvakrát chromatografuje (5 až 25% ethylacetát v hexanech). Získá se 1,05 g (73 %) titulní sloučeniny.
(d) (5-Bromnaftalen-1-yl)methanol (233) • · · • ♦· · ·
294 • ·
233
Roztok 5-bromnaftalen-1-karboxylové kyseliny (2,50 g, 9,96 mmol, PD-59348, várka P) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se promyje dusíkem a přidá se k ní boran (1,0 M v tetrahydrofuranu, 20 ml). Reakční směs se 6 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí na teplotu okolí a smísí s 10 ml methanolu. Methanolická směs se míchá přes noc při teplotě okolí, zkoncentruje a zbytek se rozpustí v etheru. Etherový roztok se promyje 1M hydroxidem sodným, vodou a vodným chloridem sodným a vysuší bezvodým síranem sodným. Surový produkt se přečistí krystalizaci ze směsi dichlormethanu a hexanů. Získá se 1,5 g (64 %) titulní sloučeniny.
Příklad
3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3triazol-1-ylpropionová kyselina (242)
Obecný postup 91
Ethylester 3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-2-ylpropionové kyseliny (241a) (2,37 g,
5,331 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (60 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá voda (15 ml) a k vodné směsi ·· *
295 • · φ φ · · • · · φ · · · φ · φ φ · · φ »····· ·· · se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,335 g, 8,00 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti.
Organické rozpouštědlo se odstraní v rotačním odpařováku při teplotě místnosti. Vodný zbytek se zředí vodou a vodná směs se extrahuje diethyletherem (2 x 45 ml). Vodnou fází se vede proud vzduchu, aby se odstranil zbytkový ether. Vodná fáze se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vysrážená pevná látka se oddělí vakuovou filtrací a suší přes noc na vzduchu a poté 14 hodin při 45°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (2,11 g, 95 %): Teplota tání: Sloučenina, která měkne nebo taje při teplotě 50 až 85°C, tvoří jinou pevnou látku, která taje při 153 až 153,5°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,98-7,96 (m, 2 H), 7,62 (s, 2 H), 7,43-7,40 (m, 3 H), 7,03 (d, J=8,l Hz, 2 H), 6,98 (d, J=8,l Hz, 2 H),
5,52 (dd, J=10,4 a 5,0 Hz, 1 H), 3,65-3,49 (m, 2 H), 2,58 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,48 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,93 (m, J=7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 417 (M+l). HPLC: čistota: 100%; symetrický sloupec Ci8, 4,6 x 150 mm, 5 μΜ; mobilní fáze: A: voda+0,1% TFA, B: acetonitril+0,1% TFA; retenční doba: 15,914 min; vlnová délka: 254 nm.
Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-2-ylpropionové kyseliny (241a) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl] fenyl}-2-1,2,3-triazol-2-ylpropionové kyseliny (241a)
V
A' ý-Ph
9-BBN,
THF teplota místn.
9-BBN ý-Ph
240a
PdCI2{dppl),Cs2CO3, Ph3As, DMF-H2O
00% teplota místn.
ý—Ph
N-N^eooCHj.CHa \^N
241a
239
9« 9 «99
9999
296 • 9 • · • 9 • 9 9
9
9 9
Obecný postup 92-a
Roztok 5-methyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazolu (sloučeniny 239) (1,716 g, 8,614 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (25 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k 0,5M roztoku 9-BBN v tetrahydrofuranu (34,45 ml). Ledová lázeň se odstaví a vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. 9-BBN adukt se přidá do nádoby obsahující bromid 238a (2,148 g, 6,626 mmol), PdCl2(dppf) (0,485 g, 0,662 mmol), Cs2CO3 (3,88 g, 11,927 mmol), Ph3As (0,203 g, 0,662 mmol), vodu (1,4 ml, 79,5 mmol) a DMF (15 ml). Reakční směs se 2 dny pod atmosférou dusíku míchá při teplotě místnosti, poté ochladí v ledové lázni a přidá se k ní 3M octan sodný (16 ml) a poté 30% peroxid vodíku (8 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá, pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (100 ml) a poté diethylether a ethylacetát. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí diethyletheru a ethylacetátu (60:10 ml x 4). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Po přečištění sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 22%) se získá ester 241a ve formě hustého
oleje (2,37 g, 80 %) : 1 2Η NMR (CDC13 , 400 MHz) 07,98-7,95 (m, 2
H) , 7,61 (s, 2 H) , 7,44- 7,38 (m, 3 H), 7,03 (d, J=8,3 Hz, 2
H) , 7,00 (d, J=8,3 Hz, 2 H) , 5,50 (dd, J=10,2 a 5,6 Hz , 1 H) ,
4,18 (q, J=7,l Hz, 2 H) , 3,71-3,57 (m, 2 H), 2,58 (t, J=7,6
Hz, 2 H), 2,46 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 1,93 (m,
J=7,6 Hz, 2 Η) , 1, 19 (t, J=7,1 Hz, 3 H); CIMS m/z 445 (M+l).
(b) Bromid 240a (PD 0341554;
1) KOtBu, THF, -78 °C .Br 2) Br26%
N-N^COOCHgCHg
238a
240a
·« · • ·
9 4
C ···« • 4 · ·· · • ·
297 ·· ·· » I *«
Obecný postup 91-b
Ester 238a (3,0 g, 19,336 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (60 ml). Vzniklý roztok se pod atmosférou dusíku ochladí na -78°C a přidá se k němu l,0M roztok terc-butoxidu draselného v tetrahydrofuranu (20,3 ml, 20,3 mmol)**. Vzniklá směs se 45 minut míchá při -78°C a přidá se k ní roztoku 4-brombenzylbromidu (5,56 g, 22,236 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti, 6 dní míchá při teplotě místnosti a rozloží vodou (60 ml). Vodná směs se zředí diethyletherem a ethylacetátem. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí diethyletheru a ethylacetátu (50:5 ml x 3). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 16%) se získá titulní sloučenina ve formě oleje (1,668 g, 26 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 57,62 (s, 2 H), 7,32 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 6,97 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 5,48 (dd, J=10,4 a 5,4 Hz, 1 H), 4,19 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,703,55 (m, 2H), 1,20 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 324 (M).sup,30 (c) 2-(2H-1,2,3-Triazol-2-yl)ethylacetát (238a)
^x>Et
Br^|f
O
Na2CO3, aceton 30°C,7 dní
N-N^COOCH2CH3
COOCH2CH3
238a, 22%
238b, 65%
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v Kume, M.; Kubóta, T.; Kimura, Y.; Nakashimizu, H.; Motokawa, K. ; Nakano, M.; J. Antibiotics 1993, 46, 177-192. Při tomto « · · • · · · • *···· • · · ·· ·
298 • · « ·· • · · • * • · ·
způsobu se používá 1H-1,2,3-triazolu (18,17 g, 0,263 mol) jako výchozí látka. Ester 238a se získá ve formě kapaliny (9,2 g, 22%) po sloupcové chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 55%) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 57,68 (s, 2 Η), 5,23 (s, 2 Η), 4,24 (q, J=7,l Hz, 2 Η), 1,27 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 156 (M+l).
Při stejné purifikaci se jako hlavní produkt získá N-l alkylovaný produkt 238b (26,45 g, 65 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz) 57,75 (d, J=l,0 Hz, 1 Η), 7,71 (d, J=l,0 Hz, 1 Η), 5,19 (s, 2 Η), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2 Η), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3 H) ; CIMS m/z 156 (M+l).
Příklad 92
-{4 -[3 -(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3 -triazol-1-ylpropionová kyselina (245)
Sloučenina se připraví z esteru 244 (1,0 g, 2,249 mmol) podle obecného postupu 92. Titulní sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (0,854 g, 91 %): Teplota tání 162 až 163,5°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz) 57,93 (m, 2 Η) , 7,66 (s, 1 Η) , 7,63 (s, 1 Η), 7,41 (m, 3 Η), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 2 Η), 6,92 (d, J=8,0 Hz, 2 Η), 5,62 (dd, J=8,3 a 6,1 Hz, 1 Η), 3,46-3,35 (m, 2 Η), 2,56 (t, J=7,3 Hz, 2 Η), 2,48 (t, J=7,3 Hz, 2 Η), 2,28 (s, 3 Η), 1,89 (m, 2 H); CIMS m/z 417 (M+l).
299
Methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-l-ylpropionové kyseliny (244) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-l-ylpropionové kyseliny (244)
Titulní sloučenina se připraví z bromidu 243 (1,2 g, 3,702 mmol) za použití obecného postupu 92a. Ester 244b se získá ve formě hustého oleje (1,00 g, 61 %) : 1H NMR (CDC13, 400 MHz)
57,98 (m, 2 H), 7,66 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,44-7,38 (m, 3 H), 7,06 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,93 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 5,59 (dd, J=8,3 a 6,6 Hz, 1 H), 4,19 (q, J=7,3 Hz, 2 H), 3,49-3,38 (m, 2 H), 2,61 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,48 (t, J=7,3 Hz, 2 H),
2,27 (s, 3 H), 1,96 (m, 2 H), 1,21 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 445 (M+l).
(b) Bromid 243
COOCH2CH3
238b
1) LDA, Et2O, -20 °C
29%
Roztok diisopropylaminu (2,0 ml, 14,18 mmol) v diethyletheru (30 ml) se pod atmosférou dusíku ochladí na -20°C a přidá se k němu 1,6M roztok n-butyllithia v hexanech (9,7 ml, 15,47 mmol). Vzniklá směs se 25 minut míchá a přidá se k ní roztok esteru 238b (2,0 g, 12,89 mmol) v diethyletheru (20 ml). Získaná směs se 30 minut míchá a přidá se k ní roztok 4-brombenzylbromidu (3,70 g, 14,82 mmol) v diethyletheru (20 ml). Reakční směs se 2,5 hodiny udržuje při -20°C, poté pomalu
3Ο<3 nechá zahřát na teplotu místnosti, při teplotě místnosti 24 hodin míchá a rozloží vodou. Vodná směs se zředí diethyletherem. Fáze se oddělí a vodná vrstfa se extrahuje diethyletherem (3 x 40 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu se získá bromid 243 ve formě světle žlutého oleje (1,21 g, 29 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,67
(d, J=0,7 Hz, 1 H) , , 7,63 (d, J=l,0 Hz, 1 H), 7,35 (d, J=8,5
Hz, 2 H) , 6,89 (d, J=8,5 Hz, 2 H) , 5,54 (dd, J=8,7 a 6,5 Hz,
H) , 4,21 (q, J=7,1 Hz, 2 H) , 3,51-3,39 (m, 2 H), 1,22 (t,
J=7 ,3 Hz, 3 H); CIMS m/z 324 (M) + .
Příklad 93
3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-1-ylpropionová kyselina (249)
Titulní sloučenina se připraví ze sloučeniny 248 (0,735 g 1,657 mmol) obecným způsobem 92. PD 0339165 se získá ve formě žlutavé pevné látky (0,602 g, 87 %): Teplota tání 75 až 77°C. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,96 (m, 2 H), 7,61 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,40 (m, 3 H), 7,09 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,19 (t, J=2,2 Hz, 1 H), 5,02 (dd, J=10,0 a 4,6 Hz, 1 H), 3,45-3,27 (m, 2 H), 2,59 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,47 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,93 (m, 2
H) ; CIMS m/z 416 (M+l). Analýza: vypočteno pro C25H2sN3O3.0,4
301 ··· · · · β · · • · · · · · ·· ····· ··· · · · · · ··· ·· ··· ··· ·· ·
Η2Ο: C, 71,04; Η, 6,15; Ν, 9,94. Nalezeno: C, 70,76; Η, 6,08; Ν, 9,91.
Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-1-ylpropionové kyseliny (248) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-1-ylpropionové kyseliny (4c)
,OCH2CH3
248
Sloučenina se připraví z bromidu 247 (0,760 g, 2,351 mmol) obecným způsobem 95. Po přečištění sloupcovou chromatografií
se získá sloučenina 248 (0, 735 <3> 70 %) : ΧΗ NMR (CDC13, 400
MHz) 57, 96 (m, 2 H) , 7, 52 (d, J= 1,5 Hz, 1 H) , 7,44-7,38 (m , 4
H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 2 H) , 6, , 94 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,22 (t,
J=2,1 Hz, 1 H), 5,11 (t, J= 7,7 Hz , 1 H) , 4, 16 (q, J=7,l Hz, 2
H) , 2,60 (t, J=7,6 Hz, 2 H) , 2, ,47 (t, J=7,3 Hz, 2 H), 2,26 (s,
H), 1,95 (m, 2 H), 1,18 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 444 (M+l) .
(b) Ethylester pyrazol-1-yloctové kyseliny (247)
\)a, EtOH v0Et
O ,5%
COOCH2CH3
246
247
ΊΛΤΙ ··· · ···· ···· □UJ» · · · · · · · ·· · · · ······ · · ·
Sodík (3,7 g, 161 mmol) se za chlazení ledem rozpustí v ethanolu (150 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá pyrazol (10 g, 146 mmol) a přikape ethylbromacetát (32 ml, 292 mmol). Po dokončení přídavku se ledová lázeň odstaví. Reakční směs se 5 dní míchá při teplotě místnosti, načež se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se zředí chladnou 6M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje diethyletherem (2 x 50 ml). Vodná vrstva se zneutralizuje pevným uhličitanem sodným a extrahuje chloroformem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo. Po destilačním přečištění se získá sloučenina 247 ve formě oleje (12,495 g, 55 %): Teplota varu 65 až 80°C za tlaku 0,2 MPa. XH NMR (CDC13, 400 MHz) 57,55 (d, J=l,7 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=2,2 Hz, 1 H), 6,32 (t, J=2,0 Hz, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,22 (q, J=7,l Hz, 2 H), 1,27 (t, J=7,l Hz,
H); CIMS m/z 155 (M+l).
