JP4488732B2 - ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP4488732B2
JP4488732B2 JP2003428197A JP2003428197A JP4488732B2 JP 4488732 B2 JP4488732 B2 JP 4488732B2 JP 2003428197 A JP2003428197 A JP 2003428197A JP 2003428197 A JP2003428197 A JP 2003428197A JP 4488732 B2 JP4488732 B2 JP 4488732B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenoxy
acid
benzoxazol
added
methylpropionic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2003428197A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004210776A (ja
Inventor
行由 山嵜
勉 當間
雅大 西川
秀史 小澤
歩 奥田
一豊 安部
聡一 尾田
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kowa Co Ltd
Original Assignee
Kowa Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co Ltd filed Critical Kowa Co Ltd
Publication of JP2004210776A publication Critical patent/JP2004210776A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4488732B2 publication Critical patent/JP4488732B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

本発明は、ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体(PPAR；Peroxisome Proliferator-Activated Receptor)のうちαタイプ(PPARα)を選択的に活性化し、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の疾患の予防及び/又は治療薬として有用なベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物に関する。
PPARは核内受容体ファミリーの一つとして知られており、現在までに3つのサブタイプ（α、γ、δ）の存在が知られている（非特許文献１，２，３，４，５参照。）。
このうち、PPARαは主に肝臓に発現しており、可塑剤及びフィブレート系薬剤、例えばWy14643や既に医薬品として市販されているクロフィブレート、フェノフィブレート、ベザフィブレート、ゲムフィブロジル等の薬剤により活性化される事が知られている（非特許文献６，７参照。）。
PPARα活性化は哺乳動物において脂肪酸のβ酸化を亢進し、血中トリグリセリドを低下する事が知られている。ヒトでは低密度リポ蛋白（LDL）コレステロール、超低密度リポ蛋白（VLDL）コレステロール等の血中脂質の低下が起こり、PPARα活性化薬は高脂血症等の予防及び/又は治療剤として有用である。また、PPARα活性化薬は高密度リポ蛋白（HDL）コレステロールの上昇、血管内においては細胞接着因子であるVCAM-1の発現を抑制するので、動脈硬化等の予防及び/又は治療剤として有用であるとも考えられている。さらに、PPARα活性化薬は、糖尿病や炎症性疾患、さらには心疾患等の予防及び/又は治療に有用であるとも考えられている（非特許文献８，９，１０，１１，１２，１３，１４参照。）。
一方、PPARγは主に脂肪細胞に発現しており、脂肪細胞の分化や増殖に重要な役割を果たしている事が知られている。PPARγの活性化剤として、チアゾリジン誘導体、例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等の薬剤が知られている。これらの薬剤はインスリンの感受性が低下した肥大脂肪細胞を、インスリン感受性の高い小型脂肪細胞に誘導して、インスリン抵抗性を改善する事が報告されている(非特許文献１５，１６，１７，１８参照。)。しかしながら、ヒトにおいて脂肪を増加し、体重の増加や肥満を起こすという好ましくない作用を有する事が報告されており(非特許文献１９参照。)、最近ではPPARγの拮抗剤によってもインスリン抵抗性改善の可能性を示す報告もされている(非特許文献２０，２１，２２参照。)。
また、PPARδは体内に普遍的に存在しており、脂質代謝に関与する事が報告されている。しかしながら、高選択的PPARδ活性化剤の報告は少なく、PPARδの生物学的意義も不明確の状態であった。現在では多くの書誌にPPARδ活性化剤の構造が報告されており(非特許文献２３，２４参照。)、最近の報告によると、PPARδ活性化剤であるGW501516はサルにおいてHDLを上昇させる事が報告されている（非特許文献２５参照。）。また、活性化PPARδを発現させた脂肪細胞や骨格筋細胞では脂肪燃焼を促進することが報告されている（非特許文献２６参照。）。しかし一方では、PPARδ活性化剤である特許文献１に開示されている化合物Fはヒトマクロファージ内に脂質を蓄積してしまう好ましからざる作用を有する事が報告されており(非特許文献２７参照。)、更に、PPARδ欠損マウスを用いた実験により、PPARδの活性化は脂質蓄積作用に繋がることが示唆されている（非特許文献２８参照。）。これらの現象は動脈硬化の進展と治療において相反する効果であり、よって、PPARδの治療上の意義については未だ解明されていない状態であると言える。
これらのことから、PPARγ及びδ活性の低いPPARα選択的な活性化剤は体重増加、肥満を伴わずに、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療に有用である事が期待されている。
ベンズオキサゾール骨格を有する化合物としては特許文献２に開示される下記化合物が挙げられる（非特許文献２９，３０参照。）。
Figure 0004488732
また、特許文献３に開示される下記化合物が挙げられる(非特許文献３０参照。)。
Figure 0004488732
特許文献４や特許文献５にもベンズオキサゾールを有する化合物が開示されているが、これらの化合物は選択的にPPARα活性化作用を示すものではなく、むしろ強力なPPARγ活性化作用を示す事が報告されている。
一方、特許文献６には次式に示す一般構造式が開示されている。
Figure 0004488732
（式中、R1及びR2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素原子数1〜8のアルキル基, 炭素原子数1〜8のアルコキシ基、若しくは炭素原子数6〜10のアリール基を表わすか、又はR1とR2が一緒になってR1及びR2が結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成しても良く、Xは酸素原子、硫黄原子、-NR0-(R0は水素原子又は炭素原子数1〜8のアルキル基)、又は-CH=CH- を表わし、Gは単結合又はカルボニル基を表わし、R3は炭素原子数1〜8のアルキル基, 炭素原子数2〜8のアルケニル基、炭素原子数2〜8のアルキニル基、炭素原子数3〜7シクロアルキル基、炭素原子数3〜7のシクロアルキル基で置換された炭素原子数1〜8のアルキル基、炭素原子数6〜10のアリール基、アリールアルキル基（アリール部分の炭素原子数6〜10でアルキル部分の炭素原子数1〜8）、複素環基、又は複素環アルキル基（アルキル部分の炭素原子数1〜8）を表わし、nは0〜5の整数を表わし、Yは-CH2-、カルボニル基、又は-CH=CH-を表わし、Zは酸素原子又は硫黄原子を表わし、ｐは0〜5の整数を表わしR4及びR5はそれぞれ水素原子又は炭素原子数1〜8のアルキル基を表わし、そしてWはカルボキシル基、炭素原子数2〜8のアルコキシカルボニル基、スルホン酸基、ホスホン酸基、シアノ基、又はテトラゾリル基を表わす）。
しかしながら、この特許文献６には、具体的には上記式中のXが硫黄原子であるチアゾール化合物が記載されているだけであり、ベンズオキサゾール化合物については何ら具体的な記載はない。また、この明細書にはPPARの各サブタイプに対する活性化作用が示されているが、これらの化合物はα、γ及びδのいずれのサブタイプに対しても作用しており、PPARα選択的であるとはいい難い。
