KR20080056288A - Ｐｐａｒ 조절제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

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KR20080056288A
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로버트 에플
융핑 셰
싱 왕
로스 루소
크리스토퍼 카우
미하이 아지미오아라
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아이알엠 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 (PPAR) 족의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 (PPAR), PPAR 활성 조절제

Description

ＰＰＡＲ 조절제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PPAR MODULATORS}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2005년 11월 7일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/734,592호에 대하여 우선권의 이익을 주장한다. 상기 출원의 모든 개시사항은 그 전체로 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
본 발명은 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 (PPAR) 족의 활성과 연관된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체 (PPAR)는 유전자 발현을 조절하는 리간드-활성화 전사 인자인 핵 호르몬 수용체 상과의 일원이다. 특정 PPAR은 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 아테롬 형성(atherogenesis), 고중성지방혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 피부병, 호흡기 질환, 안과 질환, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염 및 크론(Crohn) 질환을 비롯한 다수의 질환 상태 와 연관되어 있다. 따라서, PPAR의 활성을 조절하는 분자는 상기 질환의 치료에서 치료제로서 유용하다.
<발명의 개요>
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물; 및 상기 화합물의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 제공한다.
Figure 112008032288320-PCT00001
식 중,
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
W는 N 및 CH로부터 선택되고;
Y는 O, S, (CH2)1-2 및 CR4aR4b로부터 선택되며, 여기서 R4a 및 R4b는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
Z는 S 및 O로부터 선택되고;
R1은 -X1CR5R6X2CO2R7, -X1SCR5R6X2CO2R7 및 -X1OCR5R6X2CO2R7으로부터 선택되며, 여기서 X1 및 X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, R5 및 R6는 수 소, C1-4알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 12시클로알킬을 형성하고, R7은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
R2는 각각 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오 및 C3 - 12시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 C1 - 8알킬이고;
R4는 C1 - 4알킬, 할로, 할로-치환 C1 - 4알킬 및 할로-치환 C1 - 4알콕시로부터 선택된다.
제2 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물; 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 1종 이상의 적합한 부형제와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, PPAR 활성의 조절이 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환의 치료 방법을 제공한다.
제4 측면에서, 본 발명은 PPAR 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 그의 N-옥시드 유도체, 전구약물 유도체, 보호된 유도체, 개별 이성질체 및 이성질체 혼합물, 및 그의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
정의
하나의 기로서, 그리고 다른 기, 예를 들어 할로-치환 알킬 및 알콕시의 구조적 요소로서의 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C1 - 6알콕시에는 메톡시, 에톡시 등이 포함된다. 할로-치환 알킬에는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 포함된다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 고리단을 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴기로부터 유도된 2가 라디칼을 의미한다. "헤테로아릴"은 아릴에 대하여 정의한 바와 같은데, 여기서 고리 구성원 중 하나 이상은 헤테로원자이다. 예를 들어, 헤테로아릴에는 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등이 포함된다. "C6 - 10아릴C0 - 4알킬"은 알킬렌 그룹화(grouping)를 통해서 연결되는 앞서 기재된 바와 같은 아릴을 의미한다. 예를 들어, C6 - 10아릴C0 - 4알킬에는 페네틸, 벤질 등이 포함된다.
"시클로알킬"은 지정된 개수의 고리 원자를 포함하는 포화 또는 부분적 불포화, 모노시클릭, 융합 비시클릭 또는 가교 폴리시클릭 고리단을 의미한다. 예를 들어, C3 - 10시클로알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. "헤테로시클로알킬"은 본 출원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬을 의미하되, 단, 지정된 고리 탄소 중 하나 이상이 -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택되는 잔기로 대체되며, 여기서 R은 수소, C1 - 4알킬 또는 질소 보호기이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 기술하기 위해서 본 출원에서 사용되는 C3 - 8헤테로시클로알킬에는 모르폴리노, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리디닐론, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등이 포함된다.
"할로겐" (또는 할로)은 바람직하게는 클로로 또는 플루오로를 나타내지만, 브로모 또는 요오도일 수도 있다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그에 수반되는 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
바람직한 실시양태의 설명
본 발명은 화합물, 조성물, 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 1종 이상의 PPAR의 활성 조절이 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물과 관련하여,
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
W는 N 및 CH로부터 선택되고;
Y는 O, S 및 CH2로부터 선택되고;
Z는 S 및 O로부터 선택되고;
R1은 -X1CR5R6X2CO2H, -X1SCR5R6X2CO2H 및 -X1OCR5R6X2CO2H로부터 선택되며, 여기서 X1 및 X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, R5 및 R6는 수소, C1-4알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 12시클로알킬을 형성하고;
R2는 각각 할로, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬 및 C3 - 12시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R3는 C1 - 8알킬로부터 선택되고;
R4는 할로-치환 C1 - 4알콕시이다.
다른 실시양태에서, Y는 O 및 S로부터 선택되고; R1은 -CH2CR5R6CO2H, -OCR5R6CO2H, -SCR5R6CO2H, -CR5R6CH2CO2H 및 -CR5R6CO2H로부터 선택되며, 여기서 R5 및 R6는 수소, 메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸을 형성한다.
다른 실시양태에서, R2는 각각 메틸 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; R3는 메틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 2-에톡시-3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; 2-에톡시-3-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; {4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산; 3-{2-시클로프로필-5-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; 3-{5-시클로프로필-4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산; 3-{2-시클로프로필-3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-3-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-부티르산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; {4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,3-디메틸-페녹시}-아세트산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메틸술파닐]-2,5-디메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,3-디메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 2-에톡시-3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 2-에톡시-3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페닐}-프로피온산; {2-시클로프로필-5-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; {3-시클로프로필-5-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; {4-시클로프로필-3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; {2-시클로프로필-3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; {3-시클로프로필-4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페녹시}-아세트산; {5-시클로프로필-4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산; {3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; 3-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페녹시}-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 2-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산; 2-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 1-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-시클로펜탄카르복실산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페닐}-2-메틸-프로피온산; {4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페녹시}-아세트산; {4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메틸술파닐]-2,5-디메틸-페녹시}-아세트산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페닐}-2,2-디메틸-프로피온산; 및 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페닐술파닐}-2-메틸-프로피온산으로부터 선택된다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은 아래 실시예 및 표에서 상술된다.
약리 및 효용
본 발명의 화합물은 PPAR의 활성을 조절하며, 따라서 PPAR이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본 발명은 PPAR이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 추가로 제공한다.
따라서, 상기 화합물은 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 아테롬 형성, 고중성지방혈증, 심부전, 고콜레스테롤혈증, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 악액질, HIV 소모 증후군, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머 질환, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 폭식증, 피부병, 호흡기 질환, 안과 질환, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염 및 크론 질환의 치료 또는 예방, 바람직하게는 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 아테롬 형성, 고중성지방혈증, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 암, 피부병, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염 및 크론 질환의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 장기간의 중대 질병을 치료하고, 근육량 및/또는 근육 강도를 증가시키고, 제지방량을 증가시키고, 중장년기에도 근육 강도 및 기능을 유지하고, 근 지구력 및 근육 기능을 강화시키고, 중장년기의 노쇠를 역행 또는 방지하는데 이용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 내당능 손상, 고혈당증 및 인슐린 저항성이 연루되어 있는 상태, 예컨대 1형 및 2형 당뇨병, 당대사 손상 (IGM), 내당능 손상 (IGT), 공복혈당 손상 (IFG), 및 증후군 X, 바람직하게는 1형 및 2형 당뇨병, 당대사 손상 (IGM), 내당능 손상 (IGT) 및 공복혈당 손상 (IFG)의 치료 및 예방을 위한 혈당강하제로서 포유동물에서 이용될 수 있다.
상기 내용에 따르면, 본 발명은 치료 유효량 (아래 "투여 및 제약 조성물" 참고)의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 앞서 기재된 임의의 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서의 상기 질환 또는 장애의 예방 또는 치료 방법을 추가로 제공한다. 상기한 임의의 용도에 있어서, 필요한 투약량은 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 원하는 효과에 따라 달라질 것이다. 본 발명은 또한 i) 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및 ii) 앞서 기재된 임의의 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
투여 및 제약 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 통상의 허용가능한 임의의 방식을 통해서, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강상태, 사용되는 화합물의 효능 및 기타 요인에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 일반적으로, 만족스러운 결과는 약 0.03 내지 2.5 ㎎/체중 ㎏의 1일 투약량에서 전신적으로 얻어지는 것으로 나타난다. 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서, 지정된 1일 투약량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 범위이며, 편의상 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 서방성 형태로 투여된다. 경구 투여에 적합한 단위 투약 형태는 약 1 내지 50 ㎎의 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상적인 경로, 특히 소화관내로, 예를 들어 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사가능한 용액제 또는 현탁액제의 형태로, 국소적으로, 예를 들어 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강제 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물을 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태로 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅법에 의하여 통상의 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분과 함께 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제에 있어서는 또한 c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 경우에 따라 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 풍미제 및 감미제를 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐제일 수 있다. 주사가능한 조성물은 수성의 등장성 용액제 또는 현탁액제일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액제로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤화제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 치료상 유용한 기타 물질도 포함할 수 있다. 경피적 적용에 적합한 제형은 유효량의 본 발명의 화합물과 담체를 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는데 도움이 되는 약리상 허용가능한 흡수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피적 장치는 지지재, 화합물을 임의로 담체와 함께 포함하는 저장고, 임의로 상기 화합물을 숙주의 피부에 조절된 소정의 속도로 장기간에 걸쳐 전달하기 위한 속도 조절 배리어, 및 피부에 장치를 고정하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 매트릭스 경피 제형 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 피부 및 안구에 대한 국소 적용에 적합한 제형은 바람직하게는 당업계에 주지된 수용액제, 연고, 크림 또는 겔이다. 상기한 것들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 수 있다 (제약 조합물).