Bromid 246
Titulní sloučenina se připraví z esteru 246 (2,0 g, 12,97 mmol) obecným postupem 92-b. Bromid 247 se získá ve formě hustého oleje (0,768 g, 18 %) : Ti NMR (CDC13, 400 MHz) 5 7,53 (d, J=l,7 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=8,5 Hz, 2 H), 6,88 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 5,07-5,03 (m, 1 H), 4,18 (q, J=7,0 Hz, 2 H), 3,49-3,39 (m, 2 H), 1,20 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 323 (M)+.
Příklad 94
3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl)}-2-1,2,4-triazol-l-ylpropionová kyselina (253)
303 :
• · · · ·
253, PD 336683
Sloučenina se připraví z esteru 252 (0,492 g, 1,106 mmol) obecným způsobem 92. Titulní sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky (0,33 g, 72 %): Teplota tání 169 až 171°C. 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,16 (s, 1 H), 8,00 (m, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 7,45-7,40 (m,3 H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,87 (d, J=8,0 Hz,
H), 5,24 (t, J=7,l Hz, 1 H), 3,42 (d, J=7,l Hz, 2 H), 2,57 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,52 (t, J=7,6 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3 H),
1,93 (m, 2 H); CIMS m/z 417 (M+l).
Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,4-triazol-1-ylpropionové kyseliny (252) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,4-triazol-1-ylpropionové kyseliny (252)
Sloučenina se připraví z bromidu 251 (0,440 g, 1,357 mmol) obecným způsobem 95-a. Titulní sloučenina se získá ve formě hustého oleje (0,492 g, 82 %) : τΗ NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,08 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,48-7,41 (m, 3 H),
7,06 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 6,88 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 5,17 (dd,
J=8,0 a 6,6 Hz, 1 Η), 4,21 (q, J=7,l Hz, 2 Η), 3,43 (d, J=7,3
Hz, 2 Η), 2,62 (t, J=7,6 Hz, 2 Η), 2,53 (d, J=7,3 Hz, 2 Η) ,
2,28 (s, 3 Η) , 1,23 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 445 (M+l).
304 • · (b) Ethyl-2-1,2,4-Triazol-l-ylacetát (250) a bromid (251)
Na, EtOH
OEt
70%
COOCH2CH3 N\^N
250
1) LDA, Et2O, -20 °C
21%
Ester 250 se připraví způsobem popsaným v Ainsworth, C.; Jones, R. G.; J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621-624. XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,19 (s, 1 Η), 7,97 (s, 1 Η), 4,96 (s, 2 Η), 4,25 (q, J=7,l Hz, 2 Η), 1,28 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 156 (M+l) .
Bromid 251. Titulní sloučenina se připraví z esteru 250 (1,0 g, 6,445 mmol) obecným postupem III. Bromid 251 se získá ve formě hustého oleje (0,447 g, 21 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 8,10 (s, 1 Η), 7,98 (s, 1 Η), 7,35 (d, J=8,3 Hz, 2 Η), 6,86 (d, J=8,5 Hz, 2 Η), 5,16 (dd, J=8,l a 6,7 Hz, 1 Η), 4,22 (q, J=7,l Hz, 2 Η), 3,46 (d, J 7,6 Hz, 2 Η), 1,23 (t, J=7,l Hz, 3 H); CIMS m/z 324 (M)+.
Příklad 95
5-Methyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazol (239)
Amid 256 (2,00 g, 9,205 mmol) se rozpustí v TFA (16 ml). K výslednému roztoku se přidá TFAA (8 ml). Vzniklá směs se 16 hodin zahřívá na 35 až 40°C, nechá zchladnout a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědla. Zbytek se zředí nasyceným
305 • ·· · · hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a roztok se zneutralizuje pevným hydrogenuhličitanem sodným. Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 60 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografii na silikagelu za použití směsi hexany:ethylacetát (15:1) se získá oxazol 239 (1,75 g, 95 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,98 (d, J=7,8 Hz, 2 Η), 7,43-7,35 (m, 3 Η), 6,03-5,93 (m, 1 Η), 5,13 (dq, J=16,9 a 1,7 Hz, 1 Η),
5,09 (dq, J=10,0 a 1,5 Hz, 1 Η), 3,29 (d, J=6,3 Hz, 2 Η), 2,32 (s, 3 H) ; CIMS m/z 200 (M+H)+; IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm'1.
PDC, CH2CI2 75%
239
306
Amid (256) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) N-(l-Acetylbut-3-enyl)benzamid (256)
Amid 255 (2,098 g, 11,839 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (120 ml). Vzniklý roztok se pod atmosférou dusíku ochladí na -78°C a přidá se k němu l,0M roztok LHMDS v tetrahydrofuranu (11,9 ml, 11,9 mmol). Výsledná směs se 40 minut míchá a přidá se k ní allylbromid (1,33 ml, 15,39 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml). Vzniklá směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, přes noc míchá a poté zředí vodným chloridem sodným. Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití elučního gradientu hexany:ethylacetát (2:1 až 1:1) se získá amid 256 (2,02 g, 78 %) : XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,79 (d, J=7,l Hz, 2 Η), 7,51-7,41 (m, 3 Η), 6,95 (bd, J=5,4 Hz, 1 Η), 5,74-5,64 (m, 1 Η), 5,17-5,12 (m, 2 Η), 4,88 (dt, J=6,8 a 5,4 Hz, 1 Η), 2,85-2,78 (m, 1 Η), 2,61-2,54 (m, 1 Η), 2,28 (s, 3 H); CIMS m/z 218 (M+H)+; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm'1. Analýza: vypočteno pro C13Hi5NO2 : C,
71,87; H, 6,96; N, 6,45. Nalezeno: C, 71,91; H, 7,03; N, 6,52.
(b) Amid (255)
Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným v Ellinger, L. P. ; Goldberg, A. A.; J. Chem. Soc. 1949, 263. Alkohol 254 (3,0 g, 16,7 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (60 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Výsledná směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní další PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Reakční směs se dalších 24 hodin míchá, poté zředí ethylacetátem a přefiltruje přes vrst-
307 vu celitu. Zbytek se nechá projít krátkým sloupcem silikagelu za použití ethylacetátu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexany : ethylacetát (1:1) s obsahem methanolu (0 až 4 %). Po tomto přečištění se získá amid 255 ve formě bílé pevné látky (2,21 g, 75 %): ΧΗ NMR (CDC13, 400 MHz) 57,76 (dd, J=7,0 a 1,5 Hz, 2 H), 7,48-7,36 (m, 3 H), 6,96 (bs, 1 H), 4,30 (d,
J=4,6 Hz, 2 H), 2,21 (s, 3 H); CIMS m/z 178 (M+H)+.
(b-1) Dále je znázorněn alternativní způsob výroby benzamidoacetonu. Tento způsob eliminuje PDC oxidaci, jejíž provádění je obtížné, a nevyžaduje chromatografické přečištění. Získá se amid 6 ve výtěžku 63 % (ze dvou stupňů).
Cl /x. . Me
V-J
Et3N, CH2CI2 -78°až t.místn.
85%
3M HCl, THF 60 °C 71%
(c) N-(2-Hydroxypropyl)benzamid (254)
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v Arai, K.; Tamura, S.; Masumizu, T.; Kawai, K.-I.; Nakajima, S.; Ueda, A.; Can. J. Chem. 1990; 68: 903 až 907. Roztok DL-1-amino-2-propanolu (3,4 ml, 43,2 mmol) a triethylaminu (16,4 ml, 117,9 mmol) v dichlormethanu (60 ml) se pod atmosférou ·0 · · ·· · • · « · · · 0 0 · * · • ·· · · 0000
ΟΛΟ 0000 0 0000 0000
JUO 0 « · 0 0 000
000 00 000 000 00 0 dusíku ochladí na -78°C a přikape se k němu benzoylchlorid (4,6 ml, 39,3 mmol). Vzniklá směs se nechá pomalu zahřát, přes noc míchá při teplotě místnosti a poté zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová směs se promyje 5% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodným chloridm sodným. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se vysuší za vakua. Získá se amid 254 ve formě světle žluté pevné látky (6,21 g, 88 %) : 2H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7,75 (d, J=6,8 Hz, 2 H), 7,49-7,39 (m, 3 H), 6,57 (bs, 1 H), 4,00 (m, 1 H), 3,673,61 (m, 1 H), 3,31-3,24 (m, 1 H), 1,22 (d, J=6,3 Hz, 3 H).
Příklad 96
-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl} - 2-pyridin-3-ylpropionová kyselina (261)
Obecný postup 96
Methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny 4a (0,284 g, 0,630 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá voda (5 ml) a poté monohydrát hydroxidu lithného (0,040 g, 0,945 mmol). Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Organické rozpouštědlo se odstraní v rotačním odpařováku při teplotě místnosti. Vodný zbytek se zředí vodou a extrahuje diethyletherem (2 x 45 ml).
• 4
309.
444 4
Vodná fáze se poté okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Produkt se extrahuje směsi dichlormethanu a trichlormethanu Extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 10%) se získá titulní sloučenina ve formě pevné látky (0,100 g, 37 %): Teplota tání 115 až 117°C. CIMS m/z 423,1 (M+l).
Methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny (260) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{4 -[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny (260) ^YV-Ph
258 260
Obecný postup 96-a
Bromid 258 (354 g, 4,051 mmol) a alkyn 259,04 g, 5,266 mmol) se rozpustí v suchém dimethylformamidu (14 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá triethylamin (1,7 ml, 12,153 mmol). Reakční směsí se 0,5 hodiny vede dusík. K reakční směsi se přidá Pd(PPh3)4 (0,328 g, 0,284 mmol) a poté jodid mědhý (0,154 g, 0,810 mmol). Vzniklá směs se 24 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 80°C, poté nechá zchladnout a zředí vodou (100 ml) • 9 « a diethyletherem (70 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje diethyletherem (4 x 60 ml). Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným chloridem sodným a přidá se k nim aktivní uhlí. Výsledná směs se 15 až 20 minut vaří, poté ochladí na teplotu místnosti, vysuší síranem horečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Přečištěním mžikovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 30%) se získá čistá sloučenina 260 ve formě hustého oleje (0,838 g, 46 %): CIMS m/z 451 (M+H)+.
(b) Ethylester 3-(4-Bromfenyl)-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny (258)
N
257
COOCH2CH3
Obecný postup 96-b
Ester 257,63 g, 9,861 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Tetrahydrofuranový roztok se pod atmosférou dusíku ochladí na -78°C a přidá se k němu l,0M roztok LHMDS v tetrahydrofuranu (10,8 ml, 10,8 mmol). Vzniklá směs 1,25 hodiny míchá při -78 až -40°C a přidá se k ní roztok 4-chlorbenzylbromidu (2,43 g, 11,833 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu, poté rozloží vodou (40 ml) a zředí ethylacetátem (30 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (30 ml x 3). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem horečnatým a odstraní se z ní rozpouštědlo. Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití
311 • · · • ··· · φ φ φ φ · · • ΦΦ φφφ ®· · ethylacetátem v hexanech (Ο až 45%) se získá bromid 258 ve formě oleje (1,37 g, 42%): CIMS m/z 334,0 (M)+.
Příklad 97
3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin -3-ylpropionová kyselina (264)
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny 263 obecným postupem 100. Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky v 58% výtěžku: Teplota tání 138 až 141°C. CIMS m/z 427,2 (M+l). Analýza: vypočteno pro C27H26N2O3.1,0 H2O: C, 72,95; H, 6,35; N, 6,30. Nalezeno: C, 72,64; H, 6,32; N, 5,97.
Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny (263) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]~ fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny (263)
9-BBN
9-BBN,
THF, tepl. místn.
258
PdCt^dppfJ.CsjCOg, Ph3As, DMF-H2O.
. . - I tepl.
místn.
263
262 • 9 • ·
312
Obecný postup 97-a
Roztok 5-methyl-2-fenyl-4-prop-2-enyloxazolu (262) (0,20 g, 1,003 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (5 ml) se při 0°C pod atmosférou dusíku přidá k 0,5M roztoku 9-BBN v tetrahydrofuranu (4 ml, 2,0 mmol). Ledová lázeň se odstaví a získaná směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. 9-BBN adukt se přidá do nádoby obsahující bromid 258 (0,351 g, 1,053 mmol), PdCl2(dppf) (0,073 g, 0,1 mmol), Cs2CO3 (0,588 g, 1,805 mmol), Ph3As (0,030 g, 0,1 mmol), vodu (0,22 ml, 12 mmol) a dimethylformamid (5 ml). Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku, poté ochladí v ledové lázni a přidá se k ní 3M octan sodný (6 ml) a následně peroxid vodíku (30%, 3 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá, pomalu nechá zahřát na teplotu místnosti a přidá se k ní voda (50 ml) a poté diethylether a ethylacetát. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje směsí diethyletheru a ethylacetátu (30:5 ml x 4). Spojené organické extrakty se promyjí vodným chloridem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odstraní se z nich rozpouštědlo.
