JPWO2002081428A1 - ベンゼン化合物およびその塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、高血糖症、高脂血症、炎症性疾患の予防・治療に有用な新規ベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物およびそれらからなる医薬に関する。
従来の技術
糖尿病(Diabetes mellitus)は内因性インスリン(膵臓のランゲルハンス島β細胞で産生・分泌される血糖低下ホルモン)の絶対的または相対的欠乏による持続的な高血糖状態のことをいい、この状態が引き起こす代謝異常が様々な病態となって現れる疾患である。
糖尿病は、治療上インスリンの投与が絶対的に必要なインスリン依存性糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus:IDDM:第一型糖尿病)とインスリン非依存性糖尿病(non insulin dependent diabetes mellitus:NIDDM:第二型糖尿病)および、その他の糖尿病(二次性糖尿病:他の病気の一つの症状として糖尿病が発症する場合)とに大別される。
特に生活の近代化に伴い、過食、運動不足などによりNIDDMが急増し、社会問題となっている。IDDMが主に小児に発症するのに対し、NIDDMは一般に中年以降の発症が多く我が国糖尿病の大部分を占める。遺伝的な素因に上記のような過食、運動不足、肥満、ストレスなどインスリンの働きを妨げる誘因(インスリン抵抗性)が加わり、発症するといわれている。
このように糖尿病にはカロリーの過剰摂取と運動不足による肥満が関係しているため、その治療は食餌療法、運動療法、および薬物療法を三本柱とする。
しかし、昨今の高齢化にともなう高齢者の増加で食餌療法や運動療法が難しい場合も少なくない。
NIDDMの薬物療法では、経口血糖降下薬としてトルブタマイド、クロルプロパマイド、トラザミドなどのスルホニルウレア(SU)薬と塩酸メトホルミン、ブホルミンなどのビグアナイド(BG)薬などが使用されているが、NIDDMの病態の特徴はインスリン不足とインスリン抵抗であり、膵臓β細胞からのインスリン分泌を刺激するSU薬では、インスリン分泌は十分あるのに標的臓器で上手くコントロールされずに高血糖がみられるというNIDDMのインスリン抵抗性に対しては、有効な治療薬とはいえなかった。また、BG薬には乳酸アシドーシス発症の危険性があり一定の制限下用いられることになる。さらにこれらの薬物では副作用として重篤な低血糖を起こす場合も多かった。
これらを改善するため新しい作用機序の薬物開発が進められており、トログリタゾン(Troglitazone)、ピオグリタゾン(Pioglitazone)、ロシグリタゾン(Rosiglitazone)などのチアゾリジン誘導体はインスリン抵抗性改善薬と呼ばれ、膵臓からのインスリンの分泌を促進することなく、インスリン抵抗性を改善(インスリン作用を増強)し、血糖を低下させることができ近年注目を集めている。
チアゾリジン系の薬剤は脂肪細胞の分化に関係し、核内受容体であるPPARγ(peroxisome proliferator−activated receptor gamma:脂肪細胞の分化に重要な転写因子)を介してその作用を発現していることがわかってきた(J.Biol.Chem.,270,p12953−12956,1995)。この前脂肪細胞の分化によりTNFα、FFAおよびleptinの分泌の少ない未成熟な小さな脂肪細胞が増加し、結果としてインスリン抵抗性が改善される。
上記トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなどのチアゾリジン誘導体もPPARγのagonistとして作用し、インスリン抵抗性改善効果を発現している。
ところで、PPARにはγの他にもα、β(δ)などいくつかのサブタイプが発見されており、いずれも脂質代謝に関係する遺伝子の発現を調節している。これらのサブタイプは同一生物種内でのホモロジーよりも、各サブタイプの異性物種の間でのホモロジーが高いこと、および組織分布についてもγがほとんど脂肪組織に局在するのに対し、αは主に肝臓、それから心臓や腎臓に存在していることから、各サブタイプのそれぞれが独立した機能を担っていると考えられていた。近年PPARγはLPL、acyl−CoA carboxylase、GPDHなどの遺伝子群の発現を亢進し、当を脂質に変え貯蔵する脂質同化作用を主として仲介するのに対して、PPARαは脂肪酸の細胞内への取り込み及びその酸化に関連した遺伝子群の発現を調節し資質を分解する脂質異化作用を仲介することがわかってきた。
PPAR受容体リガンドとして、ジアリール酸誘導体がWO00/64888Aに、トリアリール誘導体がWO00/64876Aに開示されている。
PPARγ及びαのdual agonistであるチアゾリジン誘導体としては特開平9−48771号公報などで開示される化合物が知られている。
また、カルボン酸部分をその構造内に有するインスリン抵抗性改善剤としてはいくつかの化合物が知られている(Current Pharmaceutical Design,2,No.1,p85−102,1996;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,6,No.17,p2121−2126,1996)。
しかし、PPARγagonistの一部の薬物では肝障害が報告されており使用にあたり注意が必要であり、その治療効果および毒性など副作用の両面で未だ十分に満足する薬物は得られていない。
また、チアゾリジン部分をカルボン酸誘導体に置換した化合物は、文献的紹介にとどまり上市されていない。さらにそのような化合物がPPARγおよびαのdual agonistとして使用できることは報告がなく、ましてやγ、α、およびβ(δ)のtriple agonist作用については全く知られていない。しかし、上記で述べたようなPPARγagonistの毒性はチアゾリジン部分に由来する特有のものという推測もあり、それ以外の新たな構造で上記の作用を発現する化合物を発見できれば毒性を完全に回避できる可能性があり非常に有用である。
これまでの薬物は動脈硬化と密接な関連を有する中性脂肪(TG:Triglyceride)に関しても、その効果は未だ十分ではない。
さらにPPARβ(δ)は脂肪細胞分化の誘導作用が知られており(J.Biol.Chem.,274,No.31,p21920−21925)、これによりコレステロールが低下することも報告されており(WO9904815)、さらにこのサブタイプに対するagonist活性をも有する化合物を発見できれば、これまでのインスリン抵抗性改善薬のさらなる活性の向上や、肝毒性などの副作用の軽減が期待できる。
上記の点から優れた薬剤の開発が待望されている。
発明の開示
本発明者らは、これら種々点を満たす抗高血糖症の予防や治療に有効な医薬の提供を目的とし、鋭意研究を行った結果、新規な構造を有するカルボン酸誘導体が、優れた抗高血糖・抗高脂血作用を有することを見いだし、本発明を完成した。
すなわち本発明は、1)一般式
(式中、Xは、1)1以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または2)1以上の置換基を有していてもよい5員ないし10員のヘテロアリール基を;Yは、一般式
(上記式中、Ry1、Ry2、およびRy3は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基をそれぞれ示す)で示される基を;Zは、一般式
(式中、mは0から2の整数を、Rz1、Rz2、Rz3、およびRz4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリールオキシ基、C6−10アリールC1−6アルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、またはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルオキシ基をそれぞれ示す)で示される基を;R1、R2、R3、およびR4は、1)それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示すか、2)R1およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R2およびR3はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または3)R1およびR2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R3およびR4はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、a)Rz3および/またはRz4がハロゲン化C1−6アルコキシ基を示す場合、R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、1個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、b)前記a)以外の場合、R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。)で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;2)Yが一般式
(式中の記号は前記定義に同じ基を示す。)で示される基である1)記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;3)mが1であり、Rz1およびRz2が水素原子である1)または2)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;4)Rz3またはRz4のいずれか1の基がC1−6アルコキシ基またはハロゲン化C1−6アルコキシ基である1)ないし3)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;5)Rz3が水素原子であり、Rz4がイソプロポキシ基である1)ないし4)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;6)R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個の基が水素原子である1)ないし5)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;7)Xの置換基が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基、C1−6アルキルC6−10アリール基、およびC6−10アリールC1−6アルキル基からなる群より任意に選ばれた1または2以上の基である1)ないし6)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;8)一般式
(式中、Xは1)1以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または2)1以上の置換基を有していてもよい5員ないし10員のヘテロアリール基を;Rz4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリールオキシ基、C6−10アリールC1−6アルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、またはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルオキシ基を;R1、R2、R3、およびR4は、1)それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示すか、2)R1およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R2およびR3はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または3)R1およびR2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R3およびR4はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、a)Rz3および/またはRz4がハロゲン化C1−6アルコキシ基を示す場合、R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、1個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、b)前記a)以外の場合、R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。)で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;9)Rz4がC1−6アルコキシ基またはハロゲン化C1−6アルコキシ基である8)記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;10)Rz4がイソプロポキシ基である8)または9)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;11)R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個の基が水素原子である8)ないし10)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;12)Xの置換基が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基、C1−6アルキルC6−10アリール基、およびC6−10アリールC1−6アルキル基からなる群より任意に選ばれた1または2以上の基である8)ないし11)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物;13)一般式
(式中、Xは1)1以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または2)1以上の置換基を有していてもよい5員ないし10員のヘテロアリール基を;Yは、一般式
(上記式中、Ry1、Ry2、およびRy3は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基をそれぞれ示す)で示される基を;Zは、一般式
(式中、mは0から2の整数を、Rz1、Rz2、Rz3、およびRz4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリールオキシ基、C6−10アリールC1−6アルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、またはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルオキシ基をそれぞれ示す)で示される基を;R1、R2、R3、およびR4は、1)それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示すか、2)R1およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R2およびR3はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または3)R1およびR2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R3およびR4はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、a)Rz3および/またはRz4がハロゲン化C1−6アルコキシ基を示す場合、R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、1個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、b)前記a)以外の場合、R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。)で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物からなる医薬;14)PPARαおよびγのデュアルアゴニスト作用に基づく医薬である13)記載の医薬;15)PPARα、β(δ)およびγのトリプルアゴニスト作用に基づく医薬である13)記載の医薬;16)インスリン抵抗性改善剤である13)ないし15)いずれか1記載の医薬;17)糖尿病の予防・治療剤である13)ないし15)いずれか1記載の医薬;18)X症候群の予防・治療剤である13)ないし15)いずれか1記載の医薬;19)消化器疾患の予防・治療剤である13)ないし15)いずれか1記載の医薬;20)消化器疾患が、1.消化管の炎症性疾患、2.消化管の増殖性疾患、および3.消化管の潰瘍性疾患から選ばれる1の疾患である19)記載の医薬;21)消化管の炎症性疾患が、1.潰瘍性大腸炎、2.クローン病、3.膵炎、および4.胃炎から選ばれる1の疾患である20)記載の医薬;22)消化管の炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である20)記載の医薬;23)1)ないし12)いずれか1記載の化合物を有効成分とするインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患に対する予防・治療剤;24)1)ないし12)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与してインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患を予防・治療する方法;25)1)ないし12)いずれか1記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造に用いること、に関する。
本発明はまた、前記1)ないし12)いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、X症候群、又は1)(1)潰瘍性大腸炎、(2)クローン病、(3)膵炎および(4)胃炎を含む消化管の炎症性疾患、2)消化管の増殖性疾患および3)消化管の潰瘍性疾患を含む消化器疾患の予防・治療剤を提供する。
更に、本発明は、前記1)ないし12)いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、糖尿病、X症候群、又は1)(1)潰瘍性大腸炎、(2)クローン病、(3)膵炎および(4)胃炎を含む消化管の炎症性疾患、2)消化管の増殖性疾患および3)消化管の潰瘍性疾患を含む消化器疾患を予防・治療する方法を提供する。
また、本発明は、前記1)ないし12)いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を、糖尿病、X症候群、又は1)(1)潰瘍性大腸炎、(2)クローン病、(3)膵炎および(4)胃炎を含む消化管の炎症性疾患、2)消化管の増殖性疾患および3)消化管の潰瘍性疾患を含む消化器疾患の予防・治療剤の製造に用いることを提供する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異生体などの総ての異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
次に本明細書中で使用される語句について詳細に説明する。
C1−6アルキル基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基を示し、具体的には例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、sec−ペンチル基、t−ペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、i−ヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−1−メチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、sec−ペンチル基、t−ペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、n−ヘキシル基、i−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル基、i−ペンチル基、sec−ペンチル基、t−ペンチル基、ネオペンチル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基である。