따라서, 본 발명은 또한 1) 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및 2) 하기 성분:
a) 항-당뇨제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드(Glipizide), 글리부리드 및 아마릴(Amaryl); 인슐린분비형 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존적 글루코스 공동-수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘(Exendin)-4 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예컨대 DPP728, LAF237 (빌다글립틴 - WO 00/34241의 실시예 1), MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A; AGE 저해제(AGE breaker); 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 특허 출원 WO 03/043985에 실시예 4의 화합물 19로서 기재된 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, 예를 들어 GI-262570;
b) 항고지혈제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 합성효소 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
c) 항-비만제 또는 식욕 조절제, 예컨대 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱스암페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린 또는 칸나비노이드 수용체 길항제;
d) 항-고혈압제, 예를 들어 루프(loop) 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 이뇨제, 예컨대 티아지드 유도체, 클로리티아지드, 히드로클로로티아지드, 아밀로라이드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 중성엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판, 터테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테르라키렌, 디테키렌, RO 66-1132, RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 합성효소 억제제;
e) HDL 상승 화합물;
f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 제티아(Zetia(등록상표)) 및 KT6-971;
g) Apo-A1 유사체 및 모방체;
h) 트롬빈 억제제, 예컨대 자이멜라가트란(Ximelagatran);
i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸, 에플레레논;
j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 비술페이트;
k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
l) 화학요법제, 예컨대 아로마타제 억제제, 예를 들어 페마라, 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사제, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물, 예컨대 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 유럽 특허 출원 EP-A-0 564 409에 실시예 21로서 기재된 이마티닙(Imatinib) ({N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민}) 또는 특허 출원 WO 04/005281에 실시예 92로서 기재된 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일-피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드; 및
m) 5-HT3 수용체와의 상호작용제 및/또는 5-HT4 수용체와의 상호작용제, 예컨대 미국 특허 제5510353호에 실시예 13으로서 기재된 테가세로드, 테가세로드 수소 말레에이트, 시사프리드, 실란세트론으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분;
또는 각 경우에, 그의 제약상 허용가능한 염; 및 임의로 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조합물, 예컨대 조합된 제제 또는 제약 조성물 (고정 조합물)에 관한 것이다.
가장 바람직한 조합 파트너는 테가세로드, 이마티닙, 빌다글립틴, 메트포르민, 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 술포닐우레아 수용체 리간드, 알리스키렌, 발사르탄, 오를리스타트 또는 스타틴, 예컨대 피타바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴 또는 프라바스타틴이다.
바람직하게는 상기 제약 조합물은 치료 유효량의 앞서 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 치료 유효량의 앞서 기재된 바와 같은 또다른 치료제와 함께, 예를 들어 각각을 당업계에 보고된 바와 같은 유효 치료 용량으로 함유한다. 조합 파트너 (1) 및 (2)는 함께, 순차적으로, 또는 개별적으로 하나의 조합형 단위 투약 형태로 또는 2개의 별개의 단위 투약 형태로 투여될 수 있다. 단위 투약 형태는 또한 고정 조합물일 수 있다.
일반명 또는 상표명으로 식별되는 활성제의 구조는 표준 일람표인 더 머크 인덱스("The Merck Index") 또는 피지션즈 데스크 레퍼런스(Physician's Desk Reference)의 현재판으로부터, 또는 데이터베이스, 예를 들어 패튼츠 인터내셔널(Patents International) (예를 들어, 아이엠에스 월드 퍼블리케이션즈(IMS World Publications)) 또는 커런트 드럭스(Current Drugs)로부터 구할 수 있다. 그의 해당 내용은 본원에 참고로 포함된다. 당업자는 활성제를 식별하는 것이 충분히 가능하며, 상기 참조문헌에 기초하여, 약제를 제조하고 그 약제의 징후 및 특성을 표준 시험 모델에서, 시험관 내 및 생체 내 양자 모두에서 시험하는 것이 가능하다.
또다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 앞서 기재한 군 a) 내지 m)으로부터 선택된 하나 이상의 활성 성분, 또는 각 경우에 그의 제약상 허용가능한 염과 함께, 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물 (고정 조합물)에 관한 것이다.
본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물은 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고중성지방혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머 질환, 피부병, 호흡기 질환, 안과 질환, 염증성 장 질환, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염, 크론 질환, 내당능 손상, 고혈당증 및 인슐린 저항성이 연루되어 있는 상태, 예컨대 1형 및 2형 당뇨병, 당대사 손상 (IGM), 내당능 손상 (IGT), 공복혈당 손상 (IFG), 및 증후군-X의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 것이다.
상기 치료제에는 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드 및 아마릴; 인슐린분비형 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제 또는 RXR 리간드; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4, 및 GLP-1 모방체; DPPIV (디펩티딜 펩티다제 IV) 억제제, 예를 들어 이소류신-티아졸리디드; DPP728 및 LAF237, 항고지혈제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루인도스타틴 및 리바스타틴, 스쿠알렌 합성효소 억제제 또는 FXR (간 X 수용체) 및 LXR (파르네소이드 X 수용체) 리간드, 콜레스티라민, 피브레이트, 니코틴산 및 아스피린이 포함된다. 본 발명의 화합물은 다른 활성 성분과 동시에, 그 이전 또는 이후에, 동일 또는 상이한 투여 경로로 개별적으로 또는 동일한 제약적 제형으로 함께 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 a) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 작용제; 및 b) 하나 이상의 보조-작용제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 상기 키트는 투여를 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에서 활용되는 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포괄하기 위한 용도이며, 작용제들이 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 처방계획을 포함하고자 한다. 본원에서 사용되는 "제약 조합물"이라는 용어는 하나를 초과하는 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 생성한 산물을 의미하며, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물 양자 모두를 포함한다. "고정 조합물"이라는 용어는 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 보조-작용제가 양자 모두 단일체 또는 단일 투약의 형태로 환자에게 동시에 투여됨을 의미한다. "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예를 들어 화학식 I의 화합물 및 보조-작용제가 양자 모두 별개체로서 동시에, 일제히 또는 특정의 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 투여됨을 의미하며, 여기서 상기의 투여는 환자의 체내에 치료상 유효한 수준의 2종 화합물을 제공한다. 후자는 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 역시 적용된다.
본 발명의 화합물의 제조 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다. 기재된 반응에서, 최종 생성물에 반응성 관능기, 예를 들어 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기가 필요한 경우, 그들의 원치않는 반응 참여를 피하기 위해서 그들을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 통상의 보호기는 표준 실무에 따라 사용할 수 있으며, 예를 들어 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991]을 참고한다.
R4가 시클릭 (예를 들어, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴)인 화학식 I의 화합물은 반응식 1에서와 같은 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008032288320-PCT00002
상기 반응식에서, n, R1, R2, R3, R4, Y, Z 및 W는 <발명의 개요>에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. Q는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 Br이고; R30은 수소, C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R30은 고리화될 수 있다. 화학식 I의 화합물은, 적합한 촉매 (예컨대, Pd(Ph3)4 등), 적합한 염기 (예컨대, Na2CO3 등) 및 적합한 용매 (예컨대, 물, 에탄올, DME 등)의 존재 하에 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 약 120 내지 약 200℃ (마이크로파)의 온도 범위에서 수행되고, 반응을 완료하는데 약 20분이 소요된다.
R1이 -X1CR5R6X2CO2R7 (하기 나타냄), -X1SCR5R6X2CO2R7 및 -X1OCR5R6X2CO2R7 (여기서, R7은 알킬기, 예를 들어 화학식 I에서 수소로 전환되는 화학식 6의 화합물에 대해 메틸임)로 정의되는 화학식 I의 화합물은 반응식 2에서와 같은 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008032288320-PCT00003
상기 반응식에서, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X1, X2, Y, Z 및 W는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 적합한 염기 (예컨대, 수산화리튬 등) 및 적합한 용매 (예컨대, THF, 물 등)의 존재 하에 화학식 4의 화합물을 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행되고, 반응을 완료하는데 약 30시간이 소요된다.
화학식 I의 화합물은 반응식 3에서와 같은 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008032288320-PCT00004
상기 반응식에서, n, R1, R2, R3, R4, Y, Z 및 W는 <발명의 개요>에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은, 임의로 용매 (예컨대, 에탄올 등)의 존재 하에 화학식 7의 화합물을 화학식 8의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 약 10 내지 약 200℃의 온도 범위에서 수행되고, 반응을 완료하는데 약 30시간이 소요된다.
Y가 S 또는 O인 화학식 2의 화합물은 반응식 4에서와 같은 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008032288320-PCT00005
상기 반응식에서, n, R1, R2, R3, R4, Y, Z 및 W는 <발명의 개요>에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고; Y는 S 또는 O이고; Q는 할로기, 바람직하게는 Br 또는 Cl이다. 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예컨대, 시아노메틸, 에탄올 등)의 존재 하에 화학식 10의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 약 10 내지 약 80℃의 온도 범위에서 수행되고, 반응을 완료하는데 약 24시간이 소요된다.
Y가 S 또는 O인 화학식 2의 화합물은 반응식 5에서와 같은 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008032288320-PCT00006
상기 반응식에서, n, R1, R2, R3, R4, Y, Z 및 W는 <발명의 개요>에서 화학식 I에 대해 정의된 바와 같다. 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예컨대, DCM, THF 등) 및 적합한 활성화 시약 (예컨대, 트리페닐포스핀, 디에틸아조디카르복실레이트 등)의 존재 하에 화학식 14의 화합물을 화학식 11의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다. 상기 반응은 약 0 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행되고, 반응을 완료하는데 약 24시간이 소요된다.
상세한 반응 조건은 아래 실시예에 기재되어 있다.
본 발명 화합물의 추가의 제조 방법
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 유리 염기 형태를 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 산과 반응시켜 제약상 허용가능한 산 부가염으로서 제조할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염기 부가염은 상기 화합물의 유리 산 형태를 제약상 허용가능한 무기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물의 염 형태는 출발 물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유리 산 또는 유리 염기 형태는 상응하는 염기 부가염 또는 산 부가염 형태로부터 각각 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 염기 (예를 들어, 수산화암모늄 용액, 수산화나트륨 등)로 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환될 수 있다. 염기 부가염 형태의 본 발명의 화합물은 적합한 산 (예를 들어, 염산 등)으로 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환될 수 있다.
산화되지 않은 형태의 본 발명의 화합물은 0 내지 80℃에서 적합한 불활성 유기 용매 (예를 들어, 아세토니트릴, 에탄올, 수성 디옥산 등) 중에서 본 발명의 화합물의 N-옥시드를 환원제 (예를 들어, 황, 이산화황, 트리페닐 포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 삼염화인, 삼브롬화인 등)로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물 유도체는 당업자에게 공지된 방법 (예를 들어, 추가의 상세사항은 문헌 [Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985] 참고)으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 적당한 전구약물은 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 적합한 카르바밀화제 (예를 들어, 1,1-아실옥시알킬카르바노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카르보네이트 등)와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 보호된 유도체는 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 보호기의 생성 및 그들의 제거에 적용가능한 기술의 상세한 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 방법 도중 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명의 화합물의 수화물은 유기 용매, 예컨대 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올을 사용하여, 수성/유기 용매 혼합물로부터의 재결정화에 의하여 편리하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 화합물의 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제와 반응시켜 1쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체들을 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 회수함으로써, 그들의 개별 입체이성질체로서 제조될 수 있다. 거울상이성질체의 분할은 본 발명의 화합물의 공유 부분입체이성질성 유도체를 사용하여 수행될 수 있지만, 분리가능한 복합체가 바람직하다 (예를 들어, 결정질 부분입체이성질체 염). 부분입체이성질체는 독특한 물성 (예를 들어, 융점, 비점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 차이점을 이용하여 쉽게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피에 의하여, 또는 바람직하게는 용해도 차이에 기초한 분리/분할 기술에 의하여 분리될 수 있다. 이후에, 라세미화를 일으키지 않는 임의의 실무적 방법에 의해서 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 분할제와 함께 회수한다. 화합물의 라세미 혼합물로부터 그의 입체이성질체를 분할하는 데 적용가능한 기술의 더욱 상세한 설명은 문헌 [Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981]에서 찾을 수 있다.