Po přečištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 25%) se získá ester 263 ve formě hustého oleje (0,272, 60 %): CIMS m/z 455,2 (M+l).
Příklad 98
3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionová kyselina (267) s·
267, PD 0333438-0000
313
Tato sloučenina se připraví ethylesteru 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-thiofen-3-ylpropionové kyseliny (266). Přečištění se provádí chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 45%). Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky v 58% výtěžku: Teplota tání 112 až 114°C. CIMS m/z 432,1 (M+l). Analýza: vypočteno pro C2sH25NO3S: C, 72,36; H, 5,84; N, 3,25. Nalezeno: C, 72,18; H, 5,97; N, 3,04.
Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-thiofen-3-ylpropionové kyseliny (266) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-thiofen-3-ylpropionové kyseliny (267)
Tato sloučenina se připraví obecným postupem 98-a, přičemž při Suzukiho kopulaci se použije bromidu 266. Ester 267 se získá ve formě oleje v 78% výtěžku: CIMS m/z 460,2 (M+l).
(b) Ethylester 3-(4-bromfenyl)-2-thiofen-3-ylpropionové kyseliny (266)
COOCH2CH3
265
Tato sloučenina 266 se připraví z esteru 265 obecným postupem 98-b. Produkt se získá ve formě oleje v 94% výtěžku CIMS m/z 339,0 (M) + .
• · ··
0
3H
Příklad 99 • 0 ♦ · 0 • ····
00
2-Bifenyl-4-yl-3-{-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl] fenyl}propionová kyselina (270)
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny (269) hydrolýzou. Přečištění se provádí chromatografií na silikagelu za použiti ethylacetátu v hexanech (0 až 30%). Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky v 96% výtěžku: Teplota tání 158 až 160°C. CIMS m/z 502,3 (M+l). Analýza: vypočteno pro C34H31NO3: C, 81,41; H, 6,23; N, 2,79. Nalezeno: C, 81,05; H, 6,42; N, 2,63.
Ethylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny (269) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol
-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny (269)
269
315 ·· • · φφ • φ · • * • ·· φ φφ » φφ · · φ • φφφφ • Ρ Φ ΦΦ···
Φ Φ Φ ·
Ethylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}propionové kyseliny (268, viz příklad 104) (0,325 g, 0,618 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml). Vzniklý roztok se přes noc hydrogenuje za přítomnosti Raneyova niklu (1,0 g). Vzniklá směs se přefiltruje a odstraní se z ní rozpouštědlo. Chromatografickým přečištěním na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech se získá 6c ve formě čirého oleje (0,254 g, 77 %): CIMS m/z 530,2 (M+l).
Příklad 100
2-Bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}propionová kyselina (273)
Tato sloučenina se připraví z esteru 272. Reakční směs se 7 hodin zahřívá na 80°C. Přečištění se provádí chromatografií na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 6%). Titulní sloučenina se získá ve formě oranžové pevné látky v 54% výtěžku: Teplota tání 163 až 165°C. CIMS m/z 498,2 (M+l).
Ethylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}propionové kyseliny (268) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}propionové kyseliny (268)
316
Tato sloučenina se získá z bromidu 271 obecným postupem
II. Ester 268 se získá ve formě hustého oranžového oleje v 37% výtěžku: CIMS m/z 526 (M+l).
(b) Ethylestesr 2-bifenyl-3-(4-bromofenyl)propionové kyseliny (271)
Tato sloučenina se připraví ze sloučeniny 270. Produkt se získá ve formě bílé pevné látky v 35% výtěžku: CIMS m/z 409,0 (M) + .
Příklad 101
2-Bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}propionová kyselina (278)
317
Tato sloučenina se připraví z esteru 277. Přečištění se provádí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 45%). Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky v 96% výtěžku: Teplota tání 105 až 107°C. CIMS m/z 498,2 (M+l). Analýza: vypočteno pro C34H27NO3.1,3 H2O: C, 78,38; H, 5,73; N, 2,69. Nalezeno: C, 78,22; H, 5,57; M, 2,59.
Methylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}propionové kyseliny (277) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}propionové kyseliny (277)
Tato sloučenina se získá z bromidu 276 obecným postupem 100-a. Ester 277 se získá ve formě hustého oranžového oleje v 12% výtěžku: CIMS m/z 512,2 (M+l).
318 (b) Methylester 2-bifenyl-3-yl-3-(4-bromfenyl)propionové kyseliny (276)
Tato sloučenina se připraví z esteru 275. Produkt se získá ve formě hustého bezbarvého oleje v 98% výtěžku: CIMS m/z 395,1 (M)+.
(c) Methylester 2-bifenyl-3-yloctové kyseliny (275)
Bromid 274 (1,872 g, 8,172 mmol) a fenylboronová kyselina (1,49 g, 12,258 mmol) se rozpustí v DME. Ke vzniklému roztoku se přidá uhličitan sodný (1,73 g, 16,344 mmol). Směsí se 25 minut nechá probublávat dusík, načež se ke směsi přidá Pd(PPh3)4 (0,471 g, 0,408 mmol). Reakční směs se 40 hodin zahřívá na 90°C, poté ochladí na teplotu místnosti a zředí ethylacetátem (30 ml) a přidá se k ní voda (30 ml). Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 35 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v
319 hexanech (O až 5%). Ester 275 se získá ve formě hustého oleje (0,706 g, 38 %): CIMS m/z 227,0 (M+l).
(d) Methylester 2-(3-bromfenyl)octové kyseliny (274)
2-(3-Bromfenyl)octová kyselina (5,00 g, 23,25 mmol) se rozpustí ve směsi toluenu a methanolu (10:5 ml). Výsledný roztok se ochladí v ledové lázni a přikape se k němu 2,0M roztok trimethylsilyldiazomethanu v hexanech (14 ml, 28 mmol). Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, rozloží kyselinou octovou a 0,5 hodiny míchá. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 5%). Ester 274 se získá ve formě čirého oleje (4,59 g, 86%): CIMS m/z 228,9 (M)+
Přiklad 102
2-Bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina (280)
280, PD 0333729-0000
320
A AA · * AAAA
A A A A A · AA AAAA*
AAA A A AA·
AAA AA AAA AAA Α-» ·
Tato sloučenina se připraví z esteru 279 obecným postupem 100. Přečištění se provádí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 30%). Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky v 69% výtěžku: Teplota tání 75 až 80°C. CIMS m/z 502,3 (M+l). Analýza: vypočteno pro C34H31NO3.0,1 H2O: C, 81,12; H, 6,25; N, 2,78. Nalezeno: C, 80,80; H, 6,33; N, 2,69.
Methylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol -4 -yl) propyl] fenyl jpropionové kyseliny (279) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) propyl] fenylpropionové kyseliny (279)
Tato sloučenina se připraví podle příkladu 104 za použití bromidu 272 při Suzukiho kopulaci. Ester 279 se získá ve formě hustého oleje v 37% výtěžku: CIMS m/z 516,3 (M+l).
Příklad 103
2-(5-Methylisoxazol-3-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina (284)
Tato sloučenina se připraví z ethylesteru 3-(4-bromfenyl)-2-(5-methylisoxazol-3-yl)propionové kyseliny (283) hydrolýzou hydroxidem lithným. Přečištění se provádí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v
321 hexanech (O až 30%). Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky v 69% výtěžku: Teplota tání 75 až 80°C. CIMS m/z 502,3 (M+l). Analýza: vypočteno pro C34H31NO3.0,1 H2O: C, 81,12; H, 6,25; N, 2,78. Nalezeno: C, 80,80; H, 6,33; N, 2,69.
Ethylester 2-(5-methylisoxazol-3-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny (283) (PD 0335776-0000) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Ethylester 2-(5-ethylisoxazol-3-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny (283)
Tato sloučenina se připraví obecným postupem 100-a za použití bromidu 282 při Suzukiho kopulaci. Ester 283 se získá ve formě oleje v 84% výtěžku: CIMS m/z 459,3 (M+l).
(b) Ethylester 3-(4-bromfenyl)-2-(5-methylisoxazol-3-yl)propionové kyseliny (282)
Tato sloučenina se připraví z esteru 281 obecným postupem 97-b. Získá se produkt ve formě hustého oleje v 56% výtěžku: CIMS m/z 338,0 (M)+.
322
Příklad 104
2-(3-Methylisoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina (288)
Tato sloučenina se připraví z methylesteru 2-(3-methylisoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny (287) obecným postupem 96. Přečištěni se provádí chromatografií na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 5%). Titulní sloučenina se získá ve formě špinavě bílé pevné látky v 85% výtěžku: Teplota tání 133 až 135°C. CIMS m/z 431,2 (M+l). Analýza: vypočteno pro C26H26N2O4: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Nalezeno: C, 72,32; H, 6,28; N, 6,41.
Methylester 2-(3-methylisoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenylJpropionové kyseliny (287) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 2-(3-methylisoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny (287)
323 • ·
Tato sloučenina se připraví obecným postupem 96-a za použití bromidu 286 při Suzukiho kopulaci. Methylester 2-(3-methylisoxazol-5-yl)-3-{4- [3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny (287) se získá ve formě oleje v 60% výtěžku: CIMS m/z 459,3 (M+l).
(b) Methylester 3-(4-bromfenyl)-2-(3-methylisoxazol-5-yl)propionové kyseliny (286)
Tato sloučenina se připraví z esteru 285 obecným postupem 96-b. Získá se produkt ve formě hustého oleje v 34% výtěžku: CIMS m/z 324,0 (M)+.
(c) Methylester 3-methylisoxazol-5-yloctové kyseliny (285)
3-Methylisoxazol-5-yloctová kyselina (3,0 g, 21,257 mmol) se rozpustí v methanolu (50 ml). Methanolická roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu thionylchlorid (2,3 ml, 31,9 mmol). Ledová lázeň se odstaví a vzniklá směs se 24 hodin zahřívá na 40°C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se přečistí destilací. Titulní sloučenina se získá ve formě čirého oleje (2,62 g, 79%); teplota varu 81 až 82°C (za tlaku 0,9 kPa); CIMS m/z 154,1 (M+l).
Příklad 105 (S)-3-(4-{[(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (294) ·»
Tato sloučenina se připraví z esteru 293 obecným způsobem
100. Přečištění se provádí chromatografii na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 5%). Titulní sloučenina se získá ve formě špinavě bílé pevné látky v 74% výtěžku: Teplota tání 163 až 165°C. CIMS m/z 416,2 (M+l). Analýza: vypočteno pro C25H25N3O3.0,42 CHC13: C, 65,57; H, 5,50; N, 9,02. Nalezeno: C, 65,26; H, 5,81; N, 8,86.
Methylester (S)-3-(4-{[(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (293) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-(4-{[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (293) • ·
325
Karbamát 292 (0,326 g, 1,130 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (6 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu TFA (3 ml). Výsledná směs se 10 minut míchá a ledová lázeň se odstaví. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní. Zbytek se vysuší za vysokého vakua. Zbytek se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (15 ml) a ke vzniklému roztoku se přidá triethylamin (0,39 ml, 2,825 mmol), po 5 minutách aldehyd 290 (215 g, 0,837 mmol a po 10 minutách NaBH(OAc)3 (0,283 g, 1,339 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní další NaBH(OAc)3 (0,300 g) . Směs se dalších 5 hodin míchá, zředí dichlormethanem a přefiltruje přes vrstvu celitu. K filtrátu se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný. Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědla. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 5%). Ester 293 se získá ve formě hustého oleje (0,236 g, 66 %) : CIMS m/z 430,2 (M+l).
(b) Příprava terc-butylesteru (5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)karbamové kyseliny (292)
Kyselina 291 (3,0 g, 13,8 mmol) se pod atmosférou dusíku rozpustí v dichlormethanu (70 ml). Vzniklá směs se ochladí v ledové lázni přidá se k ní oxalylchlorid (1,7 ml, 19,32 mmol) a poté dimethylformamid (0,053 ml, 0,69 mmol). Po 20 minutách se ledová lázeň odstaví. Reakční směs se míchá 5 hodin při
326 teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní. Zbytek se rozpustí v acetonu, ochladí na 0°C a přidá se k ní roztok azidu sodného (1,19 g, 18,354 mmol) ve vodě (4,2 ml). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá při 0°C a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje toluenem (4 x 35 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí v toluenu (80 ml) a k toluenovému roztoku se přidá terc-butanol (2,64 ml, 27,6 mmol). Získaný roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 25%). Karbamát 292 se získá ve formě pevné látky (2,33 g, 58 %): CIMS m/z 289,1 (M+l).
(.c) Methylester (S)-2-pyrrol-l-yl-3-(4-formylf enyl) propionové kyseliny (290)
Směs trifluormethansulfonátu 289 (3,0 g, 7,950 mmol), Pd(OAc)2 (0,065 g, 0,289 mmol), dppp (0,122 g, 0,295 mmol), Et3N (0,92 ml, 6,60 mmol), (oktyl)3SiH (2,38 ml, 5,298 mmol) v dimethylformamidu (45 ml) se za tlaku CO 3447 kPa 14 hodin za míchání zahřívá na 70°C. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zředí diethyletherem (50 ml). Diethyletherová směs se promyje vodou (70 ml). Vodná fáze se extrahuje diethyletherem (4 x 50 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (O až 25%). Titulní sloučenina 290 se získá ve formě oranžové pevné látky (1,11 g, 54 %): CIMS m/z 258,1 (M+l).