ここで、「置換基を有していてもよい」とは、具体的には例えば、水酸基;チオール基;ニトロ基;モルホリノ基;チオモルホリノ基;フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子;ニトリル基;アジド基;ホルミル基;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などのアルキル基;ビニル基、アリル基、プロペニル基などのアルケニル基;エチニル基、ブチニル基、プロパルギル基などのアルキニル基、低級アルキル基に対応するメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基;フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、フルオロエチル基などのハロゲノアルキル基:ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基などのヒドロキシアルキル基;グアニジノ基;ホルムイミドイル基;アセトイミドイル基;カルバモイル基;チオカルバモイル基;カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基などのカルバモイルアルキル基;メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基などのアルキルカルバモイル基;カルバミド基;アセチル基などのアルカノイル基;アミノ基;メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などのアルキルアミノ基;ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基などのジアルキルアミノ基;アミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基などのアミノアルキル基;カルボキシ基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基;メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基、プロポキシカルボニルエチル基などのアルコキシカルボニルアルキル基;メチルオキシメチル基、メチルオキシエチル基、エチルオキシメチル基、エチルオキシエチル基などのアルキルオキシアルキル基;メチルチオメチル基、メチルチオエチル基、エチルチオメチル基、エチルチオエチル基などのアルキルチオアルキル基;アミノメチルアミノメチル基、アミノエチルアミノメチル基などのアミノアルキルアミノアルキル基;メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基などのアルキルカルボニルオキシ基;オキシメチル基、ベンジルオキシエチルオキシエチル基などのアリールアルコキシアルコキシアルキル基;ヒドロキシエチルオキシメチル基、ヒドロキシエチルオキシエチル基などのヒドロキシアルコキシアルキル基;ベンジルオキシメチル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシプロピル基などのアリールアルコキシアルキル基;トリメチルアンモニオ基、メチルエチルメチルアンモニオ基、トリエチルアンモニオ基などの第四級アンモニオ基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのシクロアルキル基;シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などのシクロアルケニル基;フェニル基、ピリジニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基などのアリール基;メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などのアルキルチオ基;フェニルチオ基、ピリジニルチオ基、チエニルチオ基、フリルチオ基、ピロリルチオ基などのアリールチオ基;ベンジル基、トリチル基、ジメトキシトリチル基などのアリール低級アルキル基;スルホニル基、メシル基、p−トルエンスルホニル基などの置換スルホニル基;ベンゾイル基などのアリロイル基;フルオロフェニル基、ブロモフェニル基などのハロゲノアリール基;メチレンジオキシ基などのオキシアルコキシ基などの置換基で置換されていてもよいことを意味する。
「1以上の置換基を有していてもよい」とは、これらの基を任意に組み合わせて1または複数個有していてもよいことを意味し、例えば水酸基、チオール基、ニトロ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ハロゲン原子、ニトリル基、アジド基、ホルミル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基、スルホニル基などで置換されたアルキル基;アルケニル基;アルキニル基;アルコキシ基なども本願発明中に含まれる。
以下、本願発明中において「置換基を有していてもよい」および「1以上の置換基を有していてもよい」とは上記意味を有するものとする。
C1−6アルコキシ基とは、炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基を示し、具体的には前記アルキル基の末端に酸素原子が結合したものが相当し、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、i−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、t−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、1,1−ジメチルプロポキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、n−ヘキシルオキシ基、i−ヘキシルオキシ基、1−メチルペンチルオキシ基、2−メチルペンチルオキシ基、3−メチルペンチルオキシ基、1,1−ジメチルブトキシ基、1,2−ジメチルブトキシ基、2,2−ジメチルブトキシ基、1,3−ジメチルブトキシ基、2,3−ジメチルブトキシ基、3,3−ジメチルブトキシ基、1−エチルブトキシ基、2−エチルブトキシ基、1,1,2−トリメチルプロポキシ基、1,2,2−トリメチルプロポキシ基、1−エチル−1−メチルプロポキシ基、1−エチル−2−メチルプロポキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、i−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、t−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、1,1−ジメチルプロポキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、n−ヘキシルオキシ基、i−ヘキシルオキシ基であり、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、i−ペンチルオキシ基、sec−ペンチルオキシ基、t−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、1−メチルブトキシ基、2−メチルブトキシ基、1,1−ジメチルプロポキシ基、1,2−ジメチルプロポキシ基、さらに好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基、n−ブトキシ基、i−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、t−ブトキシ基、もっとも好ましくはメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、i−プロポキシ基である。
ハロゲン化C1−6アルキル基とは、上記炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル基において、置換可能な部位が1以上のハロゲン原子で置換された基を示す。ここでハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などをいう。従ってハロゲン化C1−6アルキル基とは具体的には例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、1−フルオロエチル基、1,1,1−トリフルオロエチル基、1,1,2,2−テトラフルオロエチル基、1−クロロエチル基、1−ブロモエチル基、2−フルオロエチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、1,2−ジクロロエチル基、1,2−ジフルオロエチル基、1,2−ジブロモエチル基、1−フルオロ−2−クロロエチル基、2−フルオロ−1−クロロエチル基、2−ブロモ−1−クロロエチル基、3−ブロモプロピル基、3,3,3−トリフルオロプロピル基、4−クロロブチル基、1,1−ジメチル−3−クロロエチル基、1,1−ジメチル−3−フルオロエチル基、2,2−ジメチル−4−ブロモブチル基、2,2−ジメチル−4−フルオロブチル基、3−クロロプロピル基、3−フルオロプロピル基などが挙げられる。
同様にしてハロゲン化C1−6アルコキシ基とは、上記炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基において、置換可能な部位が1以上のハロゲン原子で置換された基を示す。具体的には例えばフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、1−フルオロエトキシ基、1,1,1−トリフルオロエトキシ基、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ基、1−クロロエトキシ基、1−ブロモエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2−クロロエトキシ基、2−ブロモエトキシ基、1,2−ジクロロエトキシ基、1,2−ジフルオロエトキシ基、1,2−ジブロモエトキシ基、1−フルオロ−2−クロロエトキシ基、2−フルオロ−1−クロロエトキシ基、2−ブロモ−1−クロロエトキシ基、3−ブロモプロポキシ基、3,3,3−トリフルオロプロポキシ基、4−クロロブトキシ基、1,1−ジメチル−3−クロロエトキシ基、1,1−ジメチル−3−フルオロエトキシ基、2,2−ジメチル−4−ブロモブトキシ基、2,2−ジメチル−4−フルオロブトキシ基、3−クロロプロポキシ基、3−フルオロプロポキシ基などが挙げられる。
C3−7シクロアルキル基とは、炭素数3〜7の環状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。
C3−7シクロアルキルオキシ基とは、炭素数3〜7の環状のアルコキシ基を意味し、具体的には例えば、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基が挙げられる。
C6−10アリール基とは炭素数6ないし10の芳香族炭化水素基をいい、具体的には例えば、フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、1−ペンタレニル基、2−ペンタレニル基、1−インデニル基、2−インデニル基、1−アズレニル基、2−アズレニル基などが挙げられる。好ましくはフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。
C6−10アリールオキシ基とは、上記炭素数6ないし10のアリール基において、その末端に酸素原子が結合したものが相当し、具体的には例えば、フェニルオキシ基、1−ナフチルオキシ基、2−ナフチルオキシ基、1−ペンタレニルオキシ基、2−ペンタレニルオキシ基、1−インデニルオキシ基、2−インデニルオキシ基、1−アズレニルオキシ基、2−アズレニルオキシ基などが挙げられる。好ましくはフェニルオキシ基、1−ナフチルオキシ基、2−ナフチルオキシ基であり、より好ましくはフェニルオキシ基である。
ここで、ヘテロ原子とは、具体的には酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リン、砒素、アンチモン、ケイ素、ゲルマニウム、スズ、鉛、ホウ素、水銀などが挙げられ、好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子、リンであり、より好ましくは酸素原子、硫黄原子、窒素原子であり、さらに好ましく硫黄原子、窒素原子である。
以下本明細書中において、「ヘテロ原子を有していてもよい」におけるヘテロ原子とは、上記定義を意味する。
5員ないし10員のヘテロアリール基とは、5員ないし10員の、環中に1以上のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素基を示し、具体的には例えば、ピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンなどが挙げられ、好ましくはピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、クロメン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、フタラジン、プリン、プテリジン、チエノフラン、イミダゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾール、ベンズイミダゾール、イミダゾピリジン、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、ピリドピリミジンであり、より好ましくはピリジン、チオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズチアジアゾールであり、さらに好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、フラザン、チアジアゾール、オキサジアゾール、インドール、イソインドール、インダゾールであり、さらにより好ましくはチオフェン、フラン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、インドールであり、もっとも好ましくはオキサゾール、インドールである。
C1−6アルキルC6−10アリール基とは、上記炭素数6ないし12のアリール基において、置換可能な部分が上記炭素数1ないし6のアルキル基で置換された基をいい、具体的には例えば、トリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、シメニル基、スチリル基などが挙げられる。好ましくはトリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、シメニル基、スチリル基であり、より好ましくはトリル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基であり、さらに好ましくはトリル基、キシリル基、クメニル基である。
C6−10アリールC1−6アルキル基とは、上記炭素数1ないし6のアルキル基において、置換可能な部分が上記炭素数6ないし12のアリール基で置換された基をいい、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、1−ナフチルエチル基、2−ナフチルエチル基、1−ナフチルプロピル基、2−ナフチルプロピル基などが挙げられる。好ましくはベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、1−ナフチルエチル基、2−ナフチルエチル基、1−ナフチルプロピル基、2−ナフチルプロピル基であり、より好ましくはベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基であり、さらに好ましくはベンジル基、フェネチル基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基であり、もっとも好ましくはベンジル基、フェネチル基である。
C6−10アリールC1−6アルキルオキシ基とは、上記C6−10アリールC1−6アルキル基において、その末端に酸素原子が結合したものが相当し、具体的には例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブチルオキシ基、5−フェニルペンチルオキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基、2−ナフチルメチルオキシ基、1−ナフチルエチルオキシ基、2−ナフチルエチルオキシ基、1−ナフチルプロピルオキシ基、2−ナフチルプロピルオキシ基などが挙げられる。好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブチルオキシ基、5−フェニルペンチルオキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基、2−ナフチルメチルオキシ基、1−ナフチルエチルオキシ基、2−ナフチルエチルオキシ基、1−ナフチルプロピルオキシ基、2−ナフチルプロピルオキシ基であり、より好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブチルオキシ基、5−フェニルペンチルオキシ基、6−フェニルヘキシルオキシ基、1−ナフチルメチルオキシ基、2−ナフチルメチルオキシ基であり、さらに好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、3−フェニルプロピルオキシ基、4−フェニルブチルオキシ基であり、もっとも好ましくはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基である。
ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基とは、1以上のヘテロ原子を有していてもよい、炭素数3ないし7の脂環式炭化水素基をいい、該脂環式炭化水素基とは炭素数3〜7の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基であり、より好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基であり、さらに好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基であり、もっとも好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基である。従ってヘテロ原子を有する脂環式炭化水素基とは、具体的には例えば、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基であり、好ましくはジヒドロフラニル基、テトラヒドロフラニル基である。
ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基とは、1以上のヘテロ原子を有していてもよい、炭素数5ないし12の芳香族炭化水素基をいい、該芳香族炭化水素基とは上記炭素数6ないし12のアリール基または上記炭素数6ないし12のアリール基において、置換可能な部分が上記炭素数1ないし6の脂肪族炭化水素基で置換された基をいい、具体的には例えば、フェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、2,3−キシリル基、2,4−キシリル基、2,5−キシリル基、メシチル基、シメニル基、o−クメニル基、m−クメニル基、p−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、1−ナフチルエチル基、2−ナフチルエチル基、as−インダセニル基、s−インダセニル基、アセナフチレニル基などが挙げられる。好ましくはフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、2,3−キシリル基、2,4−キシリル基、2,5−キシリル基、メシチル基、シメニル基、o−クメニル基、m−クメニル基、p−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基、1−ナフチルエチル基、2−ナフチルエチル基、as−インダセニル基、s−インダセニル基、アセナフチレニル基であり、より好ましくはフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、2,3−キシリル基、2,4−キシリル基、2,5−キシリル基、メシチル基、シメニル基、o−クメニル基、m−クメニル基、p−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基、3−フェニルプロピル基、4−フェニルブチル基、5−フェニルペンチル基、6−フェニルヘキシル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基であり、さらに好ましくはフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、2,3−キシリル基、2,4−キシリル基、2,5−キシリル基、メシチル基、シメニル基、o−クメニル基、m−クメニル基、p−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基、α−メチルベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、ベンジリデン基、スチリル基、シンナミル基、シンナミリデン基であり、さらにより好ましくはフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、2,3−キシリル基、2,4−キシリル基、2,5−キシリル基、メシチル基、シメニル基、o−クメニル基、m−クメニル基、p−クメニル基、ベンジル基、フェネチル基であり、もっとも好ましくはフェニル基、o−トリル基、m−トリル基、p−トリル基、2,3−キシリル基、2,4−キシリル基、2,5−キシリル基、ベンジル基である。従って、ヘテロ原子を有する芳香環基とは、具体的には例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、インドリル基、インダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基等が挙げられる。
