JP2002543073A - Ppar受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体 - Google Patents
Ppar受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体Info
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Abstract
Description
薬組成物の使用に関する。本発明のPPARリガンド受容体結合剤はPPAR受容体のア
ゴニストまたは拮抗剤として有用である。
ARα、PPARδおよびPPARγに細分することができる。これらは種々の遺伝子によ
りコードされている(Motojima, Cell Structure and Function, 18:267-277, 1
993)。更にまた、PPARγの2種類のアイソフォーム、即ちPPARγ1およびγ2が存
在する。これら2種の蛋白はそのNH2−末端−30アミノ酸が異なっており、
これは代替プロモーターの使用と異なるmRNAスプライシングの結果である(Vidal
-Puig, Jimenez, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, J.
Clin. Invest., 97: 2553-2561, 1996)。
に応答する受容体または受容体複合体により調節されるものである。これらの過
程には例えば、低血糖症/高インスリン血症に関わる血漿脂質輸送および脂肪酸
の異化、インシュリン感受性および血糖値の調節(例えば異常な膵臓β細胞機能
、インスリン分泌性腫瘍および/またはインスリンへの自己抗体、インスリン受
容体または膵臓β細胞刺激性の自己抗体による自己免疫性低血糖症に起因するも
の)、アテローム性動脈硬化性プラーク、炎症応答、発癌、過形成、脂肪細胞の
分化をもたらすマクロファージ分化が含まれる。
細胞遺伝子の発現と分化において、PPARγが中枢的な役割を果たしている。過剰
な脂肪組織は重篤な病的状態、例えば非インシュリン依存性の真性糖尿病(NIDDM
)、高血圧、冠動脈疾患、高脂血症肥満および特定の悪性疾患の発症に関与して
いる。脂肪細胞はまた腫瘍壊死因子α(TNFα)および他の分子の生産を介してグ
ルコースのホメオスタシスに影響すると考えられる。
態の糖尿病であり、高血糖症患者の90〜95%がこの形態の疾患を経験してい
る。NIDDMにおいては、膵臓β細胞の減少、インスリン分泌における幾つかの異
なる障害またはインスリンへの組織の感受性の低下が存在すると考えられる。こ
の形態の糖尿病の症状には、疲労、頻尿、口渇感、眼のかすみ、易感染性および
創傷治癒の遅延、糖尿病性の神経損傷および腎臓病が含まれる。
要な特徴の1つである。インスリン抵抗性はインスリン感受性の標的臓器、例え
ば脂肪細胞および骨格筋におけるグルコースの取り込みおよび利用の障害、およ
び、肝グルコース放出の抑制の障害を特徴としている。機能的インスリン不全症
およびインスリンの肝グルコース放出抑制不能により絶食時の高血糖症が起こる
。膵臓のβ細胞は高い濃度のインスリンを分泌することによりインスリン抵抗性
を補っている。しかしながら、β細胞はこの高いインシュリン放出を維持するこ
とが不可能であり、最終的にはグルコース誘導インスリン分泌は低下し、グルコ
ースのホメオスタシスが崩壊し、その後明らかな糖尿病が発症する。
度リポ蛋白の血漿中濃度上昇とも関係している。これらの代謝疾患とのインスリ
ン抵抗性および高インスリン血症との関連は「X症候群」と称されており、高血圧
および冠動脈疾患の高い危険性と強い関連性を有する。
特許3,174,901)。メトホルミンは主に肝グルコース生産を低下させる作用を有す
る。トログリタゾン(Troglitazone(R)) はインスリンに応答しグルコースをとり
こむ骨格筋の能力の増強に対し主に作用することが知られている。メトホルミン
とトログリタゾンを使用する複合療法を糖尿病に関わる異常の治療に用いること
ができる(DDT3:79-88, 1998)。
織を正常細胞に変換することがわかっている(PNAS 96:3951-3956, 1999)。更
にまた、PPARγ活性化剤は乳がんおよび結腸癌の治療に有用であると考えられて
いる(PNAS95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:1046-1052, 1998)。
治療においても検討されている。これは慢性無排卵および高男性ホルモン症を特
徴とする女性の症候群である。この症候群を有する女性はしばしばインスリン体
制を有し、非インスリン依存性真性糖尿病発症の危険性が高い(Dunaif, Scott,
Finegood, Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., 81: 3299, 199
6)。
テロイド生成を抑制し、これにより更年期障害の治療において有用であることが
近年わかった(米国特許5,814,647、Urban et al., September 29, 1998; B. Lo
hrke et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998)。更年期障害は
女性における生殖期間の終了時に起こる内分泌、身体および精神の変化の症候群
として定義される。
の酸化還元電位および酸化ストレスを制御する際に役割を果たす細胞内小器官で
ある。酸化ストレスに関連する多くの疾患がある。例えば、組織傷害への炎症性
応答、肺気腫の発症機構、虚血関連性臓器傷害(ショック)、ドキソルビシン誘発
心臓傷害、薬物誘発肝毒性、アテローム性動脈硬化症および過酸素性肺傷害は各
々、反応性酸素核種の生産および細胞の還元能の変化に関係している。従って、
とりわけPPARα活性化剤は細胞の酸化還元電位および酸化ストレスを調節し、上
記疾患の治療に有効であることが推測される(Poynter et al., J. Biol. Chem.
273, 32833-41, 1988)。
素合成酵素(NOS)およびシクロキシゲナーゼ−2(COX-2)酵素の経路のような種々
の炎症性応答を調節することがわかっており(Pineda-Torra, I, T al, 1999, Cu
rr. Opinion in Lipidology, 10, 151-9)、そしてこのため、広範な種類の炎症
性疾患および他の病態の治療介入において用いることができる(Colville-Nash,
et al., Journal of Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al., Nature,
393, 790-3, 1998)。
用し、パーオキシソームの分化、細胞生育および増殖を誘発する。PPAR活性化剤
はまた過形成および発癌並びにげっ歯類細胞のような動物細胞の酵素的能力の変
動において役割を果たしているとも考えられているが、これらのPPAR活性化剤は
ヒトの細胞に対しては最小限の有害作用のみしか有さないと考えられる(Green,
Biochem, Pharm., 43 (3):393, 1992)。PPARの活性化によりガンマグルタミルト
ランスペプチダーゼおよびカタラーゼの急速な上昇をもたらす。
臓、骨格筋および褐色脂肪組織のような組織中の脂肪酸のβ酸化の促進に関与し
ている(Isseman and Green, 前出;Beck et al., Proc. R. Soc. Lond. 247:83
-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 4653-4657,
1992)。薬理学的なPPARα活性化剤、例えばフェノフィブレート、クロフィブレ
ート、ゲンフィブロジルおよびベザフィブレートもまたLDLコレステロールの中
等度の低下に伴う血漿中トリグリセリドのかなりの低下に関わっており、そして
これらはとくに高グリセリン血症、高脂血症および肥満の治療に用いられている
。PPARαはまた、炎症性疾患に関与していることもわかっている(Schoonjans, K
., Current Opinion in Lipidology, 8, 159-66, 1997)。
れており、A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6: 1634-1641 (1992
)に詳述されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。PPARδは
また文献においてPPARβおよびNUC1とも称されており、これらの名称のおのおの
は同じ受容体を指している。例えば、A. Schmidt et al., Molecular Endocrino
logy, 6: pp. 1634-1641m 1992において、受容体はNUC1と称されている。PPARδ
は胚および成人の組織の双方にみとめられる。この受容体は一部の脂肪特異的遺
伝子の発現の調節に関与しており、肥満発生過程において役割を果たしていると
報告されている(Amri, E. et al., J. Biol. Chem., 270, 2367-71, 1995)。
リポ蛋白(LDH)の低値、および低密度リポ蛋白(LDL)の高値により誘発されること
がわかっている。
に、PPARαアゴニストは直接のアテローム保護作用を示す(Frick, M.H., et al.
, 1977, Circulation 96: 2137-2143, de Faire, et al., 1997, Cardiovasc. D
rugs Ther. 11 Suppl. 1: 257-63: 257-263)。
動脈硬化症性疾患の治療に有用であることが最近わかった(Leibowitz et al.; W
O/9728149)。アテローム性動脈硬化症性疾患には血管疾患、冠動脈弛緩、脳血
管疾患および末梢血管疾患が包含される。冠動脈心疾患にはCHD死、心筋梗塞お
よび冠動脈再血管化が包含される。脳血管疾患には虚血性または出血性の卒中お
よび一過性の虚血発作が包含される。
オキシソームの増殖の促進には関与していない。PPARγの活性化は脂肪細胞特異
的遺伝子発現の活性化を介して脂肪細胞の分化に関わっている(Lehmann, Moore,
Smith-Oliver, Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270: 12953-12
956, 1995)。PPARγ受容体のDNA配列はElbrecht et al., BBRC 224; 431-437(19
96)に記載されている。フィブレートおよび脂肪酸を含むパーオキシソーム増殖
剤はPPARの転写活性を活性化するが、アラキドン酸代謝産物15−デオキシ−デ
ルタ12, 14−プロスタグランジンJ2(15d-PGJ2)のようなプロスタグランジンJ2誘
導体のみがチアゾリジンジオンにも結合するPPARγサブタイプに特異的な天然の
リガンドとして同定されている。このプロスタグランジンはPPARγ依存性の肥満
発生を活性化するが、PPARαは高濃度でのみ活性化する(Forman, Tontonoz, Che
n, Brun, Spiegelman, Evans, Cell, 83: 803-812, 1995; Kliever, Lenhard, W
ilson, Patel, Morris, Lehman, Cell, 83: 813-819, 1995)。これはPPARファミ
リーのサブタイプがリガンドへのその薬理学的応答において相互に異なっている
ことを示す別の証拠である。
るはずと示唆されており、これはアテローム性動脈硬化症、非インスリン依存性
真性糖尿病、X症候群に伴う血中脂質異常 (Staels, B. et al., Curr. Pharm. D
es., 3(1), 1-14 (1997))および家族性複合高脂血症(FCH)の治療に用いることが
できると考えらる。X症候群は、高インスリン血症、血中脂質異常およびグルコ
ース耐性障害を発生させる初期のインスリン抵抗性状態を特徴とし、これが進行
して高血糖症を特徴とする非インスリン依存性の真性糖尿病(II型糖尿病)となる
。FCHは同じ患者および家族内の高コレステロール血症および高トリグリセリド
血称を特徴とする。
る多くの他の医薬用途に関する。
たは拮抗剤として有用である新しい芳香族化合物およびそれを用いて調製した医
薬組成物を提供する。本発明はまた以前より知られている化合物の新しい用途の
発見も包含する。
I:
キル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテ
ロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロ
アルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘ
テロサイクリルであり;
-N(R14)C(O)N(R15)-, -C(R14)=N-,
であり; Eは化学結合またはエチレン基であり; aは0〜6であり; bは0〜4であり; cは0〜4であり; dは0〜6であり; gは1〜5であり; hは1〜4であり; R1、R3、R5およびR7は独立して水素、ハロゲン、アルキル、カルボニル、アル
コキシカルボニルまたはアラルキルであり; R2、R4、R6およびR8は独立して(CH2)q-Xであり; qは0〜3であり; Xは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロサイク
リル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、カルボニル、アルコキシカ
ルボニル、テトラゾリル、アシル、アシルHNSO2-、-SR23、Y1Y2N-またはY3Y4NCO
-であり;
ラルキルであるか、Y1およびY2の一方は水素またはアルキルであり、Y1およびY2 の他方はアシルまたはアロイルであり; Y3およびY4は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロア
ラルキルであり; ZはR21O2C-、R21OC-、シクロイミド、-CN,R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2 NCO-、R21O-2,4-チアゾリジンジオニルまたはテトラゾリルであり;そして、 R19およびR21は独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはア
ラルキルであり; R13、R17、R19およびR23は独立してR22OC-、R22NHOC-、水素、アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキル
またはアラルキルであり; R14、R15、R16およびR20は独立して水素、アルキル、アラルキル、カルボニル
またはアルコキシカルボニルであるか;または、 R14およびR15はそれらを連結する炭素原子および窒素原子と一緒になって5−
または6−員のアザヘテロサイクリル基を形成するか;または、
子と一緒になって
子と一緒になって
子と一緒になって
子と一緒になって
原子と一緒になって5−員のシクロアルキル基を形成するか;または、 重複するR5およびR6基がこれらの基を連結する炭素原子と一緒になって5員の
シクロアルキル基を形成するか;または、 重複するR7およびR8基がこれらの基を連結する炭素原子と一緒になって5員の
シクロアルキル基を形成し;そして、 R22は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである]の化合物または製薬上
許容しうるその塩、そのN−オキシド、その水和物またはその溶媒和物である。
り、以下の用語は以下に記載する意味を有するものとする。
よび同等の表現は、前述の一般式(I)の化合物を包含するものであり、このよう
な表現には、意味が許容される限りにおいて、プロドラッグ、製薬上許容しうる
塩、溶媒和物、例えば水和物が包含されるものとする。同様に、中間体に言及す
る場合は、それ自体が請求項に記載されているか否かに関わらず、意味が許容さ
れる限りにおいてその塩および溶媒和物を包含するものとする。明確化のために
、意味が許す場合の特定の事例を明細書中に記載する場合があるが、これらの事
例は純粋に説明を目的とするものであり、意味が許す場合の他の事例を排除する
意図はない。
N−オキシドを含む式(I)の化合物となるような化合物を意味する。例えばヒド
ロキシ基を有する式(I)の化合物のエステルはin vivoの加水分解により親分子
に変換される。或いは、カルボキシ基を有する式(I)の化合物のエステルはin v
ivoの加水分解により親分子に変換される。 「患者」とはヒトおよび他の動物の双方を包含する。
基は明細書に記載するとおりである。好ましいアシルは低級アルキルを含んでい
る。アシル基の例はホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイ
ル、ブタノイルおよびパルミトイルである。
5個を有する直鎖または分子鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ま
しいアルケニル基は鎖内に炭素原子約2〜約12個を有し、より好ましくは鎖内
に炭素原子約2〜約4個を有する。分枝鎖とはメチル、エチルまたはプロピルの
ような低級アルキル基1つ以上が線状アルケニル鎖に結合していることを意味す
る。「低級アルケニル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の炭素原子約2
〜約4個を意味する。アルケニル基は場合によりハロ基1個以上で置換されてい
る。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、i−ブテニル
、3−メチルブト−2−エニル、n−ペンテニル、へプテニル、オクテニルおよ
びデセニルを包含する。
−基を意味する。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i
−プロポキシ、n−ブトキシおよびへプトキシを包含する。
ルキル−O−CO−基を意味する。アルコキシカルボニル基の例はメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルまたはt−ブチルオキシカルボニルを包含する。
あってよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は鎖内に炭素原子
1〜約13個を有する。分枝鎖とはメチル、エチルまたはプロピルのような低級
アルキル基1つ以上が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級
アルキル」とは直鎖または分枝鎖であってよい鎖内の炭素原子約1〜約4個を意
味する。アルキルは場合により同じかまたは異なっていてよい「アルキル基置換
基」1つ以上で置換されており、そして、ハロ、カルボキシ、シクロアルキル、
シクロアルケニル、ヘテロサイクリル、アリール、アルコキシ、アルコキシカル
ボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルコキシカルボニル、Y1Y2NCO-、
ただしY1およびY2は相互に独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまた
はヘテロアラルキルであるか、または、Y1およびY2はY1およびY2が結合している
窒素原子と一緒になってヘテロサイクリルを形成するものを包含する。アルキル
基の例はメチル、トリフルオロメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、
n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよび3−ペンチルを包含する。好まし
くは、アルキル基置換基はアシル、カルボキシ、カルボキシメチル、メトキシカ
ルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルメチルおよびピリジルメチルオキシ
カルボニルメチルおよびアルコキシカルボニルから選択される。
ルキル−SO−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるも
のである。 「アルキルスルホニル」とはアルキル基が上記の通り定義されるものであるア
ルキル−SO2−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルであるも
のである。
−S−基を意味する。アルキルチオ基の例はメチルチオ、エチルチオ、i−プロ
ピルチオおよびヘプチルチオである。 「アラルコキシ」とはアラルキル基が本明細書に定義されるものであるアラル
キル−O−基を意味する。アラルコキシ基の例はベンジルオキシおよび1−およ
び2−ナフタレンメトキシを包含する。
るアラルキル−O−CO−基を意味する。アラルコキシカルボニル基の例はベン
ジルオキシカルボニルである。 「アラルキル」とはアリールおよびアルキル基が明細書に定義されるものであ
るアリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルには、低級アルキル
が含まれる。アラルキル基の例はベンジル、2−フェネチルおよびナフタレンメ
チルを包含する。
アラルキル−SO2−基を意味する。 「アラルキルスルフィニル」とはアラルキル基が明細書に定義されるものであ
るアラルキル−SO−基を意味する。
キル−S−基を意味する。アラルキルチオの例はベンジルチオである。 「アロイル」とはアリール基が明細書に定義されるものであるアリール−CO
−基を意味する。アロイル基の例はベンゾイルおよび1−および2−ナフトイル
を包含する。
族の単環または多環の環系を意味する。アリールは場合により、同じかまたは異
なっており本明細書に定義される「環系置換基」1つ以上で置換されている。ア
リール基の例にはフェニル、ナフチル、置換フェニルおよび置換ナフチルが包含
される。 「アリールアジド」とはアリールおよびジアゾ基が明細書に定義されるもので
あるアリール−ジアゾ−基を意味する。
びシクロアルケニルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルケニルはその
アリールがフェニルでありシクロアルケニルが環原子約5〜約6個よりなるもの
である。縮合アリールシクロアルケニル基は結合が可能である縮合系の何れかの
原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールシクロアルケ
ニルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基1つ
以上で置換されていてよい。縮合アリールシクロアルケニル基の例は1,2−ジヒ
ドロナフチレニル;インデニル;1,4−ナフトキノニル等を包含する。
シクロアルキルを意味する。好ましい縮合アリールシクロアルキルはそのアリー
ルがフェニルでありシクロアルキルが環原子約5〜約6個よりなるものである。
縮合アリールシクロアルキル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介し
て化合物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールシクロアルキルは場合に
より「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基1つ以上で置換さ
れていてよい。縮合アリールシクロアルキル基の例は1,2,3,4−テトラヒドロナ
フチレニル;1,4−ジメチル−2,3−ジヒドロナフタレニル;2,3−ジヒドロ−1,4
−ナフトキノニル;α−テトラロニル等を包含する。
基が明細書に定義するものである縮合アリールおよびヘテロサイクレニルを意味
する。好ましい縮合アリールヘテロサイクレニル基はそのアリールがフェニルで
ありヘテロサイクレニルが環原子約5〜約6個よりなるものである。縮合アリー
ルヘテロサイクレニル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合
物の残余部分に結合していてよい。縮合アリールヘテロサイクレニルのヘテロサ
イクレニル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示は
それぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味す
る。縮合アリールヘテロサイクレニルは場合により「環系置換基」が明細書に定
義するものである環系置換基1つ以上で置換されていてよい。縮合アリールヘテ
ロサイクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合アリールヘテ
ロサイクレニルのヘテロサイクレニル部分の窒素またはイオウ原子はまた場合に
より酸化されて相当するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドに
なってもよい。縮合アリールヘテロサイクレニルの例には3H−インドリニル、2(
1H)キノリノニル、2H−1−オキソイソキノリル、1,2−ジヒドロキノリニル、(2
H)キノリニルN−オキシド、3,4−ジヒドロキノリニル、1,2−ジヒドロイソキノ
リニル、3,4−ジヒドロイソキノリニル、クロモニル、3,4−ジヒドロイソキノキ
サリニル、4−(3H)キナゾリノニル、4H−クロメン−2−イル等が包含される。
好ましくは、2(1H)キノリノニル、1,2−ジヒドロキノリニル、(2H)キノリニルN
−オキシドまたは4−(3H)キナゾリノニルである。
明細書に定義したものである縮合アリールおよびヘテロサイクリルを意味する。
好ましい縮合アリールヘテロサイクリルはそのアリールがフェニルでありヘテロ
サイクリルが環原子約5〜約6個よりなるものである。縮合アリールヘテロサイ
クリル基は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に
結合していてよい。縮合アリールヘテロサイクリルのヘテロサイクリル部分の前
に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素
またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。縮合アリールヘ
テロサイクリル基は場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環
系置換基1つ以上で置換されていてよい。縮合アリールヘテロサイクリルの窒素
原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合アリールヘテロサイクリルのヘテロ
サイクリル部分の窒素またはイオウ原子はまた場合により酸化されて相当するN
−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドになってもよい。縮合アリー
ルヘテロサイクリルの例にはインドリニル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1H−2,3−ジヒドロイソインドール−
2−イル、2,3−ジヒドロベンズ[f]イソインドール−2−イル、1,2,3,4−テト
ラヒドロベンズ[g]イソキノリン−2−イル、クロマニル、イソクロマノニル、
2,3−ジヒドロクロモニル、1,4−ベンゾジオキサン、1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノキサリニル等が包含される。好ましくは、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロキノ
リニルである。
O−基を意味する。基の例にはフェノキシおよび2−ナフチルオキシが包含され
る。 「アリールオキシカルボニル」とはアリール基が明細書に定義するものである
アリール−O−CO−基を意味する。アリールオキシカルボニル基の例にはフェ
ノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが包含される。
ル−SO2−基を意味する。 「アリールスルフィニル」とはアリール基が明細書に定義するものであるアリ
ール−SO−基を意味する。
−基を意味する。アリールチオ基の例にはフェニルチオおよびナフチルチオが包
含される。 「カルバモイル」とはNH2-CO-基である。 「カルボキシ」とはHO(O)C−(カルボン酸)基を意味する。
るものとし、その表現には、意味が許容される限りにおいて、プロドラッグ、製
薬上許容しうる塩および溶媒和物、例えば水和物が包含されるものとする。同様
に、中間体に言及する場合は、それ自体が請求項に記載されているか否かに関わ
らず、意味が許容される限りにおいてその塩および溶媒和物を包含するものとす
る。明確化のために、意味が許す場合の特定の事例を明細書中に記載する場合が
あるが、これらの事例は純粋に説明を目的とするものであり、意味が許す場合の
他の事例を排除する意図はない。
シクロアルキル−O−基を意味する。シクロアルコキシ基の例はシクロペンチル
オキシおよびシクロヘキシルオキシを包含する。
明細書に定義されるものであるシクロアルキル−アルキレン−O−基を意味する
。シクロアルキル−アルコキシ基の例にはシクロペンチルメチレン−オキシおよ
びシクロヘキシルメチレン−オキシが包含される。
5〜約10個の、炭素原子−炭素原子2重結合少なくとも1つを含む、非芳香族
の単環または多環の環系を意味する。環系の環の好ましい環の大きさは約5〜約
6個の環原子を含む。シクロアルケニルは場合により同じかまたは異なっていて
、明細書に定義する「環系置換基」1つ以上で置換されている。単環シクロアル
ケニルの例はシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプテニル等を包含
する。多環シクロアルケニルの例はノルボルニレニルである。
約10個の非芳香族の単環または多環の環系である。環系の環の好ましい環の大
きさは約5〜約6個の環原子を含む。シクロアルキルは場合により同じかまたは
異なっていて、明細書に定義する「環系置換基」1つ以上で置換されている。単
環シクロアルキルの例はシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を
包含する。多環シクロアルキルの例は1−デカリン、ノルボルニル、アダマント
(1−または2−)イル等である。
意味する。好ましいシクロアルキレン基は1,1−、1,2−、1,3−および1,4−シス
またはトランス−シクロヘキシレンンおよび1,1−、1,2−および1,3−シクロペ
ンチレンを包含する。
素原子の何れかを介して親分子に結合してよい。イミド基の例はN−フタルイミ
ドである。
のはフルオロ、クロロおよびブロモ、より好ましくはフルオロおよびクロロであ
る。 「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいも
のはフルオロ、クロロおよびブロモ、より好ましくはフルオロおよびクロロであ
る。
れているものであるヘテロアリール−アルキル−基を意味する。好ましいヘテロ
アラルキルは低級アルキル部分を含む。ヘテロアラルキル基の例にはチエニルメ
チル、ピリジルメチル、イミダゾリルメチルおよびピラジニルメチルが包含され
る。
ものであるヘテロアラルキル−S−基を意味する。ヘテロアラルキルチオ基の例
は3−ピリジンプロパンチオールである。 「ヘテロアラルコキシ」とはヘテロアラルキル基が明細書に定義されているも
のであるヘテロアラルキル−O−基を意味する。ヘテロアラルコキシ基の例は4
−ピリジルメチルオキシである。
るヘテロアリール−CO−基を意味する。ヘテロアリール基の例は、チオフェノイ
ル、ニコチノイル、ピロル−2−イルカルボニルおよび1−および2−ナフトイ
ルおよびピリジノイルを包含する。 「ヘテロアリールジアゾ」とはヘテロアリールおよびジアゾ基が明細書に定義
されているものであるヘテロアリール−ジアゾ基を意味する。
約10個の、環系内の炭素原子少なくとも1つがヘテロ原子、即ち炭素原子以外
の原子、例えば窒素、酸素またはイオウで置きかえられている、芳香族の単環ま
たは多環の環系を意味する。環系の環の好ましい環の大きさは約5〜約6環原子
を含む、ヘテロアリール環は場合により、同じかまたは異なっていて、明細書に
定義する「環系置換基」1つ以上で置換されている。ヘテロアリールの前に付さ
れる接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素または
イオウ原子が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素
原子は塩基性の窒素原子であることができ、そして、場合により酸化されて相当
するN−オキシドになってもよい。ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリール基
の例はピラジニル、チエニル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、シ
ンノリニル、プテリジニル、ベンゾフリル、フラザニル、ピロリル、1,2,4−チ
アジアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、
イミダゾ[1,2-a]ピリジン、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、ア
ザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チエノ
ピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、ベンゾアザ
インドール、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、フリル、イミダゾリル
、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、イソキサゾリル、イソキノリ
ニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、1,3,4
−チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびトリアゾリルを包含する。好ま
しいヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリール基はキノリニル、インダゾ
リル、インドリル、キナゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ベンゾチ
アゾリル、キノキサリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびイソキ
ノリニルを包含する。
ルケニル基が明細書に定義されるものである縮合ヘテロアリールおよびシクロア
ルケニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルケニルはそのヘテ
ロアリールがフェニルであり、シクロアルケニルが環原子約5〜約6個よりなる
ものである。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは結合が可能である縮合系の