国際公開第WO97/28149号パンフレット 国際公開第WO94/01420号パンフレット 国際公開第WO96/04260号パンフレット 国際公開第WO97/25042号パンフレット 国際公開第WO97/31907号パンフレット 国際公開第WO02/46176号パンフレット Nature, 347, pp645-650, 1990 Cell, 68, pp879-887, 1992 Cell, 97, pp161-163, 1999 Biochim. Biophys. Acta., 1302, pp93-109, 1996 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000 Journal of the National Cancer Institute, 90, pp1702-1709, 1998 Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999 Journal of Atherosclerosis and Thrombosis, 3, pp81-89, 1996 Current Pharmaceutical Design, 3, pp1-14, 1997 Current Opinion in Lipidology, 10, pp151-159, 1999 Current Opinion in Lipidology, 10, pp245-257, 1999 The Lancet, 354, pp141-148, 1999 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000 Journal of Cardiovascular Risk, 8, pp195-201, 2001 Journal of Biological Chemistry, 270, pp12953-12956, 1995 Endocrinology, 137, pp4189-4195, 1996 Trends Endocrinol. Metab., 10, pp9-13, 1999 J. Clin. Invest., 101, pp1354-1361, 1998 The Lancet, 349, pp952, 1997 Proc. Natl. Acad. Sci., 96, pp6102-6106, 1999 The Journal of Biological Chemistry, 275, pp1873-1877, 2000 J. Clin. Invest.,108, pp1001-1013, 2001 Diabetes, 46, pp1319-1327, 1997 Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000 Proc. Natl. Acad. Sci., 98, pp5306-5311, 2001 Cell, 113, pp159-170, 2003 Journal of Biological Chemistry, 276, pp44258-44265, 2001 Proc. Natl. Acad. Sci., 99, pp303-308, 2002 Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, pp2121-2126, 1996 Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, pp2127-2130, 1996 J. Pharmacol. Exp. Ther., 284, pp751-759, 1998
そこで本発明者は、PPARのうちαタイプを選択的に活性化する化合物を見出すべく種々検討した結果、後記式(1)で表わされるベンズオキサゾール化合物がPPARαを選択的に活性化し、体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、次の一般式(1)
Figure 0004488732
（式中、R1は水素原子、C1-8アルキル基、C3-8アルケニル基、C3-8アルキニル基、C3-7シクロアルキル基、C3-7シクロアルキル-C1-8アルキル基、C6-10アリール-C1-8アルキル基(このC6-10アリール部にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びC1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる1又は2個が置換していてもよい)、ピリジル-C1-8アルキル基、C1-8アルコキシカルボニル-C1-8アルキル基又はカルボキシ-C1-8アルキル基を示し；
R2及びR3は同一又は異なって水素原子、メチル基又はエチル基を示し；
nは1〜3の数を示す）
で表わされるベンズオキサゾール化合物又はその塩を提供するものである。
また、本発明は上記一般式(1)で表わされるベンズオキサゾール化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする高脂血症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする動脈硬化症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする糖尿病合併症治療剤を提供するものである。
また、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする炎症治療剤を提供するものである。
更に、本発明は、上記一般式(1)で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする心疾患治療剤を提供するものである。
本発明化合物は、PPARのうちαタイプを選択的に活性化する作用を有し、体重増加や肥満を伴なわない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用である。
一般式(1)中、R1のC1-8アルキル基には、直鎖及び分岐鎖のアルキル基が含まれ、その例としてはメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、イソヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基等が挙げられる。このうち、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基が特に好ましい。
R1のC3-8アルケニル基には、直鎖及び分岐鎖のアルケニル基が含まれ、その例としてはアリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。このうち、ヘキセニル基が特に好ましい。
R1のC3-8アルキニル基には、直鎖及び分岐鎖のアルキニル基が含まれ、その例としてはプロパルギル基、ブチニル基等が挙げられる。このうち、ブチニル基が特に好ましい。
R1のC3-7シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が挙げられる。このうち、シクロヘキシル基が特に好ましい。
R1のC3-7シクロアルキル-C1-8アルキル基としては、C3-7シクロアルキル-C1-4アルキル基がより好ましく、具体的にはシクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基等が挙げられる。
R1のC6-10アリール-C1-8アルキル基としては、C6-10アリール-C1-4アルキル基が好ましく、フェニル-C1-4アルキル基、ナフチル-C1-4アルキル基がより好ましい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基等が挙げられる。これらのうちフェニル-C1-4アルキル基がより好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