C2−6アルケニルオキシ基とは、炭素数2〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルケニル基において、その末端に酸素原子が結合したものが相当し、具体的には例えばエテニルオキシ基、1−プロペン−1−イルオキシ基、2−プロペン−1−イルオキシ基、3−プロペン−1−イルオキシ基、1−ブテン−1−イルオキシ基、1−ブテン−2−イルオキシ基、1−ブテン−3−イルオキシ基、1−ブテン−4−イルオキシ基、2−ブテン−1−イルオキシ基、2−ブテン−2−イルオキシ基、1−メチル−1−プロペン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−プロペン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−プロペン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−プロペン−1−イルオキシ基、1−メチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、3−メチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、3−メチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1−メチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、2−メチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、3−メチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、1−エチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、2−エチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、3−エチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1−エチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、2−エチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、3−エチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1−エチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、2−エチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、3−エチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、1−ペンテン−1−イルオキシ基、2−ペンテン−1−イルオキシ基、3−ペンテン−1−イルオキシ基、4−ペンテン−1−イルオキシ基、1−ペンテン−2−イルオキシ基、2−ペンテン−2−イルオキシ基、3−ペンテン−2−イルオキシ基、4−ペンテン−2−イルオキシ基、1−ペンテン−3−イルオキシ基、2−ペンテン−3−イルオキシ基、1−ペンテン−1−イルオキシ基、2−ペンテン−1−イルオキシ基、3−ペンテン−1−イルオキシ基、4−ペンテン−1−イルオキシ基、1−ペンテン−2−イルオキシ基、2−ペンテン−2−イルオキシ基、3−ペンテン−2−イルオキシ基、4−ペンテン−2−イルオキシ基、1−ペンテン−3−イルオキシ基、2−ペンテン−3−イルオキシ基、1−メチル−1−ペンテン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−ペンテン−1−イルオキシ基、3−メチル−1−ペンテン−1−イルオキシ基、4−メチル−1−ペンテン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−ペンテン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−ペンテン−1−イルオキシ基、3−メチル−2−ペンテン−1−イルオキシ基、4−メチル−2−ペンテン−1−イルオキシ基、1−メチル−3−ペンテン−1−イルオキシ基、2−メチル−3−ペンテン−1−イルオキシ基、3−メチル−3−ペンテン−1−イルオキシ基、4−メチル−3−ペンテン−1−イルオキシ基、1−メチル−4−ペンテン−1−イルオキシ基、2−メチル−4−ペンテン−1−イルオキシ基、3−メチル−4−ペンテン−1−イルオキシ基、4−メチル−4−ペンテン−1−イルオキシ基、1−メチル−1−ペンテン−2−イルオキシ基、2−メチル−1−ペンテン−2−イルオキシ基、3−メチル−1−ペンテン−2−イルオキシ基、4−メチル−1−ペンテン−2−イルオキシ基、1−メチル−2−ペンテン−2−イルオキシ基、2−メチル−2−ペンテン−2−イルオキシ基、3−メチル−2−ペンテン−2−イルオキシ基、4−メチル−2−ペンテン−2−イルオキシ基、1−メチル−3−ペンテン−2−イルオキシ基、2−メチル−3−ペンテン−2−イルオキシ基、3−メチル−3−ペンテン−2−イルオキシ基、4−メチル−3−ペンテン−2−イルオキシ基、1−メチル−4−ペンテン−2−イルオキシ基、2−メチル−4−ペンテン−2−イルオキシ基、3−メチル−4−ペンテン−2−イルオキシ基、4−メチル−4−ペンテン−2−イルオキシ基、1−メチル−1−ペンテン−3−イルオキシ基、2−メチル−1−ペンテン−3−イルオキシ基、3−メチル−1−ペンテン−3−イルオキシ基、4−メチル−1−ペンテン−3−イルオキシ基、1−メチル−2−ペンテン−3−イルオキシ基、2−メチル−2−ペンテン−3−イルオキシ基、3−メチル−2−ペンテン−3−イルオキシ基、4−メチル−2−ペンテン−3−イルオキシ基、1−ヘキセン−1−イルオキシ基、1−ヘキセン−2−イルオキシ基、1−ヘキセン−3−イルオキシ基、1−ヘキセン−4−イルオキシ基、1−ヘキセン−5−イルオキシ基、1−ヘキセン−6−イルオキシ基、2−ヘキセン−1−イルオキシ基、2−ヘキセン−2−イルオキシ基、2−ヘキセン−3−イルオキシ基、2−ヘキセン−4−イルオキシ基、2−ヘキセン−5−イルオキシ基、2−ヘキセン−6−イルオキシ基、3−ヘキセン−1−イルオキシ基、3−ヘキセン−2−イルオキシ基、3−ヘキセン−3−イルオキシ基などが挙げられ、好ましくはエテニルオキシ基、1−プロペン−1−イルオキシ基、2−プロペン−1−イルオキシ基、3−プロペン−1−イルオキシ基、1−ブテン−1−イルオキシ基、1−ブテン−2−イルオキシ基、1−ブテン−3−イルオキシ基、1−ブテン−4−イルオキシ基、2−ブテン−1−イルオキシ基、2−ブテン−2−イルオキシ基、1−メチル−1−プロペン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−プロペン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−プロペン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−プロペン−1−イルオキシ基、1−メチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、3−メチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、3−メチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1−メチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、2−メチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、3−メチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、1−エチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、2−エチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、3−エチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1−エチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、2−エチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、3−エチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1−エチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、2−エチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、3−エチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−3−ブテン−1−イルオキシ基であり、より好ましくはエテニルオキシ基、1−プロペン−1−イルオキシ基、2−プロペン−1−イルオキシ基、3−プロペン−1−イルオキシ基、1−ブテン−1−イルオキシ基、1−ブテン−2−イルオキシ基、1−ブテン−3−イルオキシ基、1−ブテン−4−イルオキシ基、2−ブテン−1−イルオキシ基、2−ブテン−2−イルオキシ基、1−メチル−1−プロペン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−プロペン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−プロペン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−プロペン−1−イルオキシ基、1−メチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、3−メチル−1−ブテン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、3−メチル−2−ブテン−1−イルオキシ基、1−メチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、2−メチル−3−ブテン−1−イルオキシ基、3−メチル−3−ブテン−1−イルオキシ基であり、さらに好ましくはエテニルオキシ基、1−プロペン−1−イルオキシ基、2−プロペン−1−イルオキシ基、3−プロペン−1−イルオキシ基、1−ブテン−1−イルオキシ基、1−ブテン−2−イルオキシ基、1−ブテン−3−イルオキシ基、1−ブテン−4−イルオキシ基、2−ブテン−1−イルオキシ基、2−ブテン−2−イルオキシ基であり、もっとも好ましくはエテニルオキシ基、1−プロペン−1−イルオキシ基、2−プロペン−1−イルオキシ基、3−プロペン−1−イルオキシ基である。
C2−6アルキニルオキシ基とは、炭素数2〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルキニル基において、その末端に酸素原子が結合したものが相当し、具体的には例えばエチニルオキシ基、1−プロピン−1−イルオキシ基、2−プロピン−1−イルオキシ基、3−プロピン−1−イルオキシ基、1−ブチン−1−イルオキシ基、1−ブチン−2−イルオキシ基、1−ブチン−3−イルオキシ基、1−ブチン−4−イルオキシ基、2−ブチン−1−イルオキシ基、2−ブチン−2−イルオキシ基、1−メチル−1−プロピン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−プロピン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−プロピン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−プロピン−1−イルオキシ基、1−メチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、3−メチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、3−メチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1−メチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、2−メチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、3−メチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、1−エチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、2−エチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、3−エチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1−エチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、2−エチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、3−エチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1−エチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、2−エチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、3−エチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、1−ペンチン−1−イルオキシ基、2−ペンチン−1−イルオキシ基、3−ペンチン−1−イルオキシ基、4−ペンチン−1−イルオキシ基、1−ペンチン−2−イルオキシ基、2−ペンチン−2−イルオキシ基、3−ペンチン−2−イルオキシ基、4−ペンチン−2−イルオキシ基、1−ペンチン−3−イルオキシ基、2−ペンチン−3−イルオキシ基、1−ペンチン−1−イルオキシ基、2−ペンチン−1−イルオキシ基、3−ペンチン−1−イルオキシ基、4−ペンチン−1−イルオキシ基、1−ペンチン−2−イルオキシ基、2−ペンチン−2−イルオキシ基、3−ペンチン−2−イルオキシ基、4−ペンチン−2−イルオキシ基、1−ペンチン−3−イルオキシ基、2−ペンチン−3−イルオキシ基、1−メチル−1−ペンチン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−ペンチン−1−イルオキシ基、3−メチル−1−ペンチン−1−イルオキシ基、4−メチル−1−ペンチン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−ペンチン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−ペンチン−1−イルオキシ基、3−メチル−2−ペンチン−1−イルオキシ基、4−メチル−2−ペンチン−1−イルオキシ基、1−メチル−3−ペンチン−1−イルオキシ基、2−メチル−3−ペンチン−1−イルオキシ基、3−メチル−3−ペンチン−1−イルオキシ基、4−メチル−3−ペンチン−1−イルオキシ基、1−メチル−4−ペンチン−1−イルオキシ基、2−メチル−4−ペンチン−1−イルオキシ基、3−メチル−4−ペンチン−1−イルオキシ基、4−メチル−4−ペンチン−1−イルオキシ基、1−メチル−1−ペンチン−2−イルオキシ基、2−メチル−1−ペンチン−2−イルオキシ基、3−メチル−1−ペンチン−2−イルオキシ基、4−メチル−1−ペンチン−2−イルオキシ基、1−メチル−2−ペンチン−2−イルオキシ基、2−メチル−2−ペンチン−2−イルオキシ基、3−メチル−2−ペンチン−2−イルオキシ基、4−メチル−2−ペンチン−2−イルオキシ基、1−メチル−3−ペンチン−2−イルオキシ基、2−メチル−3−ペンチン−2−イルオキシ基、3−メチル−3−ペンチン−2−イルオキシ基、4−メチル−3−ペンチン−2−イルオキシ基、1−メチル−4−ペンチン−2−イルオキシ基、2−メチル−4−ペンチン−2−イルオキシ基、3−メチル−4−ペンチン−2−イルオキシ基、4−メチル−4−ペンチン−2−イルオキシ基、1−メチル−1−ペンチン−3−イルオキシ基、2−メチル−1−ペンチン−3−イルオキシ基、3−メチル−1−ペンチン−3−イルオキシ基、4−メチル−1−ペンチン−3−イルオキシ基、1−メチル−2−ペンチン−3−イルオキシ基、2−メチル−2−ペンチン−3−イルオキシ基、3−メチル−2−ペンチン−3−イルオキシ基、4−メチル−2−ペンチン−3−イルオキシ基、1−ヘキシン−1−イルオキシ基、1−ヘキシン−2−イルオキシ基、1−ヘキシン−3−イルオキシ基、1−ヘキシン−4−イルオキシ基、1−ヘキシン−5−イルオキシ基、1−ヘキシン−6−イルオキシ基、2−ヘキシン−1−イルオキシ基、2−ヘキシン−2−イルオキシ基、2−ヘキシン−3−イルオキシ基、2−ヘキシン−4−イルオキシ基、2−ヘキシン−5−イルオキシ基、2−ヘキシン−6−イルオキシ基、3−ヘキシン−1−イルオキシ基、3−ヘキシン−2−イルオキシ基、3−ヘキシン−3−イルオキシ基などが挙げられ、好ましくはエチニルオキシ基、1−プロピン−1−イルオキシ基、2−プロピン−1−イルオキシ基、3−プロピン−1−イルオキシ基、1−ブチン−1−イルオキシ基、1−ブチン−2−イルオキシ基、1−ブチン−3−イルオキシ基、1−ブチン−4−イルオキシ基、2−ブチン−1−イルオキシ基、2−ブチン−2−イルオキシ基、1−メチル−1−プロピン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−プロピン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−プロピン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−プロピン−1−イルオキシ基、1−メチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、3−メチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、3−メチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1−メチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、2−メチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、3−メチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、1−エチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、2−エチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、3−エチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1−エチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、2−エチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、3−エチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1−エチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、2−エチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、3−エチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1,1−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、1,2−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、1,3−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、2,2−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、3,3−ジメチル−3−ブチン−1−イルオキシ基であり、より好ましくはエチニルオキシ基、1−プロピン−1−イルオキシ基、2−プロピン−1−イルオキシ基、3−プロピン−1−イルオキシ基、1−ブチン−1−イルオキシ基、1−ブチン−2−イルオキシ基、1−ブチン−3−イルオキシ基、1−ブチン−4−イルオキシ基、2−ブチン−1−イルオキシ基、2−ブチン−2−イルオキシ基、1−メチル−1−プロピン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−プロピン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−プロピン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−プロピン−1−イルオキシ基、1−メチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、2−メチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、3−メチル−1−ブチン−1−イルオキシ基、1−メチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、2−メチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、3−メチル−2−ブチン−1−イルオキシ基、1−メチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、2−メチル−3−ブチン−1−イルオキシ基、3−メチル−3−ブチン−1−イルオキシ基であり、さらに好ましくはエチニルオキシ基、1−プロピン−1−イルオキシ基、2−プロピン−1−イルオキシ基、3−プロピン−1−イルオキシ基、1−ブチン−1−イルオキシ基、1−ブチン−2−イルオキシ基、1−ブチン−3−イルオキシ基、1−ブチン−4−イルオキシ基、2−ブチン−1−イルオキシ基、2−ブチン−2−イルオキシ基であり、もっとも好ましくはエチニルオキシ基、1−プロピン−1−イルオキシ基、2−プロピン−1−イルオキシ基、3−プロピン−1−イルオキシ基である。
C3−7シクロアルキルC1−6アルキルオキシ基とは、上記炭素数1〜6の直鎖もしくは分枝鎖状のアルコキシ基の置換可能な部位が、上記炭素数3〜7の環状のアルキル基で置換された基をいい、具体的には例えば、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルメトキシ基、シクロペンチルメトキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、シクロヘプチルメトキシ基、1−シクロプロピルエトキシ基、2−シクロプロピルエトキシ基、1−シクロプロピル−n−プロポキシ基、2−シクロプロピル−n−プロポキシ基、3−シクロプロピル−n−プロポキシ基、シクロプロピル−i−プロポキシ基、シクロプロピル−n−ブトキシ基、シクロプロピル−i−ブトキシ基、シクロプロピル−sec−ブトキシ基、シクロプロピル−t−ブトキシ基、シクロプロピル−n−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−i−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−sec−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−t−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ネオペンチルオキシ基であり、より好ましくはシクロプロピル−メトキシ基、シクロプロピル−エトキシ基、シクロプロピル−n−プロポキシ基、シクロプロピル−i−プロポキシ基、シクロプロピル−n−ブトキシ基、シクロプロピル−i−ブトキシ基、シクロプロピル−sec−ブトキシ基、シクロプロピル−t−ブトキシ基、シクロプロピル−n−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−i−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−sec−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−t−ペンチルオキシ基、シクロプロピル−ネオペンチルオキシ基であり、もっとも好ましくはシクロプロピル−メトキシ基、シクロプロピル−エトキシ基、シクロプロピル−n−プロポキシ基、シクロプロピル−i−プロポキシ基などが挙げられる。