요약하면, 화학식 I의 화합물은 하기를 포함하는 방법에 의하여 제조될 수 있다.
(a) 반응식 1, 2, 3, 4 또는 5의 단계; 및
(b) 임의로 본 발명의 화합물을 제약상 허용가능한 염으로 전환하는 단계;
(c) 임의로 본 발명의 화합물의 염 형태를 염이 아닌 형태로 전환하는 단계;
(d) 임의로 본 발명의 화합물의 산화되지 않은 형태를 제약상 허용가능한 N-옥시드로 전환하는 단계;
(e) 임의로 본 발명의 화합물의 N-옥시드 형태를 그의 산화되지 않은 형태로 전환하는 단계;
(f) 임의로 본 발명의 화합물의 이성질체 혼합물로부터 개별 이성질체를 분할하는 단계;
(g) 임의로 본 발명의 비-유도체화된 화합물을 제약상 허용가능한 전구약물 유도체로 전환하는 단계; 및
(h) 임의로 본 발명의 화합물의 전구약물 유도체를 그의 비-유도체화된 형태로 전환하는 단계.
출발 물질의 제법을 특별히 기재하지 않는 한, 상기 화합물은 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법에 유사하게 또는 이후의 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
당업자는 상기 변형이 본 발명의 화합물의 제조 방법의 단지 예시일 뿐, 주지된 기타의 방법도 유사하게 사용될 수 있음을 인식하게 될 것이다.
본 발명은 하기 중간체 및 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 제법을 예시 하는 실시예로 추가로 예시되지만, 여기에 한정되지는 않는다.
Figure 112008032288320-PCT00007
중간체 5: 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸.
단계 A: 화염-건조 3-목 플라스크에서 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 (8.93 g, 55.35 mmol)을 무수 THF (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 2.5 M, 21.55 mL, 53.88 mmol)을 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 이를 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (64 mL)에 용해된 4'-(트리플루오로메톡시)아세토페논 (1) (10.0 g, 48.98 mmol)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로아세테이트 (11.43 g, 58.78 mmol)를 신속하게 첨가하였다. 20분 후, 5％ 수성 HCl 200 mL이 들어 있는 분별 깔대기에 반응물을 붓고, 250 mL의 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (50 mL)에 용해시킨 후, 물 (0.88 mL, 48.98 mmol) 및 트리에틸아민 (7.43 g, 73.47 mmol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (16 mL)의 용액으로 새로이 제조한 메탄술포닐 아지드 (8.98 g, 73.47 mmol)를 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. [메탄술포닐 아지드는 하기 절차로부터 제조함: 메탄술포닐 클로라이 드 (8.85 g, 73.47 mmol)를 아세톤 (50 mL)에 용해시켰다. 이어서, 나트륨 아지드 (7.56 g, 116.0 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 여과하고, 아세톤으로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조질의 상태로 사용하였다.] 반응물을 1시간 동안 계속 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 10％ NaOH로 3회 세척한 후, 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (에테르/헥산, 구배)에 의해 정제하여, 2-디아조-4'-트리플루오로메톡시아세토페논 (2)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00008
단계 B: 염화알루미늄 (19.6 g, 146.78 mmol)을 무수 아세토니트릴 (200 mL)에 일부분씩 조심스럽게 첨가하였다. 무수 아세토니트릴 (200 mL)에 용해된 2-디아조-4'-트리플루오로메톡시아세토페논 (2) (16.89 g, 73.39 mmol)을 실온에서 30분에 걸쳐 주사기로 적가하였다 (생성된 질소가 유출구에서 방출되도록 함). 반응물을 45분 동안 교반한 후, 이를 디에틸 에테르 (500 mL)에 부었다. 용액을 0.2 N HCl로 조심스럽게 켄칭한 후, 1 N NaOH로 처리하여 pH가 9 내지 10이 되게 하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (에테르/헥산 구배)에 의해 정제하여, 2- 메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 (3)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00009
단계 C: 2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 (3) (3.07 g, 12.62 mmol)을 클로로포름 (100 mL)에 용해시킨 후, 브롬 (649 ㎕, 12.62 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화된 NaHCO3 (150 mL) 및 염수 (130 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (에테르/헥산 구배)에 의해 정제하여, 4-브로모-2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 (4)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00010
단계 D: N-브로모숙신이미드 (4.89 g, 27.5 mmol)를 사염화탄소 (40 mL) 중 4-브로모-2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 (4) (2.0 g, 6.25 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 75℃에서 20시간 동안 교반하였다. 용액을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 포화된 수성 Na2CO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 조질의 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (헥산/에테르 구배)에 의해 정제하여, 4-브로모-2-브로모메틸- 5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸 (5)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00011
Figure 112008032288320-PCT00012
중간체 10: (2-시클로프로필-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르.
단계 A: (3-히드록시-페닐)-아세트산 (10 g, 65.7 mmol)을 EtOH (60 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 티오닐 클로라이드 (약 0.5 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 (3-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (6) (11.8 g, 정량 수율)를 수득하였다.
MS C10H13O3 (M+H+)에 대한 계산치 181.1, 실측치 181.0.
단계 B: (3-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (6) (5.93 g, 32.9 mmol) 및 이미다졸 (6.72 g, 98.7 mmol)을 DMF (16 mL)에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (4 mL)에 용해된 TBDMSCl (7.44 g, 49.4 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세 척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (7)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00013
단계 C: [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (7) (9.20 g, 31.2 mmol) 및 아세트산칼륨 (3.10 g, 31.2 mmol)을 아세트산 (120 mL)에 용해시키고, 15℃로 냉각시켰다. HOAc (60 mL)에 용해된 브롬 (1.60 mL, 31.2 mmol)을, 온도가 대략 15℃로 유지되는 속도로 첨가한 후, 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 불용성 염을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 녹이고, 포화된 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여, [2-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (8)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00014
단계 D: [2-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (8) (1.00 g, 2.68 mmol), 인산칼륨 (1.99 g, 9.38 mmol) 및 시클로프로필보론산 (0.35 g, 4.02 mmol)을 톨루엔 (12 mL)에 용해시켰다. 트리시클로헥실포스핀 (0.23 g, 0.80 mmol), 아세트산팔라듐 (0.09 g, 0.40 mmol) 및 물 (0.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (160 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질의 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-시클로프로필-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (9)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00015
단계 E: 조질의 [5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-시클로프로필-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (9)를 THF (5 mL)와 TBAF (THF 중의 1.0 M 용액 5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 물 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 2회 세척하였다. 유기층을 합하고, 0.1 M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (H2O/MeCN 구배)에 의해 정제하여, (2-시클로프로필-5-히드록시-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (10)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00016
Figure 112008032288320-PCT00017
중간체 15: (3-시클로프로필-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 (5 g, 29.7 mmol)을 MeOH (25 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 티오닐 클로라이드 (약 0.25 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (11) (5.44 g, 정량 수율)를 수득하였다.
MS C9H11O4 (M+H+)에 대한 계산치 183.1, 실측치 183.0.
단계 B: (3,5-디히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (11) (2.50 g, 13.9 mmol) 및 이미다졸 (3.78 g, 55.5 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF (4 mL)에 용해된 TBDMSCl (1.67 g, 11.1 mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM/헥산 (1:9)에 용해시키고, 여과하여, 비실릴화 부산물과 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-히드록시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (12)의 혼합물을 무색 오일로서 수 득하였다.
MS C15H25O4Si (M+H+)에 대한 계산치 297.1, 실측치 297.1.
단계 C: [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-히드록시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (12) (1.81 g, 6.1 mmol) 및 트리에틸 아민 (0.85 mL, 6.1 mmol)을 DCM (30 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DCM (20 mL)에 용해된 트리플산 무수물 (triflic anhydride) (1.03 mL, 6.1 mmol)을 적가한 후, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 포화된 중탄산나트륨, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여, [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (13)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00018
단계 D: [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (13) (0.5 g, 1.13 mmol), 인산칼륨 (0.84 g, 3.96 mmol) 및 시클로프로필보론산 (0.13 g, 1.472 mmol)을 톨루엔 (6 mL)에 용해시켰다. 트리시클로헥실포스핀 (32 mg, 0.11 mmol), 아세트산팔라듐 (13 mg, 0.06 mmol) 및 물 (0.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질의 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-시클로프로필-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (14)를 무색 오일로서 수득하였다.
MS C18H29O3Si (M+H+)에 대한 계산치 321.2, 실측치 321.1.
단계 E: 조질의 [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-시클로프로필-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (14) (0.22 g, 0.69 mmol)를 THF (5 mL)와 TBAF (THF 중의 1.0 M 용액 5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 물 (75 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 0.1 M HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (H2O/MeCN 구배)에 의해 정제하여, (3-시클로프로필-5-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (15)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00019
Figure 112008032288320-PCT00020
중간체 17 및 18: (4-브로모-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 및 (2-브로모-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: (3-히드록시-페닐)-아세트산 (3.0 g, 19.7 mmol)을 MeOH (50 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 티오닐 클로라이드 (약 0.1 mL)를 첨가하고, 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 (3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (16) (3.2 g, 정량 수율)를 수득하였다.
MS C9H11O3 (M+H+)에 대한 계산치 167.1, 실측치 167.0.
단계 B: tert-부틸아민 (5 mL, 48 mmol)을 톨루엔 (40 mL)에 용해시키고, 이를 -30℃로 냉각시킨 후, 브롬 (1.2 mL, 24 mmol)을 적가하고, -30℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, DCM (20 mL) 중 (3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (16) (4 g, 24 mmol)의 용액을 적가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 1 N HCl (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (50 mL)으로 추출하고, NaHCO3 포화 용액 (50 mL)에 이어 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 역상 HPLC (H2O/MeCN 구배)에 의해 위치이성질체를 분리 및 정제하여, (4-브로모-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (17) 및 (2-브로모-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (18)를 수득하였다.
