HRP20040164A2 - Oral antidiabetic agents - Google Patents
Oral antidiabetic agents Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040164A2 HRP20040164A2 HR20040164A HRP20040164A HRP20040164A2 HR P20040164 A2 HRP20040164 A2 HR P20040164A2 HR 20040164 A HR20040164 A HR 20040164A HR P20040164 A HRP20040164 A HR P20040164A HR P20040164 A2 HRP20040164 A2 HR P20040164A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- oxazol
- propionic acid
- ethoxy
- Prior art date
Links
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 278
- -1 (S)-3,3,3-trifluoromethyl-2-{4-[2-(methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-2-pyrrol-1-yl-propionic acid Chemical compound 0.000 claims description 203
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 183
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 166
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 162
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 118
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 29
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 29
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- PQZYHRIRPYDIKV-LJAQVGFWSA-N (2s)-2-(2-benzoylpyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PQZYHRIRPYDIKV-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 18
- OCWDFPOKWYMLGH-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 OCWDFPOKWYMLGH-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 18
- ZHXIOHVUENYDOL-LJAQVGFWSA-N (2s)-2-(3-benzoylpyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1N([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZHXIOHVUENYDOL-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 17
- NJCBDXLIRAJPLS-SANMLTNESA-N (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-[3-(2-methylpropanoyl)pyrrol-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(C(=O)C(C)C)C=CN1[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 NJCBDXLIRAJPLS-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 15
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 15
- ZUBRBWGGRARQRI-LJAQVGFWSA-N (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-(3-phenylpyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound C=1N([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C1=CC=CC=C1 ZUBRBWGGRARQRI-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 13
- UJRNFRMHECOQQV-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrol-1-yl]propanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1C(=O)C(F)(F)F UJRNFRMHECOQQV-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 12
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 125000005862 (C1-C6)alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- LBIXXUITJJTXPF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LBIXXUITJJTXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LVDYSMJSMKIUSK-SANMLTNESA-N methyl (2s)-2-[3-(cyclohexanecarbonyl)pyrrol-1-yl]-3-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=C(C=C1)C(=O)C1CCCCC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F LVDYSMJSMKIUSK-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 10
- XQBDBMQFQDQOCN-DEOSSOPVSA-N methyl (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 XQBDBMQFQDQOCN-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 10
- KGGDVVRRHQSPJL-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(2-acetylpyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CN1[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 KGGDVVRRHQSPJL-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 9
- MNCGKFJYPWUOPJ-LJAQVGFWSA-N (2s)-2-[3-(cyclohexanecarbonyl)pyrrol-1-yl]-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1N([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)C1CCCCC1 MNCGKFJYPWUOPJ-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 9
- QUYJNEATEFDHGD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)O)CC(C=C1)=CC=C1OCCN(C1=CC=CC=C1N=1)C=1C1=CC=CC=C1 QUYJNEATEFDHGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JAWOTKBIMSEVQH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propanoyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCC(=O)C(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 JAWOTKBIMSEVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AHEFRDNJOUWPAR-NRFANRHFSA-N methyl (2s)-2-pyrrol-1-yl-3-[4-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F AHEFRDNJOUWPAR-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 9
- TYQHTSFEWNTEJR-SANMLTNESA-N (2s)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(4-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-5-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)C)C=C(C)N1[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)N=C(C=2C=CC=CC=2)O1 TYQHTSFEWNTEJR-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 8
- FXVLTJPOZJQCCD-VWLOTQADSA-N (2s)-2-[2,5-dimethyl-3-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrol-1-yl]-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C(C)N1[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FXVLTJPOZJQCCD-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 8
- UBBHVGYLWGNGBH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)(C(F)(F)F)N1C=CC=C1 UBBHVGYLWGNGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JVGJXYAYHPIKNP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1C=C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JVGJXYAYHPIKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OSSJMBVEKCHVPM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OSSJMBVEKCHVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 101100134922 Gallus gallus COR5 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- VSCASHDOESJRRJ-SANMLTNESA-N (2s)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-[3-(cyclohexanecarbonyl)pyrrol-1-yl]propanoic acid Chemical compound C=1N([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=CC=1C(=O)C1CCCCC1 VSCASHDOESJRRJ-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 7
- YOGDGDDDJHDKLI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-n-methylsulfonylpropanamide Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CC(C)(C)C(=O)NS(C)(=O)=O)C=C1 YOGDGDDDJHDKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UUVNRTQCORFXQY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[2-[4-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)-2-phenylethyl]phenoxy]ethyl]-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C=1C=CC=CC=1)C=1N=NN(C)N=1 UUVNRTQCORFXQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 7
- SIBSMTONDYSJBO-PMERELPUSA-N (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-(2-methyl-5-phenylpyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound N1([C@@H](CC=2C=CC(OCCC3=C(OC(=N3)C=3C=CC=CC=3)C)=CC=2)C(O)=O)C(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SIBSMTONDYSJBO-PMERELPUSA-N 0.000 claims description 6
- VRGLNXQOUDDYNQ-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(SC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 VRGLNXQOUDDYNQ-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 6
- QEHMZPKOFNABFC-SANMLTNESA-N (2s)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-(3-phenylpyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound C=1N([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=CC=1C1=CC=CC=C1 QEHMZPKOFNABFC-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 6
- XUQKEXRPNOKPQU-HKBQPEDESA-N (2s)-3-[4-[[benzyl-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCN(CC=1C=CC(C[C@@H](C(O)=O)N2C=CC=C2)=CC=1)CC1=CC=CC=C1 XUQKEXRPNOKPQU-HKBQPEDESA-N 0.000 claims description 6
- YXCMAAXKGPSTAR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopyrrol-1-yl)-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C)(C(O)=O)N1C=CC(Br)=C1 YXCMAAXKGPSTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PYXZGFORPUEYGM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)-3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 PYXZGFORPUEYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XDVYBSONSPJXRD-VWLOTQADSA-N 2-ethyl-5-[(1s)-2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-1-pyrrol-1-ylethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CC)=NN=C1[C@@H](N1C=CC=C1)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XDVYBSONSPJXRD-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 6
- XGEWRQLHGONYJS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=CN=C1 XGEWRQLHGONYJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- ZSQAVXHIBPNGHG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)NCC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZSQAVXHIBPNGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BZNSKKDWJQESLV-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)N1[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 BZNSKKDWJQESLV-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 5
- HBEXJSSFQLDYEW-VWLOTQADSA-N (2s)-2-(3-chloro-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C)N1[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HBEXJSSFQLDYEW-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 5
- ZHJNXKYRCPWMQI-FQEVSTJZSA-N (2s)-2-pyrrol-1-yl-3-[4-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZHJNXKYRCPWMQI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- PPCMBFLHKRFGQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N=1C(CCOC=2C=CC(CC(C(O)=O)C=3C4=CC=CC=C4N(C)C=3)=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 PPCMBFLHKRFGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZLQQPRZPAXDWKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZLQQPRZPAXDWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AKIGVDRXHAKLLX-SANMLTNESA-N 2-[(1s)-2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-1-pyrrol-1-ylethyl]-5-propyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CCC)=NN=C1[C@@H](N1C=CC=C1)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 AKIGVDRXHAKLLX-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 5
- VODXFLFSOCGHDO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=CS1 VODXFLFSOCGHDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JACDSBBKKTUZFY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-n-methylsulfonyl-2-pyrrol-1-ylpropanamide Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(=O)NS(C)(=O)=O)N1C=CC=C1 JACDSBBKKTUZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRDXRBNZWHJVDL-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C(CCOC=2C=C3C=CN(CCC(O)=O)C3=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 WRDXRBNZWHJVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BBYKCSILQYJRIP-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BBYKCSILQYJRIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 claims description 5
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 claims description 5
- MATLGFQYRJSJTP-MHZLTWQESA-N methyl (2s)-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@](C)(C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 MATLGFQYRJSJTP-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 5
- DNVJSLRFAMRVQU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]methyl]pyrrol-2-yl]propanoate Chemical compound COC(=O)CCC1=CC=CN1CC(C=C1)=CC=C1CCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 DNVJSLRFAMRVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WOWQWNPNCQWFLR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 WOWQWNPNCQWFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LWYUQFVNNCPIGM-DEOSSOPVSA-N (2s)-3-[4-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 LWYUQFVNNCPIGM-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 4
- SKCIGOUTCJBAPL-PMERELPUSA-N (2s)-3-[4-[[benzoyl-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)CN(CCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C(=O)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 SKCIGOUTCJBAPL-PMERELPUSA-N 0.000 claims description 4
- XKPVWQAFWNIURI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl]indol-5-yl]oxy-2-phenylacetic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCN(C1=CC=2)C=CC1=CC=2OC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 XKPVWQAFWNIURI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ADDVMYLGBJGTNM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-n-methylsulfonyl-2-phenylpropanamide Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(F)(C(=O)NS(C)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 ADDVMYLGBJGTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SGJRZXJGUKOVKK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C)(C(O)=O)C1=CC=CS1 SGJRZXJGUKOVKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- INUCJURLBTYGAV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-ethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)C(CC)=CC=1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 INUCJURLBTYGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZZEOCBJBHZBZQW-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)C(OC)=CC=1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 ZZEOCBJBHZBZQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BVOHTKZRVSWGFE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-enyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C=CCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)C(OC)=CC=1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 BVOHTKZRVSWGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- STZBJCYNBNMLDB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(CCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)C(OC)=CC=1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 STZBJCYNBNMLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQCQFXTVZFEPAA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenylphenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C(=C1)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 HQCQFXTVZFEPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YEGWEDCREQUCMX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-1-ynylphenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)C(C#CC)=CC=1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 YEGWEDCREQUCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GFUJQCXKDXZMLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]indol-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)O)C=CC2=C1OCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GFUJQCXKDXZMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PWCJRVHHEVIVSL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-(3-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CC#CC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 PWCJRVHHEVIVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XKEQYIWVQUGPSH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-(triazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CN=N1 XKEQYIWVQUGPSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBTLXMKHTKDMQC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=CN=C1 FBTLXMKHTKDMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQLMPQLPTSPYLH-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CCC(C(O)=O)N1C=CC=C1 RQLMPQLPTSPYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 claims description 4
- SETPALXCWJNZDY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(=O)OC)NCC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 SETPALXCWJNZDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IJWXLTHSXSLDOL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-pyrrol-1-yl-4-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]butanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CCC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 IJWXLTHSXSLDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UEHLTCXGEXEQDX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(CC1)CCN1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 UEHLTCXGEXEQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZUXNGLWGYCLIR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-ethyl-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C=1C=C(OCCC2=C(OC(=N2)C=2C=CC=CC=2)C)C(CC)=CC=1CC(C(=O)OC)N1C=CC=C1 VZUXNGLWGYCLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FTJOBRYFSLVOHL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-iodo-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1I)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 FTJOBRYFSLVOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYCKIMGGWRJYHF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-methoxy-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1OC)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 VYCKIMGGWRJYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RHTZRKQHEOXKTH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1OC)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 RHTZRKQHEOXKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LWNOMJSKJHDWSX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-3-phenylphenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 LWNOMJSKJHDWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTOVFZWWPYZKQZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-3-prop-1-ynylphenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1C#CC)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 XTOVFZWWPYZKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLIWNAJXMOPWMH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JLIWNAJXMOPWMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MEISTNYFGXNIBT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 MEISTNYFGXNIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UVVIIXCVYIGBAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound C=1C=NC=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 UVVIIXCVYIGBAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OHBAGACJQPEIPT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 OHBAGACJQPEIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CCTLXYUWGJRZMN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=N1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 CCTLXYUWGJRZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZCHTUWMMFWYBX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylbutanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CCC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 RZCHTUWMMFWYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAXQRWRRNPKBNK-UHFFFAOYSA-N methyl butane-1-sulfonate Chemical compound CCCCS(=O)(=O)OC ZAXQRWRRNPKBNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- LBIXXUITJJTXPF-XMMPIXPASA-N (2r)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound C1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 LBIXXUITJJTXPF-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 3
- SIAWVFNXECNOFD-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C)N1[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F SIAWVFNXECNOFD-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- OJPRZGDPRAOMOZ-SANMLTNESA-N (2s)-2-(2-butanoylpyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CN1[C@H](C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OJPRZGDPRAOMOZ-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 3
- NEUYSXKUUOQMJX-DEOSSOPVSA-N (2s)-3-[4-[2-[(7-chloroquinolin-4-yl)-methylamino]ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C=2C3=CC=C(Cl)C=C3N=CC=2)C=CC=C1 NEUYSXKUUOQMJX-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- FEPCXOMAEYJSAM-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CC(C)(C)C(O)=O)C=C1 FEPCXOMAEYJSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUEFGQKLHLISPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromopyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1Br BUEFGQKLHLISPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HDHSCZQBSKWNDL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloropyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1Cl HDHSCZQBSKWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BLEXBLKEOIMMPG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyindol-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(C(O)=O)C)C=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 BLEXBLKEOIMMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWSXEFNSBJDUIT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(C(O)=O)C)C=CC2=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 XWSXEFNSBJDUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VKIGBCJHOFIPDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl]acetic acid Chemical compound N=1C(CCCOC=2C=3C=CN(CC(O)=O)C=3C=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 VKIGBCJHOFIPDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VAPOJLGRWDJCJM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(F)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VAPOJLGRWDJCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQLIENRAYDIVSX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DQLIENRAYDIVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HQWCDOBDGLODMW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]methyl]pyrrol-2-yl]propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CN1C=CC=C1CCC(O)=O HQWCDOBDGLODMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KUBUJDCOEBHZLL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-iodo-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C(=C1)I)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 KUBUJDCOEBHZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VCFPQLHOIOFLPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCCSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)C=CC=1CC(C(=O)O)N1C=CC=C1 VCFPQLHOIOFLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JLTALXAYGXMGCK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1CCCC1=O JLTALXAYGXMGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KBDKOZLJSLJSMV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=NC=C1 KBDKOZLJSLJSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBGMBWWOCFYKFE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethylamino]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCNC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 HBGMBWWOCFYKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GRQYLQLTEPYGJJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C(CCCOC=2C=3C=CN(CCC(O)=O)C=3C=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 GRQYLQLTEPYGJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZPKXDXUAUWDYLI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-2-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=CS1 ZPKXDXUAUWDYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- FKEBBTHFISDMIS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-methylindol-3-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C=1N(C)C2=CC=CC=C2C=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 FKEBBTHFISDMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SWJPGJWUTWNRBQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C=1C=C(OCCSC=2SC3=CC=CC=C3N=2)C=CC=1CC(C(=O)OC)N1C=CC=C1 SWJPGJWUTWNRBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CIGXQPVLJIJZMK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCN(C1=CC=CC=C1N=1)C=1C1=CC=CC=C1 CIGXQPVLJIJZMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSIHRBPUGKTHGE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl]propanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)OC)C=CC2=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 MSIHRBPUGKTHGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NUSDXWCCEQWSLA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propanoyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1C(=O)CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 NUSDXWCCEQWSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HRIVQGJYYQOKAS-RUZDIDTESA-N (2R)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC1C)C1=CC=CC=C1 HRIVQGJYYQOKAS-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- YXCMAAXKGPSTAR-AREMUKBSSA-N (2r)-2-(3-bromopyrrol-1-yl)-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1([C@@](C)(C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC(Br)=C1 YXCMAAXKGPSTAR-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 2
- CKSWHCPYUWCGNO-LJQANCHMSA-N (2r)-2-(3-bromopyrrol-1-yl)-3-[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1([C@@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C=2N=CC=CC=2)C=CC(Br)=C1 CKSWHCPYUWCGNO-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 2
- ZEFOVCSPEBJQKA-RUZDIDTESA-N (2r)-2-(3-bromopyrrol-1-yl)-3-[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)N1C=C(Br)C=C1)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ZEFOVCSPEBJQKA-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- OAAOTHLNRQKEHS-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C[C@](CC)(C(O)=O)N1C=CC=C1 OAAOTHLNRQKEHS-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- MIFUUPIHFXOOSP-RUZDIDTESA-N (2r)-2-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpentanoic acid Chemical compound C([C@](CCC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(CC)C=N1 MIFUUPIHFXOOSP-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- WUTIPJUZRSMSAI-QHCPKHFHSA-N (2r)-2-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-fluoro-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C[C@](CF)(C(O)=O)N1C=CC=C1 WUTIPJUZRSMSAI-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- SMRFDNLAHZMZAS-HHHXNRCGSA-N (2r)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound C([C@](CC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 SMRFDNLAHZMZAS-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 2
- JVRLWDBNZIZBSD-MUUNZHRXSA-N (2r)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpentanoic acid Chemical compound C([C@](CCC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JVRLWDBNZIZBSD-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 2
- WUSDIWKLWOXXFM-HSZRJFAPSA-N (2r)-2-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound C([C@](CC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCN(C)C1=CC=CC=N1 WUSDIWKLWOXXFM-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 2
- VYRMZENBWWQWHY-XMMPIXPASA-N (2r)-2-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpentanoic acid Chemical compound C([C@](CCC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCN(C)C1=CC=CC=N1 VYRMZENBWWQWHY-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 2
- VHGAQAIHABYFJG-HHHXNRCGSA-N (2r)-2-methyl-2-pyrrol-1-yl-3-[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@](C)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VHGAQAIHABYFJG-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 2
- MZEGPXNEXGOJLT-AREMUKBSSA-N (2r)-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@@](C)(C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 MZEGPXNEXGOJLT-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 2
- IIAVZJUPQZQTPL-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-methyl-3-[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@@](C)(C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C=2N=CC=CC=2)C=CC=C1 IIAVZJUPQZQTPL-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 2
- UDWLTZGGRKCHPQ-MUUNZHRXSA-N (2r)-2-pyrrol-1-yl-2-[[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]methyl]butanoic acid Chemical compound C([C@](CC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UDWLTZGGRKCHPQ-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 2
- GLMGRVOPHFBLPO-GDLZYMKVSA-N (2r)-2-pyrrol-1-yl-2-[[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]methyl]pentanoic acid Chemical compound C([C@](CCC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GLMGRVOPHFBLPO-GDLZYMKVSA-N 0.000 claims description 2
- IJXRZBCKTMSDBJ-RUZDIDTESA-N (2r)-2-pyrrol-1-yl-3-[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IJXRZBCKTMSDBJ-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- UBBHVGYLWGNGBH-RUZDIDTESA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@@](C(O)=O)(CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=CC=C1 UBBHVGYLWGNGBH-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- UAQLCIDHMJBKQS-OAQYLSRUSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@@](C(O)=O)(CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C=2N=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=CC=C1 UAQLCIDHMJBKQS-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- NSWKLDQCWRZABS-AREMUKBSSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-pyrrol-1-yl-2-[[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]methyl]propanoic acid Chemical compound C([C@](C(=O)O)(N1C=CC=C1)C(F)(F)F)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NSWKLDQCWRZABS-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 2
- XQUZDXTWRQNTSX-OAQYLSRUSA-N (2r)-3-[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C[C@H](C(O)=O)N1C=CC=C1 XQUZDXTWRQNTSX-OAQYLSRUSA-N 0.000 claims description 2
- LMMPCESAYKTJSG-NRFANRHFSA-N (2s)-2-(3-bromopyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)N1C=C(Br)C=C1 LMMPCESAYKTJSG-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- CKSWHCPYUWCGNO-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(3-bromopyrrol-1-yl)-3-[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C=2N=CC=CC=2)C=CC(Br)=C1 CKSWHCPYUWCGNO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- OAAOTHLNRQKEHS-DEOSSOPVSA-N (2s)-2-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C[C@@](CC)(C(O)=O)N1C=CC=C1 OAAOTHLNRQKEHS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- MIFUUPIHFXOOSP-VWLOTQADSA-N (2s)-2-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpentanoic acid Chemical compound C([C@@](CCC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CC=C(CC)C=N1 MIFUUPIHFXOOSP-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- WUTIPJUZRSMSAI-HSZRJFAPSA-N (2s)-2-[[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-3-fluoro-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C[C@@](CF)(C(O)=O)N1C=CC=C1 WUTIPJUZRSMSAI-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 2
- SMRFDNLAHZMZAS-MHZLTWQESA-N (2s)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound C([C@@](CC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 SMRFDNLAHZMZAS-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 2
- JVRLWDBNZIZBSD-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpentanoic acid Chemical compound C([C@@](CCC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JVRLWDBNZIZBSD-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- WUSDIWKLWOXXFM-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylbutanoic acid Chemical compound C([C@@](CC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCN(C)C1=CC=CC=N1 WUSDIWKLWOXXFM-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- VHGAQAIHABYFJG-MHZLTWQESA-N (2s)-2-methyl-2-pyrrol-1-yl-3-[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@](C)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 VHGAQAIHABYFJG-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 2
- IIAVZJUPQZQTPL-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-methyl-3-[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@](C)(C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C=2N=CC=CC=2)C=CC=C1 IIAVZJUPQZQTPL-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- UDWLTZGGRKCHPQ-NDEPHWFRSA-N (2s)-2-pyrrol-1-yl-2-[[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]methyl]butanoic acid Chemical compound C([C@@](CC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 UDWLTZGGRKCHPQ-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- GLMGRVOPHFBLPO-LJAQVGFWSA-N (2s)-2-pyrrol-1-yl-2-[[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]methyl]pentanoic acid Chemical compound C([C@@](CCC)(C(O)=O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GLMGRVOPHFBLPO-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims description 2
- IJXRZBCKTMSDBJ-VWLOTQADSA-N (2s)-2-pyrrol-1-yl-3-[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IJXRZBCKTMSDBJ-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- UBBHVGYLWGNGBH-VWLOTQADSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@](C(O)=O)(CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=CC=C1 UBBHVGYLWGNGBH-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- UAQLCIDHMJBKQS-NRFANRHFSA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@](C(O)=O)(CC2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C=2N=CC=CC=2)C(F)(F)F)C=CC=C1 UAQLCIDHMJBKQS-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- NSWKLDQCWRZABS-SANMLTNESA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-pyrrol-1-yl-2-[[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]methyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@](C(=O)O)(N1C=CC=C1)C(F)(F)F)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NSWKLDQCWRZABS-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- XQUZDXTWRQNTSX-NRFANRHFSA-N (2s)-3-[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1C[C@@H](C(O)=O)N1C=CC=C1 XQUZDXTWRQNTSX-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 2
- NXIZZTBLFKHJCV-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-[4-[[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methylamino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)CNCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 NXIZZTBLFKHJCV-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- FGJSMYVPWUZNMM-DEOSSOPVSA-N (2s)-3-[4-[[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethylamino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)CNCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 FGJSMYVPWUZNMM-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- QWVMMWLVLYZWJO-VWLOTQADSA-N (2s)-3-[4-[[acetyl-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]amino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C[C@@H](C(O)=O)N2C=CC=C2)C=CC=1CN(C(=O)C)CC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 QWVMMWLVLYZWJO-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- QBSRHWLRYLSOAB-SANMLTNESA-N (2s)-3-[4-[[acetyl-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C[C@@H](C(O)=O)N2C=CC=C2)C=CC=1CN(C(=O)C)CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 QBSRHWLRYLSOAB-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- FCXQPXFVLDZXHP-DEOSSOPVSA-N (2s)-3-[4-[[methyl-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]amino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=C(C[C@@H](C(O)=O)N2C=CC=C2)C=CC=1CN(C)CC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 FCXQPXFVLDZXHP-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- MFMKMCYXEFZRGM-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound O1N=C(C)C=C1C(C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1CCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 MFMKMCYXEFZRGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDBMFRPMKUDTGG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound O1C(C)=CC(C(CC=2C=CC(CCCC3=C(OC(=N3)C=3C=CC=CC=3)C)=CC=2)C(O)=O)=N1 QDBMFRPMKUDTGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AKIGVDRXHAKLLX-AREMUKBSSA-N 2-[(1r)-2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-1-pyrrol-1-ylethyl]-5-propyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CCC)=NN=C1[C@H](N1C=CC=C1)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 AKIGVDRXHAKLLX-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 2
- XDVYBSONSPJXRD-RUZDIDTESA-N 2-ethyl-5-[(1r)-2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-1-pyrrol-1-ylethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CC)=NN=C1[C@H](N1C=CC=C1)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XDVYBSONSPJXRD-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- DEZHCFWQUKTXRE-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]piperidin-4-yl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCN(CC1)CCC1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 DEZHCFWQUKTXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMSPUVWUIHNYCS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C(CCOC=2C=3C=CN(CCC(O)=O)C=3C=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 OMSPUVWUIHNYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FKWSTDFHAXMAIN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-(4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CC#CC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FKWSTDFHAXMAIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVJXEKYLXFKVRG-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-(1,2,4-triazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=NC=N1 XVJXEKYLXFKVRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QEVQBINBSHZTPY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-(3-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C(C=1)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 QEVQBINBSHZTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YCJCCXANVWILMI-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-(4-phenylphenyl)propanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YCJCCXANVWILMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCUTXJICVDHZFT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyrazol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CC=N1 RCUTXJICVDHZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMFQNBCCQXQJJS-UHFFFAOYSA-N 3-[5-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]naphthalen-1-yl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C1=CC=C2)=CC=CC1=C2CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 YMFQNBCCQXQJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMYJOMVITVSQGG-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(N=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 AMYJOMVITVSQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVCOTTFEAZSMCD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound N=1C(CCOC=2C=C3C=CC(=CC3=CC=2)C(O)=O)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 OVCOTTFEAZSMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- BCAKKAXGSIBALM-HHHXNRCGSA-N ethyl (2r)-3,3,3-trifluoro-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@](C(=O)OCC)(N1C=CC=C1)C(F)(F)F)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 BCAKKAXGSIBALM-HHHXNRCGSA-N 0.000 claims description 2
- JPGOTNABVBACTB-HSZRJFAPSA-N ethyl (2r)-3,3,3-trifluoro-2-[[4-[2-[methyl(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@](C(=O)OCC)(N1C=CC=C1)C(F)(F)F)C(C=C1)=CC=C1OCCN(C)C1=CC=CC=N1 JPGOTNABVBACTB-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 2
- BCAKKAXGSIBALM-MHZLTWQESA-N ethyl (2s)-3,3,3-trifluoro-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@](C(=O)OCC)(N1C=CC=C1)C(F)(F)F)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 BCAKKAXGSIBALM-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 2
- ABHKJODSGFHICX-NDEPHWFRSA-N ethyl (2s)-3,3,3-trifluoro-2-pyrrol-1-yl-2-[[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methoxy]phenyl]methyl]propanoate Chemical compound C([C@@](C(=O)OCC)(N1C=CC=C1)C(F)(F)F)C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ABHKJODSGFHICX-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims description 2
- MBGKJSSWGKZRCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-(triazol-1-yl)propanoate Chemical compound C1=CN=NN1C(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 MBGKJSSWGKZRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BCHZZDZKPFFPAK-AREMUKBSSA-N methyl (2R)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound COC([C@H](CC1=CC=C(C=C1)OCCC=1N=C(OC1C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=C(C=C1)OC)=O BCHZZDZKPFFPAK-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 2
- JLIWNAJXMOPWMH-RUZDIDTESA-N methyl (2r)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JLIWNAJXMOPWMH-RUZDIDTESA-N 0.000 claims description 2
- VSTVBNAOHVNEPR-QFIPXVFZSA-N methyl (2s)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1C)C)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F VSTVBNAOHVNEPR-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 2
- JVRDFZDVBRLHCZ-QHCPKHFHSA-N methyl (2s)-3-[3-fluoro-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1F)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JVRDFZDVBRLHCZ-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- CRXOZEHIXBBDFA-VWLOTQADSA-N methyl (2s)-3-[4-[2-[(7-chloroquinolin-4-yl)-methylamino]ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound N1([C@@H](CC=2C=CC(OCCN(C)C=3C4=CC=C(Cl)C=C4N=CC=3)=CC=2)C(=O)OC)C=CC=C1 CRXOZEHIXBBDFA-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- KMWATNKKCRSURJ-MHZLTWQESA-N methyl (2s)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-(3-phenylpyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound C=1N([C@@H](CC=2C=CC(OCCN(C)C=3OC4=CC=CC=C4N=3)=CC=2)C(=O)OC)C=CC=1C1=CC=CC=C1 KMWATNKKCRSURJ-MHZLTWQESA-N 0.000 claims description 2
- IVIPYRPBIQZLCX-DEOSSOPVSA-N methyl (2s)-3-[4-[[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methylamino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1CNCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 IVIPYRPBIQZLCX-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- IGRARXMIVODCPQ-SANMLTNESA-N methyl (2s)-3-[4-[[acetyl-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]amino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1CN(C(C)=O)CC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 IGRARXMIVODCPQ-SANMLTNESA-N 0.000 claims description 2
- VEKLRMYAYHFKMJ-VWLOTQADSA-N methyl (2s)-3-[4-[[methyl-[(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methyl]amino]methyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1CN(C)CC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 VEKLRMYAYHFKMJ-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- GDMRHUUVDXUYPB-UHFFFAOYSA-N methyl 2,2-dimethyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C)(C)C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 GDMRHUUVDXUYPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUEVWSYHVRHFJN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-bromopyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC=C(Br)N1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 UUEVWSYHVRHFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBVJCHWZJRWOQS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-bromopyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(Br)=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 BBVJCHWZJRWOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZNSSRQQTBPKTSL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)-3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]propanoate Chemical compound C=1C(C)=NOC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZNSSRQQTBPKTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HNAHEGWPMXCIOE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-phenylmethoxyindol-1-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C(=O)OC)C=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 HNAHEGWPMXCIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFTRIEUINWGBIC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]propanoate Chemical compound C1=C(C)ON=C1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 LFTRIEUINWGBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTNCSNCWVUJCMZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl]indol-5-yl]oxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)OC(C=C1C=C2)=CC=C1N2CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZTNCSNCWVUJCMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWBMCDPFRZRNHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl]propanoate Chemical compound C1=CC=C2N(C(C)C(=O)OC)C=CC2=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 DWBMCDPFRZRNHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMSWZTQKOYECEX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl]acetate Chemical compound C1=CC=C2N(CC(=O)OC)C=CC2=C1OCCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 OMSWZTQKOYECEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- LXMAJAAIKGSJBS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(F)(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 LXMAJAAIKGSJBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYPHXZLJZNLRHR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 FYPHXZLJZNLRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIDTYKMUNUBIOI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CSC=1C(C)(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 UIDTYKMUNUBIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XEKFQBOQHYCZNM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-thiophen-3-ylpropanoate Chemical compound C1=CSC=C1C(C)(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 XEKFQBOQHYCZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JTODKZAGWGQVKC-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3,3-trifluoro-2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(F)(F)F)(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JTODKZAGWGQVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HYZLZBBTGQHGFY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-methoxy-4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-enyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1OC)=CC=C1C=CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 HYZLZBBTGQHGFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MVOXUVNEANHPDN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propanoate Chemical compound C1CCC(=O)N1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 MVOXUVNEANHPDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSYBSMOBMQYFPY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)=CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 XSYBSMOBMQYFPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JEUFTGGGEYUILF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JEUFTGGGEYUILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AYTVEPOPSWRRCA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]indol-1-yl]propanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)OC)C=CC2=C1OCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F AYTVEPOPSWRRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TZTUBSQVHCTDKP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-(4-phenylphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1C#CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 TZTUBSQVHCTDKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDAJOKXOBMUDDR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propoxy]indol-1-yl]propanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)OC)C=CC2=C1OCCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 MDAJOKXOBMUDDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IBKCNJBAZQDTDZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-(1,2,4-triazol-1-yl)propanoate Chemical compound C1=NC=NN1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 IBKCNJBAZQDTDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDUNLAYLPXIXOI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-(3-phenylphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZDUNLAYLPXIXOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PHHFJDRJOPDJQT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-(4-phenylphenyl)propanoate Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 PHHFJDRJOPDJQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AEURJBHFEQGQIV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-(triazol-1-yl)propanoate Chemical compound C1=CN=NN1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 AEURJBHFEQGQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSYODSWEGIBKLB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyrazol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=NN1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 LSYODSWEGIBKLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KOCSJIQHWZPPQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]naphthalen-1-yl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C1=CC=C2)=CC=CC1=C2CCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 KOCSJIQHWZPPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZCLEXQBHWULKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=N1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 YZCLEXQBHWULKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEUFJUPSEXWEKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]-2-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)OC)CC(C=N1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 YEUFJUPSEXWEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZHQTKBVYDAUEM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl]butanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CCCC(=O)OC)C=CC2=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 YZHQTKBVYDAUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WUPNNAHAHBIKKO-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 WUPNNAHAHBIKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- PMEZHSWQITXLIB-UHFFFAOYSA-N Cc1oc(nc1CCC(=O)c1ccc(CC(C(O)=O)n2cccc2)cc1)-c1ccccc1.CCc1nnc(o1)C(Cc1ccc(OCCc2nc(oc2C)-c2ccccc2)cc1)c1ccccc1 Chemical compound Cc1oc(nc1CCC(=O)c1ccc(CC(C(O)=O)n2cccc2)cc1)-c1ccccc1.CCc1nnc(o1)C(Cc1ccc(OCCc2nc(oc2C)-c2ccccc2)cc1)c1ccccc1 PMEZHSWQITXLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- KPSYMNWPMBPNCU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-thiophen-2-ylpropanoic acid 5-methyl-4-[2-[4-[2-(2-methyltetrazol-5-yl)-2-phenylethyl]phenoxy]ethyl]-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound Cc1oc(nc1CCOc1ccc(CC(C)(C(O)=O)c2cccs2)cc1)-c1ccccc1.Cc1oc(nc1CCOc1ccc(CC(c2nnn(C)n2)c2ccccc2)cc1)-c1ccccc1 KPSYMNWPMBPNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFYZKHNFLGSGIF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-pyridin-3-ylpropanoic acid 5-methyl-2-phenyl-4-prop-2-enyl-1,3-oxazole Chemical compound Cc1oc(nc1CC=C)-c1ccccc1.Cc1oc(nc1CC#Cc1ccc(CC(C(O)=O)c2cccnc2)cc1)-c1ccccc1 PFYZKHNFLGSGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JDSMKAPLBSNRJD-UHFFFAOYSA-N Cc1oc(nc1CCOc1ccc(CNC(C(O)=O)c2ccccc2)cc1)-c1ccccc1.Cc1oc(nc1CCOc1ccc(CNC(C)(C(O)=O)c2ccccc2)cc1)-c1ccccc1 Chemical compound Cc1oc(nc1CCOc1ccc(CNC(C(O)=O)c2ccccc2)cc1)-c1ccccc1.Cc1oc(nc1CCOc1ccc(CNC(C)(C(O)=O)c2ccccc2)cc1)-c1ccccc1 JDSMKAPLBSNRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AYIVLDSKSOODIA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-pyridin-3-ylpropanoate 5-methyl-2-phenyl-4-prop-2-enyl-1,3-oxazole Chemical compound Cc1oc(nc1CC=C)-c1ccccc1.COC(=O)C(Cc1ccc(cc1)C#CCc1nc(oc1C)-c1ccccc1)c1cccnc1 AYIVLDSKSOODIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 429
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 345
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 200
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 199
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 178
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 143
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 134
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 116
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 94
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 91
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 83
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 83
- 239000000047 product Substances 0.000 description 76
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 64
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 58
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 58
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 55
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 53
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 38
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 29
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 23
- LYXSBYSBGISPDB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxyphenyl)-2-(2-methyl-5-phenylpyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound CC1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)N1C(C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 LYXSBYSBGISPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JYWHQBLLIBQGCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 15
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 15
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 15
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 13
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 13
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 13
- QSUANHXENVRFDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=CS1 QSUANHXENVRFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 13
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 12
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 12
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 12
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 11
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 9
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- FENJDZOFGJZAGA-UHFFFAOYSA-N [4-(3-methoxy-3-oxo-2-pyrrol-1-ylpropyl)phenyl] benzoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 FENJDZOFGJZAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 9
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- ZHJVRXSCJHSGSY-VWLOTQADSA-N methyl (2s)-3-[4-[2-(4-phenylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=C1 ZHJVRXSCJHSGSY-VWLOTQADSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- SKYOESMDRQLGNO-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-(3-bromopyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC(Br)=C1 SKYOESMDRQLGNO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 8
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAEKLQRMRVJWHH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-4-[2-[4-[2-phenyl-2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]phenoxy]ethyl]-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C=1C=CC=CC=1)C=1N=NNN=1 IAEKLQRMRVJWHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VAMFEDYSROTXTK-VWLOTQADSA-N [4-[(2s)-2-(2-benzoylpyrrol-1-yl)-3-methoxy-3-oxopropyl]phenyl] benzoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 VAMFEDYSROTXTK-VWLOTQADSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 7
- WOCXUMFGQKGSBW-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-3-(4-acetyloxyphenyl)-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 WOCXUMFGQKGSBW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 7
- BWGIMRJCRVATTC-IBGZPJMESA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-(3-phenylpyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=C(C=C1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BWGIMRJCRVATTC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- PDWQWINTQZWGNH-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-2-(2-acetylpyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1)C(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 PDWQWINTQZWGNH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- XEWJNPORMBGGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-3-ium-4-yl)acetate Chemical compound OC(=O)CC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XEWJNPORMBGGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDCQEZHUIFHORH-AWEZNQCLSA-N CC1=CC(=C(N1[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)C)C(=O)C(F)(F)F Chemical compound CC1=CC(=C(N1[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)C)C(=O)C(F)(F)F XDCQEZHUIFHORH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N Pd(PPh3)4 Substances [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- YELYZGAVZIORMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-thiophen-3-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C=1C=CSC=1 YELYZGAVZIORMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YXZKRDJAGNIDIE-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C1=CC=C(O)C=C1 YXZKRDJAGNIDIE-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- SWJPGJWUTWNRBQ-FQEVSTJZSA-N methyl (2s)-3-[4-[2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound N1([C@@H](CC=2C=CC(OCCSC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=CC=2)C(=O)OC)C=CC=C1 SWJPGJWUTWNRBQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 5
- GXTDZPVNFWVVJC-DEOSSOPVSA-N methyl (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(S1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 GXTDZPVNFWVVJC-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 5
- REDBBKJBQNEMIW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(4-hydroxyphenyl)methylamino]-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)NCC1=CC=C(O)C=C1 REDBBKJBQNEMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 5
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- HDHSCZQBSKWNDL-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(2-chloropyrrol-1-yl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1Cl HDHSCZQBSKWNDL-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- KGMRTYBBXOZPLC-VWLOTQADSA-N (2s)-2-[3-(cyclohexanecarbonyl)pyrrol-1-yl]-3-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C=C(C=C1)C(=O)C1CCCCC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1F KGMRTYBBXOZPLC-VWLOTQADSA-N 0.000 description 4
- OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 2,5-hexanedione Chemical compound CC(=O)CCC(C)=O OJVAMHKKJGICOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTLKCECXPVDJKC-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CNC(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTLKCECXPVDJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXNJIARXXZGRCK-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propanenitrile Chemical compound N#CCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XXNJIARXXZGRCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VGRZZZKWULRNPM-UHFFFAOYSA-N 3-(5-phenylmethoxyindol-1-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C2N(CCC(=O)O)C=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 VGRZZZKWULRNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZGKOIUBFVMIQI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[5-(bromomethyl)pyridin-2-yl]oxyethyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CBr)C=N1 OZGKOIUBFVMIQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FNIFVUOVNBTWEC-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-4-prop-2-enyl-1,3-oxazole Chemical compound C=CCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 FNIFVUOVNBTWEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 4
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 4
- QNVOOJCHGAPKOV-LBPRGKRZSA-N OC1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)N1C=CC=C1 Chemical compound OC1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)N1C=CC=C1 QNVOOJCHGAPKOV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical group C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- WYLORWYVMBGCCH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CSC=1C(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 WYLORWYVMBGCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- MFZZISGUPMXWNO-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1C)C)C1=CC=C(O)C=C1 MFZZISGUPMXWNO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- RGENBVGTOUPHEI-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-3-(4-acetyloxyphenyl)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1C)C)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 RGENBVGTOUPHEI-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- YHKRVSYIVMQZQQ-SFHVURJKSA-N methyl (2s)-3-(4-acetyloxyphenyl)-2-(2-butanoylpyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CN1[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 YHKRVSYIVMQZQQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- SVZDLSAEOJCQEI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[3-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-1,2-oxazol-5-yl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC(ON=1)=CC=1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 SVZDLSAEOJCQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVEKOIABBLJFPQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)benzamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 HVEKOIABBLJFPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- YXCMAAXKGPSTAR-SANMLTNESA-N (2s)-2-(3-bromopyrrol-1-yl)-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1([C@](C)(C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC(Br)=C1 YXCMAAXKGPSTAR-SANMLTNESA-N 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTVOSXTZNVKGIF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxy-12-methyl-13h-[1,3]benzodioxolo[5,6-c]phenanthridine Chemical compound C1=C2C(N(C)CC=3C=C(C(=CC=33)OC)OC)=C3C=CC2=CC2=C1OCO2 MTVOSXTZNVKGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGNITQXBLBMGSS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QGNITQXBLBMGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WASVXFPJDLYXSY-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CNC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WASVXFPJDLYXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHRTVICJHAVLIB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C#N)CC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YHRTVICJHAVLIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDQYAHRIMRZGHV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylpropanenitrile Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC(C#N)C1=CC=CC=C1 YDQYAHRIMRZGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REDJVUDALWKHLZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1-prop-2-ynylpiperidine Chemical compound C1CN(CC#C)CCC1C1=CC=CC=C1 REDJVUDALWKHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJFVSIDBFJPKLD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=CC=2NC=CC=2C=1OCC1=CC=CC=C1 LJFVSIDBFJPKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole Chemical compound C=1C=C2NC=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 JCQLPDZCNSVBMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)N=C1 BLHCMGRVFXRYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 206010065042 Immune reconstitution inflammatory syndrome Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QPMCSLCYLZIJNB-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]methanol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC1=CC=C(CO)C=C1 QPMCSLCYLZIJNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 3
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 3
- XCDMKJZDUVQSMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(F)(F)F)=NC(=O)OC(C)(C)C XCDMKJZDUVQSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTWUKBMZGNTJMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(F)(F)F)(C(=O)OCC)CC1=CC=C(O)C=C1 LTWUKBMZGNTJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRKDDHHKGUPZCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(4-phenylmethoxyphenyl)thiophen-2-yl]propanoate Chemical compound S1C=CC(C=2C=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)=C1CCC(=O)OCC NRKDDHHKGUPZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 3
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GJWOHJWEPFVLOA-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-2-(2-bromopyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1)Br)C1=CC=C(O)C=C1 GJWOHJWEPFVLOA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- CSJOTHDLRFBSCI-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-3-(4-acetyloxyphenyl)-2-(3-chloro-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=C(Cl)C=C1C)C)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 CSJOTHDLRFBSCI-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- JIPKLZVKWCJYEX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1h-pyrrol-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CN1 JIPKLZVKWCJYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000229 preadipocyte Anatomy 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- SGEQJIBDLCPLBU-DORXLWPQSA-N (2s)-3-[4-[(e)-3-(n-methylanilino)prop-1-enyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)/C=C/CN(C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 SGEQJIBDLCPLBU-DORXLWPQSA-N 0.000 description 2
- DCKXPUIVQYLUEA-QHCPKHFHSA-N (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanehydrazide Chemical compound N1([C@H](C(=O)NN)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 DCKXPUIVQYLUEA-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- MDNLTAZSVNZLIV-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-[4-[3-(n-methylanilino)propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)CCCN(C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 MDNLTAZSVNZLIV-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- NTAOXHNZYUQALL-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-benzyl-1,3-oxazolidin-2-one;lithium Chemical compound [Li].C1OC(=O)N[C@@H]1CC1=CC=CC=C1 NTAOXHNZYUQALL-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- GAXUWNPJYOWVDR-UVTDQMKNSA-N (z)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C(C(=O)O)=C/C1=CC=C(O)C=C1 GAXUWNPJYOWVDR-UVTDQMKNSA-N 0.000 description 2
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOESWYTXLUBTIW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl]indol-5-ol Chemical compound N=1C(CCN2C3=CC=C(O)C=C3C=C2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 HOESWYTXLUBTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 1-methyltetrazole Chemical compound CN1C=NN=N1 OMAFFHIGWTVZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- LITDWGSWBCBPDI-UHFFFAOYSA-N 2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethanol Chemical compound C1=CC=C2OC(N(CCO)C)=NC2=C1 LITDWGSWBCBPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBKIEXOOUXQPGC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F DBKIEXOOUXQPGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZAQCTOBBBGZOV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanenitrile Chemical compound C1=CC(C(C#N)C)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZZAQCTOBBBGZOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAHPYBKHWIPMQV-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methylamino]-3-oxo-2-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)C)(C(O)=O)NCC(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 LAHPYBKHWIPMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODJAYDHBCNDJEG-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-[2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-1-phenylethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CC)=NN=C1C(C=1C=CC=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ODJAYDHBCNDJEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTHRJNLVFAQKOG-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)N1C=CC=C1 MTHRJNLVFAQKOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDHJHWOTXDVWRS-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C=1C=CSC=1 MDHJHWOTXDVWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEUYSXKUUOQMJX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[(7-chloroquinolin-4-yl)-methylamino]ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C=1C=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)N1C=CC=C1 NEUYSXKUUOQMJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDGUPGNPYHNTOP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanamide Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC(C=C1)=CC=C1CC(C(N)=O)N1C=CC=C1 RDGUPGNPYHNTOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUMLAPYKZLJWFU-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromopropyl)-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound BrCCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 YUMLAPYKZLJWFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQQFVLUHPLPYSD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(chloromethyl)phenoxy]ethyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CCl)C=C1 BQQFVLUHPLPYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWBQRPIBWDQCGJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[5-(bromomethyl)-1,2-oxazol-3-yl]oxy]ethyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC=1C=C(CBr)ON=1 XWBQRPIBWDQCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVDDZGIETDQQHS-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(bromomethyl)phenyl]propyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC1=CC=C(CBr)C=C1 KVDDZGIETDQQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXUGMUPGEHYCNJ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(chloromethyl)phenyl]propyl]-5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCCC1=CC=C(CCl)C=C1 SXUGMUPGEHYCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEXPHZCNSAFOEU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-[2-[4-[2-(1-methyltetrazol-5-yl)-2-phenylethyl]phenoxy]ethyl]-2-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C=1C=CC=CC=1)C1=NN=NN1C IEXPHZCNSAFOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 2
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical group CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000685655 Homo sapiens Long-chain fatty acid transport protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 102100023111 Long-chain fatty acid transport protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 101100446031 Mus musculus Fabp4 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010044210 PPAR-beta Proteins 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical group C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N Styrene oxide Chemical compound C1OC1C1=CC=CC=C1 AWMVMTVKBNGEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700026226 TATA Box Proteins 0.000 description 2
- ZGQOKHSXRIFEDO-UHFFFAOYSA-N [6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridin-3-yl]methanol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CO)C=N1 ZGQOKHSXRIFEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-pyridin-4-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=CC=NC=C1 QVLJLWHOILVHJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVYXRHYXFCYRSU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propanoyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OCC)CC(C=C1)=CC=C1C(=O)CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 BVYXRHYXFCYRSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCBr FQTIYMRSUOADDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid methyl ester Natural products COC(=O)C(C)C BHIWKHZACMWKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 2
- VYGJQTCGTYBLNT-IBGZPJMESA-N methyl (2s)-2-(2-benzoylpyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 VYGJQTCGTYBLNT-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- PWYLWTLZXPVULL-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-2-(2-butanoylpyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=CN1[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 PWYLWTLZXPVULL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JOHYJIDFTWDQBW-LBPRGKRZSA-N methyl (2s)-2-(2-chloropyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1)Cl)C1=CC=C(O)C=C1 JOHYJIDFTWDQBW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- KIWDYWNNIWOQBD-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=C(C(C)=O)C=C1C)C)C1=CC=C(O)C=C1 KIWDYWNNIWOQBD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- QOGKHHXQFMUQKQ-IBGZPJMESA-N methyl (2s)-2-(3-benzoylpyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=C(C=C1)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 QOGKHHXQFMUQKQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- KVIRQKPUFPJAHY-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methyl-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@](C)(C(=O)OC)N1C=CC=C1)C1=CC=C(O)C=C1 KVIRQKPUFPJAHY-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- JWLZLLFFFQKDHR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-methylindol-3-yl)acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)OC)=CN(C)C2=C1 JWLZLLFFFQKDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQYLDVNTWDEAJI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 ZQYLDVNTWDEAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDWQWRFEUXUBHR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetate Chemical compound O1C(C)=C(CC(=O)OC)N=C1C1=CC=CC=C1 UDWQWRFEUXUBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)Br ACEONLNNWKIPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQIJXEFUGKJUPR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenyl-3-[4-(trifluoromethylsulfonyl)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)CC1=CC=C(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C=C1 QQIJXEFUGKJUPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWODYBSMOMHLDY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(1h-pyrrol-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CN1 FWODYBSMOMHLDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGENBVGTOUPHEI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-acetyloxyphenyl)-2-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound CC1=CC=C(C)N1C(C(=O)OC)CC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 RGENBVGTOUPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVJNVBMPCYCHNB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-phenylmethoxyindol-1-yl)propanoate Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)OC)C=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 YVJNVBMPCYCHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMABIOFULRUHIA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-phenylmethoxyindol-1-yl)propanoate Chemical compound C=1C=C2N(CCC(=O)OC)C=CC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 WMABIOFULRUHIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVWCDLVRTXMUID-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[1-[[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)propyl]phenyl]methyl]pyrrol-2-yl]prop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=CN1CC(C=C1)=CC=C1CCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 ZVWCDLVRTXMUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUHBPTXYUCJHHV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1C#CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 KUHBPTXYUCJHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RECGSNUCACRAEM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]pyridine-3-carboxylate Chemical compound N1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RECGSNUCACRAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- ZTONKKHCXJTROW-UHFFFAOYSA-N n-(2-oxopropyl)benzamide Chemical compound CC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 ZTONKKHCXJTROW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSRKOCVLSMLKKY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-prop-2-ynylaniline Chemical compound C#CCN(C)C1=CC=CC=C1 SSRKOCVLSMLKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N n-methylpyridin-2-amine Chemical compound CNC1=CC=CC=N1 SVEUVITYHIHZQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N o-Tolyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C AMZORBZSQRUXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=C(O)C=C1 BVJSUAQZOZWCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N pyrrole-2-carboxaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN1 ZSKGQVFRTSEPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- PUNIIEHHUHGISF-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1F PUNIIEHHUHGISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1F QEHXDOJPVIHUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- OCWDFPOKWYMLGH-HSZRJFAPSA-N (2r)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 OCWDFPOKWYMLGH-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-ZXZARUISSA-N (2r,3s)-2,3-dimethyloxirane Chemical compound C[C@H]1O[C@H]1C PQXKWPLDPFFDJP-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- ZHLKFJCNKZEBNG-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(ethylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CCN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZHLKFJCNKZEBNG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- MZEGPXNEXGOJLT-SANMLTNESA-N (2s)-2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@](C)(C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 MZEGPXNEXGOJLT-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- VKLKBTVNAFHBJC-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-[3-fluoro-4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C(=C2)F)OCCC=2N=C(OC=2C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 VKLKBTVNAFHBJC-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FGLJOMBTEKAVRL-SANMLTNESA-N (2s)-3-[4-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1CCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 FGLJOMBTEKAVRL-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- XXDNJZWVKFFOLZ-QFIPXVFZSA-N (2s)-3-[4-[3-(n-methylanilino)prop-1-ynyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)C#CCN(C)C=2C=CC=CC=2)C=CC=C1 XXDNJZWVKFFOLZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- UHNBBKCHPZLRHF-FQEVSTJZSA-N (2s)-3-[4-[3-[methyl(pyridin-2-yl)amino]propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound N1([C@H](C(O)=O)CC2=CC=C(C=C2)CCCN(C)C=2N=CC=CC=2)C=CC=C1 UHNBBKCHPZLRHF-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- CNQRHSZYVFYOIE-UHFFFAOYSA-N (4-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(I)C=C1 CNQRHSZYVFYOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypropane Chemical compound CCOC(CC)(OCC)OCC FGWYWKIOMUZSQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trimethoxybutane Chemical compound CCCC(OC)(OC)OC JAFMOTJMRSZOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotriazine Chemical group C1NNNC=C1 FIDRAVVQGKNYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHZAFUOYPXXJKO-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KHZAFUOYPXXJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(CCl)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 UYQPSKUPEXAQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CC=C1 PKJBWOWQJHHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethylideneazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(C)=[NH2+] WGMHMVLZFAJNOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLXWIPBPPVLPU-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpentane-1,4-dione Chemical compound CC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 RBLXWIPBPPVLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQLKDRKXLYBIQR-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-1-ium;hydroxide Chemical compound O.C1=CC=C2NC=CC2=C1 BQLKDRKXLYBIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- CKQSBYDHYWBCJM-UHFFFAOYSA-N 2,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)C(F)F CKQSBYDHYWBCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyloxirane Chemical compound CC1OC1C PQXKWPLDPFFDJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUYICGSJBLULDW-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-3-phenyloxolane Chemical compound COC1OC(OC)CC1C1=CC=CC=C1 FUYICGSJBLULDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZUPYBRYQINNRE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-1,4-dioxane Chemical compound CC1COCC(C)O1 JZUPYBRYQINNRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNOHHMFQYUSDD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzothiazol-2-ylsulfanyl)ethanol Chemical compound C1=CC=C2SC(SCCO)=NC2=C1 PYNOHHMFQYUSDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylindol-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=C(CC(O)=O)C2=C1 NAIPEFIYIQFVFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHCPZNHVCVFKDO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-5-phenylpyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound CC(C(O)=O)n1c(C)ccc1-c1ccccc1 PHCPZNHVCVFKDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVMWUVIOXWUBPJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylbenzimidazol-1-yl)ethanol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCO)C=1C1=CC=CC=C1 OVMWUVIOXWUBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRIVQGJYYQOKAS-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 HRIVQGJYYQOKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILCAWGLITYJMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)acetaldehyde Chemical compound O=CCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OILCAWGLITYJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFWWGOVVMHFOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanol Chemical compound OCCC1=C(C)SC(C=2C=CC=CC=2)=N1 LFWWGOVVMHFOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSJCZUPKEIGMPA-UHFFFAOYSA-N 2-[(7-chloroquinolin-4-yl)methylamino]ethanol Chemical compound ClC1=CC=C2C(CNCCO)=CC=NC2=C1 RSJCZUPKEIGMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- XDVYBSONSPJXRD-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-[2-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-1-pyrrol-1-ylethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(CC)=NN=C1C(N1C=CC=C1)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 XDVYBSONSPJXRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UUNYQXAGNTUWLW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-thiophen-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC(C)(C(O)=O)C=1C=CSC=1 UUNYQXAGNTUWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrazole Chemical compound CN1N=CN=N1 VRESBNUEIKZECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWJPQGOILATFMU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-1h-indole Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1OCC1=CC=CC=C1 YWJPQGOILATFMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KTKWUKAYWFMQSO-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CS1 KTKWUKAYWFMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMMDXTOYMCXXDF-UHFFFAOYSA-N 3,3-diethylpentanoic acid Chemical compound CCC(CC)(CC)CC(O)=O QMMDXTOYMCXXDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVOOJCHGAPKOV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrrol-1-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 QNVOOJCHGAPKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFRARHJIDBDRFC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylmethoxyindol-1-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2N(CCC(=O)O)C=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 KFRARHJIDBDRFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWXANSWNUQCWPH-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-2-(2-methyl-5-phenylpyrrol-1-yl)propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OCC=2C(=CC=CC=2)F)C=CC=1CC(C(O)=O)N1C(C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 BWXANSWNUQCWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JANZNJGVOWUOBK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CC#CC(C=C1)=CC=C1CC(C(O)=O)C1=CC=CN=C1 JANZNJGVOWUOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 3-bromoprop-1-ynyl(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)C#CCBr GAPRPFRDVCCCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPHNWFFKQCPXPI-UHFFFAOYSA-N 3-chlorooxolane Chemical compound ClC1CCOC1 FPHNWFFKQCPXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HFIFCVYMPZZXCU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl]butanoic acid Chemical compound N=1C(CCOC=2C=3C=CN(CCCC(O)=O)C=3C=CC=2)=C(C)OC=1C1=CC=CC=C1 HFIFCVYMPZZXCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical compound [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005029 5' Flanking Region Proteins 0.000 description 1
- OZRHYTHQDJKYHI-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenyl-4-[2-(5-phenylmethoxyindol-1-yl)ethyl]-1,3-oxazole Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCN(C1=CC=2)C=CC1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 OZRHYTHQDJKYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229910013596 LiOH—H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 241000287433 Turdus Species 0.000 description 1
- GYPYPTGCYWEFFP-UHFFFAOYSA-N [3-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2h-1,3-oxazol-5-yl]methanol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCON1COC(CO)=C1 GYPYPTGCYWEFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUVWVMIQQZFEQN-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methanol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC1=CC=C(CO)C=C1 KUVWVMIQQZFEQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPXFHXXEVFNFEB-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]methanol Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CC#CC1=CC=C(CO)C=C1 OPXFHXXEVFNFEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANSAXZVCVFZRFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=CS1 ANSAXZVCVFZRFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZBNQIWPYCUPAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-thiophen-3-ylacetate Chemical compound CCOC(=O)CC=1C=CSC=1 FZBNQIWPYCUPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUYBXRXCWBFARW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methyl]propanoate Chemical compound C1=CC(CC(C(=O)OCC)(NC(=O)OC(C)(C)C)C(F)(F)F)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HUYBXRXCWBFARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDUQEQDOSBLPPQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(F)(F)F)(C(=O)OCC)CC1=CC=C(O)C=C1 LDUQEQDOSBLPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(F)(F)F KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 125000005908 glyceryl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical class CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000013190 lipid storage Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITQFJEOELWALCW-HNNXBMFYSA-N methyl (2S)-2-(3-chloro-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=C(Cl)C=C1C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ITQFJEOELWALCW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LQRGIJFRRSWNBW-IBGZPJMESA-N methyl (2s)-2-(3-acetyl-2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-3-(4-acetyloxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=C(C(C)=O)C=C1C)C)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 LQRGIJFRRSWNBW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SOFGWPRXBSMIKO-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-2-(3-bromopyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoate Chemical compound C([C@@](C)(C(=O)OC)N1C=C(Br)C=C1)C1=CC=C(O)C=C1 SOFGWPRXBSMIKO-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- ZETKRUIRPUIENK-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-(3-bromopyrrol-1-yl)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=C(Br)C=C1)C1=CC=C(O)C=C1 ZETKRUIRPUIENK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BSUHZHINFWKJGA-KRWDZBQOSA-N methyl (2s)-3-(4-acetyloxyphenyl)-2-(2-acetylpyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1)C(C)=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 BSUHZHINFWKJGA-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MQWQCQLQKAAXLN-HNNXBMFYSA-N methyl (2s)-3-(4-acetyloxyphenyl)-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrol-1-yl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1)C(=O)C(F)(F)F)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 MQWQCQLQKAAXLN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- LNYDMCMHOKNIIY-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[2-(2,2,2-trifluoroacetyl)pyrrol-1-yl]propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C(=CC=C1)C(=O)C(F)(F)F)C1=CC=C(O)C=C1 LNYDMCMHOKNIIY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WOTYOXVWLHWLPW-FFUNVAGCSA-N methyl (2s)-3-[4-[(e)-3-(4-phenylpiperidin-1-yl)prop-1-enyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1\C=C\CN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 WOTYOXVWLHWLPW-FFUNVAGCSA-N 0.000 description 1
- DVHZRWQXKFZQSX-YVSHKSEASA-N methyl (2s)-3-[4-[(e)-3-(n-methylanilino)prop-1-enyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1\C=C\CN(C)C1=CC=CC=C1 DVHZRWQXKFZQSX-YVSHKSEASA-N 0.000 description 1
- KMTRWPVSQWIDKT-CQQBXOTJSA-N methyl (2s)-3-[4-[(e)-3-[methyl(pyridin-2-yl)amino]prop-1-enyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1\C=C\CN(C)C1=CC=CC=N1 KMTRWPVSQWIDKT-CQQBXOTJSA-N 0.000 description 1
- NLIYNTJTHBGQQW-PMERELPUSA-N methyl (2s)-3-[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]-2-(3-phenylpyrrol-1-yl)propanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=C(C=C1)C=1C=CC=CC=1)C(C=C1)=CC=C1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 NLIYNTJTHBGQQW-PMERELPUSA-N 0.000 description 1
- KWPXMEOLFDDOOM-MHZLTWQESA-N methyl (2s)-3-[4-[2-[1,3-benzoxazol-2-yl(methyl)amino]ethoxy]phenyl]-2-[3-(cyclohexanecarbonyl)pyrrol-1-yl]propanoate Chemical compound C=1N([C@@H](CC=2C=CC(OCCN(C)C=3OC4=CC=CC=C4N=3)=CC=2)C(=O)OC)C=CC=1C(=O)C1CCCCC1 KWPXMEOLFDDOOM-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- URBKKQKMKYFQKL-MHZLTWQESA-N methyl (2s)-3-[4-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1C#CCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 URBKKQKMKYFQKL-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- CYODWBHVTGQMLV-MHZLTWQESA-N methyl (2s)-3-[4-[3-(4-phenylpiperidin-1-yl)propyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1CCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 CYODWBHVTGQMLV-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- JGDJNWSIGZSOCF-VWLOTQADSA-N methyl (2s)-3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)N1C=CC=C1)C(C=C1)=CC=C1C#CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 JGDJNWSIGZSOCF-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- GHVXSSBZJZUDSO-UHFFFAOYSA-N methyl 2,5-dimethoxy-2h-furan-5-carboxylate Chemical compound COC1OC(OC)(C(=O)OC)C=C1 GHVXSSBZJZUDSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZJUWKPNWWCOPG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-anilinoacetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=CC=C1 SZJUWKPNWWCOPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-phenylacetate Chemical compound COC(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 NHFBYYMNJUMVOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKIXYMOHMYZJR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CS1 KNKIXYMOHMYZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYAMNTKETJKLCI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylprop-2-enoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)=CC1=CC=C(O)C=C1 CYAMNTKETJKLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJYRFYTBGGEX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxyphenyl)-2-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 DLLJYRFYTBGGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXZKRDJAGNIDIE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxyphenyl)-2-pyrrol-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=CN1C(C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 YXZKRDJAGNIDIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHAJRWVCCKUZPO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(5-hydroxyindol-1-yl)propanoate Chemical compound OC1=CC=C2N(CCC(=O)OC)C=CC2=C1 RHAJRWVCCKUZPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUCOLGXPXBYNM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]-2h-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound C1OC(C(=O)OC)=CN1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WRUCOLGXPXBYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIMGCCVANDHXTH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)prop-1-ynyl]phenyl]-2-pyridin-3-ylpropanoate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(C(=O)OC)CC(C=C1)=CC=C1C#CCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 XIMGCCVANDHXTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKYLIBQUQJXKNJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[5-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]indol-1-yl]propanoate Chemical compound C=1C=C2N(CCC(=O)OC)C=CC2=CC=1OCCC(=C(O1)C)N=C1C1=CC=CC=C1 XKYLIBQUQJXKNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxo-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(=O)NO1 BBFWUUBQSXVHHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical class COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical class CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical group C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-amine Chemical group NC1CCNC1 NGXSWUFDCSEIOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000003375 selectivity assay Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N suberic acid Chemical class OC(=O)CCCCCCC(O)=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical class [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical group 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N tert-butylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)NC(O)=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000005032 thiofuranyl group Chemical group S1C(=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical class Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Područje izuma
Ovaj izum odnosi se na spojeve koji su pogodni kao antidijabetici.