上記の通りであるから、本願明細書中で、R2およびR3がいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示す場合、一般式(I)
(式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。)は例えば、下記一般式
(式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。)で表される化合物を意味する。
また、本願明細書中で、R3およびR4がいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示す場合、一般式(I)
(式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。)は例えば、下記一般式
(式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。)で表される化合物を意味する。
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩;酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩;ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩;マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の付加塩;アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
薬理学的に許容できる塩としては、特に種類は限定されないがたとえば塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の付加塩;酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩;メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン塩などの有機スルホン酸の付加塩;トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩;ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩;アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グリシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の付加塩などを挙げることができる。
本発明において、前記一般式(I)を有するベンゼン化合物もしくはその塩が溶媒和物を形成する場合は、それらもすべて本発明に含まれる。
本発明化合物は定法により合成することができるが、例えば以下の方法で合成することができる。
製造法A
式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。
一般式(2a)の化合物はトルエン等の有機溶媒中、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン等の有機塩基存在下で一般式(1a)の化合物とアジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)と反応させることにより製造できる。反応温度としては、−20℃から50℃が好ましい。
一般式(3a)の化合物は酢酸エチル等の有機溶媒中、10%パラジウム炭素、第三ブチルジカーボネート(Boc2O)の存在下で一般式(2a)の化合物を接触水素化還元することにより製造できる。
一般式(4a)の化合物はN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の有機溶媒中、一般式(3a)の化合物をN−ブロモスクシイミド(NBS)と反応させることにより製造できる。反応温度としては、−0℃から50℃が好ましい。
一般式(5a)の化合物はN,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、ジクロロビストリフェニルフォスフィンパラジウム(Cl2Pd(PPh3)2)等の金属触媒、ギ酸ナトリウム等の還元剤の存在下で一般式(4a)の化合物と一酸化炭素を反応させることにより製造できる。反応温度としては、80℃から150℃が好ましい。
一般式(6a)の化合物は、一般式(5a)の化合物にN,N−ジメチルホルムアミドやN−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、ホスホネートを作用させた後、エタノール、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素添加反応を行うことにより製造できる。反応温度としては、0℃から50℃が好ましい。
製造法B
式中、R10は水酸基の保護基を;X、R1、R2、R3、R4、Zは前記定義に同じ基を示す。
一般式(1b)の化合物は、対応する安息香酸、ベンズアルデヒド誘導体を水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等を用いて還元する事により得られる。反応温度としては、−20℃から50℃が好ましい。
一般式(2b)の化合物は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、一般式(1b)の化合物にトリアルキルシリルハライド等のアルキル化剤を反応させることにより得られる。反応温度としては、0℃から50℃が好ましい。
一般式(3b)の化合物は、テトラヒドロフラン等の溶媒中、一般式(2b)の化合物にブチルリチウム(n−BuLi)等の強塩基を作用させて、リチオ化し4−ホルミルモルフォリン等のホルミル化剤を反応させることにより製造できる。反応温度としては−78℃が適当である。
一般式(4b)の化合物は、一般式(3b)の化合物にN,N−ジメチルホルムアミドやN−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、ホスホネートを作用させた後、テトラヒドロフラン等の溶媒中、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)を反応させることにより得られる。反応温度としては、0℃から50℃が好ましい。
一般式(5b)の化合物はトルエン等の有機溶媒中、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン等の有機塩基存在下で一般式(4b)の化合物とアジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)と反応させた後、酢酸エチル等の有機溶媒中、10%パラジウム炭素、第三ブチルジカーボネート(Boc2O)の存在下で接触水素化還元することにより製造できる。反応温度としては、−20℃から50℃が好ましい。
一般式(6b)の化合物は、一般式(5b)の化合物に、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等中で縮合剤、例えば1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理し、また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては氷冷−室温で行うことが出来る。引き続きその化合物をエタノール溶媒中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。反応温度としては室温−加熱還流下で行うことが出来る。
製造法C
式中、各記号は前記定義に同じ基を示す。
一般式(2c)の化合物は、メタノール等の溶媒中、一般式(1c)の化合物にオルトギ酸トリメチル等の脱水剤とトシル酸(p−TsOH)等の酸触媒の存在下、0℃から80℃の温度で、反応させることにより得られる。
一般式(3c)の化合物は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、一般式(2c)の化合物に水素化アルミニウムリチウム等の還元剤を反応させることにより得られるアルコールをトルエン等の有機溶媒中、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン等の有機塩基存在下でアジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)と反応させた後、塩酸等の酸を作用させることにより得られる。
一般式(4c)の化合物は、一般式(3c)の化合物にN,N−ジメチルホルムアミドやN−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン中適当なホスホラン、ホスホネートを作用させた後、エタノール、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒、第三ブチルジカーボネート(Boc2O)の存在下、水素添加反応を行うことにより製造出来る。反応温度としては、0℃から50℃が好ましい。
一般式(5c)の化合物はN,N−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の有機溶媒中、一般式(4c)の化合物をN−イオドスクシイミド(NIS)と反応させることにより製造できる。反応温度としては、−0℃から50℃が好ましい。
一般式(6c)の化合物はN,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、ジクロロビストリフェニルフォスフィンパラジウム等の金属触媒、よう化銅、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下で一般式(5c)の化合物とアセチレンを反応させることにより製造できる。反応温度としては、80℃から150℃が好ましい。
一般式(7c)の化合物はN,N−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下で一般式(6c)の化合物を加熱することにより得られる。反応温度としては、80℃から150℃が好ましい。
一般式(8c)の化合物は、一般式(7c)の化合物にエタノール、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフランなどの溶媒中、パラジウム炭素などの触媒存在下、水素添加反応を行うことにより製造出来る。反応温度としては、0℃から50℃が好ましい。
一般式(9c)、(10c)の化合物は、一般式(7c)、(8c)の化合物に、有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等中で縮合剤、例えば1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理し、また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては氷冷−室温で行うことが出来る。引き続きその化合物をエタノール溶媒中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。反応温度としては室温−加熱還流下で行うことが出来る。
製造法D
式中、R100は水素原子、C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、C3−7シクロアルキル基、C6−10アリール基、C6−10アリールC1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−7シクロアルキルC1−6アルキル基を;X、R1、R2、R3、R4は前記定義に同じ基を示す。
一般式(3d)の化合物は、一般式(1d)の化合物に一般式(2d)の化合物を反応させることにより製造できる。
反応は有機溶媒例えばテトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等中一般式(1d)である化合物と一般式(2d)の化合物をジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン(DBU)、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t−ブトキシカリウム等の存在下で行うことが出来る。反応温度としては氷冷−50℃で行うことが出来る。
一般式(4d)の化合物は一般式(3d)の化合物をエタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム炭素等の触媒存在下還元することにより製造できる。反応温度としてはは氷冷下から室温でおこなうことが出来る。
一般式(5d)の化合物は一般式(4d)の化合物と亜硝酸イソアミルとの反応により製造できる。
反応はクロロホルム等の有機溶媒中、酢酸等有機酸の存在下で一般式(4d)の化合物に亜硝酸イソアミルを加えることにより行うことが出来る。反応温度としては氷冷から50℃で行うことが出来る。
一般式(6d)の化合物は一般式(5d)の化合物と一般式R100−OHの化合物をロジウムアセテートの存在下加熱還流することにより製造できる。
一般式(7d)の化合物は、一般式(6d)の化合物をジクロロメタン、酢酸エチル、エタノール等の溶媒中、強酸、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸等で処理することにより製造できる。
一般式(8d)の化合物は一般式(7d)の化合物にカルボン酸を作用させることにより製造できる。
反応は有機溶媒、例えばジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド等中で縮合剤、例えば1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、シアノリン酸ジエチル等で処理することにより行うことが出来る。また必要なら有機塩基、例えばトリエチルアミン等を添加しても良い。反応温度としては氷冷−室温で行うことが出来る。
一般式(9d)の化合物は一般式(8d)の化合物をエタノール溶媒中、無機塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等で加水分解することにより製造できる。反応温度としては室温−加熱還流下で行うことが出来る。
上記の合成法において、水酸基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基で保護された水酸基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えば水酸基の保護基としてはトリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばメトキシメチル基、2−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、2,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基;例えばt−ブトキシカルボニル基、2−ヨードエトキシカルボニル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;例えば2−プロペニルオキシカルボニル基、2−クロロ−2−プロペニルオキシカルボニル基、3−メトキシカルボニル−2−プロペニルオキシカルボニル基、2−メチル−2−プロペニルオキシカルボニル基、2−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基等のアルケニルオキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカルボニル基、p−メトキシベンジルオキシカルボニル基、o−ニトロベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
次に、アミノ基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく、特に限定されないが、たとえばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換の低級アルカノイル基;ベンジルオキシカルボニル基、t−ブトキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換の低級アルコキシカルボニル基;メチル基、t−ブチル基、2,2,2−トリクロロエチル基、トリチル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基などの置換低級アルキル基;トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基などの置換シリル基;トリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、t−ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、t−ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などの置換シリルアルコキシアルキル基;ベンジリデン基、サリチリデン基、p−ニトロベンジリデン基、m−クロルベンジリデン基、3,5−ジ(t−ブチル)−4−ハイドロキシベンジリデン基、3,5−ジ(t−ブチル)ベンジリデン基などの置換または非置換のベンジリデン基などを挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
また、カルボキシ基の保護基とは、具体例を挙げると、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基で保護されたカルボキシル基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、t−ブチル基のような直鎖状若しくは分枝鎖状の炭素数1〜4の低級アルキル基、例えば2−ヨウ化エチル基、2,2,2−トリクロロエチル基のようなハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、イソブトキシメチル基のような低級アルコキシメチル基、ブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基のような低級脂肪族アシルオキシメチル基、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチル基、1−エトキシカルボニルオキシエチル基のような1−低級アルコキシカルボニルオキシエチル基、例えばベンジル、p−メトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基のようなアラルキル基、ベンズヒドリル基およびフタリジル基等を挙げることができる。
これらの保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2−メトキシエタノール、1,2−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、石油ベンジン、石油エーテルなどの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、N−メチルピロリドン、N,N−ジメチルイミダゾロン、N,N−ジメチルアセトアミド、N,N−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(DBU)、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート,カリウムメチラート,ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる還元剤としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成に用いられているものであればよく特に限定されず、具体的には例えばNaBH4、LiBH4、Zn(BH4)2、Me4NBH(OAc)3、NaBH3CN、Selectride、Super Hydride(LiBHEt3)、LiAlH4、DIBAL、LiAlH(t−BuO)3、Red−al、binapなどの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などが挙げられる。
以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。
本発明に係る医薬は上記の如くPPARのagonist作用によりインスリン抵抗性を改善するものであるが、本願発明はインスリン抵抗性改善剤に限られず、PPAR(α、β(δ)、γ)のagonist作用[例えばPPARαおよびγのデュアルアゴニスト作用に基づいていてもよく、PPARα、β(δ)およびγのトリプルアゴニスト作用に基づいていてもよい]に基づいて様々な医薬として用いることができる。
例えば、PPARはインスリン抵抗性の他に、血中脂質との関係、または炎症疾患との関係(Current Opinion in Lipidol.10:245−257,1999;Jiang,C.,et al.,PPAR−gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines,Nature 391:82−86(1998);Jackson,S.M.,et al.,Peroxisome proliferator−activated receptor activators target human endothelial cells to inhibit leukocyte−endothelial cell interaction.,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.19:2094−2104(1999);Su,C.G.,et al.,A novel therapy for colitis utilizing PPAR−gamma ligands to inhibit the epithelial inflammatory response.,J Clin Invest 1999 Aug;104(4):383−9;Ricote,M.,et al.,The peroxisome proliferator−activated receptor−gamma is a negative regulator of macrophage activation.,Nature 1998 Jan 1;391(6662):79−82)などが知られており、これらで有効とされる目的の疾患にも使用することができる。