(4-브로모-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (17):
Figure 112008032288320-PCT00021
(2-브로모-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (18):
Figure 112008032288320-PCT00022
Figure 112008032288320-PCT00023
중간체 21: (4-시클로프로필-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: (4-브로모-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (17) (751 mg, 2.09 mmol) 및 TBDMSCl (346 mg, 2.30 mmol)을 DCM (4 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.13 mmol) 및 DMAP (25 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여, [4-브로모-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (19)를 오일로서 수득하였다.
MS C15H24BrO3Si (M+H+)에 대한 계산치 359.1, 실측치 359.0.
단계 B: [4-브로모-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (19) (663 mg, 1.85 mmol), 인산칼륨 (1.37 g, 6.47 mmol) 및 시클로프로필보론산 (0.19 g, 2.22 mmol)을 톨루엔 (40 mL)에 용해시켰다. 트리시클로헥실포스핀 (42 mg, 0.18 mmol), 아세트산팔라듐 (26 mg, 0.09 mmol) 및 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (160 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여, [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-시클로프로필-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (20)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00024
단계 C: [3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-시클로프로필-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (20) (479 mg, 1.49 mmol)를 THF (20 mL)와 TBAF (1.8 mL, 1.79 mmol)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 1 N HCl (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, (4-시클로프로필-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (21) (0.42 g, 정량 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00025
Figure 112008032288320-PCT00026
중간체 22: (2-시클로프로필-3-히드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르.
브로마이드 (17)을 브로마이드 (18)로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 21에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 액체로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00027
Figure 112008032288320-PCT00028
중간체 25: (±)-2-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르.
단계 A: 4-히드록시벤즈알데히드 (7.03 g, 57.6 mmol)를 아세토니트릴 (60 mL)에 용해시켰다. 분말 탄산칼륨 (11.98 g, 86.7 mmol)을 교반하면서 첨가한 후, 벤질 브로마이드 (7 mL, 59 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 질소 하에 3시간 동안격렬하게 교반하였다. 여과 및 농축에 의해, 4-벤질옥시-벤즈알데히드 (23) (12.4 g, 정량 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00029
단계 B: 4-벤질옥시-벤즈알데히드 (23) (1.24 g, 5.84 mmol) 및 에틸 에톡시아세테이트 (1.2 mL, 8.8 mmol)를 무수 THF (30 mL)에 용해시켰다. 고체 칼륨 tert-부톡시드 (1.45 g, 12.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 셀라이트 (Celite) 545를 통해 여과하였다. 고체를 THF로 철처하게 세척하였다. 합한 유기 용액을 농축시켜, 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르 (24)를 오일로서 수득하였다. 조질의 물질을 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008032288320-PCT00030
단계 C: 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르 (24) (0.80 g, 2.45 mmol)를 에탄올 (40 mL)에 용해시켰다. 용액을 질소로 탈기시킨 후, 촉매량의 5％ 탄소상 팔라듐 블랙 (0.28 g, 0.13 mmol)으로 처리하였다. 용액을 60 psi의 수소 하에 5시간 동안 진탕시켰다. 여과 및 농축에 의해, (±)-2-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (25)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00031
Figure 112008032288320-PCT00032
중간체 26: (±)-2-에톡시-3-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르.
4-히드록시벤즈알데히드를 4-히드록시-2-메틸벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 25에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 오일로서 제조하였다.
MS C14H20NaO4 (M+Na+)에 대한 계산치 275.1, 실측치 275.1.
Figure 112008032288320-PCT00033
중간체 27: (±)-2-에톡시-3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르.
4-히드록시벤즈알데히드를 3-히드록시-벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 25에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 오일로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00034
Figure 112008032288320-PCT00035
중간체 28: (±)-2-에톡시-3-(4-히드록시-2,5-디메틸-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르.
4-히드록시벤즈알데히드를 4-히드록시-2,5-디메틸벤즈알데히드로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 25에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 오일로서 제조하였다.
MS C14H20NaO4 (M+Na+)에 대한 계산치 275.1, 실측치 275.2.
Figure 112008032288320-PCT00036
중간체 31: 3-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 4-브로모-3-메틸-페놀 (25.11 g, 134 mmol)을 아세토니트릴 (125 mL)에 용해시켰다. 분말 탄산칼륨 (25.69 g, 186 mmol)을 교반하면서 첨가한 후, 벤질 브로마이드 (17 mL, 143 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 질소 하에 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 셀라이트 545의 플러그를 통한 여과 및 농축에 의해, 4-벤질옥시-1-브로모-2-메틸-벤젠 (29)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00037
단계 B: 4-벤질옥시-1-브로모-2-메틸-벤젠 (29) (24.0 g, 86.6 mmol), 트리-o-톨릴-포스판 (15.00 g, 49.3 mmol), 에틸 디이소프로필아민 (35 mL, 212 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (35 mL, 388 mmol)를 프로피오니트릴 (200 mL)에 용해시켰 다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 고체 아세트산팔라듐(II) (4.00 g, 17.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 545의 플러그를 통해 여과하였다. 농축 및 실리카겔 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트의 0-40％ 구배)에 의해, 3-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (30)를 오일로서 수득하였다 (30.8 g, 정량 수율).
Figure 112008032288320-PCT00038
단계 C: 상기 단계 B로부터의 3-(4-벤질옥시-2-메틸-페닐)-아크릴산 에틸 에스테르 (30)를 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 용액을 질소로 탈기시킨 후, 5％ 탄소상 팔라듐 블랙 (1.15 g, 1.08 mmol, 1 mol％)으로 처리하였다. 용액을 40 psi의 수소 하에 15시간 동안 진탕시켰다. 여과 및 농축에 의해, 3-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (31)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00039
Figure 112008032288320-PCT00040
중간체 34: (±)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 4-브로모페놀 (3.55 g, 20.5 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL)에 용해 시켰다. 분말 탄산칼륨 (3.86 g, 27.9 mmol)을 교반하면서 첨가한 후, 벤질 브로마이드 (2.4 mL, 20.2 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 질소 하에 6시간 동안 격렬하게 교반하였다. 여과 및 농축에 의해, 4-벤질옥시-브로모벤젠 (32) (5.52 g, 정량 수율)을 오일 (서서히 고화됨)로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00041
단계 B: 4-벤질옥시-브로모벤젠 (32) (1.30 g, 5.2 mmol), 트리-o-톨릴-포스판 (0.98 g, 3.2 mmol), 에틸 디이소프로필아민 (2 mL, 12.1 mmol) 및 메틸 메타크릴레이트 (2.20 mL, 20.7 mmol)를 프로피오니트릴 (100 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 고체 아세트산팔라듐(II) (0.26 g, 1.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 545의 플러그를 통해 여과하였다. 농축 및 실리카겔 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트의 10-60％ 구배)에 의해, 이성질성 올레핀의 1:1 혼합물 (33)을 오일로서 수득하였다. 상기 혼합물을 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.
MS C18H19O3 (M+H+)에 대한 계산치 283.1, 실측치 283.1.
단계 C: 상기 단계 B로부터의 1:1 올레핀 혼합물 (33)을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 에탄올 (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 질소로 탈기시킨 후, 촉매량의 5％ 탄소상 팔라듐 블랙 (0.50 g, 7 mol％)으로 처리하였다. 용액을 60 psi의 수소 하에 15시간 동안 진탕시켰다. 여과 및 농축에 의해, (±)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (34)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00042
Figure 112008032288320-PCT00043
중간체 35: (±)-3-(4-히드록시-페닐)-부티르산 메틸 에스테르.
단계 B에서 메틸 메타크릴레이트를 메틸 크로토네이트로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 34에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 액체로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00044
Figure 112008032288320-PCT00045
중간체 36: (±)-3-(4-히드록시-2,5-디메틸-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 B에서 적당한 아릴 브로마이드로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 34에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 액체로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00046
Figure 112008032288320-PCT00047
중간체 41: 3-(2-시클로프로필-5-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 (24.88 g, 149.7 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (5 mL, 68.7 mmol)를 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 및 농축에 의해, 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (37) (29.26 g, 정량 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00048
단계 B: 3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (37) (3.16 g, 17.5 mmol)를 DCM (40 mL)에 용해시켰다. 분말 탄산칼슘 (2.27 g, 22.7 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 격렬하게 교반하면서, DCM (30 mL) 중 브롬 (0.90 mL, 17.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 현탁액을 물 (5 mL) 중 0.2 g의 중아황산나트륨으로 처리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-(2-브로모-5-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (38)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00049
단계 C: 3-(2-브로모-5-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (38) (4.45 g, 17.2 mmol)를 DCM (80 mL)에 용해시켰다. 이미다졸 (1.45 g, 21.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 실온에서 교반하였다. tert-부틸 디메틸클로로실란 (2.66 g, 17.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-[2-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (39)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00050
단계 D: 3-[2-브로모-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (39) (5.74 g, 15.4 mmol)를 톨루엔 (165 mL)에 용해시켰다. 시클로프로필보론산 (2.22 g, 25.8 mmol), 인산칼륨 (11.71 g, 55.2 mmol) 및 트리시클로헥실-포스판 (1.81 g, 6.5 mmol)을 첨가한 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II) (0.70 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 95℃로 가열하였다. 냉각, 유기층 분리, MgSO4 상의 건조, 및 농축에 이은 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 0-25 ％ 구배)에 의해, 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-시클로프로필-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (40)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00051
단계 E: 3-[5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-시클로프로필-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (40) (2.87 g, 8.6 mmol)를 THF (30 mL)에 용해시켰다. THF 중 테트라-(n-부틸)암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (10 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 10-60％ 구배)에 의해 정제하여, 3-(2-시클로프로필-5-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (41)를 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00052
Figure 112008032288320-PCT00053
중간체 45: 3-(5-시클로프로필-4-히드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 3-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (31) (2.50 g, 12.9 mmol)를 DCM (60 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 분말 탄산칼슘 (2.27 g, 22.7 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 격렬하게 교반하면서, DCM (20 mL) 중 브롬 (0.90 mL, 17.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 현탁액을 실온으로 가온시키고, 0.2 g의 중아황산나트륨 및 5 mL의 물로 처리한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 3-(5-브로모-4-히드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (42) (3.67 g, 정량 수율)를 무색 오일 (서서히 고화됨)로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00054
단계 B: 3-(5-브로모-4-히드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (42) (상기 단계 A로부터 수득함)를 DCM (45 mL)에 용해시켰다. 이미다졸 (1.12 g, 16.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 실온에서 교반하였다. tert-부틸 디메틸클로로실란 (2.10 g, 13.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물로 세척하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-[5-브로모-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (43)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00055
단계 C: 3-[5-브로모-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-페닐]-프로피 온산 메틸 에스테르 (43) (4.67 g, 12.1 mmol)를 톨루엔 (70 mL)에 용해시켰다. 시클로프로필보론산 (1.95 g, 22.7 mmol), 인산칼륨 (9.15 g, 43.1 mmol) 및 트리시클로헥실-포스판 (1.44 g, 5.13 mmol)을 첨가한 후, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II) (0.55 g, 2.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 95℃로 가열하였다. 냉각시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 0-20％ 구배)를 실시하여, 3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-시클로프로필-2-메틸-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (44)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00056
단계 D: 3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-시클로프로필-2-메틸-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (44) (4.23 g, 12.1 mmol)를 THF (60 mL)에 용해시켰다. THF 중 테트라-(n-부틸)암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (18 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 10-30％ 구배)에 의해 정제하여, 3-(5-시클로프로필-4-히드록시-2-메틸-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (45)를 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00057
Figure 112008032288320-PCT00058
중간체 48: (4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: (2-메틸페녹시)아세트산 에틸 에스테르 (66.03 g, 340 mmol)를 디클로로에탄 (400 mL)에 용해시켰다. 염화알루미늄 (100.02 g, 750 mmol)을 첨가하고, 밝은 갈색 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 첨가 깔대기를 이용하여 아세틸 클로라이드 (35 mL, 493 mmol)를 적가하였다. 적가 속도는, 염화수소 기체의 비교적 느린 방출이 유지되도록 조정하였다. 생성된 암갈색 용액을 실온으로 냉각되도록 한 후, 300 g의 분쇄 얼음에 부었다. 혼합물을 DCM (300 mL)으로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3 용액, 물, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 화합물 (46)을 갈색 오일 (결정질 덩어리로 고화됨)로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00059
단계 B: 디클로로에탄 (450 mL) 중 (4-아세틸-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (46) (76.5 g, 324 mmol), 77％ mCPBA (100.3 g, 407 mmol) 및 p-TsOH (13 g, 68 mmol)를 30시간 동안 50℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 M KI (2×500 mL) 및 NaHSO3 (2×500 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 화합물 (47)을 갈색 시럽으로서 수득하였다.