Pozadina izuma
Dijabetes tipa II, te o inzulinu neovisni dijabetes (NIDDM) značajan je zdravstveni problem čija je učestalost u porastu. Između 1990. i 1998. prevladavanje NIDDM u SAD povećalo se za 33 posto, na oko 13 milijuna ljudi. Za dodatnih 5 milijuna ljudi pretpostavlja se da imaju nedijagnosticirani NIDDM, dok slijedećih 14 milijuna ima smanjenu toleranciju na glukozu. Direktni troškovi liječenja povezani s dijabetesom bili su 44 milijarde dolara u 1997., većinom uslijed dijabetičkih komplikacija povezanih s hiperglikemijom, uključujući dijabetičku angiopatiju, aterosklerozu, dijabetičku nefropatiju, dijabetičku neuropatiju, te dijabetičke oftamološke komplikacije kao što su retinopatija, katarakta te glaukom.
NIDDM predstavlja jednu od bolesti povezanih s fenomenom rezistencije na inzulin. Rezistencija na inzulin se definira kao smanjenja osjetljivost na djelovanje inzulina u cijelom tijelu ili u pojedinim tkivima, kao što je tkivo mišića kostura, tkivo miokarda, masno tkivo ili tkivo jetre. Rezistencija na inzulin javlja se kod mnogih pojedinaca sa ili bez dijabetesa melitusa. Sindrom rezistencije na inzulin (u nastavku IRS) odnosi se na skupinu manifestacija koje uključuju rezistenciju na inzulin; hiperinzulinemiju; dijabetes melitus ne ovisan o inzulinu (NIDDM); arterijsku hipertenziju; visceralnu pretilost; te dislipidemiju.
Primarni cilj IRS terapije, te stoga i terapije dijabetesa, je snižavanje razine glukoze kako bi se postigla prevencija akutnih i dugotrajnih komplikacija u bolesti.
Kod nekih osoba uspješnu terapiju mogu predstavljati modificirana dijeta i povećana tjelovježba čime se postiže cilj - kontrola glukoze. Ako modificirana dijeta i povećana tjelovježba nisu uspješni, tada se za vrijeme terapije uvode oralni antidijabetici.
Do danas su razvijeni mnogobrojni oralni antidijabetici. Na primjer, sulfoniluree se općenito rabe kako bi se stimulirao inzulin. Bigvanid metformin se općenito rabi za povećanje osjetljivosti na inzulin i za smanjenje proizvodnje glukoze u jetri. Akarboza se rabi kako bi se ograničila hiperglikemija koja se javlja nakon obroka, tiazolidin-2,4-dioni se rabe za povećanje djelovanja inzulina.
Novi terapijski lijekovi za liječenje NIDDM usredotočili su se djelomično na otkrivanje novih agonista receptora aktiviranih djelovanjem peroksizom proliferatora (PPAR). PPAR su članovi super-porodice nuklearnih receptora transkripcijskih faktora u koju se uključuju steroidni, tiroidni i receptori vitamina D. PPAR imaju ulogu u kontroliranju ekspresije proteina koji reguliraju metabolizam lipida. Postoje tri podtipa PPAR: PPARα, PPARβ, te PPARγ.
Svaki PPAR receptor ispoljava drukčiji način ekspresije tkiva, te razlike pri aktivaciji strukturno različitih spojeva. PPARγ, na primjer, su eksprimirani najviše u masnom tkivu, te nešto manje u mišićima kostura, srcu, jetri, crijevima, bubrezima, vaskularnim endotelnim stanicama i stanicama glatkih mišića kao i u makofagima. Postoje dva izoforma PPARγ, koji se označavaju redom kao γ1 i γ2. PPARγ posreduje u signaliziranju adipocita, pohrani lipida, te u metabolizmu masti. Podaci koji su do sada sakupljeni potkrepljuju zaključak da su PPARγ primarni i možda jedini molekulski ciljevi koji posreduju u postizanju senzibilizacije na inzulin jedne skupine antidijabetika, tj. tiazolidin-2,4-diona.
U kontekstu monoterapije ili kombinirane terapije, još uvijek se smatra da novi i etablirani oralni antidijabetici imaju nejednoliku pa čak i ograničenu učinkovitost. Učinkovitost oralne antidijabetičke terapije može biti ograničena, djelomično zbog slabe ili ograničene kontrole glikemije, odnosno slabog odgovaranja pacijentu uslijed neprihvatljivih nuspojava. U te se nuspojave uključuju edem, dobivanje na težini, ili čak i ozbiljnije komplikacije. Na primjer, primijećena je hipoglikemija kod nekih pacijenata koji uzimaju sulfoniluree. Metformin, supstituirani bigvanid, može uzrokovati dijareu i gastrointestinalne poremećaje. Konačno, edem, dobivanje na težini, te u nekim slučajevima hepatotoksičnost povezani su s aplikacijom nekih tiazolidin-2,4-dionskih antidijabetika. Kombinirana terapija u kojoj se rabe dva ili više gore navedenih agenasa je uobičajena, no općenito dovodi samo do povećanog poboljšanja kontrole glikemije.
Kao rezultat tome postoji potreba za oralnim antidijabeticima koji se mogu rabiti samostalno ili u kombinaciji i koji ne povećavaju nuspojave kao što su retencija tekućine, periferni edem, debljanje, ili još ozbiljnije komplikacije.
Bit izuma
Ove i ostale potrebe obuhvaća ovaj izum kojeg predstavlja spoj formule (I)
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, gdje:
A je aril i supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril i supstituirani spojeni heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image] [image]
gdje [image] označava točku spajanja.
Q je aril ili supstituirani aril;
heteroaril ili supstituirani heteroaril;
spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je q peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila;
Y i Z neovisno jedan o drugome nisu prisutni ili su (CR1R2)n i (CR3R4)m, pri čemu su R1-R4 neovisno jedan o drugome H, halo, (C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, te su m i n neovisno 1l, 2, ili 3;
B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
D je H, H,-NH-aril i -NH-supstituirani aril, (C1-C6)alkanoil i supstituirani alkanoil, benzoil i supstituirani benzoil, aril i supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
E je COR5, pri čemu je R5 (C1-C6)alkil, OH, (C1-C6)alkoksi, NR6R7, gdje su R6 i R7 neovisno jedan o drugome H ili (C1-C6)alkil, ili je jedan od R6 i R7 H ili (C1-C6)alkil, a drugi je SO2R8, gdje je R8 je H ili (C1-C6)alkil, ili je E supstituirani heteroaril ili
[image]
pri čemu kada je A je [image] , X je [image] , Q je fenil, Y i Z su CH2, B je H, a E je CO2H, D nije pirolil.
Izum također opisuje spoj formule (II)
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image] [image]
gdje [image] označava točku spajanja.
Q je aril ili supstituirani aril;
heteroaril ili supstituirani heteroaril;
spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je q peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila;
B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
E je COR5, pri čemu je R5 (C1-C6)alkil, OH, (C1-C6)alkoksi, NR6R7, gdje su R6 i R7 neovisno H ili (C1-C6)alkil, ili je jedan od R6 i R7 H ili (C1-C6)alkil, a drugi je SO2R8, pri čemu je R8 H ili (C1-C6)alkil, ili
E je supstituirani heteroaril ili
[image]
R9-R12 su neovisno H, halo, aril, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, halo(C1-C6)alkanoil, (C3-C7)cikloalkilkarbonil, benzoil, ili halo(C2-C6)alkanoil; te
jedan ili dva od J, K i L su N, pri čemu kada su J, K, ili L jednaki N, onda R9, R10, R11, ili R12 nisu na tom položaju.
Izum također opisuje spoj formule (III):
[image]
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, gdje:
A je aril i supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril i supstituirani spojeni heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image] [image] ili
[image] gdje [image] označava točku spajanja, te gdje –XA može biti spojen na položaj 3, 4, 5, ili 6 indolinilne jezgre; te
E je COR5, gdje je R5 (C1-C6)alkil, OH, (C1-C6)alkoksi, NR6R7, gdje su R6 i R7 neovisno H ili (C1-C6)alkil, ili je jedan od R6 i R7 H ili (C1-C6)alkil, a drugi je SO2R8, pri čemu je R8 H ili (C1-C6)alkil, ili
E je supstituirani heteroaril ili
[image]
Izum također opisuje spoj koji je:
[image]
Izum također opisuje spoj koji je:
[image]
Izum također opisuje spoj koji je:
(R)-2-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brom-pirol-1-il)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-etil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-etil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-propil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-propil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluoretil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluoretil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-fluormetil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-fluormetil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-fluormetil-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-fluormetil-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil3-propionska kiselina;
(S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluor-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluor-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-etil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-etil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-propil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-propil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluoretil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluoretil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-pirol-1-il-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-propionska kiselina;
(R)-2-pirol-1-il-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-propionska kiselina;
(R)-2-(2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil}]-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-(2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil}]-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-etil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil}]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-etil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil}]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-metil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-metil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-metil-5-(3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(S)-3-metil-5-(3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brom-pirol-]-il)-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-propionska kiselina;
(R)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluor-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluor-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-etil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-etil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-propil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-propil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluoretil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluoretil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-]-il-propionska kiselina;
(R)-2-fluormetil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-fluormetil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-etil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-etil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-metil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-metil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-metil-5-(3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(S)-3-metil-5-(3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-etil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-etil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-propil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-propil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluormetil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluoretil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)2-fluormetil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina; ili
(S)-2-fluormetil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina.
Izum također opisuje spoj koji je:
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina;
N-(S)-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-benzensulfonamid
N-(S)-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid;
(S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-propionska kiselina;
(S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-fenil]-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-4-il-propionska kiselina;
2-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazol
2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionska kiselina;
N-(2,2-dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionil)-metansulfonamid
N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionil)-metansulfonamid
2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
(S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina; (S)-3-(4-{2-[(7-klor-kinolin-4-il)-metil-amino]-etoksi}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(4-metil-2-fenil-oksazol-5-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina; (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[2-(2-Fenil-benzimidazol-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
2-(3-Brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-]etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
2-(2-Brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
2-(2-Klor-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(2-butiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina;
(S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-triflorofenil)-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
(R)-2-(4-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
2,2-Dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
2-Fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-okso-pirolidin-1-il)-propionska kiselina;
2-Etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1,3,4-oksadiazol
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-trifluorofenil)-propionska kiselina;
(R)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
Metilni ester (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
3-{5-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionska kiselina;
(S)-2-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol
(S)-2-etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol
(S)-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol
(S)-3-metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-]-il-etil)-4H-1,2,4-triazol
2-(3-Brom-pirol-1-il)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3,3,3-Trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
2-(4-Benziloksi-indol-1-il)-propionska kiselina;
3-(1-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-propionska kiselina;
(1-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-iloksi)-fenil-octena kiselina;
2-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-(4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-propionska kiselina;
2-(4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il)-propionska kiselina;
3-(4-[2-(2-Trifluormetil-fenil)-etoksi]-indol-1-il)-propionska kiselina;
(4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-octena kiselina;
4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-octena kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-tiofen-2-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil- akrilna kiselina;
{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctena kiselina
Metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctena kiselina;
6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-2-karboksilna kiselina;
3-{5-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-naftalen-1-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionske kiseline;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirazol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propionska kiselina;
5-Metil-2-fenil-4-prop-2-eniloksazol
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
2-Bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
2-Bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina;
2-Bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina;
2-Bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
2-(5-Metil-izoksazol-3-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
2-(3-Metil-izoksazol-5-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3-(4-{[(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-(4-{[Acetil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-(4-{[Metil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-(4-{[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-[4-({Benzil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina; (S)-3-[4-({Benzoil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina; (S)-3-{Acetil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
4-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il- maslačna kiselina;
3-{1-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil)-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-amid butan-1-sulfonska kiselina
N-(3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid
3-{3-Jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-maslačna kiselina;
Metilni ester 2-pirol-1-il-4-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-maslačne kiseline;
3-{1-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)propil]-fenil]-2-pirol-1-il-propionil)-amid butan-1-sulfonske kiseline;
N-(3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid;
3-{3-Jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
Izum također opisuje spoj koji je:
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline;
N-(S))-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-benzensulfonamid
N-(S)-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester (S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-cikloheksankarbonil-pirolo-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-4-il-propionske kiseline;
2-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazol;
2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline;
N-(2,2-dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionil)-metansulfonamid;
N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline; Metilni ester3-{4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-2-pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-3-{4-{2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-3-(4-{2-[(7-klor-kinolin-4-il)-metil-amino]-etoksi}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(4-metil-2-fenil-oksazol-5-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(2-fenil-benzimidazol-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(2-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(2-klor-pirolo-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline; (S)-metilni ester 2-(2-butiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil -2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-trifluorofenil)-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline metil ester;
Metilni ester (R)-2-(4-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-fenil}-2-pirol-1-il]-propionske kiseline;
Metilni ester 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 2,2-dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-okso-pirolidin-1-il)-propionske kiseline; 2-Etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1,3,4-oksadiazol
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-.etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-trifluorofenil)-propionske kiseline;
Metilni ester (R)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
3-{5-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionske kiseline;
(S)-2-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-3-metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
Metilni ester 2-(3-brom-pirol-1-il)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(4-benziloksi-indol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester 3-(1-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-iloksi)-fenil-octene kiseline;
Metilni ester 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-(4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester 3-(4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-indol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-octene kiseline;
Metilni ester 4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-octene kiseline;
Metilni ester 4-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-maslačne kiseline;
Metilni ester 3-(3-fluor-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(S)-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-4-il-propionske kiseline;
2-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazol
1-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1H-tetrazol
Metilni ester 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-3-il-propionske kiseline;
N-(2,2-dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionil)-metansulfonamid
N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester 3-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-izoksazol-5-il}-2-pirol-]-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[2-95-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenilpropionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-l)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-akrilne kiseline;
Metilni ester {4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline;
Metilni ester {4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline;
Metilni ester metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline;
Metilni ester 6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-2-karboksilna kiselina;
Metilni ester 3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-naftalen-1-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionske kiseline;
3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirazol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propionske kiseline;
5-Metil-2-fenil-4-prop-2-eniloksazol
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionske kiseline; 2-metilni ester bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(5-metil-izoksazol-3-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(3-metil-izoksazol-5-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-(4-[[(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-(4-{[acetil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-(4-{[metil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-(4-1[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil-1-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-[4-({benzil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-[4-({benzoil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-[4-({acetil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il- maslačne kiseline;
Metilni ester 3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline; Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester butan-1-sulfonska kiselina;
(3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-amid
N-(3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester 3-{3-jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il- maslačne kiseline;
Metilni ester 2-pirol-1-il-4-(4-trifluorometansulfonil-fenil)maslačne kiseline;
Metilni ester 3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester butan-1-sulfonske kiseline;
(3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol- 4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-amid
N-(3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester 3-{3-jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Izum također opisuje farmaceutski pripravak koji sadržava spoj formule I, II, ili III pomiješan s nosačem, diluensom, ili ekscipijensom.
Izum također opisuje postupak liječenja, sprječavanja ili nadzora dijabetesa melitus neovisnog o inzulinu u sisavaca, što uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I, II, ili III sisavcu kojem je to potrebno.
Izum također opisuje postupak liječenja, sprječavanja ili nadzora pretilosti u sisavaca što uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I, II, ili III sisavcu kojem je to potrebno.
Izum također opisuje postupak redukcije tjelesne mase u pretilih sisavaca što uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I, II, ili III sisavcu kojem je to potrebno.
Izum također opisuje postupak liječenja, sprječavanja ili nadzora hiperglikemije u sisavaca što uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I, II, ili III sisavcu kojem je to potrebno.
Izum također opisuje postupak liječenja, sprječavanja ili nadzora hiperlipidemije u sisavaca što uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I, II, ili III sisavcu kojem je to potrebno.
Izum također opisuje postupak liječenja, sprječavanja ili nadzora hiperkolesterolemije u sisavaca što uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I, II, ili III sisavcu kojem je to potrebno.
Izum također opisuje postupak liječenja, sprječavanja ili nadzora ateroskleroze u sisavaca što uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I, II, ili III sisavcu kojem je to potrebno.
Izum također opisuje postupak liječenja, sprječavanja ili nadzora hipertrigliceridemije u sisavaca što uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I, II, ili III sisavcu kojem je to potrebno.
Izum također opisuje postupak liječenja, sprječavanja ili nadzora hiperinzulinemije u sisavaca što uključuje davanje učinkovite količine spoja formule I, II, ili III sisavcu kojem je to potrebno.
Izum također opisuje postupak liječenje pacijenta koji pati od abnormalne proizvodnje inzulina i /ili poremećaja glukoze povezanih s cirkulirajućim glukokortikoidima, hormonom rasta, katekolaminima, glukagonom, ili paratiroidnim hormonom, što uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule I, II, ili III pacijentu.
Izum također opisuje postupak liječenje sindroma rezistencije na inzulin kod ljudi što uključuje davanje spoja formule I, II, ili III pacijentu kojem je potrebno liječenje.
Izum također opisuje postupak moduliranja aktivnosti PPAR u sisavaca, što uključuje davanje sisavcu učinkovite količine PPAR modulatora formule I, II, ili III.
Izum također opisuje postupak snižavanja glukoze u krvi u sisavaca, što uključuje davanje sisavcu učinkovite količine spoja formule I, II, ili III.
Izum također opisuje postupak moduliranja diferencijacije masnih stanica u sisavaca, što uključuje davanje sisavcu učinkovite količine spoja formule I, II, ili III.
Izum također opisuje postupak priprave spoja formule I, gdje:
A je aril i supstituirani aril,
heteroaril i supstituirani heteroaril,
spojeni heteroaril i supstituirani spojeni heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image] [image] gdje [image] označava točku spajanja;
Q je aril ili supstituirani aril;
heteroaril ili supstituirani heteroaril;
spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril;
pri čemu onda kada je q peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila;
Y i Z neovisno jedan o drugom nisu prisutni ili su (CR1R2)n i (CR3R4)m, pri čemu su R1-R4 neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, te m i n su neovisno 1, 2, ili 3;
B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
D je H, H, -NH-aril i -NH-supstituirani aril, (C1-C6)alkanoil i supstituirani alkanoil, benzoil i supstituirani benzoil, aril i supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
E je COR5, pri čemu je R5 (C1-C6)alkil, OH, (C1-C6)alkoksi, NR6R7, gdje su R6 i R7 neovisno jedan o drugom H ili (C1-C6)alkil, ili je jedan od R6 i R7 H ili (C1-C6)alkil, a drugi je SO2R8, gdje je R8 H ili (C1-C6)alkil, ili je E supstituirani heteroaril ili
[image]
pri čemu kada je A [image] , X je[image] , Q je fenil, Y i Z su CH2, B je H, te E je CO2H, D nije pirolil; što uključuje:
(a) hidrolizu esterske jedinice u spoju formule I-A u kiselinsku jedinicu pod bazičnim uvjetima.
[image]
Izum također opisuje postupak priprave spoja formule II,
[image]
gdje je:
X lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image] [image] ili[image] , gdje [image] označava točku spajanja;
Q je aril ili supstituirani aril;
heteroaril ili supstituirani heteroaril;
spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril;
pri čemu onda kada je q peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila;
B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
E je COR5, gdje je R5 je (C1-C6)alkil, OH, (C1-C6)alkoksi, NR6R7, gdje su R6 i R7 neovisno jedan o drugom H ili (C1-C6)alkil, ili je jedan od R6 i R7 H ili (C1-C6)alkil, a drugi je SO2R8, pri čemu R8 je H ili (C1-C6)alkil, ili je E supstituirani heteroaril ili
[image]
R9-R12 su neovisno H, halo, aril, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkanoil, halo(C1-C6)alkanoil, (C3-C7)cikloalkilkarbonil, benzoil, ili halo (C2-C6)alkanoil; te
jedan ili dva od J, K i L su N, pri čemu kada su J, K, ili L jednaki N, onda se R9, R10, R11, ili Rl2 ne nalaze na tom položaju;
što uključuje:
(a) alkilaciju 1 s 2 i dekarboksilaciju 2 kada je n=2;
[image]
(b) spajanje 2 s 3' kako bi se dobio 4;
[image]
(c) hidrolizu esterske jedinice u 4 kako bi se dobio spoj izuma.
[image]
Izum također opisuje postupak priprave spoja formule (III)
[image]
gdje je A aril i supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril i supstituirani spojeni heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image] [image] gdje [image] označava točku spajanja; te
E je COR5, gdje je R5 (C1-C6)alkil, OH, (C1-C6)alkoksi, NR6R7, gdje su R6 i R7 neovisno jedan o drugom H ili (C1-C6)alkil, ili je jedan od R6 i R7 H ili (C1-C6)alkil, a drugi je SO2R8, gdje je R8 H ili (C1-C6)alkil, ili E je supstituirani heteroaril ili
[image] .
koji uključuje:
(a) pripravu spoja 6 spajanjem beta-hidroksilnog estera 6 s derivatom indola 5:
[image]
(b) uklanjanje benzilne skupine u 7 čime se dobiva 8;
[image]
(c) spajanje 8 i 9 čime se dobiva 10;
[image]
(d) hidrolizu esterske jedinice u 10 kako bi se dobio spoj izuma.
Detaljni opis izuma
Koriste se slijedeće definicije, ako nije drugačije opisano: halo je fluor, kloro, brom, ili jod. Alkil, alkoksi, alkenil, alkinil, itd. označavaju i ravne i razgranate skupine; no oznaka za pojedinačni radikal kao što je "propil" odnosi se samo na radikal ravnog lanca, a radikal razgranatog lanca kao što je "izopropil" specifično se naznačava.
Pojam "(C1-C6)alkil" označava ravni ili razgranati ugljikovodični radikal koji sadrži od 1 do 6 ugljikovih atoma te uključuje, na primjer, metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, n-pentil, te n-heksil.
Pojam "heterocikloalkil" označava monociklički, spojeni, premošteni ili spirobiciklički heterociklički sustav prstena. Monociklički heterociklički prsteni sadržavaju od oko 3 do 12 atoma u prstenu, a od toga od 1 do 5 heteroatoma odabranih između N, O i S, te je poželjno 3 do 7 atoma članova prstena. Biciklički heterociklički sadržavaju od 7 do 17 atoma članova, poželjno je 7 do 12 atoma članova prstena. Biciklički heterociklički sadržavaju od oko 7 do oko 17 atoma u prstenu, poželjno je 7 do 12 atoma u prstenu. Biciklički heterociklički prsteni mogu biti spojeni, spiro, ili premošteni sustavi prstena. Primjeri heterocikličkih skupina uključuju cikličke etere (oksirane) kao što su etilen oksid, tetrahidrofuran, dioksan, te supstituirane cikličke etere, čiji supstituenti su opisani u gornjem dijelu za alkilne i cikloalkilne skupne. Tipični supstituirani ciklički eteri uključuju propilen oksid, feniloksiran (stiren oksid), cis-2-buten-oksid (2,3-dimetiloksiran), 3-klortetrahidrofuran, 2,6-dimetil-1,4-dioksan, i slično. Heterocikloalkilne skupine koje sadržavaju dušik su skupine kao pirolidin, piperidin, piperazin, tetrahidrotriazin, tetrahidropirazol, te supstituirane skupine kao što su 3-aminopirolidin, 4-metilpiperazin-1-il, i slično. Tipični heterocikli koji sadržavaju sumpor uključuju tetrahidrotiofen, dihidro-1,3-ditiol-2-il, i heksahidrotiepin-4-il. Ostali heterocikli koji se obično koriste uključuju dihidro-oksatiol-4-il, tetrahidro-oksazolil, tetrahidro-oksadiazolil, tetrahidro-diksazolil, tetrahidro-oksatiazolil, heksahidrotriazinil, tetrahidro-oksazinil, morfolinil, tiomorfolinil, tetrahidropirimidinil, dioksolinil, oktahidrobenzofuranil, oktahidrobenzimidazolil, i oktahidrobenzotiazolil. Među heterocikle koji sadržavaju sumpor također su uključeni oksidirani heterocikli sa sumporom, koji sadržavaju SO ili SO2 skupine. Primjeri uključuju sulfoksid i sulfonske oblike tetrahidrotiofena.
Pojam "aril" označava ciklički ili policiklički aromatski prsten koji ima od 5 do 12 ugljikovih atoma, te koji je nesupstituiran ili supstituiran sa do 3 supstituirajuće skupine označene gore za alkil, alkenil, te alkinil. Primjeri arilnih skupina uključuju fenil, 2,6-diklorofenil, 3-metoksifenil, naftil, 4-tionaftil, tetralinil, antracinil, fenantrenil, benzonaftenil, fluorenil, 2-acetamidofluoren-9-il, te 4'-brombifenil.
Pojam "heteroaril" označava aromatski ciklički ili spojeni policiklički sustav prstena koji ima od 1 do 8 heteroatoma odabranih između N, O i S. Heteroarilne skupine ili spojene heteroarilne skupine mogu biti supstituirane ili nesupstituirane s 1 do 3 supstituenta koji su odabrani između onih koji su gore opisani za alkil, alkenil, te alkinil, kao što su na primjer, cijanotienil i formilpirolil.
Tipične heteroarilne skupine uključuju 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4-, ili 5-imidazolil, 3-, 4-, ili 5-pirazolil, 2-, 4-, ili 5-tiazolil, 3-, 4-, ili 5-izotiazolil, 2-, 4-, ili 5-oksazolil, 3-, 4-, ili 5-izoksazolil, 3- ili 5-1,2,4-triazolil, 4- ili 5-1,2, 3-triazolil, tetrazolil, 2-, 3-, ili 4-piridil, 3- ili 4-piridazinil, 3-, 4-, ili 5-pirazinil, 2-pirazinil, 2-, 4-, ili 5-pirimidinil.
Aromatske spojene heteroarilne skupine koje imaju od 8 do 20 atoma uključuju, ali nisu ograničeni na 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ili 8-indolizinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7- izoindolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-purinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-kinolizinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-kinolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izokinolil, 1-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-ftalazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, ili 6-naftiridinil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinazolinil, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-cinolinil, 2-, 4-, 6-, ili 7-pteridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-4aH karbazolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-karbazolil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-karbolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenantridinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-akridinil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-perimidinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ili 10-fenantrolinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ili 9-fenazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenotiazinil, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-fenoksazinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ili 10-benzo-izokinolinil, 2-, 3-, 4-, ili tienofuranil, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ili 11-7H-pirazino[2,3-c]karbazolil, 2-, 3-, 5-, 6-, ili 7-2H-furo[3,2-b]piranil, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- ili 8-2H-pirido[2,3-d]-o-oksazinil, 1-, 3-, ili 5-1H-pirazolo[4,3-d]oksazolil, 2-, 4-, ili 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolil, 3-, 5-, ili 8-pirazino[2,3-d]piridazinil, 2-, 3-, 5-, ili 6-imidazo[2,1-b]tiazolil, 1-, 3-, 6-, 7-, 8-, ili 9-furo[3,4-c]cinolil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- , 10- ili 11-4H-pirido[2,3-c]-karbazolil, 2-, 3-, 6-, ili 7-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazinil, 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ili 9-benzoksapinil, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-benzoksazinil, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ili 11-1H-pirolo[1,2-b][2]benzazapinil. Tipične spojene heteroarilne skupine uključuj, ali nisu ograničene na 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-kinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ili 8-izokinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5-, 6-, ili 7-benzotiazolil.
Ostale heteroarilne skupine uključuju slijedeće skupine kod kojih [image] označava točku spajanja.
[image]
Alkil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, i heteroaril mogu biti supstituirani s 1 do 4 skupine odabrane između halo, hidroksi, cijano, C1-C6 alkoksi, nitro, nitrozo, amino, C1-C6 alkilamino, di-C1-C6 alkilamino, karboksi, C1-C6 C1-C6 alkanoil, C1-C6 alkoksikarbonil, aminokarbonil, halometil, dihalometil, trihalometil, haloetil, dihaloetil, trihaloetil, tetrahaloetil, pentahaloetil, tiol, (C1-C4)alkilsulfanil, (C1-C4)alkilsulfinil, te aminosulfonil. Primjeri supstituiranih alkilnih skupina uključuju fluormetil, tribromometil, hidroksimetil, 3-metoksipropil, 3-karboksipentil, 3,5-dibrom-6-aminokarbonildecil, te 4-etilsulfiniloktil.
Izraz "predlijek" označava spoj koji se in vivo prevodi u aktivni spoj. Izraz "skupina predlijeka" označava dio koji se in vivo u prevodi u aktivni spoj formule I pri čemu je E supstituirani heteroaril ili -CO2H. Takve su skupine opće poznate u struci, te uključuju skupine iz kojih se dobija ester, koje čine predlijek za ester, kao što su benziloksi, di(C1-C6)alkilaminoetiloksi, acetoksimetil, pivaloiloksimetil, ftalidoil, etoksikarboniloksietil, 5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il-metil, te (C1-C6)alkoksi koji je po mogućnosti supstituiran s N-morfolino i sa skupinama koje tvore amid kao što je di (C1-C6)alkilamino. Ostale skupine predlijeka uključuju C1-C6alkoksi, te O-M+, gdje M+ predstavlja kation. Preferirani kationi uključuju natrij, kalij, i amonij. Ostali kationi uključuju kalcij i magnezij. Ostale skupine predlijeka uključuju O=M++, gdje je M++ dvovalentni kation kao što je magnezij ili kalcij.
Izraz "dijabetes" odnosi se na metabolički poremećaj kod kojeg smanjeno iskorištavanje glukoze uzrokuje hiperglikemiju. Pregled patogeneze i morfologije dijabetesa i njegovih kasnih komplikacija, posebice NIDDM, dostupan je stručnim osobama, na primjer, u Robinsovoj Pathologic Basis of Disease (5. izdanje. str. 910-922). Ostali metabolički poremećaji povezani sa smanjenim iskorištavanjem glukoze i s i rezistencijom na inzulin uključuju IRS, koji je ranije opisan. Osim glavnih komplikacija u kasnom stadiju NIDDM (dijabetičke angiopatije, ateroskleroze, dijabetičke nefropatije, dijabetičke neuropatije, te dijabetičkih okularnih komplikacija kao što su retinopatija, stvaranje katarakte i glaukom), sa NIDDM su povezana mnoga druga stanja koja uključuju rezistenciju na inzulin izazvanu glukokortikoidnom dislipidemijom, dislipidemiju, sindrom policističnog jajnika, pretilost, hiperglikemiju, hiperlipidemiju, hiperkolerteremiju, hipertrigliceridemiju, hiperinzulinemiju, te hipertenziju. Kratke definicije ovih stanja dostupne su u bilo kojem medicinskom rječniku, na primjer, Stedman's Medical Dictionary (10. izdanje).