当該C6-10アリール-C1-8アルキル基のC6-10アリール部には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びC1-4アルカンスルホニルオキシ基から選ばれる1又は2個が置換していてもよい。ここでハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられる。ジ-C1-4アルキルアミノ基としてはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。C1-4アルキル基としては、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。C1-4アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基等が挙げられる。C1-4アルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基等が挙げられる。これらのアリール部上の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基、及びジ-C1-4アルキルアミノ基から選ばれる1又は2個がより好ましく、ハロゲン原子が更に好ましく、塩素原子が特に好ましい。
R1のピリジル-C1-8アルキル基としては、ピリジル-C1-4アルキル基が好ましく、具体的にはピリジルメチル基、ピリジルエチル基、ピリジルプロピル基等が挙げられる。C1-8アルコキシカルボニル-C1-8アルキル基としてはC1-4アルコキシカルボニル-C1-4アルキル基がより好ましく、具体的にはメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基等が挙げられる。カルボキシ-C1-8アルキル基としてはカルボキシ-C1-4アルキル基が好ましく、具体的にはカルボキシメチル基、カルボキシエチル基等が挙げられる。
R2及びR3としては、同時に水素原子であるか、同時にメチル基である場合、又はそれぞれメチル基と水素原子、エチル基と水素原子である場合が好ましく、同時にメチル基である場合が特に好ましい。
式(1)において、R1がC1-8アルキル基、C3-8アルキニル基、又はC6-10アリール-C1-8アルキル基(このC6-10アリール部には、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ジ-C1-4アルキルアミノ基、C1-4アルキル基、C1-4アルコキシ基、ベンジルオキシ基、フェニルスルホニルメチル基及びC1-4アルカンスルホニルオキシから選ばれる1又は2個が置換していてもよい)である化合物がより好ましい。
また、R1がC1-8アルキル基、C3-8アルキニル基、又はC6-10アリール-C1-4アルキル基(このC6-10アリール部には、ハロゲン原子、ニトロ基、及びジ-C1-4アルキルアミノ基から選ばれる1又は2個が置換していてもよい)である化合物が更に好ましい。
更に、R1がエチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ヘプチル基、ｎ-オクチル基、ブチニル基、クロロベンジル基、ニトロベンジル基、ジメチルアミノベンジル基、フェニルプロピル基、クロロフェニルプロピル基、ナフチルメチル基である化合物が特に好ましい。
本発明の一般式(1)で表わされる化合物の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリアルキルアミン塩等の有機塩基塩；塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩；酢酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
また本発明化合物は、水和物に代表される溶媒和物であってもよい。更に、本発明化合物は、シス、トランスの幾何異性体や光学異性体が存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
本発明化合物のうち、PPARα選択性が高くより好ましい化合物としては、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)] アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)] アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル] アミノメチル]フェノキシ酢酸、3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル] アミノメチル] フェノキシ酢酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)] アミノメチル] フェノキシ]酪酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)] アミノメチル] フェノキシ] 酪酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル] アミノメチル] フェノキシ] 酪酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)] アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル] アミノメチル]フェノキシ] プロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)] アミノメチル] フェノキシ]プロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル] アミノメチル] フェノキシ] プロピオン酸、2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル] アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル] アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
又はこれらの塩が挙げられる。
更にこのうち、2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸又はその塩がPPARαの選択性が高く、好ましい。
本発明化合物は、例えば以下の反応工程式ＡからIに示した製造方法により得ることができる。
（なお以下の式中のR1、R2、R3は前記と同じであり、R4、R5、R6は直鎖或いは分岐した炭素数１〜６のアルキル基を表す。Xはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を表わす。）
Figure 0004488732
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、2−ブロモ-n-酪酸エステル、2−ブロモプロピオン酸エステル等の2−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第２工程は、アルデヒド体を1,2-ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解後、適宜選択された必要量のアミン化合物と酢酸等の酸を加え、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（NaBH(OAc)3）等の還元剤で還元する。反応は必要な場合は不活性ガス雰囲気下にて冷却下乃至室温に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第３工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の2−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至24時間攪拌して達成される。
第４工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で弱酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
Figure 0004488732
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、2−ブロモ-n-酪酸エステル、2−ブロモプロピオン酸エステル等の2−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第２工程は、原料のシアノ体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第３工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の2−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第４工程は、原料アミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第５工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