Příklad 106 (S)-3-(4- ([Acetyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino] methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (296)
Ester 295 (0,268 g, 0,570 mmol) se rozpustí v tetrahydro furanu (15 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá voda (5 ml). K výsledné směsi se přidá monohydrát hydroxidu lithné ho (0,036 g, 0,885 mmol). Výsledná směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Organické rozpouštědlo se odstraní v rotačním odpařováku při teplotě místnosti. Vodný zbytek se zředí vodou, ochladí v ledové lázni a okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a 12 hodin suší za vysokého vakua při 50°C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutavé nahnědné pevné
328 « 4
4 4 4· • 4
4 4
4
4 látky (0,241 g, 92%); Teplota tání 97 až 100°C. CIMS m/z 458,2 (M+l). Analýza: vypočteno pro C27H27N3O4.0,5 H2O: C, 69,5 1; H,
6,05; N, 9,01. Nalezeno: C, 69,32; H, 6,02; N, 8,73.
Methylester (S)-3-(4-{[acetyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (295) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-(4-{[acetyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (15)
Methylester (S)-3-(4-{[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (293) (0,245 g, 0,570 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu pyridin (0,115 ml, 1,425 mmol) a poté Ac2O (0,107 ml, 1,14 mmol). Po 30 minutách se ledová lázeň odstaví a směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní dichlormethan (50 ml). Vzniklý roztok se promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se přes noc suší za vysokého vakua. Získá se světle žlutý olej (0,295 g): CIMS m/z 472 (M+l).
Příklad 107 (S)-3-(4-{[Methyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (298)
329 • · «
999 9
Tato sloučenina se připraví z methylesteru (S)-3-(4{[methyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (297) obecným postupem 96. Přečištění se provádí chromatografií na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 10%). Titulní sloučenina se získá ve formě pevné látky v 89% výtěžku: Teplota tání 133 až 135°C. CIMS m/z 430,3 (M+l). Analýza: vypočteno pro C26H27N3O3.I, 71 H2O: C, 67,84; H, 6,66; N, 9,13. Nalezeno: C, 67,85; H, 6,39; N, 8,73.
Methylester (S)-3-(4-{[methyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (297) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-(4-{[methyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (16)
330
Methylester (S)-3- (4-{ [ (5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (293) (0,432 g, 1,006 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (10 ml). Ke vzniklému roztoku se přidá 37% roztok formaldehydu (0,090 ml, 1,106 mmol) a poté NaBH(OAc)3 (0,300 g, 1,408 mmol) Vzniklá směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a přidá se k ní nasycený hydrogenuhličitan sodný (30 ml). Výsledná směs se 20 minut míchá a zředí dichlormethanem. Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Rozpouštědla se odstraní. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 3%). Ester 16 se získá ve formě hustého světle žlutého oleje (0,417 g, 93 %): CIMS m/z 444,2 (M+l).
Příklad 108 (S)-3-(4 -{[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (304)
CHO
302
NaBH(OAc)3 EI3N, DCE,
4AMS
76%
54% LiOH, THF-HgO 'COOH
304, PD 0333439-0000
331
9 » 4 ·· · * 9
9 9 9 • 9 9 9999
9 9 «· ·
Tato sloučenina se připraví methylesteru (S)-3-(4-{ [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl)fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (303) obecným postupem 97. Přečištění se provádí chromatografii na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 12%). Titulní sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky v 54% výtěžku: Teplota tání 208 až 210°C.
CIMS m/z 430,2 (M+l). Analýza: vypočteno pro C26H27N3O3.0,6 H20: C, 70,92; H, 6,46; N, 9,54. Nalezeno: C, 70,60; H, 6,34; N, 9,48.
Methylester (S)-3- (4-{ [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (303) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-(4-{[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (303)
Amin 302 (0,392 g, 1,642 mmol) se suspenduje v 1,2-dichlorethanu (15 ml). Ke vzniklé suspenzi se přidá triethylamin (0,252 ml, 1,806 mmol). Výsledná směs se 10 minut míchá a přidá se k ní roztok aldehydu 290 (0,352 g, 1,368 mmol) v 1,2-dichlcrethanu (15 ml) a po 10 minutách NaBH(OAc)3 (0,405 g, 1,915 mmol). Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přidá se další NaBH(OAc)3 (0,290 g) a molekulární síto 4Á (0,4 nm, 0,4 g). Reakční směs se 12 hodin míchá a přidá se k ní další NaBH(OAc)3 (0,150 g) . Reakční směs se 3 dny míchá, poté zředí dichlormethanem a přefiltruje přes vrstvu celitu. K filtrátu se přidá nasycený hydrogenuhličitan sodný. Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (3 x 25 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se přečistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 5%). Ester
332 • 4 4« 4 • ··
4 4 4 • 4 ·
444 44 4
4 4 4 4
4444 » 4 ·
se získá ve formě žlutého oleje (0,461 g, 76%) : CIMS m/z 444,2 (M+l).
(b) Hydrochlorid 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylaminu (302)
Alkohol 299 (3,87 g, 19,04 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (60 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí na 0°C a přidá se k němu TsCl (4,35 g, 22,85 mmol) a poté triethylamin (5,3 ml, 38,08 mmol). Vzniklá směs se přes noc nechá zahřát na teplotu místnosti a zředí dichlormethanem (100 ml). Dichlormethanová směs se promyje chladnou 5% kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatograf ii na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 30%). Tosylát 300 se získá ve formě žlutavé pevné látky (4,41 g, 65 %): CIMS m/z 358,1 (M+l).
Tosylát 300 (4,41 g, 12,34 mmol) se rozpustí v dimethylsulfoxidu a ke vzniklému roztoku se přidá azid sodný (1,04 g, 16,04 mmol). Vzniklá směs se 3 dny míchá při teplotě
333 ♦ Φ φ φ φφ φ < φ φ · φ φ φ φφφφφ φ φ místnosti. Reakční roztok se zředí vodou (150 ml) a extrahuje diethyletherem (5 x 100 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Azid 301 se získá ve formě oranžového oleje (2,86 g): CIMS m/z 229,1 (M+l).
Azid 301 (2,86 g, 12,53 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml). K tetrahydrofuranovému roztoku se přidá PPh3 (6,57 g, 25,06 mmol) a poté voda (2,25 ml, 125,3 mmol). Vzniklá směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní a zbytek se rozpustí v diethyletheru. Diethyletherový roztok se extrahuje 10% kyselinou chlorovodíkovou (3 x 20 ml). Spojené vodné extrakty se promyjí diethyletherem. Hodnota pH roztoku se za použití hydroxidu sodného ve formě peciček upraví na 14. Vzniklá směs se extrahuje diethyletherem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a filtrát se odstraněním rozpouštědla zkoncentruje na malý objem a přikape se k němu l,0M roztok chlorovodíku v diethyletheru. Vysrážená pevná látka se odfiltruje, promyje diethyletherem a přes noc suší. Získá se sloučenina 302 jako hydrochloridová sůl. Amin 302 se získá ve formě špinavě bílé pevné látky (2,316 g, 77 %): CIMS m/z 203,1 (M+l).
Příklad 109 (S)-3-[4-({Benzyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (306)
334 • · 0 • · · ·
0 0 000* * *
0
306, PD 0334176-0002
Tato sloučenina se připraví z methylesteru (S)-3- [4({benzyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (22) obecným postupem 96. Po okyselení 10% kyselinou chlorovodíkovou vznikne pevná látka, která se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za vysokého vakua. Získá se produkt ve formě špinavě bílé pevné látky (93 %): Teplota tání 110 až 113°C. CIMS m/z 520,3 (M+l). Analýza: vypočteno pro C33H33N3O3. HCl: C, 71,27; H 6,16; N, 7,56. Nalezeno: C, 71,22; H, 6,26; N, 7,42.
Methylester (S)-3-[4-({benzyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol
-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (305) se připraví dále popsaným způsobem.
φφ φ
Tato sloučenina se připraví z methylesteru (S)-3-(4-{ [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (303) a benzaldehydu podle stupně a) příkladu 112. Získá se produkt ve formě oleje v 85% výtěžku: CIMS m/z 534,3 (M+l).
Příklad 110 (S)-3 -[4-({Benzoyl-[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]aminojmethyl)fenyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (308)
308, PD 0334172-0000
Tato sloučenina se připraví z methylesteru (S)-3-[4({benzoyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (307). Titulní sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky v 91% výtěžku: Teplota tání 105 až 110°C. CIMS m/z 534,2 (M+l). Analýza:
336
A A » A » « • A • A A A • · A AAA A • · · • ·· · vypočteno pro C33H31N3O4.0,2 H20: C, 73,78; H, 5,89; N, 7,82. Nalezeno: C, 73,46; H, 5,76; N, 7,70.
Methylester (S)-3-[4-({benzoyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (307) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester (S)-3-[4-({benzoyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol
-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (307)
Methylester (S)-3-(4-} [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (303) (0,286 g, 0,645 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml) . Dichlormethanový roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu triethylamin (0,180 ml, 1,29 mmol) a poté PhCOCl (0,082 ml, 0,709 mmol). Ledová lázeň se po 30 minutách odstaví. Získaná směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní dichlormethan (50 ml). Výsledný roztok se promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným chloridem sodným. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 45%). Titulní sloučenina se získá ve formě čirého oleje (0,319 g, 90 %): CIMS m/z 548,2 (M+l).
Příklad 111 (S)-3-[4-({Acetyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]aminojmethyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (311)
337 • · ♦ · · • · · · ·
PD 0334175-0000
Tato sloučenina se připraví z methylesteru (S)-3-[4-((acetyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl] amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (310) obecným postupem 97. Přečištění se provádí chromatografií na silikagelu za použití methanolu v chloroformu (0 až 10%). Titulní sloučenina se získá ve formě bílé pevné látky v 79% výtěžku: Teplota tání 82 až 87°C. CIMS m/z 472,2 (M+l). Analýza: vypočteno pro C28H29N3O4.0,4 H20: C, 70,25; H, 6,27; N, 8,78. Nalezeno: C, 69,92; H, 6,16; N, 8,47.
Methylester (S)-3-[4-((acetyl-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol· -4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (310) se připraví dále popsaným způsobem.
• 9
338 • 9 • · • 9 · • 9··9 (a) Methylester (S)-3-[4-({acetyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (310)
Methylester (S)-3-(4-{ [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (303) (0,388 g, 0,875 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (10 ml). Dichlormethanový roztok se ochladí v ledové lázni a přidá se k němu pyridin (0,177 ml, 2,187 mmol) a poté Ac20 (0,165 ml, 1,75 mmol). Ledová lázeň se po 30 minutách odstaví a výsledná směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá dichlormethan (50 ml). Dichlormethanový roztok se promyje 10% kyselinou chlorovodíkovou, hydrogenuhličitaném sodným a nasyceným chloridem sodným. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu v hexanech (0 až 40%). Titulní sloučenina se získá ve formě světle žlutého oleje (0,376 g, 88 %): CIMS m/z 486,3 (M+l).
Příklad 112
4-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}2-pyrrol-3 -ylmáselná kyselina (312)
312
339 ·
ΦΦ Ir
• Φ Φ φ Φ Φ·
ΦΦ Φ
φ Φ φ Φ •
• Φ • •
ΦΦ ΦΦ φφφ Φ·
• · ·· • » • · · • φ··· • « φ
Methylester 4-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}2-pyrrol-1-ylmáselné kyseliny se hydrolyzuje podle obecného postupu A. Získá se karboxylové kyselina 312 v 90% výtěžku, (δ) NMR (CHC13) 7,86 (2H, m); 7,33 (3H, m); 7,03 (2H, d, J=8,l Hz); 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,68 (2H, m); 6,14 (2H, m); 446 (1H, m) ; 2,56 (3H, m); 2,44 (5H, m); 2,22 (3H, s);
1,88 (2H, m). CIMS m/z 429,3 (M)+.
Methylester 4-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl] fenyl}-2-pyrrol-1-ylmáselné kyseliny se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 4-{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylmáselné kyseliny (311)
311
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným pro přípravu esterů 120 a-d v 38% výtěžku. Jako trifluormethansulfonátové složky se použije methylesteru 2-pyrrol-l-yl-4-(4-trifluormethansulfonylfenyl)máselné kyseliny, (δ) NMR (CHC13)
8,00 (2H, m) ; 7,47 (3H, m) ; 7,10 (2H, d, J=7,6 Hz) ; 7,62 (2H,
d, J= = 7,6 Hz) ; 6,74 (2H, S); 6,21 (2H, s); 4,50 (1H, m) ; 3,69
(3H, s) ; 2,58 (6H, m); 2,37 (2H0; 2,31 (3H, s) ; 1,99 (2H, m) .
CIMS m/z 44,3 (M)+.
··
340 ·5» ·» • · ·· • · • · • 0 ·· · • · · · · · · ···· · · ·
Příklad 1
Methylester 2-pyrrol-l-yl-4-(4-trifluormethansulfonylfenyl) máselné kyseliny (314)
314
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v souvislosti se syntézou methylesteru (S)-2-pyrrol-l-yl-3-[(4-trifluormethansulfonyloxy)fenyl]propionové kyseliny (119) z homotyrosinu (CAS 141899-12-9), esterifikací a kondenzací pyrrolu, jak jsou popsány v souvislosti s přípravou methylesteru pyrrolotyrosinu (1). (δ) NMR (CHC13) 7,18 (4H, s); 6,71 (2H, S); 6,21 (2H, s); 4,51 (1H, m); 3,70 (3H, s); 2,45 (4H, s). CIMS m/z 391,9 (M)+.