何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮合ヘテロアリー
ルシクロアルケニルのヘテロアリール部分の前に付される接頭語としてのアザ、
オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として
存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルは場合によ
り「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基1つ以上で置換され
ていてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルの窒素原子は塩基性の窒素原
子であってよい。縮合ヘテロアリールシクロアルケニルのヘテロアリール部分の
窒素原子はまた場合により酸化されて相当するN−オキシドになってもよい。縮
合ヘテロアリールシクロアルケニル基の例には5,6−ジヒドロキノリル;5,6−ジ
ヒドロイソキノリル;5,6−ジヒドロキノキサリニル;5,6−ジヒドロキナゾリニ
ル;4,5−ジヒドロ−1H−ベンズイミダゾリル;4,5−ジヒドロベンゾキサゾリル
;1,4−ナフトキノリル等が包含される。
キル基が明細書に定義されるものである縮合ヘテロアリールおよびシクロアルキ
ルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールシクロアルキルはそのヘテロアリー
ルが環原子約5または約6個よりなるものであり、シクロアルキルが環原子約5
〜約6個よりなるものである。縮合ヘテロアリールシクロアルキルは結合が可能
である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮
合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール部分の前に付される接頭語と
してのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が
環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテロアリールシクロアルキル
は場合により「環系置換基」が明細書に定義するものである環系置換基1つ以上
で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルの窒素原子は塩基性
の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールシクロアルキルのヘテロアリール
部分の窒素原子はまた場合により酸化されて相当するN−オキシドになってもよ
い。縮合ヘテロアリールシクロアルキル基の例には5,6,7,8−テトラヒドロキノ
リニル;5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル;5,6,7,8−テトラヒドロキノキ
サリニル;5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリル;4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベ
ンズイミダゾリル;4,5,6,7−テトラヒドロベンゾキサゾリル;1H−4−オキサ
−1,5−ジアザナフタレン−2−オニル;1,3−ジヒドロイミジゾール−[4,5]−
ピリジン−2−オニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ジナフトキノニル等、好ましくは
5,6,7,8−テトラヒドロキノリニルまたは5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリニル
が包含される。
サイクレニル基が明細書に定義するものである縮合ヘテロアリールおよびヘテロ
サイクレニルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル基は
そのヘテロアリールが環原子約5〜約6個よりなり、ヘテロサイクレニルが環原
子約5〜約6個よりなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニル基
は結合が可能である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合して
いてよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルのヘテロアリールまたはヘテ
ロサイクレニル部分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表
示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意
味する。縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルは場合により「環系置換基」が
明細書に定義するものである環系置換基1つ以上で置換されていてよい。縮合ヘ
テロアリールヘテロサイクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。
縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルのヘテロアリールまたはヘテロサイクレ
ニル部分の窒素またはイオウ原子はまた場合により酸化されて相当するN−オキ
シド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドになってもよい。縮合ヘテロアリー
ルヘテロサイクレニルの例には7,8−ジヒドロ[1,7]ナフチリジニル;1,2−ジヒ
ドロ[2,7]ナフチリジニル;6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5-c]ピリジル;1,2
−ジヒドロ−1,5−ナフチリジニル;1,2−ジヒドロ−1,6−ナフチリジニル;1,2
−ジヒドロ−1,7−ナフチリジニル;1,2−ジヒドロ−1,8−ナフチリジニル;1,2
−ジヒドロ−2,6−ナフチリジニル等が包含される。
イクリル基が明細書に定義するものである縮合ヘテロアリールおよびヘテロサイ
クリルを意味する。好ましい縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル基はそのヘテ
ロアリールが環原子約5〜約6個よりなり、ヘテロサイクリルが環原子約5〜約
6個よりなるものである。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリル基は結合が可能
である縮合系の何れかの原子を介して化合物の残余部分に結合していてよい。縮
合ヘテロアリールヘテロサイクリルのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部
分の前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素
、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する。縮合ヘテ
ロアリールヘテロサイクリルは場合により「環系置換基」が明細書に定義するも
のである環系置換基1つ以上で置換されていてよい。縮合ヘテロアリールヘテロ
サイクリルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。縮合ヘテロアリールヘ
テロサイクリルのヘテロアリールまたはヘテロサイクリル部分の窒素またはイオ
ウ原子はまた場合により酸化されて相当するN−オキシド、S−オキシドまたは
S,S−ジオキシドになってもよい。縮合ヘテロアリールヘテロサイクリルの例に
は2,3−ジヒドロ−1H−ピロ[3,4-b]キノリン−2−イル;1,2,3,4−テトラヒド
ロベンズ[b][1,7]ナフチリジン−2−イル;1,2,3,4−テトラヒドロベンズ[b][1
67]ナフチリジン−2−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[3,4-b]イン
ドル−2−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−9H−ピリド[4,3-b]インドル−2−イ
ル、2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4-b]インドル−2−イル;1H−2,3,4,5−テ
トラヒドロアゼピノ[3,4-b]インドル−2−イル;1H−2,3,4,5−テトラヒドロア
ゼピノ[4,3-b]インドル−3−イル;1H−2,3,4,5−テトラヒドロアゼピノ[4,5-b
]インドル−2−イル;5,6,7,8−テトラヒドロ[i,7]ナフチリジニル;1,2,3,4−
テトラヒドロ[2,7]ナフチリジル;2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジ
ル;2,3−ジヒドロ[1,4]ジオキシノ[2,3-b]ピリジル;3,4−ジヒドロ[1,4]−2H
−1−オキサ[4,6]ジアザナフタレニル;4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ
[4,5-c]ピリジル;6,7−ジヒドロ[5,8]ジアザナフタレニル;1,2,3,4−テトラヒ
ドロ[1,5]ナフチリジニル;1,2,3,4−テトラヒドロ[1,6]ナフチリジニル;1,2,3
,4−テトラヒドロ[1,7]ナフチリジニル;1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリ
ジニル;1,2,3,4−テトラヒドロ[2,6]ナフチリジニル等が包含される。
のであるヘテロアリール−SO2−基を意味する。ヘテロアリールスルホニル基の
例は3−ピリジンプロパンスルホニルである。 「ヘテロアリールスルフィニル」とはヘテロアリール基が明細書に定義される
ものであるヘテロアリール−SO−基を意味する。
るヘテロアリール−S−基を意味する。ヘテロアリールチオ基の例はピリジルチ
オおよびキノリニルチオである。
5〜約10個の非芳香族の単環または多環の炭化水素環系を意味し、環系内の炭
素原子の少なくとも1つ以上がヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウで置
き換えられており、そして少なくとも1つの炭素原子−炭素原子2重結合または
炭素原子−窒素2重結合を含んでいる。環系の環の好ましい環の大きさは約5〜
約6個の炭素原子を含む。ヘテロサイクレニルの前に付される接頭語としてのア
ザ、オキサまたはチアの表示はそれぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子と
して存在していることを意味する。ヘテロサイクレニルは場合により「環系置換
基」が明細書に定義するものである環系置換基1つ以上で置換されていてよい。
ヘテロサイクレニルの窒素原子は塩基性の窒素原子であってよい。ヘテロサイク
レニルの窒素またはイオウ原子はまた場合により酸化されて相当するN−オキシ
ド、S−オキシドまたはS,S−ジオキシドになってもよい。単環アザヘテロサイ
クレニル基の例には1,2,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、
1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒ
ドロピリミジン、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−
ピラゾリニル等が包含される。オキサヘテロサイクレニル基の例には3,4−ジヒ
ドロ−2H−ピラン、ジヒドロフリルおよびフルオロジヒドロフリルが包含される
。多環オキサヘテロサイクレニル基の例には7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテ
ニルが包含される。単環チアヘテロサイクレニル環の例にはジヒドロチオフェニ
ルおよびジヒドロチオピラニルが包含される。
〜約10個の非芳香族の飽和の単環または多環の環系を意味し、環系内の炭素原
子の少なくとも1がヘテロ原子、例えば窒素、酸素またはイオウで置き換えられ
ている。環系の環の好ましい環の大きさは約5〜約6個の炭素原子を含む。ヘテ
ロサイクリルの前に付される接頭語としてのアザ、オキサまたはチアの表示はそ
れぞれ窒素、酸素またはイオウ原子が環原子として存在していることを意味する
。ヘテロサイクリルは場合により同じかまたは異なっていて明細書に定義される
「環系置換基」1つ以上で置換されていてよい。ヘテロサイクリルの窒素原子は
塩基性の窒素原子であってよい。ヘテロサイクリルの窒素またはイオウ原子はま
た場合により酸化されて相当するN−オキシド、S−オキシドまたはS,S−ジオ
キシドになってもよい。単環のヘテロサイクリル環の例にはピペリジル、ピロリ
ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,
3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチ
オフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が包含される。多環のヘテロサイクリ
ル環の例には1,4−ジアザビシクロ[1.1.1]オクタンおよび無水1,2−シクロヘキ
サンジカルボン酸が包含される。
リール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、アシル
、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリー
ルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールス
ルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテ
ロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、縮合シクロアルキル
、縮合シクロアルケニル、縮合ヘテロサイクリル、縮合ヘテロサイクレニル、ア
リールアゾ、ヘテロアリールアゾ、RaRbN-、RcRdNCO-、RCO2CN-およびRcRdNSO2-
、ただしRaおよびRbは独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘ
テロアラルキルであるかまたは、RaおよびRbの一方が水素またはアルキルであり
、RaおよびRbのもう一方がアロイルまたはヘテロアロイルであり、RcおよびRdは
独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロ
アルケニル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクレニル、アラルキルまたはヘテロ
アラルキルであるものを包含する。環がシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロサイクリルまたはヘテロサイクレニルである場合は、環系置換基はまた、そ
の炭素原子上のメチレン(H2C=)、オキソ(O=)、チオキソ(S=)を包含してよい。好
ましくは、環置換基はオキソ(O=)、アルキル、アリール、アルコキシ、アラルコ
キシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびRCがシクロアルキルであ
るRCO2CN-から選択される。
キシカルボニルアルキルで置きかえられる]の基を意味する。
。この種のPPARリガンド受容体結合剤はPPAR-α、PPAR-δまたはPPAR-γの受容
体のアゴニストまたは拮抗剤として有用である。
の酸の付加塩を指す。塩は、容器内において化合物の最終的な単離精製の間に、
または、精製された化合物をその遊離塩基形態において適当な有機または無機の
酸と個々に反応させ、そして、この様にして形成された塩を単離することにより
、調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重
硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パ
ルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩
、リン酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩
、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクチオビオネ
ート、ラウリルスルホネートの塩等が包含される(例えばS.M. Berge, et al.,
“Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66: 1-19, 1977が参照でき、その
内容は参照により本明細書に組み込まれる)。
以上を部分的または完全に緩解するかまたは防止することを意味する。 「調節する」という用語は直接(リガンドとして受容体に結合することにより
)または間接的(リガンドの前駆体としてまたは前駆体からのリガンドの生成を
促進する誘導剤として)に、ホルモン制御下に維持されている遺伝子の発現を誘
導するか、または、このような制御下に維持されている遺伝子の発現を抑制する
化合物の能力を指す。
くとも約20〜30%超過している個人を一般的に指す。技術的には、「肥満し
ている」とは男性の場合BMIが27.3kg/m2より大きい個人を指す。当業者の知
るとおり、本発明の方法は上記基準内の対象に限定されない。実際、本発明の方
法は個のような伝統的な基準には属さない個人、例えば肥満傾向のある個人によ
っても好都合に実施される。
高い循環系中濃度を与えるのに十分な化合物の濃度を指す。このような濃度は典
型的には10nM〜2μMの範囲内であるが、約10nm〜約500nMの範囲の濃度
が好ましい。
するのに十分高い循環系中濃度を与えるのに十分な化合物の濃度を指す。このよ
うな濃度は典型的には10nM〜2μMの範囲内であるが、約10nm〜約500nM
の範囲の濃度が好ましい。
(およびその医薬組成物)の使用を包含する。
、 PPAR-αおよびPPAR-δの双方の受容体アゴニストとして作用する式Iの化合物
、 PPAR-γおよびPPAR-δの双方の受容体アゴニストとして作用する式Iの化合物
、 PPAR-α受容体拮抗剤およびPPAR-γ受容体アゴニストの双方として作用する式
Iの化合物、 PPAR-α受容体拮抗剤およびPPAR-δ受容体アゴニストの双方として作用する式
Iの化合物、
Iの化合物、 PPAR-α受容体アゴニストおよびPPAR-γ受容体拮抗剤の双方として作用する式
Iの化合物、 PPAR-α受容体アゴニストおよびPPAR-δ受容体拮抗剤の双方として作用する式
Iの化合物、 PPAR-γ受容体アゴニストおよびPPAR-δ受容体拮抗剤の双方として作用する式
Iの化合物、 PPAR受容体拮抗剤として作用する式Iの化合物、 PPAR-α受容体拮抗剤として作用する式Iの化合物、 PPAR-δ受容体拮抗剤として作用する式Iの化合物、 PPAR-γ受容体拮抗剤として作用する式Iの化合物、 PPAR-αおよびPPAR-γの双方の受容体拮抗剤として作用する式Iの化合物、 PPAR-αおよびPPAR-δの双方の受容体拮抗剤として作用する式Iの化合物、お
よび、 PPAR-γおよびPPAR-δの双方の受容体拮抗剤として作用する式Iの化合物の使
用である。
を患者に投与することを包含する、PPARリガンド結合活性を有する式Iの化合物
により調節されることのできる生理学的疾患を有する患者の治療方法に関する。
このように調節されることのできる生理学的疾患には、例えば、脂質蓄積細胞を
生産する細胞の分化、インシュリン感受性および血糖値の調節であって低血糖症
/高インスリン症に関与するもの(例えば異常な膵臓β細胞機能、インスリン分
泌性腫瘍および/またはインスリンへの自己抗体、インスリン受容体への自己抗
体または膵臓β細胞刺激性の自己抗体による自己免疫性低血糖症に起因するもの
)、アテローム性動脈硬化性プラーク、炎症応答、発癌、過形成、脂肪細胞遺伝
子発現、脂肪細胞の分化をもたらすマクロファージ分化、膵臓β細胞の減少、イ
ンスリン分泌、インスリンへの組織感受性、脂肪肉腫細胞生育、慢性無排卵、高
男性ホルモン症、女性ホルモン生産、ステロイド生産、細胞における酸化還元電
位および酸化ストレス、窒素酸化物合成酵素(NOS)生産、高値のグルタミルトラ
ンスペプチダ-ゼ、カタラーゼ、血漿中トリグリセリド、HDLおよびLDLコレステ
ロール濃度が包含される。
)またはトリグリセリドの生理学的に有害な血中濃度に関わるものである、式I
の化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的に有効な量で患者の疾患状態を
治療する方法に関する。
有効な量を患者に投与することによる、血中のトリグリセリドの生理学的に有害
な濃度に関わる生理学的疾患を有する患者の治療に関する。 本発明の1つの実施態様は抗糖尿病剤、抗脂血症剤、抗高血圧症剤または抗ア
テローム性動脈硬化症剤としての、または、肥満の治療における、式Iの化合物
およびその医薬組成物の使用である。
製薬上許容しうるその塩を患者に投与することによる、患者の高血糖症の治療方
法に関する。好ましくは、本発明により治療される高血糖症の形態はII型糖尿病
である。
式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩を患者に投与することを包含する、
患者のトリグリセリド濃度を低下させる方法に関する。 本発明の別の実施態様は式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有
効量を患者に投与することを包含する、患者の高インスリン血症の治療方法に関
する。
効量を患者に投与することを包含する、患者のインスリン抵抗性の治療方法に関
する。 本発明の別の実施態様は式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有
効量を患者に投与することを包含する、患者のアテローム性動脈硬化症のような
心臓血管病の治療方法に関する。
効量を患者に投与することを包含する、患者の高脂血症の治療に関する。 本発明の別の実施態様は式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有
効量を患者に投与することを包含する、患者の高血圧症の治療に関する。 本発明の別の実施態様は式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有
効量を患者に投与することを包含する、患者の摂食障害の治療に関する。摂食障
害の治療は、神経性食欲不振のような少食障害並びに肥満および過食症のような
大食障害の患者における食欲および/または摂食の忠節を包含する。
効量を患者に投与することを包含する、HDLの低値に関わる疾患状態の治療に関
する。HDL低値に関わる疾患にはアテローム性動脈硬化症性疾患が包含される。 本発明の別の実施態様は式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有
効量を患者に投与することを包含する、多嚢胞性卵巣症候群の治療に関する。
効量を患者に投与することを包含する、更年期障害の治療に関する。 本発明の別の実施態様は式Iの化合物または製薬上許容しうるその塩の治療有
効量を患者に投与することを包含する、関節リューマチ、慢性閉塞性肺疾患(肺
気腫または慢性気管支炎)または喘息のような炎症性疾患の治療に関する。
ら有利な複合治療において利用する際に効果的な新しい医薬組成物を提供する。 別の特徴において、本発明は、式Iの化合物の治療有効量を患者に投与するこ
と、および、別の血糖降下剤の治療有効量を投与することを包含する、疾患が血
中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸(FFA)またはトリグリセリドの生理学
的に有害な濃度に関わる、患者の疾患状態の治療方法を提供する。
と、および、ビグアニジン化合物の治療有効量を投与することを包含する、疾患
が血中のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸(FFA)またはトリグリセリドの生
理学的に有害な濃度に関わる、患者の疾患状態の治療方法を提供する。
と、および、メトホルミンの治療有効量を投与することを包含する、疾患が血中
のインスリン、グルコース、遊離脂肪酸(FFA)またはトリグリセリドの生理学的
に有害な濃度に関わる、患者の疾患状態の治療方法を提供する。
は個別パッケージを提供する。キットは(単独または製薬上許容しうる希釈剤ま
たは担体と組み合わせて)、式Iの化合物および別の血糖降下剤を(単独または希
釈剤または担体と組み合わせて) 提供する。
ジン類、例えばメトホルミンおよびブホルミン;スルホニル尿素、例えばアセト
ヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリ
ピジドおよびグリクラジド;チアゾリジンジオン類、例えばトログリタゾン;α
−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグラトール;およびB3ア
ドレノレセプターアゴニスト、例えばCl-316、243が挙げられる。
抗性に対しては作用できないことが知られており、そして、式Iの化合物はイン
スリン抵抗性に対しては作用できることから、これらの医薬の組み合わせはイン
スリン分泌不全およびインスリン抵抗性の双方に関係する状態の緩解に用いるこ
とができると考えられる。
ゾリジンジオン類、B3−アドレノレセプターアゴニスト、α−グリコシダーゼ阻
害剤よりなる群から選択される1つ以上の別の血糖降下剤を投与することを包含
する患者のII型糖尿病の治療方法を提供する。 本発明はまた、式Iの化合物およびアセトヘキサミド、クロルプロパミド、ト
ラザミド、トルブタミド、グリブリド、グリピジドおよびグリクラジドよりなる
群から選択されるスルホニル尿素を投与することを包含する患者のII型糖尿病の
治療方法を提供する。
から選択されるビグアニジンを投与することを包含する患者のII型糖尿病の治療
方法を提供する。 本発明はまた式Iの化合物およびアカルボースおよびミグラトールよりなる群
から選択されるα−グリコシダーゼ阻害剤を投与することを包含する患者のII型
糖尿病の治療方法を提供する。 本発明はまた式Iの化合物およびチアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン
を投与することを包含する患者のII型糖尿病の治療方法を提供する。
組み合わせて投与してよい。複合治療は、式Iの化合物および1種以上の他の血
糖降下剤を含有する単回医薬投与製剤の投与、並びに、式Iの化合物および個々
の別の血糖降下剤のそれ自体の医薬投与製剤としての投与を包含する。例えば、
式Iの化合物および血糖降下剤は錠剤またはカプセルのような単回経口投与組成
物として投与することができ、或いは、個々の薬剤を個別の経口投与製剤として
投与することができる。個別の投与製剤を用いる場合は、式Iの化合物および1
種以上の別の血糖降下剤は本質的に同じ時間、即ち同時に、または、時間をずら
して、即ち逐次的に投与することができる。
;ビグアニジン類、例えばメトホルミンおよびブホルミン;スルホニル尿素、例
えばアセトヘキサミド、クロロプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリブ
リド、グリピジドおよびグリクラジド;チアゾリジンジオン類、例えばトログリ
タゾン;α−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボースおよびミグラトールま
たはB3アドレノレセプターアゴニスト、例えばCl-316、243と組み合わせて投与
してよい。
。 式Iの化合物は少なくとも2つの芳香族またはヘテロ芳香族の環を含んでおり
、それは以下の式IIに示すとおりであり、そして各々の鎖に沿ったその置換様式
も以下に示すとおりである。
ゾチアゾリル、キノキサリニル、ナフチル、ピリジル、1H−インダゾリル、1,2,
3,4−テトラヒドロキノリニル、ベンゾフラニル、チエニルまたはインドリルか
ら選択され、そしてリンカーであるリンカーIの一端が好ましくは環部分の2位
において
が相互に1,3−または1,4−位で
にナフチル部分上で
あり、そしてR′およびR″は環系置換基である]により説明される。
たは場合により置換された縮合アリールヘテロサイクレニルまたは縮合アリール
ヘテロサイクリルであり;そして、
より置換されたヘテロアリールまたは場合により置換された縮合アリールヘテロ
サイクレニルである本発明の化合物である。
化学結合であり;そしてb=0である本発明の化合物である。 本発明の別の特徴は、a=0、1または2であり、Aは-C(O)N(R15)-またはN(
R14)C(O)-であり、そして、b=0または1である本発明の化合物である。 本発明の別のより好ましい特徴は、R1およびR2が共に水素であり、a=1であ
り、Aが−O−であり、そしてb=0である本発明の化合物である。
り、Aが−O−であり、そしてb=0である本発明の化合物である。 本発明の別のより好ましい特徴は、a=0であり、Aは−O−または-NR13-で
あり;R13は水素またはアルキルであり;R3およびR4は共に独立して水素であり
;そしてb=1である本発明の化合物である。
=0である本発明の化合物である。
よびR4は水素であり、そしてR13は水素、アルキルまたはR22(O=)C-である本発明
の化合物である。 本発明の別の特徴は、a=2であり;その場合近接するR1基はそれらを連結し
ている炭素原子と一緒になって
0である本発明の化合物である。
はそれらを連結している炭素原子と一緒になって
ある本発明の化合物である。
Aは-O-であり;そしてb=0である本発明の化合物である。 本発明の別の特徴は、a=1であり;R1、R2、R3およびR4は水素であり;Aは
-O-であり;そしてb=1である本発明の化合物である。
あり;ZはR21O2SHNCO-であり、そしてR21がフェニルである本発明の化合物であ
る。 本発明の別の特徴は、c=0であり;d=2であり;Bは-C(O)N(R20)-であり
、Eは化学結合であり;Zはテトラゾリル基または-CO2R21であり;R20は水素、
アルキル、アルコキシカルボニルである本発明の化合物である。
びEは化学結合であり;Zはテトラゾリル基、NH2CO-または-CO2R21であり;そ
してR21が水素または低級アルキルである本発明の化合物である。 本発明の別の特徴は、c=0または1であり;d=0または1であり;Bは-O
-または化学結合であり;Eは化学結合であり;そしてZはテトラゾリル、NH2CO
-または-CO2R21であり;そしてR21が水素または低級アルキルである本発明の化
合物である。
であり;Eは化学結合であり;R7およびR8は水素またはアルキルであり;そして
Zはテトラゾリル、NH2CO-または-CO2R21であり;そしてR21が水素または低級ア
ルキルである本発明の化合物である。
するR5基はR5基が連結している炭素原子と一緒になって
O2R21であり;そしてR21が水素である本発明の化合物である。
;Eは化学結合であり;R7およびR8は水素またはアルキルであるか;または、少
なくとも1つのR7がカルボキシルまたはアルコキシカルボニルであり;Zはテト
ラゾリル、-CO2R21または(R21)2NC(O)-であり;そしてR21が水素または低級アル
キルである本発明の化合物である。
であり;Eは化学結合であり;R7およびR8は水素またはアルキルであり;Zはテ
トラゾリルまたは-CO2R21であり;そしてR21が水素または低級アルキルである本
発明の化合物である。 本発明の別の特徴は、c=4であり;d=0であり;BおよびEは化学結合で
あり;R7およびR8は水素またはアルキルであり;Zはテトラゾリルまたは-CO2R2 1 であり;そしてR21が水素または低級アルキルである本発明の化合物である。
;Bは-S-またはNR19であり;Eは化学結合であり;R5、R6、R7およびR8は水素
であり;Zはテトラゾリルまたは-CO2R21であり;そしてR21が水素または低級ア
ルキルである本発明の化合物である。 本発明の別の特徴は、R6およびR8は-(CH2)q-Xであり;qは0、1または2であ
り;そしてXは独立して水素、アラルキルまたは低級アルキルである本発明の化
合物である。
連結する炭素原子と一緒になって5員のシクロアルキル基を形成する本発明の化
合物である。 本発明の別の特徴は、少なくとも一対の重複するR7およびR8基がこれらの基を
連結する炭素原子と一緒になって5員のシクロアルキル基を形成する本発明の化
合物である。 本発明の別の特徴は、Zが-CO2H、-CNまたはテトラゾリル基である本発明の化
合物である。
リニル、N−アルキル−キノリン−4−オニル、キナゾリン−4−オニル、ベン
ゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフェニル、インドリニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル
、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル
、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニルまたはナフタ
レニル基であり、ここで置換基は明細書に定義した環系置換基、より好ましくは
、フェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、シクロアルキル、低級ア
ルキル、分枝鎖アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ、アラルコキシ、トリ
フルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される置換
基である本発明の化合物である。
ン−2−イル、6−置換キノリン−2−イルまたは7−置換キノリン−2−イル
;未置換のキノザリン−2−イル、3−置換キノザリン−2−イル、6−置換キ
ノザリン−2−イルまたは6−ジ置換キノザリン−2−イル;未置換のキナゾリ
ン−2−イル、4−置換キナゾリン−2−イルまたは6−置換キナゾリン−2−
イル;未置換のイソキノリン−3−イル、6−置換イソキノリン−3−イルまた
は7−置換イソキノリン−3−イル;3−置換キナゾリン−4−オン−2−イル
;N−置換キノリン−4−オン−2−イル;2−置換オキサゾル−4−イルまた
は2,5−ジ置換オキサゾル−4−イル;4−置換オキサゾル−2−イルまたは
4,5−ジ置換オキサゾル−2−イル;2−置換チアゾル−4−イルまたは2,5
−ジ置換チアゾル−4−イル;4−置換チアゾル−2−イルまたは4,5−ジ置
換チアゾル−2−イル;5−置換−[1.2.4]オキサジアゾル−3−イル;3
−置換−[1.2.4]置換オキサジアゾル−5−イル;5−置換イミダゾル−2
−イルまたは3,5−ジ置換イミダゾル−2−イル;2置換イミダゾル−5−イ
ルまたは2,3−ジ置換イミダゾル−5−イル;3−置換イソキサゾル−5−イ
ル;5−置換イソキサゾル−3−イル;5−置換−[1.2.4]チアジアゾル−
3−イル;3−置換−[1.2.4]チアジアゾル−5−イル;2−置換−[1.