Figure 0004488732
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、2−ブロモ-n-酪酸エステル、2−ブロモプロピオン酸エステル等の2−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第２工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第３工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、冷却下に塩化オキザリルを添加後、室温で数分間乃至3時間攪拌する。その後、冷却下に適宜選択されたアミンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。反応後は、定法に従って精製し必要な場合は更にクロマトグラフィー等で精製する。或いは、原料カルボン酸と適宜選択されたアミンを上記溶媒に溶解し、冷却下に必要量のジシクロヘキシルカルボジイミド又はWSC/HCl等の縮合剤を加え、更に必要に応じてHOBtやジメチルアミノピリジン等を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
第４工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第５工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至24時間攪拌して達成される。
第６工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
Figure 0004488732
第１工程は、トリエチルホスホノ酢酸エステル等のトリアルキルホスホノ酢酸エステルをテトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等の溶媒中で、冷却下に水素化ナトリウム等の塩基と反応させた後、適宜に保護された原料のアルデヒド体を加え、氷冷ないし室温で数時間乃至24時間反応させることにより達成される。
第２工程は、原料のα、β不飽和カルボン酸エステルをアルコール類或いは酢酸エステル等の溶媒に溶解し、パラジウム−カーボン等の触媒存在下に、水素雰囲気下又はギ酸等の水素供与可能な試薬存在下で接触還元することにより達成される。
第３工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、THF等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第４工程は、原料カルボン酸をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロルメタン等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム(K2CO3)、炭酸ナトリウム(Na2CO3)、炭酸セシウム(Cs2CO3)等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、クロル炭酸エチル等のクロロ炭酸アルキルと反応し混合酸無水物とする。しかる後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤若しくはその含水溶液を添加し、氷冷下乃至室温にて数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第５工程は、メタンスルホン酸エステルのようなアルキルスルホン酸エステル体或いはベンゼンスルホン酸エステルのようなアリールスルホン酸エステルとする場合は、原料のアルコール体をテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、塩化メタンスルホニル等の塩化アルキルスルホニル或いは塩化ベンゼンスルホニル、塩化p-ブロモベンゼンスルホニルを加え、氷冷下乃至室温にて数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。ハロゲン化物とする場合は、原料アルコール体を上記溶媒に溶解させ、必要量のトリフェニルホスフィンと四ハロゲン化炭素を加え、氷冷下乃至室温にて数時間乃至24時間攪拌することによっても達成することができる。
第６工程は、原料のスルホン酸エステル体或いはハロゲン体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、フタルイミドカリウムを添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
第７工程は、フタルイミド体をエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解した後、ヒドラジンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
第８工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第９工程は、原料アミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第１０工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
Figure 0004488732
第１工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、冷却下に塩化オキザリルを添加後、室温で数分間乃至3時間攪拌する。その後、冷却下に適宜選択されたアミンを加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。反応後は、定法に従って精製し必要な場合は更にクロマトグラフィー等で精製する。或いは、原料カルボン酸と適宜選択されたアミンを上記溶媒に溶解し、冷却下に必要量のジシクロヘキシルカルボジイミド又はWSC/HCl等の縮合剤を加え、更に必要に応じてHOBtやジメチルアミノピリジン等を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
第２工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第３工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第４工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至24時間攪拌して達成される。
第５工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
Figure 0004488732
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第２工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第３工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、臭化アリル、又はヨウ化アリル等のハロゲン化アリルを滴下し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第４工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステル酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第５工程は、原料のカルボン酸体と必要量のトリフェニルホスフィンをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解後、Wang レジンを加える。氷冷下にてジエチルアゾジカルボキシレートを加え、氷冷乃至室温にて数時間乃至24時間室温で反応する。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。その後、樹脂をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中で膨潤させ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に無水酢酸等の酸無水物を加えて氷冷若しくは室温にてキャッピング反応する。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。なお、反応は不活性ガス雰囲気下に行うことが望ましい。