Příklad 117
3-{l-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina (318)
318
341
Titulní sloučenina se připraví methylesteru 3-{l-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrrol-1ylpropionové kyseliny (317) obecným postupem A ve 43% výtěžku. NMR (5; CHC13) : 7,9 (2H, m) ; 7,40 (3H, m) ; 6,65 (2H, s) ; 6,13 (2H, s); 6,01 (1H, m); 4,61 (1H, m); 3,50 (2H, m); 2,91 (2H, m); 2,59 (2H, m); 2,29 (3H, m); 2,27 (3H, s); 2,05 (3H, m) ; 1,85 (1H, m) ; 1,55 (1H, m). CIMS m/z 422,3 (M)+.
Methylester 3-{l-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (317) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{1-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (317)
317
Titulní sloučenina se připraví z TFA soli aminoesteru (316) reakcí, při níž vzniká pyrrol, jak je popsána v příkladu 1. Výtěžek 28 %. NMR (δ; CHC13) . 7,95 (2H, m) ; 7,45 (3H, m) ; 6,70 (2H, s); 6,16 (2H, s); 4,66 (1H, m); 3,71 (3H, s); 2,52 (2H, m); 2,31 (3H, s); 2,03 (3H, m); 1,59 (3H, m); 1,21 (6H,
m). CIMS m/z 436,3 (M)+.
(b) Sůl methylesteru 2-amino-3-{1-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}propionové kyseliny s kyselinou trifluoroctovou (316)
342 • · • · • · · · ·
·' Methylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3-{1- [3- (5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}propionové kyseliny (315) se nechá 24 hodin při 23 °C reagovat s 5 ekvivalenty kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Rozpouštědlo se odstraní a získané soli s trifluoroctovou kyselinou se použij bez dalšího přečištění.
(c) Methylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3-{l-[3-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}propionové kyseliny
315
Titulní sloučenina se připraví tak, že se při 23° pod atmosférou dusíku smísí 4-(3-brompropyl)-5-methyl-2-fenyloxazol (1,21 g, 4,6 mmol), methylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3-piperidin-4-ylpropionové kyseliny (315, 1 g, 3,67 mmol) a uhličitan česný (1,79 g, 5,5 mmol) v acetonitrilu (30 ml). Vzniklá směs se 2 dny intenzivně míchá a poté přefiltruje. Z filtrátu se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo.
343
Zbytek se chromatografuje (SiO2) za použití 30% ethylacetátu v hexanech jako elučního činidla. Získá se 525 mg produktu (30% výtěžek) ve formě světle žlutého oleje. NMR (δ; CHC13) : 7,86 (2H, m); 7,43 (3H, m); 4,35 (1H, m); 3,72 (3H, s); 2,51 (3H, m); 2,40 (4H, m); 2,32 (3H, s); 1,51 (5H, m); 1,40 (9H, s). CIMS m/z 486,4 (M)+.
(d) Methylester 2-terc-butoxykarbonylamino-3-piperidin-4ylpropionové kyseliny (315, CAS 256925-70-9)
Titulní sloučenina se připraví způsobem použitým při esterifikaci pyrrolotyrosin (1). Produktu se použije bez dalšího přečištění.
Příklad 118
-{3-Methoxy-4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (321)
321 • ·
344
Sloučenina se připraví z methylesteru 3-{3-methoxy-4-[3 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (320) za použití obecného hydrolytického postupu A v 57% výtěžku ve formě béžové pěny. NMR (δ; CHC13) : 8,02 (2H, m) ; 7,41 (4H, m) ; 7,29 (1H, d, J=7,8Hz); 6,73
(1H, d, J=16 Hz); 6,64 (2H, m) ; 6,60 (1H, d, J= = 7,8 Hz) ; 6,32
(1H, m); 6,19 (1H, s); 6,14 (2H, s); 4,60 (1H, m); 3,63 (3H,
s) ; 3,45 (2H, d, J=6,8 Hz) ; 3,25 (2H, m) ; 2,03 (3H, s) . CIMS
m/z 441,3 (M)'.
Methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (320) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (320)
Titulní sloučenina se připraví kopulačním postupem za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, kterého se používá při přípravě esterů (120) a-d, z methylesteru 3-(3methoxy-4-trifluormethansulfonyloxyfenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny a organoboranu (117). Produkt se získá v 7% výtěžku ve formě béžové pěny. NMR (δ; CHC13) ; 8,00 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,44 (3H, m); 7,23 (1H, d, J=7,l Hz); 6,74 (1H, d, J=16 Hz); 6,69 (2H, m); 6,61 (1H, d, J=7,8 Hz); 6,30 (1H, m); 6,25 (1H, S); 6,14 (2H, m); 4,70 (1H, m); 3,75 (1H, m); 3,71
J=6,6 Hz); 3,25 (2H, m);
345 (3H, s); 3,66 (3H, s) ; 3,45 (2H, d,
2,40 (3H, s). CIMS m/z 457,3 (M)+.
(b) Methylester 3-(3-methoxy-4-trifluormethansulfonyloxyfenyl) -2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (319)
Titulní sloučenina se připraví za použití obecného postupu, kterým se syntetizuje trifluormethansulfonát (119). Z methylesteru 3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny se získá produkt ve formě světle hnědého oleje v 57% výtěžku. Mikroanalýza CHN teorie: C=47,18, H=3,96, N=3,44; skutečnost: C=47,19, H=3,64; N=3,42.
(c) Methylester 3 -(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (CAS256925-70-9)
Titulní sloučenina se získá z methylesteru 2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)propionové kyseliny způsobem, kterého ·· ·
346 se používá při přípravě pyrrolotyrosinu (1). Získá se produkt v 69% výtěžku ve formě žlutého oleje. CIMS m/z 276,1 (M)+.
Příklad 119
323
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá v 92% výtěžku z odpovídajícího methylesteru obecným postupem A. Mikroanalýza CHN teorie: 72,95, H=6,35, N=6,30; zjištěno: C=72,94, H=6,42, N=6,00. Teplota tání 120 až 121°C.
Methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (322) se získá následujícím způsobem.
(a) Methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (322)
Titulní sloučenina se získá obecným hydrogenačním postupem, kterého se používá při přípravě esterů 130 a-c.
φ · · φ φ φφφ φφφφφ • φ φ φφ ·
347
Mikroanalýza CHN teorie C=73,34, H=6,59; N=6,ll; zjištěno:; C=73,29, H=6,53; N=6,03.
Příklad 120
-{3-Methoxy-4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (325)
Titulní sloučenina se získá z methylesteru 3 -{3-methoxy-4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (324) obecným hydrolytickým postupem A v 86% výtěžku. Mikroanalýza CHN teorie C=69,94, H=5,87, N=6,27; zjištěno: C=70,25, H=5,75, N=6,04; Teplota tání = 142 až 143°C.
Methylester 3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (324) se získá následujícím způsobem.
324
9
9
348
Titulní sloučenina se získá z methylesteru 3-(4-hydroxy-3 -methoxyfenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny obecným kopulačním postupem B v 35% výtěžku. Mikroanalýza CHN teorie C=70,42, H=6,13, N=6,08; zjištěno: C=70,42, H=6,03, N=6,04.
Příklad 121 (3 -{4 -[3 -(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)amid butan-l-sulfonové kyseliny (326)
326
Titulní sloučenina se získá z odpovídající kyseliny v 50% výtěžku stejným postupem, který je popsán pro přípravu acylsulfonamidu (17). NMR (δ; CHC13) ; 7,96 (2H, m) ; 7,43 (3H, m) ;
7,04 (2H, d, J=8 Hz); 6,88 (2H, d, J=8,0 Hz); 6,61 (2H, m);
6,22 (2H, m); 4,71 (1H, m); 3,35 (1H, m); 3,30 (2H, m) ; 3,20
(1H, m); 2,60 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,25 (3H, s); 1, 95 (2H,
m) ; 1,69 (2H, m) ; 1,45 (2H, m); 0,95 (3H, m). CIMS m/z 534,3
(M) + .
Příklad 122
N-(3-{4-[3-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionyl)methansulfonamid (327) * 4
4 4
4 4 4 4 • ·
349
Titulní sloučenina se získá ve formě hnědé pevné látky z odpovídající kyseliny ve 40% výtěžku stejným postupem, jaký je popsán pro přípravu acylsulfonamidu (327). NMR (δ; CHC13) ; 7,96 (2H, m); 7,40 (3H, m); 7,03 (2H, d, J=*,lHz); 6,89 (2H, d,
J=8,l Hz); 6,65 (1H, s); 6,14 (2H, s); 4,69 (2H, m); 3,49 (1H,
m) ; 3,17 (1H, m) ; 3,08 (2H, m) ; 2,58 (2H, t, J=7,3, 8,0 Hz); 2,45 (2H, t, J=7,3, 7,6 Hz); 2,24 (3H, s); 1,85 (2H, m). CIMS m/z 492,3 (M)+.
Příklad 123
3-{3-Jod-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (330)
330
Titulní sloučenina se získá hydrolýzou odpovídajícího methylesteru 3-(3-jod-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (329) obecným ·· · postupem A. Produkt je ve formě bílých krystalů (výtěžek 68 %) . Mikroanalýza CHN: teorie C=72,95, H=6,35, N=6,30; zjištěno: C=72,71, H=6,44, N=6,29. Teplota tání = 202 až 203°C.
Methylester 3-{3-jod-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (329) se připraví dále popsaným způsobem.
Titulní sloučenina se získá obecným kopulačním postupem B z methylesteru 3-(4-hydroxy-3-jod-fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny v 63% výtěžku. CIMS m/z 557,1 (M)+.
(b) Methylester 3-(4-hydroxy-3-jod-fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (328)
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá způsobem popsaným pro syntézu methylesteru pyrrolotyrosinu (1) ve výtěžku 84 % (ze dvou stupňů). CIMS m/z 372,0 (M)+.
• · · · · · • · · · · · ·· · • · · · · ·«· ·»» ·· ·
Příklad 124
3-{4-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-l-ynylfenyl} -2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina (332)
332
Titulní sloučenina se získá z methylesteru 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (331, PD0333000-0000) obecným hydrolytickým postupem A v 66% výtěžku ve formě bílých krystalů (z ethylacetátu). Teplota tání = 155 až 156°C. Mikroanalýza CHN teorie: 73,99, H=5,77, N=6,16; zjištěno: C=74,04, H=5,72, H=5,85.
Methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4~yl)ethoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (331) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-1-ynylfenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny ,(331)
ΦΦ Φ
Φ Φ Φ
Φ · Φ Φ φ Φ Φ Φ··Φ
ΦΦΦ
Φ ΦΦ *
352
Titulní sloučenina (1,0 g, 1,8 mol) se pod atmosférou dusíku při 23°C rozpustí v toluenu. K tomuto roztoku se přidá tributylprop-l-ynylstannan (1,10 ml, 3,6 mmol) a Pd (Cl2 (PPh3) 2 (38 mg, 0,054 mmol). Reakční nádoba se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se promyje vodným KF (1 x 50 ml), vodou (2 x 50 ml) a vodným chloridem sodným (1 x 50 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se z ní odstraní rozpouštědlo. Zbytek se chromatografuje za použití 10 až 30% EtOAc/Hex. Získá se 400 mg (47% výtěžek) produktu ve formě béžové pryskyřice. CIMS m/z 4 69,2 (M) .
Příklad 125
-{4 -[2 -(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-vinylfenyl} - 2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina (334)
334
353
Titulní sloučenina se získá z methylesteru 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-vinylfenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (333) v 54% výtěžku za použití hydrolytického postupu A. NMR (§;CHC13): 7,96 (2H, m) ; 7,41 (3H, m) ; 6,99 (1H, s.) ; 6,90 (2H, m) ; 6,71 (3H, m) ; 6,15 (2H, s); 5,58 (1H, d, J=17 Hz); 5,17 (1H, d, J=1 Hz); 4,72 (1H, m); 4,20 (2H, m); 3,36 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,99 (2H, m); 2,35 (3H, s). CIMS n/z 443,1 (M)+.
Methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-vinylfenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (333) se získá následujícím způsobem.
(a) Methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-vinylfenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (333)
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá v 61% výtěžku za použití vinyltributylstannanu podobným postupem, jaký je popsán v příkladu 125. Mikroanalýza CHN: teorie C=73,66, H=6,18, N=6,14. Zjištěno: C=73,55, H=5,92, N=5,60 s 0,1 ekvivalentu ethylacetátu, jako nečistotou.
Příklad 126
3-{3-Ethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina (336)
354 ··· · · ···· • · · · · · ·· ····· • · · · · ··· ··· ·· ··· ··· ·· ·
Titulní sloučenina se získá z methylesteru 3-{3-ethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (335) v 68% výtěžku za použití obecného hydrolytického postupu A. Mikroanalýza CHN teorie C=72,95, H=6,35, N=6,30; zjištěno: 72,71, H=6,44, N=6,29. Teplota tání = 164 až 165°C.