단계 C: 무수 MeOH 중 (4-아세톡시-2-메틸-페녹시)-아세트산 에틸 에스테르 (47) (상기 단계 B로부터 수득함)의 용액 (400 mL)을 MeOH 중 NaOMe의 0.5 M 용액 (650 mL, 325 mmol)과 합하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 1 M HCl로 중화시키고, H2O (2×500 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 화합물 (48)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00060
Figure 112008032288320-PCT00061
중간체 52: (5-시클로프로필-4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A: 중간체 48 (5 g, 26 mmol)을 DCM (100 mL)에 용해시켰다. DCM (20 mL) 중의 브롬 (1.44 mL, 28 mmol)을 적가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (2×100 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜, (5-브로모-4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (49)를 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00062
단계 B: ((5-브로모-4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (49) (25.5 mmol) 및 TBDMSCl (4.23 g, 28.0 mmol)을 DCM (100 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (5.4 mL, 38.2 mmol) 및 DMAP (311 mg, 2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 구배)에 의해 정제하여, [5-브로모-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (50)를 오일로서 수득하였다.
MS C16H26BrO4Si (M+H+)에 대한 계산치 389.1, 실측치 389.0.
단계 C: [5-브로모-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (50) (2.75 g, 7.0 mmol), 인산칼륨 (5.2 g, 24.5 mmol) 및 시클로프로필보론산 (0.72 g, 8.4 mmol)을 톨루엔 (80 mL)에 용해시켰다. 트리시클로헥실포스핀 (157 mg, 0.7 mmol), 아세트산팔라듐 (98 mg, 0.35 mmol) 및 물 (4 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (140 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 조질의 [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-시클로프로필-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (51)를 수득하였으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS C19H31O4Si (M+H+)에 대한 계산치 351.2, 실측치 351.2.
단계 D: [4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-시클로프로필-2-메틸-페녹시]-아세트산 메틸 에스테르 (51) (1.0 g, 3.1 mmol)를 THF (30 mL)와 TBAF (3.7 mL, 3.7 mmol)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 1 N HCl (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 유기층을 1 N HCl 및 염 수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하여, (5-시클로프로필-4-히드록시-2-메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르 (52)를 회백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00063
Figure 112008032288320-PCT00064
중간체 53: (4-히드록시-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르.
(4-히드록시-페녹시)-아세트산 (10.98 g, 65.3 mmol)을 메탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 촉매 농도의 황산 (0.2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 냉각시키고, 고체 NaHCO3 및 활성화 목탄으로 처리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 백색 고체 (12.86 g, 정량 수율)를 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00065
Figure 112008032288320-PCT00066
중간체 54: (3-시클로프로필-4-히드록시-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르.
단계 A에서 중간체 48을 중간체 53으로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 52 에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 고체로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00067
Figure 112008032288320-PCT00068
중간체 59: 3-(2-시클로프로필-3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: N-브로모숙신이미드 (7.56 g, 42.5 mmol)를 DCM (50 mL)에 현탁시켰다. tert-부틸아민 (5 mL, 47.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 45분 후, 백색 침전물을 여과 제거하고, 투명한 여액을 그 자체로 사용하였다.
3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (7.56 g, 42 mmol)를 DCM (25 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 상기와 같이 제조된 투명한 여액을 교반하면서 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 가온시키고, 농축시켜, 화합물 (55)와 (56)의 혼합물을 수득하였다. DCM으로 분쇄한 결과 2브롬화 부산물이 침전되었고, 이를 여과 제거하였다. 여액의 실리카겔 크로마토그래피 정제 (헥산 중 10-100％ 에틸 아세테이트)에 의해, 3-(2-브로모-3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (55) 및 3-(4-브로모-3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (56)를 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00069
단계 B: 3-(2-브로모-3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (55) (0.86 g, 3.32 mmol)를 DCM (15 mL)에 용해시켰다. 이미다졸 (0.36 g, 5.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 실온에서 교반하였다. tert-부틸 디메틸클로로실란 (0.55 g, 3.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-[2-브로모-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (57)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00070
단계 C: 3-[2-브로모-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (57) (1.18 g, 3.16 mmol)를 톨루엔 (25 mL)에 용해시켰다. 시클로프로필보론산 (0.55 g, 6.4 mmol), 인산칼륨 (2.60 g, 12.2 mmol) 및 트리시클로헥실 -포스판 (0.38 g, 1.36 mmol)을 첨가한 후, 물 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 아세트산팔라듐(II) (0.16 g, 0.71 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 95℃로 가열하였다. 냉각시키고, 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 0-30％ 구배)에 의해, 3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-시클로프로필-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (58)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00071
단계 D: 3-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-시클로프로필-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (58) (0.72 g, 2.2 mmol)를 THF (3 mL)에 용해시켰다. THF 중 테트라-(n-부틸)암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (4 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 농축 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 5-50％ 구배)에 의해 정제하여, 3-(2-시클로프로필-3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (59)를 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00072
Figure 112008032288320-PCT00073
중간체 60: 3-(4-시클로프로필-3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 B에서 중간체 55를 중간체 56으로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 59에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 오일로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00074
Figure 112008032288320-PCT00075
중간체 66: 2-(4-히드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 4-벤질옥시-페놀 (32.04 g, 160 mmol)을 DCM (550 mL) 및 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 분말 탄산칼슘 (21.83 g, 218 mmol)을 상기 용액에 현탁시켰다. 격렬하게 교반하면서, DCM (50 mL) 중 브롬 (8.30 mL, 162 mmol)의 용액을 적가하였다. 적가가 완료된 후, 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 고체를 여과 제거하였다. 여액을 고체 NaHCO3 및 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. -20℃에서 디에틸 에테르/석유 에테르로부터 재결정화시켜, 4-벤질옥시-2-브로모-페놀 (61)을 무색 오일 (서서히 고화됨)로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00076
단계 B: 4-벤질옥시-2-브로모-페놀 (61) (43.6 g, 156 mmol)을 DCM (400 mL)에 용해시켰다. 이미다졸 (14.9 g, 219 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 실온에서 교반하였다. tert-부틸 디메틸클로로실란 (23.6 g, 156.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, (4-벤질옥시-2-브로모-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (62)을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00077
단계 C: (4-벤질옥시-2-브로모-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (62) (10.05 g, 25.6 mmol)을 디메틸포름아미드 (45 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 디클로로 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) (3.49 g, 4.97 mmol)을 첨가한 후, 테트라메틸주석 (5.0 mL, 36.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였고, 그 후에 상기 혼합물이 균질해졌다. 냉각, 농축 및 실리카겔 크로마토그래피 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트의 0-50％ 구배)에 의해, (4-벤질옥시-2-메틸-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (63)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00078
단계 D: (4-벤질옥시-2-메틸-페녹시)-tert-부틸-디메틸-실란 (63) (5.03 g, 15.3 mmol)을 THF (30 mL)에 용해시켰다. THF 중 테트라-(n-부틸)암모늄 플루오라이드의 1 M 용액 (18 mL, 18 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 농축 건조시키고, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 10-30％ 구배)에 의해 정제하여, 4-벤질옥시-2-메틸-페놀 (64)을 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00079
단계 E: 4-벤질옥시-2-메틸-페놀 (64) (3.06 g, 14.3 mmol)을 아세토니트릴 (60 mL)에 용해시켰다. 격렬하게 교반한 상기 용액에 분말 탄산세슘 (8.71 g, 26.7 mmol)을 첨가하였다. 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (2.20 mL, 17.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축에 의해, 2-(4-벤질옥시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (65) (5.11 g, 정량 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00080
단계 F: 2-(4-벤질옥시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (65) (5.11 g, 14.3 mmol)를 에탄올 (120 mL)에 용해시켰다. 용액을 질소로 탈기시킨 후, 촉매량의 5％ 탄소상 팔라듐 블랙 (1.50 g, 4 mol％)으로 처리하였다. 용액을 60 psi의 수소 하에 15시간 동안 진탕시켰다. 여과 및 농축에 의해, 오일 을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산에서부터 헥산 중 60％ 에틸 아세테이트로의 구배)에 의해, 2-(4-히드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (66) (3.42 g, 정량 수율)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00081
Figure 112008032288320-PCT00082
중간체 67: 2-(4-히드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
2-메틸-히드로퀴논 (1.01 g, 8.13 mmol)을 아세토니트릴 (15 mL)에 용해시켰다. 격렬하게 교반한 상기 용액에 분말 탄산세슘 (2.86 g, 8.78 mmol)을 첨가하였다. 아세토니트릴 (5 mL)에 용해된 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (1.10 mL, 8.50 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 10-70％ 구배)에 의해 정제하여, 2-(4-히드록시-2-메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00083
그 구조를 NOESY 실험에 의해 확인하였다 (1.53 ppm에서의 공명은 중간 강도 의 양성 nOe를 가졌고, 방향족 신호는 대략 6.61 ppm에서 나타났으며, 메틸기로는 2.19 ppm에서 nOe가 전혀 관찰되지 않음).