第６工程は、必要量のトリフェニルホスフィンをジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、第５工程で調製した樹脂を加え、更に0.1〜100％当量のテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム触媒とピペリジン等の有機塩基を加え、氷冷若しくは室温に数時間乃至24時間反応する。樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。反応は不活性ガス雰囲気下に行うことが望ましい。
第７工程は、第６工程で調製した樹脂をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に加えた後、必要量のHOBt又はジメチルアミノピリジン等を加え、適宜選択された一級アミンと、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、最後にジイソプロピルカルボジイミド等の縮合剤を加え、氷冷若しくは室温にて数時間乃至24時間反応する。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。
第８工程は、第７工程で調製した樹脂をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、不活性ガス雰囲気下に水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤と反応させる。反応は室温乃至溶媒の沸点付近に加熱し、数時間乃至24時間攪拌することでなされる。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。
第９工程は、第８工程で調製した樹脂をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒に加えた後、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールと、室温乃至溶媒の沸点付近にて数時間乃至24時間攪拌する。反応後、樹脂を濾取し、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテル等の溶媒を適宜選択して洗浄し、乾燥する。
第１０工程は、第９工程で調製した樹脂にジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒を加えた後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
Figure 0004488732
第１工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を加え、次にジtert-ブチルジカーボネート等の無水物を加え冷却下若しくは室温にて数分間乃至3時間攪拌する。次にアンモニアまたはそれを含有する炭酸水素アンモニウム等のアンモニウム塩を加え冷却化若しくは室温にて数時間乃至24時間攪拌することで達成される。反応後は、定法に従って精製し、必要な場合は更にクロマトグラフィー等で精製する。
第２工程は、第1工程で得られたアミド体を必要に応じ、ジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン等の溶媒に溶解後、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等のルイス酸を加え、冷却下乃至溶媒の沸点付近で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第３工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第４工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第５工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第６工程は、原料アミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第７工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
Figure 0004488732
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第２工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第３工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を加え、次にジtert−ブチルジカーボネート等の無水物を加え冷却下若しくは室温にて数分間乃至3時間攪拌する。次にアンモニアまたはそれを含有する炭酸水素アンモニウム等のアンモニウム塩を加え冷却化若しくは室温にて数時間乃至24時間攪拌することで達成される。反応後は、定法に従って精製し、必要な場合は更にクロマトグラフィー等で精製する。
第４工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第５工程は、原料アミノ体と適宜選択されたカルボン酸をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、冷却下に必要量のジシクロヘキシルカルボジイミド又はWSC/HCl等の縮合剤を加えた後、更に必要に応じてHOBtやジメチルアミノピリジン等を加え、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応することにより達成される。
第６工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第７工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱しつつ数時間乃至24時間攪拌して達成される。
第８工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
Figure 0004488732
第１工程は、フェノール化合物をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を加え、更に必要量の2−ブロモイソ酪酸エステル、２−ブロモ−ｎ−酪酸エステル、２−ブロモプロピオン酸エステル等の２−ハロゲン化アルキルカルボン酸エステルを追加し、室温或いは溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することで達成される。エステルとしてはtert−ブチルエステル、エチルエステル、メチルエステルなどから適宜選択される。
第２工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第３工程は、原料カルボン酸体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、或いはそれらから適宜に選択される混合溶媒に溶解し、必要量の炭酸カリウム（K2CO3）、炭酸ナトリウム（Na2CO3）、炭酸セシウム（Cs2CO3）等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基を加え、次にジtert-ブチルジカーボネート等の無水物を加え冷却下若しくは室温にて数分間乃至3時間攪拌する。次にアンモニアまたはそれを含有する炭酸水素アンモニウム等のアンモニウム塩を加え冷却化若しくは室温にて数時間乃至24時間攪拌することで達成される。
第４工程は、原料のアミド体をテトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒に溶解後、必要な場合は不活性ガスの雰囲気下にて、必要量の水素化ホウ素(BH3・THF)等の還元剤を加え、室温或いは加熱下に数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第５工程は、原料のアミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に2-クロロベンズオキサゾール等の２−ハロゲン化ベンズオキサゾールを加え、必要な場合は不活性ガス雰囲気下に、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第６工程は、原料アミノ体をジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなどの不活性溶媒に溶解し、必要量のK2CO3、Na2CO3、Cs2CO3等の無機塩基やトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下に、適宜選択されたハロゲン化物を添加し、室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