3.4]チアジアゾル−5−イル;2−置換−[1.3.4]−置換キサジアゾル
−5−イル;1−置換ピラゾル−3−イル;3−置換ピラゾル−5−イル;
アゾル−3−イル;3−置換ピリジン−2−イル、5−置換ピリジン−2−イル
、6−置換ピリジン−2−イルまたは3,5−ジ置換ピリジン−2−イル;3−
置換ピラジン−2−イル、5−置換ピラジン−2−イル、6−置換ピラジン−2
−イルまたは3,5−ジ置換ピラジン−2−イル;5−置換ピリミジン−2−イ
ルまたは6−置換ピリミジン−2−イル;6−置換ピリダジン−3−イルまたは
4,6−ジ置換ピリダジン−3−イル;未置換のナフタレン−2−イル、3−置
換ナフタレン−2−イル、4−置換ナフタレン−2−イル、6−置換ナフタレン
−2−イルまたは7−置換ナフタレン−2−イル;2−置換フェニル、4−置換
フェニルまたは2,4−ジ置換フェニル;未置換のベンゾチアゾル−2−イルま
たは5−置換ベンゾチアゾリ−2−イル;未置換のベンゾキサゾル−2−イルま
たは5−置換ベンゾキサゾル−2−イル;未置換のベンズイミダゾル−2−イル
または5−置換ベンズイミダゾル−2−イル;未置換のチオフェン−2−イル、
3−置換チオフェン−2−イル、6−置換チオフェン−2−イルまたは3,6−
ジ置換チオフェン−2−イル;未置換のベンゾフラン−2−イル、3−置換ベン
ゾフラン−2−イル、6−置換ベンゾフラン−2−イルまたは3,6−ジ置換ベ
ンゾフラン−2−イル;3−置換ベンゾフラン−6−イルまたは3,7−ジ置換
ベンゾフラン−6−イルであり、ここで置換基は明細書に定義した環系置換基、
より好ましくは、フェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、シクロア
ルキル、低級アルキル、分枝鎖アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ、アラ
ルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から
選択される置換基である本発明の化合物である。
またはアルキルであり;R3およびR4はともに独立して水素であり;b=1であり
;そしてArIは3−置換キノリン−2−イル、4−置換キノリン−2−イル、6
−置換キノリン−2−イル、7−置換キノリン−2−イル、未置換のキノキサリ
ン−2−イル、3−置換キノキサリン−2−イル、6−置換キノキサリン−2−
イル、3,6−ジ置換キノキサリン−2−イル、未置換のキナゾリン−2−イル
、4−置換キナゾリン−2−イル、6−置換キナゾリン−2−イル、未置換のイ
ソキノリン−3−イル、6−置換イソキノリン−3−イル、7−置換イソキノリ
ン−3−イル、4−置換オキサゾル−2−イル、4,5−ジ置換オキサゾル−2
−イル、4−置換チアゾル−2−イル、4,5−ジ置換チアゾル−2−イル、5
−置換イミダゾル−2−イル、3,5−ジ置換イミダゾル−2−イル、1−置換
ピラゾル−3−イル、3−置換ピラゾル−5−イル、3−置換ピリジン−2−イ
ル、5−置換ピリジン−2−イル、6−置換ピリジン−2−イルまたは3,5−
ジ置換ピリジン−2−イル、3−置換ピラジン−2−イル、5−置換ピラジン−
2−イル、6−置換ピラジン−2−イル、3,5−ジ置換ピラジン−2−イル、
5−置換ピリミジン−2−イル、6−置換ピリミジン−2−イル、6−置換ピリ
ダジン−3−イル、4,6−ジ置換ピリダジン−3−イル、未置換ベンゾチアゾ
ル−2−イル、5−置換ベンゾチアゾル−2−イル、未置換のベンゾキサゾル−
2−イル、5−置換ベンゾキサゾル−2−イル、未置換のベンズイミダゾル−2
−イル、5−置換ベンズイミダゾル−2−イル、3−置換ベンゾフラン−6−イ
ルまたは3,7−ジ置換ベンゾフラン−6−イルである本発明の化合物である。
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり;
低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであ
り;そしてR″は低級アルキル、水素、アラルキルオキシ、アルコキシ、シクロ
アルキルアルキルオキシまたはハロである]により表される式Iの化合物である
。
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり; a=1であり; Aは
低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであ
り;そしてR″は低級アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアルキルオキシま
たはハロである式(Ia)で表される式Iの化合物である。
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり; a=1であり; Aは
化合物である。
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり; a=1であり; Aは
低級アルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであ
り;そしてR″は低級アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルキルア
ルコキシまたはハロである式(Ia)で表される式Iの化合物である。
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり; a=1であり; Aは
化合物である。
ルキル、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルであり;そしてR
″は低級アルキルまたはハロである式(Ia)で表される式Iの化合物である。
こでヘテロアリール基は場合により置換されたフェニルまたは場合により置換さ
れたシクロヘキシルで置換されており; a=1であり; Aは-O-であり; b=0であり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; R′は水素であり; R″は低級アルキルであり; Zは-CO2Hである式(Ia)で表される式Iの化合物である。
含する。 本発明に従って使用される化合物は明細書並びに特定の実施例および参考によ
り本明細書に組み込まれる以下の参考文献、即ち、参考により全体が本明細書に
組み込まれるGalemmo, Robert A., Jr et al., J. Med. Chem. (1990), 33(10),
2828-41; Youssefyeh, Raymond D. et al., J. Med. Chem. (1990), 33(4), 11
86-94; Yossefyeh, Raymond. et al., 国際特許出願WO 8705510;Astles, Peter
Charles et al., 国際特許出願WO 9513262; 2000年5月28日出願のJayossi et
al.の国際特許出願Aventis Pharmaceuticals Products Inc., Attorney Ref. No
.A3536A-WO; およびJayossi et al.の米国non-provisional出願特許、表題:「
トリアリール酸誘導体の治療用途(Therapeutic uses of Tri-Aryl Acid Detivat
ives)」、出願人 Jayossi et al. Attorney Ref. No. A3536A-US, 2000年5月28
日出願に開示される方法により調製できる。
セグメントとして調製することができる。即ち、分子のAおよびBの部位におい
て縮合反応を用いることによりこれらの分子を合成することが好都合である。式
Iの化合物は、これまでに使用されており文献に記載されている方法を意味する
知られた方法の適用または応用により調製することができる。例えば、参考によ
り本明細書に組み込まれる以下の文献、即ち:「高親和性ロイコトリエン受容体
拮抗剤としての(2−キノリニルメトキシ)フェニル含有化合物の新しいシリー
ズの開発. 1. 初期構造−活性関連性(Development of a novel series of (2-qu
inolinylmethoxy)phenyl-containing compounds as high-affinity leukotriene
receptor antagonists 1. Initial structure-activity relationship)」, J.
Med. Chem. (1990), 33(4), 1186-1194; 「高親和性ロイコトリエン受容体拮抗
剤としての(キノリン−2−イルメトキシ)フェニル含有化合物の新しいシリーズ
の開発. 3. 増強された力価の拮抗剤を与える酸性側鎖の構造的変化(The develo
pment of a novel series of (quinolin-2-ylmethoxy)phenyl-containing compo
unds as high-affinity leukotriene receptor antagonists. 3. Structural va
riation of the acidic side chain to give antagonists of enhanced potency
)」, J. Med. Chem. (1990), 33(10), 2828-41; 「新しいシリーズの[2−(メチ
ルフェネチルアミノ)−2−オキソエチル]ベンゼン含有ロイコトリエンB4拮抗
剤:初期構造−活性関連性(A Novel Series of [2-(methylphenethylamino)-2-o
xoethyl]benzene-Containing Leukotriene B4 Antagonists: Initial Structure
-Activity Relationships)」, J. Med. Chem. (1996), 39(19), 3748-3755; お
よび、「2つのシリーズのロイコトリエンB4拮抗剤の構造-活性関連性試験:2
−[メチル(2−フェネチル)アミノ]−2−オキソエチル側鎖で置換された新しい
インドリルおよびナフチル化合物(Structure-Activity Rerationship Study of
Two Series of Leukotriene B4 Antagonists: Novel Indolyl and Naphthyl Com
pounds Substituted with a 2-[Methyl(2-@henethyl)amino]-2-oxoethyl Side
Chain)」, J. Med. Chem. (1996), 39(19), 3756-3768に記載されている合成方法
を用いてよい。
Pd(0)触媒(Sonikashira Coupling)を用いる末端アルキンとのアリールハライド
のカップリングまたはその変法を用いてスキーム100に記載される分子を組み
立てることができる。 例えばキノリンのような触媒毒を用いる穏やかな水素化条件をもちいた部分的
還元によりシスオレフィンを得る。所望により、オレフィンの異性化を行なって
トランスオレフィンを得ることができる。これらのオレフィンの何れかを中間体
として用いて更に合成を続けることができる。これらはまたそれ自体PPAR調節剤
として作用できる化合物である。 オレフィンの還元は例えばH2、Pd/Cによる水素化により行なうことができる
。
端アルキンのカップリングにより、中間体が得られ、これをその後上記のとおり
還元し、そして前に記載した脱離基lを有する中間体とカップリングさせること
ができる。或いは、各アルキンまたはアルケンの中間体を脱離基Lを含んでいる
フラグメントとカップリングさせて相当するアルキニルおよびアルケニル類縁体
を得ることができる。
合を有するヘテロ芳香族系はBuLiのような塩基またはグリニャール試薬を用いて
脱保護することができ、その結果生じるアニオンをアルデヒド、ケトン、カルボ
ン酸誘導体、エポキシド等の親電子物質と反応させることができる。
族環をBuLiのような塩基で脱保護し、アニオンをアルデヒドと縮合させる。その
結果生じるアルコールは、チオノカーバメートまたはザンテート(zanthate)のBa
rton水素化スズ媒介還元のような条件を用いるか、またはEt3SiH, TFAのような
ベンジル系アルコールの還元のための条件を用いて脱酸素することができる。縮
合生成物の代表的な例を以下に示す。
される。この型の環系は文献記載の方法を用いて種々の工程で組み立てることが
できる(例えばFriedlichsen, W., Comprehensive Heterocyclic Chemistry II,
Vol. 2, Katritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds, Elsevier Scien
ce 1996参照)。本発明に関わる特定の適当な方法は、スキーム104に示すとお
り、ブロモ置換オルトヒドロキシベンズアルデヒドからの2−メトキシカルボニ
ル置換ベンゾフランの形成を含む(Foster, R.T.; Robertson, A.; Bushra, A.;
J. Chem. Soc., 1948, 2254)。閉環は一般的に−78℃〜還流温度でTHF、DME、
DMAPまたはこれらの混合物のような溶媒中、メタノール中のメトキシドまたはリ
チウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下に行う。その結果生じる2
−メトキシカルボニルベンゾフランをその後スキーム104または実験の部の他
の何れかに記載するとおり更に誘導して種々の適切に置換されたベンゾフランを
得ることができる。
ジンおよびピリダジンのような複素環として定義される。原則として、この種の
適切な官能基を有する環系は特定の前駆体の官能基形成とその後の環合成または
予め形成された環の誘導体化により調製することができる。化学文献には上記し
た複素環の骨格の合成および官能基形成のための多くの方法が記載されている(
例えばKatritzky, A.R.; Rees, C.W.; Scriven, E.F.V. Eds, Comprehensive He
terocyclic Chemistry II, Vol. 5 and Vol. 6, Elsevier Science 1996および
引用文献参照)。本発明に関わる特に有用な手法はスキームAに示すヒドロキシ
ル置換複素環のMitsunobuエーテル化を含む。Mitsunobu条件下にアルコールで5
−ブロモ−ピリジン−2−オン(1, G, J=CH)、5−ブロモ−ピリミジン−2−オ
ン(2, G=N, J=CH)または6−ブロモ−ピラジン−3−オン(3, G=CH, J=N)を処理
することにより相当するブロモ置換複素環エーテル(4)が得られる(典型的な操
作法はMitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1 参照)。
例えばビニルスタネートとのカップリングをパラジウム(o)触媒の存在下に行な
ってアルケニル側鎖を有する系(5および6)を得ることができる。触媒および
反応温度の選択は使用する基質により異なるが、最も一般的にはテトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムク
ロリド、1,1′−ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン/ビス−ジベンジリデ
ンアセトンパラジウムまたは1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン/ビス
(アセトニトリル)ジクロロパラジウムを50〜150℃の温度で用いる。適当
な溶媒はDMF、DMPU、HMPA、DMSO、トルエンおよびDMEを包含する(例えばFarina
V. Krishnamurthy, V.; Scott, W.J. Organic Reactions, 1997, 50, 1 参照)。
約20〜80℃の温度でトルエン、THFまたはアルコールのような溶媒中の例え
ばWilkinson触媒を用いたオレフィンンの還元により相当するアルカン(7)を得
ることができる。(1)のような複素環ブロミドはまた一般的に低温(−50℃未
満)でアルキルリチウムを用いて(ジクロロメタンまたはDMFのような溶媒中トリ
エチルアミンまたはイミダゾールのような塩基の存在下適切なシリルクロリドま
たはトリフレートとの反応によりO−シリルエーテルとしてカルボニル官能基を
保護した後に)金属化することができる。その結果生成するアリルリチウム核種
をその後アルデヒド、アルキルハライド、オキシラン、アジリジンまたはab-una
turatedカルボニルのような種々の親電子物質と反応させることにより種々の官
能基を有する側鎖で置換された複素環を得ることができる。特に、親電子物質と
してDMFを使用することにより、この方法を用いて複素環(8)上のアルデヒド官
能基を構築することができる。次にアルデヒドをWittigまたはHorner Emons反応
により更に官能基付与することによりオレフィン置換複素環シリルエーテル(9)
を生成することができる(例えばCadogan, J.I.G. Organophosphorus Reagents i
n Organic Synthesis, Academic Press, 1979およびその引用文献参照)。シリル
エーテルは室温以上でTHF中テトラブチルアンモニウムフロリドを用いて解離さ
せることができる(例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W. Gree
ne and P.G.M. Wuts; John Wiley Publications 1998およびその引用文献参照)
。その結果生成するヒドロキシル官能基は室温以下でTHFまたはDMEのような溶媒
中N−フェニルトリフリミドおよび水素化ナトリウムまたはナトリウムヘキサメ
チルジシラジドのような塩基を用いて相当するトリフレートに変換することがで
きる。その結果生成するトリフレートとビニル(またはアルキニル)スタネートと
のカップリングを塩化リチウムおよびPd(o)触媒の存在下前述の通り行なうこと
により相当するビスアルケニル置換複素環(10)を得ることができる。
テル(13)への変換、次いで、炭素原子とホウ素の結合の酸化的解離を塩基(例え
ば酢酸、炭酸ナトリウムまたは水酸化ナトリウム)の存在下の水性過酸化水素の
ような酸化剤または塩基(例えば炭酸ナトリウム)の存在下のオキソンを用いて
0℃以上で行なうことにより、類縁体のヒドロキシル置換系に変換することがで
きる(例えばWebb, K.S.; Levy, D. Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5117 and K
oster, R.; Morita, Y. Angew. Chem., 1966, 78, 589参照)。
よりエーテル(15)またはアルケニル(16)置換側鎖を得ることができる。環窒素に
対してオルトまたはパラ位に位置する特定の複素環ブロミドまたはクロリドは、
室温以上の温度でトルエン、DMSO、THF、DMPUまたはHMPAのような溶媒中、水素
化ナトリウムのような塩基の存在下、アルコールを用いて容易に置きかえること
ができる(例えば、Kelly, T.R., et al., J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 36
57 and Newkome, G.R. et al., J. Org, Chem., 1977, 42, 1500参照)。特に、
制御された化学量論的な量のアルコール試薬を用いた2,6−ジブロモ−ピリジン
のアルコリシスによりアルコキシ置換ブロモ−ピリジンを得ることができる。そ
の後この生成物をさらに1当量の別のアルコールと反応させることにより非対称
にジアルコキシ置換された複素環が得られる。
操作法により相当するジアルコキシ置換ピリミジンおよびピリダジンが得られる
。これらの複素環系内の窒素に対してオルト位の単純なアルコキシ基は、通常は
室温以上で水性の塩酸を用いて加水分解することにより相当するヒドロキシ置換
基とすることができる(スキームD)。
とにより6−アルケニル置換ピリジン−2−オンを得ることができる。次にこの
中間体を前述の通り更に誘導して相当する2−アルコキシ(18)または2−アルキ
ル(19)置換系とすることができる。上記複素環系内の環窒素に対してオルト位の
メチル、メチレンまたはメチン基は、一般的に低温(0℃未満)でTHFエーテルま
たはHMPAのような溶媒中、アルキルリチウムまたはLDAのような塩基で脱保護す
ることができ、そして、その結果生成するアニオンを親電子物質、例えばアルデ
ヒドエポキシドアルキルハライドまたはa,b−未置換カルボニル化合物と反応さ
せることにより、種々の官能基を付与された側鎖置換基を得ることができる。
℃でLDAで、次いでアルデヒドで処理し、相当するヒドロキシ付加物を得ること
ができる。その後ジクロロメタンのような溶媒中のトリフルオロ酢酸を用いた脱
水、次いで、得られたオレフィンを水素化することにより、4−アルキル−2−
アルコキシピリミジン(21)を得ることができる。
から当該分野で知られた操作法により調製することができる。即ち、下記式:
の通りであり;Eは化学結合であり;Zは-CN、-COOR3またはテトラゾルであり
、そしてLは脱離基、例えばハロ、トシレートまたはメシレートである]を使用
することができる。AまたはBがOまたはSである場合は、アルコールまたはチ
オールを脱保護するために通常用いられる何れかの塩基、例えば、水素化ナトリ
ウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたはジイソプ
ロピルエチルアミンを用いてよい。
時間である。反応は通常は双方の反応体が可溶であり双方に対して不活性である
溶媒中で行なう。適当な溶媒には例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン等が包含す
る。
チオ化合物を処理することによりスルフィニル化合物が得られる。スルホニル化
合物の調製は酢酸にスルフィニル化合物を溶解し、30%H2O2で処理することに
よる等、知られた操作法により行なってよい。
れる。これは反応混合物にHClガスをバブリングしながら焼く−20℃の低温で
クロロホルム中において行なってよい。次にジチアン化合物を約−78℃で非極
性溶媒中N−ブチルリチウムで処理し、次に置換ベンジルクロリドと反応させる
。これにより環IIIが分子に付加される。次にジチアン部分を塩化水銀−酸化水
銀混合物で処理することにより得られた複合体を開裂させて所望の化合物を遊離
させる。
銅試薬のような適切な有機金属試薬との適切なアルキルハライドの反応(例えばP
osner, Org. React. 22, 235-400(1975), Normant, Synthesis 63-80 (1972), P
osner, “有機銅試薬を用いた合成の紹介(An introduction to Synthesis Using
Organocopper Reagents)", p. 68-81, Wiley, New York, 1980参照);硫酸また
はスルホン酸の適当なエステルとの適切なリチウム有機銅試薬またはグリニャー
ル試薬のカップリング(例えば“有機銅試薬を用いた合成の紹介(An introductio
n to Synthesis Using Organocopper Reagents)", p. 68-81, Wiley, New York,
1980, Kharasch and Reinmuth, “非金属基質のグリニャール試薬(Grignard Re
actions of Non Metallic Substances)", pp 1277-1286, Prentice-Hall, Engle
wood Cliffs, NJ. 1954参照);または他の知られたアルキル結合形成反応(例え
ばMarch “最新有機化学(Advanced Organic Chemistry)", p. 1149, Third Edit
ion, Wiley, NY, 1985)により調製してよい。
してY′はリチウム有機銅試薬またはグリニャール試薬である。
悪影響が無い限り、特段の制限は無い。 或いは、Aが化学結合である化合物は、適当な還元剤、例えば、H2/Pd/Cを
用いてAがエチレン部分である適切な化合物の還元により調製してよい。
で従来より使用されている如何なる溶媒および還元剤も、分子の他の部分への悪
影響が無い限り、ここで同様に使用してよい。適当な還元剤の例はH2/Pd/Cで