MS C13H17O4 (M+H+)에 대한 계산치 225.1, 실측치 225.1.
Figure 112008032288320-PCT00084
중간체 68: 2-(4-히드록시-2,3-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
적당한 히드로퀴논으로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 67에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 액체로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00085
Figure 112008032288320-PCT00086
중간체 69: (4-히드록시-2,3-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르.
적당한 히드로퀴논 및 브로모아세테이트로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 67에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 오일로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00087
Figure 112008032288320-PCT00088
중간체 71: 2-(4-히드록시-2,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 2,5-디메틸퀴논 (5.41 g, 39.7 mmol)을 디에틸 에테르 (70 mL)에 현탁시켰다. 물 (100 mL)을 첨가한 후, 고체 나트륨 디티오나이트 (20.30 g, 116.6 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 격렬하게 진탕시켰다. 최초에 황색이던 혼합물이 진한 적색으로 변했고, 이후에 무색이 되었다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2,5-디메틸히드로퀴논 (70)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00089
단계 B: 2,5-디메틸히드로퀴논 (70) (3.73 g, 27 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL) 및 아세토니트릴 (60 mL)에 용해시켰다. 분말 탄산세슘 (9.16 g, 28.1 g)을 격렬하게 교반된 상기 용액에 첨가한 후, 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (3.50 mL, 27.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 교반하였다. 여과하고, 농축시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트의 5-30％ 구배)에 의해 정제하여, 2-(4-히드록시-2,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (71)를 오일로서 수득하였다. 또한, 상기 크로마토그래 피에 의해 히드로퀴논 (70)도 회수되었다.
Figure 112008032288320-PCT00090
Figure 112008032288320-PCT00091
중간체 72: (4-히드록시-2,5-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르.
적당한 브로모아세테이트로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 71에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 오일로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00092
Figure 112008032288320-PCT00093
중간체 74: 2-(4-머캅토-2,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 2,5-디메틸페놀 (10.04 g, 82.2 mmol)을 메탄올 (40 mL)에 용해시켰다. 나트륨 티오시아네이트 (15.87 g, 195.8 mmol) 및 나트륨 브로마이드 (7.37 g, 71.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 메탄올 (40 mL)에 용해된 브롬 (4.50 mL, 87.6 mmol)을 격렬하게 교반하면서 적가하였다. 적가가 완료되었을 때, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축 시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹여 여과하였다. 여액을 포화된 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2,5-디메틸-4-티오시아네이토-페놀 (72)을 오일 (고진공 하에 건조시 고화됨)로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00094
단계 B: 2,5-디메틸-4-티오시아네이토-페놀 (72) (5.75 g, 32.1 mmol)을 아세토니트릴 (25 mL)에 용해시켰다. 분말 탄산세슘 (15.32 g, 47.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (4.50 mL, 34.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축에 이은 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-50％)에 의해, 2-(2,5-디메틸-4-티오시아네이토-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (73)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00095
단계 C: 2-(2,5-디메틸-4-티오시아네이토-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (73) (3.88 g, 13.9 mmol)를 메탄올 (50 mL)에 용해시켰다. 인산이수소칼륨 (0.23 g, 1.69 mmol), 물 (6 mL) 및 디티오트레이톨 (2.80 g, 18.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 및 농축 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시 키고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-65％)에 의해, 2-(4-머캅토-2,5-디메틸-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (74)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00096
Figure 112008032288320-PCT00097
중간체 75: (4-머캅토-2,5-디메틸-페녹시)-아세트산 메틸 에스테르.
적당한 브로모아세테이트로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 74에 대한 절차에 따라 표제 화합물을 투명한 액체로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00098
Figure 112008032288320-PCT00099
중간체 77: 2-(4-히드록시-2,5-디메틸-페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 2,5-디메틸-4-티오시아네이토-페놀 (72) (1.50 g, 8.4 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 인산이수소칼륨 (0.32 g, 2.35 mmol), 물 (4 mL) 및 디티오트레이톨 (2.17 g, 14.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동 안 교반하였다. 냉각 및 농축 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그래피 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-65％)에 의해, 4-머캅토-2,5-디메틸-페놀 (76)을 무색 왁스로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00100
단계 B: 4-머캅토-2,5-디메틸-페놀 (76) (0.44 g, 2.85 mmol)을 아세토니트릴 (5 mL)에 용해시켰다. 분말 탄산세슘 (1.55 g, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (0.350 mL, 2.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 여과 및 농축에 이은 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 10-50％)에 의해, 2-(4-히드록시-2,5-디메틸-페닐술파닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (77)를 왁스로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00101
Figure 112008032288320-PCT00102
중간체 79: 2-(3-히드록시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 무수 THF (30 mL) 중의 NaH (3.33 g, 미네랄 오일 중 60％, 83.3 mmol)가 충전된 화염-건조된 둥근 바닥 플라스크에, 무수 THF (15 mL)에 용해된 (3-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (5.00 g, 27.8 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 실온에서 추가 3시간 동안 교반한 후, 이를 0℃로 냉각시켰다. 요오도메탄 (9.23 g, 65.0 mmol)을 30분의 기간에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 3 N HCl (50 mL)과 얼음 (50 mL)의 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 10％ NaHSO3, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-10％)에 의해, 2-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (78)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00103
단계 B: 2-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (78) (2.77 g, 13.3 mmol)를 무수 DCM (17 mL)에 용해시켰다. 용액을 -65℃로 냉각시켰다. DCM (17 mL)에 용해된 붕소 트리브로마이드 (4.33 g, 17.3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.2 N HCl로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-25％)에 의해, 화합물 (79)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00104
Figure 112008032288320-PCT00105
중간체 80: 2-(3-히드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
레조르시놀 (1.10 g, 10.0 mmol)을 무수 DMF (10 mL)에 용해시켰다. NaH (0.44 g, 미네랄 오일 중 60％, 11.0 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 2-브로모-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (2.17 g, 12.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 녹여 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 정제 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-20％)에 의해, 화합물 (80)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00106
Figure 112008032288320-PCT00107
중간체 81: 1-(3-히드록시-페닐)-시클로펜탄카르복실산 메틸 에스테르.
1-(3-부톡시-페닐)-시클로펜탄카르복실산 (0.55 g, 2.0 mmol)을 무수 DCM (5 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시켰다. DCM (2 mL)에 용해된 붕소 트리브로마이드 (0.79 g, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 MeOH로 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 0.2 N HCl로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-25％)에 의해, 화합물 (81)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00108
Figure 112008032288320-PCT00109
중간체 83: 2-(4-히드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 4-(벤질옥시)페놀 (5.0 g, 25 mmol)을 DMF (40 mL)에 용해시켰다. 실온으로 유지하면서, 상기 용액에 NaH (60％ 분산액, 1.1 g, 27.5 mmol)를 일부분씩 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메틸-α-브로모이소부티레이트 (9.05 g, 50 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3×150 mL)로 추출하 였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카, Hex/EtOAc 구배)에 의해 정제하여, 2-(4-벤질옥시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (82)를 투명한 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00110
단계 B: 2-(4-벤질옥시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (0.5 g, 1.7 mmol)를 EtOH (15 mL)에 용해시켰다. 촉매량의 목탄상 팔라듐(0)을 첨가한 후, 혼합물에 1 atm의 수소압을 가하고, 이를 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 고진공 하에 건조시켜, 2-(4-히드록시-페녹시)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (83)를 갈색빛 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00111
Figure 112008032288320-PCT00112
중간체 84: (±)-2-(4-히드록시-페녹시)-프로피온산 메틸 에스테르.
(±)-2-(4-히드록시-페녹시)-프로피온산 (10.0 g, 54.9 mmol)을 메탄올 (30 mL)에 용해시켰다. 촉매성 티오닐 클로라이드 (2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 냉각시키고, 고체 NaHCO3 및 활성화 목탄으로 처리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 (84)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00113
Figure 112008032288320-PCT00114
중간체 91: 3-(4-히드록시-2,5-디메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르.
단계 A: 4-메톡시-2,5-디메틸-벤즈알데히드 (85) (1.24 g, 7.55 mmol)을 무수 디클로로메탄 (12 mL)에 용해시켰다. 순수 붕소 트리브로마이드 (1.75 g, 18.5 mmol)를 교반하면서 적가하였다. 황갈색의 침전물이 형성되기 시작하였다. 현탁액을 실온에서 5일 동안 교반하였다. 균질한 혼합물을 150 g의 얼음에 부었다. 얼음이 녹은 후, 고체 페놀 (86)을 여과에 의해 단리하고, 건조시켰다 (1.28 g, 정량 수율).
Figure 112008032288320-PCT00115
단계 B: 4-히드록시-2,5-디메틸-벤즈알데히드 (86) (30.56 g, 0.2 mol)를 아세토니트릴 (150 mL)에 용해시켰다. 벤질 브로마이드 (24 mL, 0.2 mol)를 첨가한 후, 분말 탄산칼륨 (36.92 g, 0.27 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 및 농축에 이은 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-20％)에 의해, 4-벤질옥시-2,5-디메틸-벤즈알데히드 (87)를 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00116
단계 C: 4-벤질옥시-2,5-디메틸-벤즈알데히드 (87) (4.77 g, 20 mmol)를 디에틸 에테르 (30 mL)에 용해시켰다. 수소화붕소나트륨 (1.0 g, 27 mmol)을 한번에 첨가한 후, 무수 에탄올 5 mL을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 격렬하게 교반한 후, 1 N 수성 HCl 100 mL에 조심스럽게 부었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척한 후, 농축시켜, (4-벤질옥시-2,5-디메틸-페닐)-메탄올 (88)을 연한 고체로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00117
단계 D: (4-벤질옥시-2,5-디메틸-페닐)-메탄올 (88) (4.79 g, 19.7 mmol) 및 에틸 디이소프로필아민 (6.0 mL, 34.4 mmol)을 디클로로메탄 (80 mL)에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (2.5 mL, 26.4 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 1N HCl, 물, 포화된 수성 NaHCO3, 포화된 수성 NH4Cl 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 아세트산 4-벤질옥시-2,5-디메틸-벤질 에스테르 (89)를 오일로서 수득하였다 (4.93 g, 정량 수율).