第７工程は、メチル或いはエチルエステル等のようにアルカリで容易に加水分解されるエステルの場合は、エステル体をメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解後、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基又はそれらの水溶液を加え、冷却下あるいは室温乃至溶媒の沸点付近で加熱し、数時間乃至24時間反応する。反応後は塩酸等の酸で酸性にすることにより達成される。またtert−ブチルエステルのように、酸で容易に分解されるエステルの場合は、ジクロルメタン、クロロホルム等の溶媒に溶解した後、トリフルオロ酢酸等の酸を添加し、冷却下或いは室温で数時間乃至24時間攪拌することにより達成される。
本発明化合物は、上記の方法によって得られるが、更に必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の塩又は溶媒和物にすることもできる。
かくして得られる本発明化合物は、後記試験例に示すように、選択的なPPARα活性化作用を有することから、ヒトを含む哺乳類における体重増加、肥満を伴わない、高脂血症、動脈硬化症、糖尿病、糖尿病合併症( 糖尿病性腎症等)、炎症、心疾患等の予防及び/又は治療薬として有用である。
本発明の医薬は、本発明化合物(1)又はその塩を有効成分とするものであり、この投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口用固形製剤、経口用液体製剤、注射剤、坐剤、外用剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤とのいずれでもよく、これらの投与形態は、薬学的に許容される担体を配合し、当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては、乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を、結合剤としては、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を、崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を、滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を、着色剤としては、β−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を、矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等が、緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント等が、保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物(1)にpH調節剤、安定化剤、等張化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばpH調節剤としては、リン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等が、等張化剤としては、塩化ナトリウム、等が例示できる。
坐薬を調製する場合は、本発明化合物(1)に担体、界面活性剤を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、担体としてはポリエチレングリコール、ハードファット等を、界面活性剤としてはポリソルベート８０等を例示できる。
外用剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に基剤、水溶性高分子、溶媒、界面活性剤、保存剤等を加えて、常法により液剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等を製造することができる。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン等が、水溶性高分子としてはカルボキシビニルポリマー等が、溶媒としてはグリセリン、水等が、界面活性剤としてはポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が、保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル等が挙げられる。
点眼剤を調製する場合は、本発明化合物(1)にpH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤としては、リン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、クロロブタノール等を例示できる。
点鼻剤を調製する場合は、本発明化合物(1)にpH調節剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。
点耳剤を調製する場合は、本発明化合物(1)にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を加えて常法により製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、pH調節剤及び緩衝剤としてはリン酸ナトリウム等を、安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA等を、等張化剤としては、塩化ナトリウム等を、保存剤としては、塩化ベンザルコニウム等を例示できる。
貼付剤を調製する場合は、本発明化合物(1)に粘着剤、溶媒、架橋剤、界面活性剤等を加えて常法により含水型貼付剤、プラスター貼付剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、粘着剤としてはポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸２−エチルヘキシル、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体等を、溶媒としてはグリセリン、水等を、架橋剤としては、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、乾燥水酸化アルミニウムゲル等を、界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等を例示できる。
本発明の医薬の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数などによって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物(1)として1日1〜1000mgを1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
以下に実施例を例示して本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１
2-(3-ホルミルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル
Figure 0004488732
3-ヒドロキシベンズアルデヒド(30.0g, 0.246mol)をジメチルホルムアミド 20mLに溶解し、次に炭酸カリウム(51.00g, 0.369mol)を加え、最後に2-ブロモイソ酪酸エチルエステル(144.00g, 0.737mol)を加え80℃にて一夜攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/ 酢酸エチル=5/1)で分離し、無色油状物を得た。（57.70g, 0.244mol, 99.3%）
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 1.25 ( t, J= 7Hz, 3H ), 1.56 ( s, 6H ), 4.21 ( q, J= 7Hz, 2H ), 7.14 ( dd, J= 8, 2 Hz, 1H ), 7.32 ( m, 1H ), 7.41 ( t, J= 8 Hz, 1H), 7.49 ( d, J= 8 Hz, 1H ), 9.94 ( s, 1H )