ある。他の還元剤は当該分野で知られている。例えば、Mitsui and Kasahara, Z
abicky,“The Chemistry of Alkenes", vol. 2, pp. 175-214, Inerscience, NY
, 1970; およびRylander, “Catalitic Hydrogenation over Platinum Metals",
pp. 59-120, Academic Press, NY, 1967を参照できる。
合が形成される。Wittig試薬は、トリフェニルホスフィンまたはジエチルホスホ
ンと適当に置換されたアルキル/アリールブロミドとの反応、次いで、n-BuLiの
ような有機金属の強塩基またはNaOHによる処理のような、当該分野で知られた操
作法で調製され、所望のイリドとする。従来のWittig反応は標準的な慣行に従っ
て使用してよく、例えばBestmann and Vostrowsky, Top. Curr. Chem., 109, 85
-164(1983)およびPommer and Thieme, Top. Curr. Chem., 109, 165-188(1983)
を参照できる。
限されない。 当然ながらこのWittig縮合はWittig試薬が分子の環IIの位置で形成される場合
に起こってよく、これを次にアルデヒドと縮合させる。 使用する溶媒の性質は、関与する反応または試薬に悪影響が無い限り、特に制
限されない。
で従来より使用されている如何なる溶媒および還元剤も、分子の他の部分への悪
影響が無い限り、ここで同様に使用してよい。適当な還元剤の例はH2/Pd/Cで
ある。他の還元剤は当該分野で知られている。例えば、Mitsui and Kasahara, Z
abicky, “The Chemistry of Alkenes", vol. 2, pp. 175-214, Inerscience, N
Y, 1970; およびRylander,“Catalitic Hydrogenation over Platinum Metals",
pp. 59-120, Academic Press, NY, 1967を参照できる。
ン酸による処理により合成の種々の段階でニトリルから形成してよい。 Bが-N(R20)C(O)-または-C(O)N(R20)-である場合、酸ハロゲン化物と適切なア
ミンとの縮合により以下のスキームに記載する所望の化合物が得られる。
である化合物の場合と同様のカップリング方法により合成してよい。 更に、本発明の化合物はいかに記載するスキーム5および表3に列挙するイン
プット(XI)〜(XVII)を用いて以下に説明する固相法により容易に合成してもよい
。
とができる。 本発明に従って使用される化合物は他の知られた方法の応用または適用により
調製してもよく、そのような方法は以前に使用されているか、文献記載の方法を
意味し、例えばR.C. Larock, Comprehensive Organic Transformaitons, VCH pu
blishers, 1989に記載の方法である。
、イミノ、チオまたはカルボキシ基は、これらが最終生成物において望まれる場
合には、それらの反応における望ましくない関与を避けるために、保護すること
が必要である場合がある。従来の保護基を定法に従って使用してよい。例えば、
T.W. Greene and P.G.M. Wuts, “Protective Groups in Organic Chemistry",
John Wiley and Sons, 1991; およびJ.F.W. McOmie, “Protective Groups in O
rganic Chemistry", Plenum Press, 1973を参照できる。
別の化合物の相互変換により調製してよい。 窒素環原子少なくとも1つ、好ましくはイミン(=N−)を含んでいる基を含む
本発明の化合物は、好ましくは、室温〜還流温度、好ましくは高められた温度に
おいてジクロロメタンのような不活性溶媒中、過酸、例えば酢酸中の過酢酸また
はm−クロロパーオキシ安息香酸と反応させることにより、基の窒素環原子少な
くとも1つが酸化されてN−オキシドとなっている相当する化合物に変換してよ
い。
または左旋性の異性体のラセミ混合物として得られる場合がある。2個の不斉炭
素原子がある場合、生成物はsynおよびantiの立体配置に基づいたジアステレオ
マーの混合物として存在する場合がある。これらのジアステレオマーは分別結晶
により分離してよい。次に従来の方法で各ジアステレオマーを分割して右旋性ま
たは左旋性の光学異性体とすることができる。
ある。幾何異性体にはアルケニル部分を有する本発明の化合物のシス型およびト
ランス型が包含される。本発明は個々の幾何異性体および立体異性体およびこれ
らの混合物を包含する。 これらの異性体は、知られた方法、例えばクロマトグラフィー法および再結晶
法等の適用または応用により、それらの混合物から分離することができ、或いは
、これらは例えば本明細書に記載した方法の適用または応用により、その中間体
の適切な異性体から個別に調製される。
、塩の形成、エステルの形成またはアミドの形成により中間段階において行ない
、これにより、2つのジアステレオマー生成物を得てよい。光学活性の塩基に酸
を付加する場合は、異なる特性および異なる溶解度を有する2つのジアステレオ
マー塩を生成し、分別結晶により分離することができる。結晶化を反復すること
により塩が完全に分離される場合は、塩基を酸加水分解により脱離させ、エナン
チオマー的に純粋な酸を得る。
薬上許容しうる塩の形態において使用される。全ての形態は本発明の範囲に包含
される。 本発明に従って使用できる化合物が塩基性の部分で置換されている場合、酸付
加塩が形成され、これはより好都合に使用できる形態であり、実際、塩形態の使
用は遊離の塩基形態の使用と同等である。酸付加塩を形成するのに使用できる酸
は、遊離の塩基と組み合わせた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのアニオ
ンが塩の薬学的用量において患者に対して非毒性である塩を生成するものが好ま
しく、これにより遊離の塩基としてのこれらの化合物の有利な薬学的作用がアニ
オンに由来する副反応により損なわれない。上記塩基性化合物の製薬上許容しう
る塩が好ましいが、全ての酸付加塩は、たとえ特定の塩それ自体が単に中間体と
してのみ望まれる場合、即ち、例えば単に精製や同定が目的で塩を形成する場合
、または、イオン交換法により製薬上許容しうる塩を調製する際の中間体として
使用する場合であっても、遊離の塩基形態の原料として有用である。本発明の範
囲内において有用な製薬上許容しうる塩は、以下の酸、即ち:無機酸、例えば塩
酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸;および有機酸、例
えば酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、メタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルフ
ァミン酸、キニン酸等から誘導されるものである。相当する酸付加塩には、ハロ
ゲン化水素酸エン、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫
酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルファミン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒
石酸塩、マロン酸塩、シュウ酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩
、フマル酸塩、マレイン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、
ゲンチセート、メシレート、イソチオネート、ジ−p−トルイル酒石酸塩、メタ
ンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンス
ルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキニン酸塩がそれぞれ含ま
れる。
により、遊離の塩基を適切な酸と反応させることにより調製される。例えば、本
発明の化合物の酸付加塩を調製するには、遊離の塩基を適切な酸を含有する水性
または水性−アルコール性溶液または他の適当な溶媒に溶解し、そして、溶液を
蒸発させることにより塩を単離するか、または、遊離の塩基および酸を有機溶媒
中で反応させ、そしてこの場合は塩を直接分離させるか、または、溶液を濃縮す
ることにより得ることができる。
加塩から再生してよい。例えば、本発明に従って使用できる親化合物はアルカリ
、例えば重炭酸ナトリウム水溶液またはアンモニア水溶液をもちいた処理により
その酸付加塩から再生することができる。
加塩が形成され、これはより好都合に使用できる形態であり、実際、塩形態の使
用は遊離の酸形態の使用と同等である。塩基付加塩を形成するのに使用できる塩
基は、遊離の酸と組み合わせた場合に、製薬上許容しうる塩、即ち、そのカチオ
ンが塩の薬学的用量において動物生物に対して非毒性である塩を生成するものが
好ましく、これにより遊離の酸としての本発明の化合物の活性に対する有利な薬
学的作用がカチオンに由来する副反応により損なわれくなる。本発明に従って使
用できる製薬上許容しうる塩には、例えばアルカリおよびアルカリ土類金属の塩
、例えば以下の塩基、即ち:水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネ
シウム、水酸化亜鉛、アンモニア、エチレンジアミン、N−メチルグルカミン、
リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、ジエチルアミン、N
−ベンジルフェネチルアミン、ピペラジン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメ
タン、水酸化テトラメチルアンモニウム等から誘導されるものが包含される。
性または有機性の溶媒中の選択された金属の水素化物、水酸化物、炭酸塩または
同様の反応性化合物を接触させることにより得てよい。使用される水溶液は水で
あってよく、或いは、これは水と有機溶媒、好ましくはメタノールまたはエタノ
ールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのよう
な脂肪族エーテルまたは酢酸エチルのようなエステルとの混合物であってよい。
このような反応は通常は周囲温度で行なうが、所望により加熱下に行ってよい。
性または有機性の溶媒中のアミンを接触させることにより得てよい。適当な水性
溶媒には、水および水とメタノールまたはエタノールのようなアルコール、テト
ラヒドロフランのようなエーテル、アセトニトリルのようなニトリル、または、
アセトンのようなケトンとの混合物が包含される。アミノ酸塩も同様に調製して
よい。
適用により塩から再生することができる。例えば、本発明に従って使用できる親
化合物は、酸、例えば塩酸で処理することによりその塩基付加塩から再生するこ
とができる。 本発明に従って使用できる塩の形態は第4窒素を有する化合物も包含する。第
4塩は化合物のsp3またはsp2混成窒素のアルキル化等の方法により形成される。
な塩は形成しない。しかしながら酸付加塩は、窒素含有ヘテロアリール基を有す
る、そして/または化合物が置換基としてアミノ基を含んでいる本発明に従って
使用できる化合物により形成される可能性が最も高い。本発明に従って使用でき
る化合物の好ましい酸付加塩は酸不安定性の基が存在しないものである。
物の塩は例えば、当業者のよく知る方法により塩と親化合物、副生成物および/
または出発物質との間の溶解度の差を活用することによる化合物の精製の目的の
ために有用である。 例えばR、R1およびR2において定義した本発明に従って使用できる化合物上の
種々の置換基は出発化合物中に存在するか、知られた置換または変換方法により
、中間体の何れか1つに付加させるか、または、最終生成物形成後に付加させる
ことができる。置換基それ自体が反応性である場合は、置換基そのものを当該分
野で知られるとおり保護することができる。当該分野で知られている種々の保護
基を使用してよい。これらの可能な基の多くの例は、“Protective Groups in O
rganic Synthesis", T.W. Green, John Wiley and Sons, 1981 に記載されてい
る。例えば、ニトロ化により芳香族環にニトロ基を付加することができ、そして
次にニトロ基を他の基、例えば還元によりアミノ基に、そしてアミノ基のジアゾ
化およびジアゾ基の置き換えによりハロに変換することができる。アシル基はFr
iedel-Craftsのアシル化反応によりアリール基上に置換させることができる。次
にアシル基、Wolff-Kishner還元およびClemmenson還元を含む種々の方法により
相当するアルキル基に変換することができる。アミノ基をアルキル化してモノお
よびジアルキルアミノ基とすることができ;そしてメルカプト基およびヒドロキ
シ基をアルキル化して相当するエーテルとすることができる。第1アルコールを
当該分野で知られた酸化剤で酸化してカルボン酸またはアルデヒドとすることが
でき、第2アルコールは酸化してケトンとすることができる。即ち、置換または
変換の反応を用いて出発物質、中間体または最終生成物を通じて種々の置換基を
得ることができる。
それらの明らかに化学的に同等な方法を適用または応用することにより調製され
る。 本発明は以下の実施例において更に例示するがこれらに限定されるものではな
く、そしてこれらは本発明に従った化合物の調製を説明するものである。
)、3−ヒドロキシベンジルアルコール7.5g(0.06モル)および炭酸カリ
ウム18gの混合物を一夜70℃に加熱する。反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿
した生成物を採取し、濾過し、乾燥し、3−(2−キノリニルメチルオキシ)ベ
ンジルアルコールを得る。
と置きかえることにより、相当する生成物が得られる。 表I 2−クロロメチルキノリン 2−ブロモキノリン 1−(2−クロロエチル)キノリン 1−(2−クロロエチル)キノリン 2−ブロモエチルキノリン 3−クロロメチルキノリン 4−クロロメチルキノリン 2−(β−クロロエチル)キノリン 2−(β−クロロプロピル)キノリン 2−(β−クロロ−β−フェネチル)キノリン 2−クロロメチル−4−メチルキノリン 2−クロロメチル−6−メチルキノリン 2−クロロメチル−8−メチルキノリン 2−クロロメチル−6−メトキシキノリン 2−クロロメチル−6−ニトロキノリン 2−クロロメチル−6,8−ジメチルキノリン
きかえることにより、相当する生成物が得られる。 表II 1,2−ベンゼンジオール 1,3−ベンゼンジオール 1,4−ベンゼンジオール 2−メルカプトフェノール 3−メルカプトフェノール 4−メルカプトフェノール 1,3−ジメルカプトベンゼン 1,4−ジメルカプトベンゼン 3−ヒドロキシベンジルアルコール 3−ヒドロキシエチルフェノール 4−ヒドロキシベンジルアルコール 4−ヒドロキシエチルフェノール 2−メチルレゾルシノール 5−メチルレゾルシノール 5−メトキシレゾルシノール 5−メチル−1,4−ジヒドロキシベンゼン 3−(N−アセチルアミノ)フェノール 3−(N−アセチルアミノ)ベンジルアルコール 2−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール 2−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール 2−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール 3−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール 3−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール 3−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール 4−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール 4−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール 4−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール
させることにより、相当する生成物が得られる。
14.5gの攪拌溶液に10分間かけて塩化チオニル7.5mlを滴加する。反応混
合物を室温で4時間攪拌し、次にNaHCO3溶液で洗浄する。有機溶液を分離し、乾
燥し、蒸発させて得られた3−(2−キノリニルメチルオキシ)ベンジルクロリ
ドは、更に精製することなく次の工程で使用する。
シ)ベンジルアルコールの変わりに用いることにより、相当するクロリドを調製
する。
メチルフェノール(0.081モル)、ブロモアセトニトリル(0.081モル)お
よび無水炭酸カリウム(0.081モル)の混合物を48時間還流下に加熱する。
反応混合物を濾過し、蒸発させる。残存物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、1
0%水酸化ナトリウム水溶液(3×100ml)、次いで塩水(3×100ml)で洗浄
する。酢酸エチル溶液を乾燥(硫酸マグネシウム)し、シリカゲルカラム(約10
0g)を用いてクロマトグラフィーに付し、1:1 石油エーテル:酢酸エチル(2
l)で溶離する。得られる油状物を直接次の工程で使用する。
セトニトリル(0.055モル)を塩化チオニル(0.060モル)および数滴の
ジメチルホルムアミドと共に40℃で1時間攪拌する。次に溶液を水および塩水
で洗浄し、その後、蒸発させてα−(3−クロロメチルフェノキシ)アセトニト
リルを黄色油状物として得る。
ことにより、相当する生成物を調製する。 表XII α−ブロモ−α−メチルアセトニトリル α−ブロモ−β−エチルアセトニトリル α−ブロモプロピオニトリル β−ブロモプロピオニトリル β−ブロモ−β−メチルプロピオニトリル−ブロモブチロニトリル β−ブロモブチロニトリル α−ブロモブチロニトリル
置きかえることにより、相当する生成物を調製する。 表XIIIa 2−ヒドロキシメチルフェノール 4−ヒドロキシメチルフェノール 3−メルカプトベンジルアルコール 4−メルカプトベンジルアルコール 3−ヒドロキシメチル-N-アセチルアミジン 4−ヒドロキシメチル-N-アセチルアミジン 4−ヒドロキシメチルアミジン 4−メチル−2−ヒドロキシメチルフェノール 2−メチル−5−ヒドロキシメチルフェノール 4−メチル−3−ヒドロキシメチルフェノール 5−メチル−3−ヒドロキシメチルフェノール 3−メチル−4−ヒドロキシメチルフェノール 2−メチル−4−ヒドロキシメチルフェノール 3−メチル−5−ヒドロキシメチルフェノール 4−メトキシ−3−ヒドロキシメチルフェノール 3−メトキシ−4−ヒドロキシメチルフェノール 4−メトキシ−4−ヒドロキシメチルフェノール 5−メトキシ−3−ヒドロキシメチルフェノール 3−メトキシ−5−ヒドロキシメチルフェノール 2−メトキシ−5−ヒドロキシメチルフェノール 2−(1′−ヒドロキシエチル)フェノール 3−(1′−ヒドロキシエチル)フェノール 4−(1′−ヒドロキシエチル)フェノール 2−(2′−ヒドロキシエチル)フェノール 3−(2′−ヒドロキシエチル)フェノール 4−(2′−ヒドロキシエチル)フェノール 2−(3′−ヒドロキシプロピル)フェノール 3−(3′−ヒドロキシプロピル)フェノール 4−(3′−ヒドロキシプロピル)フェノール 2−(2′−ヒドロキシプロピル)フェノール 3−(2′−ヒドロキシプロピル)フェノール 4−(2′−ヒドロキシプロピル)フェノール 2−(1′−ヒドロキシプロピル)フェノール 3−(1′−ヒドロキシプロピル)フェノール 4−(1′−ヒドロキシプロピル)フェノール 3−(4′−ヒドロキシブチル)フェノール 4−(4′−ヒドロキシブチル)フェノール
ナトリウム2.3gおよび塩化アンモニウム1.9gの混合物を140℃で20時
間攪拌する。反応混合物を氷に注ぎ込み、1N水酸化ナトリウムで塩基性とし、
そして酢酸エチルで2回抽出する。水性の画分を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチルを蒸発させ、得られた5−(3−クロロプロピル)テトラ
ゾールを直接次の工程で使用する。
置きかえることにより、相当するテトラゾール生成物を調製する。 表XIX クロロアセトニトリル ブロモアセトニトリル 3−クロロプロピオニトリル 4−クロロブチロニトリル 5−クロロペンタノニトリル 6−クロロヘキサノニトリル 2−クロロプロピオニトリル 2−メチル−3−クロロプロピオニトリル 2−クロロブチロニトリル 3−クロロブチロニトリル 4−メチル−5−クロロペンタノニトリル 2−メチル−3−クロロプロピオニトリル 3−ベンジル−4−クロロブチロニトリル 3−カルボエトキシメチル−4−クロロブチロニトリル 3−メトキシメチル−4−クロロブチロニトリル 2,3−ジメチル−4−クロロペンタノニトリル 3,3−ジメチル−4−クロロペンタノニトリル スピロ−(3,3−シクロプロパン)−4−クロロブチロニトリル 1−クロロメチル−2−シアノメチルシクロブタン 1−クロロメチル−2−シアノメチルシクロヘキサン 3−シクロプロピルメチル−4−クロロブチロニトリル 3−ジメチルアミノメチル−4−クロロブチロニトリル 3−メチレン−4−クロロブチロニトリル 3−プロピリデン−4−クロロブチロニトリル
)をアセトン(80ml)に溶解し、そしてこの溶液に炭酸カリウム(2.9g、
21ミリモル)および臭化ベンジル(2.5ml、21ミリモル)を添加する。こ
の混合物を16時間還流下に加熱する。冷却した反応混合物に酢酸エチル(10
0ml)および水(100ml)を添加する。有機層を水(2×80ml)および塩水
(2×80ml)で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を真空下に除
去する。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%酢酸
エチル)で精製し、標題化合物を得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.38(m, 5H), 6.41(d, 1H), 6.38(d, 1H), 5.05(
s, 2H), 4.40(q, 2H), 2.51(s, 3H), 1.40(t, 3H)。
ート ベンジルブロミドの代わりに2倍量の4−フルオロベンジルブロミドを用いた
以外は実施例13で用いた方法と本質的に同様の方法で標題化合物を調製する。
−ベンゾエート エチル−4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシ−6−メチル−ベンゾエート(
0.5g、1.8ミリモル)をDMF(10ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム
(0.07g、1.8ミリモル)を添加し、20分間攪拌して透明な溶液とする。
次にブロモ−3−フェニルプロパン(0.27ml、1.8ミリモル)を添加し、こ
の混合物を100℃で4時間加熱し、そして、室温で一夜攪拌する。溶媒を真空
下に除去し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中5%
酢酸エチル)で精製し、標題化合物を得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.40(m, 10H), 6.39(d, 1H), 6.33(d, 1H),
5.03(s, 2H), 4.38(q, 2H), 3.91(t, 2H), 2.77(t, 2H), 2.30(s, 3H), 2.05(m
, 2H), 1.38(t, 3H); MS(EI) 404(M)+。 1−ブロモ−3−フェニルプロパンの代わりに記載したブロミドを用いた以外
は実施例14で用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
ゾエート 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.41(m, 5H), 6.36(m, 2H), 5.04(s, 2H),
4.35(q, 2H), 3.71(d, 2H), 2.28(s, 3H), 1.71(m, 5H), 1.34(t, 3H), 0.88-1.