Figure 112008032288320-PCT00118
단계 E: 아세트산 4-벤질옥시-2,5-디메틸-벤질 에스테르 (89) (0.56 g, 2 mmol)를 무수 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시켰다. (1-메톡시-2-메틸-프로페닐옥시)-트리메틸실란 (1 mL, 5 mmol) 및 과염소산마그네슘 (0.09 g, 0.4 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 밤새 교반하였다. 여과 및 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0-30％)에 의해, 3-(4-벤질옥시-2,5-디메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (90)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00119
단계 F: 3-(4-벤질옥시-2,5-디메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (90) (0.45 g, 1.4 mmol)를 에탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 탄소상 팔라듐 블랙 (5％; 0.16 g, 5 mol％)을 첨가하고, 혼합물을 1 atm의 수소압 하에 18시간 동안 격렬하게 교반하였다. 여과 및 농축에 의해, 3-(4-히드록시-2,5-디메틸-페닐)-2,2-디메틸-프로피온산 메틸 에스테르 (91)를 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00120
Figure 112008032288320-PCT00121
중간체 93: 2-이소프로폭시-5-피리미딘보론산.
단계 A: NaH (5.2 g, 130 mmol)를 이소프로판올 (50 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 기체 발생이 중단된 후, 이소프로판올 (100 mL)에 용해된 2-클로로-5-브로모피리미딘 (10.0 g, 52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 H2O에 녹여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-이소프로폭시-5-브로모-피리미딘 (92)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 B: 2-이소프로폭시-5-브로모-피리미딘 (92) (0.65 g, 3 mmol)을 무수 에테르 (10 mL)에 용해시키고, 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 2.81 mL, 4.5 mmol)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리이소프로필 보레이트 (1.72 mL, 7.5 mmol)를 신속하게 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, H2O (20 mL)로 켄칭하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 에테르를 진공에서 제거하고, 수성층을 pH 10으로 조정하고 (2 M NaOH 사용), 에테르로 세척하 였다. 이어서, 수성층을 pH 3으로 조정하고 (48％ 수성 HBr 사용), EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 2-이소프로폭시-5-피리미딘보론산 (93)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS C7H12BN2O3 (M+H+)에 대한 계산치 183.1, 실측치 183.1.
Figure 112008032288320-PCT00122
중간체 97: 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸.
단계 A: 4-요오도트리플루오로메톡시페닐 (49.5 g, 171.6 mmol)을 DMF (800 mL)에 용해시킨 후, 2-메틸티아졸 (8.50 g, 85.5 mmol), 트리페닐포스핀 (3.6 g, 13.73 mmol), 탄산세슘 (55.9 g, 171.6 mmol), 아세트산팔라듐(II) (3.01 g, 13.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 545를 통해 여과하고, 포화 K2CO3 및 EtOAc로 세척하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜, 조질을 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (에테르/헥산, 구배)에 의해 정제하여, 2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸 (95)을 수득하였다.
단계 E: 단계 E에서 2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸을 2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸로 대체하고 피리딘을 첨가하지 않은 것을 제외하고는, 중간체 4의 절차에 따라 4-브로모-2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸 (96)을 무색 오일로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00123
단계 F: 단계 F에서 4-브로모-2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸을 4-브로모-2-메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸로 대체한 것을 제외하고는, 중간체 5의 절차에 따라 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-티아졸 (97)을 황색 오일로서 제조하였다.
Figure 112008032288320-PCT00124
Figure 112008032288320-PCT00125
실시예 A1: (±)-2-에톡시-3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산.
단계 A: 중간체 25인 (±)-2-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.051 g, 0.21 mmol)를 아세토니트릴 (3 mL)에 용해시켰다. 분말 탄산세슘 (0.12 g, 0.37 mmol)을 첨가한 후, 중간체 5인 4-브로모-2-브로모메틸-5-(4- 트리플루오로-메톡시-페닐)-옥사졸 (0.086 g, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 격렬하게 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 농축시켜, 3-{4-[4-브로모-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (98)를 오일로서 수득하였다. 조질의 물질을 그 자체로 다음 단계에 사용하였다.
MS C24H24BrF3NO6 (M+H+)에 대한 계산치 558.1, 실측치 558.1.
단계 B: 조질의 (±)-3-{4-[4-브로모-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (98) (약 0.21 mmol), 2-이소프로폭시-피리미딘-5-일-보론산 (0.045 g, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨 (0.06 g, 0.43 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (2 mL) 및 물 (0.2 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 아르곤으로 탈기시켰다. 테트라키스-(트리페닐포스피노)팔라듐(0) (0.02 g, 8 mol％)을 첨가하고, 마이크로파 오븐을 이용하여 혼합물을 10분 동안 170℃로 가열하함으로써, 조질의 (±)-2-에톡시-3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (99)를 수득하였다.
MS C31H33F3N3O7 (M+H+)에 대한 계산치 616.2, 실측치 616.2.
단계 C: (±)-2-에톡시-3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (99)를 함유하는 조질의 혼합물에, H2O 중 LiOH의 1 M 용액 (0.6 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl (0.8 mL)로 산성화시키고, DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC (H2O/MeCN 구배)에서 정제하여, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00126
적당한 출발 물질을 사용하여 상기 실시예 A1에 기재된 절차를 반복함으로써, 표 1에 나열된 바와 같은 화학식 I의 하기 화합물들을 수득하였다.
Figure 112008032288320-PCT00127
Figure 112008032288320-PCT00128
Figure 112008032288320-PCT00129
Figure 112008032288320-PCT00130
Figure 112008032288320-PCT00131
전사 검정
형질감염 검정을 사용하여 PPAR의 전사 활성을 조절하는 본 발명의 화합물의 능력을 평가하였다. 간략하게는, PPARδ, PPARα 또는 PPARγ의 리간드-결합 도메인 (LBD)에 융합된 효모 GAL4의 DNA 결합 도메인을 함유하는 키메라 단백질에 대한 발현 벡터를 포유동물 세포로, 루시퍼라제 유전자가 GAL4 결합 부위의 제어 하에 있는 리포터 플라스미드와 함께 일시적인 형질감염을 통해서 도입하였다. PPAR 조절제에 노출시, PPAR 전사 활성이 변하며, 이는 루시퍼라제 수치의 변화에 의해서 모니터링될 수 있다. 형질감염된 세포가 PPAR 효능제에 노출되는 경우, PPAR-의존적 전사 활성이 증가하고, 루시퍼라제 수치가 상승한다.
293T 인간 배아 신장 세포 (8×106개)를 실험 시작 하루 전에 175 ㎠ 플라스크에서, 10％ FBS, 1％ 페니실린/스트렙토마이신/펀지좀(Fungizome), DMEM 배지에 시딩하였다. PBS (30 ㎖)로 세척한 후, 트립신 (0.05％; 3 ㎖)을 사용하여 분리시킴으로써 세포를 수확하였다. 검정 배지 (DMEM, CA-덱스트란 소 태아 혈청 (5％))를 첨가하여 트립신을 불활성화시켰다. 세포를 원심분리하고, 1 ㎖ 당 170,000개의 세포로 재현탁시켰다. GAL4-PPAR LBD 발현 플라스미드 (1 ㎍), UAS-루시퍼라제 리포터 플라스미드 (1 ㎍), 퓨진(Fugene) (3:1 비율; 6 ㎕) 및 무-혈청 배지 (200 ㎕)의 형질감염 혼합물을 제조하고, 실온에서 15 내지 40분 동안 인큐베이션하였다. 형질감염 혼합물을 1 ㎖ 당 0.16M의 세포가 되도록 세포에 첨가한 후, 세포 (50 ㎕/웰)를 솔리드-바닥형의 TC-처리한 백색 384 플레이트에 플레이팅하였다. 세포를 37℃, 5.0％ CO2에서 5 내지 7시간 동안 추가로 인큐베이션하였다. DMSO 중에서 각 시험 화합물에 대하여, 10 μM의 출발 화합물 농도로, 일련의 12-점 희석물 (3 배 순차 희석)을 준비하였다. 시험 화합물 (500 nl)을 검정 플레이트 내 각 웰의 세포에 첨가하고, 세포를 37℃, 5.0％ CO2에서 18 내지 24시간 동안 인큐베이션하였다. 세포 용해/루시퍼라제 검정 완충액인 브라이트-글로(Bright-Glo(상표명)) (25％; 25 ㎕; 프로메가(Promega))를 각 웰에 첨가하였다. 실온에서 5분 동안 추가로 인큐베이션한 후, 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
발광 원값(raw value)은 각 플레이트에 존재하는 DMSO 대조군의 값으로 나누어 정규화하였다. 정규화된 데이터를 분석하고, 프리즘(Prizm) 그래프 피팅 프로그램을 사용하여 용량-반응 곡선을 피팅하였다. EC50은 상기 화합물이 최대 및 최소 값 사이의 중간의 반응을 도출하는 농도로서 정의된다. 상대 효능 (또는 백분율 효능)은 상기 화합물에 의해서 도출된 반응과 참조 PPAR 조절제에 대해 수득한 최대값을 비교함으로써 계산하였다.
유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물은, 예를 들어 본 출원에 기재된 시험관 내 시험에 의해서 나타낸 바와 같이 유용한 약리성을 나타내었다. 본 발명의 화합물은, 바람직하게는 PPARδ 및/또는 PPARα 및/또는 PPARγ에 대한 IC50이 5 μM 미만, 보다 바람직하게는 1 μM 미만, 보다 더 바람직하게는 500 nM 미만, 보다 더 바람직하게는 100 nM 미만이다. 본 발명의 화합물은 PPARα에 대한 EC50이, PPARγ보다 10배 이상 더 낮은 EC50을 갖는 PPARδ에 대한 EC50보다 낮거나 동일하다.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시를 위한 것이며, 그것으로 미루어보아 다양한 변경 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이고, 그것이 본 출원의 취지 및 범위 그리고 첨부된 청구의 범위의 범주 내에 포함될 것임은 물론이다. 본원에서 언급된 모든 공보, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 이성질체 또는 전구약물.