製造例２
2-[3-[N-(4-クロロベンジル)アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル
Figure 0004488732
2-(3-ホルミルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル(25g, 105.8mmol )を1,2-ジクロロエタン300mL に溶解させ、4-クロロベンジルアミン(15.44mL , 127.0mmol ), 酢酸 (7.26mL, 127.0mmol ) を加えて0℃で20分攪拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム[NaBH(OAc)3( 26.91g, 127.0mmol ) を加え室温で5時間攪拌した。反応終了後、クロロホルムを加え、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、黄色油状物を得た。(35.27g, 92% )
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ:1.23 ( t, J= 7 Hz, 3H ), 1.59 ( s, 6H ), 3.72 ( s, 2H ), 3.74 ( s, 2H ), 4.24 ( q, J= 7 Hz, 2H ), 6.73 ( d, J= 8 Hz, 1H ), 6.86 ( s, 1H ), 6.93 ( d, J= 8 Hz, 1H ), 7.18 ( t, J= 8 Hz, 1H ), 7.28 ( m, 4H )
製造例３
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-[N-(4-クロロベンジル)アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(17.22g, 47.59mmol ) をジメチルホルムアミド 300mL に溶解させ、2-クロロベンズオキサゾール(7.06mL, 61.86mmol), ジイソプロピルエチルアミン(12.4mL, 71.38mmol ) を加え50℃で一晩攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し黄色油状物を得た。(19.13g, 84%)
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 1.17 ( t, J= 7 Hz, 3H ), 1.57 ( s, 6H ), 4.15 ( q, J= 7 Hz, 2H ), 4.62 ( s, 2H ), 4.66 ( s, 2H ), 6.76 ( m, 2H ), 6.85 ( d, J= 8 Hz, 1H ), 7.05 ( t, J= 8 Hz, 1H ), 7.21 ( m, 4H ), 7.28 ( m, 3H ), 7.41 ( d, J= 8 Hz, 1H )
実施例１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 エチルエステル(2.0 g, 4.18 mmol ) をエタノール30ｍLに溶解させ、2M水酸化ナトリウム水溶液 30mL を加え、80℃で1時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、氷冷下にて塩酸を用いて酸性とした。クロロホルムを加え抽出後、クロロホルム層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し無色アモルファスを得た。(1.50g, 80%)
1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ: 1.57 ( s, 6H ), 4.60 ( s, 2H ), 4.63 ( s, 2H ), 6.85(m, 2H), 6.91(d, J=8Hz, 1H), 7.05 ( t, J= 8Hz, 1H ),7.18 ( m, 4H ), 7.28 ( m, 3H ), 7.40 ( d, J= 8Hz, 1H )
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)] アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 ナトリウムエステル
Figure 0004488732
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)] アミノメチル] フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸(4.82g, 10.68 mmol ) をメタノール 50ｍLに溶解させて加え、ナトリウムメトキシド(555mg, 10.68 mmol )を加え室温で攪拌した。2時間後、反応液をろ過し、減圧濃縮して、黄色アモルファスを得た。(4.97g, 98%)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.25 ( s, 6H ), 4.51 ( s, 2H ), 4.58 ( s, 2H ), 6.73 ( m, 3H), 7.02 ( m, 2H ), 7.12 ( m, 3H ), 7.25 ( m, 3H ), 7.34 ( d, J= 8 Hz, 1H )
以下、実施例１と同様にして実施例２から実施例７４の化合物を合成した。
実施例２
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.24(br.s, 6H), 1.57-1.60(m, 2H), 1.58(s, 6H), 3.41(t, J=8Hz, 2H), 4.65(s, 2H), 6.83-6.85(m, 2H), 6.90(d, J=7Hz, 1H), 7.01(t, J=8Hz, 1H), 7.13-7.19(m, 2H), 7.24(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
実施例３
2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)326(M+)
実施例４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)368(M+)
実施例５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)446(M+)
実施例６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)438(M+)
実施例７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)461(M+)
実施例８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ベンジルオキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.58(s, 6H), 4.58(s, 2H), 4.60(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.85-6.94(m, 5H), 7.03-7.45(m, 12H)
実施例９
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ベンジルオキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.62(s, 6H), 4.59(s, 2H), 4.60(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.85(d, J=9Hz, 2H), 6.93(d, J=9Hz, 2H), 7.03-7.47(m, 13H)
実施例１０
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.62(s, 6H), 3.81(s, 3H), 4.59(br.s, 4H), 6.84-6.87(m, 4H), 7.03-7.30(m, 7H), 7.47(d, J=7Hz, 1H)
実施例１１