24(m, 6H); MS(EI) 383(M)+。 シクロヘキシルメチルブロミドから調製。
−ベンゾエート 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.41(m, 5H), 6.37(d, 2H), 5.04(s, 2H),
4.35(q, 2H), 3.90(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.68-1.78(m, 2H), 1.55-1.59(m, 2H
), 1.26-1.39(m, 5H), 0.89(d, 4H); MS(EI) 370(M)+。 1−ブロモ−4−メチルペンタンから調製。
酸 エチル−4−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(3−フェニル−プロポキシ
)−ベンゾエート(0.57g、1.4ミリモル)および10N水酸化ナトリウム
(1.4ml、14ミリモル)をエタノール(6ml)中で混合し、6時間還流下に
加熱する。溶媒を真空下に除去し、残存物にジクロロメタンを添加する。次に1
N塩酸を添加して混合物をpH1まで酸性化する。水層をジクロロメタンで1回抽
出し、合わせた有機層を水で一回洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥
し、溶媒を真空下に除去し、褐色の固体として標題化合物を得る。固体を酢酸エ
チル/石油エーテルから再結晶させ、分析的に純粋な試料を得る。 m.p. 109-111℃, 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.41(m, 10H), 6.55(d, 1
H), 6.41(d, 1H), 5.07(s, 2H), 4.10(t, 2H), 2.81(t, 2H), 2.62(s, 3H), 2.1
6-2.21(m, 2H); MS(EI) 376(M)-。 エチル−4−ベンジルオキシ−2−(1−フェニル−3−プロポキシ)−6−
メチルベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は実施例12で用
いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
5.09(s, 2H), 3.91(d, 2H), 2.63(s, 3H), 1.75-1.86(m, 6H), 1.05-1.32(m, 5H
); MS(EI) 354(M)+。 エチル−4−ベンジルオキシ−2−シクロヘキシルメトキシ−6−メチル−ベ
ンゾエートから調製。
香酸 融点83〜5℃(酢酸エチル/石油エーテル); 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.42(m, 5H), 6.55(d, 1H), 6.47(d, 1H),
5.09(s, 2H), 4.10(t, 2H), 2.63(s, 3H), 1.83-1.89(m, 2H), 1.58-1.63(m, 1H
), 1.32-1.37(m, 2H), 0.92(d, 4H); MS(EI) 342(M)-。 エチル−4−ベンジルオキシ−2−メチル−6−(4−メチル−ペンチルオキ
シ)−ベンゾエートから調製。
2H), 5.10(s, 2H), 5.02(s, 2H), 2.54(s, 3H); MS(EI) 384(M)+。 エチル2,4−ビス−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−6−メチル−ベン
ゾエートから調製。
の溶液に、水酸化カリウム(1.0g、18ミリモル)および2−(ブロモメチ
ル)ナフタレン(4.0g、18ミリモル)を添加し、この混合物を一夜還流す
る。熱反応混合物を濾過し、濾液を氷冷する。生じる沈殿を濾取し、標題化合物
を得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.89(m, 4H), 7.48-7.53(m, 3H), 7.40(d,
1H), 7.29-7.32(m, 1H), 6.95-7.04(m, 2H), 5.20(s, 2H); MS(EI) 360(M)+。
酸 ピペリジン(5ml)中の2−(3−ヨードフェノキシメチル)−ナフタレン(0
.5g、1.4ミリモル)およびヘキシン酸(0.19g、1.7ミリモル)の溶液
を20分間アルゴンでパージする。次に2塩化ビス(トリフェニルホスフィン)
パラジウム(0.01g、0.014ミリモル)およびヨウ化銅(0.005g、
0.028ミリモル)を添加し、この混合物を1.5時間75℃でオイルバスで加
熱し、次に一夜かけて室温に戻す。溶媒を真空下に除去し、残存物をフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中4%メタノール)で精製する。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.88(m, 4H), 7.48-7.54(m, 3H), 7.19(t,
1H), 6.98-7.05(m, 3H), 5.21(s, 2H), 2.47(t, 2H), 1.80-1.91(m, 4H); MS(EI
) 344(M)+。
ェニル]−ヘキス−5−イン酸(0.54g、1.4ミリモル)の溶液に、10%
Pd/C(0.10g)を添加し、この混合物をParr装置内にいれ、43psiの水素
で加圧する。この反応は一夜振とう下に行なう。反応混合物を濾過し、溶媒を真
空下に除去する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメ
タン中5%メタノール)で精製し、標題化合物を得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.89(m, 4H), 7.46-7.56(m, 3H), 7.17-7.2
2(m, 1H), 6.77-6.85(m, 3H), 5.21(s, 2H), 2.59(t, 2H), 2.31(t, 2H), 1.58-
1.701(m, 6H); MS(EI) 348(M)+。
リモル)の溶液に、イミダゾール(1.49g、22ミリモル)およびt−ブチル
ジフェニルシリルクロリド(5.74g、22ミリモル)を添加する。得られた混
合物を1時間攪拌し、エーテルで希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4上に乾
燥し、濃縮し、油状物として標題化合物(9.41g)を得る。MS(EI) 472(M)-。
−5−イノ−ル THF(70ml)中のt−ブチル−ジフェニル(3−ヨード−ベンジルオキシ)
シラン(8.49g、18ミリモル)の溶液に、ヘキス−5−イノール(2.5ml
、22ミリモル)および(Ph3P)4Pd(990mg、0.85ミリモル)およびCuI(1
71mg、0.9ミリモル)を添加する。この溶液を脱気し、アルゴン雰囲気下に
置く。この溶液にピペリジン(5.4ml、54ミリモル)を添加し、4時間攪拌
を継続する。反応混合物を水で希釈し、水および塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥
し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中3
0%酢酸エチル)で精製し、油状物として標題化合物(6.84g)を得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70(m, 4H), 7.40(m, 6H), 7.27(m, 4H), 4.71(
s, 2H), 3.71(t, 2H), 2.47(t, 2H), 1.74(m, 4H), 1.10(s, 9H)。
ノール 酢酸エチル(10ml)中の6−[3−(t−ブチルジフェニルシリルオキシメ
チル)−フェニル]−ヘキス−5−イノール(880mg、2ミリモル)の溶液に
、Pd/C(120mg、Pd 10重量%)を添加する。混合物を水素雰囲気下18時
間攪拌し、アルゴンでパージし、セライトで濾過し、濃縮し、油状物として標題
化合物(5.9g)を得る。MS(EI) 389(M-tBu)-。
ン酸 アセトニトリル(28ml)中の6−[3−(t−ブチルジフェニルシリルオキ
シメチル)−フェニル]−ヘキサノール(5.9g、13.2ミリモル)の溶液に
、CCl4(28ml)および水(43ml)を添加する。この混合物に、NaIO4(11.7
g、54ミリモル)およびRuCl3(H2O)(100mg、0.5ミリモル)を添加する
。得られた混合物を2時間攪拌し、次に酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗
浄し、MgSO4および活性炭上に乾燥し、セライトで濾過し、濃縮する。残存物を
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20%酢酸エチル/5%ジ
クロロメタン)で精製し、油状物として標題化合物(3.46g)を得る。MS(ES
I) 461(M+H)+。
ヘキサン酸メチルエステル DMF(15ml)中の6−[3−(t−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメ
チル)−フェニル]−ヘキサン酸(3.3g、7.2ミリモル)に炭酸カリウム(
1.09g、7.9ミリモル)およびヨードメタン(500μl、7.9ミリモル)
を添加する。混合物を6時間攪拌し、次にエーテルで希釈する。有機層を水、塩
水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(溶離剤:10%エーテル/ヘキサン)で精製し、標題化合物2.42gを
得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.70(m, 4H), 7.38(m, 6H), 7.20(m, 2H), 7.12(
s, 1H), 7.06(d, 1H), 4.76(s, 2H), 3.65(s, 3H), 2.59(t, 2H), 2.30(t, 2H),
1.64(m, 4H), 1.37(m, 2H), 1.10(s, 9H)。
チル)−フェニル]−ヘキサン酸メチルエステル(2.37g、5ミリモル)の
溶液に、酢酸(283μl、5ミリモル)および1M TBAF(5ml)を添加する。溶
液を2時間攪拌し、次にEtOAc/エーテル(1:1)で希釈する。有機層を水、
塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラ
フィー(溶離剤:35%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物1.12
gを得る。MS(EI) 236(M+)。
チルエステル(587mg、2.48ミリモル)の溶液にトリフェニルホスフィン
(716mg、2.72ミリモル)を添加し、均質になるまで攪拌し、次に0℃に
冷却する。NBS(486mg、2.73ミリモル)を少しずつ添加し、反応混合物を
45分間攪拌する。混合物を濃縮し、残存物をフラッシュクロマトグラフィー(
溶離剤:10%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物682mgを得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.23(m, 3H), 7.10(m, 1H), 4.48(s, 2H), 3.66(
s, 3H), 2.60(t, 2H), 2.31(t, 2H), 1.63(m, 4H), 1.37(m, 2H)。
40mg、5.2ミリモル、Quallich, G.J/; Morrissey, P.M. Synthesis 1993,
51-53参照)の冷溶液(−78℃)にTMEDA(1.57ml、10.4ミリモル)を滴
加し、次いで、2.5M n-BuLi(4.16ml、10.4ミリモル)を滴加する。混
合物を15分間攪拌し、次に−25℃に加温する。ヨードメタン(405μl、
6.5ミリモル)を滴加し、20分間攪拌する。飽和NH4Cl溶液で反応をクエンチ
ングし、室温に加温し、EtOAcで希釈する。有機層を飽和NH4Cl溶液、塩水で洗浄
し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物を残存物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(溶離剤:45%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物679mgを
得る。MS(ESI) 178(M+H)+。
−オン(679mg、3.83ミリモル)の冷溶液(−78℃)に、TMEDA(1.1
6ml、7.66ミリモル)を添加し、次いで2.5M n-BuLi(3.06ml、7.6
6ミリモル)を滴加する。混合物を15分間攪拌し、次に−25℃に加温する。
ヨードメタン(275μl、4.40ミリモル)を滴加し、30分間攪拌する。飽
和NH4Cl溶液で反応をクエンチングし、室温に加温し、EtOAcで希釈する。有機層
を飽和NH4Cl溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物を残存物
をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:35%酢酸エチル/ヘキサン)で精
製し、白色結晶性固体として標題化合物601mgを得る。MS(ESI) 192(M+H)+。
ンドル−2−オン(600mg、3.14ミリモル)の冷溶液(−5〜0℃)に、
60%NaH(132mg、3.30ミリモル)を添加し、混合物を15分間攪拌する
。反応混合物にヨードメタン(215μl、3.45ミリモル)を滴加し、冷却バ
スを外し、2時間攪拌する。飽和NH4Cl溶液で反応をクエンチングし、室温に加
温し、EtOAcで希釈する。有機層を飽和NH4Cl溶液、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾
燥し、濃縮する。残存物を残存物をフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:3
0%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、白色結晶性固体として標題化合物601
mgを得る。MS(ESI) 206(M+H)+。
ン 酢酸(880μl)中の6−メトキシ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒド
ロ−インドル−2−オン(601mg、2.93ミリモル)の溶液に、臭化水素酸
(水中48%)(8.8ml)を添加する。得られた溶液を還流下に加熱(105〜
110℃)し、2時間攪拌し、次に室温に冷却し、減圧下に濃縮する。残存物を
EtOAcに溶解し、有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存
物を少量のエーテルで磨砕して精製し、オフホワイトの固体として標題化合物4
95mgを得る。MS(ESI) 192(M+H)+。
ドル−6−イルオキシメチル)−フェニル]−ヘキサン酸メチルエステル DMF(7.6ml)中の6−ヒドロキシ−1,3,3−トリメチル−1,3−ジヒド
ロ−インドル−2−オン(396mg、2.07ミリモル)の溶液に、6−(3−
ブロモメチル−フェニル)−ヘキサン酸メチルエステル(682mg、2.28ミ
リモル)および炭酸カリウム(315mg、2.28ミリモル)を添加する。得ら
れた混合物を60℃に加熱し、2時間攪拌し、次に室温に冷却し、EtOAcで希釈
する。有機層を水、塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(溶離剤:30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、
標題化合物352mgを得る。MS(ESI) 410(M+H)+。
ドル−6−イルオキシメチル)−フェニル]−ヘキサン酸 (1:1)THF/CH3OH(1ml)中の6−[3−(1,3,3−トリメチル−2−
オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドル−6−イルオキシメチル)−フェニル
]−ヘキサン酸メチルエステル(110mg、0.27ミリモル)の溶液に、水2
25μlおよび10N NaOH溶液(270μl)を添加する。混合物を16時間攪
拌し、5℃に冷却し、2NのHCl溶液でpH4とし、EtOAcで希釈する。有機層を塩
水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮する。残存物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(溶離剤50%酢酸エチル/5%メタノール/ヘキサン)により精製し、標
題化合物67mgを得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.29(m, 3H), 7.14(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.63(
dd, 1H), 6.52(d, 1H), 5.04(s, 2H), 3.18(s, 3H), 2.64(t, 2H), 2.36(t, 2H)
, 1.66(m, 4H), 1.40(m, 2H), 1.34(s, 6H)。MS(ESI) 396(M+H)+。
34ミリモル)の冷(0℃)溶液に、DMF(1ml)次いでオキサリルクロリド(
14ml、162ミリモル)を添加する。添加終了後、冷却バスを取り外し、攪拌
を3時間継続した。得られた溶液を真空下に濃縮し、残存物をゆっくりメタノー
ル(200ml)およびトリエチルアミン(40ml)を含有する冷(0℃)溶液に
添加する。添加終了後、反応混合物を30分間攪拌し、次に塩酸溶液(400ml
、2N)に注ぎ込み、次にこれをエーテルで抽出する。エーテル抽出液を塩酸溶
液(1N)、重炭酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、次にMgSO4上に乾燥し
、濃縮して得られた標題化合物を更に精製することなく使用する。MS(EI) 164(M
)+。 メタノールの代わりに記載したアルコールを用いる以外は実施例32aで用い
た方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
34ミリモル)、実施例1)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(19g、1
07ミリモル)次いでベンゾイルパーオキシド(1.0g、4.0ミリモル)を添
加する。得られた溶液を還流下に加温し、この温度で20分間攪拌する。次に反
応混合物を放冷し、その後エーテル(200ml)で希釈し、濾過し、濃縮する。
残存物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中4%アセトン)に
より精製し、標題化合物を得る。この生成物(約85%純度、残余はメチル2,
6−ジメチルベンゾエート)を更に精製することなく用いる。MS(EI) 242、244
(M+Brパターン)。 メチル2,6−ジメチル−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる
以外は実施例33aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製す
る。
ト(実施例32b)から調製。
0ml)に溶解し、0℃に冷却する。水素化ナトリウム(60%、3.6mg、90
ミリモル)を少しずつ添加し、内容物を0℃で15分間攪拌する。2−クロロメ
チルキノリン(7.64g、42.7ミリモル)を添加し、反応混合物を一夜攪拌
放置する。反応混合物を水(700ml)に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出する(1
×200ml)。塩化ナトリウムを水層に添加し、酢酸エチル(2×200ml)で
再度抽出する。有機層を合わせ、水(2×300ml)および塩水(2×300ml
)で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して油状物とする。粗製
の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2.5%メ
タノール)により精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 218(M+H)+。 1,3−プロパンジオールの代わりに記載したジオールを用いる以外は実施例
34aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
ル MS(ESI) 246(M+H)+。ネオペンチルグリコールから調製。
チル]−ベンゾエート 3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロパン−1−オール(4.6g、2
1.2ミリモル、実施例3a)をTHF中20%DMPU(50ml)に溶解し、0℃に冷
却する。水素化ナトリウム(60%、920mg、23ミリモル)を少しずつ添加
し、内容物を0℃で15分間攪拌放置する。メチル2−ブロモメチル−6−メチ
ル−ベンゾエート(77%、7.25g、23ミリモル、実施例2a)を添加し
、反応混合物を室温に戻し、一夜攪拌を継続する。反応混合物を水(600ml)
に注ぎ込み、酢酸エチル(3×200ml)で抽出する。有機性の画分を合わせ、
水(3×250ml)および塩水(2×300ml)で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、
濾過し、真空下に濃縮して油状物とする。組成の物質をフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ、ジクロロメタン中2%メタノール)で精製し、標題化合物を得
る。MS(ESI) 380(M+H)+。 3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロパン−1−オールの代わりに記載
したアルコールを用いる以外は実施例35aで用いた方法と本質的に同様の方法
で以下の化合物を調製する。
ル]−ベンゾエート MS(ESI) 394(M+H)+。4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ブタン−1−オ
ール(実施例34b)から調製。 実施例35c メチル2−メチル−6−[5−(キノリン−2−イルメトキシ)−ペントキシメ
チル]−ベンゾエート MS(ESI) 408(M+H)+。5−(キノリン−2−イルメトキシ)−ペンタン−1−
オール(実施例34d)から調製。
キシメチル]−6−メチル−ベンゾエート MS(ESI) 408(M+H)+。2,2−ジメチル−3−(キノリン−2−イルメトキシ)
−プロパン−1−オールから調製。
−安息香酸 メチル2−メチル−6−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロポキシ
メチル]−ベンゾエート(3.3g、8.7ミリモル、実施例35a)をエタノー
ル(81ml)に溶解する。10NのNaOH(9ml、90ミリモル)を添加し、内容
物を一夜90℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し、容量を減圧下に減少さ
せる。2NのHCl(45ml、90ミリモル)を添加し、pHを約4とする。内容物
を水(400ml)に注ぎ込み、ジクロロメタン(3×200ml)で抽出する。有
機層を合わせ、塩水(2×300ml)で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真
空下に濃縮して乾固させる。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリ
カ、ジクロロメタン中3%メタノール)で精製し、標題化合物を得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.27(d, 2H), 7.86(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.60
-7.50(m, 2H), 7.26-7.11(m, 3H), 5.01(s, 2H), 4.70(s, 2H), 3.84(t, 2H), 3
.73(t, 2H), 2.50(s, 3H), 1.89(quintet, 2H); MS(ESI) 366(M+H)+。 メチル2−メチル−6−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロポキシ
メチル]−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は実施例36
aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
安息香酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.22(m, 2H), 7.83(d, 1H), 7.77-7.71(m,
1H), 7.62-7.54(m, 2H), 7.28-7.15(m, 3H), 4.93(s, 2H), 4.63(s, 2H), 3.66(
t, 2H), 3.55(t, 2H), 2.52(s, 3H), 1.84-1.70(m, 4H); MS(ESI) 380(M+H)-。 メチル2−メチル−6−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ブトキシメ
チル]−ベンゾエートから調製。
−安息香酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22(d, 2H), 7.84(d, 1H), 7.75-7.64(m, 2H),
7.58-7.53(m, 1H), 7.25-7.13(m, 3H), 4.93(s, 2H), 4.62(s, 2H), 3.68(t, 2H
), 3.53(t, 2H), 2.41(s, 3H), 1.72-1.63(m, 6H); MS(ESI) 394(M+H)+。 メチル2−メチル−6−[5−(キノリン−2−イルメトキシ)−ペントキシ
メチル]−ベンゾエート(実施例35c)から調製。
チル]−6−メチル−安息香酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.25(d, 2H), 7.85(d, 1H), 7.72(t, 1H), 7.59-
7.48(m, 2H), 7.23-7.10(m, 3H), 4.94(s, 2H), 4.64(s, 2H), 3.46(s, 2H), 3.
34(s, 2H), 2.49(s, 3H), 0.96(s, 6H); MS(ESI) 394(M+H)+。 メチル2−[2,2−ジメチル−3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロ
ポキシメチル]−6−メチル−ベンゾエート(実施例35d)から調製。 DMPUを共溶媒として用いず、そして3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プ
ロパン−1−オールの代わりに記載したアルコールを、そして、メチル2−ブロ
モメチル−6−メチル−ベンゾエートの代わりに記載したアルキル化剤をを用い
る以外は、実施例35aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調
製する。
]−フェノキシ}−アセトニトリル MS(ESI) 377(M+H)+。3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロパン−1−
オール(実施例34a)および(2−ブロモメチル−6−メチル−フェノキシ)
−アセトニトリルから調製。
−フェノキシ}−アセトニトリル MS(ESI) 391(M+H)+。4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ブタン−1−オ
ール(実施例34b)および(2−ブロモメチル−6−メチル−フェノキシ)−
アセトニトリルから調製。
−フェノキシ}−アセトニトリル MS(ESI) 363(M+H)+。2−(キノリン−2−イルメトキシ)−エタノール(実
施例34d)および(2−ブロモメチル−6−メチル−フェノキシ)−アセトニ
トリルから調製。
キシメチル]−フェノキシ}−アセトニトリル MS(ESI) 424(M+H)+。4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ブタン−1−オ
ール(実施例34b)および(2−ブロモメチル−4−クロロ−6−メチル−フ
ェノキシ)−アセトニトリルから調製。
−プロポキシメチル]−6−メチル−フェノキシ}−アセトニトリル MS(ESI) 439(M+H)+。2,2−ジメチル−3−(キノリン−2−イルメトキシ)
−プロパン−1−オール(実施例34e)および(2−ブロモメチル−4−クロ
ロ−6−メチル−フェノキシ)−アセトニトリルから調製。
]−フェノキシ}−酢酸 {2−メチル−6−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロポキシメチ
ル]−フェノキシ}−アセトニトリル(333mg、0.89ミリモル、実施例6
a)をエタノール(8ml)に溶解する。10NのNaOH(900μl、9.0ミリ
モル)を添加し、内容物を2時間60℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却し
、2NのHClでpHを約4に調節する。内容物を水性NH4Cl(10%、100ml)と
酢酸エチル(100ml)との間に分配する。水層を更に酢酸エチル(2×75ml
)で抽出する。有機層を合わせ、NH4Cl飽和水溶液(2×125ml)で洗浄し、M
gSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッ
シュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中6%メタノール)で精製し
、標題化合物を得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.29-8.21(m, 2H), 7.82(d, 1H), 7.75(t, 1H),
7.56(dd, 1H), 7.50(d, 1H), 7.15(dd, 2H), 7.00(dd, 1H), 4.79(s, 2H), 4.61
(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.70-3.47(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.95(m, 2H); MS(ESI
) 396(M+H)-。 {2−メチル−6−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロポキシメチ
ル]−フェノキシ}−アセトニトリルの代わりに記載したニトリルを用いる以外
は実施例38aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
−フェノキシ}−酢酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.19(m, 2H), 7.81(d, 1H), 7.73(dd, 1H),
7.55-7.50(m, 2H), 7.17-7.13(m, 2H), 7.01(dd, 1H), 4.85(s, 2H), 4.60(s,
2H), 4.56(s, 2H), 3.64-3.59(m, 4H), 2.32(s, 3H), 1.75(m, 4H); MS(ESI) 41
0(M+H)-。 {2−メチル−6−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ブトキシメチル
]−フェノキシ}−アセトニトリル(実施例37b)から調製。
−フェノキシ}−酢酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.11(m, 2H), 7.79(d, 1H), 7.75-7.68(m,
1H), 7.55-7.50(m, 1H), 7.44(d, 1H), 7.12-7.08(m, 2H), 6.99-6.94(m, 1H),
4.81(s, 2H), 4.59(s, 2H), 4.54(s, 2H), 3.76-3.70(m, 4H), 2.22(s, 3H); MS
(ESI) 382(M+H)+。 {2−メチル−6−[2−(キノリン−2−イルメトキシ)−エトキシメチル
]−フェノキシ}−アセトニトリル(実施例37c)から調製。
キシメチル]−フェノキシ}−酢酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.22(m, 2H), 7.84(d, 1H), 7.76-7.70(m,
1H), 7.60-7.50(m, 2H), 7.17-7.14(m, 2H), 4.87(s, 2H), 4.61(s, 2H), 4.51(
s, 2H), 3.68-3.59(m, 4H), 2.31(s, 3H), 1.76(s(broad), 4H); MS(ESI) 444(M
+H)+。 {4−クロロ−2−メチル−6−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ブ
トキシメチル]−フェノキシ}−アセトニトリル(実施例37d)から調製。
−プロポキシメチル]−6−メチル−フェノキシ}−酢酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.15(m, 1H), 8.15-7.98(m, 1H), 7.97-7.3
0(m, 4H), 7.20-7.00(m, 2H), 4.78(s, 2H), 4.55(s, 2H), 3.37(s, 2H), 3.27(
s, 2H), 2.31(s, 3H), 0.94(s, 6H); MS(ESI) 459(M+H)+。 {4−クロロ−2−[2,2−ジメチル−3−(キノリン−2−イルメトキシ
)−プロポキシメチル]−6−メチル−フェノキシ}−アセトニトリル(実施例
37e)から調製。
ド 無水メタノール(20ml)中の4−アミノ−1−ブタノール(943μl、1
0ミリモル)の溶液に、2−キノリンカルボキシアルデヒド(1.57g、10
ミリモル)を添加する。溶液を20分間室温で攪拌する。固体のNaBH4(380
g、10ミリモル)を少しずつ添加し、内容物を1時間室温で攪拌する。ジクロ
ロメタン(10ml)中のアセチルクロリド(704μl、10ミリモル)の溶液
を15分かけて滴加し、内容物をさらに2時間室温で攪拌する。水(100ml)
を添加し、内容物をジクロロメタン(3×100ml)で抽出する。有機性の画分
を合わせ、塩水(2×150ml)で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮し、油状物とする。組成の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
、ジクロロメタン中3%メタノール)で精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 27
3(M+H)+。 4−アミノ−1−ブタノ−ルの代わりに記載したアミノアルコールを用いる以
外は実施例39aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する
。
ミド MS(ESI) 259(M+H)-。3−アミノ−1−プロパノールから調製。
メチル]−6−メチル−ベンゾエート N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−キノリン−2−イルメチル−アセト
アミド(410mg、1.5ミリモル、実施例39a)をTHF中20%DMPU(3ml)
に溶解し、0℃に冷却する。水素化ナトリウム(60%、66mg、1.65ミリ
モル)を添加し、内容物を10分攪拌する。メチル2−ブロモメチル−6−メチ
ル−ベンゾエート(77%、365mg、1.5ミリモル、実施例2a)を添加す
る。内容物を室温に戻し、一夜攪拌する。内容物を水(100ml)に注ぎ込み、
酢酸エチル(3×75ml)で抽出する。有機性の画分を合わせ、水(2×100
ml)および塩水(2×100ml)で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下
に濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ
、ジクロロメタン中3%メタノール)で精製し、標題化合物を得る。MS(ESI) 43
5(M+H)+。 N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−キノリン−2−イルメチル−アセト
アミドの代わりに記載したアルコールを用いる以外は実施例40aで用いた方法
と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
シメチル]−6−メチル−ベンゾエート MS(ESI) 421(M+H)+。N−(3−ヒドロキシ−プロピル)−N−キノリン−2
−イルメチル−アセトアミド(実施例39b)から調製。
]−6−メチル−安息香酸 メチル2−[4−(アセチル−キノリン−2−イルメチル−アミノ)−ブトキ
シメチル]−6−メチル−ベンゾエート(375mg、0.86ミリモル、実施例
40a)をエタノール(7.5ml)に溶解する。10NのNaOH(860μl、8.