    [화학식 I]
    Figure 112008032288320-PCT00132
    식 중,
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    W는 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y는 O, S, (CH2)1-2 및 CR4aR4b로부터 선택되며, 여기서 R4a 및 R4b는 수소 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Z는 S 및 O로부터 선택되고;
    R1은 -X1CR5R6X2CO2R7, -X1SCR5R6X2CO2R7 및 -X1OCR5R6X2CO2R7으로부터 선택되며, 여기서 X1 및 X2는 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, R5 및 R6는 수소, C1-4알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 12시클로알킬을 형성하고, R7은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고;
    R2는 각각 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬티오 및 C3 - 12시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R3는 C1 - 8알킬이고;
    R4는 C1 - 4알킬, 할로, 할로-치환 C1 - 4알킬 및 할로-치환 C1 - 4알콕시로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    W가 N 및 CH로부터 선택되고;
    Y가 O, S 및 CH2로부터 선택되고;
    Z가 S 및 O로부터 선택되고;
    R1이 -X1CR5R6X2CO2H, -X1SCR5R6X2CO2H 및 -X1OCR5R6X2CO2H로부터 선택되며, 여기서 X1 및 X2가 결합 및 C1 - 4알킬렌으로부터 독립적으로 선택되고, R5 및 R6가 수소, C1-4알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3 - 12시클로알킬을 형성하고;
    R2가 각각 할로, C1 - 4알콕시, C1 - 4알킬 및 C3 - 12시클로알킬로부터 독립적으로 선 택되고;
    R3가 C1 - 8알킬로부터 선택되고;
    R4가 할로-치환 C1 - 4알콕시인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, Y가 O 및 S로부터 선택되고; R1이 -CH2CR5R6CO2H, -OCR5R6CO2H, -SCR5R6CO2H, -CR5R6CH2CO2H 및 -CR5R6CO2H로부터 선택되며, 여기서 R5 및 R6가 수소, 메틸, 메톡시 및 에톡시로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로펜틸을 형성하는 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2가 각각 메틸 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되고; R3가 메틸 및 이소프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 2-에톡시-3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; 2-에톡시-3-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; {4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸- 페닐}-프로피온산; 3-{2-시클로프로필-5-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; 3-{5-시클로프로필-4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산; 3-{2-시클로프로필-3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-3-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-부티르산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; {4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,3-디메틸-페녹시}-아세트산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메틸술파닐]-2,5-디메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,3-디메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 2-에톡시-3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페닐}-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 2-에톡시-3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플 루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페닐}-프로피온산; {2-시클로프로필-5-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; {3-시클로프로필-5-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; {4-시클로프로필-3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; {2-시클로프로필-3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; {3-시클로프로필-4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페녹시}-아세트산; {5-시클로프로필-4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2-메틸-페녹시}-아세트산; {3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-아세트산; 3-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페녹시}-프로피온산; 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 2-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페닐}-2-메틸-프로피온산; 2-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로피온산; 1-{3-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-페 닐}-시클로펜탄카르복실산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페닐}-2-메틸-프로피온산; {4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페녹시}-아세트산; {4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메틸술파닐]-2,5-디메틸-페녹시}-아세트산; 3-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페닐}-2,2-디메틸-프로피온산; 및 2-{4-[4-(2-이소프로폭시-피리미딘-5-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-옥사졸-2-일메톡시]-2,5-디메틸-페닐술파닐}-2-메틸-프로피온산으로부터 선택되는 화합물.
  6. 치료 유효량의 제1항의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, PPAR 활성의 조절이 질환의 병리상태 및/또는 증상을 예방, 억제 또는 완화시킬 수 있는 동물에서의 질환 또는 장애의 치료 방법.
  7. 제6항에 있어서, PPAR 활성이 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로부터 선택되는 하나 이상의 PPAR인 방법.
  8. 제7항에 있어서, PPAR 활성이 PPARα 및 PPARδ 양자 모두인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 질환 또는 장애가 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈 증, 아테롬성 동맥경화증, 아테롬 형성(atherogenesis), 고중성지방혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 악액질, 염증, 관절염, 암, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 폭식증, 알츠하이머 질환, 피부병, 호흡기 질환, 안과 질환, 과민성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병 및 증후군 X의 치료 또는 예방으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 질환 또는 장애가 HIV 소모 증후군, 장기간의 중대 질병, 근육량 및/또는 근육 강도 감소, 제지방량 감소, 중장년기에서의 근육 강도 및 기능의 유지, 근 지구력 및 근육 기능 감퇴, 및 중장년기의 노쇠로부터 선택되는 것인 방법.
  11. PPAR 활성이 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 동물에서의 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 제11항에 있어서, PPAR 활성이 PPARα, PPARδ 및 PPARγ로부터 선택되는 하나 이상의 PPAR인 용도.
  13. 제12항에 있어서, PPAR 활성이 PPARα 및 PPARδ 양자 모두인 용도.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  15. 1) 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 및
    2) a) 항-당뇨제, 예컨대 인슐린, 인슐린 유도체 및 모방체; 인슐린 분비촉진제, 예컨대 술포닐우레아, 예를 들어 글리피지드, 글리부리드 및 아마릴; 인슐린분비형 술포닐우레아 수용체 리간드, 예컨대 메글리티니드, 예를 들어 나테글리니드 및 레파글리니드; 인슐린 감작제, 예컨대 단백질 티로신 포스파타제-1B (PTP-1B) 억제제, 예컨대 PTP-112; GSK3 (글리코겐 합성효소 키나제-3) 억제제, 예컨대 SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 및 NN-57-05445; RXR 리간드, 예컨대 GW-0791 및 AGN-194204; 나트륨-의존적 글루코스 공동-수송체 억제제, 예컨대 T-1095; 글리코겐 포스포릴라제 A 억제제, 예컨대 BAY R3401; 비구아니드, 예컨대 메트포르민; 알파-글루코시다제 억제제, 예컨대 아카르보스; GLP-1 (글루카곤 유사 펩티드-1), GLP-1 유사체, 예컨대 엑센딘-4 및 GLP-1 모방체; 디펩티딜 펩티다제 IV 억제제, 예컨대 DPP728, 빌다글립틴, MK-0431, 삭사글립틴, GSK23A; AGE 저해제(AGE breaker); 티아졸리돈 유도체 (글리타존), 예컨대 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 (R)-1-{4-[5-메틸-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-벤젠술포닐}-2,3-디히드로-1H-인돌-2-카르복실산, 비-글리타존 유형의 PPARγ 효능제, 예를 들어 GI-262570;
    b) 항고지혈제, 예컨대 3-히드록시-3-메틸-글루타릴 조효소 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 피타바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 벨로스타틴, 플루바스타틴, 달바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴 및 리바스타틴; 스쿠알렌 합성효소 억제제; FXR (파르네소이드 X 수용체) 및 LXR (간 X 수용체) 리간드; 콜레스티라민; 피브레이트; 니코틴산 및 아스피린;
    c) 항-비만제 또는 식욕 조절제, 예컨대 펜테르민, 렙틴, 브로모크립틴, 덱스암페타민, 암페타민, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 시부트라민, 오를리스타트, 덱스펜플루라민, 마진돌, 펜테르민, 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 플루옥세틴, 부프로피온, 토피라메이트, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, 페닐프로판올아민 또는 에코피팜, 에페드린, 슈도에페드린 또는 칸나비노이드 수용체 길항제;
    d) 항-고혈압제, 예를 들어 루프(loop) 이뇨제, 예컨대 에타크린산, 푸로세미드 및 토르세미드; 이뇨제, 예컨대 티아지드 유도체, 클로리티아지드, 히드로클로로티아지드, 아밀로라이드; 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 예컨대 베나제프릴, 캅토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 모엑시프릴, 페리노도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴 및 트란돌라프릴; Na-K-ATPase 막 펌프의 억제제, 예컨대 디곡신; 중성엔도펩티다제 (NEP) 억제제, 예를 들어 티오르판, 터테오-티오르판, SQ29072; ECE 억제제, 예를 들어 SLV306; ACE/NEP 억제제, 예컨대 오마파트릴라트, 삼파트릴라트 및 파시도트릴; 안지오텐신 II 길항제, 예컨대 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄, 특히 발사르탄; 레 닌 억제제, 예컨대 알리스키렌, 테르라키렌, 디테키렌, RO 66-1132, RO-66-1168; β-아드레날린성 수용체 차단제, 예컨대 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 프로프라놀롤, 소탈롤 및 티몰롤; 수축촉진제, 예컨대 디곡신, 도부타민 및 밀리논; 칼슘 채널 차단제, 예컨대 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 니카르디핀, 니모디핀, 니페디핀, 니솔디핀 및 베라파밀; 알도스테론 수용체 길항제; 및 알도스테론 합성효소 억제제;
    e) HDL 상승 화합물;
    f) 콜레스테롤 흡수 조절제, 예컨대 제티아(Zetia(등록상표)) 및 KT6-971;
    g) Apo-A1 유사체 및 모방체;
    h) 트롬빈 억제제, 예컨대 자이멜라가트란;
    i) 알도스테론 억제제, 예컨대 아나스트라졸, 파드라졸, 에플레레논;
    j) 혈소판 응집 억제제, 예컨대 아스피린, 클로피도그렐 비술페이트;
    k) 에스트로겐, 테스토스테론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제;
    l) 화학요법제, 예컨대 아로마타제 억제제, 예를 들어 페마라, 항-에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관 활성제, 알킬화제, 항신생물성 항대사제, 플라틴 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물, 예컨대 PDGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 바람직하게는 이마티닙 또는 4-메틸-N-[3-(4-메틸-이미다졸-1-일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-3-(4-피리딘-3-일- 피리미딘-2-일아미노)-벤즈아미드; 및
    m) 5-HT3 수용체와의 상호작용제 및/또는 5-HT4 수용체와의 상호작용제, 예컨대 테가세로드, 테가세로드 수소 말레에이트, 시사프리드, 실란세트론
    으로부터 선택되는 하나 이상의 활성 성분; 또는 각 경우에, 그의 제약상 허용가능한 염; 및 임의로 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조합물, 특히 제약 조성물.
  16. 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고중성지방혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머 질환, 피부병, 호흡기 질환, 안과 질환, 염증성 장 질환, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염, 크론 질환, 내당능 손상, 고혈당증 및 인슐린 저항성이 연루되어 있는 상태, 예컨대 1형 및 2형 당뇨병, 당대사 손상 (IGM), 내당능 손상 (IGT), 공복혈당 손상 (IFG), 및 증후군-X의 치료 또는 예방을 위한 제14항에 따른 제약 조성물 또는 제15항에 따른 조합물.
  17. 의약으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제10항에 따른 제약 조성물 또는 제11항에 따른 조합물.
  18. 이상지혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 아테롬성 동맥경화증, 고중성지방 혈증, 심부전, 심근경색, 혈관 질환, 심혈관 질환, 고혈압, 비만, 염증, 관절염, 암, 알츠하이머 질환, 피부병, 호흡기 질환, 안과 질환, 염증성 장 질환, IBD (과민성 장 질환), 궤양성 대장염, 크론 질환, 내당능 손상, 고혈당증 및 인슐린 저항성이 연루되어 있는 상태, 예컨대 1형 및 2형 당뇨병, 당대사 손상 (IGM), 내당능 손상 (IGT), 공복혈당 손상 (IFG), 및 증후군-X의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 한에 따른 화합물, 또는 제14항에 따른 제약 조성물 또는 제15항에 따른 조합물의 용도.
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