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、疾患の種類等により異なるが、通常成人1日当たり100μg〜10gであり1〜数回に分けて投与する。
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口または非経口的に投与することができる。
これら製剤化には通常用いられる賦形剤,結合剤,滑沢剤,着色剤,矯味矯臭剤等,および必要により安定化剤,乳化剤,吸収促進剤,界面活性剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
これらの成分としては例えば、動植物油(大豆油、牛脂、合成グリセライドなど)、炭化水素(流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィンなど)、エステル油(ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピルなど)、高級アルコール(セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコールなど)、シリコン樹脂、シリコン油、界面活性剤(ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなど)、水溶性高分子(ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなど)、アルコール(エタノール、イソプロパノールなど)、多価アルコール(グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなど)、糖(グルコース、ショ糖など)、無機粉体(無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなど)、精製水などが挙げられる。pH調製のためには無機酸(塩酸、りん酸など)、無機酸のアルカリ金属塩(りん酸ナトリウムなど)、無機塩基(水酸化ナトリウムなど)、有機酸(低級脂肪酸、クエン酸、乳酸など)、有機酸のアルカリ金属塩(クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウムなど)、有機塩基(アルギニン、エタノールアミンなど)などを用いることができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤などを添加することができる。
次に本願の有用性を示すために薬理実験例を示す。
実験例1:血糖低下率、血中トリグリセライド低下率、血中遊離脂肪酸低下率の測定
雄db/dbマウス(日本チャールズリバー、横浜)に対し、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した薬物(30mg/kg/日)を、ゾンデを用いて1日1回経口投与する。採血は1時間絶食後、投薬前と4日目と9日目に尾静脈より行う。10日目の経口ブドウ糖負荷試験は前日より一晩絶食後、翌朝グルコースを2g/kg負荷し、実施する。血漿グルコース、トリグリセライド(TG)、遊離脂肪酸(NEFA)はそれぞれグルコースC−IIテストワコー(商標:和光純薬、東京)、デタミナーL TG II(商標:協和メデックス、東京)、NEFA C−テストワコー(商標:和光純薬、東京)の市販キットを用いて測定することができる。本願化合物は優れた血糖低下率、血中トリグリセライド低下率、血中遊離脂肪酸低下率を示す。
実験例2:転写活性の測定
GAL4−PPAR LBDのキメラ発現ベクターは、yeastの転写因子であるGAL4の1−147アミノ酸領域に、ヒトPPARの167−468(PPAR)、138−440(NUC−1)、174−475(PPAR)アミノ酸領域(LBD;Ligand Binding Domain)を連結させてそれぞれ構築した。レポータージーンにはPLAP(Placental Alkaline Phosphatase)を用い、これを5 copyのGAL4 DNA binding elementを含むTK promoterの下流に連結させ構築した。Host cellにはCV−1(ATCC CCL−70)を用いた。すなわち、CV−1 cellを35mm dishに5x105になるように蒔き、10%FCS/DMEMで24時間培養後、FuGENE 6 transfection reagentを使用して、GAL4−PPAR LBD expression vectorとGAL4 DBD−TK−PLAP expression vectorをco−transfectした。Transfectionを行った24時間後に、1x104/wellになるように96−well plateに蒔き直し、さらに24時間培養を続けた。24時間後に、内在性alkaline phosphataseを失活させるために65℃で処理した10%FCSを含むDMEMに培地交換するとともに、任意の濃度で化合物を添加した。化合物添加後24時間の間に分泌されたPLAP活性により転写活性を測定し、EC50を算出した。PLAP活性は、培養上清10μlにassay buffer 50μlと化学発光基質50μlを加え、室温で1時間インキュベート後に測定した。PPARα、PPARβ(δ)、およびPPARγに対する転写活性をそれぞれ表1に示した。
以上のように、本発明化合物は優れた血糖および血中脂質改善作用を有し、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤およびインスリン抵抗性改善剤として非常に有用である。
実験例3:抗炎症作用
雌性ICRマウス(各群10例、日本チャールズリバー、横浜)に4%デキストラン硫酸ナトリウム溶液を5日間自由摂水させ、実験的大腸炎を誘発する。8日後、Cooper HSらの既報(Laboratory Invest(69),p.238−249,1993)に従って下痢、血便及び体重減少の3指標についてそれぞれ0(正常)から4(重症)に分類し、3指標の平均値を大腸炎活動指数(Disease Activity Index)とする。被験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、ゾンデを用いて大腸炎誘発開始日より1日1回経口投与する。本願化合物は優れた抗炎症作用を有する。
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に且つ具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1
製造例1a)
5−ブロモ−2,3−ジメトキシベンズアルデヒド10.67gをテトラヒドロフラン100ml、エタノール100mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム1gを加え、室温にて終夜攪拌した。1N−塩酸を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、5−ブロモ−2,3−ジメトキシベンジルアルコール10.27gを得た。この粗成生物5.326gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し、イミダゾール1.8g、第三ブチルクロロジフェニルシラン5.9gを加え室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、[(5−ブロモ−2,3−ジメトキシベンジル1)オキシ](第三ブチル)ジフェニルシラン10.72gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10(s,9H)3.63(s,3H)3.84(s,3H)4.76(s,2H)6.96(d,J=2.0Hz,1H)7.33(d,J=1.6Hz,1H)7.63−7.45(m,6H)7.68−7.71(m,4H)
製造例1b)
[(5−ブロモ−2,3−ジメトキシベンジル1)オキシ](第三ブチル)ジフェニルシラン10.72gをテトラヒドロフラン100mlに溶解し、窒素雰囲気下、−78℃に冷却した。ブチルリチウム(1.5Mヘキサン溶液)16mlを加え、30分攪拌した後、4−ホルミルモルホリン2.5mlを加えた。−78℃で1時間攪拌した後1N−塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(2:1→3:2)溶出分画より3−([1−(第三ブチル)−1,1−ジフェニルシリル]オキシメチル)−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド9.4gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.12(s,9H)3.77(s,3H)3.91(s,3H)4.84(s,2H)7.39−7.44(m,7H)7.69−7.72(m,5H)9.91(s,1H)
製造例1c)
2−イソプロポキシホスホノ酢酸ジエチル510mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、水素化ナトリウム370mgを加えた。室温にて30分攪拌し、3−([1−(第三ブチル)−1,1−ジフェニルシリル]オキシメチル)−4,5−ジメトキシベンズアルデヒド3.485gのN,N−ジメチルホルムアミド5ml溶液を加えた。室温にて終夜攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。(E,Z)−3−[[1−(第三ブチル)−1,1−ジフェニルシリル]オキシメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]−2−イソプロポキシ−2−プロピオン酸エチルエステル5.01gを得た。この粗生成物5.01gをテトラヒドロフラン30mlに溶解し、酢酸1ml、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M溶液)10mlを順次加えた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(2:1→3:2)溶出分画より(E,Z)−3−[ヒドロキシメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]−2−イソプロポキシ−2−プロピオン酸エチルエステル2.209gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.24−1.39(m,9H)3.84,3.87(each s,3H)3.89,3.92(each s,3H)4.16,4.29(each q,J=7.2Hz,2H)4.27,4.47(each sept,J=6.0Hz,1H)4.65,4.67(each s,2H)6.16,6.94(each s,1H)6.79(s,1H)7.23,7.67(each d,J=2.0Hz and 1.6Hz,1H)
製造例1d)
(E,Z)−3−[ヒドロキシメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]−2−イソプロポキシ−2−プロピオン酸エチルエステル2.209gをトルエン15mlに溶解し、アジ化ジフェニルホスホリル1.6mlおよびジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン1.1mlを加え、室温で終夜撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(2:1→3:2)溶出分画より(E,Z)−3−[3−(アジドメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]−2−イソプロポキシ−2−プロピオン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.14(t,=6.8Hz,3H)1.30(d,J=7.2Hz,3H)1.35(d,J=7.2Hz,3H)3.84,3.87(each s,3H)3.90,3.92(each s,3H)4.16,4.30(each q,J=6.8Hz,2H)4.35(d,J=11.2Hz,2H)4.50(sept,J=6.4Hz,1H)6.14,6.93(each s,1H)6.75,6.72(each d,J=2.0Hz,1H)7.26,7.64(each d,J=2.0Hz,1H)
製造例1e)
(E,Z)−3−[3−(アジドメチル)−4,5−ジメトキシフェニル]−2−イソプロポキシ−2−プロピオン酸エチルエステル2.124gを酢酸エチル50mlに溶解し、第三ブチルジカーボネート1.5g、10%パラジウム炭素800mgを加え、水素雰囲気下、室温にて20時間攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1→4:1)溶出分画より3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル1.93gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(d,J=6.0Hz,3H)1.16(d,J=6.0Hz,3H)1.26(t,J=6.8Hz,3H)1.44(s,9H)2.87(dd,J=8.4,14.0Hz,1H)2.94(dd,J=4.8,14.0Hz,1H)3.51(sept,J=6.4Hz,1H)3.82(s,3H)3.84(s,3H)4.02(dd,J=4.8,8.4Hz,1H)4.13−4.22(m,2H)4.29(d,J=6.0Hz,2H)4.94(br,1H)6.76(s,1H)6.78(s,1H)
実施例1f)
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル15mgを4N塩化水素ジオキサンに溶解し1時間放置した。反応溶液を濃縮し、N,N−ジメチルホルムアミド0.2mlに溶解しこのうち、0.1mlに、2,4−ジクロロ安息香酸7.5mg、シアノホスホン酸ジエチル8.4μl、トリエチルアミン15.7μlを加え、室温にて終夜放置した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、溶媒を減圧濃縮した。残渣にエタノール0.4ml、5N水酸化ナトリウム0.1mlを加え、室温にて1時間放置した。1N塩酸にて酸性にし、酢酸エチルで抽出し、溶媒を減圧濃縮し、残渣を逆層系高速液体クロマトグラフィーにて精製し、3−(3−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸7.7mgを得た。
MS m/e(ESI)470(MH+)
実施例2
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−クロロ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−[(2−フルオロ−4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)454(MH+)
実施例3
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)488(MH+)
実施例4
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ−4−プロポキシ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)494(MH+)
実施例5
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,5−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、4−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−[3,4−ジメトキシ−5−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル]−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)513(MH+)
実施例6
実施例1と同様の方法で処理し、3−[3,4−ジメトキシ−5−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル]−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)499(MH+)
実施例7
製造例7a)
製造例1e)と同様の方法で3−ブロモ−2,6−ジメトキシベンズアルデヒドを用い3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.96(d,J=6.0Hz,3H)1.15(d,J=6.0Hz,3H)1.23(t,J=7.2Hz,3H)1.44(s,9H)2.87(dd,J=8.4,14.0Hz,1H)2.98(dd,J=5.6,14.0Hz,1H)3.51(sept,J=6.4Hz,1H)3.80(s,3H)3.83(s,3H)4.12−4.17(m,3H)4.40(d,J=5.2Hz,2H)5.11(br,1H)6.60(d,J=8.8Hz,1H)7.15(d,J=8.8Hz,1H)
実施例7b)
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)470(MH+)
実施例8
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ4−クロロ安息香酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−[(2−フルオロ−4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)454(MH+)
実施例9
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ4−トリフルオロメチル安息香酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)488(MH+)
実施例10
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ4−プロポキシ安息香酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.93(d,J=6.0Hz,3H)1.03(t,J=7.6Hz,3H)1.14(d,J=6.0Hz,3H)1.80(q,J=7.2Hz,2H)2.85(dd,J=8.8,14.0Hz,1H)3.18(dd,J=4.4,14.0Hz,1H)3.49(sept,J=6.4Hz,1H)3.86(s,6H)3.92(t,J=6.8Hz,2H)4.24(dd,J=4.4,8.4Hz,1H)4.66(dd,J=5.2,14.0Hz,1H)4.84(dd,J=6.0,14.0Hz,1H)6.65(d,J=8.4Hz,1H)6.83(dd,J=6.0,8.4Hz,1H)6.87(d,J=2.4Hz,1H)7.06(brt,J=5.2Hz,1H)7.17(d,J=8.4Hz,1H)7.74(d,J=8.8Hz,1H)
MS m/e(ESI)494(MH+)
実施例11
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ4−シクロペンチルオキシ安息香酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−[(2−クロロ−4−シクロペンチルオキシベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)520(MH+)
実施例12
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、4−シクロヘキシル安息香酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−[(4−シクロヘキシルベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)484(MH+)
実施例13
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、4−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−[2,4−ジメトキシ−3−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル]−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)513(MH+)
実施例14
実施例1と同様の方法で処理し、3−[2,4−ジメトキシ−3−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル]−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)499(MH+)
実施例15
製造例15a)
製造例1e)と同様の方法で5−ブロモ−2,4−ジメトキシベンズアルデヒドを用い3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,6−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(d,J=6.0Hz,3H)1.14(d,J=6.0Hz,3H)1.26(t,J=6.8Hz,3H)1.43(s,9H)2.86(dd,J=8.8,18.4Hz,1H)2.98(dd,J=6.4,13.6Hz,1H)3.51(sept,J=6.4Hz,1H)3.83(s,3H)3.84(s,3H)4.08−4.17(m,3H)4.20(brs,2H)4.94(br,1H)6.40(s,1H)7.02(s,1H)
実施例15b)
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,6−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(5−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)470(MH+)