6ミリモル)を添加し、内容物を一夜90℃に加熱する。反応混合物を室温に冷
却し、2NのHCl(4.3ml)を添加し、その後2NのHClを滴加してpHを約4〜
6とする。内容物を水(100ml)に注ぎ込み、ジクロロメタン(3×75ml)
で抽出する。有機性の画分を合わせ、塩水(3×100ml)で洗浄し、MgSO4上
に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮乾固させる。組成の物質をフラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、ジクロロメタン中6%メタノール)で精製し、標題化合物
を得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) Rotamers 2:1 δ 8.37(d, 5H), 8.28-8.15(m, 1.5H)
, 7.88-7.83(m, 1.25H), 7.80-7.73(m, 1.75H), 7.65-7.57(m, 1.25H), 7.43(d,
.25H), 7.33-7.10(m, 3H), 5.24(s, 1.33H), 5.01(s, .66H), 4.67(s, 1.33H),
4.63(s, .66H), 3.55-3.45(m, 2.66), 3.39-3.32(m, 1.33), 2.58(s, 2H), 2.5
5(s, 1H), 2.31(s, 1H), 1.95-1.82(m, 2H), 1.77-1.62(m, 2H); MS(ESI) 421(M
+H)-。 メチル2−[4−(アセチル−キノリン−2−イルメチル−アミノ)−ブトキ
シメチル]−6−メチル−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以
外は実施例41aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する
。
ル]−6−メチル−安息香酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) Rotamers 9:1 δ 8.32-8.22(m, 2H), 7.88-7.84(m,
2H), 7.81-7.75(m, 1H), 7.62-7.57(m, 1H), 7.26-7.18(m, 2H), 7.11-7.08(m,
1H), 7.11-7.08(m, 1H), 5.05(s, 1.8H), 4.95(s, 2H), 4.66(s, 1.8H), 4.61(s
, .2H), 3.65-3.47(m, 4H), 2.58(s, 2.7), 2.51(s, .3H), 2.31(s, .3H), 2.14
(s, 2.7H), 2.00-1.92(quintet, 2H); MS(ESI) 407(M+H)-。 メチル2−[3−(アセチル−キノリン−2−イルメチル−アミノ)−プロポ
キシメチル]−6−メチル−ベンゾエート(実施例40b)から調製。
タノールを無水DMSO(10ml)に溶解し、4時間140℃に加熱する。反応混合
物を室温に冷却し、水(250ml)中に注ぎ込み、酢酸エチル(3×100ml)
で抽出する。有機画分を合わせ、塩水(3×150ml)で洗浄し、MgSO4上に乾
燥し、濾過し、真空下に濃縮乾固させる。組成の物質をフラッシュクロマトグラ
フィー(シリカ、ジクロロメタン中7%メタノール)で精製し、標題化合物を得
る。MS(ESI) 217(M+H)+。 4−アミノ−1−ブタノ−ルの代わりに記載したアミノアルコールを用いる以
外は実施例42aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する
。
]−ベンゾエート 4−(キノリン−2−イルアミノ)−ブタン−1−オール(432mg、2.0
ミリモル、実施例42a)をTHF中20%DMPU(5ml)に溶解し、0℃に冷却す
る。水素化ナトリウム(60%、88mg、2.2ミリモル)を添加し、内容物を
10分攪拌する。メチル2−ブロモメチル−6−メチル−ベンゾエート(77%
、631mg、2.0ミリモル、実施例2a)を添加し、内容物を室温に戻し、一
夜攪拌する。反応内容物を水(100ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(3×75ml
)で抽出する。塩化ナトリウムを第2および第3の抽出の水層に添加する。有機
性の画分を合わせ、塩水(2×150ml)で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し
、真空下に濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー
(シリカ、ジクロロメタン中3%メタノール)で精製し、標題化合物を得る。MS
(ESI) 379(M+H)+。 4−(キノリン−2−イルアミノ)−ブタン−1−オールの代わりに記載した
アルコールを用いる以外は実施例43aで用いた方法と本質的に同様の方法で以
下の化合物を調製する。
ル]−ベンゾエート MS(ESI) 365(M+H)+。3−(キノリン−2−イルアミノ)−プロパン−1−オ
ール(実施例42b)から調製。 メチル2−[4−(アセチル−キノリン−2−イルメチル−アミノ)−ブトキ
シメチル]−6−メチル−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以
外は実施例41aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する
。
息香酸 1H NMR(300 MHz, DMSO) δ 7.79(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.48-7.39(m, 2H), 7
.25-7.00(m, 4H), 6.72(d, 1H), 4.46(s, 2H), 3.42-3.36(m, 4H), 2.27(s, 3H)
, 1.67-1.59(m, 4H); MS(ESI) 365(M+H)-。 メチル2−メチル−6−[4−(キノリン−2−イルアミノ)−ブトキシメチ
ル]−ベンゾエート(実施例43a)から調製。
安息香酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.85(d, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.48-7.45(m,
1H), 7.27(d, 1H), 7.19-7.06(m, 3H), 6.70(d, 1H), 4.70(s, 2H), 3.78(t, 2H
), 3.57-3.51(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.14-2.06(quintet, 2H); MS(ESI) 351(M
+H)-。 メチル2−メチル−6−[3−(キノリン−2−イルアミノ)−プロポキシメ
チル]−ベンゾエート(実施例43b)から調製。 3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロパン−1−オールの代わりに記載
したアルコール、そして、メチル2−ブロモメチル−6−メチル−ベンゾエート
の代わりに記載したアルキル化剤を用いる以外は実施例35aで用いた方法と本
質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
−フェノキシ}−アセトニトリル MS(ESI) 362(M+H)+。3−(キノリン−2−イルアミノ)−プロパン−1−オ
ールおよび(2−ブロモメチル−6−メチル−フェノキシ)−アセトニトリルか
ら調製。
−フェノキシ}−酢酸 {2−メチル−6−[3−(キノリン−2−イルアミノ)−プロポキシメチル
]−フェノキシ}−アセトニトリル(270mg、0.75ミリモル)をエタノー
ル(6ml)に溶解する。10NのNaOH(750μl、7.5ミリモル)を添加し、
内容物を4時間60℃に加熱する。反応混合物を室温に冷却する。2NのHCl(
3.75ml、7.5ミリモル)を添加し、pHを約4〜6に調節する。内容物を水(
150ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(3×75ml)で抽出する。有機性の画分を
合わせ、塩水(3×100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し
、真空下に濃縮乾固させる。粗製の物質は標題化合物と見なすのに十分の純度で
あった。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 11.04(s(broad), 1H), 7.88(d, 1H), 7.73(d, 1H
), 7.52-7.47(m, 2H), 7.26-7.12(m, 3H), 7.02-6.97(m, 1H), 6.90(d, 1H), 4.
66(s, 2H), 4.47(s, 2H), 3.69(t, 2H), 3.57-3.53(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.05
(quintet, 2H); MS(ESI) 381(M+H)+。
−ベンゾエート 4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ブタン−1−オール(1.62g、7.
0ミリモル)およびメチル2−ヒドロキシ−6−メトキシ−ベンゾエート(1.
72g、9.45ミリモル、実施例27)を無水THF(10ml)に溶解する。トリ
フェニルホスフィン(2.48g、9.45ミリモル)を添加し、内容物を−10
℃に冷却する。無水THF(2.0ml)中のDEAD(1.54ml、9.8ミリモル)の溶
液を10分かけて滴加し、室温に戻し、一夜攪拌する。反応混合物を水(200
ml)に注ぎ込み、ジクロロメタン(3×75ml)で抽出する。有機性の画分を合
わせ塩水(2×200ml)で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮
乾固させた。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメ
タン中2.5%メタノール)で精製し、標題化合物を得た。MS(ESI) 396(M+H)+。
メチル2−ヒドロキシ−6−メトキシ−ベンゾエートの代わりに記載したフェ
ノールを用いる以外は実施例47aで用いた方法と本質的に同様の方法で以下の
化合物を調製する。
ベンゾエート MS(ESI) 394(M+H)+。エチル6−メチルサリシレートから調製。
ル−ベンゾエートから調製。 メチル2−メチル−6−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロポキシ
メチル]−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は前述した実
施例で用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
香酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.33(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.77(
t, 1H), 7.62(d, 1H), 7.56(t, 2H), 7.19(t, 1H), 6.49(t, 2H), 4.88(s, 2H),
4.04(t, 2H), 3.87(s, 3H), 3.76(t, 2H), 1.91-1.87(m, 4H); MS(ESI) 382(M
+H)-。 メチル2−メトキシ−6−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ブトキシ
]−ベンゾエートから調製。
酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.27-8.22(m, 2H), 7.84(d, 1H), 7.77(t, 1H),
7.63(d, 1H), 7.59(t, 1H), 7.20-7.15(m, 1H), 6.80(d, 1H), 6.71(d, 1H), 4.
90(s, 2H), 4.05(t, 2H), 3.76(t, 2H), 2.47(s, 3H), 1.93-1.87(m, 4H); MS(E
SI) 366(M+H)-。 エチル2−メチル−6−[4−(キノリン−2−イルメトキシ)−ブトキシ]
−ベンゾエートから調製。
−ブトキシ]−安息香酸 1H NMR(300 MHz, CD3OD) δ 8.32(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.75-
7.58(m, 3H), 7.41-7.33(m, 5H), 6.45(s, 2H), 5.05(s, 2H), 4.77(s, 2H), 4.
02(t, 2H), 4.69(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.95-1.85(m, 4H); MS(ESI) 473(M+H) - 。 エチル4−ベンジルオキシ−2−メチル−6−[4−(キノリン−2−イルメ
トキシ)−ブトキシ]−ベンゾエートから調製。
解し、0℃に冷却する。水素化ナトリウムを少しずつ添加する(60%、400
mg、10ミリモル)。内容物を0℃で10分間攪拌し、室温に加温し、更に10
分間攪拌する。4−クロロメチル−2−フェニル−オキサゾール(2.0g、1
0ミリモル、実施例21)を添加し、内容物を4日間60℃に加熱する。反応混
合物を室温に冷却し、水(200ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(2×200ml)
で抽出する。有機性の画分を合わせ、塩水(2×200ml)で洗浄し、MgSO4上
に乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッシュク
ロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中2%メタノール)で精製し、標題
化合物を得る。MS(ESI) 234(M+H)-。
−イルメトキシ)−プロポキシメチル]−ベンゾエート 3−(2−フェニル−オキサゾール−4−イルメトキシ)−プロパン−1−オ
ール(1.26g、5.4ミリモル)をTHF中10%DMPU(20ml)に溶解し、0
℃に冷却する。水素化ナトリウム(60%、237mg、5.9ミリモル)を滴加
する。内容物を0℃で10分間攪拌し、室温に加温し、更に10分間攪拌し、イ
ソブチル2−ブロモメチル−6−メチル−ベンゾエート(2.69g、5.4ミリ
モル、実施例2b)を添加し、室温に戻し、一夜攪拌する。反応混合物を水(2
00ml)に注ぎ込み、酢酸エチル(2×200ml)で抽出する。有機性の画分を
合わせ、塩水(2×200ml)で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濾過し、真空下に
濃縮し、油状物とする。粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、
ヘキサン中15〜20%メタノール)で精製し、標題化合物を得る(1.06g
)。MS(ESI) 438(M+H)+。 メチル2−メチル−6−[3−(キノリン−2−イルメトキシ)−プロポキシ
メチル]−ベンゾエートの代わりに記載したエステルを用いる以外は前述した実
施例で用いた方法と本質的に同様の方法で以下の化合物を調製する。
ロポキシメチル]−安息香酸 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.07-8.04(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.48-7.46(m,
3H), 7.24-7.14(m, 2H), 4.71(s, 2H), 4.70(s, 2H), 3.77(t, 2H), 3.72(t, 2H
), 2.48(s, 3H), 1.88(quint, 2H); MS(ESI) 382(M+H)+。 イソブチル2−メチル−6−[3−(2−フェニル−オキサゾル−4−イルメ
トキシ)−プロポキシメチル]−ベンゾエートから調製
.26g、10ミリモル)と混合し、混合物を130℃に加熱し、この温度で1
時間攪拌する。得られた混合物を次に冷却し、酢酸エチルで希釈し、K2CO3溶液
(飽和)、次いで塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥し、濃縮して固体として得られ
た標題化合物を、更に精製することなく使用する。MS(ESI) 194(M+H, Cl パター
ン)+。
g、75.0ミリモル、Aldrich)、ブロモアセトニトリル(5.70ml、82.5
ミリモル)および炭酸カリウム(11.4g、82.5ミリモル)の混合物を3時
間55℃に加熱し、冷却し、次にエーテルで希釈する。混合物を蒸留水、飽和Na
Cl溶液で洗浄し、次に有機層をMgSO4上に乾燥し、濃縮して黄色固体として標題
化合物を得る。 1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 10.20(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.29
(m, 1H), 4.81(s, 2H), 2.42(s, 3H)。
イム溶液をTHF(180ml)中の2−シアノメトキシ−3−メチルベンズアルデ
ヒド(11.25g、64.2ミリモル)の冷(−78℃)溶液にゆっくり添加す
る。1時間攪拌した後、反応混合物を2時間0℃に加温し、次に2N HCl(16
.8ml)でクエンチングし、エーテルで希釈する。有機層を単離し、2回蒸留水
および塩水で洗浄し、MgSO4上に乾燥する。有機性の溶液を濃縮して黄色油状物
として標題化合物を得る。
中の(2−ヒドロキシメチル−6−メチル−フェノキシ)−アセトニトリル(9
.3g、52.5ミリモル)に添加する。混合物を均質になるまで攪拌し、0℃に
冷却し、次いで、少しずつ、N−ブロモスクシンイミド(10.3g、57.8ミ
リモル)を添加する。90分後、反応混合物を濃縮し、残存物をカラムクロマト
グラフィー(シリカ、5:1 hex:EtOAc)で精製し、淡黄色の結晶性固体とし
て標題化合物を得る。MS(EI) 239, 241(M)+、Brパターン。
アセトニトリル(2.2ml、32ミリモル)および炭酸カリウム(6.6g、48
ミリモル)をアセトン(50ml)と合わせ、18時間還流下に加熱する。反応混
合物を濾過し、濃縮し、そして残存物をジクロロメタンと水との間に分配する。
有機層を1NのHClおよび水で洗浄し、次に硫酸マグネシウム上に乾燥し、濃縮
し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製
し、標題化合物を得る。MS(EI) 195(M)+、Clパターン。
、3.6ミリモル)、N−ブロモスクシンイミド(510mg、2.9ミリモル)お
よび過酸化ベンゾイル(72mg、0.28ミリモル)を16時間四塩化炭素(1
0ml)中還流下に加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、カラ
ムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中5%酢酸エチル)で精製し、標題化
合物を得る。MS(EI) 273, 275(M)+、Brパターン。
モル)および硫酸(2ml)の混合物を48時間還流下に加熱する。一部の酸は残
存するが、反応混合物を濃縮してメタノールを除き、酢酸エチルと炭酸ナトリウ
ム飽和溶液の間に分配させる。有機層を分離させ、TCL分析で酸が残存しないこ
とがわかるまで、炭酸ナトリウムで洗浄する。有機層を乾燥し、濃縮し、低融点
の固体として標題化合物を得る。
ート(4.22g、22ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(3.0g、22ミリモ
ル)およびベンジルブロミド(2.6ml、22ミリモル)を添加し、この混合物
を一夜還流下に加熱する。冷却した反応混合物を酢酸エチル(100ml)および
水(100ml)で希釈し、有機層を水(2×80ml)および塩水(2×80ml)
で洗浄する。有機層を硫酸マグネシウム上に乾燥し、溶媒を除去し、更に精製す
ることなく標題化合物を得る。MS(EI) 286(M)+。
)およびDMF(1.5L)をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着す
る。10分間攪拌して酸を溶解した後、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(
19.0ml、127ミリモル)およびピリジン(10.3ml、129ミリモル)を
順次添加する。2.5時間攪拌した後、MicroKANs[1456, Wang樹脂15mg(1.
7ミリモル/microKAN投入g)、25.5マイクロモル/microKAN, 37.1ミリ
モル]を反応フラスコに添加する。反応混合物を18時間攪拌する。終了後、反
応混合物をフラスコから出す。DMF(1.5L)を反応フラスコに添加する。フラ
スコを約15分間攪拌し、溶媒を排出する。MicroKanを洗浄し、20分間攪拌し
、以下の洗浄手順、すなわち:DMF(2×6L)、THF(3×6L)、ジクロロメ
タン(3×6L)およびエーテル(2×6L)で反復排出する。最終洗浄の後、
断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾
燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
140ミリモル)およびDMF(1.5L)をいれる。反応フラスコにオーバヘッド
攪拌子を装着し、氷水バスに浸積する。約15分後、水素化ナトリウム(油中6
0%懸濁液、6.48g、180ミリモル)を慎重に添加する。約30分の後、
氷水バスを取り外し、反応混合物を1時間周囲温度で攪拌する。終了後、MicroK
AN[1274、25.5マイクロモル/microKAN, 32.5ミリモル]およびヨウ
化カリウム(1.0g)を反応混合物に添加する。反応フラスコを油状物バスに
浸積し、60℃に加熱する。14時間後、反応フラスコを油状物バスから取り外
し、周囲温度に戻す。反応溶媒を除去する。DMF(1.2L)を反応フラスコに添
加する。フラスコを約15分間攪拌し、溶媒を排出する。DMF:水(1:1、1.
2L)を反応フラスコに添加する。フラスコを約15分間攪拌し、溶媒を排出す
る。この手順を少なくとも3回、または、洗液が透明となるまで反復する。次に
反応フラスコを以下の手順、即ち:THF(2×4L)、ジクロロメタン(1×4
L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)およびエーテ
ル(1×4L)で反復洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ
中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、Micr
oKanを次の反応に付す。
KAN, 20.0ミリモル]、トリメチルオルトホルメート(859ml)および3−
フェニル−1−プロピルアミン(22.99g、170ミリモル)をいれる。反
応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。2時間後、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド(21.37g、340ミリモル)を添加する。約10分の後、酢
酸(17.0ml、297ミリモル)を添加する。更に1時間攪拌した後、反応フ
ラスコを排出する。メタノール(800ml)をフラスコに添加する。約10分間
攪拌した後、フラスコを排出する。MicroKanを以下の手順、すなわち:DMF(3
×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロ
ロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4
L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでエーテ
ル(1×4L)で洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に
窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKan
を次の反応に付す。
(1.7ミリモル/投入g)、25.5マイクロモル/microKAN, 20.0ミリモ
ル]およびジクロロメタン(800mL)を投入する。反応フラスコにオーバヘッ
ド攪拌子を装着する。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.9mL、120
ミリモル)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(195ml、1.6ミリモ
ル)を添加する。約15分の後、塩化アセチル(6.3g、80.0ミリモル)を
添加する。反応混合物を61時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。ジクロ
ロメタン(800mL)を反応フラスコに添加する。約10分間攪拌した後、フラ
スコを排出する。これを反復する。アシル化反応全体で得られるMicroKanを無作
為に組み合わせて2つの異なる大型のフラスコに入れ、以下の手順、即ち、ジク
ロロメタン(1×4L)、THF(2×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次い
でメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1
×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロ
ロメタン(1×4L)次いでエーテル(1×4L)で洗浄する。
。ウェルにはジクロロメタン(600mL)次いでTFA:ジクロロメタン混合物(
1:1、600mL)をいれる。約40分間攪拌した後、反応ウェルを96穴フォ
ーマットの2mLマイクロチューブに排出する。反応ウェルに再度ジクロロメタン
(600mL)をいれる。手動により攪拌した後、これを再度96穴フォーマット
の2mLマイクロチューブに排出する。脱離カクテルをSavant Sppedvacを用いて
真空下に除去する。脱離マザープレートから得られた濃縮された生成物をTHFで
再希釈し、Packard MultiProbe liquid handlerを用いて2枚のドータープレー
トに移す。ドータープレートをGenieVacを用いて真空下に濃縮する。 分析値:MS:m/z 370.2(M+H+)。
)およびDMF(1.5L)をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着す
る。10分間攪拌して酸を溶解した後、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(
19.0ml、127ミリモル)およびピリジン(10.3ml、129ミリモル)を
順次添加する。2.5時間攪拌した後、MicroKANs[1456, Wang樹脂15mg(1.