Izraz "modulirati", kao što se ovdje koristi, znači mijenjati (nešto kao djelovanje ili proces); učiniti to pogodnijim za danu situaciju. Cambridge Dictionaries Online (http:// dictionary. cambridge. org/define. asp? key= modulate*2+0 zadnji posjet 20. lipanj, 2002). ;Stručnjaci će shvatiti da spojevi izuma koji imaju kiralni centar mogu postojati i biti u optički aktivnom i u racemičnom obliku. Neki spojevi mogu pokazivati polimorfizam. Može se razumjeti da ovaj izum uključuje bilo koji racemični, optički aktivni, polimorfni ili stereoizomerni oblik spoja izuma ili njihovu smjesu, koja posjeduje korisna svojstva koja su ovdje opisana, pri čemu je u struci dobro poznato kako se pripravljaju optički aktivni oblici (na primjer, rezolucijom racemičnih oblika tehnikama prekristalizacije, sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala, kiralnom sintezom, ili kromatografskom separacijom uz uporabu kiralne stacionarne faze), te kako se određuje aktivnost ili citotoksičnost uz uporabu standardnih testova koji su ovdje opisani, ili uz uporabu drugih sličnih testova koji su dobro poznati u struci. ;Specifične i preferirane vrste radikala, supstituenata i područja koji su dani u nastavku služe samo za ilustraciju; oni ne isključuju druge definirane vrste ili druge vrste unutar definiranih područja za radikale i supstituente. ;Specifično, (C1-C6)alkil može biti metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, pentil, 3-pentil, ili heksil; (C1-C6)alkoksi može biti metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi, pentoksi, 3-pentoksi, ili heksiloksi; halo(C1-C6)alkil može biti jodometil, bromometil, klormetil, fluormetil, triklormetil, trifluormetil, 2-kloretil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, ili pentafluoretil; (C3-C7)heterocikloalkil može biti pirolidinil, piperidinil, furanil, piranil, tiofuranil i tiopiranil; te heteroaril može biti furil, imidazolil, triazolil, triazinil, oksazoil, izoksazoil, tiazolil,izotiazoil, pirazolil, pirolil, pirazinil, tetrazolil, piridil, (ili njegov N-oksid), tienil, pirimidinil (ili njegov N-oksid), te indolil, izokinolil (ili njegov N-oksid) ili kinolil (ili njegov N-oksid). ;Specifična vrijednost za A je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za A je [image] , pri čemu [image] označava točku spajanja. Slijedeća specifična vrijednost za A je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za A je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za A je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za A je [image] Slijedeća specifična vrijednost za A je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za A je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za A je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za A je [image] . Nadalje slijedeća specifična vrijednost za A je [image] . ;Specifična vrijednost za X je [image] , pri čemu [image] označava točku spajanja. Slijedeća specifična vrijednost za X je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za X je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za X je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za X je [image] . Nadalje, slijedeća specifična vrijednost za X je [image] . ;Specifična vrijednost za Q je [image] gdje [image] označava točku spajanja. Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . Nadalje, slijedeća specifična vrijednost za Q je [image] . ;Specifična vrijednost za X je CH2. ;Specifična vrijednost za Y je CH2. ;Specifična vrijednost za B je H. Slijedeća specifična vrijednost za B je F. Slijedeća specifična vrijednost za B je metil. Slijedeća specifična vrijednost za B je metoksi. ;Specifična vrijednost za D je H. Slijedeća specifična vrijednost za D je Me. Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] gdje [image] označava točku spajanja. Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] Slijedeća specifična vrijednost za D [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Slijedeća specifična vrijednost za D je [image] . Nadalje, slijedeća specifična vrijednost za D je [image] ili [image] . ;Skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A aril ili supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril ili supstituirani spojeni heteroaril, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil; X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] , [image] , [image] , [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; Q je aril ili supstituirani aril; heteroaril ili supstituirani heteroaril; spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je Q je peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila; Y i Z neovisno jedan o drugome nisu prisutni, ili su (CR1R2)n i (CR3R4)m, pri čemu su R1-R4 neovisno jedan o drugome H, halo, (Cl-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, te m i n su neovisno 1, 2, ili 3; B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi; D je H, aril i supstituirani aril, ili heteroaril i supstituirani heteroaril; E je CO2H, CO2Me, CO2Et, [image] pri čemu kada je A [image] , X je [image] , Q je fenil, B je H, te E je CO2H, D nije pirolil. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A aril ili supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril ili supstituirani spojeni heteroaril, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil; X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] , [image] , [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; Q je aril ili supstituirani aril; heteroaril ili supstituirani heteroaril; spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je Q je peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila; Y i Z neovisno jedan o drugome nisu prisutni, ili su CH2; B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi; D je H, heteroaril ili supstituirani heteroaril; a E je CO2H, CO2Me, CO2Et, [image] , pri čemu kada je A [image] , X je [image] , Q je fenil, Y i Z su CH2; B je H, te E je CO2H, D nije pirolil. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A aril ili supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril ili supstituirani spojeni heteroaril, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil; X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] , [image] , [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; Q je fenil ili supstituirani fenil; naftil ili supstituirani naftil; indolil ili supstituirani indolil; piridil ili supstituirani piridil; ili piperidinil ili supstituirani piperidinil; Y i Z neovisno jedan o drugome nisu prisutni, ili su CH2; B je H, F, metil ili metoksi. D je H, supstituirani pirolil, piridil, supstituirani fenil, diazoil, ili triazoil; a E je CO2H, CO2Me, ili CO2Et. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A aril ili supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril ili supstituirani spojeni heteroaril, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil; X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] , [image] , [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; Q je fenil ili supstituirani fenil; naftil ili supstituirani naftil; indolil ili supstituirani indolil; piridil ili supstituirani piridil; ili piperidinil ili supstituirani piperidinil; Y i Z neovisno jedan o drugome nisu prisutni, ili su CH2; B je H, F, metil ili metoksi. D je H, supstituirani pirolil, piridil, supstituirani fenil, diazoil, ili triazoil; a E je CO2H, CO2Me, ili CO2Et. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A [image] gdje [image] označava točku spajanja; X je [image] ,[image] ,[image] ili [image] , Q je aril ili supstituirani aril; heteroaril ili supstituirani heteroaril; spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je Q je peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila; B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi; D je heteroaril ili supstituirani heteroaril; Y je CH2; Z je CH2 ili nije prisutan; E je CO2H, CO2Me, CO2Et, [image] ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A [image] , gdje [image] označava točku spajanja; X je [image] ili[image] ; Q je aril ili supstituirani aril; heteroaril ili supstituirani heteroaril; spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je Q je peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila; B je H; Y je CH2; Z je CH2 ili nije prisutan; D je fenil ili nesupstituirani pirolil ili pirolil supstituiran s 1, 2, 3, ili 4 skupine odabrane između metil, brom, klor, acetil, trifluoracetil, benzoil, cikloheksankarbonil, te propionil; ili [image] ; a E je CO2H, CO2Me, CO2Et, [image] . ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A [image] , gdje [image] označava točku spajanja; X je [image] ili —(CH2)2—O—; Q je fenil, indolinil, pirolil ili piridinil, pri čemu svaki od njih može biti supstituiran ili nesupstituiran; Y je —(CH2)2—; Z je CH2 ili nije prisutan; B je H; D je H, [image] ; a E je CO2H, CO2Me, CO2Et. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A [image] , gdje [image] označava točku spajanja; X je [image] ili —(CH2)2—O—; Q [image] ili [image] ; Y je —(CH2)2—; Z je CH2 ili nije prisutan; B je H; D je H; a E je CO2H, CO2Me, CO2Et. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A [image] , gdje [image] označava točku spajanja; X je [image] ili[image] ; Q je [image] ; Y je CH2; Z nije prisutan; B je H; D je [image] ; a E je CO2H, CO2Me ili CO2Et. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A [image] , gdje [image] označava točku spajanja; X je [image] ; Q je [image] ; Y je CH2; Z nije prisutan; B je H; D je [image] ; a E je CO2H. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A [image] , gdje [image] označava točku spajanja; X je [image] ; Q je [image] ; Y je CH2; Z nije prisutan; B je H; D je[image] ; a E je CO2H, CO2Me ili CO2Et. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule I kod kojih je A [image] , gdje [image] označava točku spajanja; X je [image] ; Q je [image] ; Y je CH2; Z nije prisutan; B je H; D je[image] ; a E je CO2H. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule II kod kojih je X lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] , [image] , [image] , [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; Q je aril ili supstituirani aril; heteroaril ili supstituirani heteroaril; spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je Q je peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila; B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi; a jedan ili dva od tri J, K i L su N, te formiraju [image] , te E je COR5, pri čemu je R5 (C1-C6)alkil, OH, (C1-C6)alkoksi, NR6R7, gdje su R6 i R7 neovisno jedan o drugome H ili (C1-C6)alkil, ili je jedan od R6 i R7 H ili (C1-C6)alkil, a drugi je SO2R8, gdje je R8 H ili (C1-C6)alkil, ili je E supstituirani heteroaril ili [image] ,[image] . ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule II kod kojih je X lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] , [image] , [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; Q je aril ili supstituirani aril; heteroaril ili supstituirani heteroaril; spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je Q je peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila; B je H, fluoro, metil, trifluorometil, ili metoksi; jedan ili dva od tri J, K i L su N, te formiraju [image] , te E je CO2H, CO2Me, CO2Et, [image] . ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule II kod kojih je X lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] , [image] , [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; Q je aril ili supstituirani aril; heteroaril ili supstituirani heteroaril; spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je Q je peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila; B je H, fluoro, metil, trifluorometil, ili metoksi; jedan ili dva od tri J, K i L su N, te formiraju [image] , te E je CO2H, CO2Me, ili CO2Et. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule II kod kojih je X lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] ili[image] , gdje [image] označava točku spajanja; Q je aril ili supstituirani aril; B je H, fluoro, metil, trifluorometil, ili metoksi; jedan ili dva od tri J, K i L su N, te formiraju [image] , te E je CO2H, CO2Me, ili CO2Et. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule II kod kojih je X lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] ili[image] ,gdje [image] označava točku spajanja; Q je aril ili supstituirani aril; B je H, fluoro, metil, trifluorometil, ili metoksi; jedan ili dva od tri J, K i L su N, te formiraju [image] , te E je CO2H. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule III kod kojih je A aril ili supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril ili supstituirani spojeni heteroaril, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil; X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] , [image] , [image] , [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; a E je CO2H, CO2Me, CO2Et, [image] . ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule III kod kojih je A aril ili supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril ili supstituirani spojeni heteroaril, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil; X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] , [image] , [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; a E je CO2H, CO2Me, CO2Et, [image] . ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule III kod kojih je A aril ili supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril ili supstituirani spojeni heteroaril, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil; X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] ili [image] , gdje [image] označava točku spajanja; a E je CO2H, CO2Me ili CO2Et. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule III kod kojih je A heteroaril ili supstituirani heteroaril; X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između [image] ili[image] , gdje [image] označava točku spajanja; a E je CO2H, CO2Me ili CO2Et.. ;Slijedeća skupina spojeva izuma su spojevi formule III kod kojih je A [image] , pri čemu[image] označava točku spajanja; X je[image] ili[image] ; a E je CO2H. ;Postupci i novi intermedijari za pripravu spojeva formule I opisani su kao daljnje izvedbe izuma i ilustrirani su pomoću slijedećih postupaka u kojima su značenja generičkih radikala ista kao što je opisano u gornjem dijelu, osim ako nije drukčije naznačeno. Određeni spojevi formule I pogodni su kao intermedijari za pripravu ostalih spojeva formule I. ;Također se navodi da se spojevi formule I mogu pripraviti uz uporabu zaštitnih skupina. Potrebno je navesti da su odgovarajuća uporaba i odabir zaštitnih skupina dobro poznati stručnoj osobi, te da nisu ograničeni na specifične primjere u nastavku. Potrebno je također razumjeti da takve skupine ne služe samo za zaštitu kemijski reaktivnih mjesta, već također da povećaju topljivost ili pak na neki drugi način promijene fizikalna svojstva. Dobra općenita referenca za pripravu zaštitnih skupina i uklanjanje zaštite je "Protecting Groups in Organic Synthesis" od T. W. Green i P. G. Wuts. Cijeli niz općenitih reakcija kao što su oksidacije i redukcije itd. nisu prikazane iscrpno već se mogu provesti pomoću postupaka koje poznaju stručne osobe. Opće transformacije su objavljene u "Comprehensive Organic Transformation" od Richarda Larocka, te serije "Compendium of Organic Synthetic Methods" koje su objavljene od strane Wiley-Interscience. Općenito, početne se tvari dobivaju iz komercijalnih izvora, osim ako nije drukčije naznačeno. ;Stručne osobe će razumjeti da spojevi izuma koji imaju jedan ili više kiralnih centara mogu postojati i biti izolirani u optički aktivnim i racemičnim oblicima. Kod nekih spojeva može postojati polimorfizam. Potrebno je shvatiti da ovaj izum obuhvaća bilo koji racemični, optički-aktivni, polimorfni, geometrijski ili stereoizomerni oblik spoja ovog izuma, ili njihovu smjesu, koji posjeduje korisna svojstva koja su ovdje opisana, pri čemu je u struci dobro poznato kako se pripravljaju optički aktivni oblici (na primjer, tehnikama razdvajanja racemičnog oblika ili prekristalizacije, pomoću sinteze iz optički aktivnih početnih tvari, kiralnom sintezom ili kromatografskom separacijom uz uporabu kiralne stacionarne faze) i kako se određuje aktivnost ili citotoksičnost uz uporabu standardnih testova koji su ovdje opisani, odnosno uz uporabu drugih sličnih testova koji su dobro poznati u struci. ;Stručne osobe će nadalje razumjeti da slijedeće sheme prikazuju sintezu spojeva gdje su definirani A, X, Q, Y, B, D, Z ili E. Međutim potrebno je shvatiti da se mogu pripravljati spojevi ovog izuma, koji su drukčiji od onih koji su specifično opisani, uz uporabu strategija prikazanih na shemama. ;Shema 1 prikazuje opći pristup pripravi spojeva formule I u kojoj je pirolilna skupina nesupstituirana. ;[image] ;Na Shemi 1 pirol-tirozin ester B se prvo pripravlja tako da ester tirozina A reagira s 2,5-dimetoksi-tetrahidrofuranom u prisustvu baze. Metilni ester je prikazan na Shemi 1, no moguće je rabiti i druge estere. Spajanje analoga pirol-tirozinskih estera sa spojem koji ima primarni ili sekundarni alkohol prema u uvjetima kao za Mitsounobu-tip ili u sličnim uvjetima omogućuje nastanak derivata D metilnog estera pirol-tirozina. Hidrolizom derivata D metilnog estera pirol-tirozina u bazičnim uvjetima nastaje spoj E ovog izuma. ;Shema 2 prikazuje pripravu spojeva formule I gdje pirolilna skupina ima alkilni ili arilkarbonilni supstituent. ;[image] ;Prema Shemi 2, fenolna skupina u pirol-tirozinskom esteru B prvo se zaštićuje uz uporabu kiselinskog halida ili anhidrida pomoću postupaka koji su poznati stručnjacima. Zaštićeni metilni ester pirol-tirozina E se nakon toga pusti da reagira s kiselinskim halidom kao što je benzoil-klorid, premda se mogu rabiti i drugi kiselinski halidi ili anhidridi. Acilacija se dešava na položaju 2 ili 3 pirolnog prstena čime se dobiva smjesa 2- i 3-supstituiranih benzoilnih derivata G-1 i G-2, koja se može razdvojiti uz uporabu konvencionalnih tehnika. Ukloni se zaštitna skupina s benzoilne skupine pirol-tirozinskih derivata G-1 ili G-2, nakon čega slijedi Mitsunobu spajanje omogućuje nastanak pretposljednjih u nizu metilnih estera H-1 ili H-2. Hidrolizom metilnog estera nastaju spojevi iz ovog izuma J-1 ili J-2. ;Alternativni pristup pripravi supstituiranog pirol-tirozinskog derivata G-I prikazan je na Shemi 3. ;[image] ;Shodno tome, metil-2,5-dihidro-2,5-dimetoksi-2-furan-karboksilat K reagira s fenil litijem, čime se dobiva benzoilni derivat L. Benzoilni derivat L nakon toga reagira s metilnim esterom tirozina B, čime se dobiva spoj G-1. Spoj G-1 se može konvertirati u spoj ovoga izuma prema stupnjevima koji su navedeni u gornjem dijelu. ;Shema 4 opisuje drugi put kojim se dobivaju spojevi izuma gdje pirolilna skupina ima više od jednog supstitutenta. ;[image] ;Stoga, Red 1 Sheme 4 prikazuje sintezu derivata metilnog estera pirol-tirozina koji ima supstituent na položaju 2 pirolila. Metilni ester pirol-tirozina B reagira s N-brom-sukcinimidom ili sličnim reagensom čime se dobiva derivat M metilni ester 2-brom-pirol-tirozina. Derivat M metilni ester 2-brom-pirol-tirozin se može spojiti s alkoholom C i hidrolizirati, čime se dobiva spoj ovog izuma. Alternativno, derivat M metilni ester 2-brom-pirol-tirozina može reagirati s alkil kositrenim reagensom pod uvjetima koji su poznati u struci, čime se dobiva derivat N metilni ester 2-alkil-pirol-tirozina, koji se može spojiti i hidrolizirati, čime se dobivaju drugi spojevi izuma. ;Red 2 Sheme 4 prikazuje sintezu disupstituiranih derivata metilnog estera pirol-tirozina. Stoga, diketon P reagira s metilnim esterom tirozina A u prisustvu kiseline čime se dobiva derivat P metilni ester pirol-tirozina, gdje se na 2. i 5. položaju derivata P nalaze alkilni ili arilni supstituenti. Derivat P metilni ester pirol-tirozina se može spojiti s alkoholom C ili nekim drugim alkoholom pod uvjetima Mitsonubi tipa, nakon čega slijedi hidroliza, čime se dobiva spoj izuma R. ;Alternativno, može se upotrijebiti derivat R metilni ester pirol-tirozina, čime se čime se dobivaju drugi spojevi izuma gdje je pirolilni prsten trostruko supstituiran. Stoga, kao što je prikazano u Redu 3 Sheme 4, bromiranjem derivata R metilnog estera pirol-tirozina uz uporabu N-brom-sukcinimida ili sličnog reagensa dobiva se bromirani spoj S. Bromirani spoj S može se spojiti i hidrolizirati kao što je opisano u gornjem dijelu, čime se dobiva spoj izuma. Bromirani spoj S može također reagirati s alkil kositrenim reagensom, čime se dobiva trostruko supstituirani derivati kao što je V. ;Shema 5 prikazuje alternativnu sintezu spojeva izuma gdje je pirolilni prsten supstituiran na položaju 2. ;[image] ;Kao što je opisano na Shemi 5, metilni ester W pripravljen spajanjem derivata M, metilnog estera 2-brompirol-tirozina, s alkoholom C, može se spojiti s alkilom ili arilom što je katalizirano paladijem, čime se dobiva 2-aril supstituirani pirol-tirozin metilni derivat X. 2-alkil ili aril supstituirani pirol-tirozin metilni derivat (arilni derivat X). Nakon hidrolize, arilni derivat X omogućava nastajanje spojeva izuma. ;Shema 6 opisuje spojeve izuma dobivene iz derivata R, disupstituiranog metilnog estera pirol-tirozina. ;[image] ;Nakon tretiranja s bazom čime se proizvodi fenoksid, derivat R, metilni ester pirol-tirozina može reagirati s velikim mnoštvom alkilirajućih reagenasa koji su poznati u struci (vidjeti na primjer, alkilacijski reagensi navedeni u Aldrich Handbook of Fine Chemicals (2000-2001). Na Shemi 6, fenoksid metilni ester pirol-tirozina, derivat R, reagira s 2-fluorobenzil-bromidom Y, nakon čega slijedi hidroliza, čime se dobiva spoj izuma Z. ;Shema 7 prikazuje sintezu spojeva formule I gdje je X -CH2CH2NH-. ;[image] ;Stoga, nitro spoj AA reagira s 2,5-dimetoksi-tetrahidrofuranom, čime se dobiva pirolo derivat BB. Pirolo derivat BB se nakon toga esterificira uz uporabu trimetilsilil-azida, čime se dobiva metilni ester CC. Redukcijom nitro skupine u ester CC uz uporabu Raney nikla u prisustvu vodika dobiva se amin, spoj DD. Dodavanjem amina, spoja DD, aldehidu FF (koji se dobiva od alkohola EE oksidacijom), nakon čega slijedi redukcija, dobiva se amin GG. Amin GG se hidrolizira kao što je prethodno opisano, čime se dobiva spoj izuma. ;Shema 8 prikazuje sintezu spojeva formule I gdje X je -CH2CH2S- ;[image] ;Stoga, metilni ester pirol-tirozina B reagira s dimetil-tiokarbamoil-kloridom, čime se dobiva spoj JJ. Kada se zagrijava na 250 °C, spoj JJ se pregradi, čime se dobiva spoj KK. Tretiranje KK s bazom dovodi do nastanka tiofenoksida, koja reagira s opisanim alkil-halidom LL, čime se dobiva tio-varijanta Formule I spoja MM. ;Alternativna priprava spoja - tio-varijante Formule I opisana je na Shemi 9. ;[image] ;Stoga, metilni ester pirol-tirozina B može reagirati s klorsulfonskom kiselinom u prisustvu elementarnog kositra, čime se dobiva tiofenol NN. ;Alkilacijom NN i hidrolizom estera može se dobiti spoj izuma MM. ;Shema 10 prikazuje sintezu dodatnih spojeva izuma gdje je pirolilna skupina zamijenjena s tiopirolilnom skupinom. ;[image] ;Stoga, 4-hidroksi-benzilni alkohol QQ reagira s benzil-bromidom, čime se dobiva alkohol RR. Alkohol RR se konvertira u bromid SS tretiranjem s tribrom-fosfinom u prisustvu piridina. Bromid SS reagira s tiopirolom VV pod uobičajenim uvjetima za alkilaciju, nakon čega slijedi uklanjanje zaštitne skupine, čime se dobiva spoj WW. Mitsunobu tipom spajanja WW s alkoholom C dobiva se ester XX. Hidrolizom estera XX dobiva se spoj izuma. ;Shema 11 prikazuje sintezu spojeva izuma gdje je pirolilna skupina zamijenjena drugom arilnom skupinom, kao što je fenilna skupina koja je supstituirana fenilnom skupinom. ;[image] ;Stoga, esterifikacijom 4-hidroksi-fenilalanina YY dobiva se metilni ester ZZ. Mitsunobu tipom spajanja i hidrolizom estera spoja ZZ dobiva se spoj izuma. ;Shema 12 prikazuje sintezu spojeva izuma gdje je X -CH-CH=CH-, a D je heteroaril. ;[image] ;Na Shemi 12, spajanjem triflata AAA s vinilnim spojem u prisustvu organometalnog katalizatora dobiva se vinilni ester BBB. Hidrolizom esterske skupine BBB, kao što je opisano u gornjem dijelu, dobiva se spoj izuma gdje je R alkil ili supstituirani alkil, aril ili supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil, ili heteroalkil ili supstituirani heteroalkil. ;Shema 13 prikazuje sintezu dodatnih spojevi izuma gdje je X C=C-CH2, a D je heteroaril. ;[image] ;Na Shemi 13, spajanjem triflata AAA s alkinilnim spojem CCC u prisustvu organometalnog katalizatora dobiva se alkinil ester DDD. Hidrolizom esterske skupine DDD, kao što je opisano u gornjem dijelu, dobiva se spoj izuma gdje je R alkil ili supstituirani alkil, aril ili supstituirani aril, heteroaril ili supstituirani heteroaril, heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil, ili heteroalkil ili supstituirani heteroalkil. ;Shema 14 prikazuje sintezu spojeva izuma gdje je X -(CH2)3-, a D je heteroaril. ;[image] ;Shema 14 ukazuje da se vinilni spoj BBB ili alkinil spoj DDD reduciraju pod uvjetima koji su poznati u struci, čime se dobiva zasićena otopina varijante EEE. ;Shema 15 prikazuje pristup priprave spojeva izuma gdje je Q heteroaril ili supstituirani heteroaril. ;[image] ;Stoga, nikotinska kiselina FFF se esterificira, čime se dobiva GGG. GGG se spaja s C, kao što je već prethodno raspravljeno, čime se dobiva HHH. Esterska skupina HHH se reducira čime se dobiva alkohol JJJ, koji se nakon toga konvertira u halid KKK uz uporabu konvencionalnih tehnika. Alkilacijom metilnog estera fenil octene kiseline uz uporabu KKK, dobiva se produkt LLL. LLL se hidrolizira do spoja izuma pod uvjetima koji su prethodno raspravljeni. ;Shema 16 prikazuje spoj izuma gdje je B H. ;[image] ;5-supstituirani indolni derivat pripravlja se na isti način, osim što se u drugom stupnju rabi 5-benziloksiindol. ;Stoga, MMM se konvertira u pirolni derivat NNN, kao što je ranije opisano. Hidroksi skupina spoja NNN se konvertira u odlazeću skupinu, kao što je bromid, mezilat, ili tosilat ili slično, te nakon toga dolazi do adicije benzil-supstituiranog hidroksi-indolnog derivata na položaju N, čime se dobiva OOO. Uklanjanjem benzilne zaštitne skupine s OOO, nakon čega slijedi spajanje s C, koji je opisan ranije, dobiva se QQQ. Saponifikacijom esterske skupine QQQ dobiva se spoj izuma RRR. ;Shema 17 prikazuje sintezu spoja izuma gdje je B haloalkil. ;[image] ;Stoga se benziloksi-indolni derivat SSS konvertira u bromo-metilni spoj TTT, tretiranjem s formaldehidom ili njegovim ekvivalentom, nakon čega slijedi halogeniranje uz uporabu konvencionalnih uvjeta. Spoj TTT se nakon toga konvertira u Grignardov reagens, koji nakon toga podliježe 1,2 adiciji s iminom UUU, čime se dobiva VVV. Amidna skupina VVV se hidrolizira čime se dobiva WWW. Spajanjem WWW, koji je opisan ranije, dobiva se XXX. Nastajanjem pirolilnog prstena, čime se dobiva XXX, te saponifikacijom esterske skupine YYY, koji je opisan ranije, dobiva se spoj izuma ZZZ. ;Shema 18 prikazuje sintezu spoja izuma gdje je B F. ;[image] ;U Postupku 1 Sheme 18, 1-fluor-2-feniloctena kiselina se deprotonira i pusti da reagira s TTT, čime se dobiva AAA. U Postupku 2 Sheme 18, Grignardov reagens dobiven od TTT spaja se s hidroksimetilnim derivatom EEE, čime se dobiva FFFF. ;Shema 19 prikazuje alternativnu sintezu spoja izuma gdje je B jednak F. Razlika između Postupaka 1 i 2 u Shemi 19 nalazi se u putu koji se pirol rabi (GGGG ili QQQQ). ;[image] ;Stoga u Postupku 1, zahtijevani pirolni deriviat GGGG spaja se s TTT, koji se dobiva prema Shemi 17, čime se dobiva HHHH. Spajanjem HHHH s C, nakon čega slijedi saponifikacija, dobiva se spoj izuma LLLL. U Postupku 2, zahtijevani pirol QQQQ pripravlja se iz MMMM pomoću fluoriranja, dekarboksilacije, te redukcije. QQQQ se nakon toga rabi kao u Postupku 1, čime se dobiva spoj izuma. ;Neki spojevi formule I mogu tvoriti farmaceutski prihvatljive kisele adicijske i/ili bazične soli. Svi ti oblici nalaze se unutar područja izuma. ;Farmaceutski prihvatljive kisele adicijske soli spojeva Formule I uključuju soli dobivene od netoksičnih anorganskih kiselina kao što su kloridna, nitritna, fosfatna, sulfatna, bromidna, jodidna, fluoridna, fosfitna kiselina, kao i soli dobivenih od netoksičnih organskih kiselina, kao što su alifatske mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituirane alkanske kiseline, hidroksi-alkanske kiseline, alkanske dikiseline, aromatske kiseline, alifatske i aromatske sulfonske kiseline, itd. Takve soli stoga uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, acetate, trifluoracetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebakate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, klorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensoulfonate, toluensulfonate, fenilacetate, citrate, laktate, maleate, tartrate, metansulfonate, i slično. Također su uključene soli aminokiselina kao što su arginati i slično, te glukonati, galaktouronati (vidjeti, na primjer, Berge S. M. i suradnici, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19). ;Kisele adicijske soli bazičnih spojeva pripravljaju se dovođenjem u kontakt oblika slobodne baze s dovoljnom količinom željene kiseline kojom se proizvodi sol na uobičajeni način. ;Farmaceutski prihvatljive bazične adicijske soli nastaju s metalima ili aminima, kao što su alkalijski i zemnoalkalijski metali ili organski amini. Primjeri metala koji se rabe kao kationi su natrij, kalij, magnezij, kalcij i slično. ;Primjeri odgovarajućih amina su N,N'-dibenziletilendiamin, kloroprokain, kolin, dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N-metilglukamin, te prokain (vidjeti, na primjer, Berge S. M., supra., 1977). ;Bazične adicijske soli kiselinskih spojeva pripravljaju se dovođenjem u kontakt oblika slobodne kiseline s dovoljnom količinom željene baze kojom se proizvodi sol na uobičajeni način. ;Određeni spojevi ovog izuma mogu postojati u nesolvatiranim oblicima kao i u solvatiranim oblicima, uključujući hidratne oblike. Općenito, solvatirani oblici, uključujući hidratne oblike, ekvivalentni su nesolvatiranim oblicima, te su obuhvaćeni područjem ovog izuma. ;Određeni spojevi ovog izuma imaju jedan ili više kiralnih centara i svaka centar može postojati u R(D) ili S(L) konfiguraciji. Ovaj izum uključuje sve enantiomerne i epimerne oblike, kao i njihove odgovarajuće smjese. ;Spojevi formule I mogu biti formulirani kao farmaceutski pripravci, a primjenjuju se u domaćina sisavca, kao što je čovjek, u različitim oblicima prilagođeno odabranom putu primjene, tj. oralno ili parenteralno, intravenskim, intramuskularnim, topijskim ili subkutanim putem. ;Stoga, ovi se spojevi mogu aplicirati sistemski, npr., oralno, te u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim vehiklom kao što je inertni diluens ili jestivi nosač koji se može asimilirati. Oni mogu biti uključeni u tvrde ili meke želatinske kapsule, mogu biti komprimirani u tablete, ili mogu biti inkorporirani izravno u hranu pacijentove dijete. Kod oralne terapijske aplikacije, djelatna se tvar može pomiješati s jednim ili više ekscipijensa i rabiti u obliku probavljivih tableta, bukalnih tableta, pastila, kapsula, eliksira, suspenzija, sirupa, škrobnih kapsula, i slično. Takvi pripravci i preparati trebali bi sadržavati najmanje 0,1% djelatne tvari. Naravno da postotak pripravaka i preparata može varirati, te uobičajeno iznosi od oko 2 do oko 60% mase danog jediničnog dozirnog oblika. Količina djelatne tvari u takvim terapijski korisnim pripravcima je takva da se osigurava učinkovita razina doziranja. ;Tablete, pastile, pilule, kapsule i slično također mogu sadržavati slijedeće: veziva kao što su guma tragakant, akacija, kukuruzni škrob ili želatina; ekscipijense kao što je dikalcijev fosfat; dezintegracijska sredstva kao što su kukuruzni škrob, krumpirov škrob, alginska kiselina i slično; lubrikant kao što je magnezijev stearat; i sladila kao što su saharoza, fruktoza, laktoza ili aspartam odnosno arome što su pepermint, ulje zimzelena ili aroma trešnje. Ako je jedinični dozirni oblik kapsula, tada ona uz gore navedeno može sadržavati dodatne materijale: tekući nosač, kao što su biljno ulje ili polietilenglikol. Kao ovojnice mogu biti prisutni različiti drugi materijali kako bi se na neki drugi način modificirao fizički oblik čvrstog jediničnog dozirnog oblika. Na primjer, tablete, pilule, ili kapsule mogu biti obložene želatinom, voskom, šelakom, šećerom ili nečim sličnim. Sirup ili eliksir može sadržavati djelatnu tvar, saharozu ili fruktozu kao sladila, metil i propilparabene kao konzervanse, boje i arome kao što su aroma trešnje ili naranče. Naravno, bilo koja tvar koja se rabi za pripravu bilo kojeg jediničnog dozirnog oblika treba biti farmaceutski prihvatljiva i na odgovarajući način netoksična u količinama u kojima se primjenjuje. Nadalje, djelatna se tvar može inkorporirati u pripravke i proizvode za produženo otpuštanje. ;Djelatna se tvar može također aplicirati intravenski ili intraperitonealno putem infuzije ili injekcija. Otopine djelatne tvari ili njezinih soli mogu se pripraviti u vodi, koja je eventualno pomiješana s netoksičnim surfaktantom. Disperzije se također mogu pripraviti u glicerolu, tekućim polietilenglikolima, triacetinu, te njihovim smjesama i uljima. U uobičajenim uvjetima pohrane i uporabe, ovi pripravci sadržavaju konzervans koji sprečava rast mikroorganizama. ;Farmaceutski dozirni oblici pogodni za injekcije ili infuziju mogu uključivati sterilne vodene otopine, odnosno disperzije odnosno sterilne praške koje sadržavaju djelatnu tvar koja je prilagođena za naknadnu pripravu sterilnih injekcijskih ili infuzijskih otopina odnosno disperzija, eventualno inkapsuliranih u liposome. U svim tim slučajevima zadnji dozirni oblik mora biti sterilan, tekući i stabilan u uvjetima proizvodnje i pohrane. Tekući nosač ili vehikl može biti otapalo ili tekuća disperzija koja sadržava, na primjer, vodu etanol, poliol (na primjer, glicerol, propilenglikol, tekuće polietilenglikole i slično), biljna ulja, netoksične glicerilne estere, te njihove odgovarajuće smjese. ;Odgovarajuća fluidnost može se održavati na primjer tvorbom liposoma, održavanjem zahtijevane veličine čestica u slučaju da se radi o disperziji ili pomoću surfaktanta. Prevencija djelovanja mikroorganizama može se postići pomoću različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primjer, parabenima, klorobutanolom, fenolom, sorbatnom kiselinom, timerosalom i slično. U mnogim slučajevima, preferira se uključivanje izotoničnih tvari kao što su na primjer šećeri, puferi ili natrij-klorid. Produžena apsorpcija injekcijskih pripravaka može se postići uz uporabu takvih tvari u pripravcima koje odgađaju apsorpciju, kao što su na primjer aluminijev monostearat i želatina. ;Sterilne injekcijske otopine pripravljaju se inkorporiranjem djelatne tvari u traženoj količini u odgovarajuće otapalo s različitim drugim sastojcima navedenim u gornjem dijelu, kako se traži, nakon čega slijedi sterilizacija filtriranjem. Kod sterilnih prašaka koji se rabe za pripravu sterilnih injekcijskih otopina, preferirani postupci priprave su tehnike sušenja vakuumom i liofilizacije, čime se dobiva prašak djelatne tvari uz bilo koji drugi dodatni željeni sastojak prisutan u sterilnim otopinama prethodno pripravljenim filtriranjem. ;Kod topijske aplikacije ovi spojevi mogu se rabiti u čistom obliku, tj. ako su tekućine. Međutim, općenito je poželjno da se apliciraju na kožu kao pripravci ili formulacije, u kombinaciji s dermatološki prihvatljivim nosačem, koji može biti krutina ili tekućina. ;Pogodni kruti nosači uključuju fino razdijeljene krutine kao što su talk, glina, mikrokristalinična celuloza, silicijev dioksid, aluminijev oksid i slično. Pogodni tekući nosači uključuju vodu, alkohole ili glikole ili smjese vode-alkohola/glikola, u kojima se spojevi ovog izuma mogu otopiti ili dispergirati uz upostizanje učinkovite razine, eventualno uz pomoć netoksičnih surfaktantata. Adjuvansi kao što su fragransi i dodatne antimikrobne tvari mogu se dodati kako bi se optimizirala svojstva za danu uporabu. Nastali tekući pripravci mogu se aplicirati pomoću apsorbirajućih tupfera, koji se rabe za impregniranje poveza i ostalih sredstava za imobilizaciju, ili se mogu nasprejati na željeno područje uz uporabu pumpice ili aerosolnih raspršivača. ;Zgušnjivači, kao što su sintetički polimeri, masne kiseline, soli i esteri masnih kiselina, masni alkoholi, modificirane celuloze ili modificirani mineralni materijali, mogu se također upotrijebiti s tekućim nosačima kako bi se napravile razmazive paste, gelovi, masti, sapuni i slično, koji se apliciraju izravno na kožu korisnika. ;Primjeri pogodnih dermatoloških pripravaka koji se mogu rabiti za dostavu spojeva formule I u kožu stručno su poznati, vidjeti Jacquet i suradnici, (U.S. pat. br. 4,608,392), Geria (U.S. pat. br. 4,992,478), Smith i suradnici, (U.S. pat. br. 4,559, 157) i Wortzman (U.S. pat. br. 4,820, 508). ;Pogodne doze spojeva formule I mogu se odrediti usporedbom njihove in vitro aktivnosti, te in vivo aktivnosti kod životinjskih modela. Stručno su poznati postupci ekstrapolacije učinkovitih doza u miševa, te drugih životinja naspram ljudi; na primjer, vidjeti U.S. pat. br. 4,938,949. ;Općenito, koncentracija spoja(eva) formule I u tekućim pripravcima, kao što je losion, iznosi oko 0,1-25% masenog udjela, pri čemu se preferira oko 0,5-10% masenog udjela. Koncentracija u polukrutim ili krutim pripravcima, kao što su gel ili prašak, iznosi oko 0,1-5% masenog udjela, pri čemu se preferira oko 0,5-2,5% masenog udjela. ;Količina spoja, odnosno djelatne soli ili njihovih derivata, potrebna za uporabu u liječenju varira ne samo s obzirom na odabranu sol, već također s obzirom na način primjene, prirode stanja koje se liječi, te starost i kondiciju pacijenta, te ovisi o prosudbi liječnika ili kliničara. ;Općenito, odgovarajuća doza nalazi se u području od oko 0,005 do oko 100 mg/kg, npr. od oko 0,1 do oko 75 mg/kg tjelesne težine po danu, na primjer od 0,03 do oko 50 mg po kilogramu tjelesne težine primatelja po danu, pri čemu se preferira da bude u području od 0,06 do 90 mg/kg/danu, a najpogodnije je da bude u području od 0,15 do 60 mg/kg/danu. ;Spoj se može aplicirati na pogodan način u jediničnom doziranom obliku koji na primjer sadržava 0,05 do 1000 mg, pri čemu je pogodno da to bude od 0,1 do 750 mg, odnosno najpogodnije od 0,5 do 500 mg djelatne tvari po jediničnom doziranom obliku. ;Idealno je da se djelatna tvar aplicira tako da se postigne vršna koncentracija djelatne tvari u plazmi od oko 0,005 do oko 75 μM, pri čemu se preferira od oko 0,01 do 50 μM, odnosno najpogodnije od oko 0,02 do oko 30 μM. ;To se može postići na primjer intravenskom injekcijom od oko 0,0005 do 5% otopine djelatne tvari, eventualno u otopini soli, ili oralnom primjenom u obliku bolusa koji sadržava od oko 0,01-1 mg djelatne tvari. Poželjne razine u krvi mogu se održavati kontinuiranom infuzijom, čime se dobiva oko 0,0001-5 mg/kg/satur ili intermitentnom infuzijom koja sadržava oko 0,004-15 mg/kg djelatne tvari (djelatnih tvari). ;Željena doza može biti prisutna u jediničnoj dozi ili u podijeljenim dozama koje se apliciraju u odgovarajućim intervalima, na primjer, kao dvije, tri, četiri ili više subdoza po danu. Subdoza se i sama može podijeliti npr. na odgovarajući broj određenih aplikacija koje su slobodno dane; kao što je višestruko inhaliranje iz inhalatora odnosno aplikacijom većeg broja očnih kapi. ;Antidijabetičko djelovanje spoja ovog izuma prikazana je uz uporabu farmakoloških modela koji su stručno dobro poznati, na primjer, uz uporabu modela kao što su testovi opisani u nastavku. ;TEST A-3T3-L1 Određivanje diferencijacije masnih stanica (ADPDIFF) ;Ovo određivanje se rabi za određivanje potencijala pretpostavljenih PPAR-γ liganada koji induciraju diferencijaciju masnih stanica. Etabliran je kvantitativni postupak za određivanje sposobnosti potencijalnih PPAR-γ liganada da promoviraju adipogenezu 3T3-LI preadipocita. 3T3-L1 preadipociti su postavljeni na ploče s 96 jažica (20000 stanica po jažici). Zbog konfluencije, spojevi koji su početno označeni kao pozitivni nakon određivanja premještaja PPAR-γ liganda i određivanja transkripcije PPAR-γ kimernih receptora, dodaju se tijekom 4 dana uz konačne koncentracije od 2,5, 5,0 i 10 μM (n=3). Svaka ploča sadržava pozitivne kontrole (5 μM BRL 49653 i 5 μM troglitazona) i kontrolni vehikl (DMSO). Stanice se napune s FBS koji sadržava medije 5. dana nakon tretiranja lijekom i inkubiraju tijekom dodatnih 4-6 dana. Stanice se oboje s BODIPY fluorescentnom lipofilnom bojom kako bi se kvantificirao sadržaj lipida u stanicama. Određivanje se optimizira za format od 96 jažica. Oko 10 dana nakon tretiranja lijekom, stanice se fiksiraju u 3% formalinu tijekom 15 min, nakon čega slijedi bojanje s BODIPY (80 μg/ml) tijekom 20 min na sobnoj temperaturi. Ploča se nakon toga stavi u instrument CYTOFLUOR kako bi se izmjerila fluorescencija BODIPY (ekscitacija=485/20; emisija=530/25). Kreira se predložak u obliku tablice kako bi se izračunala prosječna vrijednost BODIPY mjerenja, a ispisuje se kao % BRL 49653 kod 5 μM. ;TEST B-ANTCV1 Određivanje transkripcije antagonista ;ANTCV1 određivanje transkripcije je in vitro određivanje u kojem se CV-1 stanice, renalna stanična linija afričkog zelenog majmuna (African green monkey), transfektiraju s konstrukcijom reportera luciferaze (reporter construct) koja sadržava fragment promotora proteina koji se veže na masne kiseline (FATP) smještenog uzlazno u odnosu na TK TATA box. Učinkovitost transfekcije se kontrolira kotransfekcijom referentnog plazmida CMV β-galaktozidaze. DNA se tranzijentno transfektiraju u stanice elektroporacijom, te se stanice stave na posude s 96 jažica. Testirani spojevi se razrijede do konačne koncentracije od 25 μM u pojedinačnim jažicama koje sadržavaju 300 nM BRL. Kontrolne jažice uključuju ili 0,5% DMSO kontrolnog vehilkla, antagonist PD 0157724-0000 kod 25 μM i 300 nM BRL, ili samo 300 nM BRL. Stanice se inkubiraju s oba lijeka tijekom 48 sati, i nakon toga žanju. Lizatima se mjeri aktivnost luciferaze i β-galaktozidaze uz uporabu dualnog kita za luciferazu od Tropix na EG&G Berthold MicroLumat LB96P luminometru. Povećanje aktivacije BRL 49653 pri svakom određivanju mora biti veće za faktor 4 kako bi se određivanje smatralo valjanim. ;Grubi podaci se prenose u Excel tablicu i određuju se omjeri luciferaze/β-galaktozidaze za svaki spoj. Postotak BRL 49653 inhibicije za svaki spoj računa se dijeljenjem omjera luciferaze/β-galaktozidaze za svaki spoj s omjerom luciferaze/β-galaktozidaze DMSO kontrolnog vehikla. Taj se broj nakon toga ubacuje u slijedeću jednadžbu: % BRL inhibicija = (BRL višestruka aktivacija - testirani spoj višestruka aktivacija & BRL/BRL višestruka aktivacija -1) × 100. ;TEST C-CV-1 ODREĐIVANJE TRANSKRIPCIJE NATIVNIH RECEPTORA (MKNRCV1) ;Svrha ovog određivanja je identifikacija liganada koji aktiviraju endogene nukleo-receptore u CV-1 stanicama. Protokol: CV-1 stanice se kotransfektiraju s reporterom luciferaze koji sadržava fragment FATP promotora uzlazno od TK TATA box i plazmid CMV beta-galaktozidaze. Transfektirane stanice se inkubiraju s testiranim ligandima tijekom 48 sati. Stanični lizati se žanju i određuju. Opis: aktivnosti luciferaze i beta-galaktozidaze u staničnim lizatima mjere se uz uporabu EG&G Berthold luminometra. Te se vrijednosti unose u Excel tablicu te se računa omjer luciferaze i beta-galaktozidaze, a podaci se izražavaju kao postotak aktivnosti referentnog spoja, BRL 49653. ;TEST D-MJERENJE GLUKOZE U KRVI (GLUCOSEA) ;Glukoza se dobiva 4 sata nakon doze pomoću uboda u venu repa (5 μl ukupni volumen krvi) od budnih, 4 sata izgladnjivanih životinja. Krv se prenosi kapilarom u kivetu za glukozu i očitava u HemoCue Glucose Analyzer-u (Ryan Diagnostics). Krv se razrijedi s otopinom soli u omjeru 1:2 ako su razine glukoze veće od 400 mg/dl (izvan granica mjerljivosti), a rezultati se množe s dva. ;TEST E-3T3-L1 ODREĐIVANJE TRANZIENTNOG REPORTERA ;Ovo određivanje se rabi za određivanje potencijala pretpostavljenih PPAR-γ liganada koji aktiviraju promotor/pojačivači mišjeg aP2 gena. 3T3-L1 preadipociti se uzgajaju na pločama obloženim kolagenom u DMEM koji sadržava 10% telećeg seruma tijekom 48 sati nakon konfluencije. Stanice se nakon toga uzgajaju u trajanju od oko 3 dana u DMEM koji sadržava 10% fetalnog goveđeg seruma (FBS), 0,5 mM metil-izobutilksantina, 0,25 μM deksametazona, te 1 μg/ml inzulina. Stanice se uklone s ploča s tripsin-EDTA i ponovo suspendiraju u fosfatnom puferu (PBS). ;Konstruikcija reportera koja se rabi za ovo određivanje je obuhvaćena u 5,4 Kb 5' flankiranom području mišjeg aP2 gena ubačenog u mjesto kloniranja TKpGL3 vektora luciferaze. Učinkovitost transfekcije se kontrolira kotransfecijom referentnog plazmida CMV-β-galaktozidaze. Konstruikcija reportera i referentni plazmid se tranzijentno kotransfektiraju u stanice elektroporacijom. Transfektirane stanice se stave u ploče s 96 jažica prekrivene kolagenom i uzgajaju preko noći. Stanice se nakon toga inkubiraju tijekom 48 sati s testiranim spojevima i nakon toga žanju. Lizatima se mjeri aktivnost luciferaze i β-galaktozidaze uz uporabu Dual-Light® luciferaza kita od Tropix na EG&G Berthold MicroLumat LB96P luminometru. ;Podaci su sumirani u Tablici 1-3. ;TABLICA 1 ;[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] ;Tablica 2 ;Biološka aktivnost ;[image] ;S obzirom na navedeno u Tablici 2, za PD 0333941 se pokazalo da smanjuje glukozu u krvi kod modela Ob/Ob dijabetičkog miša za 3 mg/kg. Maksimalni učinak odgovora doze spoja primjećuje se kod 30 mg/kg. ;S obzirom na navedeno u Tablici 2, PD 0338228 je evaluiran vezano uz njegovu selektivnost na tri tipa PPAR uz uporabu HepG2 stanica. Kod tih ispitivanja, PD 338228 ima EC50 = 71,8 nM kod HepG2-hALPHA određivanja (PPAR alfa) i EC50= 92,5 nM kod HepG2-mGAMMA određivanja (PPAR gama). Neaktivan je s obzirom na PPAR beta. Kod PPAR alfa određivanja, PD 3328228 kod maksimalnog učinka postiže samo 61 % maksimalne aktivnosti referentne supstancije (GW9578). Rezultati koji su dobiveni pomoću rosiglitazona i PD 326234 uključeni su u Tablicu prikazanu u nastavku. ;[image] ;U tablici, GW9578 se odnosi na: ;[image] ;GW501516 se odnosi na: ;[image] ;PD 338228 je identificiran kao potentni, PPARgama potpuni agonist u reporter određivanju AD3T3-LI. Nadalje, ovaj spoj djeluje kao dualni alfa/gama agonist kao što je pokazano kod određivanja selektivnosti. Dobiven je parcijalni agonistički profil za PPARalfa. Kada se evaluira na Ob/Ob mišjem modelu za dijabetes, PD 338228 je u stanju u potpunosti normalizirati razinu glukoze u plazmi u iznosu od 20 mg/kg tijekom 14 dana. Njegovo djelovanje je usporedivo ili čak i bolje u odnosu na roziglitazon. PD 338228 je potencijalni lijek za liječenje dijabetes tipa II i dislipidemija, pri čemu je to stanje opisano na primjer u Merck-ovom priručniku (1992). ;Općenito, spojevi izuma mogu inducirati diferencijaciju masnih stanica kao što je opisano u testu A. Posebice rezultati iz testa E ukazuju da spojevi ovog izuma mogu sniziti razinu glukoze kod miševa. ;S obzirom da spojevi ovog izuma induciraju diferencijaciju masnih stanica i snižavaju razinu glukoze u krvi, oni mogu biti pogodni za liječenje poremećaja povezanih s inzulinskom rezistencijom. U takve se poremećaje uključuju: NIDDM, dijabetička angiopatoija, ateroskleroza, dijabetička nefropatija, dijabetička neuropatija, te dijabetičke oftamološke komplikacije kao što su retinopatija, nastanak katarakte i glaukom, kao i inzulinska rezistencija inducirana glukokortkoidom, dislipidemija, sindrom policisitičnih ovarija, pretilost, hiperglikemija, hiperlipidemija, hiperkolerteremija, hipertrigliceridemija, hiperinzulinemija, i hipertenzija. ;Shodno tome, izum također uključuje postupak liječenja bolesti u ljudi ili drugih sisavaca kojima je to potrebno, a kod kojih je prisutna inzulinska rezistencija te je poželjno snižavanje glukoze, koje uključuje davanje spomenutom čovjeku ili sisavcu učinkovite količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Izum također uključuje postupak liječenja ili prevencije inzulinske rezistencije u sisavaca što uključuje davanje spomenutom sisavcu učinkovite količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Nadalje, spojevi ovog izuma mogu se rabiti in vitro ili in vivo kao farmakološka i biokemijska sredstva koja potpomažu u otkrivanju i evaluaciji sredstava za snižavanje glukoze i PPAR γ agonista. ;Esteri opće formule VI se lako hidroliziraju do spojeva ovog izuma. Shodno tome, izum također uključuje postupak priprave spoja formule I pomoću hidrolize spoja formule VI. ;Nadalje, esteri opće formule VI mogu se označiti kao predlijekovi spojeva formule I. Shodno tome, izum također izum također uključuje postupak liječenja bolesti u ljudi ili drugih sisavaca kojima je to potrebno, a kod kojih je prisutna inzulinska rezistencija te je poželjno snižavanje glukoze, koji uključuje davanje spomenutom čovjeku ili sisavcu učinkovite količine spoja formule VI; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. ;PRIMJERI ;Primjer 1 ;(S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (3). ;[image] ;Opći postupak za hidrolizu estera (Opći postupak A). Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (400 mg, 0,930 mmol) otapa se u THF (10 ml) i H2O (10 ml). LiOH monohidrat (45 mg, 1,07 mmol) se doda u jednom obroku i suspenzija se miješa tijekom 1 sata. Reakcija se razrijedi s EtOAc (20 ml) i H2O (20 ml) i organski sloj se odvoji. Nakon zakiseljavanja vodenog sloja na oko pH 2 s vodenom otopinom HCl i ekstrakcije s EtOAc (2 × 20 ml) organski slojevi se pomiješaju i isperu s H2O (10 ml), otopinom soli (10 ml), te suše na MgSO4. Uklanjanjem otapala uz podtlak dobiva se 3 u obliku bijelih kristala (320 mg, 0,769 mmol). Prekristaliziranjem iz smjese EtOAc/heksan dobivaju se bijele fine iglice uz 51% iskorištenje. t. t. = 155-56°C. C25H24N2O4 Masa rač.= 416,475; M+1 (dobiveno) =417,2, 1H NMR (400 MHz) CDCl3 δ: 7,91 (2H, m), 7,38 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, t, J = 2,0, 2,1 Hz), 6,12 (2H, t, J = 1,9, 1,9 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 7,08, 8,03 Hz), 4,16 (2H, t, 6,5, 6,5 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s). CHN (teoretski =C=72,10, H=5,81, N=6,73, CHN dobiveno; C=72, 09, H=5,58, N=6,63. ;Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (2) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline (2). ;[image] ;Opći postupak spajanja (Opći postupak B). Pirol-tirozin metilni ester (1) (2,68 g, 10,9 mmol), 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (2,22 g, 10,9 mmol) i trifenifosfin (3,15 g, 12,0 mmol) otope se u bezvodnom THF (100 ml) u atmosferi N2 na 0°C. Otopina dietil-azodikarboksilat (DEAD) (1,89 ml, 12,0 mmol) u THF (50 ml) dodaje se polako tijekom 30 min. i pusti da se ekvilibrira na 23 C tijekom 18 sati. Otopina se razrijedi s EtOAc (50 mol) i ispere vodom (30 ml), otopinom soli (30 ml) i suši na MgSO4. Nakon uklanjanje otapala uz podtlak, Kromatografijom na silikagelu s 10% smjesom EtOAc/heksan dobiva se 2,4 g 2 uz 51% iskorištenje u obliku bistrog ulja. Masena spektroskopija niskog razlučivanja (LRMS) C26H26N2O4 MM=430,501 rač. M+1 = 431,2 dobiveno 1H NMR (400 MHz) CDCl3: 7,95 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,40 (3H, m), 6, 85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (2H, s), 6,10 (2H, s), 4,63 (1H, dd, J = 6,83, 8,30 Hz), 4,16 (2H, t, 6,6, 6,6 Hz), 3,65 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s). ;(b) Pirol-tirozin metilni ester (1). ;[image] ;S-tirozin metilni ester (25,6 g, 131 mmol), 2,5-dimetoksi- tetrahidrofuran (17 ml, 223 mmol) i NaOAc (21,5 g, 262 mmol) otope se u 1: 1 smjesi H2O i octene kiseline (150 ml: 150 ml) i miješaju se do homogenizacije (oko 30 min.). Temperatura se nakon toga podiže na 100 C tijekom 20 min. u uljnoj kupelji tijekom čega otopina dobiva tamno smeđu boju. Nakon naznačenog vremenskog perioda, otopina se uklanja s tople kupelji i pusti da se ohladi na 23°C. Reakcijska smjesa se razrijedi s H2O (100 ml) i ekstrahira s EtOAc (3 × 75 ml). Organski slojevi se pomiješaju i isperu konsekutivno s H2O (2 × 75 ml), otopinom soli (50 ml) i suše na MgSO4. Otapalo se uklanja uz podtlak i sirovi se ostatak kromatografira s 5% MeOH/CHCl3 čime se dobiva 15 g (35% iskorištenje) kristala krem boje. 