実施例16
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,6−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−クロロ安息香酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(5−[(2−フルオロ−4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)454(MH+)
実施例17
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,6−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル安息香酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(5−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)488(MH+)
実施例18
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,6−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ−4−プロポキシ安息香酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−(5−[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル−2,4−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)494(MH+)
実施例19
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4,6−ジメトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、4−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を用い、実施例1と同様の方法で処理し、3−[2,4−ジメトキシ−5−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル]−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)513(MH+)
実施例20
実施例1と同様の方法で処理し、3−[2,4−ジメトキシ−5−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル]−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)499(MH+)
実施例21
製造例21a)
2−ベンジルオキシ−5−ホルミル−安息香酸メチルエステル39.1gをメタノール300mlに溶解し、オルトギ酸トリメチル60ml、パラトシル酸2gを加え4時間加熱還流した。室温に冷却した後、トリエチルアミン5mlを加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重曹水にて順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。2−(ベンジルオキシ)−5−(ジメトキシメチル)安息香酸メチルエステル39.08gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:3.32(6H,s)3.88(s,3H)5.19(s,2H)5.37(s,1H)7.03(d,J=8.0Hz,1H)7.33−7.41(m,3H)7.47−7.53(m,3H)7.91(s,1H)
製造例21b)
氷冷下水素化アルミナムヒドリド7gをテトラヒドロフラン200mlに懸濁し、2−(ベンジルオキシ)−5−(ジメトキシメチル)安息香酸メチルエステル39.08gのテトラヒドロフラン100ml溶液を加えた。5分攪拌した後水、15%水酸化ナトリウム、水を加え、濾過した。濾液を減圧濃縮し、2−(ベンジルオキシ)−5−(ジメトキシメチル)ベンジルアルコール35.15gを得た。この粗生成物をトルエン250mlに溶解し、アジ化ジフェニルホスホリル40gおよびジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン22mlを加え、室温で終夜撹拌した。反応物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(15:1)溶出分画より4−(ベンジルオキシ)−3−(アジドメチル)ジメトキシメチルベンゼン17.4gを得た。このものを1ヶ月室温にて放置し、シリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(12:1)溶出分画より4−(ベンジルオキシ)−3−(アジドメチル)ベンズアルデヒド9.39gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:4.48(s,2H)5.22(s,2H)7.90(d,J=8.8Hz,1H)7.37−7.45(m,5H)7.84−7.86(m,2H)9.90(s,1H)
製造例21c)
2−イソプロポキシホスホノ酢酸ジエチル12.9gをテトラヒドロフラン100mlに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム1.7gを加えた。室温にて30分攪拌し、3,4−(ベンジルオキシ)−3−(アジドメチル)ベンズアルデヒド9.39gのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液を加えた。室温にて4時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。(E,Z)−3−[アジドメチル)−4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−イソプロポキシ−2−プロピオン酸エチルエステル16.7gを得た。この粗生成物12.46gをエタノールに溶解し、第三ブチルジカーボネート8.3g、10%パラジウム炭素3gを加え、水素雰囲気下、室温にて1.5日攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1)溶出分画より3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル6.2gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99(d,J=6.0Hz,3H)1.15(d,J=6.0Hz,3H)1.23(t,J=7.2Hz,3H)1.44(s,9H)2.84(dd,J=8.4,13.6Hz,1H)2.90(dd,J=5.0,13.6Hz,1H)3.50(sept,J=6.4Hz,1H)3.98(dd,J=5.6,8.4Hz,1H)4.12(q,J=6.8Hz,2H)4.19(d,J=6.4Hz,2H)5.22(br,1H)6.86(d,J=8.4Hz,1H)6.94(d,J=2.0Hz,1H)7.08(dd,=2.0,8.0Hz,1H)8.77(br,1H)
製造例21d)
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル402mgをアセトニトリル5mlに溶解し、N−ブロモスクシイミド200mgを加えた。室温にて1時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(5:1)溶出分画より3−(3−ブロモ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル433mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(d,J=6.0Hz,3H)1.16(d,J=6.0Hz,3H)1.25(t,J=6.8Hz,3H)1.44(s,9H)2.80(dd,J=8.4,13.6Hz,1H)2.88(dd,J=7.2,14.0Hz,1H)3.51(sept,J=6.4Hz,1H)3.97(dd,J=4.8,8.4Hz,1H)4.16−4.22(m,2H)4.24(d,J=6.8Hz,2H)5.20(br,1H)6.96(d,J=1.6Hz,1H)7.35(d,J=2.0Hz,1H)8.45(br,1H)
製造例21e)
3−(3−ブロモ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル944mgをN,N−ジメチルホルムアミド5mlに溶解し、イオドメタン0.15ml、炭酸カリウム500mgを順次加えた。室温にて2時間攪拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1)溶出分画より3−(3−ブロモ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル876mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(d,J=6.0Hz,3H)1.16(d,J=6.0Hz,3H)1.45(s,9H)2.86(dd,J=8.4,14.0Hz,1H)2.93(dd,J=4.4,14.0Hz,1H)3.51(sept,J=6.4Hz,1H)3.74(s,3H)3.84(s,3H)4.02(dd,J=4.8,8.4Hz,1H)4.34(d,J=6.0Hz,2H)4.95(br,1H)7.12(d,J=1.6Hz,1H)7.37(d,J=2.0Hz,1H)
実施例21f)
3−(3−ブロモ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−ブロモ−5−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)520(MH+)
実施例22
3−(3−ブロモ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−クロロ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−ブロモ−5−[(2−フルオロ−4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)502(MH+)
実施例23
3−(3−ブロモ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−ブロモ−5−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)536(MH+)
実施例24
3−(3−ブロモ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ−4−プロポキシ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−ブロモ−5−[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)542(MH+)
実施例25
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−5−ブロモ−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、4−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル]−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)561(MH+)
実施例26
実施例1と同様の方法で処理し、3−[3−ブロモ−4−メトキシ−5−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル]−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)548(MH+)
実施例27
製造例27a)
3−(3−ブロモ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル876mgをプロピオニトリル5mlに溶解し、シアン化ナトリウム182mg、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム214mg、よう化銅70mgを加え、窒素雰囲気下、終夜加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し残渣をリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1)溶出分画より3−(3−シアノ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル586mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.95(d,J=6.0Hz,3H)1.17(d,J=6.0Hz,3H)1.27(t,J=6.8Hz,3H)1.45(s,9H)2.89(dd,J=8.4,14.0Hz,1H)2.97(dd,J=4.4,14.0Hz,1H)3.53(sept,J=6.4Hz,1H)4.00(dd,J=4.8,8.4Hz,1H)4.07(s,3H)4.21−4.27(m,2H)4.30(s,2H)4.94(br,1H)7.40(d,J=2.4Hz,1H)7.42(d,J=0.8Hz,1H)
実施例27b)
3−(3−シアノ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例37と同様の方法で処理し、3−(3−シアノ−5−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)465(MH+)
実施例28
3−(3−シアノ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−クロロ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−シアノ−5−[(2−フルオロ−4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)449(MH+)
実施例29
3−(3−シアノ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−シアノ−5−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)483(MH+)
実施例30
3−(3−シアノ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ−4−プロポキシ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−シアノ−5−[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)489(MH+)
実施例31
3−(3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−5−シアノ−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、4−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−カルボン酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−[3−シアノ−4−メトキシ−5−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル]−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)508(MH+)
実施例32
実施例1と同様の方法で処理し、3−[3−シアノ−4−メトキシ−5−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)フェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)494(MH+)
実施例33
製造例33a)
3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド596mgをアセトニトリル5mlに溶解し、N−ブロモスクシンイミド770mgを加えた。室温にて15分攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、溶媒留去し、5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド928mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:7.49(dd,J=2.4,9.6Hz,1H)7.52(dd,J=1.2,2.4Hz,1H)9.87(d,J=2.0Hz,1H)10.90(s,1H)
製造例33b)
5−ブロモ−3−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド928mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、よう化メチル0.5ml、炭酸カリウム1gを順次加えた。50℃にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、溶媒留去し、5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド926mgを得た。この粗生成物をエタノール4ml、テトラヒドロフラン2mlに溶解し、ナトリウムテトラヒドロボレート200mgを加え、室温にて0.5時間攪拌した。1N−塩酸にて反応をクエンチし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル3:1)にて精製し、5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシベンジルアルコール907mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.06(br,1H)3.97(d,J=2.4Hz,3H)4.68(d,J=2.0Hz,2H)7.21(dd,J=2.4,11.2Hz,1H)7.28−7.29(m,1H)
製造例33c)
5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシベンジルアルコール907mgをN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、イミダゾール400mg、クロロ第三ブチルジフェニルシラン1.06gを加え、室温にて1時間、50℃にて0.5時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、濾過、溶媒留去し、[(5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシベンジル)オキシ](第三ブチル)ジフェニルシラン1.882gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.10(s,9H)3.95(d,J=2.0Hz,3H)4.74(s,2H)7.16(dd,J=2.4,10.8Hz,1H)7.36−7.46(m,6H)7.48(br,1H)7.67−7.73(m,4H)
製造例33d)
[(5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシベンジル)オキシ](第三ブチル)ジフェニルシランを用いて製造例1e)と同様に処理し3−(3−フルオロ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.98(d,J=6.0Hz,3H)1.16(d,J=6.0Hz,3H)1.26(t,J=7.2Hz,3H)1.45(s,9H)2.85(dd,J=8.8,14.0Hz,1H)2.92(dd,J=4.8,14.0Hz,1H)3.52(Sept,J=6.0Hz,1H)3.93(d,J=2.0Hz,3H)4.00(dd,J=4.8,8.4Hz,1H)4.15−4.23(m,2H)4.29(d,J=6.0Hz,2H)4.93(br,1H)6.92(s,1H)6.92−6.96(m,1H)
実施例33e)
3−(3−フルオロ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2,4−ジクロロ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(3−フルオロ−5−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル−4−メトキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.06(d,J=6.0Hz,3H)1.18(d,J=6.0Hz,3H)2.91(dd,J=7.6,13.6Hz,1H)3.04(dd,J=4.0,13.6Hz,1H)3.61(Sept,J=6.0Hz,1H)3.99(d,J=2.4Hz,3H)4.11(dd,J=4.4,7.6Hz,1H)4.62(d,J=6.0Hz,2H)6.76(br,1H)6.97(dd,J=2.4,12.0Hz,1H)7.04(s,1H)7.31(dd,J=2.0,8.4Hz,1H)7.42(d,J=2.0Hz,1H)7.65(d,J=8.4Hz,1H)
MS m/e(ESI)458(MH+)
実施例34
製造例34a)
3−(3−ブロモ−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル253mgをアセトニトリル3mlに溶解し、N−イオドスクシイミド157mgを加えた。室温にて2.5日攪拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(4:1)溶出分画より3−(3−イオド−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル100mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99(d,J=6.0Hz,3H)1.16(d,J=6.0Hz,3H)1.24(t,J=6.8Hz,3H)1.44(s,9H)2.80(dd,J=8.0,13.6Hz,1H)2.86(dd,J=5.6,13.6Hz,1H)3.50(sept,J=6.4Hz,1H)3.96(dd,J=5.2,8.8Hz,1H)4.15−4.23(m,5H)6.96(d,J=1.6Hz,1H)7.58(d,J=1.6Hz,1H)