Methylester 3-{3-ethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (335) se připraví dále popsaným způsobem.
(a) Methylester 3-{3-ethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny (335)
Titulní sloučenina se získá z odpovídajícího vinylfenylového derivátu hydrogenačním postupem, kterého se používá při přípravě esterů 130a-c. Produkt je ve formě bílého prášku • · • · · · ·
355 (výtěžek 70 %) . Mikroanalýza CHN teorie C=73,34, H=6,59, N=6,ll; zjištěno: 72,96, H=6,60, N=6,10.
Příklad 127
3-{6-[2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl-3-yl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina (338)
Titulní sloučenina se získá z methylesteru 3-{6-[2-(5methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (337) obecným hydrolytickým postupem A v 56% výtěžku ve formě bílých krystalů. Teplota tání 163 až 164°C. Mikroanalýza CHN: teorie C=75,59, H=5,73, N=5,69; zjištěno: 75,39, H=5,83, N=5,43.
Methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] bifenyl-3-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny (338) se připraví dále popsaným způsobem.
337
356
Sloučenina uvedená v nadpisu se získá v 96% výtěžku z fenylboronové kyseliny postupem za přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, kterého se používá při vytvoření vinylfenylskupiny. CIMS m/z 507,2 (M)+.
Příklad 128
Dále jsou ilustrovány reprezentativní farmaceutické aplikační formy, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I (sloučeninu 4f), jež jsou určeny pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidí.
Tableta mg/tableta
Sloučenina podle vynálezu 25,0
Laktosa 50,0
Kukuřičný škrob (pro směs) 10,0
Kukuřičný škrob (pro pastu) 10,0
Stearan hořečnatý (1%) 3,0
300,0
Bifenylsulfonamid, laktosa a kukuřičný škrob (pro směs) se míchají, dokud nevznikne homogenní směs. Kukuřičný škrob (pro pastu) se suspenduje ve 200 ml vody. Vzniklá suspenze se za míchání zahřívá, čímž se získá pasta. Za použití této pasty se granuluje prášková směs. Vlhké granule se protlučou ručním sítem č. 8a suší při 80°C. Tření suchých granulí se sníží pomocí 1% stearanu hořečnatého. Granule se lisují na tablety. Takové tablety je při léčení infekcí bakteriálními patogeny možno člověku podávat jednou až čtyřikrát za den.
(ii) Tableta_mg/tobolka
Sloučenina podle vynálezu Koloidni oxid křemičitý Laktosa
10, 0 1,5 465,5
357
Předželatinovaný škrob 120,0
Stearan hořečnatý 3,0
600,0
Perorální roztok množství
Sloučenina 4f 4 00 mg
Roztok sorbitolu (70% N.F) 4 0 ml
Benzoan sodný 2 0 mg
Sacharin 5 mg
Třešňové aroma 2 0 mg
Destilovaná voda 100 ml
Roztok sorbitolu se přidá ke 40 ml destilované vody. Ve vzniklé směsi se rozpustí bifenylsulfonamid. K takto připravenému roztoku se přidá sacharin, benzoan sodný, aroma a barvicí přísada. Objem přípravku se destilovanou vodou doplní do 100 ml. Každý mililitr sirupu obsahuje 4 mg sloučeniny podle vynálezu.
(iv) Parenterální roztok
V roztoku 700 ml propylenglykolu a 200 ml vody pro injekce se suspenduje 20 g 2-amino-4-cyklopropyl-7-fluor-5-methyl-6-[3 -(1-methylamino-ethyl)pyrrolidin-1-yl]-pyrido[1,2-c]pyrimidin-1,3-dionu (sloučenina 4f). Po dokončení suspendování se pH suspenze 1M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 6,5 a objem přípravku se vodou pro injekce doplní do 1000 ml. Formulace se sterilizuje a plní do 5,0ml ampulek, z nichž každá obsahuje 2 ml. Ampulky se uzavřou pod atmosférou dusíku.
(v) Injekce (1 mg/ml)_Množství
Sloučenina podle vynálezu 1,0 Dibázický fosforečnan sodný 12,0 Monobázický fosforečnan sodný 0,7
358
Chlorid sodný 4,5
N roztok hydroxidu sodného q.s.
(úprava pH na 7,0 až 7,5)
Voda pro injekce q. s. 1 ml
Injekce 1 (10 mg/ml) Množství
Sloučenina podle vynálezu 10,0
Dibázický fosforečnan sodný 1,1
Monobázický fosforečnan sodný 0,3
Polyethylenglykol 400 200,0
Chlorid sodný 4,5
N roztok kyseliny chlorovodíkové q.S.
(úprava pH na 7,0 až 7,5)
Voda pro injekce q.s. 1 ml
Injekce 2 (10 mg/ml) Množství
Sloučenina podle vynálezu 20,0
Kyselina olejová 10,0
Trichlormonofluormethan 5 000,0
Dichlordifluormethan 10 000,0
Dichlortetrafluorethan 5 000,0
Všechny patenty a patentové dokumenty jsou v textu citovány náhradou za přenesení jejich obsahu. Vynález je popsán s odkazem na různá konkrétní a přednostní provedení a různé a přednostní způsoby. Je zřejmé, že tato provedení lze různě pozměňovat, aniž by to představovalo únik z rozsahu tohoto vynálezu.
• · · • · ♦ · • · · · · · 1 • · · ·· · • ·
359

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I
    A-X-Qx (I) kde
    A představuje arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu a substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu;
    X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z nebo kde vlnovka představuje místo připojení;
    Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomů této heteroarylskupiny;
    Z nezávisle chybí nebo představují (CRxR2)n a (CR3R4)m, kde každý z Rx až R4 představuje nezávisle H, halogen, (Ci-C6)• · • · ·
    360 • · alkylskupinu, hydroxyskupinu, (Ci-C6) alkoxyskupinu, a m a n představuje každý nezávisle číslo 1, 2 nebo 3;
    B představuje H, halogen, (Ci-C6)alkylskupinu, halogen(Ci-C6) alkylskupinu nebo (Cj.-C6) alkoxyskupinu;
    D představuje
    Η, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanou arylskupinu, (Ci-Cg)alkanoylskupinu a substituovanou alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanou benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, (C3-C7) cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu;
    E představuje skupinu CORS, kde R5 představuje (Ci-C6) alkylskupinu, OH, (Ci-C6) alkoxyskupinu, skupinu NR6R7, kde R6 a R7 představuje každý nezávisle H nebo (Ci-C6) alkylskupinu, nebo jeden z R6 a R7 představuje H nebo (Ci-C6)alkylskupinu a druhý představuje skupinu SO2R8, kde R8 představuje H nebo (Ci-C6) alkylskupinu, nebo E představuje substituovanou heteroarylskupinu nebo skupinu vzorce
    Me pncemz,
    Me když A představuje skupinu vzorce x • · #44
    444
    361
    X představuje skupinu vzorce ΛΛΛ CH2-CH2-Ow
    Q představuje fenylskupinu, Y a Z představují skupinu CH2, B představuje H a E představuje skupinu CO2H, potom D nepředsta vuje pyrrolylskupinu;
    a jejich farmaceuticky vhodné soli.
    2. Sloučeniny podle nároku 1, kde A představuje skupinu
    X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z
    Me
    CH2O^ -^042-042-042^, —CHa-CHa-O-'-'-', —ΟΗ,-ΟΗ,-ΝO
    II nebo -^CHg-CHa-Ckde vlnovka představuje
    Q představuje arylskupinu místo připojení;
    nebo substituovanou arylskupinu;
    W ·· Φ · ΦΦΦ • ΦΦ φ φφ φφ φ φφ
    7ΖΑ · ·φ φ φ φφφφ □ νΖ> φφφφ Φ ·ΦΦΦ φφφφ φφφ φ φ · · φ • ΦΦ φφ φφφ φφφ φφ φ heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny;
    Y představuje CH2
    Z chybí;
    B představuje H, halogen, (Ci-C6)alkylskupinu, halogen(Ci-Cg) alkylskupinu nebo (Ci-C6) alkoxyskupinu;
    D představuje
    Η, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanou arylskupinu, (Ci-Ce)alkanoylskupinu a substituovanou alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanou benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu; a
    E představuje skupinu CO2H, C02Me, CO2Et,
    O — SO2Ph
    O o
    JUN —SOgMe ~«A^U.jy«.S02Bu nebo.
    ·* · ·
    4*4
    44 4 ·
    4 4
    4
    363
    3. Sloučeniny podle nároku 1, kde
    A představuje skupinu vzorce
    X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z
    Me —CHj-CHoO^ —CH2-CH2-CH2'v’ '““N—CH2-CK2OW wCH2-CH2-Ow ~~ΟΗ2-ξ==— nebo
    Q představuje skupinu vzorce
    364
    Y představuje CH2 ;
    Z chybí;
    B představuje H, halogen, (Ci-C6)alkylskupinu, halogen(Ci-C6) alkylskupinu nebo (Ci-C6) alkoxyskupinu;
    D představuje
    Η, H, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanou arylskupinu (Ci-C6)alkanoylskupinu a substituovanou alkanoylskupinu benzoylskupinu a substituovanou benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu; a
    E představuje skupinu CO2H, CO2Me, CO2Et,
    O ^JÚ^-SO2Me ~N
    H
    SO2BU
    Me nebo
    Me
    4. Sloučeniny podle nároku 1, kde
    365 • ·· · »· φ · · · • ·· · « · φ · · • · · · »ο· · Φ · · «
    A představuje skupinu vzorce
    X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z
    Me —CH2-CH2-O—— CH2-CH2-CH2'vý —N—CH2-CH2O— , —ch2-ch2-o-? — οη2-ξξ~~ nebQ
    Q představuje skupinu nebo
    366 φφ φ
    Y představuje CH2;
    Z chybí;
    představuje Η, halogen, (Ci-C6)alkylskupinu, halogen (Ci-C6) alkylskupinu nebo (Cx-C6) alkoxyskupinu;
    D představuje H, Me • ·· · >9 · · · • « · · · « · · · · · · « • · · ·
    367 • · • » • · ·
    -N $
    ,N.
    $ .zNx ó ť> Q *Q > 9 9 představuje skupinu CO2H, CO2Me, CO2Et i
    nebo
    -Ni
    H
    -Ni
    H
    O
    UL
    S—{ Me N-so2Ph
    H . O .
    Me κ >
    nebo
    5. Sloučeniny podle nároku 1, kde
    A představuje skupinu
    X představuje skupinu 'CH2-CH2-O~ nebo —CH2CH2CH2—;
    Q představuje skupinu ~O”~ nebo
    N í
    368
    9 • · • · 9
    9 9 9 • 9 · • 9* ·
    Y představuje CH2;
    Z chybí;
    B představuje H;
    D představuje H nebo skupinu ύ·υ nebo
    Λ
    M:
    E představuje CO2H.
    6. Sloučeniny podle nároku 1, kde
    A představuje skupinu
    X představuje skupinu 'CH2-CH2O·' nebo —CH2CH2CH2—5
    Q představuje skupinu
    Y představuje
    CH2;
    Z chybí;
    369 ·· • » • · · *· · • · · • · · · • · · · · · · • · · • · ·
    B představuje H;
    D představuje H nebo skupinu i
    nebo N
    E představuje CO2H.
    7. Sloučeniny vzorce
    8. Sloučeniny vzorce
    COOMe
    370
    4 • · • · »
    4 · · ·
    9. Sloučeniny, kterými jsou (R)-2-(2 -{4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -1-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-1,3,4-oxadiazol;
    (R)-2-ethyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R)-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R)-3-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (R) -2-(3-brompyrrol-l-yl)-2-methyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyl oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    (S) -3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    e*
    371 (R)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-ethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-ethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-propyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-propyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S)-3,3,3 -trifluorethyl-2-{4-[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluorethyl-2-{4-[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-fluormethyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-fluormethyl-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-fluormethyl-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-fluormethyl-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    372 (S)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl) -5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (R) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (S) -3-{4-[2 -(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl) -5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (R) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl) -1,3,4-oxadiazol;
    (S) -3-(4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl )-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-(S)-pyrrol-1 -ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (S) -3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-1-(S)-pyrrol-1 -ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (R) -2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    (S) -2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenylJpropionová kyselina;
    373
    0 0 0·
    00 0 0 0 0 0 • 0 0» «0« ·* * (S)-3,3,3-trifluor-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl} -2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluor-3-{4 -[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl} -2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-ethyl-3 -{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-ethyl-3 -(4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-propyl-3-(4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-propyl-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S)-3,3,3-trifluorethyl-3-{4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R) -3,3,3 -trifluorethyl-3 -{4 -[2 -(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]-fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-pyrrol-1-yl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) fenyl]propionová kyselina;
    (R)-2-pyrrol-l-yl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) fenyl]propionová kyselina;
    (R)-2-(2-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)-fenyl}]-1-pyrrol-l-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    374 « · • · · · * (S)-2-(2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl}]-1-pyrrol-l-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-ethyl-2-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl}]-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S) -2-ethyl-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl}]-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-2-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)-fenyl]-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S) -2-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)-fenyl]-1-pyrrol-l-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-methyl-3-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-methyl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R) -3-methyl-5-(3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (S) -3-methyl-5-(3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (R)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-yl methoxy)fenyl]propionová kyselina;
    (R)-2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-yl methoxy)fenyl]propionová kyselina;
    375 » Φ • » · φφφφφ φφφ * φ · · φφφ • φ φ φφφ φ φ (S)-3,3,3-trifluor-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)benzyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluor-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) benzyl] -2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-ethyl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-ethyl-3-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-propyl-3-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-propyl-3-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S)-3,3,3-trifluorethyl-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) benzyl] -2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluorethyl-2-[4 -(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) benzyl] -2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-fluormethyl-2-[4-(41-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) benzyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-fluormethyl-2-[4-(4'-trifluormethylbifenyl-4-ylmethoxy) benzyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S)-2-3-(4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol -1-ylethyl)-5-propyl-1,3,4-oxadiazol;
    9
    9999
    376 (R)-2-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol -1-ylethyl)-5-propyl-1,3,4-oxadiazol;
    (S)-2-ethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R)-2-ethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol -1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S) -2-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol -1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (R) -2-methyl-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-methyl-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R) -3-methyl-5-(3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (S) -3-methyl-5-(3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
    (R) -2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    (S) -2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    • '9 * 9 9 >·♦·
    9
    377 ♦ 9 99 ♦ 9 9
    9 • · (S)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-ethyl-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-ethyl-3 -{4 -[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-propyl-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl}-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S) -2-propyl-3-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]fenyl-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S)-3,3,3-trifluorethyl-2 -{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (R)-3,3,3-trifluorethyl-2-{4 -[2 -(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (R) -2-fluormethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina; a (S) -2-fluormethyl-2-{4-[2-(methylpyridin-2-ylamino)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina.