7ミリモル/microKAN投入g)、25.5マイクロモル/microKAN, 37.1ミリ
モル]を反応フラスコに添加する。反応混合物を18時間攪拌する。終了後、反
応混合物をフラスコから出す。DMF(1.5L)を反応フラスコに添加する。フラ
スコを約15分間攪拌し、溶媒を排出する。MicroKanを洗浄し、20分間攪拌し
、以下の洗浄手順、すなわち:DMF(2×6L)、THF(3×6L)、ジクロロメ
タン(3×6L)およびエーテル(2×6L)で反復排出する。最終洗浄の後、
断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾
燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
140ミリモル)およびDMF(1.5L)をいれる。反応フラスコにオーバヘッド
攪拌子を装着し、氷水バスに浸積する。約15分後、水素化ナトリウム(油中6
0%懸濁液、6.48g、180ミリモル)を慎重に添加する。約30分の後、
氷水バスを取り外し、反応混合物を1時間周囲温度で攪拌する。終了後、MicroK
AN[1274、25.5マイクロモル/microKAN, 32.5ミリモル]およびヨウ
化カリウム(1.0g)を反応混合物に添加する。反応フラスコを油状物バスに
浸積し、60℃に加熱する。14時間後、反応フラスコを油状物バスから取り外
し、周囲温度に戻す。反応溶媒を除去する。DMF(1.2L)を反応フラスコに添
加する。フラスコを約15分間攪拌し、次に溶媒を排出する。DMF:水(1:1
、1.2L)を反応フラスコに添加する。フラスコを約15分間攪拌し、次に溶
媒を排出する。この手順を少なくとも3回、または、洗液が透明となるまで反復
する。次に反応フラスコを以下の手順、即ち:THF(2×4L)、ジクロロメタ
ン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)お
よびエーテル(1×4L)で反復洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しなが
らフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥し
た後、MicroKanを次の反応に付す。
KAN, 20.0ミリモル]、トリメチルオルトホルメート(859mL)および4−
フェニル−1−ブチルアミン(25.37g、170ミリモル)をいれる。反応
フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。2時間後、ナトリウムシアノボロハ
イドライド(21.37g、340ミリモル)を添加する。約10分の後、酢酸
(17.0mL、297ミリモル)を添加する。更に1時間攪拌した後、反応フラ
スコを排出する。メタノール(800mL)をフラスコに添加する。約10分間攪
拌した後、フラスコを排出する。MicroKanを以下の手順、すなわち:DMF(3×
4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロ
メタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L
)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでエーテル
(1×4L)で洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒
素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを
次の反応に付す。
oKAN, 20.0ミリモル]およびジクロロメタン(800mL)を投入する。反応
フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(20.9mL、120ミリモル)を添加する。約15分の後、フェニルイソシ
アネート(9.5g、80.0ミリモル)を添加する。反応混合物を61時間攪拌
した後、反応フラスコを排出する。ジクロロメタン(800mL)を反応フラスコ
に添加する。約10分間攪拌した後、フラスコを排出する。これを反復する。ア
シル化反応全体で得られるMicroKanを無作為に組み合わせて2つの異なる大型の
フラスコに入れ、以下の手順、即ち、ジクロロメタン(1×4L)、THF(2×
4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロ
メタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L
)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでエーテル
(1×4L)で洗浄する。
。ウェルにはジクロロメタン(600mL)次いでTFA:ジクロロメタン混合物(
1:1、600mL)をいれる。約40分間攪拌した後、反応ウェルを96穴フォ
ーマットの2mLマイクロチューブに排出する。反応ウェルに再度ジクロロメタン
(600mL)をいれる。手動により攪拌した後、これを再度96穴フォーマット
の2mLマイクロチューブに排出する。脱離カクテルをSavant Sppedvacを用いて
真空下に除去する。脱離マザープレートから得られた濃縮された生成物をTHFで
再希釈し、Packard MultiProbe liquid handlerを用いて2枚のドータープレー
トに移す。ドータープレートをGenieVacを用いて真空下に濃縮する。 分析値:MS:m/z 461.3(M+H+)。
)およびDMF(1.5L)をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着す
る。10分間攪拌して酸を溶解した後、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(
19.0ml、127ミリモル)およびピリジン(10.3ml、129ミリモル)を
順次添加する。2.5時間攪拌した後、MicroKANs[1456, Wang樹脂15mg(
1.7ミリモル/microKAN投入g)、25.5マイクロモル/microKAN, 37.1
ミリモル]を反応フラスコに添加する。反応混合物を18時間攪拌する。終了後
、反応混合物をフラスコから出す。DMF(1.5L)を反応フラスコに添加する。
フラスコを約15分間攪拌し、溶媒を排出する。MicroKanを洗浄し、20分間攪
拌し、以下の洗浄手順、すなわち:DMF(2×6L)、THF(3×6L)、ジクロ
ロメタン(3×6L)およびエーテル(2×6L)で反復排出する。最終洗浄の
後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKan
を乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
140ミリモル)およびDMF(1.5L)をいれる。反応フラスコにオーバヘッド
攪拌子を装着し、氷水バスに浸積する。約15分後、水素化ナトリウム(油中6
0%懸濁液、6.48g、180ミリモル)を慎重に添加する。約30分の後、
氷水バスを取り外し、反応混合物を1時間周囲温度で攪拌する。終了後、MicroK
AN[1274、MicroKan当たり樹脂15mg(1.7ミリモル/投入g)、25.5
マイクロモル/microKAN, 32.5ミリモル]およびヨウ化カリウム(1.0g)
を反応混合物に添加する。反応フラスコを油状物バスに浸積し、60℃に加熱す
る。14時間後、反応フラスコを油状物バスから取り外し、周囲温度に戻す。反
応溶媒を除去する。DMF(1.2L)を反応フラスコに添加する。フラスコを約1
5分間攪拌し、溶媒を排出する。DMF:水(1:1、1.2L)を反応フラスコに
添加する。フラスコを約15分間攪拌し、溶媒を排出する。この手順を少なくと
も3回、または、洗液が透明となるまで反復する。次に反応フラスコを以下の手
順、即ち:THF(2×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(
1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)およびエーテル(1×4L)で反復洗
浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込む
ことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
1.7ミリモル/投入g)、25.5マイクロモル/microKAN, 20.0ミリモル
]、トリメチルオルトホルメート(859mL)および4−フェニル−1−ブチル
アミン(25.37g、170ミリモル)をいれる。反応フラスコにオーバヘッ
ド攪拌子を装着する。2時間後、ナトリウムシアノボロハイドライド(21.3
7g、340ミリモル)を添加する。約10分の後、酢酸(17.0mL、297
ミリモル)を添加する。更に1時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。メタ
ノール(800mL)をフラスコに添加する。約10分間攪拌した後、フラスコを
排出する。MicroKanを以下の手順、すなわち:DMF(3×4L)、ジクロロメタ
ン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次
いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(
1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでエーテル(1×4L)で洗浄す
る。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むこと
によりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
(1.7ミリモル/投入g)、25.5マイクロモル/microKAN, 20.0ミリモ
ル]およびジクロロメタン(800mL)を投入する。反応フラスコにオーバヘッ
ド攪拌子を装着する。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20.9mL、120
ミリモル)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(195ml、1.6ミリモ
ル)を添加する。約15分の後、塩化アセチル(6.3g、80.0ミリモル)を
添加する。反応混合物を61時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。ジクロ
ロメタン(800mL)を反応フラスコに添加する。約10分間攪拌した後、フラ
スコを排出する。これを反復する。アシル化反応全体で得られるMicroKanを無作
為に組み合わせて2つの異なる大型のフラスコに入れ、以下の手順、即ち、ジク
ロロメタン(1×4L)、THF(2×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次い
でメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1
×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロ
ロメタン(1×4L)次いでエーテル(1×4L)で洗浄する。
。ウェルにはジクロロメタン(600mL)次いでTFA:ジクロロメタン混合物(
1:1、600mL)をいれる。約40分間攪拌した後、反応ウェルを96穴フ
ォーマットの2mLマイクロチューブに排出する。反応ウェルに再度ジクロロメタ
ン(600mL)をいれる。手動により攪拌した後、これを再度96穴フォーマッ
トの2mLマイクロチューブに排出する。脱離カクテルをSavant Sppedvacを用い
て真空下に除去する。脱離マザープレートから得られた濃縮された生成物をTHF
で再希釈し、Packard MultiProbe liquid handlerを用いて2枚のドータープレ
ートに移す。ドータープレートをGenieVacを用いて真空下に濃縮する。 分析値:MS:m/z 384.2(M+H+)。
)およびDMF(1.5L)をいれる。反応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着す
る。10分間攪拌して酸を溶解した後、2,6−ジクロロベンゾイルクロリド(
19.0ml、127ミリモル)およびピリジン(10.3ml、129ミリモル)を
順次添加する。2.5時間攪拌した後、MicroKANs[1456, Wang樹脂15mg(
1.7ミリモル/microKAN投入g)、25.5マイクロモル/microKAN, 37.1
ミリモル]を反応フラスコに添加する。反応混合物を18時間攪拌する。終了後
、反応混合物をフラスコから出す。DMF(1.5L)を反応フラスコに添加する。
フラスコを約15分間攪拌し、溶媒を排出する。MicroKanを洗浄し、20分間攪
拌し、以下の洗浄手順、すなわち:DMF(2×6L)、THF(3×6L)、ジクロ
ロメタン(3×6L)およびエーテル(2×6L)で反復排出する。最終洗浄の
後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き込むことによりMicroKan
を乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付す。
140ミリモル)およびDMF(1.5L)をいれる。反応フラスコにオーバヘッド
攪拌子を装着し、氷水バスに浸積する。約15分後、水素化ナトリウム(油中6
0%懸濁液、6.48g、180ミリモル)を慎重に添加する。約30分の後、
氷水バスを取り外し、反応混合物を1時間周囲温度で攪拌する。終了後、MicroK
AN[1274、MicroKan当たり樹脂15mg(1.7ミリモル/投入g)、25.5
マイクロモル/microKAN, 32.5ミリモル]およびヨウ化カリウム(1.0g)
を反応混合物に添加する。反応フラスコを油状物バスに浸積し、60℃に加熱す
る。14時間後、反応フラスコを油状物バスから取り外し、周囲温度に戻す。反
応溶媒を除去する。DMF(1.2L)を反応フラスコに添加する。フラスコを約1
5分間攪拌し、溶媒を排出する。DMF:水(1:1、1.2L)を反応フラスコに
添加する。フラスコを約15分間攪拌し、次に溶媒を排出する。この手順を少な
くとも3回、または、洗液が透明となるまで反復する。次に反応フラスコを以下
の手順、即ち:THF(2×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノー
ル(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)およびエーテル(1×4L)で反
復洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に窒素気流を吹き
込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKanを次の反応に付
す。
KAN, 20.0ミリモル]、トリメチルオルトホルメート(859mL)および3−
フェニル−1−プロピルアミン(22.99g、170ミリモル)をいれる。反
応フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。2時間後、ナトリウムシアノボロ
ハイドライド(21.37g、340ミリモル)を添加する。約10分の後、酢
酸(17.0mL、297ミリモル)を添加する。更に1時間攪拌した後、反応フ
ラスコを排出する。メタノール(800mL)をフラスコに添加する。約10分間
攪拌した後、フラスコを排出する。MicroKanを以下の手順、すなわち:DMF(3
×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロ
ロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4
L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでエーテ
ル(1×4L)で洗浄する。最終洗浄の後、断続的に攪拌しながらフラスコ中に
窒素気流を吹き込むことによりMicroKanを乾燥する。十分乾燥した後、MicroKan
を次の反応に付す。
oKAN, 20.0ミリモル]およびジクロロメタン(800mL)を投入する。反応
フラスコにオーバヘッド攪拌子を装着する。N,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン(20.9mL、120ミリモル)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(
195ml、1.6ミリモル)を添加する。約15分の後、メチル4−クロロ−4
−オキソブチレート(12.0g、80.0ミリモル)を添加する。反応混合物を
61時間攪拌した後、反応フラスコを排出する。ジクロロメタン(800mL)を
反応フラスコに添加する。約10分間攪拌した後、フラスコを排出する。これを
反復する。アシル化反応全体で得られるMicroKanを無作為に組み合わせて2つの
異なる大型のフラスコに入れ、以下の手順、即ち、ジクロロメタン(1×4L)
、THF(2×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L
)、ジクロロメタン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタ
ン(1×4L)次いでメタノール(1×4L)、ジクロロメタン(1×4L)次
いでエーテル(1×4L)で洗浄する。
。ウェルにはジクロロメタン(600mL)次いでTFA:ジクロロメタン混合物(
1:1、600mL)をいれる。約40分間攪拌した後、反応ウェルを96穴フォ
ーマットの2mLマイクロチューブに排出する。反応ウェルに再度ジクロロメタン
(600mL)をいれる。手動により攪拌した後、これを再度96穴フォーマット
の2mLマイクロチューブに排出する。脱離カクテルをSavant Sppedvacを用いて
真空下に除去する。脱離マザープレートから得られた濃縮された生成物をTHFで
再希釈し、Packard MultiProbe liquid handlerを用いて2枚のドータープレー
トに移す。ドータープレートをGenieVacを用いて真空下に濃縮する。 分析値:MS:m/z 442.2(M+H+)。 上記した方法を用いることにより本発明の下記の化合物が調製される。
よい。 本発明の化合物は文献記載の試験法によれば顕著な薬理学的活性を示し、その
ような試験結果はヒトおよび他の哺乳類における薬理学的活性に相関すると考え
られる。以下の薬理学的試験の結果は本発明の化合物の典型的な特性である。
て、抗糖尿病、抗高脂血症、抗高血圧および抗アテローム性動脈硬化症活性を有
し、そしてまた糖尿病、肥満および他の関連疾患の治療に有効であることが予測
される。
vivoの前臨床試験、例えば知られたPPARα調節剤、例えば[3H]-GW2331 (2−
(4−[2−(3−[2,4−ジフルオロフェニル]−1−ヘプチルウレイド)
−エチル]フェノキシ)−2−メチル酪酸)による基準設定において試験してよ
い(S. Kliewer, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997))。
ンド結合ドメイン(アミノ酸167〜468)をコードするcDNA(Sher, T., Yi
, H.-F., McBride, O.W. & Gonzalez, F.J. (1993), Biochemistry 32, 5598-56
04)をPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)により増幅し、フレームとしてpGEX-2Tプラ
スミド(Pharmacia)のBamHI部位に挿入することにより行なう。可溶性画分のGS
T-hPPARα融合蛋白またはグルタチオンS−トランスフェラーゼ(GST)を単独でE
. coli BL21(DE3)pLysS細胞内で過剰発現し、文献記載の通り菌体抽出液から精
製する(S. Kliewer, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 (1997), 4318-4
323)。
l、0.05Tween20および10mM DTTを含有する結合緩衝液中10mMの被験化合
物5mLの存在下または非存在下に50nMの3H-GW2331 20mLと混合する。反応混
合物を室温で2時間96穴のプレートないでインキュベートし、次に50mLの反
応混合物を96穴のゲル濾過ブロックに投入する(製造元の取り扱い説明書に準
じる)(EdgeBioSystems)。96穴プレートの最上部に位置するブロックを2分間
1,500rpmで遠心分離する。ブロックを廃棄する。シンチレーション液100
mLを96穴プレートの各ウェルに添加する。一夜平衡化した後、プレートをMicr
obetaカウンター(Wallac)で計数する。
コーティングSPAビーズ(1.5mg/mL)(Amersham)を結合緩衝剤中のGST-hPPARα
-LBD(10mg/ml)と混合する。得られたスラリーを15分間振とうしながら室
温でインキュベートし、次にスラリー20mLを種々の量の3H-GW2331(10〜5
00nM)を含有する結合緩衝液30mLに添加する。非特異的結合は100mMのGW
2331の存在下に測定する。競合結合試験のために、スラリー20mLを75nMの3H
-GW2331および0.03〜20mMの被験化合物を含有する結合緩衝液30mLに添加
する。対照実験のために、グルタチオンコーティングSPAビーズ(1.5mg/mL)
をGST蛋白(10mg/ml)でコーティングする。スラリー20mlを10mMのGW233
1の存在下または非存在下に30mLの75nMの3H-GW2331に混合する。上記した実
験は全て96穴プレート上で行なう。反応混合物の入った密封されたプレートを
2時間平衡化し、Microbetaカウンター(Wallac)で計数する。
vivoの前臨床試験、例えば知られたPPARγ調節剤、例えば[3H]-BRLによる基準
設定において試験してよい(Lehman L.J. et al., J.Biol. Chem., 270, 12953-
12956; Lehman L.J. et a., J.Biol. Chem., 272, 3406-3410 (1997) およびNic
hols, J.S.; et al Analytical Biochemistry 257, 112-119 (1998))。
ンド結合ドメイン(アミノ酸176〜477)をコードするcDNA(Green, M.E.
et al., Gene expression 281-299(1995))をPCR(ポリメラーゼ連鎖反応)によ
り増幅し、フレームとしてpGEX-2Tプラスミド(Pharmacia)のBamHI部位に挿入す
る。可溶性画分のGST-hPPARγ融合蛋白またはグルタチオンS−トランスフェラー
ゼ(GST)を単独でE.coli BL21(DE3)pLysS細胞内で過剰発現し、文献記載の通り
菌体抽出液から精製する。
4時間グルタチオンコーティング96穴プレート中でインキュベートする。次に
未結合の蛋白を捨て、プレートを洗浄緩衝液(10mM Tris、50mM KClおよび
0.05%Tween-20)で2回洗浄する。結合緩衝液(10mM Tris, 50mM KClお
よび10mM DTT)中60nMの3H-BRL-49853および10mMの被験化合物(チャイル
ドプレーとの各ウェルから0.1mMの化合物)を含有する反応混合物100mLを
添加し、2.5時間室温でインキュベートする。反応混合物を捨て、プレートを
洗浄緩衝液で2回洗浄する。シンチレーション液100mLを各ウェルにいれ、β
−カウンターでプレートを計数する。
vivoの前臨床試験(WO 97/28149; Brown P. et a., Chemistry & Biology, 4,
909-18, (1997)参照)、例えば知られたPPARγ調節剤、例えば[3H2]GW2443また
は[3H2]化合物Xによる基準設定において試験してよい。
胞溶解液および2.5nMの標識([3H]化合物X、17Co/mmol)を含有するTEGM
中の被験化合物と共に個々の量の受容体hPPARδを培養して複数の被験試料を調
製すること、ただしここで、各被験試料中の被験化合物の濃度は異なっていると
すること、そして、同じ条件下であるが被験化合物の非存在化で受容体hPPARδ
の更に別の量をインキュベートすることにより対照群を調製すること;次に、 (b) 試料の温度を4℃に維持しながらデキストランゼラチンコーティング活
性炭を各試料に添加し、そして、少なくとも10分間通過させることにより未結
合のリガンドを除去すること、次に、 (c) 工程(b)の被験試料各々および対照試料を活性炭が沈殿するまで4℃で
遠心分離すること;次に、 (d) 液体シンチレーションカウンターで工程(c)の被験試料各々および対照
試料の上澄み画分を計数すること、および、結果を分析して被験化合物のIC50求
めること; を包含する。
る濃度の被験試料少なくとも4検体を調製する。 本発明に従って使用できる化合物は、選択された投与経路、例えば経口または
非経腸に適合した種々の剤型で患者に投与することができる。この場合の非経腸
投与は、以下の経路、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、副鼻腔内、経上
皮、例えば経皮、経眼、舌下および口内;局所、例えば経眼、皮膚、眼、直腸お
よび吸入剤またはエアロゾルによる鼻吸入および直腸全身投与による投与を包含
する。
共に経口投与してよく、または、これをハードまたはソフトシェルのゼラチンカ
プセルに封入してよく、または、これを圧縮して錠剤にするか、または、直接食
品や食餌に配合してもよい。経口による治療投与の場合、活性化合物は賦形剤に
配合し、摂取可能な錠剤、舌下錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、
シロップ、ウエハース等の形態で用いてよい。このような組成物および調製物は
少なくとも0.1%の活性化合物を含有する。組成物および調製物の比率は当然
ながら変化してよく、好都合には単位重量の約2%〜約6%であってよい。この
ような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は適当な用量が得られるようなも
のとする。本発明の好ましい組成物または調製物は傾向単位剤型が約50〜約3
00mgの活性化合物を含有するように調製する。
ばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン;賦形剤、例え
ばリン酸二カルシウム;錠剤崩壊剤、例えばコーンスターチ、ポテトスターチ、
アルギン酸等;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび甘味剤、例えば
スクロース、ラクトースまたはサッカリンを含有してよく、ペパーミント油、ウ
インターグリーン油またはチェリーフレーバーのようなフレーバー剤も含有して
よい。単位剤型がカプセルの場合は、これは上記の種類の物質の本発明から、液
体担体を含有してよい。種々の他の物質、例えばコーティングやその他剤型の物
理的形態を変えるものが存在してよい。例えば、錠剤、丸薬またはカプセルは、
シェラック、砂糖または双方でコーティングしてよい。シロップまたはエリキシ
ルは活性化合物、甘味料としてのスクロース、保存料としてのメチルおよびプロ
ピルパラベン、染料またはフレーバー剤、例えばチェリーまたはオレンジフレー
バーを含有してよい。当然ながら如何なる単位剤型を調製するために用いる如何
なる物質も、薬学的に純粋であり、使用量において実質的に非毒性でなければな
らない。また、活性化合物は除放性の調製物および製剤に配合してよい。
たは製薬上許容しうる塩としての活性化合物の溶液はヒドロキシプロピルセルロ
ースのような界面活性剤と適宜混合した水中に調製することができる。分散液も
またグリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、そして、
オイル中に調製できる。通常の保存使用条件下では、これらの調製物は微生物の
生育を防止するために保存料を含有する。
分散液の要時調製のための滅菌粉末を包含する。全ての場合において、剤型は滅
菌されており、容易に注射できる程度の流動性を有する必要がある。製造保存条
件下に安定であり、細菌やカビのような微生物の汚染作用に対抗できるように保
存しなければならない。担体は例えば水、エタノール、ポリオール(例えば、グ
リセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール等)を含
有する溶媒または分散媒体、その適当な混合物、および植物油であることができ
る。例えばレシチンのようなコーティングを使用することにより、分散液の場合
は所望の粒径を維持することにより、そして界面活性剤を使用することにより、
適切な流動性を維持することができる。微生物の作用の防止は種々の抗菌剤およ
び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チ
メロサール等により行なうことができる。多くの場合、等張化剤、例えば砂糖ま
たは塩化ナトリウムを含有することが好ましい。吸収を遅延させる薬剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムおよびゼラチンの注射用組成物の延長吸収も行ってよ
い。
に必要量の活性化合物を配合し、その後濾過滅菌することにより調製する。一般
的には、分散液は種々の滅菌された活性成分を基本的な分散媒体および上記した
他の必要成分を含有する滅菌ベヒクル中に配合することにより調製する。滅菌注
射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合は、調製の好ましい方法は活性成分+別
の必要成分の粉末をそれらの予め滅菌濾過された溶液から得ることができる真空
乾燥および凍結乾燥である。
る担体と組み合わせて患者に投与してよく、その比率は化合物の溶解度および化
学的性質、選択された投与経路、および標準的な製薬慣行により決定される。
これは選択された投与形態および特定の化合物により変化し、そしてまた、治療
する特定の患者により変化する。一般的に治療は少量から開始し、状況下で最適
な作用が得られるまで漸増させる。治療用量は一般的に0.1〜100mM/日ま
たは約0.1mg〜約50mg/kg体重/日、または、10mg〜約50mg/kg体重/
日、またはより好ましくは、30mg〜約50mg/kg/体重/日以上であるが、幾
つかの異なる投与単位で投与してもよい。より高用量は経口投与を要する。
投与してよい。一部の患者はより高用量または低用量に急速に応答し、より低い
維持用量で十分であることがわかる場合もある。別の患者では各特定の患者の生
理学的要求性に応じて、1〜4回/日の比率で兆基の投与を行うことが必要な場
合もある。一般的に、活性生成物は1〜4回/日経口投与してよい。当然ながら
、他の患者では1または2回を超えない一日当たり用量を処方することが必要な
場合がある。
最終目的と利点並びにその固有のもの達成するために十分適合しているものであ
る。明細書に記載した化合物、組成物および方法は好ましい組み合わせの代表を
示すものであるか例示を意図しており、そして本発明の範囲を限定することを意
図しないものである。
、ハロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであり;そしてR