製造例34b)
3−(3−イオド−5−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシフェニル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル305mgをN,N−ジメチルホルムアミド3mlに溶解し、トリメチルシリルアセチレン120mg、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム70mg、よう化銅11.5mg、トリエチルアミン0.5mlを加え、室温にて終夜攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化アンモニウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(6:1)溶出分画より3−3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシ−5−[2−(1,1,1−トリメチルシリル)−1−エチニル]フェニル−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル165mgを得た。
1H−NMR(CDl3)δ:0.27(s,9H)0.96(d,J=6.0Hz,3H)1.15(d,J=6.4Hz,3H)1.24(t,J=7.2Hz,3H)1.44(s,9H)2.80(dd,J=9.2,14.4Hz,1H)2.88(dd,J=5.2,14.0Hz,1H)3.49(sept,J=6.4Hz,1H)3.96(dd,J=4.8,8.8Hz,1H)4.13−4.21(m,3H)4.24(d,J=6.0Hz,2H)5.11(br,1H)7.05(d,J=1.6Hz,1H)7.19(d,J=2.4Hz,1H)
製造例34c)
3−3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシ−5−[2−(1,1,1−トリメチルシリル)−1−エチニル]フェニル−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル165mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、酢酸40μl、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1Mテトラヒドロフラン溶液)0.5mlを加え、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和重曹水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(3:1)溶出分画より3−3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシ−5−(1−エチニル)フェニル−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル122mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.97(d,J=6.0Hz,3H)1.15(d,J=6.4Hz,3H)1.26(t,J=7.2Hz,3H)1.44(s,9H)2.81(dd,J=9.2,14.4Hz,1H)2.88(dd,J=5.2,14.0Hz,1H)3.36(s,1H)3.50(sept,J=6.4Hz,1H)3.97(dd,J=4.8,8.8Hz,1H)4.15−4.22(m,2H)4.23(d,J=6.8Hz,2H)7.04(s,1H)7.20(s,1H)
製造例34d)
3−3−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−4−ヒドロキシ−5−(1−エチニル)フェニル−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル121mgをN,N−ジメチルホルムアミド2mlに溶解し、炭酸カリウム50mgを加えた。60−70℃にて終夜攪拌したのち、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水、にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(6:1)溶出分画より3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチルベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル57mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.94(d,J=6.0Hz,3H)1.15(d,J=6.0Hz,3H)1.23(t,J=6.8Hz,3H)1.46(s,9H)3.01(dd,J=8.8,14.0Hz,1H)3.08(dd,J=5.2,14.0Hz,1H)3.49(sept,J=6.4Hz,1H)4.07(dd,J=5.2,8.4Hz,1H)4.12−4.19(m,2H)4.60(brs,2H)5.01(br,1H)6.72(s,1H)7.13(s,1H)7.39(d,J=1.6Hz,1H)7.61(d,J=2.0Hz,1H)
実施例34e)
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチルベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(7−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチルベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(d,J=6.4Hz,3H)1.17(d,J=6.0Hz,3H)3.07(dd,J=7.6,14.4Hz,1H)3.21(dd,J=4.4,14.0Hz,1H)3.58(sept,J=6.0Hz,1H)4.18(dd,J=4.4,7.6Hz,1H)4.94(d,J=5.6Hz,2H)6.77(d,J=2.4Hz,1H)6.79(br,1H)7.22(s,1H)7.32(dd,J=1.6,8.0Hz,1H)7.42(d,J=2.0Hz,1H)7.43(s,1H)7.64(d,J=2.4Hz,1H)7.68(d,J=8.4Hz,1H)
MS m/e(ESI)451(MH+)
実施例35
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチルベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(7−[(2−フルオロ−4−クロロベンゾイル)アミノ]メチルベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)468(MH+)
実施例36
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチルベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ−4−プロポキシ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(7−[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチルベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)474(MH+)
実施例37
実施例1と同様の方法で処理し、2−イソプロポキシ−3−[7−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)ベンゾ[b]フラン−5−イル]プロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)479(MH+)
実施例38
製造例38a)
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチルベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル29mgをエタノールに溶解し、10%パラジウム炭素30mgを加え、水素雰囲気下、室温にて3日攪拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル27mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.99(d,J=6.0Hz,3H)1.15(d,J=6.0Hz,3H)1.25(t,J=6.8Hz,3H)1.45(s,9H)2.85(dd,J=8.4,14.0Hz,1H)2.92(dd,J=4.8,14.0Hz,1H)3.17(t,J=5.2Hz,2H)3.50(sept,J=6.0Hz,1H)3.98(dd,J=4.8,8.4Hz,1H)4.13−4.20(m,2H)4.24(brs,2H)4.57(t,J=5.2Hz,2H)4.97(br,1H)6.91(s,1H)7.00(s,1H)
実施例38b)
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(7−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)481(MH+)
実施例39
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステルを用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(7−[(2−フルオロ−4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)436(MH+)
実施例40
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(7−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)470(MH+)
実施例41
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ−4−プロポキシ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(7−[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.04(t,J=7.2Hz,3H)1.07(d,J=6.0Hz,3H)1.17(d,J=6.0Hz,3H)1.81(q,J=6.8Hz,2H)2.90(dd,J=7.2,14.0Hz,1H)3.04(dd,J=4.4,14.0Hz,1H)3.20(t,J=8.8Hz,2H)3.59(sept,J=6.0Hz,1H)3.93(t,J=6.4Hz,2H)4.10(dd,J=4.4,7.6Hz,1H)4.58(q,J=4.0Hz,2H)4.59(s,2H)6.84(dd,J=2.4,8.8Hz,1H)6.93(d,J=2.4Hz,1H)6.95(brt,J=5.2Hz,1H)7.02(s,2H)7.74(d,J=8.8Hz,1H)s
MS m/e(ESI)476(MH+)
実施例42
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ−4−イソプロポキシ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(7−[(2−クロロ−4−イソプロポキシベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)476(MH+)
実施例43
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ−4−シクロペンチルオキシ安息香酸を用いて実施例1と同様の方法で処理し、3−(7−[(2−クロロ−4−クロペンチルオキシベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−イソプロポキシプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)502(MH+)
実施例44
実施例1と同様の方法で処理し、2−イソプロポキシ−3−[7−([(5−メチル−2−フェニル−1,3−チアゾール−4−イル)カルボニル]アミノメチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル]プロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)480(MH+)
実施例45
製造例45a)
トリエチルフォスフォノブチレートを用いて製造例38a)と同様に処理し、3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−エチルプロピオン酸エチルエステルを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.90(t,J=7.6Hz,3H)1.19(t,J=7.2Hz,3H)1.45(s,9H)1.49−1.66(m,2H)2.46−2.53(m,1H)2.64(dd,J=6.80,13.6Hz,1H)2.84(dd,J=8.4,13.6Hz,1H)3.16(t,J=8.4Hz,2H)4.06−4.12(m,2H)4.23(brd,J=5.6Hz,2H)4.56(t,J=8.4Hz,2H)4.98(br,1H)6.83(s,1H)6.91(s,1H)
実施例45b)
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−エチルプロピオン酸エチルエステル、2,4−ジクロロ安息香酸を用いて実施例1と同様に処理し、3−(7−[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−エチルプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)422(MH+)
実施例46
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−エチルプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−クロロ安息香酸を用いて実施例1と同様に処理し、3−(7−[(2−フルオロ−4−クロロベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−エチルプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)406(MH+)
実施例47
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−エチルプロピオン酸エチルエステル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチル安息香酸を用いて実施例1と同様に処理し、3−(7−[(2−フルオロ−4−トリフルオロメチルベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−エチルプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)440(MH+)
実施例48
3−(7−[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−エチルプロピオン酸エチルエステル、2−クロロ−4−プロポキシ安息香酸を用いて実施例1と同様に処理し、3−(7−[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−5−イル)−2−エチルプロピオン酸を得た。
MS m/e(ESI)446(MH+)
実施例49
製造例49a)
2−メトキシベンジルアミン13.0gをテトラヒドロフラン80mlに溶解し、第三ブチルジカーボネート16gのテトラヒドロフラン(20ml)溶液を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、第三ブチルN−(2−メトキシベンジル)カルバメート19.0gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H)3.84(s,3H)4.27−4.33(m,2H)5.01(br,1H)6.84(d,J=8.8Hz,1H)6.94(t,J=8.8Hz,1H)7.23−7.29(m,2H)
MS m/e(ESI)440(MH+)
製造例49b)
第三ブチルN−(2−メトキシベンジル)カルバメート6.04gをアセトニトリル50mlに溶解し、N−ブロモコハクイミド4.6gを加えた。室温にて3時間攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメチル第三ブチルメチルエーテルとヘキサンの混液で洗浄し、第三ブチルN−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)カルバメート6.97gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H)3.62(s,3H)4.26(d,J=6.4Hz,2H)4.97(br,1H)6.72(d,J=8.8Hz,1H)7.34(dd,J=2.8,11.2Hz)7.35(s,1H)
製造例49c)
第三ブチルN−(5−ブロモ−2−メトキシベンジル)カルバメート1.015g、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)45mg、ギ酸ナトリウム330mg、およびトリフェニルホスフィン17mgを無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、一酸化炭素雰囲気下で110℃にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム水、にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ヘキサン−酢酸エチル(3:1)溶出分画より第三ブチルN−(5−ホルミル−2−メトキシベンジル)カルバメート640mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H)3.94(s,3H)4.36(d,J=6.0Hz,2H)5.00(br,1H)6.98(d,J=8.4Hz,1H)7.80−7.83(m,2H)9.88(s,1H)
製造例49d)
第三ブチルN−(5−ホルミル−2−メトキシベンジル)カルバメート2.65g、メチル 2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ−2−(ジメトキシフォスフォリル)酢酸3.81g、および1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]−7−ウンデケン1.75gをジクロロメタン50mlに溶解し、室温にて15時間撹拌した。酢酸エチル300mlを加え、有機層を水150mlと塩化ナトリウムの飽和水溶液150mlで順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−プロペノ酸メチルエステル4.09gを無色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)
δ:1.43(s,9H),3.81(s,3H),3.85(s,3H),4.25(d,J=6.7Hz,1H),4.90(br s,1H),5.14(s,2H),6.79(d,J=8.8Hz,1H),7.30−7.37(m,6H),7.43(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H)
製造例49e)
2−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−プロペノ酸メチルエステル4.09gをメタノール50mlとテトラヒドロフラン20mlに溶解し、10%パラジウム炭素0.41gを加え、水素雰囲気下、室温にて64時間撹拌した。触媒を濾去、酢酸エチルにて洗浄した。濾液を減圧留去し、(2−アミノ)−3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル2.92gを無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.44(s,9H),2.79(dd,J=8.2,13.6Hz,1H),3.03(dd,J=5.4,13.6Hz),3.69(dd,J=5.4,8.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.82(s,3H),4.28(d,J=6.0Hz,2H),5.01(br s,1H),6.80(d,J=8.6Hz,1H),7.05−7.08(m,2H)
製造例49f)
(2−アミノ)−3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル0.299gをクロロホルム12mlに溶解し、酢酸0.175mlおよび亜硝酸イソアミル0.145mlを加え、30分加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル50mlを加え、有機層を炭素水素ナトリウムの飽和水溶液50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残さを2,2,2−トリフルロエタノールに溶解し、酢酸ロジウム0.030gを加え、8時間で加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,2−トリフルロエトキシ)プロピオン酸メチルエステル0.235gを無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)1.44(s,9H),2.98(dd,J=8.0,14.4Hz),3.05(dd,J=5.6,14.4Hz),3.69(qd,8.9,13.5Hz,1H),3.74(s,3H),3.83(s,3H),4.02(qd,8.9,13.5Hz,1H),4.17(dd,J=5.6,8.0Hz,1H),4.28(d,J=6.1Hz,2H),4.99(br s,1H),6.78(d,8.3Hz,1H),7.10−7.13(m,2H)