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 6,83 (2H, d, 8 Hz), 6,67 (2H, d, 2 Hz), 6,65 (2H, d, 8 Hz), 6,11 (2H, d, 2 Hz), 4,65 (1H, q, 6 Hz), 4,66 (1H, s), 3,66 (3H, s), 3,31 (1H, dd,6 Hz), 3,28 (1H, dd,6 Hz). ;Postupci opisani u Primjeru 1 rabe se za pripravu (R)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline i racemične (S)-3-{4-[2-(5-Metil-2pfenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline. ;Primjer 2 ;(S)-2-(2-Benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-95-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (9). ;[image] ;Hidroliza metilnog estera (S)-2-(2-Benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (8) provodi se na sličan način kao u Općem postupku A. Nakon tretmana s LiOH iz metilnog estera (S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (9) (498 mg, 0,932 mmol) dobiva se 430 mg (S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (10) (0,827 mmol) uz 89% iskorištenje.C32H28N2O5 Mol. masa: 520,5752; M+1 (dobiveno)= 521,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,93 (2H, d, J = 8, 1 Hz), 7,66(2H, d, J = 7, 6 Hz), 7,48 (1H, m), 7,37 (6H, m), 7,16 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 3,2 Hz), 6,16 (1H, t, J = 2,9,2,9 Hz), 5,78 (1H, s), 4,09 (2H, m), 3,52 (1H, dd, J = 6,1, 14,4 Hz), 3,21 (1H, dd, J = 9,03, 14,1 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,31 (3H, s). ;Metilni ester (S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (8) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (8). ;[image] ;Metilni ester (S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (7) spaja se s 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanolom na sličan način kao što je opisano u Općem postupku B. Fenol 7 (3,1 g, 8, 88 mmol), tretira se s ekvivalentom od 1 mola alkohola (1,8 g, 8,88 mmol), trifenilfosfina (2,33 g, 8,88 mmol), te dietil-azodikarboksilata (1,40 ml, 8,88 mmol) i dobiva se 2,3 g (4,31 mmol) 2-supstituiranog produkta uz 49% iskorištenje u obliku svjetložutog ulja. C33H30N2O5 Mol. masa: 534,602; M+1 (dobiveno) =535,2, 1H NMR (CDCl3) δ: 7,96 (2H, dd, J = 1,9, 7,8 Hz), 7,54 (2H, m), 7,40 (6H, m), 7,09 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 1,5, 3,9 Hz), 6,12 (1H, dd, J = 1,5, 2,7 Hz), 6,10 (1H, široki s), 4,10 (2H, m), 3,74 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J = 5,4, 13,9 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 10,14 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s). ;(b) Metilni ester (S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (7). ;[image] ;Opći postupak C. (S)-4-[2-(2-benzoil-pirol-1-il)-2-metoksikarbonil-etil]-fenilni ester benzojeve kiseline (5) (300 mg, 0,661 mmol) otapa se u bezvodnom metilnom alkoholu (10 ml) i stavi u atmosferu N2 na 23°C Nakon dodavanja K2CO3 (136 mg, 0,991 mmol) suspenzija se snažno miješa tijekom 3 sata i periodično nadzire pomoću TLC. Nakon završetka, metanol se uklanja uz podtlak i ostatak kromatografira s 10% smjesom EtOAc/heksan čime se dobiva slobodni fenol 7 uz 90% iskorištenje (200 mg, 0,60 mmol) u obliku bijelog praha. Metilni ester (S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (7). C21H19NO4 Mol. masa: 349,380; M+1 (dobiveno) = 350,3, 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7,57 (2H, dd, J = 1,5, 7,5 Hz) 7,46 (1H, m), 7,36 (2H, m), 7,09 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,60 (2H,d, J = 8,5 Hz), 6,60 (1H, s), 6,13 (1H, dd, J = 2,7, 4,1 Hz), 6,09 (1H, s), 4,62 (1H, s), 3,73 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J = 5,6, 14,1 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 9,8, 14,1 Hz). ;(c) (S)-4-[2-(2-benzoil-pirol-1-il)-2-metoksikarbonil-etil]-fenilni ester benzojeve kiseline (5) i (S)-4-[2-(3-benzoil-pirol-1-il)-2-metoksikarbonil-etil]-fenilni ester benzojeve kiseline (6). ;[image] ;Opći postupak D. Trifluormetansulfonska kiselina (45 l, 0,516 mmol) se doda u otopinu 4-(2-metoksikarbonil-2-pirol-1-il-etil)-fenilnog estera benzojeve kiseline (4) (150 mg, 0,430 mmol) i benzoil-klorida (60 μl, 0,516 mmol) u diklormetanu (20 ml) koja se miješa na 28°C u atmosferi N2. Nakon miješanja tijekom 18 sati, otapalo se uklanja uz podtlak. Kromatografijom dobivenog ostatka na silikagelu sa smjesom 10% EtOAc/heksan dobiva se 80 mg 2-supstituiranog pirola (5) (0,177 mmol, 40%) i 37 mg 3-supstituiranog (6) (0,082 mmol, 20% iskorištenje). ;(S)-4-[2-(2-Benzoil-pirol-1-il)-2-metoksikarbonil-etil]-fenilni ester benzojeve kiseline (5) C28H23NO5: Masa (rač.) 453,4860; M+1 (dobiveno)=454,2, 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8,13 (2H, dd, J = 1, 2,8,5 Hz), 7,61 (3H, m), 7,47 (3H, m), 7,40 (2H, m), 7,07 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (1H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,62 (1H, t, J = 1,7, 2,4 Hz), 6,15 (1H, dd, J = 2,7, 3,9 Hz), 6,15 (1H, s), 3,76 (3H, s), 3,55 (1H, dd, J = 5,6, 14,1 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 10,1 4,1 Hz). ;(S)-4-[2-(3-benzoil-pirol-1-il)-2-metoksikarbonil-etil]-fenilni ester benzojeve kiseline (6). C28H23NO5: Masa (rač.) 453,4860; M+1 (dobiveno) =454,2, 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8,14 (2H, d, J = 7, 1 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,60 (1H, m), 7,43 (5H, m), 7,16 (1H, t, J = 1,7, 1,9 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,8), 7,04 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,76 (1H, q, J = 1,0, 1,9, 2,2 Hz), 6,69 (1H, q, J = 1,2, 1,7, 1,7 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 5,9, 9,5 Hz), 3,74 (3H, S), 3,43 (1H, dd, 5,8, 14,1 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 9,2, 13,9 Hz). ;(d) 4-(2-Metoksikarbonil-2-pirol-1-il-etil)-fenilni ester benzojeve kiseline (4). ;[image] ;Opći postupak E. Trietilamin (290 μl, 2,06 mmol) se doda uz miješanje, u otopinu pirol-tirozin-metilnog estera (252 mg, 1,03 mmol) u diklormetanu (20 ml) u atmosferi N2 na 23 °C. Benzoil-klorid (143 l, 1,23 mmol) se dodaje kap po kap tijekom 5 minuta i reakcija se miješa tijekom 2 sata. Otapalo se uklanja uz podtlak i kromatografira na SiO2 s 10% smjesom EtOAc/heksan čime se dobiva benzoil-ester 4 uz 86% iskorištenje (310 mg, 0,89 mmol) u obliku bijele pjene. C21H19NO4 Masa rač. = 349,380; M+1 (dobiveno) = 350,2, 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 8,17 (2H, d, J = 6,35 Hz), 7,62 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (2H, t, J = 2,2, 2,1 Hz), 6,16 (2H, t, J = 2,2, 2,2 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 3,70 (3H, s), 3,43 (1H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz). ;Primjer 3 ;(S)-2-(3-Benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (12). ;[image] ;Hidroliza estera provodi se na sličan način kao u Općem postupku A. Nakon tretmana s LiOH, od metilnog estera (S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (11) (400 mg, 0,749 mmol) dobiva se 260 mg karboksilne kiseline: (S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (12) (0,500 mmol) uz 67% iskorištenje.C32H28N2O5 Mol. masa: 520,5752; M+1 (dobiveno) =521,2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,92 (2H, m), 7,62 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,26 (6H, m), 7,06 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,69 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,68 (1H, s), 6,60 (1H, t, J = 1,5, 1,5 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 6,8 8,1 Hz), 4,09 (3H, m), 3,31 (1H, dd, J = 6,6, 14,1 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 9,0, 14,1 Hz), 2,95 (2H, J = 6,6, 6,1 Hz), 2,31 (3H, s). ;Metilni ester (S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (11) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (11) ;[image] ;Pripravlja se na sličan način kao što je opisano u Općem postupku B. ;Metilni ester (S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (8) (800 mg, 2,29 mmol), tretira se s ekvivalentom od 1 mola 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il) etanola (465 mg, 2,29 mmol), trifenilfosfina (600 mg, 2,29 mmol), te dietil-azodikarboksilata (360 μl, 2,29 mmol) i dobiva se 400 mg (0,749 mmol) 3-supstituiranog produkta (11) uz 32% iskorištenje u obliku svjetložutog ulja. C33H30N2O5 Mol. masa: 534,602; M+1 (dobiveno) =535,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,00 (2H, m), 7,67 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,40 (6H, m), 7,08 (1H, t, J = 1,9, 1,9 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (1H, t, J = 2,2, 2,2 Hz), 6,66 (1H, t, J = 1,7 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 5,6 Hz), 4,16 (2H, m), 3,71 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 5,8, 14,1 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 9,3, 14,0 Hz), 2,98 (2H, m), 2,01 (3H, s). ;(b) Metilni ester (S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (10). ;[image] ;Pripravlja se od (S)-4-[2-(3-benzoil-pirol-1-il)-2-metoksikarbonil-etil]-fenilnog estera benzojeve kiseline (6) prema Općim postupcima C-E. C21H19NO4 Mol. masa: 349,380; M+1 (dobiveno) = 350,3, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,68 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,48 (1H, m), 7,40 (3H, m), 7,10 (1H, t, J = 1,7, 1,9 Hz), 6,81 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,73 (1H, t, J = 2,9 Hz, 2,2 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,65 (1H, s), 4,66 (1H, dd, J = 5,6, 9,2 Hz), 3,72 (3H, s), 3,31 (1H, dd, J = 5,6, 13,9 Hz), 3,13 (1H dd, J = 9,5, 14,1 Hz). ;Primjer 4 ;(S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina (15). ;[image] ;Spoj se pripravlja kao što je opisano u Općem postupku A. Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (14) (1,6 g, 3,14 mmol) se hidrolizira čime se dobiva (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina (15) (1,2 g, 2,43 mmol) uz 77% iskorištenje u obliku kristala krem boje, koji se prekristaliziraju iz smjese EtOAc/heksan. t.t. 146°C - 147°C. C31H28N2O4 Mol. masa: 492,565; M+1 = 493,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,91 (2H, dd, J = 3,7, 7,3 Hz), 7,44 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,37 (3H, m), 7,27 (2H, t, J = 7,5, 7,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (1H, t, J = 2,4, 2,4 Hz), 6,42 (1H, t, J = 2,0, 2,7 Hz), 4,67 (1H, t, J = 7,1, 7,8 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,3, 6,6 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 6,8, 14,2 Hz), 3,18 (1H, dd, J = 8,0, 13,9 Hz), 2,93 (2H, m), 2,32 (3H, s). CHN (teoretski) C= 75,59; H= 5,73; N= 5,69; (dobiveno) C= 75,42; H= 5,80; N= 5,50. ;Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (14) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (14). ;[image] ;Spoj se pripravlja pomoću Mitsunobu spajanja kao što je opisano u Općem postupku B. Od metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (13) (2,0 g, 6,23 mmol) dobiva se spojeni produkt metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (14) (1,6g, 3,16 mmol) uz 51% iskorištenje u obliku svjetložutog ulja. C32H30N2O4 Mol. masa: 506,592; M+1 (nađeno) =507,1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,94 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (3H, m), 7,29 (2H, t, J = 7,3, 7,6 Hz), 7,12 (1H, t, J = 7,3, 7,2 Hz), 7,00 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, s), 6,42 (1H, s), 4,65 (4,17 (2H, t, J = 6,6, 6,8 Hz), 3,69 (3H, s), 3,33 (1H, dd, J = 6,6, 13,9 Hz), 3,19 (1H, dd, J = 9,3, 13,7 Hz), 2,92 (2H, t, J = 6,6, 7,1 Hz), 2,35 (3H, s). ;(b) Metilni ester (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (13) ;[image] ;Tirozin metilni ester (390 mg, 2,0 mmol) se doda u suspenziju 3-fenil-2,5-dimetoksi-tetrahidrofurana (500 mg, 2,4 mmol) i NaOAc (328 mg, 2,4 mmol) u H2O (10 ml) i HOAc (10 ml). Nakon zagrijavanja uz povrat tijekom 1 sata, dobiva se 562 mg (1,75 mmol) metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (13) uz 87% iskorištenje u obliku svjetložutog ulja. C20H19NO3 Mol. masa: 321,370; M+1 (dobiveno) =322,1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,47 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,30 (2H, t, J = 7,6, 7,8 Hz), 7,14 (1H, t, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,01 (1H, s), 6, 88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (1H, s), 6,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,43 (1H, s), 4,65 (1H, dd, J = 6,3, 8,5 Hz), 4,60 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,34 (1H, dd, J = 6,3, 13,9 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 8,8, 13,9 Hz). ;Primjer 5 ;(S)-3-{4-[2-(Benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina (16). ;[image] ;Metilni ester (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (13) se spaja s 2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etanolom kao u Općem postupku B (24% iskorištenje). Hidrolizom estera kao u Općem postupku A dobiva se kiselina: (S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina (16) uz 34% iskorištenje. C29H27N3O4, Mol. masa: 481,543; M+1 = 482,2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,49 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,30 (5H, m), 7,13 (2H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 7,09 (1H, t, J = 2,0, 2,0 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,77 (1H, t, J = 2,4, 2,7 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,47 (1H, t, J = 2,0, 2,7 Hz), 4,73 (1H, t, J = 7,6, 7,8 Hz), 4,15 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,40 (1H, dd, J = 7,6, 13,9 Hz), 3,26 (3H, s), 3,25 (1H, m). ;Primjer 6 ;N-(S)-(3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2pirol-1-il-propionil)-benzensulfonamid (17). ;[image] ;(S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (3) (275 mg, 0,661 mmol) otapa se u CH2Cl2 (10 ml) u atmosferi N2 na 23°C. 1,1-karbonildiimidazol (128 mg, 0,793 mmol) se nakon toga doda i otopina se miješa tijekom 16 sati. U odvojenu tikvicu, doda se uz miješanje 60% suspenzija natrijevog hidrida (26 mg, 0,661 mmol) u otopinu benzensulfonamida (124 mg, 0793 mmol) u suhom DMF (5 ml) na -78°C u atmosferi N2. Nakon 30 minuta, otopina se pusti da se ekvilibrira na 23°C tijekom 1 sata, nakon toga se dokapa špricom u prije spomenutu otopinu smjese anhidrida. Nakon dva sata, reakcija se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml) i ispere s H2O (20 ml), otopinom soli (20 ml) i suši na MgSO4. Kromatografijom na silikagelu s 30% smjesom EtOAc/heksan dobiva se acilsulfonamid 17 (37 mg, 0,0067 mmol) uz 10% iskorištenje u obliku bistrog ulja. C31H29N3O5: Mol. masa: 555,645; M+1 = 556,0. ;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,01 (4H, m), 7,70 (1H, m), 7,55 (3H, m), 7,44 (2H, d, J = 1,9 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,48 (2H, s), 6,21 (2H, s), 4,73 (1H, s), 4,55 (1H, dd, J = 4,4, 10,5 Hz), 4,19 (2H, t, J = 6,3, 6,1 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 3,9, 14,6 Hz), 3,02 (3H, m), 2,37 (3H, s). ;Primjer 7 ;N-(S)-(3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid (18). ;[image] ;Uz uporabu postupka opisanog u Primjeru 6 iz (S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (3) (200 mg, 0, 481 mmol) dobiva se N-(S)-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid (18) (130 mg, 0,263) uz 55% iskorištenje u obliku bistrog ulja, na sličan način onome koji se rabi za dobivanje N-(S)-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-benzensulfonamid (17). C26H27N3O5S; Mol. masa: 493,576; M+1=494, 2, 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7,93 (2H, dd, J = 2,4, 7,8 Hz), 7,4 (3H, m), 6,99 (1H, s), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (2H, s), 6,03 (2H, s), 4,62 (1H, široki s), 4,57 (1H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,5, 6,8 Hz), 3,35 (1H, dd, J = 5,1, 14,2 Hz), 3,09 (1H, m), 3,09 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,33 (3H, s). ;Primjer 8 ;(S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (21). ;[image] ;21 ;Hidrolizom 107 mg metilnog estera (S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (20) prema navedenom u Općem postupku A dobiva se (S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (21) (23 mg, 0,047 mmol) uz 22% iskorištenje u obliku žutog ulja. C29H30N2O5 Mol. masa za (S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (21): 486,559; M-1=485,2, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,96 (2H, dd, J = 2,2, 2,2 Hz), 7,41 (3H, m), 7,31 (1H, t, J = 2,0, 2,0 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,69 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 1,4, 2,9 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 7,1, 8,1 Hz), 4,12 (2H, t, J = 6,6, 6,8 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 6,8, 13,9 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 8,1, 13,9 Hz), 3,12 (1H, m), 2,99 (2H, t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,37 (3H, s), 1,11 (6H, dd, 6,8, 8,8 Hz). ;(a) Metilni ester (S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (20) pripravlja se na slijedeći način. ;[image] ;Metilni ester (S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-propionske kiseline (19) (300 mg, 0,952 mmol) se spaja s 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanolom kao u Općem postupku B čime se dobiva metilni ester (S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (20) (120 mg, 0,240 mmol) uz 25% iskorištenje. ;(b) Metilni ester (S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-propionske kiseline (19). ;[image] ;Pripravlja se prema Općim postupcima C-E. Naslovni spoj se dobiva na sličan način onome koji se rabi za dobivanje spoja #10 uz uporabu izobutiril-klorida. NMR (δ, CHCl3); 7,22 (1H, s); 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz); 6,67 (1H, m); 6,57 (1H, m); 4,68 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,34 (1H, m); 3,11 (2H, m); 1,13 (6H, t, J = 7,0, 7,0 Hz). CIMS m/z 316,1 (M)+ ;Primjer 9 ;(S)-2-(3-Cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (24). ;[image] ;Pripravlja se od metilnog estera (S)-2-(3-Cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (23) kao u Općem postupku A. C32H34N2O5 Mol. masa:526,623; M+1= 527,2,1. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 7,91 (2H, dd, J = 3,7, 7,1 Hz), 7,39 (3H, t, J = 3,2, 2,7 Hz), 7,30 (1H, s), 6,89 (2H, m), 6,75 (3H, m), 6,45 (1H, m), 4,68 (1H, m), 4,09 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,13 (1H, m), 2,95 (2H, m), 2,79 (1H, m), 2,34 (3H, s), 1,74 (5H, m), 1,66 (1H, m), 1,45 (2H, m), 1,26 (1H, m). ;Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (23) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (23). ;[image] ;Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-propionske kiseline (22) se spaja s 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanolom prema navedenom u Općem postupku B čime se dobiva naslovni spoj. ;(b) Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-propionske kiseline (22). ;[image] ;Naslovni spoj se dobiva uz 43% iskorištenje na sličan način onome koji se rabi za dobivanje spoja # 10 uz uporabu cikloheksan-karbonilklorida. 1H NMR (δ; CHCl3); 6,80 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,65 (2H, d, J = 8,5 Hz); 6,63 (1H, s); 6,54 (1H, s); 4,90 (1H, s); 4,65(1H, m); 3,71 (3H, s); 3,30 (1H, m); 3,13 (1H, m); 2,81 (1H, m); 1,79 (4H, m); 1,67 (1H, m); 1,45 (2H, m); 1,29 (3H, m). ;Primjer 10 ;(S)-3-{4-[2-(Benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-propionska kiselina (26). ;[image] ;Hidrolizom metilnog estera (S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-propionske kiseline (25) kao u Općem postupku A dobiva se naslovni spoj. C30H33N3O5 Mol. masa: 515,600; M+1=516,2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,35 (2H, m), 7,34 (1H, s), 7,23 (1H, s), 7,15 (1H, dt, J = 1,0, 7,5 Hz), 7,02 (1H, dt, J = 1,2, 7,8 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,74 (1H, s), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 1,5, 2,9 Hz), 4,73 (1H, t, J =7,6, 7,6 Hz), 4,07 (2H, m), 3,88 (2H, m), 3,37 (1H, dd, J = 7,6, 13,9 Hz), 3,28 (3H, s), 3,18 (1H, dd, J = 7,6, 13,9 Hz), 2,83 (1H, t, J = 8,8, 8,8 Hz), 1,77 (4H, m), 1,66 (1H, m), 1,46 (2H, dd, J = 2,4, 3,9 Hz), 1,27 (3H, m). ;Metilni ester (S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-propionske kiseline (25) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-{4-[2-(Benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-propionske kiseline (25). ;[image] ;25 ;Pripravlja se prema navedenom u Općem postupku B uz uporabu 2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etanola kao alkohola. NMR (δ; CHCl3); 7,34 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,25 (1H, s); 7,15(1H, t, J = 7,5, 7,8 Hz); 7,00 (1H, t, J = 7,5, 7,8 Hz); 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz); 6,73 (2H, d, J = 8,3 Hz); 6,65 (1H, s); 6,55 (1H, s); 4,66 (1H, m); 4,20 (2H, t, J = 5,1, 5,1 Hz); 3,92 (2H, t, J = 5,1, 5,1 Hz); 3,72 (3H, s); 3,32 (1H, m); 3,32 (3H, s); 3,18 (1H, m); 2,81 (1H, m); 1,79 (4H, m); 1,65 (1H, m); 1,42 (2H, m); 1,22 (3H, m). ;Primjer 11 ;(S)-2-(3-Cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionska kiselina (28). ;[image] ;Hidrolizom metilnog estera (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionske kiseline (27) prema navedenom u Općem postupku A dobiva se (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionska kiselina (28) (20 mg, 0,044 mmol) uz 16% iskorištenje u obliku svjetložutog ulja. C27H28FNO4 Mol. masa: 449,514; M+1 = 450,1 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,46 (1H, t, J = 7,5, 7,5 Hz), 7,20 (1H, m), 7,14 (1H, t, J = 7,3, 7,3 Hz), 7,07 (1H, t, J = 9,0, 9,5 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,5, 8,5 Hz), 6,90 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,5, 8,5 Hz), 6,66 (1H, s), 6,58 (1H, s), 5,06 (2H, s), 4,74 (1H, m), 3,40 (1H, m), 3,22 (1H, m), 2,83 (1H, t, d=12,2, 12,2 Hz). 1,80 (2H, m), 1, 68 (2H, m), 1,47 (3H, m), 1,29 (3H, m). ;Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionske kiseline (27) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionske kiseline (27). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku B spajanjem metilnog estera (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-propionske kiseline (27) s 2-fluor-benzilnim alkoholom. Naslovni spoj se izolira uz 70% iskorištenje. ;Primjer 12 ;(S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionska kiselina (33). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku A. U otopinu metilnog estera (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline (32) (2,608 g, 4,7 mmol) u 2-metoksi-etanolu (8 ml) i vodi (2 ml), koja se miješa, doda se litijev hidroksid (113 mg). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta, izlije u vodu, zakiseli vodenom otopinom HCl, ekstrahira s EtOAc i suši na MgSO4. Otapalo se uklanja uz sniženi tlak. Preostali ostatak se pročišćava kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 1:1 EtOAc:heksan. Nastala bijela pjena se prekristalizira uz uporabu smjese etil-acetat/heksan čime se dobivaju kristali u obliku bijelih iglica. Iskorištenje= 1,232 g, 51%. t.t. 187-188°C. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,87 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,17 (m, 1H), 7,0 (s, 1H, široki) 6,80 (d, 2H J = 8 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,15 (m, 1H), 4,07 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,41 (dd, 1H J = 14,4, 5,0) 3,11 (dd, 1H J = 14,4, 9,28) 2,89 (m, 2H), 2,29 (s, 3H); MS m/z 513 (M+1), 514 Anal. Rač. za C27H23F3N2O5 C, 63,28: H 4,52; N 5,47 dobiveno: C, 63,19; H, 4,48; N 5, 27. ;Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline (32) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline (32). ;[image] ;Pomoću postupka 32-A: Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline (31) (10 g, 2,93 mmol) u bezvodnom THF (10 ml) doda se trifenil-fosfin (768 mg, 2,93 mmol) i 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (595 mg, 2,93 mmol). Dodaje se kap po kap otopina dietil-azodikarboksilata (DEAD) (461 l, 2,93 mmol) u bezvodnom THF (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otapalo se nakon toga ukloni uz sniženi tlak čime se dobiva žuto ulje. ;Pomoću postupka 32-B: Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-3-(4-Hidroksi-fenil)-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline (32) (800 mg, 2,34 mmol) u bezvodnom THF (10 ml) doda se trifenil-fosfin (615 mg, 2,34 mmol) i 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (476 mg, 2,34 mmol). Dodaje se kap po kap otopina diizopropilazodikarboksilata (DIAD) (369 Rl, 2,34 mmol) u bezvodnom THF (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otapalo se nakon toga ukloni uz sniženi tlak čime se dobiva žuto ulje. ;Spojene reakcijske smjese iz Postupaka 32-A i 32-B pomiješaju se i pročišćavaju kromatografijom eluiranjem sa smjesom 1:10 do 1:1 EtOAc:heksan. Naslovni spoj se izolira u obliku neprozirnog ulja (2,608 g, 89% iskorištenje). 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,96 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,18 (m, 1H), 7,0 (s, 1H, široki) 6,79 (d, 2H J = 8,3 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,20 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,70 (s, 3H) 3,43 (dd, 1H J = 14,4, 5,12) 3,12 (dd, 1H J = 14,4, 9,5) 2,92 (t, 2H J = 6,6), 2,32 (s, 3H); MS m/z 526 (M+1), 527. ;(b) Metil ester (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline (31). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-3-(4-acetoksi-fenil)-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline (30) (2,13g, 5,57 mmol) u bezvodnom metanolu (20 ml) doda se K2CO3 (770 mg, 5,57 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 min. i izlije u vodu, zakiseli vodenom otopinom HCl, ekstrahira s EtOAc, suši na MgSO4 te se ukloni otapalo uz sniženi tlak, čime se dobiva svjetložuto ulje. (1,826 g, 96% iskorištenje). 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,19 (m, 1H), 7,1 (s, 1H, široki), 6,79 (d, 2H J = 8,6 Hz), 6,62 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,22 (m, 1H), 4,67 (s,1H) 3,72 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H J = 14,4, 5,4), 3,12 (dd, 1H J = 14,4, 9,8), 2,01 (s, 3H); MS m/z 342 (M+1), 343. ;(c) Metil ester (S)-3-(4-acetoksi-fenil)-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline (30). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-3-(4-acetoksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline (29) (2,9 g, 10,1 mmol) u CH2Cl2 (20 ml) dodaju se trifluorcteni anhidrid (1,71 ml, 12,1 mmol) i trifluormetansulfonska kiselina (1,07 μl, 12,1 mmol). Reakcijska smjesa postaje narančaste boje. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 5 minuta i izlije u NH4Cl otopinu, ekstrahira s EtOAc, suši (MgSO4). Otapalo se ukloni uz sniženi tlak. Nastalo narančasto ulje se pročišćava kromatografijom 1:10 do 1:1 EtOAc:heksan čime se dobiva željeni produkt u obliku bistrog ulja (2,13 g, 55% iskorištenje) 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,21 (m, 1H), 7,19 (s, 1H, široki), 6,94 (d, 2H J = 8,6 Hz), 6,90 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,23 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,51 (dd, 1H, J = 14,4, 5,4), 3,18 (dd, 1H J = 14,4, 9,5), 2,23 (s, 3H); MS m/z 384 (M+1), 385. ;(d) Metil ester (S)-3-(4-acetoksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline (29). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline 1 (10 g, 40 mmol) u CH2Cl2 (100 ml), doda se 2,6-lutidin (9,5 ml, 81,6 mmol) i acetil-klorid (5,8 ml, 8,16 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se izlije u vodu, ekstrahira s EtOAc, suši (MgSO4) te se ukloni otapalo uz sniženi tlak. Preostalo ulje se pročišćava kromatografijom, 1:5 EtOAc:heksan i produkt se dobiva u obliku bistrog ulja (8,25 g, 71%). 500 MHz 1H NMR (CDCl3) 6,96 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,91 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,67 (t, 2H, J = 2,0 Hz), 6,11 (t, 2H, J = 2,0 Hz), 4,68 (dd, 1H, J = 6,3, 8,8), 3,67 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H, J = 14,4, 6,3), 3,25 (dd, 1H J = 14,4, 8,8), 2,24 (s, 3H); MS m/z 288 (M+1), 289. ;Primjer 13 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-4-il-propionska kiselina (34, PD 0330732). ;Ovaj spoj se sintetizira kao što je opisano za Spoj 33 uz uporabu etil-4-piridil-acetata kao početne tvari.1H NMR D6-DMSO δ 2,30 (s, 3H) 2,85 (m, 3H) 3,02 (m, 2H) 4,11 (t, 2H) 6,80 (d, 2H) 7,06 (d, 2H) 7,44 (m, 3H) 7,65 (d, 2H) 7, 84 (d, 2H) 8,63 (s, 2H). MS (M-44) (minus karboksilat): 385,1. Anal. rač. za C26H24O4N2 1,67 H2O: C, 68,05; H, 5,82; N, 6,11. Dobiveno: C, 68,03; H, 6,00; N, 6,11. ;Primjer 14 ;(S)-2-(2-Acetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (37). ;[image] ;Metilni ester (S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (36) (601 mg, 1,27 mmol) se hidrolizira kao što je opisano u Općem postupku A čime se dobiva naslovni spoj u obliku bijele pjene (129 mg, 22% iskorištenje). t.t. 110°C - 112°C. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,91 (m, 2H), 7,37 (m, 3H), 6, 95 (m, 1H), 6,87 (m, 3H, široki) 6,70 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 6,09 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,47 (dd, 1H J = 14,4, 4,0) 3,15 (dd, 1H J = 14,4, 9,0) 2,90 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS m/z 459 (M+1), 460. ;(S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (36) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (36). ;[image] ;Pomoću postupka 36-A: Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[hidroksi]-fenil}-propionske kiseline (35) (500 mg, 1,74 mmol) u bezvodnom THF (15 ml) doda se trifenil-fosfin (685 mg, 2,61 mmol) i 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (388 mg, 1,91 mmol). Dodaje se kap po kap otopina DEAD (411 μl, 2,61 mmol) u bezvodnom THF (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otapalo se uklanja uz sniženi tlak, a ostatak se dobiva u obliku žutog ulja. ;Pomoću postupka 36-B: Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[hidroksi]-fenil}-propionske kiseline (35) (500 mg, 1,74 mmol) u bezvodnom THF (15 ml) dodaju se trifenil-fosfin (685 mg, 2,61 mmol) i 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (388 mg, 1,91 mmol). Dodaje se kap po kap otopina DIAD (514 l, 2,61 mmol) u bezvodnom THF (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otapalo se uklanja uz sniženi tlak i ostatak se dobiva u obliku žutog ulja. Sirovi produkti iz reakcija 36-A i 36-B pomiješaju se i pročišćavaju kromatografijom 1:10 do 1:1 etil-acetat: heksan čime se dobiva naslovni spoj u obliku neprozirnog ulja. (601 mg, 73% iskorištenje). 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,88 (s, 1H, široki) 6,82 (m, 2H) 6,61 (m, 2H), 6,09 (m, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,69 (s, 3H) 3,42 (dd, 1H J = 14,2, 5,37) 3,12 (dd, 1H J = 14,4, 9,76) 2,91 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS m/z 473(M+1), 474. ;(b) Metilni ester (S)-2-(2-Acetil-pirol-1-il)-3-{4-[hidroksi]-fenil}-propionske kiseline (35). ;[image] ;Intermedijar metilni ester (S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (34) se deacetilira prema navedenom u Općem postupku C. Produkt se pročišćava kromatografijom uz smjesa EtOAc:heksan 1:1 čime se dobiva bistro ulje koje se skrutnjava stajanjem (1,756 g, 88% iskorištenje). 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6,93 (m, 1H), 6, 83 (d, 2H J = 8,3 Hz) 6,63 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,10 (m, 1H), 5,37 (s,1H, široki), 3,68 (s, 3H) 3,40 (dd, 1H J = 14,2, 5,61 Hz) 3,12 (dd, 1H J = 14,2, 9,52) 2,35 (s, 3H), MS m/z 288 (M+1), 289. ;(c) Metilni ester (S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (34). ;[image] ;Prema Općim postupcima D i E. Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-3-(4-acetoksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline (30) (4,40 g, 15,3 mmol) u CH2Cl2 (50 ml) doda se acetil-klorid (1,31 ml, 18,4 mmol) i trifluormetansulfonska kiselina (1,63 ml, 18,4 mmol). Reakcijska smjesa postaje narančaste boje. Reakcijska smjesa se miješa tijekom 5 minuta i izlije u NH4Cl otopinu, ekstrahira s EtOAc, te suši (MgSO4). Otapalo se uklanja uz podtlak. Nastalo narančasto ulje se pročišćava kromatografijom 1:2 EtOAc:heksan čime se dobiva željeni produkt u obliku bistrog ulja (2,27g, 45%). 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6,96 (d, 2H J = 8,3 Hz) 6,92 (m, 2H) 6,89 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,10 (m, 1H), 3,70 (s, 3H) 3,47 (dd, 1H J = 14,4, 5,62 Hz) 3,12 (dd, 1H J = 14,4, 9,52) 2,35 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), MS m/z 330 (M+1), 331. ;Primjer 15 ;3-{4-[2-(Benzotiazol-2-ilsulfanil)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (39). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku A. Intermedijar metilni ester 3-{4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (38) se hidrolizira čime se dobiva bijela krutina koja se prekristalizira uz uporabu EtOAC i heksana, čime se dobiva bijeli kristalinični prašak (390 mg, 79%) t.t. 165°C-166°C; 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 7,75 (d, 8,05 Hz), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,91 (d, 2H J = 8,54 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 8,54 Hz), 6,69 (m, 2H), 6,14(m, 2H), 4,72 (dd, 1H, J = 5,86, 8,79 Hz), 4,31 (t, 2H, J = 6,59 Hz), 3,70 (t, 2H, J = 6,59 Hz), 3,38 (dd, 1H J = 14,16, 5,86 Hz), 3,22 (dd, 1H J = 14,16, 8,79); MS m/z 404 (M+1). ;Metilni ester (S)-3-{4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (38) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-{4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (38). ;[image] ;Prema Općem postupku B. Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-3-(4- hidroksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline (1) (828 mg, 3,38 mmol) u bezvodnom THF (15 ml) doda se trifenil-fosfin (886 mg, 3,38 mmol) i 2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etanol (800 mg, 3,38 mmol). Dodaje se kap po kap otopina DIAD (665 μl, 3,38 mmol) u bezvodnom THF (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otapalo se uklanja uz sniženi tlak i ostatak pročišćavaju kromatografijom 1:10 do 1:1 EtOAc:heksan. Produkt se dobiva u obliku neprozirnog ulja. Iskorištenje = 510 mg, 29%. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,85 (d, 1H, J = 8,06 Hz), 7,75 (d, 8,06 Hz), 7,40(m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,90 (d, 2H J = 8,8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,70(m, 2H), 6,14 (m, 2H), 4,68 (dd, 1H, J = 6,34, 8,79 Hz), 4,32 (t, 2H, J = 6,59 Hz), 3,71 (t, 2H, J = 6,59 Hz), 3,693 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H J = 13,9, 6,59 Hz), 3,19 (dd, 1H J = 13,9, 8,79); MS m/z 439 (M+1). ;Primjer 16 ;(S)-2-Pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (41). ;[image] ;Pripravlja se od metilnog estera (S)-2-pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (40) uz uporabu postupka hidrolize opisanog u Općem postupku A. (S)-2-Pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (42) dobiva se u obliku bistrog ulja. (454 mg, 45% iskorištenje) δ 7,85 (d,1H, J = 8,05 Hz), 7,45 (m, 2H), 7,33 (t, 1H, J = 8,05 Hz) 6,90 (d, 1H, J = 8,54), 6,75 (d, 2H J = 8,54) 6,69 (m, 2H), 6,15 (m, 2H) 4,73 (dd, 1H, J = 5,86, 9,3), 4,12 (t, 2H, J = 6,84) 3,37 (dd, 1H, J = 13,9, 5,86) 3,25 (m, 5H) MS m/z 425 (M+1) Anal. rač. za C22H20F3NO3 C, 65,50: H 5,00; N 3,47 dobiveno: C, 64,92; H, 5,15; N 3,28, ;Metilni ester (S)-2-pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (40) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-Pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (40). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku B. Pripravlja se iz intermedijara metilnog estera (S) -3-(4-hidroksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline (1) i 2-(2-trifluormetil-fenil)-etanola. Metilni ester (S)-2-pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (40) dobiva se u obliku neprozirnog ulja (1,04 g, 61% iskorištenje). δ 7,64 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,46 (m, 2H), 7,33 (t,1H, J = 7,8) 6,89 (d, 1H, J = 6,59), 6,75 (d, 2HJ = 6,59), 6,69 (m, 2H), 6,14 (m, 2H), 4,68 (dd, 1H, J = 6,59, 8,78), 4,12 (t, 2H, J = 6,8), 3,69 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H, J = 13,9, 6,59), 3,25 (t, 2H, J = 6,8), 3,16 (dd, 1H, J = 13,9, 8,78); MS m/z 418 (M+1). ;Primjer 17 ;(S)-3-{4-[2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (43). ;[image] ;Pripravlja se iz metilnog estera (S)-3-{4-[2-(4-Fenil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (42) uz uporabu postupka hidrolize opisanog u Općem postupku A čime se dobiva željeni produkt u obliku ružičaste pjene. ;Iskorištenje = 270 mg, 38%. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 2H), 7,09 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,18 (m, 1H), 6,90 (m, 3H) 6,73 (m, 4H), 6,10 (m, 2H), 4,65 (dd, 1H, J = 5,85, 8,79 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,15 Hz), 3,40 (dd, 1H J = 13,7, 8,79), 3,27-3, 08 (m, 11H); MS m/z 420 (M+1), 419 (M-1). ;(S)-3-{4-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (42) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-{4-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (42). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku B. Pripravlja se iz intermedijara metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline (1) i 2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etanola. Metilni ester (S)-3-{4-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (41) dobiva se u obliku bistrog ulja (740 mg, 70% iskorištenje). 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,26 (m, 2H), 6,91 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,98-6,76 (m, 5H), 6,70 (m, 2H), 6,14 (m, 2H), 4,69 (dd, 1H, J = 6,95, 8,79 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 7,08 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,43 (dd, 1H J = 6,35, 13,9), 3,21- 3,16 (m, 5H), 2,85 (široki s, 2H), 2,73 (široki s, 4H); MS m/z 434 M+1). ;Primjer 18 ;(S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (45). ;[image] ;Pripravlja se iz metilnog estera (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (44) uz uporabu postupka hidrolize opisanog u Općem postupku A. Produkt se prekristalizira iz etil-acetata i heksana čime se dobiva željeni produkt u obliku bijelih iglica. Iskorištenje = 1,20g, 58% t.t. =157-158°C. 1H NMR (500 MHz) CDCl3 δ: 7,80 (2H, m), 7,34 (3H, m), 6,87 (d, 2H J = 8,5 Hz), 6,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (2H, m), 6,11 (2H, m), 4,68 (1H, dd, J = 6,35, 8,79 Hz), 4,20 (2H, t, 6,83 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 6,1, 13,9 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 8,79, 13,9 Hz), 3,12 (2H, t, J = 6,59 Hz), 2,40 (3H, s). Anal. rač. za C25H24N2O3S: C 69,42, H 5,59, N 6,48 Dobiveno: C 69,41, H 5,53, N 6,29. MS m/z 433 (M+1), 431 (M-1). ;Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (44) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) (S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (44). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku B. Pripravlja se iz intermedijara metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline (1) i 2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etanola. (S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (44) dobiva se u obliku bistrog ulja. Iskorištenje = 2,15 g, 59%. 1H NMR (500 MHz) CDCl3 δ: 7,82 (2H, m), 7,35 (3H, m), 6,84 (m, 2H), 6,73 (2H, m), 6,66 (2H, m), 6,10 (2H, m), 4,65 (1H, dd, J = 6,59, 8,78 Hz), 4,23 (2H, t, 6,83 Hz), 3,65 (3H, m), 3,30 (1H, dd, J = 6,59, 13, 9 Hz), 3,17-3,11 (3H, m), 2,41 (3H, s). MS m/z 447 (M+1). ;Primjer 19 ;(S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (49). ;[image] ;Pripravlja se iz intermedijara metilnog estera 2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (48) uz uporabu postupka hidrolize opisanog u Općem postupku A. Produkt se pročišćava kromatografijom i prekristalizira iz smjese EtOAc/heksan čime se dobiva željeni produkt u obliku bijelog kristaliničnog praška. Iskorištenje =158 mg, 25%. 1H NMR (500 MHz) CDCl3 δ: 7,98 (2H, m), 7,43 (3H, m), 6,75 (dd, 4H, J = 9,0 Hz), 5,75 (1H, s), 4,70 (1H, dd, J = 4,64, 10,25 Hz), 4,19 (2H, t, 6,59 Hz), 3,30 (1H, dd, J = 4,64, 14,16 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 14,16, 10,25 Hz), 2,98 (2H, t, 6,59), 2,37 (3H, s), 1,99 (3H, široki s), 1,88 (3H široki s) MS m/z 479 (M+1) 477 (M-1). ;Metilni ester (S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (48) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (48). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (674 mg, 1,93 mmol) opisanog u Primjeru 47 u bezvodnom metanolu (10 ml) doda se K2CO3 (266 mg, 1,93 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 40 minuta, izlije u EtOAc, ispere vodom, suši (MgSO4) te se ukloni otapalo uz podtlak čime se dobiva metilni ester 2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[hidroksi ]-fenil}-propionske kiseline u obliku ulja. Ta se tvar rabi u Općem postupku B koji predstavlja reakciju spajanja. ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[hidroksi ]-fenil}-propionske kiseline (47) u THF (10 ml) na sobnoj temperaturi doda se trifenil-fosfin (541 mg, 2,06 mmol) i 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (541 mg 2,06 mmol). Dodaje se kap po kap otopina DIAD (406pl, 2, 06 mmol) u bezvodnom THF (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 72 sata. Otapalo se nakon toga ukloni uz podtlak i ostatak pročišćavaju kromatografijom eluiranjem sa smjesom 1:10 EtOAc:heksan do 1:1 EtOAc:heksan. Tako se dobiva željeni produkt u obliku bistrog ulja. Iskorištenje = 651 mg, 68%. 1H NMR (500 MHz) CDCl3 δ: 7,95 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6,76 (m, 4H), 5,75 (1H, s), 4,65 (1H, dd, J = 4,64, 10,25 Hz), 4,20 (2H, t, 6,59 Hz), 3,78 (3H, s), 3,42 (1H, dd, J = 4,64, 14,16 Hz), 3,06 (1H, dd, J = 14,16, 10,25 Hz), 2,91 (2H, t, 6,59), 2,30 (3H, s), 1,90 (3H, široki s), 1,82 (3H široki s) MS m/z 493 (M+1), 492 (M-1). ;(b) Metilni ester (S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (47). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (46) (2,45 g, 7,77 mmol) u THF (20 ml) na 0°C doda se N-klorsukcinamid (1,04 g, 7,77 mmol). Nakon 30 minuta, otapalo se uklanja uz podtlak i ostatak pročišćavaju kromatografijom sa smjesom 1:10 do 1:1 EtOAc:heksan čime se dobiva žuto ulje. Iskorištenje = 674 mg, 25%. 1H NMR (500 MHz) CDCl3 δ: 6,92-6,83 (m, 4H), 5,71 (s, 1H), 4,66 (1H, dd, J = 4,64, 10,01 Hz), 3,49 (1H, dd, J = 4,64, 14,16 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 14,16, 10,01 Hz), 2,23 (3H, s), 2,30 (3H, s), 1,92 (3H, široki s), 1,82 (3H široki s) MS m/z 350 (M+1) 348 (M-1). ;(c) Metilni ester (S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (46). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu L-tirozin metilnog estera (25 g, 0,128 mol) u toluenu (300 ml) doda se 2,5-heksandiona (15 ml, 0,128 mol) i p-toluensulfonska kiselina (1,22 g, 6,4 mmol). Smjesa se zagrijava uz povrat s Dean-Starke trapom tijekom 12 sati. Otapalo se uklanja uz podtlak i ostatak se ponovno otapa u etil-acetatu i filtrira kroz stupac silikagela. Otapalo se uklanja uz podtlak i produkt, žuto ulje, se rabi u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ: 6,60 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,47 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,47 (s,2H), 4,90 (dd, 1H, J = 11,2, 4,3 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H, J = 13,9, 4,3 Hz), 2,92 (dd, 1H, J = 13,9, 11,2 Hz), 1,85 (s, 6H); MS m/z 274 (M+1). ;Metilni ester (S)-2-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline se nakon toga otopi u diklormetanu (300 ml), te se dodaju acetil-klorid (9,1 ml, 0,128 mol) i 2,6-lutidin (14,9 ml, 0,128 mol). Reakcijska smjesa se miješa preko noći i nakon toga se izlije u etil-acetat i ekstrahira otopinom soli. Organski sloj se suši na MgSO4 te se ukloni otapalo uz podtlak čime se dobiva smeđe ulje. Ono se pročišćava kromatografijom sa smjesom etil-acetat:heksan 1:5 do 1:1, čime se dobiva bistri ulje. Iskorištenje= 22,14 g, 55% 1H NMR 500 MHz (CDCl3) δ 6,89-6,83 (m, 4H) 5,70 (s, 2H), 4,70 (dd, 1H, J = 9,77, 4,88 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,50 (dd, 1H, J = 13,9, 4,88 Hz), 3,11 (dd, 1H, J = 13,9, 9,77 Hz), 2,23 (3H, s), 1,93 (s, 6H); MS m/z 316 (M+1), 314(M-1) ;Primjer 20 ;(S)-3-(4-{2-[(7-klor-kinolin-4-il)-metil-amino]-etoksi}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina (51). ;[image] ;Metilni ester 3-(4-{2-[(7-klor-kinolin-4-il)-metil-amino]-etoksi}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (50) se hidrolizira uz uporabu postupka opisanog u Općem postupku A čime se dobiva 3-(4-{2-[(7-klor-kinolin-4-il)-metil-amino]-etoksi}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina 253 mg, 19%. 1H NMR 500 MHz (D6 DMSO) δ 8,59 (1H, d, J = 5,13 Hz), 8, 22 (1H, d, J = 9,03 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,13 Hz) 7,46 (1H, d, J = 9,03 Hz), 6,95 (1H, d, J = 5,13 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,05) 6,66-6,64 (4H, m), 5,80 (2H, s), 4,20 (1H široki s), 4,17 (2H, široki s), 3,60 (2H, široki s) 3,26-3,19 (1H, m), 2,96, (3H, s), 2,91-2,88 (1H, m) MS m/z 448 (M-1). ;Metilni ester (S)-3-{2-[(7-klor-kinolin-4-il)-metil-amino]-etoksi}-fenil)-2-pirol-il-propionske kiseline (50) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-{2-[(7-klor-kinolin-4-il)-metil-amino]-etoksi}-fenil)-2-pirol-il-propionske kiseline ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku B. Uz miješanje, u otopinu metilnog estera 3-(4-hidroksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline opisanog u Primjeru 1 (828 mg, 3,38 mmol) u bezvodnom THF (15 ml) doda se trifenil-fosfin (886 mg, 3,38 mmol i 2-[(7-klor-4-kinolil)-metilamino]-etanol (800 mg, 3,38 mmol). Dodaje se kap po kap otopina DIAD (665 μl, 3,38 mmol) u bezvodnom THF (5 ml) i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otapalo se uklanja uz podtlak i ostatak pročišćavaju kromatografijom sa smjesom 1:10 EtOAc/heksan do 1:1 EtOAc/heksan. Produkt se dobiva u obliku ulja. Iskorištenje = 1,36 g 87%. MS m/z 464 (M+1), 462 (M-1). ;Primjer 21 ;(S)-2-(3-Acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(4-metil-2-fenil-oksazol-5-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (55). ;[image] ;Pripravlja se od metilnog estera (S)-2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(4-metil-2-fenil-oksazol-5-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (54) opisanog u Općem postupku A. Željeni se produkt dobiva u obliku kristaliničnog praška krem boje. Iskorištenje = 148 mg. ;Metilni ester (S)-2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(4-metil-2-fenil-oksazol-5-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (54) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(3-Acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(4-metil-2-fenil-oksazol-5-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (54). ;[image] ;Pripravlja se od metilnog estera (S)-2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[hidroksi]-fenil}-propionske kiseline (53) i 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanola uz uporabu postupka opisanog u Općem postupku B. Željeni produkt se dobiva u obliku bistrog ulja. Iskorištenje = 474 mg. ;(b) Metilni ester (S)-2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[Hidroksi]-fenil}-propionske kiseline (53). ;[image] ;Metilni ester 2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (52) se deacetilira uz uporabu postupka opisanog u Primjeru ##;. Produkt se pročišćava uz uporabu kromatografije 1:1 EtOAc:heksan i produkt se dobiva u obliku ulja koje se skrutnjava stajanjem, čime se dobiva bijela kristalinična krutina. Iskorištenje= 487 mg, 72%. ;(c) Metilni ester (S)-2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (52). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera 2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (2,45 g, 7,77 mmol) u CH2Cl2 doda se acetil-klorid i trifluormetansulfonska kiselina. Otapalo se uklanja uz podtlak. Ostatak se pročišćava kromatografijom sa smjesom 1:10 do 1:1 EtOAc:heksan čime se dobiva naslovni spoj u obliku žutog ulja. Iskorištenje = 674 mg, 25%. ;Primjer 22 ;(S)-2-[2,5-Dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (59). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku A. Pripravlja se iz estera (58) (1,48 g, 2,62 mmol), čime se dobiva željeni produkt u obliku bijelog praška 0.50 g, 34%. Maseni spektar (M+1), 541(M-1) 539. ;Metilni ester (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (58) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (58) ;[image] ;Pripravlja se prema navedenom u Općem postupku B uz uporabu metilnog estera (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[hidroksi]-fenil}-propionske kiseline (57) (1,08 g, 2,9 mmol), čime se dobiva željeni produkt izoliran pomoću kromatografije (1:10: 1:1 etil-acetat:heksan u obliku bijele pjene. Iskorištenje=1,48 g, 92% Maseni spektar (M+1), 555 (M-1) 553 ;(b) Metilni ester (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[hidroksi]-fenil}-propionske kiseline (57). ;[image] ;Pripravlja se iz intermedijara opisanog u primjeru metilnog estera (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (56) deacetiliranog uz uporabu postupka opisanog u Općem postupku C. Produkt se pročišćava uz uporabu kromatografije 1:1 EtOAc:heksan i produkt se dobiva u obliku ulja koje se skrutnjava stajanjem, čime se dobiva bijela kristalinična krutina. Iskorištenje=4,5 g, 81% (M+1) 370 (M-1) 368. ;(c) Metilni ester (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (57) ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera 2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[acetoksi]-fenil}-propionske kiseline (6,0 g, 19 mmol) u CH2Cl2 (50 ml) doda se trifluorcteni anhidrid (4, 0 ml, 28,5 mmol) i trifluormetansulfonska kiselina (4, 0 ml, 28, 5 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Reakcijska smjesa se izlije u otopinu amonijevog klorida i ekstrahira etil-acetatom. Organski sloj se suši na (MgSO4) te se ukloni otapalo uz podtlak. Ostatak se pročišćava kromatografijom sa smjesom 1:10 do 1:1 EtOAc:heksan, čime se dobiva žuto ulje. Iskorištenje = 6,22 g, 80% (M+1) 412 (M-1) 410. ;Primjer 23 ;3-{4-[2-(2-Fenil-benzimidazol-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (61). ;[image] ;Pripravlja se iz metilnog estera 3-{4-[2-(2-fenil-benzimidazol-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (60) uz uporabu postupka hidrolize opisanog u Općem postupku A, čime se dobiva željeni produkt u obliku bijele pjene. Iskorištenje = 697 mg, 65%. t.t. 210-212°C. (M+1) 452, (M-1) 450. ;Metilni ester 3-{4-[2-(2-fenil-benzimidazol-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (60) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-{4-[2-(2-fenil-benzimidazol-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (60). ;[image] ;Pripravlja se iz intermedijara metilnog estera 3-(4-hidroksi-fenil)-2-[pirol-1-il]-propionske kiseline (1) opisan u Primjeru 1 i 2-(2-fenil-benzimidazol-1-il)-etanola uz uporabu postupka opisanog u Općem postupku B. Željeni produkt se dobiva u obliku bijele pjene. 1,125 g, 71% iskorištenje M+1 (dobiveno) = 466. ;Primjer 24 ;2-(3-Brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi3-fenil}-propionska kiselina (64). ;[image] ;Smjesa metilnog estera (S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (64) (150 mg, 0,29 mmol) i litijevog hidroksida (35 mg, 1,47 mmol) u 2-metoksietanolu (4 ml) i vodi(1 ml) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Smjesa se izlije u vodu, zakiseli vodenom otopinom 2N HCl, ekstrahira s EtOAc i suši na MgSO4. Otapalo se uklanja uz sniženi tlak čime se dobiva željena propionska kiselina (125 mg, 87%) u obliku bijele krutine. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,96 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,92 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,74 (m, 3H), 6,57 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,63 (dd, 1H, J = 8,3, 6,8 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,33 (dd, 1H, J = 13,9, 6,8 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 13,9, 8,3 Hz), 2,98 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,37 (s, 3H); MS m/z 495,497 (M+1). ;Metilni ester (S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (63) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (63). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku B. Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-2-(2-brom-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (63) (1,00 g, 3, 08 mmol), trifenilfosfina (809 mg, 3,08 mmol) i 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanola (626 mg, 3,08 mmol) u THF (15 ml) dodaje se kap po kap otopine dietilazodikarboksilata (500 μl, 3,08 mmol) u THF (4 ml). Smjesa se miješa preko noći, te nakon toga ukoncentrira. Ostatak se kromatografira na silikagelu eluiranjem sa smjesom 30%-40% EtOAc u heksanu, čime se dobiva spojeni produkt (590 mg, 38%) u obliku žutog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,99 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 6,87 (m, 2H), 6,73 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 4,59 (dd, 1H, J = 9,0, 6,1 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H, J = 13,9, 6,1 Hz), 3,14 (dd, 1H, J = 13,9, 9,0 Hz), 2,97 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,36 (s, 3H); MS m/z 509, 511 (M+1). ;Metilni ester (b) (S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (62). ;[image] ;Uz miješanje u hladnu otopinu (-78°C) metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (1,00 g, 4,08 mmol) u THF (20 ml) doda se N-bromsukcinimid (724 mg, 4,08 mmol). Nastala smjesa se zagrijava na 0°C i miješa tijekom 3 sata. Otapalo se uklanja uz sniženi tlak i ostatak kromatografira na silikagelu eluiranjem sa smjesom 17%-27% EtOAc u heksanu, čime se dobiva željeni produkt (1, 08 g,82%) u obliku svjetlosmeđeg ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6,86 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,71 (m, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 4,59 (dd, 1H, J = 9,0, 6,3), 3,71 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H, J = 13,9, 6,3), 3,12 (dd, 1H, J = 13,9, 9,0); MS m/z 325 (M+1). ;Primjer 25 ;2-(2-Brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (67). ;[image] ;Pripravlja se pomoću postupka opisanog u Općem postupku A od metilnog estera (S)-2-(2-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (67), čime se dobiva željena propionska kiselina (93%) u obliku gotovo bijele krutine. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,95 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 6,18 (t, 1H, J = 3,4 Hz), 6,10 (m, 1H), 5,10 (dd, 1H, J = 8,8, 6,1 Hz), 4,15 (m, 2H), 3,41 (dd, 1H, J = 14,2, 6,1 Hz), 3,18 (dd, 1H, J = 14,2, 8,8 Hz), 2,96 (m, 2H), 2,35 (s, 3H); MS m/z 495, 497 (M+1). ;Metilni ester (S)-2-(2-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (66) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(2-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (66). ;[image] ;Pripravlja se pomoću postupka opisanog u Općem postupku B iz metilnog estera (S)-2-(2-brom-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (65), čime se dobiva smjesa početne tvari i željenog produkta. U otopinu ostatka (0,61 mmol) u acetonitrilu (10 ml) doda se trietilamin (110 μl, 0,93 mmol) i benzoil-klorid (130 μl, 0,93 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, a otapalo se uklanja uz sniženi tlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu eluiranjem sa smjesom 20% do 30% EtOAc u heksanu, čime se dobiva željeni ester (190 mg, 12% ukupno) u obliku žutog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,97 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 6, 89 (m, 3H), 6,76 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,17 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,05 (dd, 1H, J = 9,0, 6,1 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H, J = 14,2, 6,1 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 14,2, 9,0 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,35 (s, 3H); MS m/z 509, 511 (M+1). ;(b) Metilni ester (S)-2-(2-brom-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (65). ;[image] ;Uz miješanje u hladnu (-78°C) otopinu metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (1,00 g, 4,08 mmol) u THF (20 ml) doda se N-bromsukcinimid (724 mg, 4,08 mmol). Nastala smjesa se miješa na -78°C tijekom 15 minuta, te nakon toga zagrije na 0°C i miješa tijekom 3 sata. Otapalo se uklanja uz sniženi tlak i ostatak kromatografira na silikagelu eluiranjem sa smjesom 17% do 27% EtOAc u heksanu, čime se dobiva željena pirol (1,01 g, 77%) u obliku svjetlosmeđeg ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6,89 (m, 3H), 6,69 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,18 (m, 1H), 6,09 (m, 1H), 5,05 (dd, 1H, J = 9,0, 6,3 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,35 (dd, 1H, J = 14,2, 6,3 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 14,2, 9,0 Hz); MS m/z 324, 326 (M+1). ;Primjer 26 ;2-(2-klor-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (70). ;[image] ;Pripravlja se pomoću postupka opisanog u Općem postupku A. Hidrolizom metilnog estera (70) dobiva se željena kiselina (59%) u obliku bijele krutine. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8,03 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 6,75 (m, 3H), 6,13 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 5,08 (dd, 1H, J = 9,0, 6,1 Hz), 4, 20 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,40 (dd, 1H, J = 14,2, 6,1 Hz), 3,19 (dd, 1H, J = 14,2, 9,0 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,37 (s, 3H); MS m/z 451, 453 (M+1). ;Metilni ester (S)-2-(2-klor-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (69) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(2-klor-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (69). ;[image] ;Pripravlja se pomoću postupka opisanog u Općem postupku B iz metilnog estera (S)-2-(2-klor-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (70), čime se dobiva željeni produkt (45%) u obliku žutog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,97 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,90 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,75 (m, 3H), 6,12 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,02 (dd, 1H, J = 9,3, 6,1 Hz), 4,19 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H, J = 14,2, 6,1 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 14,2, 9,3 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,35 (s, 3H); MS m/z 465, 467 (M+1). ;(b) Metilni ester (S)-2-(2-klor-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (68). ;[image] ;Pripravlja se od metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (1) i N-klorsukcinimida, čime se dobiva željena pirol (41%) u obliku žutog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6,88 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,77 (m, 1H), 6,6 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,13 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 5,02 (dd, 1H, J = 9,3, 6,1 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,36 (dd, 1H, J = 14,2, 6,1 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 14,2, 9,3 Hz); MS m/z 314, 316 (M+1). ;Primjer 27 ;(S)-2-(2-Butiril-pirol-1-il)-3-14-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (74). ;[image] ;Pripravlja se pomoću postupka opisanog u Općem postupku A od metilnog estera (S)-2-(2-butiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (75), čime se dobiva naslovna kiselina. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,97 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 6,89 (m, 3H), 6,71 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,12 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,51 (m, 1H), 3,19 (dd, 1H, J = 14,5, 9,4 Hz), 2,95 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,71 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,67 (q, 2H, J = 7,3 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz). MS m/z 487 (M+1). ;(S)-2-(2-butiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (73) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(2-butiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (73). ;[image] ;Pripravlja se pomoću postupka opisanog u Općem postupku B od metilnog estera (S)-2-(2-butiril-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (74), čime se dobiva željena produkt (27%) u obliku bezbojnog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,96 (m, 2H), 7,42 (m, 3H), 6,94 (m, 1H), 6,84 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,08 (m, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H, J = 14,2, 5,4 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 14,2, 9,8 Hz), 2,93 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,66 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,64 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz); MS m/z 501 (M+1). ;Slijedeći spojevi pripravljaju se prema Općim postupcima C-E. ;(b) Metilni ester (S)-2-(2-butiril-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (72). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-3-(4-acetoksi-fenil)-2-(2-butiril-pirol-1-il)-propionske kiseline (73) (790 mg, 2,21 mmol) u bezvodnom metanolu (20 ml) doda se kalijev karbonat (306 mg, 2,21 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta. Otapalo se uklanja uz sniženi tlak. Ostatak se prebaci u EtOAc, ispere s 2N vodenom otopinom HCl, te suši na MgSO4.Ootapalo se uklanja uz sniženi tlak čime se dobiva željeni fenol (580 mg, 83%) u obliku bezbojnog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6,90 (m, 4H), 6,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,12 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,44 (dd, 1H, J = 14,3, 5,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 14,3, 9,5 Hz), 2,68 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz); MS m/z 316 (M+1). ;(c) Metilni ester (S)-3-(4-acetoksi-fenil)-2-(2-butiril-pirol-1-il)-propionske kiseline (71). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (1) (1,0 g, 4,04 mmol) u acetonitrilu (40 ml) doda se trietilamin (735 μl, 5,26 mmol) i acetil-klorid (375 μl, 5,26). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcija se ukoncentrira. Ostatak se prebaci u vodu, ekstrahira s EtOAc, suši na MgSO4, te ukoncentrira. Sirovi materijal se nakon toga otopi u diklormetanu (15 ml). Doda se butiril klorid (505 μl, 4,85 mmol), nakon čega slijedi triflatna kiselina (430, μl, 4,85 mmol). Reakcija se miješa tijekom 10 sekundi, izlije u zasićenu vodenu otopinu NH4Cl, te ekstrahira s EtOAc. Organski sloj se suši te se ukloni otapalo uz sniženi tlak. Ostatak se kromatografira na silikagelu eluiranjem sa smjesom 25% do 30% EtOAc u heksanu, čime se dobiva željena pirol (790 mg, 55%) u obliku bistrog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6,91 (m, 6H), 6,14 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,52 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,66 (m, 2H), 0,93 (t, 3H, J = 8,5 Hz); MS m/z 358 (M+1). ;Primjer 28 ;(S)-2-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionska kiselina (76). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu metilnog estera (S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (1) (500 mg, 1,82 mmol) u dimetilformamidu (20 ml) doda se natrijev hidrid (218 mg, 5,46 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta i doda se 2-fluorbenzil-bromid (440 μl, 3,64 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli vodenom otopinom 2N HCl, ekstrahira s EtOAc. Otapalo se suši na MgSO4 i ukoncentrira uz sniženi tlak. Ostatak se prebaci u metanol (20 ml) i doda se litijev hidroksid (437 mg, 18,2 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 sata. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli vodenom otopinom 2N HCl, ekstrahira s EtOAc. Otapalo se suši na MgSO4, ukoncentrira uz sniženi tlak, te kromatografira eluiranjem sa smjesom 10% do 25% 6:1 EtOAc:HOAc u heksanu, čime se dobiva željena propionska kiselina (300 mg, 45%). 500 MHz 1H NMR (DMSO) δ 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,76 (m, 4H), 5,47 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,82 (dd, 1H, J = 11,2, 4,4 Hz), 3,29 (m, 1H), 2,96 (dd, 1H, J = 13,8, 11,2 Hz), 2,45 (s, 6H); MS m/z 368 (M+1). ;Metilni ester (S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (75) pripravlja se na slijedeći način. ;Metilni ester (S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-propionske kiseline (75). ;[image] ;Uz miješanje, u otopinu L-tirozin metilnog estera (3,90 g, 20,0 mmol) u toluenu (200 ml) doda se 2,5-heksandion (2,34 ml, 20,0 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (100 mg, 0,5 mmol). Smjesa se zagrijava uz povrat 96 sati, te nakon toga ukoncentrira. Netopljiva krutina se filtrira i ispere s EtOAc. Filtrat se ukoncentrira i kromatografira eluiranjem sa smjesom 10% do 25% 6:1 EtOAc:HOAc u heksanu, čime se dobiva željena pirol (3,14 g, 57%) u obliku žutog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6,60 (d, 2H, J = 6,6 Hz), 6,47 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,47 (s, 2H), 4,90 (dd, 1H, J = 11,2, 4,3 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,24 (dd, 1H, J = 13,9, 4,3 Hz), 2,92 (dd, 1H, J = 13,9, 11,2 Hz), 1,85 (s, 6H); MS m/z 274 (M+1). ;Primjer 29 ;(S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina (80). ;[image] ;Pripravlja se prema navedenom u Općem postupku A od metilnog estera (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (79) koja se hidrolizira čime se dobiva željena propionska kiselina (98%) u obliku smeđe krutine. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 81,3 (m, 2H), 7,46 (m, 3H), 7,16 (m, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,60 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,55 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,96 (m, 1H), 5,89 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,95 (dd, 1H, J = 10,0, 5,1 Hz), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,25 (m, 2H), 3,07 (m, 3H), 2,86 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS m/z 507 (M+1). ;Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (79) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (79). ;[image] ;Pripravlja se prema navedenom u Općem postupku B iz metilnog estera 3-(4-hidroksi-fenil)-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (1) i kromatografira na silikagelu eluiranjem sa smjesom 15% do 50% EtOAc u heksanu, čime se dobiva željena pirol (300 mg, 39%) u obliku žutog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 8,03 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,17 (m, 3H), 6,84 (m, 2H), 6,59 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 6,53 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,94 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 5,87 (d, 1H, J = 3,4 Hz), 4,92 (dd, 1H, J = 9,9, 5,0 Hz), 4, 18 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (m, 2H), 2,99 (m, 3H), 2,86 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H); MS m/z 521 (M+1). ;(b) 3-[4-(2-Fluor-benziloksi)-fenil]-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina (78). ;[image] ;Pripravlja se prema navedenom u Općem postupku A od metilnog estera 3-(4-hidroksi-fenil)-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (77), čime se dobiva željena propionska kiselina (23%) u obliku žute krutine. 500 MHz 1H NMR (DMSO) δ 7,49 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,19 (m, 5H), 6,78 (m, 2H), 6,67 (d, 2H, 7= 8,8 Hz), 6,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 5,81 (d, 2H, J = 3,2 Hz), 5,70 (d, 2H, J = 3,4 Hz), 5,02 (s, 2H), 4, 85 (dd, 1H, J = 10,7, 4,6 Hz), 3,17 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,23 (s, 3H); MS m/z 430 (M+1). ;(c) Metilni ester 3-(4-hidroksi-fenil)-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline (77). ;[image] ;Pripravlja se pomoću postupka opisanog u Primjeru 27 (a) od 1-fenil-1,4-pentandiona čime se dobiva sirovi pirol koji se rabi u slijedećim stupnjevima. MS m/z 336 (M+1). ;Primjer 30 ;(S)-2-(2,5-Dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (82). ;[image] ;Pripravlja se pomoću postupka opisanog u Općenitom postupku A pomoću in situ hidrolize metilnog estera (81). Produkt se kromatografira na silikagelu eluiranjem sa smjesom 30% do 60% EtOAc u heksanu kako bi se izolirala željena propionska kiselina (5%) u obliku crvenih kristala. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,96 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,63 (m, 4H), 5,61 (s, 2H), 4,63 (dd, 1H, J = 10,0, 4,9 Hz), 4,38 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,38 (dd, 1H, J = 13,9, 4,9 Hz), 3,00 (dd, 1H, J = 13,9, 10,0 Hz), 2,77 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,84 (s,6H); MS m/z 445(M+1). ;Primjer 31 ;3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (87). ;[image] ;Prema Općem postupku A. Doda se LiOH (0,24 g, 10 mmol) u 10 ml H2O u otopinu etilnog estera 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (86) u 20 ml smjese THF/metanol (1/1) te se miješa tijekom 17 sati. Otapalo se uklanja i ostatak se ponovno otapa in H2O. Ta smjesa se zakiseli s u HCl, te se produkt sakupi filtriranjem. 0,36g (56% iskorištenje). t.t.: 90 °C do 92 °C, MS (M+1) 429. ;Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (86) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (86). ;[image] ;Doda se oksalil-klorid (0,5 ml) u otopinu 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-octene kiselina (84) (0,7 g, 2,88 mmol) u 10 ml CH2Cl2 s jednom kapi DMF, te se miješa na sobnoj temperaturi tijekom jednog sata. Otapalo se nakon toga upari, te se ostatak ponovno otapa u CH2Cl2 (20 ml). U tu se smjesu doda etil-3-fenil-2-pirolopropionat (85), nakon čega slijedi AlCl3 (0,77 g, 5,75 mmol). Smjesa se miješa tijekom 17 sati. Nakon toga se dodaju voda i EtOAc. Organski sloj se ispere otopinom soli i zasićenom vodenom otopinom NaHCO3. Čisti produkt se izolira kromatografijom na stupcu (2/1 = heksan/EtOAc) (0,62 g,45%). MS: M+1: 457,2. ;(b) Etil-3-fenil-2-pirolopropionat (85). ;[image] ;Trietilamin (3,3 ml) se doda u otopinu etil-fenilalanina u 50 ml CH2Cl2, smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 minuta. Otapalo se nakon toga ukloni i ostatak se ponovno otopi u dietil-eteru. Sol trietilamin HCl se uklanja filtriranjem, te se filtrat ukoncentrira kako bi se uklonilo ulje. U to se ulje doda H2O (25 ml), octena kiselina (25 ml), te NaOAc (3,87 g, 47, 2 mmol), te 2,5-dimetoksitetrahidrofuran (5,2 ml, 40,1 mmol). Smjesa se zagrijava na 100 C tijekom 15 minuta i nakon toga hladi na sobnu temperaturu te razrijedi s EtOAc/H2O. Organski sloj se ispere otopinom soli i suši na MgSO4, a otapalo se uklanja uz sniženi tlak. Pročišćavanjem ostatka kromatografijom na stupcu (10% EtOAc/heksan) dobiva se 2,54 g čistog produkta (47%). ;(c) 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il) octena kiselina (84). ;[image] ;KOH (1,79 g, 31,8 mmol) se doda u otopinu 4-(2-cijanoetil)-5-metil-2-feniloksazola (83) (1,5 g, 7,07 mmol) u smjesi etanol/H2O na sobnoj temperaturi. Smjesa se nakon toga zagrijava uz povrat tijekom 20 sati. Otapalo se uklanja uz sniženi tlak. Ostatak se otapa u H2O, ispere eterom, te se vodeni sloj zakiseli s 1 N HCl. Produkt se sakupi filtriranjem i suši čime se dobiva bijeli prašak. 0,7 g (44% iskorištenje). ;(d) 4-(2-cijanoetil)-5-metil-2-feniloksazol (83). ;[image] ;4-(2-brometil)-5-metil-2-feniloksazol (84-1) (1,33 g, 5 mmol) se doda u suspenziju KCN (0,65 g, 10 mmol) u 10 ml DMSO na sobnoj temperaturi. Smjesa se miješa tijekom 17 sati, nakon toga razrijedi vodom (100 ml), ekstrahira s EtOAc, suši i upari, čime se dobiva 1,1 g produkta koji se rabi u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja. ;(e) 4-(2-Brometil)-5-metil-2-feniloksazol (82). ;[image] ;Trifenifosfin (18 g, 68,9 mmol) i N-bromsukcinimid (12 g, 68,9 mmol) se dodaju u otopinu 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanola (11,16 g, 54,9 mmol) u 100 ml THF. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. TLC i MS ukazuju da je reakcija završila. Reakcijska smjesa se nakon toga razdijeli između EtOAc i zasićene otopine NaHCO3. Organski sloj se ispere otopinom soli, suši i pročišćava kromatografijom na stupcu (3:1 = heksan: EtOAc). Produkt se izolira u obliku svjetlosmeđeg praška (13,5 g, 92,5%). ;Primjer 32 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionska kiselina (91). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku A. Ciljni spoj dobiva se bazičnom (LiOH) hidrolizom 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline (90) u THF/H2O. t.t.: 146 °C do 147 °C, MS (M+1): 434, Anal. rač. za C25H23O4NS: C, 69,26; H, 5,35, N, 3,23. Dobiveno: C, 68,90; H, 5,43, N, 3,06, te 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,95-6, 75 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Etilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline (90) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline (90). ;[image] ;Benzilna skupina u etil-3-(p-benziloksifenil)-2-tiofenpropionatu (89) se uklanja s TMSI uz uporabu acetonitrila kao otapala. Rabi se Opći postupak B za pripravu naslovnog spoja. U otopinu 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanola i nastalog fenola, te trifenil-fosfin u 10 ml THF na 0 °C doda se DEAD (1,00 ml, 6,4 mmol). Smjesa se nakon toga miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati. Otapalo se uklanja i etilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline (90) se izolira kromatografijom na stupcu (2,1 g, 84%). ;(b) Etil-3-(p-benziloksifenil)-2-tiofenpropionat (89). ;[image] ;U otopinu etil-2-tiofenacetata (1,5 ml, 9,99 mmol) u 50 ml THF u atmosferi dušika dodaje se LiHMDS (10 ml, 1,0 M u THF) kap po kap na -40 °C. Nakon što se smjesa miješa tijekom 30min., doda se spoj 3 u THF (50 ml). Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi slijedećih 20 sati. Otapalo se uklanja i produkt se sakupi kromatografijom na stupcu (2,9 g, 81%). ;(c) p-Benziloksibenzil-bromid (88). ;[image] ;U otopinu 4,6 g PBr3 u 5 ml suhog THF na -5 °C doda se otopina 0,66 ml piridina u 1,3 ml THF, nakon čega slijedi otopina 2 u 75 ml THF. Smjesa se nakon toga miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 sati, TLC i MS ukazuju da je reakcija završila. Reakcija se razrijedi s THF (100 ml) i filtrira kroz celit, te se dobiva produkt (12 g, 87%) koji se rabi u slijedećem stupnju bez daljnjeg pročišćavanja. ;Primjer 33 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina (92). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u Primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-2-2-piridin-3-il acetatom. t.t.: 74,4-75,80 °C, MS (M+1): 471, Anal. rač. za C26H24O4N2: C,66,32; H, 5,49, N, 5,95. Dobiveno: C, 66,34; H, 5,86, N, 5, 81, 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,37- 6,73 (m, 13H), 4,1 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Primjer 34 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina (93). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-2-fenil acetatom. t.t.: 177,9 °C do 179,1 °C, MS (M+1): 417, Anal. rač. za C25H24O4N2: C, 72,10; H, 5,81, N, 6,73. Dobiveno: C, 73,41; H, 6,04, N, 6, 64, 1H NMR (CDCl3) δ 6,6-7,9 (m, 15H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Primjer 35 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3triflorofenil)-propionska kiselina (94). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-2-(3-trifluorofenil)-acetatom. t.t.: 118,8 °C do 110 °C, MS (M+1): 496,2.; Anal. rač. za C28H24O4NF3 HCl: C, 65,00; H, 4,79, N, 2,71. Dobiveno: C, 65,17; H, 4,37, N, 2,32, 1H NMR (DMSO-D6) δ 6,65-7, 9 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Primjer 36 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina (R) (95). ;[image] ;U otopinu 2-feniloctene kiseline (10 g, 73,4 mmol) u oksalil-kloridu (7 ml, 80,2 mmol) i 200 ml CH2Cl2 dodaju se 2 kapi DMF te se otopina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, otapalo se uklanja i ostatak se otopi u 50 ml THF. U tu se otopinu dodaje kap po kap otopina litij-(R)-(+)-4-benzil-2-oksazolidinona (6,58 g, 37,1 mmol) u THF (50 ml). Nastala smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 17 sati. Otapalo se uklanja i ostatak se tretira zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira u CH2Cl2. Organski sloj se ispere otopinom soli, te se otapalo uklanja, čime se dobiva 10,5 g ulja (97%). t.t.: 124,1 °C do 125 °C, MS (M+1): 428,1; Anal. rač. za C27H25O4N: C, 75,86; H, 5,89, N, 3,28. Dobiveno: C, 75, 84; H, 5,91, N, 3,24, 1H NMR (DMSO-D6) δ 12,5 (široki s, 1H), 7,05-6, 75 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,7-2, 88 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Primjer 37 ;2-(4-Metoksi-fenil)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (96). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-p-metoksifenilacetatom. t.t.: 114,7 ̨°C do 116,6 °C, MS (M+1): 458,1; Anal. rač.za C28H27O5N: C, 73,51; H, 5,95, N, 3,06. Dobiveno: C, 73,31; H, 5,76, N, 2,89, 1H NMR (DMSO-D6) 8 7,85-6,70 (m, 13H), 3,65 (s, 3H), 4,1 (t, 2H), 3,1 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,7-2, 88 (m, 2H), 2,25 (s, 3H). ;Primjer 38 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (100). ;[image] ;Spojevi 99 (0,213 g, 1,06 mmol) i 97 (0,285 g, 1,17 mmol) se pomiješaju u 20 ml CH2Cl2 zajedno s NaBH(OAc)3 (0,337 mg, 1,6 mmol) i HOAc (0,7 ml) na 0 °C tijekom 24 sata. Reakcija se nakon toga razrijedi s CH2Cl2 i ispere zasićenom otopinom NaHCO3. Organski sloj se ukoncentrira i pročišćava kromatografijom (4: 1 EtOAc:heksan), čime se dobiva produkt u obliku krutine (0,15 g, 35%). t.t.: 85,1 °C do 87,4 °C, MS (M+1): 416,1; Anal. rač. za C25H25O3N3: C, 70,42; H, 5,98, N, 9,85. Dobiveno: C, 70,36; H, 5,97, N, 9, 65, 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,9-5, 9 (m, 13H), 4,79 (t, 2H), 2,89-3,5 (m, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,2 (s, 3H). ;Spojevi 99 i 98 se pripravljaju na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-(4-aminofenil)-2-pirolopropionske kiseline (99). ;[image] ;Nitro skupina u spoju 98 se reducira u amino skupinu s Raney niklom u MeOH, koji se rabi bez daljnjeg pročišćavanja. ;(b) Metilni ester 3-(4-nitrofenil)-2-pirolopropionske kiseline (98). ;[image] ;Smjesa 4-nitrofenilalanina (2,03 g, 9,66 mmol), 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (2,15 ml, 16,6 mmol), te natrijevog acetata (1,603 g, 19,5 mmol) u 10 ml vode i 10 ml octene kiseline zagrijava se na 100 C tijekom 20 minuta. Crna krutina se razdijeli između EtOAc i H2O. Organski sloj se suši te se ukloni otapalo. 0,6 g čistog spoja (3-(4-nitrofenil)-2-pirolopropionska kiselina) dobiva se kromatografijom na stupcu (5% MeOH/CH2Cl2). Produkt se tretira s TMSCHN2 čime se dobiva metilni ester (98). ;(c) 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-acetaldehid (97). ;[image] ;2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanol (0,5 g, 2,5 mmol) se doda u otopinu ([1,1,1-triacetoksi-1,1-dihidro-1,2-benzojodoksol-3(1H)-ona (DessMartin reagens) u 10 ml CH2Cl2, smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom jednog sata. TLC i MS ukazuju da je reakcija završila, te se aldehid 97 izolira u obliku ulja. ;Primjer 39 ;2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina (101). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-2,2-metilfenilacetatom. t.t.:178 °C do 179 °C, MS (M+1): 442,1; Anal. rač. za C28H27O5N 1/3 H2O: C, 75,08; H, 6,18, N, 3,12. Dobiveno: C, 75,21; H, 6,34, N, 2, 77, 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,9-6, 5 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,3 (s,2H), 1,25 (s, 3H). ;Primjer 40 ;2,2-Dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}propionska kiselina (102). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-2,2-dimetilacetatom. t.t.:133 °C do 134 °C, MS (M+1): 380,1; Anal. rač. za C23H25O4N: C, 72,80; H, 6,64, N, 3,69. Dobiveno: C, 72,60; H, 6,66, N, 3,50, 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,85 (m, 2H), 7,45 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 4,15 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,65 (s, 2H), 2,3 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). ;Primjer 41 ;2-Fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina (103). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-2,2-fluorfenilacetatom. t.t.: 163-165 °C, MS (M-1): 444,0; Anal. rač. za C27H24O4NF: C, 72,80; H, 5,43, N, 3,14. Dobiveno: C, 72,50; H, 5,56, N, 3, 06, 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,9-6, 72 (m, 14H), 4,10 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Primjer 42 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-okso-pirolidin-1-il)-propionska kiselina (104). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-2-(2-okso-pirolidin-1-ilfenil)-acetatom. MS (M-1): 435,1; Anal. rač. za C25H26O5N2 H2O: C, 66,30; H, 6,19, N, 6,19. Dobiveno: C, 66,26; H, 6,19, N, 6, 19. 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,88 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,60 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), 3,1-2, 75 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,1-1, 65 (m, 6H). ;Primjer 43 ;2-Etil-5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1,3,4-oksadiazol (105). ;[image] ;U 3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionsku kiselinu (93) (0,197 g, 0,46 mmol) u 3 ml THF u atmosferi N2 na 0 °C doda se 4-metilmorfolin (0,084 ml, 0,65 mmol), nakon čega slijedi izobutilklorformijat (0,084 ml, 0,65 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na 0 °C tijekom 30 min., nakon toga se filtrira u otopinu hidrazina (0,07 ml, 2,23 mmol) u 3 ml THF na 0 °C. Smjesa se miješa tijekom 50 min. na 0 °C. Nakon toga dodaju se EtOAc (10 ml), voda, te NH4Cl. Organski dio se razdvoji i upari do bijele krutine. Krutina se ponovno otapa u 4 ml dioksana. U nastalu otopinu doda se trietilortopropionat (0,28 ml, 1,39 mmol), te metansulfonska kiselina (0,06 ml, 0,09 mmol). Smjesa se zagrijava na 105 °C tijekom 15 min, te nakon toga hladi na sobnu temperaturu. Doda se EtOAC, a nakon toga se ispere zasićenom otopinom NaHCO3 i otopinom soli. Otapalo se upari i ostatak se triturira s Et2O i heksanom. Dobiva se bijela krutina (105). t.t.:110 °C, MS (M+1): 480,2; Anal. rač. za C30H29O3N3 1/2H2O: C, 73,97; H, 6,31, N, 8,40. Dobiveno: C, 73, 68; H, 6,14, N, 8,59, 1H NMR (CDCl3) δ 7,95 (d, 2H), 7,45-7, 2 (m, 8H). 6,95 (d, 2H), (d,2H), 6,6,7 (d,2H), 4,35 (t,1H), 4,15 (t, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 1,3 (t, 3H). ;Primjer 44 ;3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (107). ;[image] ;Prema navedenom u Općem postupku A. LiOH (0,24 g, 10 mmol) u 10 ml H2O doda se u otopinu 8 u 20 ml THF/metanol (1/1) te se miješa tijekom 17 sati. Otapalo se uklanja i ostatak se ponovno otapa u H2O. Ta se otopina zakiseli s HCl, produkt se sakupi filtriranjem; ukupna masa 0,36 g (56%). t.t.:90 °C do 92 °C, MS (M+1) 429. ;Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (106) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (106). ;[image] ;U otopinu 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-octene kiseline (vidjeti Primjer 31) (0,7 g, 2,88 mmol) u 10 ml CH2Cl2 s jednom kapi DMF doda se oksalil-klorid (0,5 ml), te se miješa na sobnoj temperaturi tijekom jednog sata, otapalo se upari, a ostatak se ponovno otapa u CH2Cl2 (20 ml). Nakon toga se doda etil-3-fenil-2-pirolopropionat (vidjeti Primjer 31), nakon čega slijedi AlCl3 (0,77 g, 5,75 mmol), a smjesa se miješa tijekom 17 sati, te se dodaju vodu i EtOAC. Organski sloj se ispere otopinom soli, i zasićenom otopinom NaHCO3. Čisti produkt se izolira kromatografijom na stupcu (2/1 = heksan/EtOAc), i teži 0,62 g (45%). ;Primjer 45 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina (108). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-2-2-piridin-3-il-acetatom. t.t.: 74,4 °C do 75,80 °C, MS (M+1): 471, Anal. rač. za C26H24O4N2: C, 66,32; H, 5,49, N, 5,95. Dobiveno: C, 66,34; H, 5,86, N, 5,81, 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,37-6, 73 (m, 13H), 4,1 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Primjer 46 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-. etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina (110). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 iz odgovarajućeg metilnog estera osim što se spoj 108 rabi u reakciji spajanja. t.t.: 177,9 °C do 179,1 °C, MS (M+1): 417, Anal. rač. za C25H24O4N2: C, 72,10; H, 5,81, N, 6,73. Dobiveno: C, 73,41; H, 6,04, N, 6,64, 1H NMR (CDCl3) δ 6,6-7, 9 (m, 15H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Metil-2-fenil-3-(p-hidroksi)-fenilpropionat (109) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metil-2-fenil-3-(p-hidroksi)-fenilpropionat (109). ;[image] ;Pripravlja se od 2-fenil-3-(p-hidroksi)-fenilpropionske kiseline uz uporabu trimetilsilil-azida kao reagensa za esterifikaciju. ;Primjer 47 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-Trifluorofenil)-propionska kiselina (111). ;[image] ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni s metil-2-(3-trifluorofenil)-acetatom. t.t.: 118,8 °C do 110 °C, MS (M+1): 496,2; Anal. rač. za C28H24O4NF3 0,6 HCl: C, 65,00; H, 4,79, N, 2,71. Dobiveno: C, 65,17; H, 4,37, N,2,32, 1H NMR (DMSO-D6) δ 6,65-7, 9 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,2 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Primjer 48 ;(R)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina (113). ;[image] ;Sintetizira se na isti način kao u primjeru 32 osim što se etil-2-tiofenacetat zamijeni sa spojem 112, t.t.:124, 1 °C do 125 °C, MS (M+1): 428,1; Anal. rač. za C27H25O4N: C, 75,86; H, 5,89, N, 3,28. Dobiveno: C, 75, 84; H, 5,91, N, 3, 24, 1H NMR (DMSO-D6) δ 12,5 (b,1H), 7,06-6, 75 (m, 14H), 4,1 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,7-2, 88 (m, 2H), 2,3 (s, 3H). ;Spoj 112 pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Spoj (112). ;U otopinu 2-feniloctene kiseline (10 g, 73,4 mmol) u oksalil-kloridu (7 ml, 80,2 mmol) i 200 ml CH2Cl2 dodaju se 2 kapi DMF te se otopina miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata. Otapalo se uklanja i ostatak se ponovno otopi u 50 ml THF. U tu se otopinu dodaje kap po kap otopina litij-(R)-(+)-4-benzil-2-oksazolidinona (6,58 g, 37,1 mmol) u THF (50 ml). Smjesa se ponovno miješa na sobnoj temperaturi tijekom 17 sati. Otapalo se uklanja i ostatak se tretira zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira u CH2Cl2, CH2Cl2 sloj se ispere otopinom soli, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz podtlak, čime se dobiva 10,5 g ulja (97% iskorištenje). ;Primjer 49 ;[image] ;Opći postupak za pripravu analoga 121 a-d. ;(S)-3-{4-[3-(Metil-fenil-amino)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (121a). Ester 120a (0,82 g, 2,201 mmol) otapa se u smjesi THF:H2O (40:10 ml) i doda se LiOH-H2O (0,138 g, 3,301 mmol), te se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3,5 sata. Otapalo se uklanja i ostatak se razrijedi vodom, zakiseli s 10% HCl. Smjesa se ekstrahira s CHCl3 (3 × 50 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 0-2% MeOH u CHCl3 koji sadržava mravlju kiselinu (0-0,1%) dobiva se čisti 129a u obliku svjetlosmeđe krutine (0,727 g, 92%): t.t.: 55 °C do 60 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,29-7, 25 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 9,2 i 6,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,41-3, 20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H); CIMS m/z 359 (M + H)+; IR 3418, 2960, 1726, 1597, 1272 cm-1, Anal. rač. za C23H22N2O2 - 0,3 H2O: C, 75,93;H, 6,26; N, 7,74. Dobiveno: C, 75,73; H, 6,19; N, 7,53. ;(S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (121b). Pripravlja se iz metilnog estera 120b (0,337 g, 0,794 mmol) pomoću Općeg postupka opisanog za 129a. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (2:1) nakon čega slijedi heksan:etil-acetat (2:1) koja sadržava 0,2% mravlje kiseline dobiva se kiselina 128b kao svjetložuta krutina (0,231 g, 71%): t.t.: 178 °C do 180 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,78-7,76 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,46 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 5,86 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,48 (dd, J = 9,6 i 5,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,27-2,97 (m, 2H), 2,26 (s, 3H); CIMS m/z 409 (M - H)+; Anal. rač. za C26H22N2O3 : C, 76,08; H, 5,40; N, 6,82. Dobiveno: C, 75,77; H, 5,45; N, 6,70. ;(S)-3-{4-[3-(4-fenil-piperidin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (121c). Pripravlja se iz metilnog estera 120c (0,344 g, 0,806 mmol) pomoću Općeg postupka opisanog za 129a. Pročišćavanjem kromatografijom eluiranjem sa smjesom 0-8% MeOH u CHCl3 koja sadržava 0,1% mravlje kiseline dobiva se čisti 129b kao bijela krutina (0,307 g, 92%): t.t.: 201 °C do 203 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33-21 (m, 5H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 8,8 i 6,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,48-3,20 (m, 4H), 2,98 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,25-2,13 (m, 2H), 1,96 (t, J = 12,7 Hz, 2 H); CIMS m/z 413 (M + H)+; Anal. rač. za C27H28N2O2 : C, 75,64; H, 7,01; N, 6,53. Dobiveno: C, 75,29; H, 6,75; N, 6,44. ;(S)-3-{4-[3-(4-Metil-piperidin-2-il-amino)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (121d). Pripravlja se iz estera 120d (0,110 g, 0,294 mmol) pomoću Općeg postupka opisanog u gornjem dijelu. Kiselina 129d dobiva se kao žuta krutina (0,307 g, 92%): t.t.: 201 °C do 203 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,02 (m, 1 H); 7,51-7,46 (m, 1 H); 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2 H); 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,62-6,54 (m, 2 H); 6,58 (t, J = 2,0 Hz, 2 H); 6,00 (t, J = 2,2 Hz, 2 H); 4,61 (dd, J = 9,4 i 5,6 Hz, 1 H); 4,37 (s, 2 H); 3,35-3,10 (m, 2 H); 3,05 (s, 3 H); CIMS m/z 360 (M + H)+, Analiza, računato za C22H21N3O2·0,5 C4H8O2: C; 71,44; H; 6,25; N; 10,41. Nađeno: C; 71,14; H; 6,07; N; 10,20. ;Početni esteri pripravljaju se na slijedeći način. ;(a) (120 a-d). ;[image] ;Opći postupak za sintezu estera 120 a-d. ;Metilni ester (S-3-{4-[3-(metil-fenil-amino)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (120a). Triflat 119 (1,66 g, 4,399 mmol) i Pd(PPh3)4 (0,356 g, 0,308 mmol) otope se u suhom DMF (10 ml). Doda se otopina N-metil-N-prop-2-inil-anilina (Magnus, P.; Ladlow, M.; Elliot, J.; Sook Kim, C. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 518-519) (1,27 g, 8,798 mmol) u DMF (2 ml), nakon čega slijedi trietilamin (1,84 ml, 13,197 mmol). Dušik se propušta kroz reakcijsku smjesu tijekom 0,5 sati. Doda se CuI (0,167 g, 0,880 mmol) i smjesa se zagrijava na 45-50 °C tijekom 6 h u atmosferi dušika. Tada se inkorporira dodatni Pd(PPh3)4 (0,356 g, 0, 308 mmol). Zagrijavanje se nastavlja tijekom 14 h te se dodaju dodatni N-metil-N-prop-2-inil-anilin (0,635 g, 4,399 mmol) i katalizator (0,254 g, 0, 220 mmol). Smjesa se zagrijava slijedećih 12 sati. Nakon toga smjesa se pusti da se ohladi te razrijedi vodom (150 ml) i Et2O (100 ml). Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira s Et2O (4 × 80 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu vodom i otopinom soli. Doda se aktivni ugljen i smjesa se zagrijava do vrenja tijekom 15-20 min. Suši se na MgSO4, filtrira, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 60%-0% petrol-etera u diklormetanu nakon čega slijedi drugo kromatografsko pročišćavanje eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (7:1 do 5:1), čime se dobiva čisti 11 u obliku gustog ulja (1,256 g, 77%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,29-7, 21 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92-6,66 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 6,12 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 9,2 i 6,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,39-3,18 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); CIMS m/z 373 (M + H). ;Metilni ester (S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (120b). Ovaj spoj se pripravlja iz triflata 119 (1,47 g, 3,9 mmol) i 5-metil-2-fenil-4-prop-2-iniloksazola 125 (1,0 g, 5,070 mmol) slijedeći Opći postupak opisan za 128a, osim što se ne dodaje dodatni katalizator ili 127 i reakcija provodi se na 90 °C. Pročišćavanjem kromatografijom eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (5:1 do 4:1) dobiva se čisti 128b u obliku gustog ulja (1,20 g, 73%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1 H); 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1 H); 7,45-7,39 (m, 3 H); 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2 H); 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H); 6,68 (t, J = 2,0 Hz, 2 H); 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2 H); 4,70 (dd, J = 8,8 and 6,4 Hz, 1 H); 3,71 (s, 2 H); 3,69 (s, 3 H); 3,40-3,20 (m, 2 H); 2,46 (s, 3 H); CIMS m/z 425 (M + H)+. ;Metilni ester (S)-3-{4-[3-(4-fenil-piperidin-1-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (120c). ;Ovaj se spoj pripravlja iz triflata 119 (0,500 g, 1,325 mmol) i N-prop-2-inil-4-fenilpiperidina (Lambert, S. J.; Kabalka, G. W.; Knapp, F. F. Jr.; Srivastava, P. C. J. Org. Chem. 1991, 56, 3707-3711) (0,396 g; 1,987 mmol) prema općem postupku koji je opisan za 128a, osim što se reakcija provodi na 85°C. Nakon 20 sati doda se još katalizatora (5 mol%) i N-prop-2-inil-4-fenilpiperidina (0,132 g, 0,662 mmol). Čišćenjem pomoću flash-kromatografije na silikagelu uz eluiranje s 35%-45% etilacetata u heksanu dobiven je čisti 128c u obliku gustog ulja (0,344 g, 61%): H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,32-7, 17 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,14 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 9,2 i 6,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,41- 3,21 (m, 2H), 3,08 (bd, J = 11, 6 Hz, 2H), 2,55-2, 46 (m, 1H), 2,36 (t, J = 11, 2 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,91-1, 79 (m, 4 H); CIMS m/z 427 (M + H)+. ;Metilni ester (3-{4-[3-(metil-piridin-2-il-amino)-prop-1-inil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (120d). Ovaj spoj se pripravlja iz triflata 119 (0,526 g, 1,394 mmol) i 2-(N-metil-N-prop-2-inil)-piridina (vidjeti 126, u nastavku) (0,407 g, 2,788 mmol) slijedeći Opći postupak opisan tijekom 128a, uz izuzetak što se piperidin rabi kao otapalo umjesto DMF. ;Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (4:1) dobiva se 128d u obliku žućkastog gustog ulja (0,132 g, 25,3%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19-8,17 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 9,0 i 6,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,36-3,16 (m, 2H), 3,09 (s, 3H); CIMS m/z 374 (M + H)+. ;(b) Triflat 119, koji se rabi u gore navedenoj reakciji spajanja, pripravlja se na slijedeći način. ;Metilni ester (S)-2-pirol-1-il-3-[(4-trifluormetansulfoniloksi)fenil]-propionske kiseline (119). ;[image] ;Smjesa fenola 1 (vidjeti Primjer 1) (6,64 g, 27,088 mmol) i N-feniltrifluormetansulfonimida (10,47 g, 27,9 mmol) u CH2Cl2 (70 ml) u atmosferi dušika hladi se na 0 °C. Doda se polagano trietilamin (4,15 ml, 29,8 mmol). Smjesa se miješa na 0 °C tijekom 1 sata. Nakon toga se pusti da se polako dosegne sobna temperatura te se miješa na toj temperaturi tijekom 2,5 sata. Smjesa se razrijedi s Et2O (70 ml) i ispere vodom, 1N NaOH, te otopinom soli. Organska faza se suši na MgSO4, filtrira, te se otapalo ukloni. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (5:1) dobiva se 127 u obliku gustog ulja (9,55 g, 93%) koje se skrutnjava prilikom hlađenja, te trituriranjem, čime se dobiva bijela krutina:[a]25D -93,6° (C = 5, CHCl3); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 6,14 (t, J =2,1 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 9,3 i 5,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,43-3, 25 (m, 2 H); IR 1731, 1426, 1203,1136 cm-1; CIMS m/z 378 (M +H)+. Anal. rač. za C15H14F3NO5S: C, 47,75; H, 3,74; N, 3,71. Dobiveno: C, 47,83;H, 3,64; N, 3,54. ;(c) alkini koji se rabe u gore navedenoj reakciji spajanja pripravljaju se na slijedeći način. ;2-(N-Metil-N-prop-2-inil)-piridin (118). ;[image] ;Natrijev hidrid (0,467 g, 11,673 mmol) se suspendira u DMF (10 ml) u atmosferi dušika te se miješa u ledenoj kupelji. 2-(Metilamino)-piridin (1 ml, 9,728 mmol) se doda i smjesa se miješa na 0 °C tijekom 45 min. Nakon toga se inkorporira 80% otopina propargil-bromida u toluenu (1,19 ml, 10,7 mmol). Smjesa se pusti da dosegne sobnu temperaturu te se miješa preko noći. Smjesa se razrijedi vodom i ekstrahira s Et2O. Spojeni organski ekstrakti se isperu vodom i otopinom soli, suše na MgSO4, filtriraju, te se otapalo ukloni. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (8:1) dobiva se 126 u obliku ulja (0,867 g, 61%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,17 (dd, J = 4,6 i 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 8,5 i 2,0 Hz, 1H), 6,58 (m, 2H), 4,35 (d, J = 2, 4 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,11 (t, J = 2, 4 Hz, 1 H); CIMS m/z 147 (M + H)+. ;5-Metil-2-fenil-4-prop-2-iniloksazol (117). ;[image] ;Prema postupku od Hulina (Hulin, B.; Newton, L. S.; Lewis, D. M.;Genereux, P. E.; Gibroads, M.; Clark, D. A. J. Med.Chem. 1996, 39, 3897- 3907). Alkin 7 (3,01 g, 10,472 mmol) se otapa u MeOH (150 ml) i tretira s 10% smjesom KOH (10 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 4,5 sata. Tada se otapalo ukloni i ostatak razrijedi vodom i zakiseli na pH-2 s 6 M HCl. Krutina koja precipitira se razdvoji vakuum filtriranjem i suši. Filtrat se ekstrahira etil-acetatom (3 × 40 ml) i spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se otapalo ukloni. Krutina dobivena u prethodnom stupnju (2,19 g) tretira se s TFA (16 ml) i TFAA (8 ml) na 35-40 °C preko noći, kao što je prethodno opisano u radu Hulin i suradnici, čime se dobiva oksazol 125 nakon pročišćavanja flash kromatografijom na silikagel eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (10:1 do 9:1). Oksazol 125 se dobiva u obliku gotovo bijele krutine (1,89 g, 94%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,96-7,99 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 3,50 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,12 (t, J = 2,8 Hz, 1H), CIMS m/z 198 (M +H)+. ;N-[(1-acetil-4-(trimetilsilil)-but-3-inil]-benzamid (116). ;[image] ;Amid 123 (2,55 g, 14,4 mmol) otapa se u THF (150 ml) i hladi na -78 °C u atmosferi dušika. Doda se 1,0 M otopina LHMDS u THF (14,4 ml, 14,4 mmol) i smjesa se miješa tijekom 0,5 sati. Doda se otopina 3-brom-1-(trimetilsilil)-1-propina (2,6 ml, 18,7 mmol) u THF (15 ml). Smjesa se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu te se miješa preko noći. Smjesa se razrijedi vodom i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahira etil-acetatom (3 × 50 ml) i spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se otapalo ukloni. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (3:1) dobiva se amid 124 kao bijela krutina (3,01 g, 73%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,02 (bd, J = 6,4 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 0,01 (s, 9 H); CIMS m/z 288 (M +H)+; IR 3396, 2961, 2174, 1722, 1644, 1481, 1250 cm-1. Anal. rač. za C16H21NO2Si: C, 66,86; H,7, 36; N, 4,87. Dobiveno: C, 67,15; H, 7,49; N, 4,72. ;Benzamidoaceton (115). ;[image] ;Prema postupku iz rada Ellingera (Ellinger, L. P.; Goldberg, A. A. J. Chem. Soc. 1949, 263). N (2-Hidroksipropil)-benzamid (123) (3,0 g, 16,7 mmol) otapa se u CH2Cl2 (60 ml) i doda se PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata i doda se još PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Miješanja se nastavlja tijekom 24 sata. Smjesa se razrijedi etil-acetatom i filtrira kroz stupac celita. Ostatak se nakon toga propušta kroz kolonu silikagela na sobnoj temperaturi eluiranjem s etil-acetatom. Otapalo se uklanja i ostatak se pročišćava flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (1:1) koja sadržava MeOH (0 do 4%). Tim pročišćavanjem dobiva se amid 122 u obliku bijele krutine (2,21 g, 75%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,76 (dd, J = 7,0 i 1,5 Hz, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 6,96 (široki s, 1H), 4,30 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H); CIMS m/z 178 (M + H)+. ;N-(2-Hidroksipropil)-benzamid (114). ;[image] ;Prema postupku iz rada Araia (Arai, K.; Tamura, S.; Masumizu, T.; Kawai, K.-I.; NakaJima, S.; Ueda, A. Can. J. Chem. 1990, 68, 903-907). Otopina DL-1-amino-2-propanola (3,4 ml, 43,2 mmol) i trietilamina (16,4 ml, 117,9 mmol) u CH2Cl2 (60 ml) u atmosferi dušika hladi se na -78 °C. Dodaje se benzoil-klorid (4,6 ml, 39,3 mmol) kap po kap. Smjesa se pusti da se polako zagrije te se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga se razrijedi s CH2Cl2 (100 ml) i ispere s hladnom 5% otopinom HCl i otopinom soli. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 50 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se otapalo ukloni. Ostatak se suši uz podtlak čime se dobiva amid 5 kao svjetložuta krutina (6,21 g, 88%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49-7,39 (m, 3H), 6,57 (široki s, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,67-3, 61 (m, 1H), 3,31- 3,24 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). ;[image] ;(S)-3-{4-[(E)-3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (129a). Pripravlja se iz estera 128a (0,140 g, 0,328 mmol) slijedeći Opći postupak. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (2:1) koja sadržava mravlju kiselinu (0-0,2%) dobiva se kiselina 138a u obliku gotovo bijele krutine (0,085 g, 63%): t.t.: 132 °C-133 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,95-7,92 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,25 (dt, J = 16,0 i 6,4 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,57 (dd, 7= 8,8 i 6,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38-3, 15 (m, 2H), 2,33 (s, 3H); CIMS m/z 413 (M + H)+. Anal. rač. za C26H24N2O3 0,1 H2O: C, 75,38; H, 5,89; N, 6,76. Dobiveno: C, 75,58; H, 6,21; N, 6,37. ;(S)-3-{4-[(E)-3-(Metil-piridin-2-il-amino)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (129b). Pripravlja se iz estera 128b (0,481 g, 1,281 mmol) slijedeći Opći postupak opisan u gornjem dijelu. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 0-15% MeOH u CHCl3, nakon čega slijedi THF, dobiva se čisti 138b (0,123 g, 26%): t.t.: 155 °C-165 °C; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,98 (dd, J = 5,2 i 1,0 Hz, 1H), 7,52-7, 47 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 6,4 i 5,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 16,0 i 5,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,58 (dd, J = 9, 6 i 5, 6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 5,6 i 1, 2 Hz, 2H), 3,34-3,08 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); CIMS m/z 362 (M + H)+. ;(S)-3-{4-[(E)-3-(Metil-fenil-amino)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (129c). Ester 128c (0,877 g, 2,342 mmol) otapa se u THF: H2O (40:10 ml), te se doda LiOH • H2O (0,147 g, 3,513 mmol) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3,5 sata. Otapalo se uklanja i ostatak se razrijedi vodom, te zakiseli s 10% HCl. Smjesa se ekstrahira s CHCl3 (3 × 50 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 0-3% MeOH u CHCl3 koja sadržava 0,1% mravlje kiseline dobiva se čisti 138c kao smećkasta krutina (0,280 g, 33%): t.t.: 85 °C-90 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ E-izomer: 7,26-7,18 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81-6, 69 (m,4H), 6,68 (t, J = 2 Hz, 2H), 2H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,14 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 9,2 i 6,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 5,6 i 1,2 Hz, 2H), 3,48-3,24 (m, 2H), 2,97 (s, 3H); CIMS m/z 361 (M +H)+. Anal. rač. za C23H24N2O2-0,9 H2O: C, 74,41; H, 6,84; N, 7,55. Dobiveno: C, 74,03; H, 6,62; N, 7,36. ;(S)-3-{4-[(E)-3-(4-Fenil-piperidin-1-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (129d). Pripravlja se iz estera 128d (1,772 g, 4,135 mmol) slijedeći Opći postupak. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 0-12% MeOH u CHCl3 koji sadržava mravlju kiselinu (0%-0,1%) dobiva se kiselina 138d kao svjetložuta pjena (1,38 g, 80%): t.t.: 126 °C-130 °C; 1H NMR (CDCl3,400 MHz) δ 7,30-7,18 (m, 5H), 7,17 (d, J = 7,1 Hz,2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,26 (dt, J = 15,6 i 7,3 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,56 (dd, J = 8,8 i 6,1 Hz, 1H), 3,69-3, 49 (m, 4H), 3,42-3, 12 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 2H), 1,91 (m, 2 H); CIMS m/z 415 (M + H)+. Anal. rač. za C27H30N2O2-1,0 CH2O2: C, 73,02; H, 7,00; N, 6,08. Dobiveno: C, 72,85; H, 7,05; N, 6,06. ;Početni esteri pripravljaju se na slijedeći način. ;Esteri 128a-b. ;[image] ;Metilni ester (S-3-{4-[(E)-3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (128a). Smjesa triflat 119 (Primjer 49) (1,5 g, 3,975 mmol), 5-metil-2-fenil-4-prop-2-eniloksazol 135 (1,19 g, 5,962 mmol), Pd(OAc)2 (0,045 g, 0,199 mmol), PPh3 (0,114 g, 0,437 mmol), trietilamin (1, 10 ml, 7,95 mmol) otapa se u DMF (15 ml). Dušik se propušta kroz smjesu tijekom 20-25 min. Reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C u atmosferi dušika tijekom 44 sata. Smjesa se pusti da se ohladi i filtrira kroz stupac celita, te ispere etil-eterom. Doda se voda i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahira etil-eterom (4 × 60 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu vodom, otopinom soli, suše na MgSO4, filtriraju, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 20%-25% etil-acetat u heksanu dobiva se 137a u obliku gustog ulja (0,668, 39%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,00-7,97 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,32 (dt, J = 15,6 i 6,4 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,8 i 6,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39-3, 18 (m, 2H), 2,34 (s, 3H); CIMS m/z 427 (M + H)+. ;Metilni ester (S)-3-{4-[ (E)-3-(metil-piridin-2-il-amino)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (128b). Ovaj spoj se pripravlja iz triflata 119 (1,0 g, 5,30 mmol) i 2-(N-metil-N-prop-2-enil)-piridina 136 (0,785 g, 5,300 mmol) slijedeći postupak opisan za 137a. Doda se dodatni Pd(OAc)2 (5 mol%) nakon 16 sati. Reakcija je završila nakon 24 sata. Pročišćavanjem kromatografijom eluiranjem sa smjesom 20%-25% etil-acetata u heksanu dobiva se 137b u obliku gustog ulja (0,600, 60%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,18-8,16 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz,2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,67-6,51 (m, 2H), 6,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,18 (dt, J = 16,0 i 5,6 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,6 i 6,0 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,6 i 1,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,39-3, 19 (m, 2H), 3,05 (s, 3H); CIMS m/z 376 (M + H)+. ;2-(N-Metil-N-prop-2-enil)-piridin (127). ;[image] ;Natrijev hidrid (0,82 g, 20,4 mmol) se suspendira u DMF (10 ml) u atmosferi dušika te se miješa u ledenoj kupelji. Doda se 2-(metilamino)-piridin (1,5 ml, 14,6 mmol). Ledena kupelj se ukloni i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 0,5 sati. Smjesa se ohladi u ledenoj kupelji i doda se alil-bromid (1,9 ml, 21,9 mmol). Smjesa se pusti da dosegne sobnu temperaturu te se miješa preko noći. Smjesa se razrijedi vodom i ekstrahira s Et2O. Spojeni organski ekstrakti se isperu vodom i otopinom soli, suše na MgSO4, filtriraju, te se otapalo ukloni. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (20:1) dobiva se 127 u obliku ulja (1,74 g, 80%):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,15 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 6,8 i 4,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J =8,4 Hz, 1H), 5,89-5,79 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H); CIMS m/z 149 (M +H)+. ;5-Metil-2-fenil-4-prop-2-eniloksazol (126). ;[image] ;Amid 125 (2,00 g, 9,205 mmol) otapa se u TFA (16 ml) i doda se TFAA (8 ml). Smjesa se zagrijava na 35 °C -40 °C tijekom 16 sati. Smjesa se pusti da se ohladi i otapalo ukloni uz sniženi tlak. Ostatak se razrijedi zasićenom otopinom NaHCO3 (50 ml) i krutina NaHCO3 doda se kako bi se neutralizirala smjesa. Nakon toga se ekstrahira etil-acetatom (3 × 60 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu otopinom soli, suše na MgSO4, filtriraju, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (15:1) dobiva se 135 (1,751 g, 95,5%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,13 (dq, J = 16,9 i 1,7 Hz, 1H), 5,09 (dq, J = 10,0 i 1,5 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H); CIMS m/z 200 (M +H)+; IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm-1, ;N-(1-Acetilbut-3-enil)-benzamid (125). ;[image] ;Benzamidoaceton (vidjeti Primjer 49) (2,098 g, 11,839 mmol) otapa se u THF (120 ml) i hladi na -78 C u atmosferi dušika. Doda se 1,0 M otopina LHMDS u THF (11,9 ml, 11,9 mmol) i smjesa se miješa tijekom 40 minuta. Doda se otopina alil-bromid (1,33 ml, 15,39 mmol) u THF (10 ml). Smjesa se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu te se miješa preko noći. Smjesa se razrijedi otopinom soli i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahira etil-acetatom (3 × 50 ml) i spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se otapalo ukloni. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (2:1 do 1:1) dobiva se amid 9 (2,019 g, 78,5%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,79 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 6,95 (bd, J = 5,4 Hz, 1H), 5,74-5, 64 (m, 1H), 5,17-5,12 (m, 2H), 4,88 (dt, J = 6,8 i 5,4 Hz, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H); CIMS m/z 218 (M +H)+; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm-1. Anal. rač. za C13H15NO2: C,71, 87; H, 6,96; N, 6,45. Dobiveno: C, 71,91; H, 7,03; N, 6,52. ;(a-2) Esteri 128c-d se pripravljaju na slijedeći način. ;[image] ;Metilni ester (S)-3-{4-[(E)-3-(metil-fenil-amino)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (128c). Triflat 127 (0,98 g, 2,592 mmol), boronatni ester 124 (0,850 g, 3,111 mmol), te K2CO3 (0,716 g, 5, 184 mmol) miješaju se u suhom toluenu (25 ml). Dušik se propušta kroz smjesu tijekom 0,5 sati. Doda se Pd(PPh3)4 (0,149 g, 0,129 mmol) i reakcijska smjesa se zagrijava na 85 °C- 90 °C tijekom 24 sata. Smjesa se pusti da se ohladi, razrijedi etil-acetatom (70 ml) i ispere zasićenom otopinom NaHCO3, vodom i otopinom soli. Organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 50-0% petrol-etera u diklormetanu, nakon čega slijedi drugo kromatografsko pročišćavanje eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (8:1 do 5:1) dobiva se ester 137c kao 94:6 E:Z smjesa izomera (0,819 g, 84%). E-izomer: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz δ 7,23-7, 20 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77-6,70 (m, 3H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,19 (dt, J = 15,6 i 5,6 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 9,2 i 6,4 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,6 i 1,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,40-3,19 (m, 2H), 2,95 (s, 3H); CIMS m/z 375 (M + H)+. ;Metilni ester (S)-3-{4-[(E)-3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (128d). Ovaj spoj se pripravlja iz triflata 127 (2,0 g, 5,296 mmol), te boronatnog estera 124 (2,6 g, 7,944 mmol) slijedeći postupak opisan za 128c. Pročišćavanjem flash kromatografijom eluiranjem sa smjesom 33-45% etil-acetat u heksanu koja sadržava 1 % Et3N dobiva se 128d (E-izomer, 1,801 g, 79%) i E:Z smjesa (0,217 g, 9,9%) u obliku ulja. E-izomer: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,50-7,15 (m, 7 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,27 (dt, J = 15,6 i 6,8 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,8 i 6,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40-3, 19 (m, 2H), 3,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,51-2, 46 (m, 1H), 2,07 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,84-1,77 (m, 4 H); CIMS m/z 429 (M + H)+. ;Metil-fenil-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-vinil]-amin (124). ;[image] ;Smjesa N-metil-N-prop-2-inil-anilina (1,0 ml, 6,873 mmol) i pinakolborana (1,2 ml, 8,247 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) doda se u Cp2ZrHCl (0,088 g, 0,343 mmol) na 0 °C. Smjesa se pusti da se zagrije do sobne temperature te se miješa tijekom 8 dana u atmosferi dušika. U to vrijeme smjesa se razrijedi s Et2O (50 ml) i ispere vodom (30 ml). Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira s Et2O (2 × 30 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (20:1 do 10:1) dobiva se 124 u obliku gotovo bijele krutine (0,99 g, 53%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,21-7, 17 (m, 2H), 6,69-6,64 (m, 3H), 6,60 (dt, J = 18,0 i 4,4 Hz, 1H), 5,55 (dt, J = 18,0 i 1,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 4,4 i 1,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,25 (s, 12 H); CIMS m/z 274 (M + H)+. ;Metilni ester (S)-3-{4-[(E)-3-(metil-fenil-amino)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (123). Ovaj spoj se pripravlja iz triflata 119 (2,0 g, 5,296 mmol), te boronatni ester 124 (2,6 g, 7,944 mmol) slijedeći postupak opisan za 137c. Pročišćavanjem flash kromatografijom eluiranjem sa smjesom 33-45% etil-acetat u heksanu koja sadržava 1% Et3N dobiva se 123 (E-izomer, 1,801 g, 79%) i E-Z smjesa (0,217 g, 9,9%) u obliku ulja. E-izomer: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,50-7,15 (m,7 H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,27 (dt, J = 15,6 i 6,8 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,8 i 6,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40-3,19 (m, 2H), 3,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,07 (t, J = 11, 2 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 11, 2 Hz, 1H), 1,84-1,77 (m, 4 H); CIMS m/z 429 (M + H)+. ;4-Fenil-1-[2-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioksaborolan-2-il)-vinil]-piperidin (130). ;[image] ;Smjesa N-prop-2-inil-4-fenilpiperidina (1,5 g, 7,526 mmol) i pinakolborana (1,64 ml, 11,289 mmol) u CH2Cl2 (8 ml) doda se u Cp2ZrHCl (0,194 g, 0,753 mmol) na 0 °C. Smjesa se pusti da se zagrije do sobne temperature te se miješa tijekom 48 sati u atmosferi dušika. U to vrijeme smjesa se razrijedi s Et2O (50 ml) i pažljivo se doda voda (30 ml). Faze se razdvoje i organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju te se ukloni otapalo, čime se dobiva 18 u obliku krutine (2,46 g, 100%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,29-7,18 (m, 5H), 6,68 (dt, J = 17,6 i 6,0 Hz, 1H), 5,62 (dt, J = 18,0 i 1,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 6,4 i 1, 6 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,26 (s, 12 H); CIMS m/z 328 (M + H)+. ;Primjer 51 ;[image] ;Opći postupak za pripravu analoga 131 a-d. ;(S)-3-{4-[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (131a). Ester 130a (0,223 g, 0,592 mmol) otapa se u smjesi THF:H2O (10: 4 ml) i doda se LiOH•H2O (0,037 g, 0,888 mmol) te se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3,5 sata. Otapalo se uklanja i ostatak se razrijedi vodom, zakiseli s 10% otopinom HCl. Smjesa se ekstrahira s CHCl3 (3 × 50 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 0-5% MeOH u CHCl3 koji sadržava mravlju kiselinu (0-0,1 %) dobiva se čisti 140a u obliku svjetlosmeđe krutine (0,190 g, 88%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,10 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 9,1 i 6,3 Hz, 1H), 3,42-3,18 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,88-1,81 (m, 2 H). Anal. rač. za C23H26N2O2 0,1 H2O: C, 75,84; H, 7,25; N, 7,69. Dobiveno: C, 75,73; H, 7,40; N, 7,50. ;(S)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (131b). Pripravlja se iz estera 130b (0,243 g, 0,567 mmol) slijedeći Opći postupak. Pročišćavanjem flash kromatografijom eluiranjem sa smjesom 33-50% etil-acetat u heksanu koji sadržava mravlju kiselinu (0-0, 2%) dobiva se čisti 140b u obliku svjetložute krutine (0,206 g, 88%): t.t.: 167 °C-168 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,94 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,71 (široki s, 2H), 6,14 (široki s, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,39-3, 16 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,92 (qn, J = 7,3 Hz, 2 H); CIMS m/z 415 (M + H)+. ;(S)-3-{4-[3-(4-Fenil-piperidin-1-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (131c). Pripravlja se iz estera 131c (0,248 g, 0,576 mmol) pomoću Općeg postupka opisanog u gornjem dijelu. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom 0-9% MeOH u CHCl3 koji sadržava mravlju kiselinu (0-0, 1%) dobiva se čisti 139c u obliku bijele pjene (0,137 g, 57%): t.t.: 95 °C-100 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,29-7,16 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,04 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,64 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,41-3,09 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,57-2,33 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,84 (m, 2 H); CIMS m/z 417 (M + H)+. Analiza, računato za C27H32N2O2 1,0 H2O: C, 74,62; H, 7,89; N, 6,45. Nađeno: C, 74,23; H, 7,63; N, 6,25. ;(S)-3-{4-[3-(Metil-piridin-2-il-amino)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (131d). Pripravlja se iz estera 131d (0,378 g, 1,001 mmol) Općenitim postupkom. Pročišćavanjem flash kromatografijom eluiranjem sa smjesom 0-15% MeOH u CHCl3 dobiva se 142d kao bijela krutina (0, 280 g, 77%): t.t. 66 °C-68 °C; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,90-7,85 (m, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 5,96 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,80 (dd, J = 10, 0 i 5,6 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,37-3, 15 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (qn, J = 7,2 Hz, 2 H); CIMS m/z 364 (M +H)+. Anal. rač. za C22H25N3O2·0,3CHCl3: C, 67,08; N, 6,39; N, 10,52. Dobiveno: C, 67,30; H, 6,39;N, 10,21. ;(a) Esteri 130a-c pripravljaju se na slijedeći način. ;[image] ;Metilni ester (S)-3-{4-[3-(Metil-fenil-amino)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (130a). Alkin 120a (0,648 g, 1,739 mmol) otapa se u MeOH (50 ml) i doda se 20% Pd/C (0,050 g). Smjesa se hidrira na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Smjesa se filtrira kroz celit te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem flash kromatografijom eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (6: 1) dobiva se 130a u obliku ulja (0,439 g, 67%):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,71 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 6,14 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 8,8 i 6, 4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,41-3,20 (m, 2H), 3,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7, 6 Hz, 2H), 1,86 (qn, J = 7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 377(M + H)+. ;Metilni ester (S)-3-14-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (130b). Ovaj spoj se pripravlja iz alkina 120b (0,249 g, 0,586 mmol) slijedeći Opći postupak opisan za 130a uz izuzetak što se reakcija provodi u THF. Sirovi produkt se rabi za slijedeće transformacije. Ester 130b se dobiva u obliku ulja (0,243, 96,8%):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,91 (dd, J = 8,0 i 1,6 Hz, 2H), 7,37-7, 32 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,07 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 8,8 i 6,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,33-3,11 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,89 (qn, J = 7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 429 (M + H)+. ;Metilni ester (S)-3-{4-[3-(4-fenil-piperidin-1-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (130c). Ovaj spoj se pripravlja iz alkina 120c (0,408 g, 0,956 mmol) slijedeći postupak opisan za 130a. Reakcija se provodi u THF. Pročišćavanjem kromatografijom eluiranjem sa smjesom 33-45% etil-acetat u heksanu koja sadržava 1,0% Et3N dobiva se 130c u obliku ulja (0,262 g, 64%):1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,24-7,10 (m, 5H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 8,8 i 6,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,34-3,12 (m, 2H), 2,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 6 H); CIMS m/z 431 (M + H)+, ;Metilni ester (S)-3-{4-[3-(4-metil-piridin-2-il-amino)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (130d). ;[image] ;Alken 128b (0,430 g, 1,145 mmol) se otopi u THF (16 ml). Doda se 5% Pd/C (0,050 g), te se smjesa hidrogenira na sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. U reakciju se doda još katalizatora (0,050 g) te se reakcija nastavi tijekom slijedećih 24 sata. Katalizator se odfiltrira, a otapalo ukloni, te je dobiven ester 130d u obliku gustog ulja (0,378 g, 87%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,08-8,06 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,43 (dd, J = 6,4 i 5,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,8 Hz, 6,07 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 8,8 i 6,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,33-3,12 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 (qn, J = 7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 378 (M + H)+. ;Primjer 52 ;Metilni ester S)-2-metil-3-{4-[2-(5- metil -2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (134). ;[image] ;U otopinu metilnog estera (S)-2-metil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (3,33 g, 7,5mmol) u 2-metoksietanolu (20 mL) i vodi (5 mL) doda se litijev hidroksid (180 mg, 7,5 mmol) Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom noći. Reakcijska smjesa se izlije u vodu i zakiseli razrijeđenom kloridnom kiselinom. Reakcija se ekstrahira etilacetatom, a organski sloj se suši (MgSO4) i čisti kromatografski. Prekristalizacijom iz etilacetata i heksana dobiven je produkt u obliku bijelih kristala. Iskorištenje = 1,3g, 40% t.t. 149,5°C-150,5°C, 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,94 (m, 2H), 7,41 (m, 3H), 6,76 (m, 2H), 6,70 (d, J =9 Hz) 6,65 (d, J =9 Hz) 6,18 (m, 2H) 4,15 (t, 2H, J= 6,8 Hz), 3,36 (d,1H, J = 13,9) 3,29 (d, 1H J = 13,9) 2,96 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,36 (s, 3H), 1,62 (s, 3H); MS m/z 431 (M+1), 429(M-1) Anal. rač. za C26H26N2O4 C, 72,54: H 6,09; N 6,51 dobiveno: C, 72,17; H, 6,15; N 6,50. ;Metilni ester (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil3-2-pirol-1-il-propionske kiseline (133). ;[image] ;U otopinu metilnog estera (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-2-pirol-1-il-propionske kiseline opisanog u Primjeru 1 (2, 44g, 9,4 mmol) u bezvodnom THF (25 ml) doda se uz miješanje trifenil-fosfin (2,47g, 9,4 mmol) i 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (1,911g, 9,4 mmol). Dodaje se kap po kap otopina DIAD (1,85 ml, 9,4 mmol) u bezvodnom THF (10 ml) i reakcijska se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tijekom 48 sati. Otapalo se nakon toga ukloni uz sniženi tlak čime se dobiva žuto ulje. Reakcijska smjesa se pročišćava kromatografijom eluiranjem sa smjesom 1:10 do 1:1 EtOAc:heksan, čime se dobiva željena ester u obliku neprozirnog ulja (3,33g, 80%). MS m/z 445(M+1). ;(b) Metilni ester (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-2-pirol-1-il-propionske kiseline (132). ;[image] ;Uz miješanje u hladnu (0 °C) otopinu metanola (20 ml) dodaje se kap po kap tionil-klorid (2,06 ml, 28,2 mmol) i reakcija se miješa tijekom 5 minuta. Doda se α-metil-1-tirozin (5g, 25,6 mmol) i reakcijska smjesa se zagrijava do sobne temperature. Reakcija se nakon toga zagrijava uz povrat tijekom 6 sati i hladi do sobne temperature. Otapalo se uklanja uz podtlak. Sirovi metilni ester otapa se u vodi (50 ml), te se dodaju octena kiselina (50 ml), natrijev acetat (3,36 g,40,9 mmol) i 2,5 dimetoksi-tetrahidrofuran (5,29 ml, 40,9 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tijekom 15 minuta, izlije u vodu (200 ml) i ekstrahira etil-acetatom (3 × 100 ml). Organski sloj se suši na MgSO4 i otapalo se uklanja uz sniženi tlak. Ostatak se pročišćava kromatografijom (uz uporabu smjese etil-acetat/heksan 1:10 do 1:1), čime se dobiva željena pirol (5,38 g, 81% g) u obliku bistrog ulja. 500 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 6,71 (m, 2H), 6,63 (d, 2H J = 8,4 Hz), 6,57 (d, 2H J = 8,4 Hz), 6,17(m, 2H) 3,34 (s, 3H), 3,36 (d,1H, J = 13,9,) 3,25 (d,1H, J = 13,9) 1,6 (s, 3H); MS m/z 258 (M-1). ;Primjer 53 ;3-{5-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionska kiselina (140). ;[image] ;Smjesa metilnog estera 4-{5-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionske kiseline (136,0, 81 g, 2,00 mmol) i LiOH (240 mg, 10,0 mmol) u DME (16 ml) i vodi (4 ml) miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Krutina se prekristalizira iz EtOAc/heksan čime se dobiva željena propionska kiselina (560 mg, 72%). 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,86 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,23 (d,1H, J = 2, 9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s, 3H). MS m/z 391 (M+1). ;Metilni ester 4-{5-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionske kiseline pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 4-{5-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionske kiseline (139). ;[image] ;Smjesa metilnog estera 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionske kiseline (0,88 g, 2,18 mmol) i LiOH (260 mg, 10,9 mmol) u 2-metoksietanolu (16 ml) i vodi (4 ml) miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Krutina se prekristalizira iz smjese EtOAc/heksan, čime se dobiva željena propionska kiselina (400 mg, 47%). 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,86 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,16 (d,1H, J = 3,2 Hz), 6,99 (m, 2H), 6,50 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,30 (d,1 H, J = 2,7 Hz), 4,29 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,94 (t, 2H, J = 6,4 Hx), 2,65 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H). MS m/z 391 (M+1). ;(b) Metilni ester 3-(4-hidroksi-indol-1-il)-propionske kiseline (138) ;[image] ;Smjesa metilnog estera 3-(4-hidroksi-indol-1-il)-propionske kiseline (0,56 g, 2,55 mmol), cezijevog karbonata (1,66 g, 5,11 mmol) i 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilnog estera toluen-4-sulfonske kiseline (1,63 g, 4,57 mmol) u DMF (25 ml) zagrijava se na 50 °C preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Sirovo ulje se kromatografira eluiranjem sa smjesom 20%-25% EtOAc (s 20% HOAc) u heksanu, čime se dobiva željena propionska kiselina (0,88g, 85%). 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,86 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,14 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 6,99 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H, J = 7,1, 1,0 Hz), 6,30 (d, J = 3,2 Hz), 4,33 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,49 (s, 3H), 2,94 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,74 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,35 (s, 3H). MS m/z 405 (M+1). ;(c) Metilni ester 3-(4-benziloksi-indol-1-il)-propionske kiseline (137). ;[image] ;Smjesa metilnog estera 3-(4-benziloksi-indol-1-il)-propionske kiseline (1,52 g, 4,91 mmol) i 20%Pd/C (160 mg) u metanolu (25 ml) i THF (25 ml) miješa se u atmosferi H2 tijekom 3 dana. Reakcija se filtrira i ukoncentrira čime se dobiva sirovi nezaštićeni produkt. MS m/z 220 (M+1). ;(d) 3-(4-Benziloksi-indol-1-il)-propionska kiselina (136). ;[image] ;Otopinu 4-benziloksiindola (1,61g, 7,21 mmol) i kalijevog hidroksida (2,02 g, 36,1 mmol) u DMSO (12 ml) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1,5 sata. Doda se etil-3-brompropionat (1, 11 ml, 8,65 mmol) i smjesa se miješa preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Sirovo ulje se kromatografira eluiranjem sa smjesom 25%-30% EtOAc (s 20% HOAc) u heksanu, čime se dobiva željena propionska kiselina (1,65g, 77%). 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,44 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,97 (m, 1H), 6,55 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,39 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,30 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,67 (t, 2H, J = 6,8 Hz). MS m/z 296 (M+1). ;(e) 2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (135). ;[image] ;Otopina 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanola (2 g, 9,84 mmol), p-toluensulfonil-klorida (2,25g, 11,8 mmol) i DMAP (10 mg) u diklormetanu (40 ml) hladi se na 0 °C. Doda se trietilamin (2,75 ml, 19,7 mmol) kap po kap. Reakcija se miješa na 0 °C tijekom 3 sata, te nakon toga zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Otopina se hladi na 0 °C, razrijedi vodom (25 ml) i neutralizira s 1N HCl. Smjesa se ekstrahira diklormetanom, ispere zasićenom otopinom NaHCO3 i otopinom soli, suši na s MgSO4, te ukoncentrira čime se dobiva smeđa krutina uz gotovo kvantitativno iskorištenje. 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 6,83 (m, 2H), 6,66 (m, 4H), 6,11 (m, 2H), 4,65 (dd, 1H, J = 8,8, 6,6 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H, J = 13,9, 6,6 Hz), 3,15 (dd, 1H, J = 13,9, 8,8 Hz). MS m/z 246(M+1). ;Primjer 53a ;4-{5-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionska kiselina (140a). ;[image] ;Pripravlja se kao u Primjeru 53 iz odgovarajuće 3-(5-benziloksi-indol-1-il)-propionske kiseline. Smjesa metilnog estera 3-{5-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionske kiseline (0,81 g, 2,00 mmol) i LiOH (240 mg, 10,0 mmol) u 2-metoksietanolu (16 ml) i vodi (4 ml) miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Krutina se prekristalizira iz smjese EtOAc/heksan čime se dobiva željena propionska kiselina (560 mg, 72%). 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,86 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,71 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,24 (d, 1H, J = 2,9 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,88 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,65 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s, 3H). MS m/z 391(M+1). ;4-{5-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionska kiselina (139a). Smjesa metilnog estera 3-(5-hidroksi-indol-1-il)-propionske kiseline (1,14g, 5,20 mmol), cezijevog karbonata (3,39 g, 10,4 mmol) i 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilnog estera toluen-4-sulfonske kiseline (3,27g, 9,14 mmol) u DMF (50 ml) zagrijava se na 50 °C preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Sirovo ulje se kromatografira eluiranjem sa smjesom 25%-30% EtOAc (s 20% HOAc) u heksanu, čime se dobiva željena propionska kiselina (0,81 g, 39%). 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,86 (m, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,31 (d, 1H, 9,0 Hz), 7,21 (d, 1H, 2,9 Hz), 7,01 (d, 1H, 2,2 Hz), 6,71 (dd, 1H, 9,0, 2,2 Hz), 6,24 (m, 1H), 4,32 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,50 (s, 3H), 2,88 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,75 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,32 (s, 3H). MS m/z 405 (M+1). ;Metilni ester 3-(5-hidroksi-indol-1-il)-propionske kiseline (138a). Smjesa metilnog estera 3-(5-benziloksi-indol-1-il)-propionske kiseline (2,38 g, 7,69 mmol) i 20% Pd/C (145 mg) u metanolu (25 ml) i THF (25 ml) miješa se u atmosferi H2 tijekom 18 sati. Reakcija se filtrira i ukoncentrira čime se dobiva produkt bez zaštitne skupine uz gotovo kvantitativno iskorištenje. 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,19 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,15 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,58 (dd, 1H J = 8,8, 2,4 Hz), 6,15 (d, 1H, J =2,4 Hz), 4,28 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 3,51 (s, 3H), 2,74 (t, 2H, J = 6,8 Hz). MS m/z 220 (M+1). ;Metilni ester 3-(5-benziloksi-indol-1-il)-propionske kiseline (137a). Doda se TMS-diazometan (6,65 ml, 13,3 mmol, 2,0 M u heksanu) u otopinu 3-(5-benziloksi-indol-1-il)-propionske kiseline (2,27g, 8,87 mmol) u toluenu (72 ml) i metanolu (18 ml). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, prekine s octenom kiselinom i ukoncentrira. Dobiva se željeni ester u obliku smeđeg ulja uz gotovo kvantitativno iskorištenje. 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,41 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,33 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 3,50 (s, 3H), 2,75 (t, 2H, J = 6,7 Hz). MS m/z 310 (M+1). ;3-(5-Benziloksi-indol-1-il)-propionska kiselina (136a). Otopina 5-benziloksiindola (4g, 17,9 mmol) i kalijevog hidroksida (5,03g, 89,6 mmol) u DMSO (30 ml) miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1,5 sata. Doda se etil-3-brompropionat (2,75 ml, 21,5 mmol) i smjesa se miješa tijekom 3 sata. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Sirovo ulje se kromatografira eluiranjem sa smjesom 25%-30% EtOAc (s 20% HOAc) u heksanu, čime se dobiva željena propionska kiselina (2,56 g, 49%). 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,06 (d,1H, J = 2,4 Hz), 6,80 (dd, 1H, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 2,9, 0,7 Hz), 5,03 (s, 2H), 4,29 (t, 2H, J = 6,7 Hz), 2,66 (t, 2H, J = 6,7 Hz). MS m/z 324 (M+1). ;Primjer 54 ;(S)-2-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol (147). ;[image] ;Hidrazid (S)-3-(4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (147,2, 95 g, 6,85 mmol) otapa se u dioksanu (20 mol) i dodaju se trimetil-ortobutirat (3,29 ml, 20,5 mmol), te metansulfonska kiselina (100 μl, 1,37 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava na 105 °C tijekom 15 minuta, nakon toga izlije u vodu i ekstrahira etil-acetatom (2 × 100 ml). Organski sloj se ispere natrijevim bikarbonatom, otopinom soli i suši na MgSO4. Otapalo se uklanja uz podtlak, a preostalo ulje pročišćava kromatografijom uz uporabu smjese 1:10 do 1:1 etil-acetat:heksan. Izolira se (S)-2-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol u obliku bistrog ulja. Iskorištenje = 0,80 g, 24% 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 7,97 (2H, m), 7,41 (3H, m), 6,88 (2H dd, J = 2,2, 5,85) 6,74 (2H, dd, J = 1,95, 6,59 Hz), 6,69 (2H, t, J = 2,2 Hz), 6,13 (2H, t, J = 2,2 Hz), 5,33 (1H, dd, J =6,83, 8,78 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,83), 3,52 (1H, dd, J = 6,59, 14,16 Hz,), 3,45 (1H, dd, J = 8,78, 14,16 Hz). 2,95 (2H, t, J = 6,59 Hz) 2,77 (2H, m) 2,35 (3H, s), 1,76 (2H, sekstet, J = 7,32), 0,97 (3H, t, J = 7,32). MS m/z 483 (M+1). ;Hidrazid (S)-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (146) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Hidrazid (S)-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (146). ;[image] ;(S)-3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina pripravlja se kao što je opisano u Primjeru 1 (5 g, 12 mmol) otapanjem u THF (60 ml) te se doda 4-metil-morfolin (1,70 ml, 15,5 mmol) nakon čega slijedi izobutil-kloroformijat (2,22 ml, 17,2 mmol). Nastala suspenzija se miješa tijekom 30 minuta na 10 °C i nakon toga filtrira u ohlađenu (0 °C) otopinu hidrazina (1,88 ml, 60 mmol) u THF (40 ml). Nakon miješanja tijekom 45 minuta smjesa se izlije u etil-acetat i ispere vodom, nakon čega slijedi zasićena otopina amonijevog klorida i nakon toga otopina soli. Organski sloj se razdvoji i suši na MgSO4. Uklanjanjem otapala uz sniženi tlak dobiva se željena monoacil-hidrazid u obliku bistrog ulja koji se rabi bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 7,96 (2H,m), 7,40 (3H, m), 6,88 (2H d, J = 8,78) 6,73 (2H, dd, J = 1,95, 6,59 Hz), 6,62 (2H, t, J = 2,2 Hz), 6,16 (2H, t, J = 2,2 Hz), 5,59 (1H, dd, J = 4,63, 10,49 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,59), 3,57 (1H, dd, J = 4,63, 6,59, 14,4 Hz,), 3,15 (1H, dd, J = 14,40, 10,49 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,59 Hz) 2,33 (3H, s) MS m/z 431(M+1). ;Primjer 55 ;(S)-2-Etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol (148) ;[image] ;Hidrazid (S)-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (146,2, 89 g, 6,72 mmol) otapa se u dioksanu (20 ml) i trietilpropionatu (4,06 ml, 20,2 mmol), te se doda metansulfonska kiselina (98 μl, 1,34 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava na 105 °C tijekom 15 minuta, nakon toga izlije u vodu i ekstrahira etil-acetatom (2 × 100 ml). Organski sloj se ispere natrijevim bikarbonatom, otopinom soli i suši na MgSO4. Otapalo se uklanja uz podtlak i preostalo ulje pročišćava kromatografijom uz uporabu smjese 1:10 do 1:1 etil-acetat: heksan. 2-Etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4- oksadiazol se izolira u obliku bistrog ulja. Iskorištenje = 0,82 g, 26% Nešto ulja se otapa u dietil-eteru i polako upari čime se dobivaju bistri kristali. Iskorištenje =58 mg, t.t.: 96,5-98 °C, C28H28N4O3 Zahtijevano C 71,78, H 6,02, N 11,96. Dobiveno C 71,68, H 6,15, N 11,89, 73431 × 34 MM= 468,54 ;Primjer 56 ;(S)-2-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol (149). ;[image] ;Hidrazid (S)-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (146,1, 22 g, 2,85 mmol) otapa se u dioksanu (20 ml) te se dodaju trimetil-ortoformijat (1,42 ml, 8,56 mmol) i metansulfonska kiselina (42,0, 57 mmol). Reakcijska smjesa se zagrijava na 105 °C tijekom 15 minuta, nakon toga se izlije u vodu i ekstrahira etil-acetatom (2 × 100 ml). Organski sloj se ispere natrijevim bikarbonatom, otopinom soli i suši na MgSO4. Otapalo se uklanja uz podtlak, a preostalo ulje pročišćava se kromatografijom uz uporabu smjese 1:10 do 1:1 etil-acetat:heksan. (S)-2-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol se izolira u obliku bistrog ljepljivog ulja. Iskorištenje = 401 mg, 32% 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 8,34 (1H, s), 7,96 (2H, m), 7,41 (3H, m), 6,88 (2H d, J = 8,79) 6,73 (2H, m), 6, 62 (2H, t, J = 2,2 Hz), 6,16 (2H, t, J = 2,2 Hz), 5,42 (1H, dd, J = 6,83, 8,78 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,59), 3,57 (1H, dd, J = 6,6, 13,9 Hz,), 3,15 (1H, dd, J = 8,54, 13,9 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,59 Hz), 2,35 (3H, s) MS m/z 431(M+1) ;Primjer 57 ;(S)-3-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol (151). ;[image] ;N'-(1-imino-etil)-hidrazid (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (150, 0,860 g, 1,82 mmol) se suspendira u paraksilenu (15 ml) i zagrijava na 120 °C u začepljenoj epruveti tijekom 24 h. Produkt se izolira kromatografijom pomoću smjese 1:1 etil-acetat: heksan, čime se dobiva željeni produkt u obliku bijele pjene. Iskorištenje = 684 mg, 76% 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 7,96 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6,87 (2H d, J = 8,54) 6,77 (2H, t, J = 1,95), 6,11 (2H, d, J = 8,54 Hz), 6,11 (2H, t, J = 1,95 Hz), 5,25 (1H, dd, J = 6,34, 9,27 Hz), 4,16 (2H, t, J = 6,83), 3,51 (1H, dd, J = 6,1, 14,16 Hz), 3,38 (1H, dd, J = 9,27, 14,16 Hz) 2,93 (2H, t, J = 6,59 Hz) 2,42 (3H, s) 2,34 (3H, s) MS m/z 454 (M+1) N'-(1-imino-etil)-hidrazid (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (150) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) N'-(1-imino-etil)-hidrazid (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (150) ;[image] ;Hidrazid (S)-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (146,1, 22 g, 2,83 mmol) otapa se u THF (20 ml) i hladi na 0 °C. Dodaju se etilacetimidat-hidroklorid (420 mg, 3,40 mmol) i trietilamin (513 l, 3,68 mmol) i reakcijska smjesa se miješa na 0 °C tijekom 1,5 sata nakon čega slijedi miješanje na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcijska smjesa se pročišćava kromatografijom pomoću smjese 1:20 do 1:4 metanol:diklormetan. Željeni produkt se dobiva u obliku ružičaste krutine. Iskorištenje = 860 mg, 64% 1H NMR (400 MHz) δ (D6DMSO) 7,85 (2H, m), 7,42 (3H, m), 6,95 (2H d, J = 8,54), 6,90 (2H, t, J = 8,30), 6,73 (4H, m), 5,85 (1H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,83), 3,11-2,93 (4H, m) 2,83 (2H, m) 2,43 (3H, s) MS m/z 472 (M+1) ;Primjer 58 ;2-(3-Brom-pirol-1-il)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (154) ;[image] ;Metilni ester (S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-2-metil-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (153, 1,46 g, 2,79 mmol) hidrolizira se kao što je opisano u postupku A. Željeni produkt se izolira kromatografijom uz smjesu 1:1 etil-acetat:heksan. Iskorištenje = 0,633, 45% t.t.: 158-159 °C 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 8,06 (2H, m), 7,46 (3H, m), 6,75-6, 61 (6H, m), 6,15 (1H, m), 4,21 (2H, t, J = 6,1), 3,25 (2H, m) 3,05 (2H, t, J = 6,1) 2,41 (3H, s), 1,58 (3H, s) MS m/z 511 (M+1). ;Metilni ester (S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (153) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (153). ;[image] ;Metilni ester (S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionske kiseline (152, 4,01 g, 11,8 mmol) se spaja kao što je opisano u postupku B. Ester se izolira kromatografijom uz smjesu 1:10 do 1:1 etil-acetat:heksan u obliku ulja. Iskorištenje = 1,46 g, 24% 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 7,96 (2H, m), 7,40 (3H, m), 6,75-6, 57 (6H, m), 6,15 (1H, m), 4,18 (2H, m), 3,73 (3H, s) 3,21 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,54 (3H, s) MS m/z 525 (M+1). ;(b) Metilni ester (S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-propionske kiseline (152). ;[image] ;Metilni ester (S)-3-(4-hidroksi-fenil)-2-metil-2-pirol-1-il-propionske kiseline (5,4g 20,8 mmol) otapa se u diklormetanu, (50 ml) i hladi na -78 °C. Doda se N-bromsukcinimid (4,08g, 22,9 mmol) i reakcija se zagrijava na sobnu temperaturu te se miješa tijekom 3 h. Otapalo se uklanja uz podtlak i ostatak adsorbira na silikagel. Kromatografijom uz uporabu smjese 1:10 do 1:1 etil-acetat: heksan dobiva se željeni produkt u obliku gume. Iskorištenje = 6,44 g, 91%, 1H NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 6,71-6,58 (6H, m), 6,16 (1H, m), 3,75 (3H, s) 3,31- 3,18 (2H, m), 1,55 (3H, s) MS m/z 525 (M+1). ;Primjer 59 ;3,3,3-Trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (159). ;[image] ;Etilni ester 3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (158, 0,83g, 13,3 mmol) hidrolizira se kao što je opisano u postupku B. Produkt se prekristalizira iz vrućeg etil-acetata, čime se dobiva 2,03 g, 31 % t.t.: 201-203 °C 1H NMR (400 MHz) δ (D6DMSO) 7,85 (2H, m), 7,42 (3H, m), 7,71 (2H, d J = 8,78), 6,93(2H, široki s), 6,79 (2H, d, J = 8,78), 6,06 (2H, t, J = 2,19) 4,12 (2H, t, J = 6,59), 3,74 (1H, d, J = 14,39 Hz), 3,62 (1H, d, J = 14,64) 2,85 (2H, t, J = 6,58 Hz) 2,29 (3H, s) MS m/z 485 (M+1) ;Etilni ester 3,3,3-Trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (158) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 3,3,3-Trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (158) ;[image] ;Etilni ester 3,3,3-trifluor-2-(4-hidroksi-benzil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (157,4, 92 g,15 mmol) se spaja kao što je opisano u postupku B. Produkt se pročišćava uz uporabu kromatografije čime se dobiva željeni produkt. Iskorištenje=6,83 g, 88% 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) 8,05 (2H, m), 7,44 (3H, m), 6,98 (2H, d J = 8,54), 6,81 (2H, široki s), 6,75 (2H, dd, J = 2,19, 6,06), 6,23 (2H, t, J = 2,19) 4,22 (4H, m), 3,67 (2H, 2d, J = 14,39, Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,58 Hz) 2,38 (3H, s) 1,21 (3H, m) MS m/z 513 (M+1) ;(b) Etilni ester 3,3,3-trifluor-2-(4-hidroksi-benzil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (157). ;[image] ;Etilni ester 2-(4-benziloksi-benzil)-2-terc-butoksikarbonilamino-3,3,3-trifluor-propionske kiseline (156, 10,72 g) otapa se u THF i hidrira uz uporabu paladija na aktivnom ugljenu. Produkt etilni ester 2-terc-butoksikarbonilamino-3,3,3-trifluor-2-(4-hidroksi-benzil)-propionske kiseline (156a) se rabi sirov u slijedećem stupnju. ;Doda se tionil-klorid (3,46 ml, 47,4 mmol) u metanol (100 ml) na 0 °C. Doda se etilni ester 2-terc-butoksikarbonilamino-3,3,3-trifluor-2-(4-hidroksi-benzil)-propionske kiseline (8,94 g, 23,7 mmol) i reakcijska smjesa pusti da dosegne sobnu temperaturu, te se miješa tijekom 24 h. Otapalo se uklanja uz podtlak, a sirovi produkt etilni ester 2-amino-3,3,3-trifluor-2-(4-hidroksi-benzil)-propionske kiseline hidroklorid rabi se izravno u slijedećem stupnju. MS m/z 278(M+1). ;Etilni ester 2-amino-3,3,3-trifluor-2-(4-hidroksi-benzil)-propionske kiseline hidroklorid (156a, 7,13g, 22,7 mmol) otapa se u vodi (40 ml) i octenoj kiselini (40 ml). Dodaju se natrijev acetat (2,98 g, 36,3 mmol) i 2,5-dimetoksitetrahidrofuran (4,7 ml, 36,3 mmol) i reakcijska se smjesa zagrijava na 90 °C tijekom 20 minuta dok se pomoću spektroskopske analize ne utvrdi nestanak početne tvari. Reakcijska smjesa se izlije u vodu, ekstrahira etil-acetatom i neutralizira uz uporabu natrijevog karbonata. Organski sloj se suši na MgSO4 te se ukloni otapalo uz podtlak. Ostatak se pročišćava kromatografijom uz smjesu 1:10 do 1:1 etil-acetat: heksan, čime se dobiva željeni produkt etilni ester 3,3,3-trifluor-2-(4-hidroksi-benzil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline u obliku bijele krutine. Iskorištenje = 4,95 g, 66%, 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) 6,98 (2H, m), 6,83 (2H, široki s), 6,75 (2H, m), 6,24 (2H, t, J = 2,44), 4,24 (2H, m), 3,70 (1H, d, J = 14,64 Hz), 3,66 (1H, d, J = 14,64) 1,21 (3H, t, J = 7,32) MS m/z 328 (M+1) ;(c) Etilni ester 2-(4-benziloksi-benzil)-2-terc-butoksikarbonilamino-3,3,3- trifluor-propionske kiseline (156). ;[image] ;Komadići magnezija (2,82 g, 0,16 mol) u toluenu (5 ml) se miješa na sobnoj temperaturi. Dodaje se kap po kap 4-benziloksibenzil-klorid (11, 3g, 48,5 mmol) u THF (100 ml) uz pažljivu kontrolu nastanka Grignardova reagensa. Kada se doda sav klorid reakcija se miješa dok se boja ne prestane mijenjati. Grignardov reagens se prebaci u otopinu etilnog estera 2-terc-butoksikarbonilimino-3,3,3-trifluor-propionske kiseline (155,29,4 mmol) u THF (50 ml) pomoću cjevčice na -78 °C. Reakcija se nakon toga zagrije na 0 °C te se miješa tijekom 10 minuta. Reakcija se prekine zasićenom vodenom otopinom amonijevog klorida i produkt se ekstrahira etil-acetatom. Organski sloj se suši na MgSO4 te se ukloni otapalo uz podtlak. Željeni produkt se izolira uz uporabu kromatografije uz smjesu 1:10 do 1:1 etil-acetat:heksan. Etilni ester 2-(4-benziloksi-benzil)-2-terc-butoksikarbonilamino-3,3,3-trifluor-propionske kiseline dobiva se u obliku bijele krutine. Iskorištenje = 10,72 g, 78% (3 stupnja). 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) 7,43-7,32 (5H, m), 7,11 (2H, d, J = 8,78), 6,87 (2H, d, J = 8,78), 5,52 (1H široki s), 5,02 (2H, s), 4,30 (2H, m), 3,70 (2H, d, J = 13,9 Hz), 1,46, (9H, s), 1,33 (3H, t, J = 7,32) MS m/z 466 (M-1) ;(d) Etilni ester 2-terc-butoksikarbonilimino-3,3,3-trifluor-propionske kiseline (155). ;[image] ;Etil-3,3,3-trifluorpiruvat (5 g, 29,4 mmol) otapa se u diklormetanu i doda se t-butil-karbamat (3,44 g, 29,4 mmol). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 16 h. Otapalo se uklanja uz podtlak čime se dobiva bijela krutina. Krutina se otapa u eteru (50 ml) i dodaje se kap po kap trifluorcteni anhidrid (4,57 ml, 32,34 mmol) tijekom 30 minuta uz snažno miješanje. Nakon miješanja tijekom dodatnih 30 minuta dodaje se kap po kap piridin (5,23 ml, 64,7 mmol) i reakcija se miješa tijekom dodatnih 2 h. Doda se heksan (100 ml) i reakcija filtrira brzo nakon hlađenja na -78 °C. Izolirani produkt etilni ester 2-terc-butoksikarbonilimino-3,3,3-trifluor-propionske kiseline pohrani se uz podtlak i rabi bez daljnjeg pročišćavanja. 1H NMR (400 MHz) (CDCl3) 4,30 (2H, q, J = 7,32), 1,57, (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,32) MS m/z 269 (M) ;Primjer 60 ;2-(4-Benziloksi-indol-1-il)-propionska kiselina (160). ;[image] ;Pripravlja se kao u Primjeru 53 uz uporabu metil-2-brompropionata. t.t.: 143 °C-146 °C, CHN; RAČ.: C, 73,20; H, 5,80; N, 4, 74; DOBIVENO: C, 72,95; H, 5,86: N, 4,62. ;Primjer 61 ;3-(1-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-propionska kiselina (165). ;[image] ;Smjesa metilnog estera 3-(1-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-propionske kiseline (164, 0,44 g, 1,48 mmol), litijevog hidroksida (175 mg, 7,39 mmol) u 2-metoksietanolu (12 ml) i vode (3 ml) miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Sirova krutina se prekristalizira iz smjese EtOAc/heksan, čime se dobiva željena kiselina. 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,84 (m, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,11 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 6,67 (m, 1H), 5,88 (m, 1H), 5,75 (dd, 1H, J = 3,4, 2,7 Hz), 5,00 (s, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,38 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1, 82 (m, 2H). t.t.: 139-141. ;Metilni ester 3-(1-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-propionske kiseline (164) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-(1-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-propionske kiseline (164). ;Smjesa metilnog estera 3-(1-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-akrilne kiseline (163, 0,47 g, 1,07 mmol) i 10% Pd/C (59 mg) u metanolu (40 ml) i THF (10 ml) se miješa u atmosferi H2 tijekom 17 sati. Reakcija se filtrira i ukoncentrira čime se dobiva željena produkt. ;(b) Metilni ester 3-(1-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-akrilne kiseline (163). ;Doda se natrijev hidrid (60%, 85 mg, 2,10 mmol) u otopinu metilnog estera 3-(1H-pirol-2-il)-akrilne kiseline (162,265 mg, 1,75 mmol) u dimetilformamidu (15 ml) i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 15 minuta. Doda se 4-[3-(4-klormetil-fenil)-propil]-5-metil-2-fenil-oksazol (161, 1,14 g, 3,50 mmol) i reakcija zagrijava na 60 °C preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Smjesa produkta i početne tvari rabi se u slijedećem stupnju. ;(c) Metilni ester 3-(1H-pirol-2-il)-akrilne kiseline (162). ;Otopinu pirol-2-karboksaldehida (2,5g, 26,3 mmol) i metil(trifenilfosforanilidin)-acetata (9,23 g, 27,6 mmol) u toluenu (250 ml) zagrijava se na 45 °C preko noći. Reakcija se ukoncentrira uz sniženi tlak. Sirovo ulje se kromatografira eluiranjem sa smjesom 20%-30% EtOAc u heksanu, čime se dobiva željeni produkt (2,70 g, 68%). ;(d) 4-[3-(4-klormetil-fenil)-propil]-5-metil-2-fenil-oksazol (161). ;Otopina {4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-metanola (2, 0g, 6,51 mmol) u diklormetanu (25 ml) hladi se na 0 °C. Dodaju se metansulfanil-klorid (550 μl, 7,16 mmol) i trietilamin (1,81 ml, 13,0 mmol) i smjesa se zagrijava na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija se razrijedi zasićenom otopinom NH4Cl, ekstrahira s CH2Cl2, ispere otopinom soli, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak čime se dobiva željena produkt. ;Primjer 62 ;(1-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-iloksi)-fenil-octena kiselina (169). ;[image] ;Smjesa metilnog estera {1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-iloksi}-fenil-octene kiseline (168, 1,44 g, 3,09 mmol), LiOH (370 mg, 15,4 mmol) u 2-metoksietanolu (24 ml) i vodi (6 ml) miješa se na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Sirovo ulje se kromatografira eluiranjem sa smjesom 30% EtOAc (s 20% HOAc) u heksanu. Nastala krutina se prekristalizira iz smjese EtOAc/heksan čime se dobiva željena kiselina (140 mg). 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,88 (m, 2H), 7,49 (m,5H), 7,35 (m, 3H), 7,26 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,17 (d,1H, J = 2,9 Hz), 7,00 (d,1H, J = 2,4 Hz), 6,77 (dd, 1H, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,25 (d, 1H, J-2, 9 Hz), 5,68 (s, 1H), 4,34 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 1,87 (s, 3H). t.t.: 176-178 °C. ;Metilni ester {1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il])-etil]-1H-indol-5-iloksi}-fenil-octene kiseline (168) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester {1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-iloksi3-fenil-octena kiselina (168). ;Smjesa 1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-ola (167, 1,16g, 3,64 mmol), cezijevog karbonata (2,37 g, 7,29 mmol) i metil-α-bromfenilacetata (1,15 ml, 7,29 mmol) u DMF (35 ml) zagrijava se na 55 °C preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Sirovo ulje se kromatografira eluiranjem sa smjesom 15%-25% EtOAc (s 20% HOAc) u heksanu, čime se dobiva željena produkt (1,44 g, 85%). ;(b) 1-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-ol (167). ;Smjesa metilnog estera 3-(5-benziloksi-indol-1-il)-propionske kiseline (166, 1,93 g, 4,72 mmol) i 20% Pd/C (360 mg) u etanolu (40 ml) i THF (10 ml) miješa se u atmosferi H2 tijekom 18 sati. Reakcija se filtrira i ukoncentrira. Pročišćavanjem kromatografijom dobiva se nezaštićeni produkt uz gotovo kvantitativno iskorištenje. ;(c) 5-Benziloksi-1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol (166). ;5-Benziloksiindol (2,0 g, 8,96 mmol) otapa se u dimetilformamidu (90 ml) i doda se 60% natrijevog hidrida (540 mg, 13,4 mmol). Doda se 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilni ester toluen-4-sulfonske kiseline (600 μl, 5,37 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Pročišćavanje se vrši uz uporabu kromatografije. Iskorištenje 1,93 g (60%). ;Primjer 63 ;2-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (173) ;[image] ;Metilni ester 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (172, 250 mg, 0,51 mmol) otapa se u 2-metoksietanolu (4 ml) i H2O (1 ml). LiOH monohidrat (60 mg, 2,53 mmol) se doda u jednom obroku i suspenzija se miješa preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak čime se dobiva željeni produkt. Gotovo kvantitativno iskorištenje. 400 MHz 1H NMR (DMSO-D6) δ 7,85 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,44 (m, 3H), 7,32 (t,1H, J = 6,6 Hz), 7,17 (s, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 6,75 (dd, 2H, J = 8,5, 6,6 Hz), 4,10 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,95 (m, 2H), 2,84 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,29 (s, 3H). MS m/z 481 (M+1). ;Metilni ester 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline (172) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil)-propionske kiseline (172). ;Otopina metilnog estera (1-metil-1H-indol-3-il)-octene kiseline (171,450 mg, 2,21 mmol) u tetrahidrofuranu (14 ml) hladi se na 0 °C. Doda se litij-bis(trimetilsilil)amid (1,0 M u THF, 2,32 ml, 2,32 mmol) i smjesa se miješa na 0 C tijekom 1 sata. Doda se otopina 4-[2-(4-klormetil-fenoksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazol (835 mg, 2,55 mmol) u THF (4 ml) i reakcija se zagrije na sobnu temperaturu, te se miješa tijekom 6 sati. Reakcija se razrijedi vodom, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Sirovo ulje se kromatografira eluiranjem sa smjesom 15%-20% EtOAc (s 2O % HOAc) u heksanu, čime se dobiva željeni produkt (250 mg, 23%). ;(b) 4-[2-(4-klormetil-fenoksi)-etil]-5-metil-2-fenil-oksazol (171). ;Otopina {4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-metanol (170,2, 0g, 6,46 mmol) u diklormetanu (25 ml) hladi se na 0 °C. Dodaju se metansulfanil-klorid (550 μl, 7,16 mmol) i trietilamin (1,80 ml, 12,9 mmol) i smjesa se zagrijava na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija se razrijedi zasićenom otopinom NH4Cl, ekstrahira s CH2Cl2, ispere otopinom soli, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak čime se dobiva željena produkt. ;(c) Metilni ester (l-metil-1H-indol-3-il)-octena kiselina (170). ;TMS-diazometan (7,93 ml, 15,9 mmol, 2,0 M u heksanu) doda se u otopinu 1-metil-3-indoloctene kiseline (2,0 g, 10,6 mmol) u toluenu (80 ml) i metanolu (20 ml). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 30 minuta, prekine s octenom kiselinom i ukoncentrira. Željena ester se dobiva uz gotovo kvantitativno iskorištenje. ;Primjer 64 ;3-(4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-propionska kiselina (174). ;[image] ;Pripravlja se kao što je opisano u primjeru 53 uz uporabu 4-(3-brom-propil)-5-metil-2-fenil-oksazola. t.t.:. 133-134, CHN (teor.): 71,27% C, 5,98% H, 6,93% N. Dobiveno: 71,19% C, 5,92% H, 6,93% N. ;Primjer 65 ;2-(4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il)-propionska kiselina (175). ;[image] ;Pripravlja se kao što je opisano u primjeru 53 uz uporabu metil-2-brompropionata. ;t.t.: 157 °C-159 °C, CHN (teor.): 70,75% C, 5,68% H, 7,17% N. Dobiveno: 70,82% C, 5,74% H, 7,13% N. ;Primjer 67 ;3-(4-[2-(2-Trifluormetil-fenil)-etoksi]-indol-1-il)-propionska kiselina (176) ;[image] ;Pripravlja se kao što je opisano u primjeru 53 osim što se alkilacija na indolnom kisiku provodi na slijedeći način. Metilni ester 3-(4-hidroksi-indol-1-il)-propionske kiseline (1,73 g, 7,89 mmol), trifenifosfin (2,07 g, 7,89 mmol), te 2-(2-trifluormetil-fenil)-etanol (1,25 ml, 7,89 mmol) otope se u tetrahidrofuranu (35 ml). Dietil-azodikarboksilat (1,28 ml u 5 ml THF, 7,89 mmol) se dodaje kap po kap i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se ukoncentrira i pročišćava kromatografijom. Iskorištenje = 290 mg, 10%. t.t.: =126-129 °C, TEORIJA: 63,66% C, 4,81% H, 3,71% N. DOBIVENO: 63,68% C, 4,97% H, 3,71% N. ;Primjer 67 ;(4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-octena kiselina (177). ;[image] ;Pripravlja se od 4-(3-brom-propil)-5-metil-2-fenil-oksazol kao što je opisano u Primjeru 69, CHN: TEORIJA: 70,75% C, 5,68% H, 7,17% N. DOBIVENO: 69,37% C, 5,59% H, 6,82% N. MS m/z 391 (M+1). ;Primjer 68 ;4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-octena kiselina (178). ;[image] ;4-Benziloksiindol (1,0 g, 4,48 mmol) se otapa u dimetilformamidu (45 ml) i doda se 60% natrijev hidrid 180 mg, 4,48 mmol). Doda se etil-bromacetat (600 μl, 5,37 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se razrijedi vodom, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Gotovo kvantitativno iskorištenje. Spoj se nakon toga pripravlja kao što je opisano u primjeru 53, MM=376,41, t.t.: 193-196 °C, CHN: TEORIJA:70,20% C, 5,36% H, 7,44% N. DOBIVENO: 69,89% C, 5,33% H, 7,39% N. ;Primjer 69 ;4-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-maslačna kiselina (179). ;[image] ;4-Benziloksiindol (2,0 g, 8,96 mmol) otapa se u toluenu (5 ml) i doda se 60% natrijev hidrid (360 mg, 8,96 mmol). Smjesa se zagrijava na 100 °C tijekom 20 minuta. Ostatak se prenese u indimetilformamid (20 ml) i doda se γ-butirolakton (1,38 ml, 17,9 mmol). Reakcija se zagrijava na 150 °C tijekom 72 sata. Reakcija se razrijedi vodom, zakiseli s 2N HCl, ekstrahira etil-acetatom, suši na MgSO4, te ukoncentrira uz sniženi tlak. Spoj se nakon toga pripravlja se kao što je opisano za PD#0333941-0000, 73140x27, MM=404,4, t.t.: 151-154 °C; CHN; TEORIJA: 71,27% C, 5,98% H, 6,93% N; DOBIVENO: 71, 01 % C, 6,02% H, 6,83% N. ;Primjer 70 ;3-(3-Fluor-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(S)-pirol-1-il-propionska kiselina (180). ;[image] ;Pripravlja se kao što je opisano u primjeru 1 uz uporabu 5-fluor-1-tirozina.73140x37 MM=434,4, t.t.:=154-155, CHN; TEORIJA: 69,11% C, 5,34% H, 6,45% N; DOBIVENO: 69,09% C, 5,25% H, 6,26% N. ;Primjer 71 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-4-il-propionska kiselina (181). ;Naslovni spoj se sintetizira kao što je opisano u Primjeru 12 uz uporabu etil-4-piridil-acetata kao početne tvari (45 mg,7%). 1H NMR D6-DMSO δ 2,30 (s, 3H) 2,85 (m, 3H) 3,02 (m, 2H) 4,11 (t, 2H) 6,80 (d, 2H) 7,06 (d, 2H) 7,44 (m, 3H) 7,65 (d, 2H) 7,84 (d, 2H) 8,63 (s,2H). MS (M-44) (minus karboksilat): 385,1, Anal. rač. za C26H24O4N2 1,67 H2O: C, 68,05; H, 5, 82; N, 6,11. Dobiveno: C, 68,03; H, 6,00; N, 6,11. ;Primjer 72 ;2-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazol (186a) i 1-metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1 H-tetrazol (186b). ;Smjesa 5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1H-tertrazola (185a) i 5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazola (185b) (0,23 g, 0,51 mmol), metil-jodida (0,20 ml, 3,2 mmol), te TEA (0,22 ml, 1,6 mmol) se zagrijava uz povrat u acetonitrilu tijekom 1 sata. Reakcija se hladi i ukoncentrira. Ostatak se otapa u EtOAc, ispere vodom, suši na (MgSO4). Produkti se izoliraju kromatografijom na stupcu (25% to 35% EtOAc/heks). ;2-metil tetrazol (186a): frontalna putujuća mrlja (13%). C28H27N5O2 Mas. rač. = 465,555; M+1 (dobiveno) = 466, 2, HPLC: C-18 kolona, 87%, 20/80 (CH3CN/H2O) do 90/10 tijekom 20 min, vrijeme kromatografije=18, 876 min, 254 nm. Nepostojanje NOE između H35/H23 potvrđuje regiokemiju. ;1-metil tetrazol (186b): donja putujuća mrlja (24%). C28H27N5O2 Masa rač.= 465,555; M+1 (dobiveno)= 466,2, HPLC: C-18 kolona, 85%, 20/80 (CH3CN/H2O) do 90/10 tijekom 20 min, vrijeme kromatografije =17,438 min, 254 nm. Postojanje NOE između H35/H23 potvrđuje regiokemiju. ;5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1H-tetrazol (185a) i 5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazol (185b) se pripravljaju na slijedeći način. ;(a) 5-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1H-tetrazol (185a) i 5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazol (185b). ;3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil-propionitril (184,1, 81 g, 4,47 mmol) se zagrijava uz povrat s azidotributiltinom (2,3 ml, 8,4 mmol) u 20 ml dioksana tijekom 25 sata. Reakcija se ukoncentrira i ostatak otopi u Et2O. Plinoviti HCl se upuhuje u otopinu u obliku mjehurića. Otopina se ukoncentrira i triturira s heksanom i heksanski se sloj dekantira. Preostali ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu (25% do 100% EtOAc/heksan), čime se dobiva smjesa 5-(2-14-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1H-tetrazola (185a) i 5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazola (185b) (23% početni materijal, 14% produkt). ;(b) 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil-propionitril (184). ;Naslovni spoj se pripravlja prema navedenom u Općem postupku B uz uporabu 3-(4-hidroksi-fenil)-2-fenil-propionitrila (183) i 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanola kao početne tvari. ;(c) 3-(4-Hidroksi-fenil)-2-fenil-propionitril (183). ;Benzilna skupina u 3-(4-benziloksi-fenil)-2-fenil-propionitrilu (182) uklanja se hidrogenolizom uz uporabu 10% Pd/C kao katalizatora. ;(d) 3-(4-Benziloksi-fenil)-2-fenil-propionitril (182). ;Ovaj spoj se sintetizira na isti način kao Spoj 89 uz uporabu benzil-cijanida (2,4 ml, 21 mmol) i spoja 88 (5,85 g, 21 mmol) kao početnih tvari. ;Primjer 73 ;2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionska kiselina (189). ;Ovaj spoj se pripravlja kao što je opisano u Primjeru 32 uz uporabu etilnog estera 2-tiofen-3-il-propionske kiseline (188) i spoja 88 kao početnih tvari. t.t.: 165-166 °C. Anal. rač. za C26H25O4NS: C, 69,78; H, 5,63; N, 3,13. Dobiveno: C, 69,65; H, 5,88; N, 3,00. ;Etilni ester 2-tiofen-2-il-propionske kiseline pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 2-tiofen-2-il-propionske kiseline (188). ;Ovaj spoj se pripravlja kao što je opisano za Spoj 89, uz uporabu etil-2-tiofenacetata i metiljodida kao početnih tvari. ;Primjer 74 ;2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-3-il-propionska kiselina (191). ;Ovaj spoj se pripravlja kao što je opisano u Primjeru 32 uz uporabu etilnog estera 2-tiofen-3-il-propionske kiseline (191) i spoja 88 kao početnih tvari. t.t.: 165-166 °C. Anal. rač. za C26H25O4NS: C, 69,78; H, 5,63; N, 3,13. Dobiveno: C, 69,65; H, 5, 88; N, 3,00. ;Etilni ester 2-tiofen-3-il-propionske kiseline (190) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 2-tiofen-3-il-propionske kiseline (190). ;Ovaj spoj se pripravlja kao što je opisano za spoj 89, uz uporabu etil-3-tiofenacetata i metiljodida kao početnih tvari. ;Primjer 75 ;N-(2,2-Dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionil)-metansulfonamid (192). ;Spoj 102 (0,493 g, 1,3 mmol), 4-DMAP (0,169 g, 1,4 mmol), EDC (0,266 g, 1,4 mmol) i metansulfonamid (0,132 g, 1,4 mmol) pomiješaju se u 10 ml CH2Cl2 te se miješaju na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija se ispere s 1N HCl i H2O, suši (MgSO4). Kromatografija na koloni (25% do 40% EtOAc/heksan) se rabi kako bi se izolirao čisti spoj koja se prekristalizira iz smjese Et2O/heksan (73 mg, 12%). t.t.:112-113 °C. Anal. rač. za C24H28O5N2S: C, 63,14; H, 6, 18; N, 6,14. Dobiveno: C, 63,46; H, 6, 20; N, 6,09. ;Primjer 76 ;N-(2-Fluor-3-14-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil)-2-fenil-propionil)-metansulfonamid (193). ;Spoj 103 (1,003 g, 2,3 mmol) se podvrgava istim uvjetima kao što je gore navedeno za PD 0333437, (32 mg, 2%). t.t.:118-120 °C. Anal. rač. za C28H27O5N2SF: C, 64,35; H, 5,21; N, 5,36. Dobiveno: C, 64,02; H, 5,00; N, 5,15. ;Primjer 77 ;3-{3-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-izoksazol-5-il 1-2-pirol-1-il-propionska kiselina (199). ;Metilni ester 3-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-izoksazol-5-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (198, 0,2 g, 0,5 mmol) se hidrolizira uz uporabu Općeg postupka A. (0,16 g, 81%). t.t.: 143-144 °C. Anal. rač. za C22H21O5N3 0,17 H2O: C, 64,32; H, 5,20; N, 10,23. Dobiveno: C, 64,37; H, 5,24; N, 9,79, C22H21N3O5 Masa rač. = 407,426; M+1 (dobiveno) = 408,2. ;Metilni ester 3-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-izoksazol-5-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (198) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-izoksazol-5-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (198). ;Naslovni spoj se sintetizira kao što je opisano za Spoj 89 uz uporabu metilnog estera pirol-2-il-octene kiseline (197,0, 139 g, 1 mmol) i 5-brommetil-3-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-izoksazola (196,0, 359 g, 0,99 mmol) kao početnih tvari. (0,20 g, 48%). ;(b) Metilni ester pirol-2-il-octene kiseline (197). ;Opći postupak C (za sintezu spoja 1) rabi se za sintezu metilnog estera pirol-2-il-octene kiseline uz uporabu glicin metilnog estera u obliku hidroklorida (1,26 g, 10 mmol), kao početne tvari, uz zagrijavanje samo dok reakcija ne počne poprimati žutu boju (7-10 min). (1,01 g, 73%) ;(c) 5-Brommetil-3-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-izoksazol (196). ;Doda se ugljik-tetrabromid (1,99 g, 6 mmol) pri 0 °C u otopinu {3-[2-(195,5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-oksazol-5-il}-metanola (0,91 g, 3 mmol) i Ph3P (1,99 g, 7,6 mmol) u 15 ml THF. Reakcija se miješa na 0 °C tijekom 1 sata. Reakcija se ukoncentrira i izolira kromatografijom na stupcu (15% do 20% EtOAc/heks). (0,62 g, 57%) ;(d) {3-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-oksazol-5-il}-metanol (195). ;Natrijev borhidrid (0,20 g, 5,3 mmol) se doda u obrocima u suspenziju metilnog estera 3-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-oksazol-5-karboksilne kiseline (194,0, 57 g, 1,7 mmol) u 15 ml MeOH na 0 °C. Reakcija se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu tijekom 2 sata. Reakcija se prekine vodom te se ukloni otapalo. Ostatak se otapa u Et2O, ispere vodom i otopinom soli, suši (MgSO4) i ukoncentrira čime se dobiva bijela krutina. (0,47 g, 90%) ;(e) Metilni ester 3-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-oksazol-5-karboksilne kiseline (194). ;Opći postupak B se rabi za sintezu ovog spoja uz uporabu metil-3-hidroksi-5-izoksazol-karboksilata (1,423 g, 10 mmol) i 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanola (2,141 g, 10,5 mmol) kao početnih tvari (2,71 g, 83%). ;Primjer 78 ;2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-14-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina (204). ;Opći postupak A se rabi za hidrolizu metilnog estera 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-r-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (203), čime se dobiva konačni produkt, (0,54 g, 80%). C32H30N2O4 Masa rač. = 506,601; M+1 (dobiveno) = 507,3. Anal. rač. za C32H30O4N2 0,17 H2O: C, 75,35; H, 5,95; N, 5,49. Dobiveno: C, 75,19; H, 6,06; N, 5,28. ;Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-r-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (203) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-r-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (203). ;Naslovni spoj se sintetizira kao što je opisano za Spoj 89 uz uporabu metil-2-(5-metil-2-fenil-1, 3-oksazol-4-il)-acetata (0,55 g, 2,3 mmol) i 4-[3-(4-brommetil-fenil)-propil]-5-metil-2-fenil-oksazola (202,0, 78 g, 2,1 mmol) kao početnih tvari. ;(b) 4-[3-(4-Brommetil-fenil)-propil]-5-metil-2-fenil-oksazol (202). ;Ugljik-tetrabromid (2,65 g,8 mmol) se doda na 0 °C u otopinu {4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-metanola (202,1, 25 g, 4 mmol) i Ph3P (2,67 g, 10 mmol) u 40 ml THF. Reakcija se miješa na 0 °C tijekom 1 sata. Reakcija se ukoncentrira i izolira kromatografijom na stupcu (5% EtOAc/heksan). (0,83 g, 53%). ;(c) {4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-metanol (202). ;{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-metanol (201,6, 63 g, 21,8 mmol) se reducira uz uporabu Raney nikla u 1:1 smjesi MeOH/THF. Katalizator se odfiltrira i filtrat ukoncentrira, čime se dobiva svjetložuta krutina. (6,45 g, 100%). ;(d) {4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-nil]-fenil}-metanol (201). ;5-Metil-2-fenil-4-prop-2-iniloksazol (spoj 117, 11,74 g, 60 mmol) u 650 ml piridina doda se u suspenziju 4-jodbenzilnog alkohola (10,71 g, 46 mmol), tetrakis(trifenilfosfin)paladija (0) (5,30 g, 4,6 mmol) i bakar-(I)-jodida (0,431 g, 23 mmol) u 50 ml pirolidina. Reakcija završava nakon dodavanja alkina. Reakcija se ukoncentrira i ostatak otopi u EtOAc. Organski se sloj ispere zasićenom otopinom NH4Cl i otopinom soli, filtrira, te suši (MgSO4). Sirovi se materijal triturira s CH2Cl2 i filtrira. Ovaj se postupak ponavlja dva puta čime se dobivaju dva iscrpka željenog materijala koji se prekristalizira iz smjese EtOAc/heksan. (6,63 g,48%). ;Primjer 79 ;2-(5-Metil-2fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina (205). ;Ovaj spoj se sintetizira kao što je opisano u primjeru 32 uz uporabu metil-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oksazol-4-il)-acetata i spoja 88 kao početnih tvari. t.t.: 120 °C. MS (M+1): 509,2. ;Primjer 80 ;3-{4-[3-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenilpropionska kiselina (211). ;[image] ;Otopina 3-{4-[3-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenilpropionske kiseline (210,0, 86 g, 1,96 mmol) u MeOH tretira se sa suviškom LiOH (1,0 M) te se miješa na sobnoj temperaturi. Nakon završetka reakcija se razrijedi sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše na soli, nakon čega slijedi Na2SO4 i kromatografiraju (5 do 60 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 120 mg naslovnog spoja. MS m/z 426 (M+H)+. ;Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenilpropionske kiseline (210) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenilpropionske kiseline (210). ;[image] ;Otopina metilnog estera 3-{4-[3-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-fenilpropionske kiseline (209, 0,89 g, 2,0 mmol) u MeOH (50 ml) i 20 % Pd/C (0,13 g) miješa se u atmosferi H2 tijekom 13,5 h. Filtriranjem se dobiva željeni spoj uz 96 % iskorištenje. ;(b) Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-fenilpropionske kiseline (208). ;[image] ;Smjesa 5-metil-2-fenil-4-prop-iniloksazola (1,0, 5,07 mmol), metilnog estera 2-fenil-3-(4-trifluormetansulfonilfenil)-propionske kiseline (207, 1,52 g, 3,9 mmol), te tetrakis(trifenifosfin)paladija(0) (0,32 g, 0,27 mmol) pomiješa se u 3 ml DMF. Smjesa se isplahne s dušikom prije dodavanja TEA (0,163 ml, 1,17 mmol) i CuI (15 mg, 0,078 mmol). Nakon miješanja na 80 °C tijekom 18 h, smjesa se razrijedi s EtOAc i ispere vodom i otopinom soli, suši na Na2SO4, te kromatografira (5 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 0,89 g naslovnog spoja. ;(c) Metilni ester 2-fenil-3-(4-trifluormetansulfonilfenil)-propionske kiseline (207). ;[image] ;207 ;Otopina metilnog estera 2-fenil-3-(4-hidroksifenil)-propionske kiseline (2,0 g, 7,8 mmol) u CH2Cl2 (25 ml) isplahne se s dušikom. Doda se TEA (1,2 ml, 8,6 mmol), te se smjesa hladi na 0 °C. Doda se trifluormetansulfonski anhidrid (1,38 ml, 8,2 mmol), te se reakcija pusti da se zagrije na sobnu temperaturu. Nakon 18 h, reakcija se razrijedi s EtOAc, ispere s 5 % NaHCO3, vodom, te otopinom soli, suši na Na2SO4, te kromatografira (10% EtOAc u heksanu), čime se dobiva 2,84 g naslovnog spoja. ;Primjer 81 ;3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi3-piridin-3-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (216). ;[image] ;Otopina 5-brommetil-2-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridina (215,0, 73 g, 1,96 mmol) i metilnog estera pirol-1-il-octene kiseline (0,54 g, 3,91 mmol) u 20 ml bezvodnog THF isplahne se s suhim dušikom i tretira s litijevim bis(trimetilsilil)amidom (1,0 M u THF, 3,9 ml). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi tijekom 18 h, reakcija se razrijedi s EtOAc i ispere sa zasićenom otopinom NH4Cl. TLC i MS organskog sloja ukazuju na hidrolizu određene količine metilnog estera. Organski sloj se ispere otopinom soli i upari do suha. Preostalo ulje otapa se u MeOH i tretira sa suviškom LiOH (1 M u vodi). Nakon miješanja 18 h na sobnoj temperaturi, smjesa se upari do suha i razdijeli između EtOAc i pufera čiji je pH 7. Nakon ispiranja organskog sloja otopinom soli, produkt precipitira. Krutina se sakupi, ispere vodom i eterom, te suši uz podtlak do konstantne mase čime se dobiva 287 mg (34 %) naslovnog spoja. MS m/z 465 (M+H)+. ;5-Brommetil-2-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin (215) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) 5-Brommetil-2-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]- piridin (215). ;[image] ;{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-metanol (214,1, 50 g, 4, 83 mmol) otapa se u bezvodnom CH2Cl2 (40 ml) i isplahnjuje sa suhim dušikom i hladi na 0 °C. Doda se trifenifosfin (1,34 g, 5,12 mmol), nakon čega slijedi N-bromsukcinimid (0,95 g, 5,36 mmol). Nakon 30 min, reakcijska smjesa se ukoncentrira i kromatografira (5 to 25 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 1,19 g (66 %) bromida. ;(b) {6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-metanol (214). ;[image] ;U otopinu metilnog estera 6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-nikotinske kiseline (213,1, 87 g, 5,53 mmol) u bezvodnom eteru (50 ml) koja se isplahnjuje s dušikom doda se litijev aluminijev hidrid (1,0 M u THF, 11,1 ml) tijekom oko 5 min. Kupelj se ukloni, te reakcija pusti da se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 4 h. Doda se HCl (1,0 M), te se reakcija miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Doda se Na2CO3 (5%) na pH 8. Smjesa se ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakti isperu se vodom i otopinom soli, suše na bezvodnom Na2SO4, te upari čime se dobiva naslovni spoj uz 62 % iskorištenje. ;(c) Metilni ester 6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-nikotinske kiseline (213). ;[image] ;Metilni ester 6-hidroksinikotinske kiseline (212, 3,47 g, 22,7 mmol), 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etanol (5,53 g, 27,2 mmol), te trifenifosfin (7,1 g, 27,2 mmol) pomiješaju se u bezvodnom THF (100 ml), te se smjesa isplahne sa suhim dušikom i ohladi na 0 °C. Doda se DEAD (5,9 g, 34,0 mmol) tijekom 5 min, te se smjesa pusti da se polako zagrije na sobnu temperaturu preko noći. THF se uklanja uz sniženi tlak, a ostatak se razdijeli između EtOAc i 5% NaHCO3. Organski sloj se ispere s 5% NaHCO3, vodom, te otopinom soli, suši na bezvodnom Na2SO4, te kromatografira (5 do 40 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 2,98 g (39%) naslovnog spoja. ;(d) 6-hidroksinikotinska kiselina (212). ;[image] ;Suspenzija 6-hidroksinikotinske kiseline (10,0 g, 71,9 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (80 ml, plus 3 kapi DMF) isplahne se s dušikom, hladi na 0 °C, te tretira s oksalil-kloridom (7,53 ml, 86,3 mmol). Nakon 18 h na sobnoj temperaturi kontinuirano se dodaje suvišak metanola. Reakcija se upari i kromatografira (20 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 2,74 g (25 %) naslovnog spoja. ;Primjer 82 ;Metilni ester 3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionske kiseline (217). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja na način analogan PD-341440-0000 uz uporabu metil-fenilacetata uz 79% iskorištenje. MS m/z 443 (M+H)+. ;Primjer 83 ;3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionska kiselina (218). ;[image] ;Otopina metilnog estera 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionske kiseline (0,52 g, 1,18 mmol) u 10 ml MeOH tretira se sa suviškom 1 M LiOH. Nakon završetka, reakcija se razrijedi sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše na soli, nakon čega slijedi Na2SO4 i kromatografiraju (5 do 60 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 323 mg naslovnog spoja. MS m/z 429 (M+H)+. ;Primjer 84 ;3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-tiofen-2-il-propionska kiselina (219). ;[image] ;Naslovni spoj (155 mg) se pripravlja na način analogan PD-341440-0000 uz uporabu metiltiofen-2-ilacetata. MS m/z 435 (M+H)+. ;Primjer 85 ;3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-akrilna kiselina (222). ;[image] ;Otopina metilnog estera 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-akrilne kiseline (221, 0,31 g, 0,71 mmol) u 10 ml MeOH tretira se sa suviškom 1M LiOH. Nakon završetka, reakcija se razrijedi sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše na soli nakon čega slijedi Na2SO4 i kromatografiraju (5 do 60 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 241 mg naslovnog spoja. MS m/z 426 (M+H)+. ;Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenilakrilne kiseline (221) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-akrilne kiseline (221) ;[image] ;Trifenifosfin (0,57 g, 2,17 mmol), metilni ester 3-(4-hidroksifenil)-2-fenilakrilne kiseline (220, 0,46 g, 1,81 mmol), te 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (0,44 g, 2,17 mmol) pomiješaju se u THF (10 ml), te se smjesa isplahne s dušikom i ohladi na 0 °C. Doda se DEAD (0,43 ml, 2,71 mmol), te se smjesa pusti da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija se razrijedi s EtOAc i ispere s 5% NaHCO3, vodom, te otopinom soli, suši na Na2SO4, te kromatografira (0 do 60 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 0,31 g naslovnog spoja. ;(b) Metilni ester 3-(4-Hidroksifenil)-2-fenilakrilna kiselina (220). ;[image] ;Suspenzija 3-(4-hidroksifenil)-2-fenilakrilne kiseline (2,5 g, 10,4 mmol) u MeOH (50 ml) tretira se s H2SO4 (1 ml) i zagrijava uz povrat 72 h. Većina otapala se uklanja uz sniženi tlak, a ostatak se razrijedi s EtOAc i ispere s 5% NaHCO3, vodom te otopinom soli. Kromatografijom (5 do 60 % EtOAc u heksanu) se dobiva 0,46 g naslovnog spoja u obliku bijele krutine. ;Primjer 87 ;{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctena kiselina (223). ;[image] ;Otopina metilnog estera {4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline (0,30 g, 0,66 mmol) u 10 ml MeOH tretira se sa suviškom 1 M LiOH. Nakon završetka, reakcija se razrijedi sa zasićenom otopinom NHCl4 i ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše na soli, nakon čega slijedi Na2SO4 i kromatografiraju (5 do 60 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva naslovni spoj uz 71 % iskorištenje. MS m/z 443 (M+H)+. ;Primjer 87 ;Metilni ester {4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline (226). ;[image] ;Trifenifosfin (2,00 g, 7,65 mmol), metilni ester (4-hidroksibenzilamino)-feniloctene kiseline (225,1, 73 g, 6,38 mmol), te 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (1,56 g, 7,65 mmol) pomiješaju se u THF (25 ml), te se smjesa isplahne s dušikom, te hladi na 0 °C. Doda se DEAD (1,20 ml, 7,65 mmol), te se smjesa pusti da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija se razrijedi s EtOAc i ispere s 5% NaHCO3, vodom, te otopinom soli, suši na Na2SO4, te kromatografira (0 do 60 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 1,52 g naslovnog spoja. MS m/z 457 (M+H)+. ;Metilni ester (4-hidroksibenzilamino)-feniloctene kiseline (225) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (4-hidroksibenzilamino)-feniloctena kiselina (225). ;[image] ;Metilni ester fenilglicina (224,1, 63 g, 9,87 mmol) i 4-hidroksibenzaldehid (0,80 g, 6,58 mmol) pomiješaju se u 1% HOAc u MeOH (100 ml). Doda se natrijev cijanoborhidrid (0,62 g, 9,87 mmol), te se smjesa pusti da se miješa na sobnoj temperaturi. Nakon 18 sati, reakcija se ukoncentrira uz sniženi tlak i razdijeli između EtOAc i 5% NaHCO3. Organski sloj se ispere vodom i otopinom soli, suši na Na2SO4, te kromatografira (0 do 50 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva naslovni spoj uz 97 % iskorištenje. ;(b) Metilni ester fenilglicina (224). ;[image] ;Fenilglicin (10,0 g, 66,2 mmol) se otapa u 100 ml MeOH uz 2 ml H2SO4 i refluksira preko noći. Reakcija se ukoncentrira uz sniženi tlak i razdijeli između etera i vode. Doda se kruti NaHCO3 na pH 7. Vodeni sloj se ekstrahira eterom i EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se isperu vodom i otopinom soli, te suše na Na2SO4 čime se dobiva 1,63 g naslovnog spoja. ;Primjer 88 ;Metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctena kiselina (230). ;[image] ;Otopina metilnog estera metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline (229, 0,18 g, 0,38 mmol) u 5 ml MeOH tretira se sa suviškom 1 M LiOH. Nakon završetka, reakcija se razrijedi sa zasićenom otopinom NH4C1 i ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše na soli nakon čega slijedi Na2SO4 i kromatografiraju (5 do 60 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva naslovni spoj uz 62% iskorištenje. MS m/z 457 (M+H)+. ;Metilni ester metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline (229) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline (229). ;[image] ;Otopina metilnog estera {4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline (228, 0,30 g, 0,66 mmol), formaldehida (37% u vodi, 0,26 ml, 3, 0 mmol), te HOAc (0,056 ml, 0,99 mmol) u CH3CN (5 ml) tretira se s natrijevim cijanoborhidridom (45 mg, 0,72 mmol). Nakon 18 h produkt se pročišćava kao u pripravi metilnog estera (4-hidroksibenzilamino)-feniloctene kiseline čime se dobiva naslovni spoj uz 65 % iskorištenje. MS m/z 471 (M+H)+. ;(b) Acetil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctena kiselina (228). ;[image] ;Otopina acetil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline (227, 0,25 g, 0,50 mmol) u 5 ml MeOH tretira se sa suviškom 1 M LiOH. Nakon završetka, reakcija se razrijedi sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše na soli, nakon čega slijedi Na2SO4 i kromatografija (5 do 60% EtOAc u heksanu), čime se dobiva naslovni spoj uz 55 % iskorištenje. MS m/z 485 (M+H)+. ;(c) Metilni ester acetil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline (227). ;[image] ;Otopina [4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline (0,30 g, 0,66 mmol) i trietilamina (0,10 ml, 0,72 mmol) u CH2Cl2 (5 ml) tretira se s acetil-kloridom (0,050 ml, 0,69 mmol). Nakon 18 h, reakcijska smjesa se upari i kromatografira (5 do 20 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva naslovni spoj uz 85% iskorištenje. MS m/z 499 (M+H)+. ;Primjer 89 ;6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-2-karboksilna kiselina (231). ;[image] ;Otopina metilnog estera 6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-2-karboksilne kiseline (231) u MeOH (5 ml) tretira se sa suviškom LiOH (1,0 M), te se miješa na sobnoj temperaturi. Nakon završetka, reakcija se razrijedi sa zasićenom otopinom NH4Cl i ekstrahira s EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se suše na soli nakon čega slijedi Na2SO4 i kromatografija (5 do 60 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 131 mg naslovnog spoja. MS m/z 374 (M+H)+. ;Metilni ester 6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-2-karboksilne kiseline (231) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-2-karboksilne kiseline (231). ;[image] ;231 ;Trifenifosfin (1,65 g, 6,29 mmol), metilni ester 6-hidroksinaftalen-2-karboksilne kiseline (1,06 g, 5,24 mmol), te 2-(5-metil-2-feniloksazol-4-il)-etanol (1,28 g, 6,29 mmol) pomiješaju se u THF (25 ml), isplahnu s dušikom, i ohlade na 0 °C. Doda se DEAD (1,00 ml, 6,29 mmol), te se smjesa pusti da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Reakcija se razrijedi s EtOAc i ispere s 5% NaHCO3, vodom, te otopinom soli, suši na Na2SO4, te kromatografira (0 do 60 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 0,58 g naslovnog spoja. ;Primjer 90 ;3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-naftalen-1-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (237). ;[image] ;Otopina metilnog estera 3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-naftalen-1-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (236, 0,15 g, 0,31 mmol) u metanolu tretira se sa suviškom LiOH (1 M u vodi). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi preko noći, reakcijska smjesa se razrijedi vodom i ispere eterom. Vodeni sloj se zakiseli s 1 M HCl i ekstrahira s EtOAc. Spojeni ekstrakti se isperu otopinom soli, suše na Na2SO4, te upare čime se dobiva 84 mg (56 %) naslovnog spoja. ;Metilni ester 3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-naftalen-1-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (236) pripravlja se na slijedeći način. ;[image] ;(a) Metilni ester 3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-naftalen-1-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (236). ;Otopina 4-alil-5-metil-2-fenil-oksazola (0,38 g, 1,89 mmol) se isplahne s dušikom, hladi na 0 °C, te tretira s 9-borbiciklo[3,3,1]nonanom (0,5 M u THF, 7,6 ml). Reakcija se pusti da se polako zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Otopina 9-BBN adukta se doda u isplahnutu smjesu metilnog estera 3-(5-brom-naftalen-1-il)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (235, 0,52 g, 1,45 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dikloropaladij-(II) kompleksa s diklormetanom (1:1) (0,10 g, 0,15 mmol), cezijevog karbonata (1,32 g, 4,06 mmol), trifenilarsina (44 mg, 0,15 mmol), vode (0,31 ml, 17,4 mmol), te DMF (4 ml). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 24 h prije hlađenja na 0 °C i dodavanja NaOAc (3,0 M, 6 ml) te H2O2 (30 %, 3 ml). Nakon 2 h, smjesa se razrijedi vodom i ekstrahira sa 7:1 otopinom eter/EtOAc. Spojeni organski ekstrakti se isperu vodom i otopinom soli, suše na bezvodnom Na2SO4, upare, te se provede flash kromatografija (5 do 50 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 0,15 g (22 %) naslovnog spoja. ;(b) Metilni ester 3-(5-brom-naftalen-1-il)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (235). ;[image] ;Otopina metilnog estera 1-brom-5-brommetil-naftalena (234, 1,05 g, 3,50 mmol) i pirol-1-il-octene kiseline (0,97 g, 7,00 mmol) u bezvodnom THF (20 ml) isplahne se s dušikom i tretira s LiN(TMS)2 (1,0 M, 7,0 ml). Nakon oko 30 min na sobnoj temperaturi, reakcija se zagrijava na 50 °C tijekom 48 h. Reakcijska smjesa se ukoncentrira i kromatografira (5 do 50 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 0,80 g (64 %) naslovnog spoja. ;(c) 1-brom-5-brommetil-naftalen (234). ;[image] ;Otopina (5-brom-naftalen-1-il)-metanola (233, 1,13 g, 4,77 mmol) u bezvodnom CH2Cl2 (20 ml) isplahne se s dušikom i hladi na 0 °C. Doda se trifenifosfin (1,33 g, 5,05 mmol) nakon čega slijedi NBS (0,94 g, 5,29 mmol). Nakon 30 min na 0 °C, smjesa se ukoncentrira i kromatografira dva puta (5 do 25 % EtOAc u heksanu), čime se dobiva 1,05 g (73 %) naslovnog spoja. ;(d) (5-brom-naftalen-1-il)-metanol (233). ;[image] ;Otopina 5-bromnaftalen-1-karboksilne kiseline (2,50 g, 9,96 mmol, PD-59348, šarža P) u bezvodnom THF (100 ml) isplahne se s dušikom. Doda se boran (1,0 M u THF, 20 ml), te se reakcija zagrijava uz povrat tijekom 6 h. Reakcija se hladi na sobnu temperaturu, tretira s 10 ml MeOH, te miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se ukoncentrira, otopi u eteru, ispere s 1M NaOH, vodom, te otopinom soli i suši na bezvodnom Na2SO4. Sirovi produkt se pročišćava prekristalizacijom iz smjese CH2Cl2/heksan čime se dobiva 1,5 g (64%) naslovnog spoja. ;Primjer 91 ;3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionska kiselina (242). ;[image] ;OPĆI POSTUPAK 91. Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-2-il-propionske kiseline (241a) (2,37 g, 5,331 mmol) otapa se u THF (60 ml) i doda se voda (15 ml). Litijev hidroksid monohidrat (0,335 g, 8, 00 mmol) se inkorporira i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Organsko otapalo se uklanja u rotavaporu na sobnoj temperaturi. Ostatak vodene otopine razrijedi se vodom i ekstrahira s Et2O (2 × 45 ml). Protok zraka propušta se kroz vodenu fazu kako bi se uklonio rezidualni eter. Vodena faza se nakon toga zakiseli s 10% HCl. Precipitirana krutina se razdvoji vakuum filtriranjem i ispere vodom. Krutina se suši na zraku preko noći i nakon toga na 45 °C tijekom 14 h čime se dobiva naslovni spoj u obliku gotovo bijele krutine (2,11 g, 95%): t.t.: (smekšava se ili se tali između 50-85 °C, stvara se druga krutina koja se tali na 153-153,5 °C); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98-7, 96 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,43-7, 40 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz,2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,52 (dd, J = 10,4 i 5,0 Hz, 1H), 3,65-3,49 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (m, J = 7,6 Hz, 2 H); CIMS m/z 417 (M+1). HPLC: čistoća: 100%; kolona: symmetry C18, 4,6 × 150 mm, 5 μM, mobilna faza: A: voda + 0,1% TEA, B: acetonitril + 0, 1 % TFA; retencijsko vrijeme: 15,914 min; valna duljina: 254 nm. ;Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-2-il-propionske kiseline (241 a) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-2-il-propionske kiseline (241a). ;[image] ;OPĆI POSTUPAK 92-a. Otopina 5-metil-2-fenil-4-prop-2-eniloksazola (spoj 239) (1,716 g, 8,614 mmol) u suhom THF (25 ml) se doda u 0,5 M otopinu 9-BBN u THF (34,45 ml) na 0 °C u atmosferi dušika. Ledena kupelj se uklanja i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Adukt 9-BBN se nakon toga doda u tikvicu koja sadržava bromid 238a (2,148 g, 6,626 mmol), PdCl2(dppf) (0,485 g, 0,662 mmol),Cs2CO3 (3,88 g, 11,927 mmol), Ph3As (0,203 g, 0,662 mmol), vodu (1,4 ml, 79,5 mmol) i DMF (15 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika tijekom 2 dana. nakon tog vremena smjesa se hladi u ledenoj kupelji i doda se 3 M NaOAc (16 ml) nakon čega slijedi 30% H2O2 (8 ml). Miješanja se nastavlja tijekom 2 h, pri čemu se pušta da se reakcija polagano zagrije na sobnu temperaturu. Doda se voda (100 ml), nakon čega slijedi Et2O i EtOAc. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira sa smjesom Et2O-EtOAc (60:10 ml × 4). Spojeni organski ekstrakti se isperu otopinom soli, suše na magnezijevom sulfatu te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem sa smjesom EtOAc u heksanu (0 do 22%) dobiva se ester 241a u obliku gustog ulja (2,37 g, 80%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98-7,95 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,50 (dd, J = 10,2 i 5,6 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71-3,57 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7, 6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,93 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 445(M+1). ;(b) Bromid 240a (PD 0341554). ;[image] ;Opći postupak 91-b. Ester 238a (3,0 g, 19,336 mmol) otapa se u suhom THF (60 ml) i hladi na -78 °C u atmosferi dušika. Doda se 1,0 M otopina kalijevog terc-butoksida u THF (20,3 ml, 20,3 mmol). Smjesa se miješa na -78 °C tijekom 45 min. Doda se otopina 4-brombenzil-bromida (5,56 g, 22,236 mmol) u THF (20 ml). Reakcija se pusti da polako dosegne sobnu temperaturu i nakon toga se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 6 dana. Smjesa se polije vodom (60 ml) te razrijedi s Et2O i EtOAc. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira sa smjesom Et2O-EtOAc (50:5 ml × 3). Spojeni organski ekstrakti se isperu otopinom soli, suše na magnezijevom sulfatu te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem sa smjesom EtOAc u heksanu (0 do 16%) dobiva se naslovni spoj u obliku ulja (1,668 g, 26%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,62 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,48 (dd, J = 10,4 i 5,4 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 324 (M)+. ;(c) 2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)-etil-acetat (238a). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja slijedeći postupak opisan u Kume i suradnici (Kume, M.; Kubota, T.; Kimura, Y.;Nakashimizu, H.; Motokawa, K.; Nakano, M. J. Antibiotics 1993, 46, 177-192.) Slijedeći ovaj postupak počevši od 1H-1,2,3-triazola (18,17 g, 0,263 mol), dobiva se ester 238a u obliku tekućine (9,2 g, 22%) nakon kromatografije na stupcu silikagela eluiranjem sa smjesom EtOAc u heksanu (0 do 55%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,68 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 156 (M+1). ;Iz istog pročišćavanja, dobiva se N-1-alkilirani produkt 238b kao glavni produkt (26,45 g,65%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,75 (d, J =1,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 156 (M+1). ;Primjer 92 ;3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionska kiselina (245). ;[image] ;Pripravlja se iz estera 244 (1,0 g, 2,249 mmol) slijedeći Opći postupak 92. Naslovni spoj se dobiva kao bijela krutina (0,854 g,91%): t.t.: 162-163,5 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,93 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s,1H), 7,41 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,62 (dd, J = 8,3 i 6,1 Hz, 1H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,89 (m, 2 H); CIMS m/z 417 (M+1). ;Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionske kiseline (244) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionske kiseline (244). ;Naslovni spoj se pripravlja iz bromida 243 (1,2 g, 3,702 mmol) uz uporabu Općeg postupku 92a. Ester 244b dobiva se u obliku gustog ulja (1,00 g, 61%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98 (m, 2H), 7,66 (s,1H), 7,63 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8, 0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,59 (dd, J = 8,3 i 6,6 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 445 (M+1). ;(b) Bromid 243 ;[image] ;Otopina diizopropilamina (2,0 ml, 14,18 mmol) u Et2O (30 ml) hladi se na -20 °C u atmosferi dušika. Doda se 1,6 M otopina BuLi u heksanu (9,7 ml, 15,47 mmol). Smjesa se miješa tijekom 25 min. Doda se otopina estera 238b (2,0 g, 12,89 mmol) u Et2O (20 ml). Smjesa se miješa tijekom 30 min. Otopina 4-brombenzilbromida (3,70 g, 14,82 mmol) u Et2O (20 ml) se inkorporira. Reakcijska smjesa se drži -20 °C tijekom 2,5 h i nakon toga pusti da se polagano zagrije na sobnu temperaturu. Miješanja se nastavlja na sobnoj temperaturi tijekom 24 h. U to vrijeme, smjesa se polije vodom te razrijedi s Et2O. Faze se razdvoje i vodeni sloj se ekstrahira s Et2O (3 × 40 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu otopinom soli, suše na magnezijevom sulfatu te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu silikagela dobiva se bromid 243 u obliku svjetložutog ulja (1,21 g, 29%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,67 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,54 (dd, J =8,7 i 6,5 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51-3, 39 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H); CIMS m/z 324(M)+. ;Primjer 93 ;3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirazol-1-il-propionska kiselina (249). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja iz 248 (0,735 g, 1,657 mmol) pomoću Općeg postupka 92. Dobiva se PD 0339165 u obliku žućkaste krutine (0,602 g, 87%): t.t.: 75-77 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,96 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,19 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 10,0 i 4,6 Hz, 1H), 3,45-3,27 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (m, 2 H); CIMS m/z 416 (M+1). Anal. rač. za C25H25N3O3 0,4 H2O: C, 71,04; H, 6,15; N, 9,94. Dobiveno: C, 70,76; H, 6,08; N, 9,91. ;Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirazol-1-il-propionske kiseline (248) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2- pirazol-1-il-propionske kiseline (4c). ;[image] ;Pripravlja se iz bromida 247 (0,760 g, 2,351 mmol) pomoću Općeg postupka 95. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu dobiva se 248 (0,735 g, 70%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,96 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44-7, 38 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,22 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 444 (M+1). ;(b) Etilni ester pirazol-1-il-octene kiseline (247). ;[image] ;Natrij (3,7 g, 161 mmol) se otapa u etanolu (150 ml) uz hlađenje ledom. Doda se pirazol (10 g, 146 mmol). Dodaje se kap po kap etil-bromacetata (32 ml, 292 mmol). Ledena kupelj se uklanja nakon što je dodavanje završeno i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 5 dana. Otapalo se uklanja i ostatak razrijedi s hladnom otopinom 6 N HCl i ekstrahira s Et2O (2 × 50 ml). Vodeni sloj se neutralizira s krutim natrijevim karbonatom, nakon toga se ekstrahira kloroformom. Spojeni organski ekstrakti se isperu otopinom soli, suše na magnezijevom sulfatu, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem destilacijom dobiva se 247 u obliku ulja (12,495 g, 55%): t.v.: 65-80 °C kod 2 mm Hg; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 155(M+1). ;Bromid 246. Naslovni spoj se pripravlja iz estera 246 (2,0 g, 12,97 mmol) pomoću Općeg postupka 92-b. Bromid 247 se dobiva u obliku gustog ulja (0,768 g,18%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8, 5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 323 (M)+. ;Primjer 94 ;3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propionska kiselina (253). ;[image] ;Pripravlja se iz estera 252 (0,492 g, 1,106 mmol) pomoću Općeg postupka 92. ;Naslovni spoj se dobiva kao bijela krutina (0,33 g, 72%): t.t.: 169-171 °C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,16 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (m, 2 H); CIMS m/z 417 (M+1). ;Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propionske kiseline (252) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propionske kiseline (252). ;[image] ;Pripravlja se iz bromida 251 (0,440 g, 1,357 mmol) pomoću Općeg postupka 95-a. Naslovni spoj se dobiva u obliku gustog ulja (0,492 g, 82%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,08 (m, 2H), 8,00 (s,1H), 7,94 (s,1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 8,0 i 6,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz,2H), 3,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3 H); CIMS m/z 445 (M+1). ;(b) Etil-2-1,2, 4-Triazol-1-il acetat (250) i bromid (251). ;[image] ;Ester 250 se pripravlja slijedeći postupak opisan u Ainsworth i Jones (Ainsworth, C.; Jones, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1955,77,621-624). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19 (s,1H), 7,97 (s,1H), 4,96 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 156 (M+1). ;Bromid 251. Naslovni spoj se pripravlja iz estera 250 (1,0 g, 6,445 mmol) pomoću Općeg postupka III. Bromid 251 se dobiva u obliku gustog ulja (0,447 g,21%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,10 (s,1H), 7,98 (s,1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,16 (dd, J = 8,1 i 6,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,46 (d, J 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 324(M)+. ;Primjer 95 ;5-Metil-2-fenil-4-prop-2-eniloksazol (239). ;Amid 256 (2, 00 g, 9,205 mmol) otapa se u TFA (16 ml) i doda se TFAA (8 ml). Smjesa se zagrijava na 35-40 °C tijekom 16 h. Smjesa se pusti da se ohladi i otapalo ukloni uz sniženi tlak. Ostatak se razrijedi zasićenom otopinom NaHCO3 (50 ml) i doda se kruti NaHCO3 kako bi se neutralizirala smjesa. Nakon toga se ekstrahira etil-acetatom (3 × 60 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu otopinom soli, suše na MgSO4, filtriraju, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (15: 1) dobiva se oksazol 239 (1,75 g, 95%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,13 (dq, J = 16,9 i 1,7 Hz, 1H), 5,09 (dq, J = 10,0 i 1,5 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H); CIMS m/z 200 (M + H)+; IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm-1. ;[image] ;Amid (256) se pripravlja na slijedeći način. ;(a) N-(1-Acetilbut-3-enil)-benzamid (256). ;Amid 255 (2,098 g, 11,839 mmol) se otapa u THF (120 ml) i hladi na -78 °C u atmosferi dušika. Doda se 1,0 M otopina LHMDS u THF (11,9 ml, 11,9 mmol) i smjesa se miješa tijekom 40 min. Doda se otopina alil-bromida (1,33 ml, 15,39 mmol) u THF (10 ml). Smjesa se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu te se miješa preko noći. Smjesa se razrijedi otopinom soli i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahira etil-acetatom (3 × 50 ml) i spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se otapalo ukloni. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (2:1 to 1:1) dobiva se amid 256 (2,02 g, 78%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,79 (d, J =7,1 Hz, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 6,95 (bd, J = 5,4 Hz, 1H), 5,74-5,64 (m, 1H), 5,17-5,12 (m, 2H), 4,88 (dt, J = 6,8 i 5,4 Hz, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3 H);CIMS m/z 218 (M + H)+; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm-1. Anal. rač.za C13H15NO2: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45. Dobiveno: C, 71,91; H, 7,03; N. 6,52. ;(b) Amid (255). ;Prema postupku iz Ellinger, L. P.;Goldberg, A. A. J. Chem. Soc. 1949, 263. Alkohol 254 (3,0 g, 16,7 mmol) se otapa u CH2Cl2 (60 ml) i doda se PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 h i doda se još PDC (9,42 g, 25,0 mmol). Miješanja se nastavlja tijekom 24 h. Smjesa se razrijedi etil-acetatom i filtrira kroz stupac celita. Ostatak se nakon toga propušta kroz stupac silikagela eluiranjem s etil-acetatom. Otapalo se uklanja i ostatak se pročišćava flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom heksan:etil-acetat (1:1) koja sadržava MeOH (0 do 4%). Tim pročišćavanjem dobiva se amid 255 kao bijela krutina (2,21 g, 75%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,76 (dd, J = 7,0 i 1,5 Hz, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 6,96 (široki s, 1H), 4,30 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H); CIMS m/z 178 (M + H)+. ;(b-1) Alternativni put do benzamidoacetona 255 prikazan je u nastavku. Taj put eliminira PDC oksidaciju koja je naporna za provođenje. Ovaj postupak ne zahtjeva pročišćavanje kromatografijom te se njime dobiva amid 6 uz 63% iskorištenje u dva stupnja. ;[image] ;(c) N-(2-hidroksipropil)-benzamid (254). ;Naslovni spoj se pripravlja prema postupku iz Arai, K.; Tamura, S.; Masumizu, T.; Kawai, K.I.; Nakajima, S.; Ueda, A. Can. J. Chem. 1990; 68: 903-907. Otopina DL-1-amino-2-propanola (3,4 ml, 43,2 mmol) i trietilamina (16,4 ml, 117,9 mmol) u CH2Cl2 (60 ml) u atmosferi dušika se hladi na -78 °C. Dodaje se kap po kap benzoil-klorid (4,6 ml, 39,3 mmol). Smjesa se pusti da se polako zagrije te se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga se razrijedi s CH2Cl2 (100 ml) i ispere hladnom 5% otopinom HCl i otopinom soli. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira s CH2Cl2 (2 × 50 ml). Spojeni organski ekstrakti se suše na MgSO4, filtriraju, te se otapalo ukloni. Ostatak se suši uz podtlak čime se dobiva amid 254 kao svjetložuta krutina (6,21 g, 88%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49-7,39 (m, 3H), 6,57 (široki s,1H), 4,00 (m, 1H), 3,67-3,61(m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). ;Primjer 96 ;3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina (261). ;[image] ;Opći postupak 96. Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline 4a (0,284 g, 0,630 mmol) otapa se u THF (15 ml) i doda se voda (5 ml). Litijev hidroksid monohidrat (0,040 g, 0,945 mmol) se inkorporira i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 1 h. Organsko otapalo se uklanja u rotavaporu na sobnoj temperaturi. Ostatak vodene otopine se razrijedi vodom i ekstrahira s Et2O (2 × 45 ml). Vodena se faza nakon toga zakiseli s 10% HCl. Produkt se ekstrahira s CH2Cl2-CHCl3, Ekstrakti se suše na magnezijevom sulfatu, filtriraju, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do10%) dobiva se naslovni spoj u obliku krutine (0,100 g, 37%): t.t.: 115-117 °C; CIMS m/z 423,1 (M+1). ;Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline (260) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline (260). ;[image] ;Opći postupak 96-a. Bromid 258,354 g, 4,051 mmol) i alkin 259,04 g, 5,266 mmol) se otope u suhom DMF (14 ml). Doda se trietilamin (1,7 ml, 12,153 mmol) i dušik se propušta kroz reakcijsku smjesu tijekom 0,5 h. Doda se Pd(PPh3)4 (0,328 g, 0,284 mmol) nakon čega slijedi CuI (0,154 g, 0,810 mmol). Smjesa se zagrijava na 80 °C tijekom 24 h u atmosferi dušika. Smjesa se pusti da se ohladi te razrijedi vodom (100 ml) i Et2O (70 ml). Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira s Et2O (4 × 60 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu vodom i otopinom soli. Doda se aktivni ugljen i smjesa se zagrijava do vrenja tijekom 15-20 min. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu smjesa se suši na MgSO4, filtrira, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 30%) dobiva se čisti 260 u obliku gustog ulja (0,838 g, 46%):CIMS m/z 451 (M + H)+. ;(b) Etilni ester 3-(4-brom-fenil)-2-piridin-3-il-propionske kiseline (258). ;[image] ;Opći postupak 96-b Ester 257,63 g, 9,861 mmol) se otapa u suhom THF (20 ml) i hladi na -78 °C u atmosferi dušika. Doda se 1,0 M otopina LHMDS u THF (10,8 ml, 10,8 mmol). Smjesa se miješa na - °78 do -40 °C tijekom 1,25 h. Doda se otopinu 4-klorbenzil-bromida (2,43 g, 11,833 mmol) u THF (5 ml). Reakcija se pusti da preko noći dosegne sobnu temperaturu. Smjesa se polije vodom (40 ml) te razrijedi s EtOAc (30 ml). Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira s EtOAc (30 ml × 3). Spojeni organski ekstrakti se isperu otopinom soli, suše na magnezijevom sulfatu te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu silikagela eluiranjem sa smjesom EtOAc u heksanu (0 do 45%) dobiva se bromid 258 u obliku ulja (1,37 g, 42%): CIMS m/z 334,0 (M)+. ;Primjer 97 ;3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-ilpropionska kiselina (264). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz etilnog estera 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline 263 slijedeći Opći postupak 100. Naslovni spoj se dobiva u obliku krutine uz 58% iskorištenje: t.t.: 138-141 °C, CIMS m/z 427,2 (M+1). Anal. rač. za C27H26N2O3-1,0 H2O: C, 72,95; H, 6,35; N, 6,30. Dobiveno: C, 72,64; H, 6,32; N, 5,97. ;Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline (263) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2- piridin-3-il-propionske kiseline (263). ;[image] ;Opći postupak 97-a. Doda se otopina 5-metil-2-fenil-4-prop-2-eniloksazola (262) (0,20 g, 1,003 mmol) u suhom THF (5 ml) u 0,5 M otopinu 9-BBN u THF (4 ml, 2,0 mmol) na 0 °C u atmosferi dušika. Ledena kupelj se ukloni i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Nakon toga se doda 9-BBN adukt u tikvicu koja sadržava bromid 258 (0,351 g, 1,053 mmol), PdCl2 (dppf) (0,073 g, 0,1 mmol), Cs2CO3 (0,588 g, 1,805 mmol), Ph3As (0,030 g, 0,1 mmol), vodu (0,22 ml, 12 mmol) i DMF (5 ml). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi u atmosferi dušika preko noći. Nakon toga smjesa se hladi u ledenoj kupelji i doda se 3 M NaOAc (6 ml), nakon čega slijedi 30% H2O2 (3 ml). Miješanja se nastavlja tijekom 2 h, pri čemu se pusti da se reakcija polagano zagrije na sobnu temperaturu. Doda se voda (50 ml), nakon čega slijedi Et2O i EtOAc. Faze se razdvoje i vodena faza se ekstrahira s Et2O-EtOAc (30: 5 ml × 4). Spojeni organski ekstrakti se isperu otopinom soli, suše na magnezijevom sulfatu te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem sa smjesom EtOAc u heksanu (0 do 25%) dobiva se ester 263 u obliku gustog ulja (0,272, 60%):CIMS m/z 455,2 (M+1). ;Primjer 98 ;3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina (267). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja od etilnog estera 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-tiofen-3-il-propionske kiseline (266). Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 45%). Naslovni spoj se dobiva u obliku krutine uz 58% iskorištenje: t.t.: 112-114 °C; CIMS m/z 432,1 (M+1). Anal. rač. za C26H25NO3S: C, 72,36; H, 5, 84; N, 3,25. Dobiveno: C, 72,18; H, 5,97; N, 3,04. ;Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-tiofen-3-il-propionske kiseline (266) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-tiofen-3-il-propionske kiseline (267). ;Ovaj spoj se pripravlja slijedeći Opći postupak 98-a uz uporabu bromida 266 za Suzuki spajanje. Ester 267 se dobiva u obliku gustog ulja uz 78% iskorištenje: CIMS m/z 460, 2(M+1). ;(b) Etilni ester 3-(4-Brom-fenil)-2-tiofen-3-il-propionske kiseline (266). ;[image] ;Ovaj spoj 266 se pripravlja iz estera 265 slijedeći Opći postupak 98-b i dobiva se u obliku gustog ulja uz 94% iskorištenje: CIMS m/z 339,0 (M)+. ;Primjer 99 ;2-Bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina (270). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja hidrolizom iz etilnog estera 2-bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (269). Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 30%). Naslovni spoj se dobiva u obliku krutine uz 96% iskorištenje: t.t.: 158-160 °C; CIMS m/z 502,3 (M+1). Anal. rač. za C34H31NO3: C, 81,41; H, 6,23; N, 2,79. Dobiveno: C, 81,05; H, 6,42; N, 2,63. ;Etilni ester 2-bifenil-4-il-3-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (269) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 2-bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (269). ;[image] ;Etilni ester 2-bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionske kiseline (268, vidjeti Primjer 104) (0,325 g, 0,618 mmol) otapa se u THF (50 ml) i hidrira uz Raney nikal (1,0 g) preko noći. Smjesa se odfiltrira, te se ukloni otapalo. Pročišćavanjem kromatografijom na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu dobiva se 6c u obliku bistrog ulja (0,254 g, 77%): CIMS m/z 530,2 (M+1). ;Primjer 100 ;2-Bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (273). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz estera 272. Reakcijska smjesa se zagrijava na 80 °C tijekom 7 h. Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do 6%). Naslovni spoj se dobiva u obliku narančaste krutine uz 54% iskorištenje: t.t.: 163-165 °C; CIMS m/z 498,2 (M+1). ;Etilni ester 2-bifenil-4-il-3-{4-[(3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionske kiseline (268) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 2-bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionske kiseline (268) ;[image] ;Ovaj spoj dobiva se iz bromida 271 slijedeći Opći postupak II. Ester 268 se dobiva u obliku gustog narančastog ulja uz 37% iskorištenje: CIMS m/z 526 (M+1). ;(b) Etilni ester 2-bifenil-3-(4-brom-fenil)-propionska kiselina (271). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz 27. Dobiva se u obliku bijele krutine uz 35% iskorištenje: CIMS m/z 409,0 (M)+. ;Primjer 101 ;2-Bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina (278). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz estera 277. Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 45%). Naslovni spoj se dobiva u obliku krutine uz 96% iskorištenje: t.t.: 105-107 °C; CIMS m/z 498,2 (M+1). Anal. rač. za C34H27NO3 1,3 H2O: C, 78,38; H, 5,73; N, 2, 69. Dobiveno: C, 78,22; H, 5,57; M, 2,59. ;Metilni ester 2-bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionske kiseline (277) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 2-bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionske kiseline (277). ;[image] ;Ovaj spoj dobiva se iz bromida 276 slijedeći Opći postupak 100-a. Ester 277 se dobiva u obliku gustog narančastog ulja uz 12% iskorištenje: CIMS m/z 512,2(M+1). ;(b) Metilni ester 2-bifenil-3-il-3-(4-Brom-fenil)-propionske kiseline (276). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz estera 275, a dobiva se u obliku gustog, bezbojnog ulja uz 98% iskorištenje: CIMS m/z 395,1(M)+. ;(c) Metilni ester 2-bifenil-3-il-octene kiseline (275). ;[image] ;Bromid 274 (1,872 g, 8,172 mmol) i fenilborna kiselina (1,49 g, 12,258 mmol) otope se u DME. Doda se natrijev karbonat (1,73 g, 16,344 mmol). Dušik se upuhuje u reakcijsku smjesu tijekom 25 min u obliku mjehurića. Doda se Pd(PPh3)4 (0,471 g, 0,408 mmol) i reakcijska smjesa se zagrijava na 90 °C tijekom 40 h. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu, razrijedi etil-acetatom (30 ml) te se doda voda (30 ml). Faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahira etil-acetatom (3 × 35 ml). Spojeni ekstrakti se suše na magnezijevom sulfatu, filtriraju, te se ukloni otapalo. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 5 %). Ester 275 se dobiva u obliku gustog ulja (0,706 g, 38%): CIMS m/z 227,0(M+1). ;(d) Metilni ester 2-(3-brom-fenil)-octene kiseline (274). ;[image] ;2-(3-Brom-fenil)-octena kiselina (5,00 g, 23,25 mmol) otapa se u toluenu /MeOH (10: 5 ml). Otopina se hladi u ledenoj kupelji i dodaje se kap po kap 2,0 M otopina trimetilsilildiazometana u heksanu (14 ml, 28 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Smjesa se polije octenom kiselinom te se miješa tijekom 0,5 h. Otapalo se ukloni i ostatak pročišćava kromatografijom na stupcu silikagela eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 5%). Ester 274 se dobiva u obliku bistrog ulja (4,59 g, 86%): CIMS m/z 228,9 (M)+. ;Primjer 102 ;2-Bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina (280). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz estera 279 slijedeći Opći postupak 100. Pročišćavanje se provodi kromatografiji na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 30%). Naslovni spoj se dobiva u obliku krutine uz 69% iskorištenje: t.t.: 75-80 °C; CIMS m/z 502,3 (M+1). Anal. rač. za C34H31NO3-0,1 H2O: C, 81,12; H, 6,25; N, 2,78. Dobiveno: C, 80,80; H, 6,33; N, 2,69. ;Metilni ester 2-bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (279) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 2-bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (279). ;Ovaj spoj se pripravlja slijedeći Primjer 104 uz uporabu bromida 272 za Suzuki spajanje. Ester 279 se dobiva u obliku gustog ulja uz 37% iskorištenje: CIMS m/z 516,3 (M+1). ;Primjer 103 ;2-(5-Metil-izoksazol-3-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina (284). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz etilnog estera 3-(4-brom-fenil)-2-(5-metil-izoksazol-3-il)-propionske kiseline (283) hidrolizom kojom upravlja LiOH. Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 30%). Naslovni spoj se dobiva u obliku krutine uz 69% iskorištenje: t.t.: 75-80 °C; CIMS m/z 502,3 (M+1). Anal. rač. za C34H31NO3 - 0,1 H2O: C, 81,12; H, 6,25; N, 2,78. Dobiveno: C, 80,80; H, 6,33; N, 2,69. ;Etilni ester 2-(5-metil-izoksazol-3-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (283) (PD 0335776-0000) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Etilni ester 2-(5-metil-izoksazol-3-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (283). ;Ovaj spoj se pripravlja slijedeći Opći postupak 100-a uz uporabu bromida 282 za Suzuki spajanje. Ester 283 se dobiva u obliku gustog ulja uz 84% iskorištenje: CIMS m/z 459,3 (M+1). ;(b) Etil ester 3-(4-brom-fenil)-2-(5-metil-izoksazol-3-il)-propionske kiseline (282). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz estera 281 slijedeći Opći postupak 97-b i dobiva se u obliku gustog ulja uz 56% iskorištenje: CIMS m/z 338,0 (M)+. ;Primjer 104 ;2-(3-Metil-izoksazol-5-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina (288). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja od metilnog estera 2-(3-metil-izoksazol-5-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (287) slijedeći Opći postupak 96. Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do 5%). Naslovni spoj se dobiva u obliku gotovo bijele krutine uz 85% iskorištenje: t.t.: 133-135 °C; CIMS m/z 431, 2(M+1). Anal. rač. za C26H26N2O4: C, 72,54; H, 6,09; N, 6,51. Dobiveno: C, 72,32; H, 6,28; N, 6,41. ;Metilni ester 2-(3-metil-izoksazol-5-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (287) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 2-(3-metil-izoksazol-5-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (287). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja slijedeći Opći postupak 96-a uz uporabu bromida 286 za Suzuki spajanje. Metilni ester 2-(3-metil-izoksazol-5-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline (287) se dobiva u obliku gustog ulja uz 60% iskorištenje: CIMS m/z 459,3 (M+1). ;(b) Etilni ester 3-(4-brom-fenil)-2-(3-metil-izoksazol-5-il)-propionske kiseline (286). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz estera 285 slijedeći Opći postupak 96-b i dobiva se u obliku gustog ulja uz 34% iskorištenje: CIMS m/z 324,0 (M)+. ;(c) Metilni ester 3-metil-izoksazol-5-il-octene kiseline (285). ;3-Metil-izoksazol-5-il-octena kiselina (3,0 g, 21,257 mmol) otapa se u MeOH (50 ml) i hladi u ledenoj kupelji. Doda se tionil-klorid (2,3 ml, 31,9 mmol) i ledena kupelj se ukloni. Smjesa se zagrijava na 40 °C tijekom 24 h. Otapalo se uklanja i ostatak pročišćava destiliranjem. Naslovni spoj se dobiva u obliku bistrog ulja (2,62 g, 79%); t.v.: 81-82 °C (kod 0,7 mm Hg); CIMS M/z 154,1 (M+1). ;Primjer 105 ;(S)-3-(4-{[(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina (294). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz estera 293 slijedeći Opći postupak 100. Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do 5%). Naslovni spoj se dobiva u obliku gotovo bijele krutine uz 74% iskorištenje: t.t.: 163-165 °C; CIMS m/z 416,2 (M+1). Anal. rač. za C25H25N3O3 - 0,42 CHCl3: C, 65,57; H,5, 50; N, 9,02. Dobiveno: C, 65,26; H, 5,81; N, 8,86. ;Metilni ester (5)-3-(4-{[(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (293) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-(4-{[(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (293). ;Karbamat 292 (0,326 g, 1,130 mmol) otapa se u diklormetanu (6 ml) i hladi u ledenoj kupelji. Doda se TFA (3 ml) i smjesa se miješa tijekom 10 min, te se ukloni ledena kupelj. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 h. Otapalo se ukloni i ostatak suši uz visoki vakuum. Ostatak se nakon toga otopi u 1,2-dikloretanu (15 ml) i doda se Et3N (0,39 ml, 2,825 mmol). Nakon 5 min doda se aldehid 290 (0,215 g, 0,837 mmol), nakon čega slijedi NaBH(OAc)3 (0,283 g, 1,339 mmol) poslije 10 min. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 h. Doda se dodatna količina NaBH(OAc)3 (0,300 g) i miješanje se nastavlja tijekom 5 h. Smjesa se razrijedi diklormetanom i filtrira kroz stupac celita. Doda se zasićena otopina NaHCO3 i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahira diklormetanom (3 × 25 ml). Spojeni ekstrakti se suše na magnezijevom sulfatu, filtriraju, te se ukloni otapalo. Otapalo se ukloni i ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do 5 %). Ester 293 se dobiva u obliku gustog ulja (0,236 g,66%): CIMS m/z 430,2b (M+1). ;(b) Priprava terc-butilnog estera (5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-karbamatne kiseline (292). ;[image] ;Kiselina 291 (3,0 g, 13,8 mmol) se otapa u diklormetanu (70 ml) u atmosferi dušika. Smjesa se hladi u ledenoj kupelji i nakon toga se doda oksalil-klorid (1,7 ml, 19,32 mmol), nakon čega slijedi DMF (0,053 ml, 0,69 mmol). Ledena kupelj se uklanja nakon 20 min i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 5 h. Otapalo se ukloni. Ostatak se otapa u acetonu i hladi na 0 °C. Doda se otopina natrijevog azida (1,19 g, 18,354 mmol) u vodi (4,2 ml). Smjesa se miješa na 0 °C tijekom 1 h, a nakon toga se razrijedi vodom i ekstrahira s toluenom (4 × 35 ml). Spojeni ekstrakti se suše na magnezijevom sulfatu, filtriraju, te se ukloni otapalo. Ostatak se otapa u toluenu (80 ml) i doda se terc-BuOH (2,64 ml, 27,6 mmol). Otopina se zagrijava uz povrat tijekom 18 h. Otapalo se ukloni i ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 25 %). Karbamat 292 se dobiva u obliku krutine (2,33 g, 58%): CIMS 289,1 (M+1). ;(c) Metilni ester (S)-2-pirol-1-il-3-(4-formil-fenil)-propionske kiseline (290). ;[image] ;Smjesa triflata 289 (3,0 g, 7,950 mmol), Pd(OAc)2 (0,065 g, 0,289 mmol), dppp (0,122 g, 0,295 mmol), Et3N (0,92 ml, 6,60 mmol), (oktil)3SiH (2,38 ml, 5,298 mmol) u DMF (45 ml) miješa se i zagrijava na 70 °C uz tlak CO od 500 psi tijekom 14 h. Otapalo se uklanja i ostatak se razrijedi s Et2O (50 ml) i ispere vodom (70 ml). Vodena faza se ekstrahira s Et2O (4 × 50 ml). Spojeni ekstrakti se suše na magnezijevom sulfatu, filtriraju, te se ukloni otapalo. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 do 25 %). Naslovni spoj 290 dobiva se u obliku narančaste krutine (1,11 g, 54%): CIMS m/z 258,1 (M+1). ;Primjer 106 ;(S)-3-(4-{[Acetil-(5-metil-2-fenil-oksazol-lilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina (296). ;[image] ;Ester 295 (0, 268 g, 0,570 mmol) otapa se u THF (15 ml) i doda se voda (5 ml). Litijev hidroksid monohidrat (0,036 g, 0,885 mmol) se inkorporira i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2,5 h. Organsko otapalo se uklanja u rotavaporu na sobnoj temperaturi. Ostatak u vodenoj otopini se razrijedi vodom i hladi u ledenoj kupelji. Nakon toga se zakiseli s 10% HCl. Tako dobivena krutina se razdvoji filtriranjem, ispere vodom, te suši uz visoki vakuum na 50 °C tijekom 12 h, čime se dobiva naslovni spoj u obliku žućkasto-svjetlosmeđe krutine (0,241 g, 92%): t.t.: 97-100 °C; CIMS m/z 458,2(M+1). Anal. rač. za C27H27N3O4 - 0,5 H2O: C, 69,51; H, 6,05; N, 9,01. Dobiveno: C, 69,32; H, 6,02; N, 8,73. ;Metil ester (S)-3-(4-{[acetil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (295) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metil ester (S)-3-(4-{[acetil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (15). ;Metil ester (S)-3-(4-{[(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (293) (0,245 g, 0,570 mmol) otapa se u diklormetanu (10 ml) i hladi u ledenoj kupelji. Piridin (0,115 ml, 1,425 mmol) se doda, nakon čega slijedi Ac2O (0,107 ml, 1,14 mmol). Ledena kupelj se uklanja nakon 30 min i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 h. Doda se diklormetan (50 ml) i otopina se ispere s 10% HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, te zasićenom otopinom NaCl. Organska faza se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira, te se ukloni otapalo. Otapalo se ukloni i ostatak se suši uz visoki vakuum preko noći čime se dobiva svjetložuto ulje (0,295 g): CIMS m/z 472(M+1). ;Primjer 107 ;(S)-3-(4-{[Metil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina (298). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz metilnog estera (S)-3-(4-{[metil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (297) slijedeći Opći postupak 96. Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do 10%). Naslovni spoj se dobiva u obliku krutine uz 89% iskorištenje: t.t.: 133-135 °C; CIMS m/z 430,3(M+1). Anal. rač. za C26H27N3O3 - 1,71 H2O: C, 67,84; H, 6,66; N, 9,13. Dobiveno: C, 67, 85; H, 6,39; N, 8,73. ;Metilni ester (S)-3-(4-{[metil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (297) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-(4-{[metil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (16). ;Metilni ester (S)-3-(4-{[(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (293) (0,432 g, 1,006 mmol) otapa se u 1,2-dikloretanu (10 ml) te se doda 37% otopina formaldehida (0,090 ml, 1,106 mmol), nakon čega slijedi NaBH(OAc)3 (0,300 g, 1,408 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 24 h u atmosferi dušika. Doda se zasićena otopina NaHCO3 (30 ml) i smjesa se miješa tijekom 20 min. U isto se vrijeme razrijedi diklormetanom te se faze razdvoje. Vodena faza se ekstrahira diklormetanom (3 × 30 ml). Spojeni ekstrakti se suše na magnezijevom sulfatu, filtriraju, te se ukloni otapalo. Otapalo se ukloni i ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do 3%). Ester 16 se dobiva u obliku gustog svjetložutog ulja (0,417 g,93%): CIMS m/z 444,2 (M+1). ;Primjer 108 ;(S)-3-(4-{[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina (304). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja od metilnog estera (S)-3-(4-{[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (303) slijedeći Opći postupak 97. Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do 12%). Naslovni spoj se dobiva u obliku bijele krutine uz 54% iskorištenje: t.t.: 208-210 °C; CIMS m/z 430,2 (M+1). Anal. rač. za C26H27N3O3 - 0,6 H2O: C, 70,92; H, 6,46; N, 9,54, Dobiveno: C, 70,60; H, 6,34; N, 9,48. ;Metilni ester (S)-3-(4-{[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (303) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-(4-{[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (303). ;Amin 302 (0,392 g, 1,642 mmol) se suspendira u 1,2-dikloretanu (15 ml). Doda se Et3N (0,252 ml, 1,806 mmol) i smjesa se miješa tijekom 10 min. Otopina aldehida 290 (0,352 g, 1,368 mmol) u 1,2-dikloretanu (15 ml) se inkorporira. Nakon 10 min doda se NaBH(OAc)3 (0,405 g, 1,915 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 h. Dodaju se dodatna količina NaBH(OAc)3 (0,290 g) i 4Å MS (0,4 g) i miješanje se nastavlja tijekom 12 h. Doda se dodatna količina NaBH(OAc)3 (0,150 g) i miješanje se nastavlja tijekom 3 dana. Smjesa se razrijedi diklormetanom i filtrira kroz stupac celita. Doda se zasićena otopina NaHCO3 i faze se razdvoje. Vodena faza se ekstrahira diklormetanom (3 × 25 ml). Spojeni ekstrakti se suše na magnezijevom sulfatu, filtriraju, te se ukloni otapalo. Otapalo se ukloni i ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do 5%). Ester 21 se dobiva u obliku žutog ulja (0,461 g,76%): CIMS m/z 444,2 (M+1). ;(b) 2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamin hidroklorid (302). ;[image] ;Alkohol 299 (3,87 g, 19,04 mmol) se otapa u diklormetanu (60 ml) i hladi na 0 °C. Doda se TsCl (4,35 g, 22,85 mmol), nakon čega slijedi Et3N (5,3 ml, 38, 08 mmol). Smjesa se pusti da se zagrije na sobnu temperaturu preko noći. Tada se razrijedi diklormetanom (100 ml) i otopina se ispere hladnom 5% otopinom HCl (2 × 50 ml), zasićenom otopinom NaHCO3 (50 ml), suši na magnezijevom sulfatu, filtrira, te se ukloni otapalo. Otapalo se ukloni i ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem sa smjesom etil-acetat u heksanu (0 do 30%). Tosilat 300 se dobiva u obliku žućkaste krutine (4,41 g, 65%): CIMS m/z358, 1(M+1). ;Tosilat 300 (4,41 g, 12,34 mmol) se otapa u DMSO i doda se NaN3 (1,04 g, 16,04 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 3 dana. Otopina se razrijedi vodom (150 ml) i ekstrahira s Et2O (5 × 100 ml). Spojeni ekstrakti se suše na magnezijevom sulfatu, filtriraju, te se ukloni otapalo. Azid 301 se dobiva u obliku narančastog ulja (2,86 g): CIMS m/z 229,1 (M+1). ;Azid 301 (2,86 g, 12,53 mmol) se otapa u THF (50 ml) i doda se PPh3 (6,57 g, 25,06 mmol), nakon čega slijedi voda (2,25 ml, 125,3 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 h. Otapalo se ukloni, ostatak se otopi u Et2O i otopina se ekstrahira s 10% HCl (3 × 20 ml). Spojeni vodeni ekstrakti se isperu s Et2O, pH otopine se podesi na 14 s peletama natrijevog hidroksida. Smjesa se ekstrahira s Et2O (3 × 30 ml).). Spojeni ekstrakti se suše na magnezijevom sulfatu, filtriraju, te se ukloni otapalo ali se ostavlja mali volumen. Dodaje se kap po kap 1,0 N otopina HCl u Et2O. Krutina koja precipitira se razdvoji filtriranjem, ispere s Et2O i suši preko noći čime se dobiva amin 302 kao hidrokloridna sol. Amin 302 se dobiva u obliku gotovo bijele krutine (2,316 g, 77%): CIMS 203,1 (M+1). ;Primjer 109 ;(S)-3-[4-({Benzil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina (306). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja iz metilnog estera (S)-3-[4-({benzil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline (22) slijedeći Opći postupak 96. Dobiva se krutina nakon zakiseljavanja s 10% HCl. Krutina se razdvoji filtriranjem, ispere vodom i suši uz visoki vakuum čime se dobiva gotovo bijela krutina (93%): t.t.: 110-113 °C; CIMS m/z 520,3(M+1). Anal. rač. za C33H33N3O3 HCl: C, 71,27; H, 6,16; N, 7,56. Dobiveno: C, 71, 22; H, 6,26; N, 7,42. ;Metilni ester (S)-3-[4-({benzil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline (305) pripravlja se na slijedeći način. ;Ovaj spoj se pripravlja iz metilnog estera (S)-3-(4-{[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (303) i benzaldehida slijedeći Primjer 112, stupanj a, a dobiva se u obliku ulja uz 85% iskorištenje: CIMS m/z 534,3(M+1). ;Primjer 110 ;(S)-3-[4-({Benzoil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina (308). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja od metilnog estera (S)-3-[4-({benzoil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline (307). Naslovni spoj se dobiva u obliku bijele krutine uz 91 % iskorištenje: t.t.: 105-110 °C; CIMS m/z 534,2 (M+1). Anal. rač. za C33H31N3O4 - 0,2 H2O: C, 73,78; H, 5,89; N, 7,82. Dobiveno: C,73, 46; H, 5,76; N, 7,70. ;Metilni ester (S)-3-[4-({benzoil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline (307) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-[4-({benzoil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline (307). ;Metilni ester (S)-3-(4-{[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (303) (0,286 g, 0,645 mmol) otapa se u diklormetanu (10 ml) i hladi u ledenoj kupelji. Doda se Et3N (0,180 ml, 1,29 mmol), nakon čega slijedi PhCOCl (0,082 ml, 0,709 mmol). Ledena kupelj se uklanja nakon 30 min i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 h. Doda se diklormetan (50 ml) i otopina se ispere s 10% HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, te zasićenom otopinom NaCl. Organska faza se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira, te se ukloni otapalo. Otapalo se ukloni i ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem etil-acetatom u heksanu (0 tO45%). Naslovni spoj se dobiva u obliku bistrog ulja (0,319 g, 90%): CIMS m/z 548,2(M+1). ;Primjer 111 ;(S)-3-[4-({Acetil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina (311). ;[image] ;Ovaj spoj se pripravlja od metilnog estera (S)-3-[4-({acetil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline (310) slijedeći Opći postupak 97. Pročišćavanje se provodi kromatografijom na silikagelu eluiranjem sa smjesom metanola u kloroformu (0 do 10%). Naslovni spoj se dobiva u obliku bijele krutine uz 79% iskorištenje: t.t.: 82-87 °C; CIMS m/z 472,2 (M+1). Anal. rač. za C28H29N3O4 - 0,4 H2O: C, 70,25; H, 6,27; N, 8,78. Dobiveno: C, 69,92; H, 6,16; N, 8,47. ;Metilni ester (S)-3-[4-({acetil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline (310) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester (S)-3-[4-({acetil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]- amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline (310). ;Metilni ester (S)-3-(4-{[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (303) (0,388 g, 0,875 mmol) otapa se u diklormetanu (10 ml) i hladi u ledenoj kupelji. Doda se piridin (0,177 ml, 2,187 mmol), nakon čega slijedi Ac2O (0,165 ml, 1,75 mmol). Ledena kupelj se uklanja nakon 30 min i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 20 h. Doda se diklormetan (50 ml) i otopina se ispere s 10% HCl, zasićenom otopinom NaHCO3, te zasićenom otopinom NaCl. Organska faza se suši na magnezijevom sulfatu, filtrira, te se ukloni otapalo. Ostatak se pročišćava kromatografijom na stupcu na silikagelu eluiranjem sa smjesom etil-acetata u heksanu (0 do 40%). Naslovni spoj se dobiva u obliku svjetložutog ulja (0,376 g,88%): CIMS m/z 486,3(M+1). ;Primjer 112 ;4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-maslačna kiselina (312). ;[image] ;Metilni ester 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-maslačne kiseline hidrolizira se kao u Općem postupku A, čime se dobiva karboksilna kiselina 312 uz 90% iskorištenje. (δ) NMR (CHCl3) 7,86 (2H, m); 7,33 (3H, m); 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz); 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, m); 6,14 (2H, m); 4,46 (1H, m); 2,56 (3H, m); 2,44 (5H, m); 2,22 (3H, s); 1,88 (2H, m). CIMS m/z 429,3 (M)+. ;Metilni ester 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-maslačne kiseline pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-maslačne kiseline (311). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja kao u postupku navedenom za pripravu estera 120 a-d uz 38% iskorištenje. Kao triflatna komponenta rabi se metilni ester 2-pirol-1-il-4-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-maslačne kiseline (δ) NMR (CHCl3) 8,00 (2H, m); 7,47 (3H, m); 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz); 7,62 (2H, d, J = 7,6 Hz); 6,74 (2H, s); 6,21 (2H, s); 4,50 (1H, m); 3,69 (3H, s); 2,58 (6H, m); 2,37 (2HO; 2,31 (3H, s); 1,99 (2H,m). CIMS m/z 44,3 (M)+. ;Primjer 116 ;Metilni ester 2-pirol-1-il-4-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-maslačne kiseline (314). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja kao što je opisano u sintezi metilnog estera (S)-2-pirol-1-il-3-[(4-trifluormetansulfoniloksi)fenil]-propionske kiseline (119) iz homo-tirozina (CAS 141899-12-9) esterifikacijom i kondenzacijom pirola kao što je opisano u pripravi metilnog estera pirol-tirozina (1). (δ) NMR (CHCl3) 7,18 (4H, s); 6,71 (2H, s); 6,21 (2H, s); 4,51 (1H, m); 3,70 (3H, s); 2,45 (4H, s). CIMS m/z 391,9 (M)+. ;Primjer 117 ;3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (318). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja iz metilnog estera 3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (317) pomoću Općeg postupka A uz 43% iskorištenje. NMR (δ; CHCl3); 7,9 (2H, m); 7,40 (3H, m); 6,65 (2H, s); 6,13 (2H,s); 6,01 (1H, m); 4,61 (1H, m); 3,50 (2H, m); 2,91 (2H, m); 2,59 (2H, m); 2,29 (3H, m); 2,27 (3H, s); 2,05 (3H, m); 1,85 (1H, m); 1,55 (1H, m). CIMS m/z 422,3 (M)+. ;Metilni ester 3-1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (317) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (317). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja iz TFA soli amino estera (316) u reakciji nastajanja pirola kao u Primjeru 1 uz 28% iskorištenje. NMR (δ; CHCl3); 7,95 (2H, m); 7,45 (3H, m); 6,70 (2H, s); 6,16 (2H, s); 4,66 (1H, m); 3,71 (3H, s); 2,52 (2H, m); 2,31 (3H, s); 2,03 (3H, m); 1,59 (3H, m); 1,21 (6H, m). CIMS m/z 436,3 (M)+. ;(b) Metilni ester 2-amino-3-1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-propionske kiseline u obliku soli trifluoroctene kiseline (316). ;[image] ;Pripravlja se tretiranjem metilnog estera 2-terc-butoksikarbonilamino-3-1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-propionske kiseline (315) s 5 ekviv. trifluoroctene kiseline u diklormetanu tijekom 24 sata na 23 °C. Uklanjanjem otapala dobiva se sol trifluoroctene kiseline koji se rabi bez daljnjeg pročišćavanja. ;(c) Metilni ester 2-terc-butoksikarbonilamino-3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-propionske kiseline ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja miješanjem 4-(3-brom-propil)-5-metil-2-fenil-oksazola (1,21 g, 4,6 mmol), metilnog estera 2-terc-butoksikarbonilamino-3-piperidin-4-il-propionske kiseline (315,1 g, 3,67 mmol) i Cs2CO3 (1,79 g, 5,5 mmol) u acetonitrilu (30 ml) na 23 °C u atmosferi N2. Smjesa se snažno miješa tijekom 2 dana, nakon čega se reakcija filtrira, te se otapalo ukloni uz podtlak. Ostatak se kromatografira (SiO2) s 30% smjesom EtOAc/heksan te se dobiva 525 mg (30% iskorištenje) u obliku svjetložutog ulja. NMR (δ;CHCl3); 7,86 (2H, m); 7,43 (3H,m); 4,35 (1H, m); 3,72 (3H, s); 2,51 (3H, m); 2,40 (4H, m); 2,32 (3H, s); 1,51 (5H, m), 1,40 (9H, s). CIMS m/z 486,4 (M)+. ;(d) Metilni ester 2-terc-butoksikarbonilamino-3-piperidin-4-il-propionske kiseline (315, CAS 256925-70-9). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja kao u esterifikaciji pirol-tirozina (1). Rabi se bez daljnjeg pročišćavanja. ;Primjer 118 ;3-{3-Metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (321). ;[image] ;Pripravlja se od metilnog estera 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (320) uz uporabu općeg postupka A za hidrolizu uz 57% iskorištenje u obliku bež pjene. NMR (δ; CHCl3); 8,02 (2H, m); 7,41 (4H, m); 7,29 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,73 (1H, d, J = 16 Hz); 6,64 (2H, m); 6,60 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,32 (1H, m); 6,19 (1H, s); 6,14 (2H, s); 4,60 (1H, m); 3,63 (3H, s); 3,45 (2H, d, J = 6,8 Hz); 3,25 (2H, m); 2,03 (3H, s). CIMS m/z 441,3 (M)-. ;Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (320) pripravlja se na slijedeći način. ;(a) Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (320). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja kao u postupku Pd spajanja koji se rabi za pripravu estera (120) a-d od metilnog estera 3-(3-metoksi-4-trifluormetansulfoniloksi-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline i organo-borana (117) uz 7% iskorištenje u obliku bež pjene. NMR (δ, CHCl3); 8,00 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,44 (3H, m); 7,23 (1H, d, J = 7,1 Hz); 6,74 (1H, d, J = 16 Hz); 6,69 (2H, m); 6,61 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,30 (1H, m); 6,25 (1H, s); 6,14 (2H, m); 4,70 (1H, m); 3,75 (1H, m); 3,71 (3H, s); 3,66 (3H, s); 3,45 (2H, d, J = 6,6 Hz); 3,25 (2H, m); 2,40 (3H, s). CIMS m/z 457,3(M)+. ;(b) Metilni ester 3-(3-metoksi-4-trifluormetansulfoniloksi-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (319). ;[image] ;Naslovni spoj se pripravlja uz uporabu Općeg postupku za sintezu triflata (119). Dobiva se produkt u obliku svjetlosmeđeg ulja uz 57% iskorištenje od metilnog estera 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline. ;Mikroanaliza CHN Teoretski; C=47,18, H=3,96, N=3,44; Dobiveno; C=47,19, H=3,64; N=3,42, ;(c) Metil ester 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline. (CAS256925-70-9) ;[image] ;Naslovni spoj se dobiva od metilnog estera 2-amino-3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-propionske kiseline kao u nastajanju pirol-tirozina (1) uz 69% iskorištenje u obliku žutog ulja. CIMS m/z 276,1 (M)+. ;Primjer 119 ;[image] ;Naslovni spoj se dobiva uz 92% iskorištenje iz odgovarajuće metilnog estera pomoću Općeg postupka A. Mikroanaliza CHN teoretski; 72,95, H=6,35, N=6,30; Dobiveno C=72,94, H=6,42, N=6,00, t.t.: 120-121 °C. ;Metil ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (322) dobiva se na slijedeći način. ;(a) Metil ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (322). ;[image] ;Naslovni spoj se dobiva pomoću općeg postupka za hidriranje koji se rabi za pripravu estera 130 a-c. Mikroanaliza CHN teoretski C=73,34, H=6,59; N=6,11; Dobiveno; C=73,29, H=6, 53; N=6,03. ;Primjer 120 ;3-{3-Metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (325). ;[image] ;Naslovni spoj se dobiva iz metilnog estera 3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (324) pomoću općeg postupka A za hidrolizu uz 86% iskorištenje. Mikroanaliza CHN teoretski C=69,94, H=5,87, N=6,27; Dobiveno C=70,25, H=5,75, N=6,04; t.t.=142-143 °C. ;Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (324) dobiva se na slijedeći način. ;[image] ;Naslovni spoj se dobiva od metilnog estera 3-(4-hidroksi-3-metoksi-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline pomoću Općeg postupka spajanja B uz 35% iskorištenje. Mikroanaliza CHN teoretski C=70, 42, H=6,13, N=6,08; Dobiveno C=70, 42,H=6, 03, N=6,04. ;Primjer 121 ;(3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-amid butan-1-sulfonske kiseline (326). ;[image] ;Naslovni spoj se dobiva iz odgovarajuće kiseline uz 50% iskorištenje pomoći istog postupka koji se rabi za dobivanje acil-sulfonamida (17). NMR (δ; CHCl3); 7,96 (2H, m); 7,43 (3H, m); 7,04 (2H, d, J = 8 Hz); 6,88 (2H, d, J = 8,0 Hz); 6,61 (2H, m); 6,22 (2H, m); 4,71 (1H m); 3,35 5 (1H, m); 3,30 (2H, m); 3,20 (1H; m); 2,60 (2H, m); 2,45 (2H, m); 2,25 (3H, s); 1,95 (2H, m); 1,69 (2H, m); 1,45 (2H, m); 0,95 (3H, m). CIMS m/z 534,3 (M)+. ;Primjer 122 ;N-(3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid (327). ;[image] ;Naslovni spoj se dobiva kao smeđe ulje iz odgovarajuće kiseline uz 40% iskorištenje pomoći istog postupka koji se rabi za dobivanje acil-sulfonamida (327). NMR (δ; CHCl3); 7,96 (2H, m); 7,40 (3H, m); 7,03 (2H, d, J = *.1 Hz); 6,89 (2H, d, J = 8,1 Hz); 6,65 (1H, s); 6,14 (2H, s); 4,69 (2H, m); 3,49 (1H, m); 3,17(1H, m); 3,08 (2H, m); 2,58 (2H, t, J = 7,3, 8,0 Hz); 2,45 (2H, t, J = 7,3, 7,6 Hz); 2,24 (3H, s); 1,85 (2H, m). CIMS m/z 492,3 (M)+.
Primjer 123
3-{3-Jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (330).
[image]
Naslovni spoj se dobiva hidrolizom odgovarajućeg metilnog estera 3-{3-jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (329) pomoću Općeg postupka A. Bijeli kristali. 68% iskorištenje. Mikroanaliza CHN Teoretski C=72,95, H=6,35, N=6,30; Dobiveno C=72,71, H=6,44, N=6,29, t.t.=202-203 °C.
Metilni ester 3-{3-jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (329) pripravlja se na slijedeći način.
[image]
Naslovni spoj se dobiva pomoću Općeg postupka za spajanje B iz metilnog estera 3-(4-hidroksi-3-jod-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline uz 63% iskorištenje. CIMS m/z 557,1 (M)+.
(b) Metilni ester 3-(4-hidroksi-3-jod-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline (328).
[image]
Naslovni spoj se dobiva uz 84% iskorištenje u dva stupnja kao u sintezi pirol-tirozin metilnog estera (1). CIMS m/z 372,0 (M)+.
Primjer 124
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (332).
[image]
Naslovni spoj se dobiva od metilnog estera 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline. (331, PD0333000-0000) pomoću Općeg postupka A za hidrolizu uz 66% iskorištenje u obliku bijelih kristala iz etil-acetata t.t.=155-156 °C. Mikroanaliza CHN teoretski: 73,99, H=5,77, N=6,16; Dobiveno C=74,04, H=5,72, H=5,85.
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (331) pripravlja se na slijedeći način.
(a) Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (331).
[image]
Naslovni spoj (1,0 g, 1,8 mol) otapa se u toluenu u atmosferi N2 na 23 °C. U tu se otopinu doda tributil-prop-1-inil-stanan (1,10 ml, 3,6 mmol) i PdC12(PPh3)2 (38 mg, 0,054 mmol), te se tikvica zagrijava uz povrat tijekom 18 sati. Reakcija se ispere s vodenom otopinom KF (1 × 50 ml), vodom (2 × 50 ml), te otopinom soli (1 × 50 ml). Organski sloj se suši na Na2SO4 te se ukloni otapalo uz podtlak. Ostatak se kromatografira sa smjesom 10-30% EtOAc/heksan čime se dobiva 400 mg (47% iskorištenje) produkta u obliku bež gume. CIMS m/z 469,2 (M).
Primjer 125
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-vinil-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (334).
[image]
Naslovni spoj se dobiva iz metilnog estera 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-vinil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (333) uz 54% iskorištenje uz uporabu postupka za hidrolizu A. NMR (δ; CHCl3); 7,96 (2H, m); 7,41 (3H, m); 6,99 (1H, s); 6,90 (2H, m); 6,71 (3H, m); 6,15 (2H, s); 5,58 (1H, d, J = 17 Hz); 5,17 (1H, d, J = 11 Hz); 4,72 (1H, m); 4,20 (2H, m); 3,36 (1H, m); 3,20 (1H, m); 2,99 (2H, m); 2,35 (3H, s). CIMS m/z 443,1 (M)+.
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-vinil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (333) dobiva se na slijedeći način.
(a) Metilni ester 33-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-vinil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (333).
[image]
Naslovni spoj se dobiva uz 61% iskorištenje uz uporabu viniltributil-stanana pomoću postupka koji je sličan onome koji se rabi u sintezi iz Primjera 125. MIKROANALIZA CHN teoretski C=73,66, H=6,18, N=6,14, Dobiveno C=73,55, H=5,92, N=5,60 s 0,1 ekv. EtOAc kao nečistoćom.
Primjer 126
3-{3-Etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (336).
[image]
Naslovni spoj se dobiva od metilnog estera 3-{3-etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (335) uz 68% iskorištenje uz uporabu općeg postupka A za hidrolizu. Mikroanaliza CHN teoretski C=72,95, H=6,35,N=6,30; Dobiveno 72,71, H=6, 44, N=6,29. t.t.=164-165 °C.
Metilni ester 3-{3-etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (335) pripravlja se na slijedeći način.
(a) Metilni ester 3-{3-etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (335)
[image]
Naslovni spoj se dobiva iz odgovarajuće vinil-fenil derivata pomoću postupka hidriranja koji se rabi za pripravu estera 130a-c uz 70% iskorištenje u obliku bijelog praha. Mikroanaliza CHN teoretski C=73,34, H=6,59, N=6,11; Dobiveno 72,96, H=6,60, N=6,10.
Primjer 127
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina (338).
[image]
Naslovni spoj se dobiva iz metilnog estera 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (337) uz uporabu općeg postupka A za hidrolizu uz 56% iskorištenje u obliku bijelih kristala. t.t. 163-164 °C. Mikroanaliza CHN teoretski C=75,59, H=5,73, N=5,69; Dobiveno 75,39, H=5, 83, N=5,43.
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline (338) pripravlja se na slijedeći način.
[image]
Naslovni spoj se dobiva uz 96% iskorištenje od fenil-borne kiseline pomoću postupka kataliziranog s Pd koji je sličan onome koji se rabi za dobivanje vinil-fenil skupine. CIMS m/z 507,2 (M)+.
Primjer 128
Slijedeći primjer ilustrira reprezentativne farmaceutske dozirne oblike, koji sadržavaju spoj formule I (Spoj 4f), za terapeutsku ili profilaktičku uporabu u ljudi.
[image]
Bifenilsulfonamid, laktoza, te kukuruzni škrob (za smjesu) miješaju se do homogenizacije. Kukuruzni škrob (za pastu) se suspendira u 200 ml vode i zagrijava uz miješanje kako bi nastala pasta. Pasta se rabi za granulirani miješani prašak. Vlažne granule se prosijavaju kroz sito br.8 i suše na 80 °C. Suhe granule se podmazuju s 1% magnezijevim stearatom i komprimiraju u tablete. Takve tablete se mogu dati ljudima od jedan do četiri puta na dan u postupku liječenje patogenih bakterijskih infekcija.
[image]
[image]
Otopina sorbitola se doda u 40 ml destilirane vode, te se bifenilsulfonamid otopi u nastaloj otopini. Dodaju se saharin, natrijev benzoat, aroma i boja, te otope. Volumen se podesi na 100 ml s destiliranom vodom. Svaki mililitar sirupa sadržava 4 mg spoja iz ovog izuma.
(iv) Parenteralna otopina
U otopinu od 700 ml propilenglikola i 200 ml vode za injekcije suspendira se 20 g 2-amino-4-ciklopropil-7-fluor-5-metil-6-[3-(1-metilamino-etil)-pirolidin-1-il]-pirido[1,2-c]-pirimidin-1,3-diona (Spoj 4f). Nakon što se dobije suspenzija, pH se podesi na 6,5 s 1 N kloridnom kiselinom, te se volumen nadopuni do 1000 ml vodom za injekcije. Formulacija se sterilizira, napuni u 5,0 ml ampule koje sadržavaju 2,0 ml, te se zatale u atmosferi dušika.
[image]
[image]
[image]
Svi patenti, te patentni dokumenti inkorporirani su ovdje kao reference, a i pojedinačno su inkorporirani kao reference. Izum opisuje različite specifične i preferirane izvedbe i tehnike. Međutim, potrebno je razumjeti da se mogu napraviti mnoge varijacije i modifikacije, a da se održi duh i područje izuma.
Claims (15)
1. Spoj formule (I)
[image]
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačeni time da:
A je aril i supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril, spojeni heteroaril i supstituirani spojeni heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image]
[image]
gdje
[image]
označava točku spajanja.
Q je aril ili supstituirani aril;
heteroaril ili supstituirani heteroaril;
spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je q peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila;
Y i Z neovisno jedan o drugome nisu prisutni ili su (CR1R2)n i (CR3R4)m, pri čemu su R1-R4 neovisno jedan o drugome H, halo, (C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, te su m i n neovisno l, 2, ili 3;
B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
D je H, H,-NH-aril i -NH-supstituirani aril,
(C1-C6)alkanoil i supstituirani alkanoil,
benzoil i supstituirani benzoil,
aril i supstituirani aril,
heteroaril i supstituirani heteroaril,
(C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
E je COR5, pri čemu je R5 (C1-C6)alkil, OH, (C1-C6)alkoksi, NR6R7, gdje su R6 i R7 neovisno jedan o drugome H ili (C1-C6)alkil, ili je jedan od R6 i R7 H ili (C1-C6)alkil, a drugi je SO2R8, gdje je R8 je H ili (C1-C6)alkil, ili je E supstituirani heteroaril ili
[image]
pri čemu kada je A je
[image]
, X je
[image]
, Q je fenil, Y i Z su CH2, B je H, a E je CO2H, D nije pirolil.
2. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je A
[image]
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image]
Q je aril ili supstituirani aril;
heteroaril ili supstituirani heteroaril;
spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril; pri čemu onda kada je q peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila;
Y je CH2;
Z nije prisutan;
B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
D je H, H,-NH-aril i -NH-supstituirani aril, (C1-C6)alkanoil i supstituirani alkanoil, benzoil i supstituirani benzoil, aril i supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil; i
E je CO2H, CO2Me, CO2Et,
[image]
[image]
ili.
3. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je A
[image]
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image]
Q je
[image]
Y je CH2;
Z nije prisutan;
B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
D je H, H,-NH-aril i -NH-supstituirani aril, (C1-C6)alkanoil i supstituirani alkanoil, benzoil i supstituirani benzoil, aril i supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil; i
E je CO2H, CO2Me, CO2Et,
[image]
[image]
ili
[image]
.
4. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je A
[image]
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image]
Q je
[image]
Y je CH2;
Z nije prisutan;
B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo (C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
D je H, Me,
[image]
[image]
E je CO2H, CO2Me, CO2Et,
[image]
[image]
ili
[image]
.
5. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je
A
[image]
,
X je
[image]
ili —CH2CH2CH2—;
Q je
[image]
ili
[image]
;
Y je CH2;
Z nije prisutan;
B je H;
D je H,
[image]
; te
E je CO2H.
6. Spoj iz zahtjeva 1, naznačen time da je
A
[image]
,
X je
[image]
ili —CH2CH2CH2—;
Q je
[image]
;
Y je CH2;
Z nije prisutan;
B je H;
D je H,
[image]
; te
E je CO2H.
7. Spoj, naznačen time da je
[image]
8. Spoj, naznačen time da je
[image]
9. Spoj, naznačen time da je:
(R)-2-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brom-pirol-1-il)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-etil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-etil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-propil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-propil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluoretil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluoretil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-fluormetil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-fluormetil-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-fluormetil-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-fluormetil-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(S)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil3-propionska kiselina;
(S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluor-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluor-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-etil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-etil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-propil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-propil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluoretil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluoretil-3-{4-[2-(5-etil-piridin-2-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-pirol-1-il-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-propionska kiselina;
(R)-2-pirol-1-il-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-propionska kiselina;
(R)-2-(2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil}]-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-(2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil}]-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-etil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil}]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-etil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil}]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-metil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-metil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-metil-5-(3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(S)-3-metil-5-(3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brom-pirol-]-il)-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-propionska kiselina;
(R)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluor-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluor-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-etil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-etil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-propil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-propil-3-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluoretil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluoretil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-]-il-propionska kiselina;
(R)-2-fluormetil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-fluormetil-2-[4-(4'-trifluormetil-bifenil-4-ilmetoksi)-benzil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-etil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-etil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(R)-2-metil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-metil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3-metil-5-(3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(S)-3-metil-5-(3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
(R)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-etil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-etil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-2-propil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-propil-3-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-fenil-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3,3,3-trifluormetil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)-3,3,3-trifluoretil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(R)2-fluormetil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina; ili
(S)-2-fluormetil-2-{4-[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina.
10. Spoj, naznačen time da je:
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina;
N-(S)-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-benzensulfonamid
N-(S)-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid;
(S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-propionska kiselina;
(S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-fenil]-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-4-il-propionska kiselina;
2-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazol
2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionska kiselina;
N-(2,2-dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionil)-metansulfonamid
N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionil)-metansulfonamid
2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
(S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina; (S)-3-(4-{2-[(7-klor-kinolin-4-il)-metil-amino]-etoksi}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(4-metil-2-fenil-oksazol-5-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina; (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[2-(2-Fenil-benzimidazol-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
2-(3-Brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-]etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
2-(2-Brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
2-(2-Klor-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(2-butiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionska kiselina;
(S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionska kiselina;
(S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-triflorofenil)-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
(R)-2-(4-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
2,2-Dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
2-Fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-okso-pirolidin-1-il)-propionska kiselina;
2-Etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1,3,4-oksadiazol
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-trifluorofenil)-propionska kiselina;
(R)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionska kiselina;
Metilni ester (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
3-{5-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionska kiselina;
(S)-2-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol
(S)-2-etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol
(S)-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol
(S)-3-metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-]-il-etil)-4H-1,2,4-triazol
2-(3-Brom-pirol-1-il)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3,3,3-Trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
2-(4-Benziloksi-indol-1-il)-propionska kiselina;
3-(1-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-propionska kiselina;
(1-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-iloksi)-fenil-octena kiselina;
2-(1-Metil-1H-indol-3-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionska kiselina;
3-(4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-propionska kiselina;
2-(4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il)-propionska kiselina;
3-(4-[2-(2-Trifluormetil-fenil)-etoksi]-indol-1-il)-propionska kiselina;
(4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-octena kiselina;
4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-octena kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-tiofen-2-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil- akrilna kiselina;
{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctena kiselina
Metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctena kiselina;
6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-2-karboksilna kiselina;
3-{5-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-naftalen-1-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
Etilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionske kiseline;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirazol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propionska kiselina;
5-Metil-2-fenil-4-prop-2-eniloksazol
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionska kiselina;
2-Bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
2-Bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina;
2-Bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionska kiselina;
2-Bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
2-(5-Metil-izoksazol-3-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
2-(3-Metil-izoksazol-5-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionska kiselina;
(S)-3-(4-{[(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-(4-{[Acetil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-(4-{[Metil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-(4-{[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(S)-3-[4-({Benzil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina; (S)-3-[4-({Benzoil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina; (S)-3-{Acetil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
4-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il- maslačna kiselina;
3-{1-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil)-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-amid butan-1-sulfonska kiselina
N-(3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid
3-{3-Jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-maslačna kiselina;
Metilni ester 2-pirol-1-il-4-(4-trifluormetansulfonil-fenil)-maslačne kiseline;
3-{1-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
(3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)propil]-fenil]-2-pirol-1-il-propionil)-amid butan-1-sulfonske kiseline;
N-(3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid;
3-{3-Jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{4-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{3-Etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionska kiselina;
3-{6-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionska kiselina.
11. Spoj, naznačen time da je:
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(2-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(3-benzoil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline;
N-(S))-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-benzensulfonamid
N-(S)-(3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester (S)-2-(3-izobutiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(benzoksazol-2-il-metil-amino)-etoksi]-fenil}-2-(3-cikloheksankarbonil-pirolo-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(3-cikloheksankarbonil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-[2-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-4-il-propionske kiseline;
2-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazol;
2-Metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline;
N-(2,2-dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionil)-metansulfonamid;
N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-2-(2-acetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline; Metilni ester3-{4-[2-(benzotiazol-2-ilsulfanil)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-2-pirol-1-il-3-{4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-3-{4-{2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-tiazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-2-(3-klor-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester(S)-3-(4-{2-[(7-klor-kinolin-4-il)-metil-amino]-etoksi}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(3-acetil-2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(4-metil-2-fenil-oksazol-5-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-[2,5-dimetil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-pirol-1-il]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(2-fenil-benzimidazol-1-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(3-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(2-brom-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(2-klor-pirolo-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline; (S)-metilni ester 2-(2-butiril-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-[4-(2-fluor-benziloksi)-fenil]-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-metil-5-fenil-pirol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-(2,5-dimetil-pirol-1-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil -2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-trifluorofenil)-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline metil ester;
Metilni ester (R)-2-(4-metoksi-fenil)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-fenil}-2-pirol-1-il]-propionske kiseline;
Metilni ester 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 2,2-dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(2-okso-pirolidin-1-il)-propionske kiseline; 2-Etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1,3,4-oksadiazol
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propionil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-.etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(3-trifluorofenil)-propionske kiseline;
Metilni ester (R)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
3-{5-[2-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-propionske kiseline;
(S)-2-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-5-propil-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-etil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil]-1-pirol-1-il-etil)-1,3,4-oksadiazol;
(S)-3-metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-(S)-pirol-1-il-etil)-4H-1,2,4-triazol;
Metilni ester 2-(3-brom-pirol-1-il)-2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3,3,3-trifluor-2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(4-benziloksi-indol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester 3-(1-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-benzil}-1H-pirol-2-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (1-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-1H-indol-5-iloksi)-fenil-octene kiseline;
Metilni ester 2-(1-metil-1H-indol-3-il)-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-(4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester 3-(4-[2-(2-trifluormetil-fenil)-etoksi]-indol-1-il)-propionske kiseline;
Metilni ester (4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propoksi]-indol-1-il)-octene kiseline;
Metilni ester 4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-octene kiseline;
Metilni ester 4-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-indol-1-il}-maslačne kiseline;
Metilni ester 3-(3-fluor-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-(S)-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-piridin-4-il-propionske kiseline;
2-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-2H-tetrazol
1-Metil-5-(2-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-1-fenil-etil)-1H-tetrazol
Metilni ester 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-metil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-tiofen-3-il-propionske kiseline;
N-(2,2-dimetil-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionil)-metansulfonamid
N-(2-fluor-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester 3-{3-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-izoksazol-5-il}-2-pirol-]-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-3-{4-[2-95-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenil-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-fenilpropionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-l)-etoksi]-piridin-3-il}-2-fenilpropionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-piridin-3-il}-2-tiofen-2-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-fenil-akrilne kiseline;
Metilni ester {4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline;
Metilni ester {4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline;
Metilni ester metil-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-benzilamino}-feniloctene kiseline;
Metilni ester 6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-naftalen-2-karboksilna kiselina;
Metilni ester 3-{5-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-naftalen-1-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionske kiseline;
3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,3-triazol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirazol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-1,2,4-triazol-1-il-propionske kiseline;
5-Metil-2-fenil-4-prop-2-eniloksazol
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-piridin-3-il-propionske kiseline;
Metilni ester 2-bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-bifenil-4-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionske kiseline; 2-metilni ester bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-prop-1-inil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-bifenil-3-il-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(5-metil-izoksazol-3-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester 2-(3-metil-izoksazol-5-il)-3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-(4-[[(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-(4-{[acetil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-(4-{[metil-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-ilmetil)-amino]-metil}-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-(4-1[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etilamino]-metil-1-fenil)-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-[4-({benzil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-[4-({benzoil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester (S)-3-[4-({acetil-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etil]-amino}-metil)-fenil]-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il- maslačne kiseline;
Metilni ester 3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline; Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester butan-1-sulfonska kiselina;
(3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-amid
N-(3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester 3-{3-jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 4-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il- maslačne kiseline;
Metilni ester 2-pirol-1-il-4-(4-trifluorometansulfonil-fenil)maslačne kiseline;
Metilni ester 3-{1-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metil-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propenil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-metoksi-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester butan-1-sulfonske kiseline;
(3-{4-[3-(5-Metil-2-fenil-oksazol- 4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-amid
N-(3-{4-[3-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-propil]-fenil}-2-pirol-1-il-propionil)-metansulfonamid
Metilni ester 3-{3-jod-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-3-prop-1-inil-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{3-etil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-fenil}-2-pirol-1-il-propionske kiseline;
Metilni ester 3-{6-[2-(5-metil-2-fenil-oksazol-4-il)-etoksi]-bifenil-3-il}-2-pirol-1-il-propionske kiseline.
12. Farmaceutski pripravak, naznačen time da sadržava spoj iz zahtjeva 1 pomiješan s nosačem, diluensom ili ekscipijensom.
13. Postupak liječenja, sprječavanja ili nadzora dijabetesa melitus neovisnog o inzulinu, pretilosti, hiperglikemije, hiperlipidemije, hiperkolesteremije, ateroskleroze, hipertrigliceridemije, hiperinzulinemije ili sindroma rezistencije na inzulin u sisavaca, naznačen time da uključuje apliciranje učinkovite količine spoja iz zahtjeva 1 sisavcu kojem je to potrebno.
14. Postupak moduliranja PPAR aktivnosti, snižavanja glukoze u krvi ili moduliranja diferencijacije masnih stanica u sisavaca, naznačen time da uključuje apliciranje učinkovite količine PPAR modulatora formule I, II ili III sisavcu.
15. Postupak za pripravu spoja formule I
[image]
gdje:
A je aril i supstituirani aril,
heteroaril i supstituirani heteroaril,
spojeni heteroaril i supstituirani spojeni heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
X je lanac duljine 2 do 5 atoma odabran između
[image]
[image]
gdje
[image]
označava točku spajanja;
Q je aril ili supstituirani aril;
heteroaril ili supstituirani heteroaril;
spojeni heteroaril, ili supstituirani spojeni heteroaril;
pri čemu onda kada je q peteročlani heteroaril, točka u kojoj je X spojen na Q nije heteroatom heteroarila;
Y i Z neovisno jedan o drugom nisu prisutni ili su (CR1R2)n i (CR3R4)m, pri čemu su R1-R4 neovisno H, halo, (C1-C6)alkil, hidroksi, (C1-C6)alkoksi, te m i n su neovisno 1, 2, ili 3;
B je H, halo, (C1-C6)alkil, halo(C1-C6)alkil, ili (C1-C6)alkoksi;
D je H, H, -NH-aril i -NH-supstituirani aril, (C1-C6)alkanoil i supstituirani alkanoil, benzoil i supstituirani benzoil, aril i supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril, (C3-C7)cikloalkil i supstituirani cikloalkil, ili heterocikloalkil i supstituirani heterocikloalkil;
E je CO2H;
pri čemu kada je A
[image]
, X je
[image]
, Q je fenil, Y i Z su CH2, B je H, te E je CO2H, D nije pirolil; naznačen time što uključuje:
(a) hidrolizu esterske jedinice u spoju formule I-A u kiselinsku jedinicu pod bazičnim uvjetima.
[image]
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US31572801P | 2001-08-29 | 2001-08-29 | |
PCT/IB2002/002843 WO2003018553A1 (en) | 2001-08-29 | 2002-07-15 | Oral antidiabetic agents |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20040164A2 true HRP20040164A2 (en) | 2004-10-31 |
Family
ID=23225787
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20040164A HRP20040164A2 (en) | 2001-08-29 | 2004-02-19 | Oral antidiabetic agents |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1577305A1 (hr) |
JP (1) | JP2005504778A (hr) |
KR (1) | KR20040044515A (hr) |
CN (1) | CN1558897A (hr) |
AP (1) | AP2002002616A0 (hr) |
AR (1) | AR036301A1 (hr) |
AT (1) | ATE323674T1 (hr) |
BG (1) | BG108597A (hr) |
BR (1) | BR0212069A (hr) |
CA (1) | CA2458621A1 (hr) |
CZ (1) | CZ2004272A3 (hr) |
DE (1) | DE60210784T2 (hr) |
EA (1) | EA200400140A1 (hr) |
EC (1) | ECSP044999A (hr) |
EE (1) | EE200400075A (hr) |
ES (1) | ES2260456T3 (hr) |
GT (1) | GT200200175A (hr) |
HN (1) | HN2002000242A (hr) |
HR (1) | HRP20040164A2 (hr) |
HU (1) | HUP0401620A2 (hr) |
IL (1) | IL159886A0 (hr) |
IS (1) | IS7114A (hr) |
MA (1) | MA27135A1 (hr) |
MX (1) | MXPA04001968A (hr) |
NO (1) | NO20040881L (hr) |
OA (1) | OA12653A (hr) |
PA (1) | PA8553701A1 (hr) |
PE (1) | PE20030563A1 (hr) |
PL (1) | PL369569A1 (hr) |
SK (1) | SK1182004A3 (hr) |
SV (1) | SV2003001213A (hr) |
TN (1) | TNSN04038A1 (hr) |
UY (1) | UY27424A1 (hr) |
WO (1) | WO2003018553A1 (hr) |
ZA (1) | ZA200400374B (hr) |
Families Citing this family (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003059907A1 (fr) * | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes heterocycliques azotes : procede de preparation et d'utilisation |
PA8594401A1 (es) * | 2003-02-21 | 2004-09-16 | Pfizer | Acidos carboxilicos de heteroarilo condensado como agonista del ppar |
JP4828414B2 (ja) * | 2003-04-28 | 2011-11-30 | ニツポネツクス・インコーポレーテツド | インドール酢酸誘導体および薬剤としてのそれらの使用 |
EP1641788A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-04-05 | Warner-Lambert Company LLC | Preparation of n2-alkylated 1,2,3-triazoles |
JP4627298B2 (ja) * | 2003-07-02 | 2011-02-09 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | チアゾール環で置換されたインドリル誘導体およびppar調整剤としてのその使用 |
DK1648867T3 (da) * | 2003-07-17 | 2013-12-16 | Plexxikon Inc | Ppar-aktive forbindelser |
RU2367659C2 (ru) * | 2003-11-05 | 2009-09-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Гетероарильные производные в качестве активаторов рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (ppar) |
EP1689389A4 (en) | 2003-12-04 | 2009-06-17 | Nat Health Research Institutes | Indole compounds |
FR2863610B1 (fr) * | 2003-12-11 | 2006-01-20 | Galderma Res & Dev | NOUVEAUX COMPOSES MODULATEURS DES RECEPTEURS DE TYPE PPARs ET LEUR UTILISATION DANS DES COMPOSITIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES |
ATE359284T1 (de) * | 2003-12-11 | 2007-05-15 | Galderma Res & Dev | Neue verbindungen, bei denen es sich um modulatoren von rezeptoren vom ppar-typ handelt, und deren verwendung in kosmetischen oder pharmazeutischen zusammensetzungen |
BRPI0418148A (pt) | 2003-12-25 | 2007-04-17 | Takeda Pharmaceutical | composto, prodroga de um composto, modulador da função do receptor gpr40, agente farmacêutico, uso de um composto e métodos de modificação de uma função do receptor gpr40 em um mamìfero, de profilaxia ou tratamento de diabetes em um mamìfero e de produção de um composto |
ES2314630T3 (es) * | 2004-03-09 | 2009-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de pirazolil-indolilo en calidad de actividades. |
US7405236B2 (en) * | 2004-08-16 | 2008-07-29 | Hoffman-La Roche Inc. | Indole derivatives comprising an acetylene group |
TW200724138A (en) * | 2005-03-29 | 2007-07-01 | Sk Corp | Substituted carboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders, their preparation and use |
AU2013202514B2 (en) * | 2006-04-18 | 2015-09-17 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Activating agent for peroxisome proliferator activated receptor delta |
UY30288A1 (es) * | 2006-04-18 | 2007-08-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados del ácido benzoazepin-oxi-acético como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c. reducir ldl-c y reducir colesterol |
RU2435764C2 (ru) | 2006-04-18 | 2011-12-10 | Ниппон Кемифар Ко., Лтд. | АГЕНТ, АКТИВИРУЮЩИЙ РЕЦЕПТОР, АКТИВИРУЕМЫЙ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ δ |
NZ588612A (en) | 2008-04-15 | 2012-08-31 | Nippon Chemiphar Co | Benzothiophen derivatives as activators of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) |
FR2976943B1 (fr) * | 2011-06-23 | 2013-07-12 | Metabolys | Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance |
FR2976942B1 (fr) * | 2011-06-23 | 2013-07-12 | Metabolys | Derives de piperazine, leurs procedes de preparation et leurs utilisations dans le traitement de l'insulinoresistance |
WO2013139341A1 (en) * | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Syddansk Universitet | Gpr120 receptor modulators |
WO2013185766A1 (en) * | 2012-06-15 | 2013-12-19 | Syddansk Universitet | Gpr120 receptor modulators |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100620337B1 (ko) * | 1998-03-10 | 2006-09-13 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | 카르복실산 유도체와 그 유도체를 유효 성분으로서함유하는 약제 |
CN1208326C (zh) * | 1998-04-23 | 2005-06-29 | 雷迪实验室有限公司 | 杂环化合物及其在医药方面的应用、其制备方法及含有它们的药物组合物 |
JP2002527507A (ja) * | 1998-10-21 | 2002-08-27 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規化合物類、それらの調製及び使用 |
US6274608B1 (en) * | 1999-04-20 | 2001-08-14 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
EP1175412A1 (en) * | 1999-04-28 | 2002-01-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents |
WO2001017994A1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-03-15 | Glaxo Group Limited | Oxazole ppar antagonists |
-
2002
- 2002-07-15 EP EP05104581A patent/EP1577305A1/en not_active Withdrawn
- 2002-07-15 WO PCT/IB2002/002843 patent/WO2003018553A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-15 ES ES02745739T patent/ES2260456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 BR BR0212069-0A patent/BR0212069A/pt not_active Withdrawn
- 2002-07-15 DE DE60210784T patent/DE60210784T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-07-15 AT AT02745739T patent/ATE323674T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-15 EP EP02745739A patent/EP1423363B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-15 EE EEP200400075A patent/EE200400075A/xx unknown
- 2002-07-15 IL IL15988602A patent/IL159886A0/xx unknown
- 2002-07-15 HU HU0401620A patent/HUP0401620A2/hu unknown
- 2002-07-15 OA OA1200400053A patent/OA12653A/en unknown
- 2002-07-15 CA CA002458621A patent/CA2458621A1/en not_active Abandoned
- 2002-07-15 SK SK118-2004A patent/SK1182004A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 KR KR10-2004-7003019A patent/KR20040044515A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 EA EA200400140A patent/EA200400140A1/ru unknown
- 2002-07-15 JP JP2003523217A patent/JP2005504778A/ja not_active Withdrawn
- 2002-07-15 CZ CZ2004272A patent/CZ2004272A3/cs unknown
- 2002-07-15 MX MXPA04001968A patent/MXPA04001968A/es unknown
- 2002-07-15 PL PL02369569A patent/PL369569A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-07-15 CN CNA028216350A patent/CN1558897A/zh active Pending
- 2002-08-27 UY UY27424A patent/UY27424A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 PE PE2002000822A patent/PE20030563A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-27 HN HN2002000242A patent/HN2002000242A/es unknown
- 2002-08-27 PA PA20028553701A patent/PA8553701A1/es unknown
- 2002-08-27 AR ARP020103209A patent/AR036301A1/es unknown
- 2002-08-28 SV SV2002001213A patent/SV2003001213A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-28 GT GT200200175A patent/GT200200175A/es unknown
- 2002-08-29 AP APAP/P/2002/002616A patent/AP2002002616A0/en unknown
-
2004
- 2004-01-15 IS IS7114A patent/IS7114A/is unknown
- 2004-01-16 ZA ZA2004/00374A patent/ZA200400374B/en unknown
- 2004-02-19 HR HR20040164A patent/HRP20040164A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-02-19 MA MA27537A patent/MA27135A1/fr unknown
- 2004-02-24 BG BG108597A patent/BG108597A/bg unknown
- 2004-02-25 TN TNP2004000038A patent/TNSN04038A1/fr unknown
- 2004-02-27 NO NO20040881A patent/NO20040881L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-03-03 EC EC2004004999A patent/ECSP044999A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20040164A2 (en) | Oral antidiabetic agents | |
US6294580B1 (en) | Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to PPAR-gamma | |
US7319109B2 (en) | Farnesoid X receptor agonists | |
JP5399262B2 (ja) | Lxrおよびfxrのモジュレーター | |
EP0703911B1 (en) | Secondary amines as antidiabetic and antiobesity agents | |
JP2002543073A (ja) | Ppar受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体 | |
WO2000019994A9 (en) | Estrogen receptor ligands | |
AU2007228778A1 (en) | Compounds which potentiate AMPA receptor and uses thereof in medicine | |
CA2471885A1 (en) | 4-sulfide / sulfoxide / sulfonyl-1h-pyrazolyl derivative compounds, for use in diseases associated with the 5-ht2c receptor | |
EP1765329A2 (en) | Indoles having anti-diabetic activity | |
US20090176863A1 (en) | Thiophene derivative ppar modulators | |
DE60128239T2 (de) | Oxazolylarylpropionsäure derivate und ihre verwendung als ppar agonisten | |
KR20050044606A (ko) | 퍼옥시솜 증식제에 의해 활성화된 수용체 아고니스트 | |
US20030171377A1 (en) | Antidiabetic agents | |
CA2521135A1 (en) | N-containing heteroaromatic compounds as modulators of ppars and methods of treating metabolic disorders | |
AU2002317434A1 (en) | Oral antidiabetic agents | |
CZ34975U1 (cs) | Ligandy lidského konstitutivního adrostanového receptoru | |
BR112021015930A2 (pt) | Compostos de amida substituídos úteis como moduladores de receptor farnesoide x | |
JP2006036730A (ja) | 新規ピロール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
OBST | Application withdrawn |