″は低級アルキル、水素、アラルキルオキシ、アルコキシ、シクロアルキルアル
キルオキシまたはハロである]の化合物。
記載の化合物。
物。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項1】 下記式(I): 【化1】 [式中、 【化2】 は独立してアリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロアル
キル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘテ
ロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシクロ
アルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリールヘ
テロサイクリルであり; Aは-O-, -S-, -SO-, SO2-, -NR13-, -C(O)-, -N(R14)C(O)-, -C(O)N(R15)-,
-N(R14)C(O)N(R15)-, -C(R14)=N-, 【化3】 化学結合、 【化4】であり; Bは-O-, -S-, -NR19-, 化学結合, -C(O)-, -N(R20)C(O)-または-C(O)N(R20)-
であり; Eは化学結合またはエチレン基であり; aは0〜6であり; bは0〜4であり; cは0〜4であり; dは0〜6であり; gは1〜5であり; hは1〜4であり; R1、R3、R5およびR7は独立して水素、ハロゲン、アルキル、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニルまたはアラルキルであり; R2、R4、R6およびR8は独立して(CH2)q-Xであり; qは0〜3であり; Xは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロサイク
リル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、カルボキシル、アルコキシ
カルボニル、テトラゾリル、アシル、アシルHNSO2-、-SR23、Y1Y2N-またはY3Y4N
CO-であり; Y1およびY2は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロア
ラルキルであるか、Y1およびY2の一方は水素またはアルキルであり、Y1およびY2 の他方はアシルまたはアロイルであり; Y3およびY4は独立して水素、アルキル、アリール、アラルキルまたはヘテロア
ラルキルであり; ZはR21O2C-、R21OC-、シクロイミド、-CN,R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2 NCO-、R21O-2,4-チアゾリジンジオニルまたはテトラゾリルであり;そして、 R19およびR21は独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはア
ラルキルであり; R13、R17、R19およびR23は独立してR22OC-、R22NHOC-、水素、アルキル、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロアラルキル
またはアラルキルであり; R14、R15、R16、R18およびR20は独立して水素、アルキル、アラルキル、カル
ボニルまたはアルコキシカルボニルであるか;または、 R14およびR15はそれらを連結する炭素原子および窒素原子と一緒になって5−
または6−員のアザヘテロサイクリル基を形成するか;または、 aが2〜6の場合は、少なくとも一対の近接するR1基はR1基が連結する炭素原
子と一緒になって 【化5】 基を形成するか;または、 bが2〜4の場合は、少なくとも一対の近接するR3基はR3基が連結する炭素原
子と一緒になって 【化6】 基を形成するか;または、 cが2〜4の場合は、少なくとも一対の近接するR5基はR5基が連結する炭素原
子と一緒になって 【化7】基を形成するか;または、 dが2〜6の場合は、少なくとも一対の近接するR7基はR7基が連結する炭素原
子と一緒になって 【化8】 基または5−員のシクロアルキル基を形成するか;または、 dが2〜6の場合は、少なくとも一対の近接しないR7基はR7基が連結する炭素
原子と一緒になって5−員のシクロアルキル基を形成するか;または、 重複するR5およびR6基がこれらの基を連結する炭素原子と一緒になって5員の
シクロアルキル基を形成するか;または、 重複するR7およびR8基がこれらの基を連結する炭素原子と一緒になって5員の
シクロアルキル基を形成し;そして、 R22は水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロ
サイクリル、ヘテロアラルキルまたはアラルキルである]の化合物または製薬上
許容しうるその塩、そのN−オキシド、その水和物またはその溶媒和物。 【請求項2】 【化9】 が場合により置換されたアリール、場合により置換されたアザヘテロアリールま
たは場合により置換された縮合アリールヘテロサイクレニルまたは縮合アリール
ヘテロサイクリルであり;そして、 【化10】 が場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたナフチル、場合に
より置換されたヘテロアリールまたは場合により置換された縮合アリールヘテロ
サイクレニルである請求項1記載の化合物。 【請求項3】 a=1または2であり;R1およびR2は水素であり;Aは化学
結合であり;そしてb=0である請求項1記載の化合物。 【請求項4】 a=0、1または2であり、Aは-C(O)N(R15)-またはN(R14)
C(O)-であり、そして、b=0または1である請求項1記載の化合物。 【請求項5】 R1およびR2が共に水素であり、a=1であり、Aが-O-であ
り、そしてb=0である請求項1記載の化合物。 【請求項6】 R1およびR2が共に水素であり、a=2であり、Aが-O-であ
り、そしてb=0である請求項1記載の化合物。 【請求項7】 a=0であり、Aは-O-または-NR13-であり;R13は水素また
はアルキルであり;R3およびR4は共に独立して水素であり;そしてb=1である
請求項1記載の化合物。 【請求項8】 a=0であり;Aは 【化11】 であり;R15およびR16は水素であり;gは1、2、3または4であり;そしてb
=0である請求項1記載の化合物。 【請求項9】 a=0であり;Aは-NR13-であり、b=1であり、R3および
R4は水素であり、そしてR13は水素、アルキルまたはR22(O=)C-である請求項1記
載の化合物。 【請求項10】 a=2であり;その場合近接するR1基はそれらを連結して
いる炭素原子と一緒になって 【化12】 基を形成し;R2は水素であり;Aは化学結合であるか、-O-であり;そしてb=
0である請求項1記載の化合物。 【請求項11】 a=6であり;その場合少なくとも一対の近接するR1基は
それらを連結している炭素原子と一緒になって 【化13】 基を形成し;R2は水素またはアルキルであり;Aは-O-であり;そしてb=0で
ある請求項1記載の化合物。 【請求項12】 a=1、2または3であり;R1およびR2は水素であり;A
は-O-であり;そしてb=0である請求項1記載の化合物。 【請求項13】 a=1であり;R1、R2、R3およびR4は水素であり;Aは-O
-であり;そしてb=1である請求項1記載の化合物。 【請求項14】 a=2であり;Aは 【化14】 であり;h=1または2であり;そしてb=0である請求項1記載の化合物。 【請求項15】 c=0であり;d=0であり;BおよびEは化学結合であ
り;ZはR21O2SHNCO-であり、そしてR21がフェニルである請求項1記載の化合物
。 【請求項16】 c=0であり;d=2であり;Bは-C(O)N(R20)-であり、
Eは化学結合であり;Zはテトラゾリル基または-CO2R21であり;R20は水素、ア
ルキル、アルコキシカルボニルである請求項1記載の化合物。 【請求項17】 c=0または4であり;d=0または1であり;Bおよび
Eは化学結合であり;Zはテトラゾリル基、NH2CO-または-CO2R21であり;そし
てR21が水素または低級アルキルである請求項1記載の化合物。 【請求項18】 c=0または1であり;d=0または1であり;Bは-O-
または化学結合であり;Eは化学結合であり;そしてZはテトラゾリル、NH2CO-
または-CO2R21であり;そしてR21が水素または低級アルキルである請求項1記載
の化合物。 【請求項19】 c=0であり;d=1であり;Bは-O-または化学結合で
あり;Eは化学結合であり;R7およびR8は水素またはアルキルであり;そしてZ
はテトラゾリル、NH2CO-または-CO2R21であり;そしてR21が水素または低級アル
キルである請求項1記載の化合物。 【請求項20】 c=2または4であり;その場合少なくとも一対の近接す
るR5基はR5基が連結している炭素原子と一緒になって 【化15】 基を形成し;d=0であり;DおよびEは化学結合であり;そしてZはテトラゾ
リル基または-CO2R21であり;そしてR21が水素である請求項1記載の化合物。 【請求項21】 c=0であり;d=3または4であり;Bは-O-であり;
Eは化学結合であり;R7およびR8は水素またはアルキルであるか;または、少な
くとも1つのR7がカルボキシルまたはアルコキシカルボニルであり;Zはテトラ
ゾリル、-CO2R21または(R21)2NC(O)-であり;そしてR21が水素または低級アルキ
ルである請求項1記載の化合物。 【請求項22】 c=0であり;d=1、2または3であり;Bは-C(O)-で
あり;Eは化学結合であり;R7およびR8は水素またはアルキルであり;Zはテト
ラゾリルまたは-CO2R21であり;そしてR21が水素または低級アルキルである請求
項1記載の化合物。 【請求項23】 c=4であり;d=0であり;BおよびEは化学結合であ
り;R7およびR8は水素またはアルキルであり;Zはテトラゾリルまたは-CO2R21
であり;そしてR21が水素または低級アルキルである請求項1記載の化合物。 【請求項24】 c=0、1または2であり;d=1、2または3であり;
Bは-S-またはNR19であり;Eは化学結合であり;R5、R6、R7およびR8は水素で
あり;Zはテトラゾリルまたは-CO2R21であり;そしてR21が水素または低級アル
キルである請求項1記載の化合物。 【請求項26】 R6およびR8は-(CH2)q-Xであり;qは0、1または2であり
;そしてXは独立して水素、アラルキルまたは低級アルキルである請求項1記載
の化合物。 【請求項27】 少なくとも一対の重複するR5およびR6基がこれらの基を連
結する炭素原子と一緒になって5員のシクロアルキル基を形成する請求項1記載
の化合物。 【請求項28】 少なくとも一対の重複するR7およびR8基がこれらの基を連
結する炭素原子と一緒になって5員のシクロアルキル基を形成する請求項1記載
の化合物。 【請求項29】 Zが-CO2H、-CNまたはテトラゾリル基である請求項1記載
の化合物。 【請求項30】 【化16】が場合により置換されたキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、イソキノ
リニル、N−アルキル−キノリン−4−オニル、キナゾリン−4−オニル、ベン
ゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベン
ゾチオフェニル、インドリニル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル
、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル
、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フェニルまたはナフタ
レニル基であり、ここで置換基は環系置換基、より好ましくは、フェニル、置換
フェニル、チエニル、置換チエニル、シクロアルキル、低級アルキル、分枝鎖ア
ルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ、アラルキルオキシ、トリフルオロメチ
ルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される置換基である請求
項1記載の化合物。 【請求項31】 【化17】 が未置換のキノリン−2−イル、3−置換キノリン−2−イル、4−置換キノリ
ン−2−イル、6−置換キノリン−2−イルまたは7−置換キノリン−2−イル
;未置換のキノザリン−2−イル、3−置換キノザリン−2−イル、6−置換キ
ノザリン−2−イルまたは3,6−ジ置換キノザリン−2−イル;未置換のキナ
ゾリン−2−イル、4−置換キナゾリン−2−イルまたは6−置換キナゾリン−
2−イル;未置換のイソキノリン−3−イル、6−置換イソキノリン−3−イル
または7−置換イソキノリン−3−イル;3−置換キナゾリン−4−オン−2−
イル;N−置換キノリン−4−オン−2−イル;2−置換オキサゾル−4−イル
または2,5−ジ置換オキサゾル−4−イル;4−置換オキサゾル−2−イルま
たは4,5−ジ置換オキサゾル−2−イル;2−置換チアゾル−4−イルまたは
2,5−ジ置換チアゾル−4−イル;4−置換チアゾル−2−イルまたは4,5−
ジ置換チアゾル−2−イル;5−置換−[1.2.4]オキサジアゾル−3−イル
;3−置換−[1.2.4]置換オキサジアゾル−5−イル;5−置換イミダゾル
−2−イルまたは3,5−ジ置換イミダゾル−2−イル;2置換イミダゾル−5
−イルまたは2,3−ジ置換イミダゾル−5−イル;3−置換イソキサゾル−5
−イル;5−置換イソキサゾル−3−イル;5−置換−[1.2.4]チアジアゾ
ル−3−イル;3−置換−[1.2.4]チアジアゾル−5−イル;2−置換−[
1.3.4]チアジアゾル−5−イル;2−置換−[1.3.4]−置換キサジアゾ
ル−5−イル;1−置換ピラゾル−3−イル;3−置換ピラゾル−5−イル;3
−置換−[1.2.4]−チアゾル−5−イル;1−置換−[1.2.4]−トリア
ゾル−3−イル;3−置換ピリジン−2−イル、5−置換ピリジン−2−イル、
6−置換ピリジン−2−イルまたは3,5−ジ置換ピリジン−2−イル;3−置
換ピラジン−2−イル、5−置換ピラジン−2−イル、6−置換ピラジン−2−
イルまたは3,5−ジ置換ピラジン−2−イル;5−置換ピリミジン−2−イル
または6−置換ピリミジン−2−イル;6−置換ピリダジン−3−イルまたは4
,6−ジ置換ピリダジン−3−イル;未置換のナフタレン−2−イル、3−置換
ナフタレン−2−イル、4−置換ナフタレン−2−イル、6−置換ナフタレン−
2−イルまたは7−置換ナフタレン−2−イル;2−置換フェニル、4−置換フ
ェニルまたは2,4−ジ置換フェニル;未置換のベンゾチアゾル−2−イルまた
は5−置換ベンゾチアゾル−2−イル;未置換のベンゾキサゾル−2−イルまた
は5−置換ベンゾキサゾル−2−イル;未置換のベンズイミダゾル−2−イルま
たは5−置換ベンズイミダゾル−2−イル;未置換のチオフェン−2−イル、3
−置換チオフェン−2−イル、6−置換チオフェン−2−イルまたは3,6−ジ
置換チオフェン−2−イル;未置換のベンゾフラン−2−イル、3−置換ベンゾ
フラン−2−イル、6−置換ベンゾフラン−2−イルまたは3,6−ジ置換ベン
ゾフラン−2−イル;3−置換ベンゾフラン−6−イルまたは3,7−ジ置換ベ
ンゾフラン−6−イルであり、ここで置換基は環系置換基、より好ましくは、フ
ェニル、置換フェニル、チエニル、置換チエニル、シクロアルキル、低級アルキ
ル、分枝鎖アルキル、フルオロ、クロロ、アルコキシ、アラルコキシ、トリフル
オロメチルおよびトリフルオロメチルオキシよりなる群から選択される置換基で
ある請求項1記載の化合物。 【請求項32】 a=0であり、Aが-O-または-NR13-であり;R13は水素ま
たはアルキルであり;R3およびR4はともに独立して水素であり;b=1であり;
そしてArIは3−置換キノリン−2−イル、4−置換キノリン−2−イル、6
−置換キノリン−2−イル、7−置換キノリン−2−イル、未置換のキノキサリ
ン−2−イル、3−置換キノキサリン−2−イル、6−置換キノキサリン−2−
イル、3,6−ジ置換キノキサリン−2−イル、未置換のキナゾリン−2−イル
、4−置換キナゾリン−2−イル、6−置換キナゾリン−2−イル、未置換のイ
ソキノリン−3−イル、6−置換イソキノリン−3−イル、7−置換イソキノリ
ン−3−イル、4−置換オキサゾル−2−イル、4,5−ジ置換オキサゾル−2
−イル、4−置換チアゾル−2−イル、4,5−ジ置換チアゾル−2−イル、5
−置換イミダゾル−2−イル、3,5−ジ置換イミダゾル−2−イル、1−置換
ピラゾル−3−イル、3−置換ピラゾル−5−イル、3−置換ピリジン−2−イ
ル、5−置換ピリジン−2−イル、6−置換ピリジン−2−イルまたは3,5−
ジ置換ピリジン−2−イル、3−置換ピラジン−2−イル、5−置換ピラジン−
2−イル、6−置換ピラジン−2−イル、3,5−ジ置換ピラジン−2−イル、
5−置換ピリミジン−2−イル、6−置換ピリミジン−2−イル、6−置換ピリ
ダジン−3−イル、4,6−ジ置換ピリダジン−3−イル、未置換ベンゾチアゾ
ル−2−イル、5−置換ベンゾチアゾル−2−イル、未置換のベンゾキサゾル−
2−イル、5−置換ベンゾキサゾル−2−イル、未置換のベンズイミダゾル−2
−イル、5−置換ベンズイミダゾル−2−イル、3−置換ベンゾフラン−6−イ
ルまたは3,7−ジ置換ベンゾフラン−6−イルである請求項1記載の化合物。 【請求項33】 式Iが下記式(Ia): 【化18】[式中、 【化19】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり; a=1であり; b=0であり; R1およびR2は水素であり; Aは-O-であり; R5、R6、R7、R8は水素であり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; ZはR21O2C-、R21OC-、シクロイミド、-CN、R21O2SHNCO-、R21O2SHN-、(R21)2 NCO-、R21O-2,4-チアゾリジンジオニルまたはテトラゾリルであり; R′およびR″は環系置換基、より好ましくは、R′は水素、低級アルキル、ハ
ロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであり;そしてR″は
低級アルキル、水素、アラルキルオキシ、アルコキシ、シクロアルキルアルキル
オキシまたはハロである]により表される請求項1記載の化合物。 【請求項34】 【化20】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり; a=1であり; Aは 【化21】 であり; g=2、3、4または5であり; R1、R2、R3、R4、R15およびR16は水素であり; b=0または1であり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; Zは-CO2Hであり; R′およびR″は環系置換基、より好ましくは、R′は水素、低級アルキル、ハ
ロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであり;そしてR″は
低級アルキル、アルコキシ、ララルコキシ、シクロアルキルアルコキシまたはハ
ロである請求項33記載の化合物。 【請求項35】 【化22】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり; a=1であり; Aは 【化23】 であり; g=2、3、4または5であり; R1、R2、R3、R4、R15およびR16は水素であり; b=0または1であり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; Zは-CO2Hであり; R′は水素であり;そしてR″は低級アルキルである請求項33記載の化合物。 【請求項36】 【化24】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり; a=1であり; Aは 【化25】 であり; g=2、3、4または5であり; R1、R2、R3、R4、R15およびR16は水素であり; R7およびR8は独立して水素であり; b=0または1であり; c=0であり; d=1であり; BおよびEは化学結合であり; Zは-CO2Hであり; R′およびR″は環系置換基、より好ましくは、R′は水素、低級アルキル、ハ
ロ、アルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルオキシであり;そしてR″は
低級アルキル、アルコキシ、アラルコキシ、シクロアルキルアルコキシまたはハ
ロである請求項33記載の化合物。 【請求項37】 【化26】 は独立して、アリール、縮合アリールシクロアルケニル、縮合アリールシクロア
ルキル、縮合アリールヘテロサイクレニル、縮合アリールヘテロサイクリル、ヘ
テロアリール、縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、縮合ヘテロアリールシク
ロアルキル、縮合ヘテロアリールヘテロサイクレニルまたは縮合ヘテロアリール
ヘテロサイクリルであり; a=1であり; Aは 【化27】 であり; g=2、3、4または5であり; R1、R2、R3、R4、R15およびR16は独立して水素であり; R7およびR8は水素であり; b=0または1であり; c=0であり; d=1であり; BおよびEは化学結合であり; Zは-CO2Hであり; R′は水素であり;そしてR″は低級アルキルである請求項33記載の化合物。 【請求項38】 a=0〜2であり; b=0〜1であり; Aは-O-または-NR13-であり; R1、R2、R3およびR4は独立して水素であり; R13は水素、R22OC-またはアルキルであり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; Zは-CO2Hであり; R′およびR″は環系置換基、より好ましくは、R′は低級アルキル、ハロ、ア
ルコキシ、アリールオキシまたはアラルキルであり;そしてR″は低級アルキル
またはハロである請求項33記載の化合物。 【請求項39】 a=1または2であり; Aは-O-であり; b=0であり; R1、R2、R7およびR8は独立して水素であり; c=0であり; d=1であり; BおよびEは化学結合であり; R′は水素、ハロまたはベンジルオキシであり; R″は低級アルキル、好ましくはメチルであり; Zは-CO2Hである請求項33記載の化合物。 【請求項40】 a=1または2であり; Aは-O-であり; b=0であり; R1、R2、R7およびR8は独立して水素であり; c=0であり; d=1であり; BおよびEは化学結合であり; R′は水素、ハロまたはベンジルオキシであり; R″は低級アルキル、好ましくはメチルであり; Zは-CO2Hである請求項33記載の化合物。 【請求項41】 a=1または2であり; Aは-O-であり; b=0であり; R1、R2、R7およびR8は独立して水素であり; c=0であり; Bは-O-であり; d=1であり; BおよびEは化学結合であり; R′はハロであり; R″は低級アルキル、好ましくはメチルであり; Zは-CO2Hである請求項33記載の化合物。 【請求項42】 a=1であり; R1およびR2は水素であり; Aは-O-であり; b=0であり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; R′は水素、アラルコキシまたはハロであり; R″は低級アルキル、好ましくはメチルであり; Zは-CO2Hである請求項33記載の化合物。 【請求項43】 a=1であり; Aは-O-であり; b=0であり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; R′は水素であり; R″は低級アルキルであり; Zは-CO2Hである請求項33記載の化合物。 【請求項44】 【化28】 はアリールまたはヘテロアリールであり; a=1であり; Aは-O-であり; b=0であり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; R′は水素であり; R″は低級アルキルであり; Zは-CO2Hである請求項33記載の化合物。 【請求項45】 【化29】 は場合により置換されたアザヘテロアリールであり; a=1であり; Aは-O-であり; b=0であり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; R′は水素であり; R″は低級アルキルであり; Zは-CO2Hである請求項33記載の化合物。 【請求項46】 【化30】 は場合により置換されたキノリニル、または5員のヘテロアリール基であり、こ
こでヘテロアリール基は場合により置換されたフェニルまたは場合により置換さ
れたシクロヘキシルで置換されており; a=1であり; Aは-O-であり; b=0であり; c=0であり; d=0であり; BおよびEは化学結合であり; R′は水素であり; R″は低級アルキルであり; Zは-CO2Hである請求項33記載の化合物。 【請求項47】 下記物質: 【化31】 【化32】 【化33】 【化34】 【化35】 【化36】 【化37】 【化38】 【化39】 【化40】 【化41】 【化42】 【化43】よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。 【請求項48】 下記物質: 【化44】 【化45】よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。 【請求項49】 下記物質: 【化46】よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。 【請求項50】 下記物質: 【化47】 よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。 【請求項51】 下記物質: 【化48】 よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。 【請求項52】 下記物質: 【化49】 よりなる群から選択される請求項1記載の化合物。 【請求項53】 請求項1記載の化合物の製薬上許容しうる量および製薬上
許容しうる担体を含有する医薬組成物。 【請求項54】 化合物またはその製薬上許容しうる塩の薬学的有効量を患
者に投与することを包含する、PPARリガンド結合活性を有する請求項1記載
の化合物により調節されることのできる生理学的疾患を罹患している患者の治療
方法。 【請求項55】 疾患がインシュリン、グルコース、遊離脂肪酸(FFA)また
はトリグリセリドの生理学的に有害な血中濃度に関わるものである請求項54記
載の方法。 【請求項56】 生理学的疾患が高血糖症である請求項54記載の方法。 【請求項57】 高血糖症が糖尿病である請求項56記載の方法。 【請求項58】 高血糖症がII型糖尿病である請求項56記載の方法。 【請求項59】 生理学的疾患が高インスリン血症である請求項54記載の
方法。 【請求項60】 高インスリン血症がX症候群である請求項59記載の方法
。 【請求項61】 生理学的疾患がインスリン抵抗性である請求項54記載の
方法。 【請求項62】 生理学的疾患が心臓血管症状である請求項54記載の方法
。 【請求項63】 心臓血管症状がアテローム性動脈硬化症である請求項62
記載の方法。 【請求項64】 生理学的疾患が高脂血症である請求項54記載の方法。 【請求項65】 生理学的疾患が高血圧である請求項54記載の方法。 【請求項66】 生理学的疾患が摂食障害である請求項54記載の方法。 【請求項67】 媒介がアゴニスト型である請求項54記載の方法。 【請求項68】 媒介がアンタゴニスト型である請求項54記載の方法。 【請求項69】 請求項1記載の化合物にPPARγ受容体を接触させるこ
とを包含するPPARγ受容体の活性を媒介する方法。 【請求項70】 請求項33記載の化合物の製薬上許容しうる量および製薬
上許容しうる担体を含有する医薬組成物。 【請求項71】 化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的有効量を患
者に投与することを包含する、PPARリガンド結合活性を有する請求項33記
載の化合物により調節されることのできる生理学的疾患を罹患している患者の治
療方法。 【請求項72】 疾患がインスリン、グルコース、遊離脂肪酸(FFA)また
はトリグリセリドの生理学的に有害な血中濃度に関わるものである請求項71記
載の方法。 【請求項73】 生理学的疾患が高血糖症である請求項71記載の方法。 【請求項74】 高血糖症が糖尿病である請求項71記載の方法。 【請求項75】 高血糖症がII型糖尿病である請求項71記載の方法。 【請求項76】 生理学的疾患が高インスリン血症である請求項71記載の
方法。 【請求項77】 高インスリン血症がX症候群である請求項76記載の方法
。 【請求項78】 生理学的疾患がインスリン抵抗性である請求項71記載の
方法。 【請求項79】 生理学的疾患が心臓血管症状である請求項71記載の方法
。 【請求項80】 心臓血管症状がアテローム性動脈硬化症である請求項79
記載の方法。 【請求項81】 生理学的疾患が高脂血症である請求項71記載の方法。 【請求項82】 生理学的疾患が高血圧である請求項71記載の方法。 【請求項83】 生理学的疾患が摂食障害である請求項71記載の方法。 【請求項84】 媒介がアゴニスト型である請求項71記載の方法。 【請求項85】 媒介がアンタゴニスト型である請求項71記載の方法。 【請求項86】 請求項33記載の化合物にPPAR受容体を接触させるこ
とを包含するPPAR受容体の活性を媒介する方法。 【請求項87】 化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的有効量を患
者に投与することを包含する、PPARγリガンド結合活性を有する化合物によ
り調節されることのできる生理学的疾患を罹患している患者の治療方法であって
、上記化合物が、下記化合物: 【化50】よりなる群から選択される上記治療方法。 【請求項88】 化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的有効量を患
者に投与することを包含する、PPARαリガンド結合活性を有する化合物によ
り調節されることのできる生理学的疾患を罹患している患者の治療方法であって
、上記化合物が、下記化合物: 【化51】 よりなる群から選択される上記治療方法。 【請求項89】 化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的有効量を患
者に投与することを包含する、PPARαおよびPPARγ結合活性を有する化
合物により調節されることのできる生理学的疾患を罹患している患者の治療方法
であって、上記化合物が、下記化合物: 【化52】 よりなる群から選択される上記治療方法。 【請求項90】 化合物または製薬上許容しうるその塩の薬学的有効量を患
者に投与することを包含する、PPARαおよびPPARδ結合活性を有する化
合物により調節されることのできる生理学的疾患を罹患している患者の治療方法
であって、上記化合物が、下記化合物: 【化53】 よりなる群から選択される上記治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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