    10. Sloučeniny, kterými jsou (S)-3 -{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    378
    Μ ·
    4 • 9 ·
    4 · 9 ·
    9 9
    9 * (S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    (S)-2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-fenylpyrrol-l-yl)propionová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-yl-methylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3 -fenylpyrrol-l-yl)propionová kyselina;
    N-(S)-(3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)benzensulfonamid;
    N- (S)-(3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
    (S)-2-(3-isobutyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl) ethoxy] fenyl}propionová kyselina;
    (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)propionová kyselina;
    (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2- [2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]propionová kyselina;.
    • 4
    379
    3-{4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionová kyselina;
    »4
    4 · 4 ·4
    4 4 · «44 ·· *44
    4 • 4
    2-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol;
    2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -thiofen-2-ylpropionová kyselina;
    N-(2,2-dimethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-fenyl}propionyl)methansulfonamid;
    N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -2 -fenylpropionyl)methansulfonamid;
    2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl) propyl] fenyl}propionová kyselina;
    2- (5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3 -{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    -{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    3- {4-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]fenyl-2-pyrrol-1-yl propionová kyselina;
    (S)-2-pyrrol-l-yl-3-{4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    9
    380 (S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenylthíazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyselina;
    (S)-2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    (S)-3-(4-{2-[(7-chlorchinolin-4-yl)methylamino]ethoxy}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-{4-[2-(4-methyl-2-fenyloxazol-5-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyselina;
    (S)-2-[2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-1-yl]-3-{4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyselina;
    3-{4-[2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-yl -propionové kyselina;
    2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyselina;
    2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-{4-(2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    2-(2-chlorpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    (S)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyselina;
    (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionová kyselina;
    (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-l-yl)propionová kyselina;
    (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol -4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen -2-ylpropionová kyselina;
    3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin -3-ylpropionová kyselina;
    3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina
    3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2- (3-trifluorfenyl)propionová kyselina;
    3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina; (R)
    2- (4-methoxyfenyl)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    3- {4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethylamino]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    9*9 »999
    382
    2-methyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2
    -fenylpropionová kyselina;
    2,2-dimethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    2- fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina;
    3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-oxo-pyrrolidin-l-yl)propionová kyselina;
    2- ethyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -1-fenylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    -{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl] fenyl} - 2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3- {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionová kyselina;
    3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-.ethoxy]fenyl}-2 -fenylpropionová kyselina;
    3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-trifluorfenyl)propionová kyselina;
    (R)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina;
    methylester (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    • ···· ♦ ·
    383
    3-{5-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-indol-l-yl}propionová kyselina;
    • *
    3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-indol-l-yl}propionová kyselina;
    (S)-2-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-1,3,4-oxadiazol;
    (S)-2-ethyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S)-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S)-3-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4-triazol;
    2-(3-brompyrrol-l-yl)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4 -yl ) ethoxy] fenyl}propionová kyselina;
    3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    2- (4-benzyloxyindol-l-yl)propionová kyselina;
    3- (1-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-1H-pyrrol-2-yl)propionová kyselina;
    (1- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-lH-indol-5-yloxy)fenyloctová kyselina;
    2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)ethoxy]fenyl}propionová kyselina;
    384 • 4 > « 9· • 4 4 4 4
    44«
    3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)propionová kyselina;
    2- (4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-l-yl)propionová kyselina;
    3- (4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]indol-1-yl)propionová kyselina;
    (4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-l-yl)octová kyselina;
    4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl}octová kyselina;
    4-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-l-yl}máselná kyselina;
    3-(3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(S)-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    -{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionová kyselina;
    2-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol;
    1- methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-1H-tetrazol
    2- methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionová kyselina;
    385
    2-methyl-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-3-ylpropionová kyselina;
    N-(2,2-dimethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionyl)methansulfonamid;
    N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -fenylpropionyl)methansulfonamid;
    3-{3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazol-5-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol -4 -yl) propyl] fenyl}propionová kyselina;
    2- (5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propionová kyselina;
    3- {4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionová kyselina;
    3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl] fenyl}-2-fenylpropionová kyselina;
    3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionová kyselina;
    3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionová kyselina;
    386 • · A A A··· .·% ·: ·: :
    : · · · : : ·:
    ......
    3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-thiofen-2-ylpropionová kyselina;
    3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylakrylová kyselina {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctová kyselina;
    methylester {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctová kyseliny methyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino} fenyloctová kyselina;
    6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-2-karboxylové kyselina;
    3-{5- [3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-1-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    ethylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl} -2-1,2,3-triazol-1-ylpropionové kyseliny;
    -{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-l,2,3-triazol-1-ylpropionová kyselina;
    -{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-1-ylpropionová kyselina;
    3-{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,4 -triazol-1-ylpropionová kyselina;
    5-methyl-2 -fenyl-4-prop-2 -enyloxazol;
    387 v
    444 • 4 • · • 4
    4 • ·· • · · · · 0444 ♦ J • 4 ·
    3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionová kyselina;
    -{4 -[3 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin -3-ylpropionová kyselina;
    3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin -3-ylpropionová kyselina;
    2-bifenyl-4-yl-3-{4 -[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina;
    2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}propionová kyselina;
    2-bifenyl-3-yl-3 -{4 -[3 -(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)prop-1-ynyl]fenyl}propionová kyselina;
    2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina;
    2-(5-methylisoxazol-3-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina;
    2-(3-methylisoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionová kyselina;
    (S)-3 -(4 -{[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S)-3-(4-{[acetyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    388 (S)-3-(4-{[methyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    • ·· • · · ·· 9 99 • 9 9 9 · • • · • ·· * a φ · · ···· • · · · • • • · Φ • · · ·· ·· ··· 999 ·· •
    (S)-3-(4- {[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S)-3-[4-({benzyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (S)-3-[4-({benzoyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    (S)-3-[4-({acetyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    4-{4-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1 -ylmáselná kyselina;
    3-{l-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    (3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)amid butan-l-sulfonové kyseliny;
    389 • * · · • · 0 0 0 0 0 • 0 0
    0 0
    N-(3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
    3-{3-jod-4-[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    -{3-ethyl-4 -[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3- {6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    4- {4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1 -ylmáselná kyselina;
    methylester 2-pyrrol-l-yl-4-(4-trifluormethansulfonylfenyl)máselné kyseliny;
    -{1-[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3-{3-methoxy-4 -[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    390 (3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol
    -1-ylpropionyl)amid butan-1-sulfonové kyseliny;
    N-(3 -(4 -[3 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl} - 2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
    3-(3-jod-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina;
    3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-1-ynylfenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionová kyselina;
    -{3-ethyl-4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2 -pyrrol-1-ylpropionová kyselina; a
    3-(6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionová kyselina.
    11. Sloučeniny, kterými jsou methylester (S)-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-2-(2-benzoylpyrrol-l-yl)-3-(4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester (S)-2-(3-benzoylpyrrol-l-yl)-3-(4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-(3-fenylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny;
    methylester (S)-3-(4-[2-(benzooxazol-2-ylmethylamino)ethoxy] fenyl}-2-(3-fenylpyrrol-l-yl)propionové kyseliny;
    391
    N-(S)-(3-{4 -[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)benzensulfonamid;
    N-(S)-(3 -{4 -[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
    methylester (S)-2-(3-isobutyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester (S)-3-{4-[2-(benzooxazol-2-ylmethylamino)ethoxy]fenyl}-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny;
    methylester (S)-2-(3-cyklohexankarbonylpyrrol-1-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionové kyseliny;
    methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-[2-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]propionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionové kyseliny;
    2-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol;
    methylester 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny;
    392
    Ν-(2,2-dimethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionyl)methansulfonamid;
    N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -2 -fenylpropionyl)methansulfonamid;
    methylester 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-2-(2-acetylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 3-(4-[2-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-2-pyrrol-1-yl-3-{4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester (S)-3-{4-[2-(4-fenylpiperazin-l-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenylthiazol-4-yl)ethoxy] fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-2-(3-chlor-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4- [2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    393 methylester (S)-3-(4-{2-[(7-chlorchinolin-4-yl)methylamino]ethoxy}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2 -(4-methyl-2-fenyloxazol-5-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester (S)-2-[2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoracetyl)pyrrol-l-yl]-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(2-fenylbenzimidazol-l-yl)ethoxy]fenyl}-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 2-(3-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4 -yl) ethoxy] fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 2-(2-brompyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl) ethoxy] fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 2-(2-chlorpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyl oxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester (S)-2-(2-butyrylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-[4-(2-fluorbenzyloxy)fenyl]propionové kyseliny;
    methylester (S)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-methyl-5-fenylpyrrol-1-yl)propionové kyseliny;
    394 methylester (S)-2-(2,5-dimethylpyrrol-l-yl)-3-{4-[2-(5-methyl 2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-trifluorfenyl)propionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny; (R) methylester 2-(4-methoxyfenyl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol -4 -yl) ethoxy] fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester 2,2-dimethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    • · · • · · · ·
    395 methylester 2-fluor-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester 3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propionové kyseliny;
    2-ethyl-5-(2-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -1-fenylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propionyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(3-trifluorfenyl)propionové kyseliny;
    methylester (R)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{5-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol -1-yl}propionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol
    -1-yl}propionové kyseliny;
    9 · 9 · 9 9 ·
    396 (S)-2-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-5-propyl-l,3,4-oxadiazol;
    (S)-2-ethyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-1-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S)-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-pyrrol-l-ylethyl)-1,3,4-oxadiazol;
    (S)-3-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-(S)-pyrrol-1-ylethyl)-4H-1,2,4 -triazol;
    methylester 2-(3-brompyrrol-l-yl)-2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 2-(4-benzyloxyindol-1-yl)propionové kyseliny;
    methylester 3-(l-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]benzyl}-lH-pyrrol-2-yl)propionové kyseliny;
    methylester (1-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]-1H-indol-5-yloxy)fenyloctové kyseliny;
    methylester 2-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl)propionové kyseliny;
    methylester 2-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol
    -1-yl)propionové kyseliny;
    397 *· ► <
    • · methylester 3-(4-[2-(2-trifluormethylfenyl)ethoxy]indol-1-yl)propionové kyseliny;
    methylester (4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl)octové kyseliny;
    methylester 4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl}octové kyseliny;
    methylester 4-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]indol -1-yl}máselné kyseliny;
    methylester 3-(3-fluor-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-(S)-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyridin-4-ylpropionové kyseliny;
    2-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-2H-tetrazol;
    l-methyl-5-(2-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-1-fenylethyl)-ΙΗ-tetrazol;
    methylester 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny;
    methylester 2-methyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-thiofen-3-ylpropionové kyseliny;
    N-(2,2-dimethyl-3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionyl)methansulfonamid;
    398
    N-(2-fluor-3-(4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl} -2 -fenylpropionyl)methansulfonamid;
    methylester 3-{3-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]isoxazol-5-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[3-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)-3-{4-[2-(5-methyl -2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-fenylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl}-2-thiofen-2-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-fenylakrylové kyseliny;
    399 methylester {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny;
    methylester {4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny;
    methylester methyl-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]benzylamino}fenyloctové kyseliny;
    methylester 6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]naftalen-2-karboxylové kyseliny;
    methylester 3-{5-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]naftalen-1-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-1-ylpropionové kyseliny; ethylester methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,3-triazol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrazol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-1,2,4-triazol-1-ylpropionové kyseliny;
    5-methyl-2-fenyl-4-prop-2 -enyloxazol;
    methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)prop-l-ynyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny;
    400 methylester 3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyridin-3-ylpropionové kyseliny;
    methylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 2-bifenyl-4-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)prop-l-ynyl]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)prop-1-ynyl]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 2-bifenyl-3-yl-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 2-(5-methylisoxazol-3-yl)-3 -{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester 2-(3-methylisoxazol-5-yl)-3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}propionové kyseliny;
    methylester (S)-3-(4-{[(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-3-(4-{[acetyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-3-(4- {[methyl-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-ylmethyl)amino]methyl}fenyl)-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-3-(4- {[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethylamino] methyl} fenyl) -2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    φ φ • φ φ φφφφφ
    401 methylester (S)-3-[4-((benzyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-3-[4-((benzoyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]aminojmethyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester (S)-3-[4-({acetyl-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl]amino}methyl)fenyl]-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 4-(4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylmáselné kyseliny;
    methylester 3-{l-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester butan-1-sulfonové kyseliny;
    (3-(4 -[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol -1-ylpropionyl)amid;
    N-(3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
    * • · • < · • ···* • · ··
    402 methylester 3-{3-jod-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-1-ynylfenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{3-ethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 4-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylmáselné kyseliny;
    methylester 2-pyrrol-1-yl-4-(4-trifluormethansulfonylfenyl)máselné kyseliny; methylester methylester 3-{l-[3-(5-methyl-2~fenyloxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propenyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester butan-l-sulfonové kyseliny; (3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionyl)amid;
    403
    • « • • 4 4 44 · • 44 44 4 4 • 4 4* 4 4 4 • 4 4 4 · 4 · • 4 • 4 4 ···* 4 4 4 4 4 4 4 4 444 4 4 444 444 44 4
    N-(3-{4-[3-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)propyl]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionyl)methansulfonamid;
    methylester 3-{3-jod-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-1-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-l-ynylfenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny;
    methylester 3-{3-ethyl-4-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]fenyl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny a methylester 3-{6-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]bifenyl-3-yl}-2-pyrrol-l-ylpropionové kyseliny.