実施例49g)
3−(3−{[(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
実施例1と同様の方法で3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,2−トリフルロエトキシ)プロピオン酸メチルエステルから表記3−(3−{[(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸を合成した。
MS m/e(ESI)490.1(MH+)
実施例50−62
同様にして、実施例1と同様の方法で3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,2−トリフルロエトキシ)プロピオン酸メチルエステルから以下のアミドカルボン酸誘導体を合成した。
実施例50
3−(3−{[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)504.1(MH+)
実施例51
3−(3−{[(2−クロロ−4−イソプロポキシベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)504.1(MH+)
実施例52
3−(3−{[(2−クロロ−4−フェニルベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)522.1(MH+)
実施例53
3−(3−{[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)480.0(MH+)
実施例54
3−{3−[({[2−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−メトキシフェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)577.1(MH+)
実施例55
3−{4−メトキシ−3−[({[4−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]フェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)523.2(MH+)
実施例56
3−{3−[({[5−(2−クロロフェニル)−3−イソキサゾール]カルボニル}アミノ)メチル]−4−メトキシフェニル}−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)513.1(MH+)
実施例57
3−[3−({[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)−4−メトキシフェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)510.1(MH+)
実施例58
3−[4−メトキシ−3−({[2−(2−メトキシフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)472.2(MH+)
実施例59
3−[4−メトキシ−3−({[2−(4−メチルフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)フェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)456.2(MH+)
実施例60
3−[3−({[2−(2−クロロフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)−4−メトキシフェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)476.1(MH+)
実施例61
3−[3−({[2−(3−クロロフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)−4−メトキシフェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)476.1(MH+)
実施例62
3−[3−({[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)−4−メトキシフェニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)476.1(MH+)
実施例63
製造例63a)
製造例49(f)と同様に(2−アミノ)−3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)プロピオン酸メチルエステル0.299gから3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルロプロポキシ)プロピオン酸メチルエステル0.220gを無色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.45(s,9H),2.91(dd,J=9.1,14.2Hz,1H),3.07(dd,J=4.2,14.2Hz,1H),3.68(m,1H),3.74(s,3H),3.84(s,3H),3.98(m,1H),4.13(dd,J=4.2,9.1Hz,1H),4.27(d,J=5.7Hz,2H),5.00(br s,1H),5.62(tt,J=5.5,53.1Hz,1H),6.79(d,J=8.5Hz,1H),7.08−7.11(m,2H)
実施例63b)
3−(3−{[(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
実施例1と同様の方法でメチル 3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルロプロポキシ)プロピオン酸から表記3−(3−{[(2−クロロ−4−エトキシベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸を合成した。
MS m/e(ESI)522.1(MH+)
実施例64−76
同様にして実施例1と同様の方法でメチル 3−(3−{[(第三ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルロプロポキシ)プロピオン酸から以下のアミドカルボン酸誘導体を合成した。
実施例64
3−(3−{[(2−クロロ−4−プロポキシベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)536.1(MH+)
実施例65
3−(3−{[(2−クロロ−4−イソプロポキシベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)536.1(MH+)
実施例66
3−(3−{[(2−クロロ−4−フェニルベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)554.1(MH+)
実施例67
3−(3−{[(2,4−ジクロロベンゾイル)アミノ]メチル}−4−メトキシフェニル)−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)511.1(MH+)
実施例68
3−{3−[({[2−(2,4−ジクロロフェニル)−4−メチル−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−メトキシフェニル}−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)609.1(MH+)
実施例69
3−{4−メトキシ−3−[({[4−メチル−2−(4−メチルフェニル)−1,3−チアゾール−5−イル]カルボニ}アミノ)メチル]フェニル}−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)555.2(MH+)
実施例70
3−{3−[({[5−(2−クロロフェニル)−3−イソキサゾール]カルボニル}アミノ)メチル]−4−メトキシフェニル}−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)545.1(MH+)
実施例71
3−[3−({[2−(2,4−ジクロロフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)−4−メトキシフェニル]−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)542.1(MH+)
実施例72
3−[4−メトキシ−3−({[2−(2−メトキシフェニル)アセチルアミノ}メチル)フェニル]−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)504.2(MH+)
実施例73
3−[4−メトキシ−3−({[2−(4−メチルフェニル)アセチルアミノ}メチル)フェニル]−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)488.2(MH+)
実施例74
3−[3−({[2−(2−クロロフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)−4−メトキシフェニル]−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)508.1(MH+)
実施例75
3−[3−({[2−(3−クロロフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)−4−メトキシフェニル]−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)508.1(MH+)
実施例76
3−[3−({[2−(4−クロロフェノキシ)アセチル]アミノ}メチル)−4−メトキシフェニル]−2−(2,2,3,3−テトラフルオロプロポキシ)プロピオン酸
MS m/e(ESI)508.1(MH+)
Claims (28)
- 下記一般式で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
式中、Xは
1)1以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
2)1以上の置換基を有していてもよい5員ないし10員のヘテロアリール基を;
Yは、一般式
(上記式中、Ry1、Ry2、およびRy3は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基をそれぞれ示す)で示される基を;
Zは、一般式
(式中、mは0から2の整数を、Rz1、Rz2、Rz3、およびRz4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリールオキシ基、C6−10アリールC1−6アルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、またはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルオキシ基をそれぞれ示す)で示される基を;
R1、R2、R3、およびR4は、
1)それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示すか、
2)R1およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R2およびR3はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または
3)R1およびR2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R3およびR4はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、
a)Rz3および/またはRz4がハロゲン化C1−6アルコキシ基を示す場合、
R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、1個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、
b)前記a)以外の場合、
R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。 - mが1であり、Rz1およびRz2が水素原子である請求項1または2いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- Rz3またはRz4のいずれか1の基がC1−6アルコキシ基またはハロゲン化C1−6アルコキシ基である請求項1ないし3いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- Rz3が水素原子であり、Rz4がイソプロポキシ基である請求項1ないし4いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個の基が水素原子である請求項1ないし5いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- Xの置換基が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基、C1−6アルキルC6−10アリール基、およびC6−10アリールC1−6アルキル基からなる群より任意に選ばれた1または2以上の基である請求項1ないし6いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- 一般式で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
式中、Xは
1)1以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
2)1以上の置換基を有していてもよい5員ないし10員のヘテロアリール基を;
Rz4は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリールオキシ基、C6−10アリールC1−6アルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、またはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルオキシ基を;
R1、R2、R3、およびR4は、
1)それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示すか、
2)R1およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R2およびR3はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または
3)R1およびR2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R3およびR4はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、
a)Rz3および/またはRz4がハロゲン化C1−6アルコキシ基を示す場合、
R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、1個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、
b)前記a)以外の場合、
R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。 - Rz4がC1−6アルコキシ基またはハロゲン化C1−6アルコキシ基である請求項8項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- Rz4がイソプロポキシ基である請求項8または9いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個の基が水素原子である請求項8ないし10いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- Xの置換基が、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリール基、C1−6アルキルC6−10アリール基、およびC6−10アリールC1−6アルキル基からなる群より任意に選ばれた1または2以上の基である請求項8ないし11いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
- 一般式で表されるベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物からなる医薬。
式中、Xは
1)1以上の置換基を有していてもよいC6−10アリール基、または
2)1以上の置換基を有していてもよい5員ないし10員のヘテロアリール基を;
Yは、一般式
(上記式中、Ry1、Ry2、およびRy3は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基をそれぞれ示す)で示される基を;
Zは、一般式
(式中、mは0から2の整数を、Rz1、Rz2、Rz3、およびRz4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基、ハロゲン化C1−6アルキル基、ハロゲン化C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキルオキシ基、C6−10アリールオキシ基、C6−10アリールC1−6アルキルオキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C2−6アルキニルオキシ基、またはC3−7シクロアルキルC1−6アルキルオキシ基をそれぞれ示す)で示される基を;
R1、R2、R3、およびR4は、
1)それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示すか、
2)R1およびR4は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R2およびR3はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を示すか、または
3)R1およびR2は、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、C3−7シクロアルキル基を示し、R3およびR4はいっしょになって、i)ヘテロ原子を有していてもよい脂環式炭化水素基、もしくは、ii)ヘテロ原子を有していてもよい芳香環基を、それぞれ示す。
但し、
a)Rz3および/またはRz4がハロゲン化C1−6アルコキシ基を示す場合、
R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、1個以上の基は水素原子以外の基であるものとし、
b)前記a)以外の場合、
R1、R2、R3、およびR4の4つの基のうち、2個以上の基は水素原子以外の基であるものとする。 - PPARαおよびγのデュアルアゴニスト作用に基づく医薬である請求項13記載の医薬。
- PPARα、β(δ)およびγのトリプルアゴニスト作用に基づく医薬である請求項13記載の医薬。
- インスリン抵抗性改善剤である請求項13ないし15いずれか1項記載の医薬。
- 糖尿病の予防・治療剤である請求項13ないし15いずれか1項記載の医薬。
- X症候群の予防・治療剤である請求項13ないし15いずれか1項記載の医薬。
- 消化器疾患の予防・治療剤である請求項13ないし15いずれか1項記載の医薬。
- 消化器疾患が、1)消化管の炎症性疾患、2)消化管の増殖性疾患、および3)消化管の潰瘍性疾患から選ばれる1の疾患である請求項19記載の医薬。
- 消化管の炎症性疾患が、1)潰瘍性大腸炎、2)クローン病、3)膵炎、および4)胃炎から選ばれる1の疾患である請求項20記載の医薬。
- 消化管の炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である請求項20記載の医薬。
- 請求項1ないし12いずれか1項記載の化合物を有効成分とするインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患に対する予防・治療剤。
- 請求項1ないし12いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与してインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患を予防・治療する方法。
- 請求項1ないし12いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物をインスリン抵抗性改善作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造に用いること。
- 請求項1ないし12いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、糖尿病、X症候群、又は1)(1)潰瘍性大腸炎、(2)クローン病、(3)膵炎および(4)胃炎を含む消化管の炎症性疾患、2)消化管の増殖性疾患および3)消化管の潰瘍性疾患を含む消化器疾患の予防・治療剤。
- 請求項1ないし12いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学上有効量を患者に投与して、糖尿病、X症候群、又は1)(1)潰瘍性大腸炎、(2)クローン病、(3)膵炎および(4)胃炎を含む消化管の炎症性疾患、2)消化管の増殖性疾患および3)消化管の潰瘍性疾患を含む消化器疾患を予防・治療する方法。
- 請求項1ないし12いずれか1項記載のベンゼン化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を、糖尿病、X症候群、又は1)(1)潰瘍性大腸炎、(2)クローン病、(3)膵炎および(4)胃炎を含む消化管の炎症性疾患、2)消化管の増殖性疾患および3)消化管の潰瘍性疾患を含む消化器疾患の予防・治療剤の製造に用いること。
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