    12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve směsi s nosičem, ředidlem nebo excipientem.
    13. Způsob léčení, prevence nebo kontroly non-insulin dependentní diabetes mellitus, obezity, hyperglykémie, hyperlipidémie, hypercholesterolémie, atherosklerosy, hypertriglyceridémie, hyperinsulinémie nebo syndromu insulinové resistence u savce, vyznačující se tím, že se savci, který to potřebuje, podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1.
    14. Způsob modulace aktivity PPAR, snižování glukosy v krvi nebo modulace diferenciace tukových buněk u savce, vyznačující se tím, že se savci podává účinné množství PPAR modulátoru obecného vzorce I, II nebo III.
    15. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I
    B „Y-]-z-E D (I)
    Α-χ-σ • ·
    404
    A představuje arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, anelovanou heteroarylskupinu a substituovanou anelovanou heteroarylskupinu, (C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu, nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu;
    X představuje můstek obsahující 2 až 5 atomů zvolený z
    -CH2-CH2-O- ''ΌΗ2ΟΗ2-ΟΗ2-'· ''CHa-CHg-O'“' * y * 9 ’ ’ >
    —CH2-=— a kde vlnovka představuje místo připojení;
    Q představuje arylskupinu nebo substituovanou arylskupinu; heteroarylskupinu nebo substituovanou heteroarylskupinu; anelovanou heteroarylskupinu nebo substituovanou anelovanou heteroarylskupinu; přičemž když Q představuje 5člennou heteroarylskupinu, potom místo připojení X ke Q není na heteroatomu této heteroarylskupiny;
    Y a Z nezávisle chybí nebo představují (CRiR2)n a (CR3R4)mz kde každý z Rx až R4 představuje nezávisle H, halogen, (Ci-Cg) alkylskupinu, hydroxyskupinu, (Ci-C6) alkoxyskupinu, a m a n představuje každý nezávisle číslo 1, 2 nebo 3;
    B představuje H, halogen, (C^-Cg)alkylskupinu, halogen(Cx-C6) alkylskupinu nebo (Ci-C6) alkoxyskupinu;
    D představuje
    405
    Η, Η, -NH-arylskupinu a -NH-substituovanou arylskupinu, (Ci-C6)alkanoylskupinu a substituovanou alkanoylskupinu, benzoylskupinu a substituovanou benzoylskupinu, arylskupinu a substituovanou arylskupinu, heteroarylskupinu a substituovanou heteroarylskupinu, {C3-C7)cykloalkylskupinu a substituovanou cykloalkylskupinu nebo heterocykloalkylskupinu a substituovanou heterocykloalkylskupinu;
    E představuje skupinu CO2H;
    přičemž, když A představuje skupinu vzorce
    X představuje skupinu vzorce ''CHj-CHjO'
    Q představuje fenylskupinu, Y a Z představují skupinu CH2, B představuje H a E představuje skupinu CO2H, potom D nepředstavuje pyrrolylskupinu;
    vyznačující se tím, že zahrnuje (a) hydrolýzu esterového zbytku sloučeniny obecného vzorce IA, kde R představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, na zbytek kyseliny za bázických podmínek • · • ΦΦΦ
    406 w Φ« • Φ · φ • φφ φ · · · • · · ··· · φ φφ • φ φ · φ φ φ • · « φ φφ ·
    Β a_x_q^+z-co2r
    D
    Β .
    a-x-q-y+z-co2h
    D
    01-0031-04-Ma
    Ι-Α
CZ2004272A 2001-08-29 2002-07-15 Perorální antidiabetická činidla CZ2004272A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31572801P 2001-08-29 2001-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004272A3 true CZ2004272A3 (cs) 2005-02-16

Family

ID=23225787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004272A CZ2004272A3 (cs) 2001-08-29 2002-07-15 Perorální antidiabetická činidla

Country Status (35)

Country Link
EP (2) EP1577305A1 (cs)
JP (1) JP2005504778A (cs)
KR (1) KR20040044515A (cs)
CN (1) CN1558897A (cs)
AP (1) AP2002002616A0 (cs)
AR (1) AR036301A1 (cs)
AT (1) ATE323674T1 (cs)
BG (1) BG108597A (cs)
BR (1) BR0212069A (cs)
CA (1) CA2458621A1 (cs)
CZ (1) CZ2004272A3 (cs)
DE (1) DE60210784T2 (cs)
EA (1) EA200400140A1 (cs)
EC (1) ECSP044999A (cs)
EE (1) EE200400075A (cs)
ES (1) ES2260456T3 (cs)
GT (1) GT200200175A (cs)
HN (1) HN2002000242A (cs)
HR (1) HRP20040164A2 (cs)
HU (1) HUP0401620A2 (cs)
IL (1) IL159886A0 (cs)
IS (1) IS7114A (cs)
MA (1) MA27135A1 (cs)
MX (1) MXPA04001968A (cs)
NO (1) NO20040881L (cs)
OA (1) OA12653A (cs)
PA (1) PA8553701A1 (cs)
PE (1) PE20030563A1 (cs)
PL (1) PL369569A1 (cs)
SK (1) SK1182004A3 (cs)
SV (1) SV2003001213A (cs)
TN (1) TNSN04038A1 (cs)
UY (1) UY27424A1 (cs)
WO (1) WO2003018553A1 (cs)
ZA (1) ZA200400374B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003059907A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds, process for preparation of the same and use thereof
PA8594401A1 (es) * 2003-02-21 2004-09-16 Pfizer Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar
EP1620088A4 (en) * 2003-04-28 2007-08-29 Bayer Pharmaceuticals Corp ACETIC INDOLE ACID DERIVATIVES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS
CA2529109A1 (en) * 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc Preparation of n2-alkylated 1,2,3-triazoles
AU2004255580B2 (en) * 2003-07-02 2009-10-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indolyl derivatives substituted with a thiazole ring and their use as PPAR modulators
CA2532403A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 James Arnold Ppar active compounds
WO2005049606A1 (en) 2003-11-05 2005-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as ppar activators
CN1886133B (zh) 2003-12-04 2010-12-01 财团法人卫生研究院 吲哚化合物
FR2863610B1 (fr) * 2003-12-11 2006-01-20 Galderma Res & Dev NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES
WO2005058844A2 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Galderma Research & Development, S.N.C. Novel compounds which are modulators of the ppar-type receptors and their use in cosmetic or pharmaceutical compositions
BRPI0418148A (pt) 2003-12-25 2007-04-17 Takeda Pharmaceutical composto, prodroga de um composto, modulador da função do receptor gpr40, agente farmacêutico, uso de um composto e métodos de modificação de uma função do receptor gpr40 em um mamìfero, de profilaxia ou tratamento de diabetes em um mamìfero e de produção de um composto
ES2314630T3 (es) * 2004-03-09 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirazolil-indolilo en calidad de actividades.
US7405236B2 (en) * 2004-08-16 2008-07-29 Hoffman-La Roche Inc. Indole derivatives comprising an acetylene group
TW200724138A (en) * 2005-03-29 2007-07-01 Sk Corp Substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders, their preparation and use
PE20080188A1 (es) * 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
BRPI0710266B8 (pt) 2006-04-18 2021-05-25 Nippon Chemiphar Co composto, medicamento, e, uso de um composto
AU2013202514B2 (en) * 2006-04-18 2015-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta
ES2683012T3 (es) 2008-04-15 2018-09-24 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Agente activador para el receptor activado por proliferadores de peroxisomas
FR2976942B1 (fr) * 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
FR2976943B1 (fr) 2011-06-23 2013-07-12 Metabolys Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance
WO2013139341A1 (en) * 2012-03-20 2013-09-26 Syddansk Universitet Gpr120 receptor modulators
WO2013185766A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 Syddansk Universitet Gpr120 receptor modulators
WO2025141118A1 (en) * 2023-12-27 2025-07-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Arylalkyloxyindole compounds and derivatives and their use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100620337B1 (ko) * 1998-03-10 2006-09-13 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제
WO1999008501A2 (en) * 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002527507A (ja) * 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物類、それらの調製及び使用
US6274608B1 (en) * 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
CN1353699A (zh) * 1999-04-28 2002-06-12 雷迪研究基金会 取代的二环杂环、它们的制备方法和它们作为抗肥胖与降血胆固醇剂的用途
AU7115300A (en) * 1999-09-08 2001-04-10 Glaxo Group Limited Oxazole ppar antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EE200400075A (et) 2004-08-16
IS7114A (is) 2004-01-15
JP2005504778A (ja) 2005-02-17
IL159886A0 (en) 2004-06-20
EP1423363A1 (en) 2004-06-02
AP2002002616A0 (en) 2002-09-30
MXPA04001968A (es) 2004-06-07
HUP0401620A2 (hu) 2004-11-29
ES2260456T3 (es) 2006-11-01
CA2458621A1 (en) 2003-03-06
PA8553701A1 (es) 2003-07-28
GT200200175A (es) 2003-05-23
EP1577305A1 (en) 2005-09-21
CN1558897A (zh) 2004-12-29
BR0212069A (pt) 2004-07-20
UY27424A1 (es) 2003-03-31
TNSN04038A1 (fr) 2006-06-01
WO2003018553A8 (en) 2004-04-08
PL369569A1 (en) 2005-05-02
SV2003001213A (es) 2003-03-18
EA200400140A1 (ru) 2004-08-26
SK1182004A3 (sk) 2005-03-04
MA27135A1 (fr) 2005-01-03
HN2002000242A (es) 2002-12-12
HRP20040164A2 (en) 2004-10-31
DE60210784D1 (de) 2006-05-24
WO2003018553A1 (en) 2003-03-06
DE60210784T2 (de) 2006-11-02
ECSP044999A (es) 2004-04-28
NO20040881L (no) 2004-04-19
BG108597A (bg) 2005-03-31
ATE323674T1 (de) 2006-05-15
EP1423363B1 (en) 2006-04-19
ZA200400374B (en) 2005-03-30
PE20030563A1 (es) 2003-06-23
OA12653A (en) 2006-06-16
KR20040044515A (ko) 2004-05-28
AR036301A1 (es) 2004-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004272A3 (cs) Perorální antidiabetická činidla
JP3255930B2 (ja) ＰＰＡＲ―γに対するアゴニスト活性を有する置換４―ヒドロキシフェニルアルカン酸誘導体
KR101984629B1 (ko) Gpr40 수용체 효능제, 그의 제조방법 및 그를 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물
US5767133A (en) Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents
CN113195441A (zh) 雄激素受体调节剂及其使用方法
EA011010B1 (ru) Соединения, модулирующие рецептор gpr40, фармацевтическая композиция, способ лечения заболеваний, чувствительных к модулированию рецептора gpr40 (варианты), способ модулирования функции gpr40 (варианты) и способ модулирования циркулирующей концентрации инсулина
WO2004106276A1 (ja) 縮合環化合物
SK14922003A3 (sk) Modulátory receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR)
JP2008500355A (ja) Ｐｐａｒモジュレーターとしての化合物および組成物
WO2004048349A1 (en) Farnesoid x receptor agonists
CA2471885A1 (en) 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor
JP2006524220A (ja) Ｐｐａｒ活性を変調する化合物及び製造法
JP2011251974A (ja) 新規ヘテロアリール誘導体
JP2017522277A (ja) 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
HUP0300857A2 (hu) Peroxiszóma proliferátor aktivált agonisták
KR20080056288A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물
KR20080059635A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물
US20030171377A1 (en) Antidiabetic agents
CN113677659B (zh) 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物
AU2002317434A1 (en) Oral antidiabetic agents
CN1980906A (zh) 作为ppar调节剂的化合物和组合物
JP2006036730A (ja) 新規ピロール誘導体
KR20070030791A (ko) Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물