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.62(s, 6H), 4.69(s, 2H), 4.77(s, 2H), 6.86(d, J=9Hz, 2H), 7.10-7.48(m, 8H), 8.17(d, J=9Hz, 2H)
実施例１２
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.58(s, 6H), 4.63(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.82(d, J=9Hz, 2H), 7.06(d, J=9Hz, 2H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.21-7.53(m, 7H), 7.80-7.99(m, 3H)
実施例１３
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.26(t, J=7Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 4.10(s, 2H), 4.19(q, J=7Hz, 2H), 4.77(s, 2H), 6.89(d, J=9Hz, 2H), 7.21-7.53(t, J=8Hz, 1H), 7.17(d, J=8Hz, 2H), 7.18-7.31(m, 2H), 7.48(d, J=8Hz, 1H)
実施例１４
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.63(s, 6H), 1.81(t, J=2Hz, 3H), 4.13(m, 2H), 4.74(s, 2H), 6.87(d, J=8Hz, 2H), 7.05(t, J=8Hz, 1H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.28(d, J=8Hz, 1H), 7.45(d, J=8Hz, 1H)
実施例１５
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.37(quintet, J=7Hz, 2H), 1.55-1.68(m, 2H), 1.62(s, 6H), 2.03(q. J=7Hz, 2H), 3.39(t, J=7Hz, 2H), 4.66(s, 2H), 4.92-5.01(m, 2H), 5.67-5.82(m, 1H), 6.85(d, J=9Hz, 2H), 7.02(t, J=8Hz, 1H), 7.11(d, J=9Hz, 2H), 7.16(t, J=8Hz, 1H), 7.25(d, J=8Hz, 1H), 7.46(d, J=8Hz, 1H)
実施例１６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.37(m, 2H), 1.52-1.67(m, 2H), 1.59(s, 6H), 2.03(q, J=7Hz, 2H), 3.42(t, J=8Hz, 2H), 4.65(s, 2H), 4.89-5.01(m, 2H), 5.66-5.81(m, 1H), 6.83-6.91(m, 3H), 7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.26(m, 3H), 7.36(d, J=7Hz, 1H)
実施例１７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.60(s, 6H), 1.80(t, J=2Hz, 3H), 4.16(m, 2H), 4.76(s, 2H), 6.83-6.98(m, 3H), 7.04(t, J=8Hz, 1H), 7.14-7.29(m, 3H), 7.39(d, J=7Hz, 1H)
実施例１８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-((2-フェニルスルホニルメチル)ベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 1.55 (s, 6H), 4.38 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 6.80-6.88 (m, 3H), 7.07 (t, J=7Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 3H), 7.23-7.30 (m, 5H), 7.36 (t, J=7Hz, 2H), 7.55 (t, J=7Hz, 1H), 7.62 (d, J=7Hz, 2H)
実施例１９
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-((2-フェニルスルホニルメチル)ベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 1.59 (s, 6H), 4.30 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.82 (d, J=8Hz, 2H), 7.03-7.07 (m, 2H), 7.07-7.24 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 5H), 7.36 (q, J=7Hz, 2H), 7.55 (t, J=7Hz, 1H), 7.63 (d, J=7Hz, 2H)
実施例２０
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 0.82-1.03 (m, 2H), 1.25-1.17 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.68 (m, 5H), 3.26 (d, J=7Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.83 (d, J=8Hz, 2H), 6.98-7.01 (m, 1H), 7.10 (d, J=8Hz, 2H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.24 (d, J=7Hz, 1H), 7.45 (d, J=7Hz, 1H)
実施例２１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 0.89 (t, J=7Hz, 3H). 1.29 (m, 2H), 1.54 (s, 6H), 1.59-1.70 (m, 2H), 3.52 (t, J=8Hz, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.85-6.90(m, 2H), 7.00-7.13 (m, 3H), 7.28 (d, J=7Hz, 1H), 7.42 (d, J=7Hz, 1H)
実施例２２
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 1.59 (s, 6H), 1.92 (quintet, J=8Hz, 2H), 2.56 (t, J=8Hz, 2H), 3.46 (t, J=8Hz, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.83-6.86 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.11-7.26 (m, 8H), 7.39 (d, J=7Hz, 1H)
実施例２３
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-シクロヘキシルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 0.70-0.90 (m, 2H), 1.10-1.25 (m, 7H), 1.58 (s, 6H), 1.59-1.75 (m, 6H), 3.42 (t, J=8Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.83-7.00 (m, 3H), 7.19-7.00 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.38 (d, J=7Hz, 1H)
実施例２４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ: 0.16-0.21 (m, 2H), 0.44-0.51 (m, 2H), 0.97-1.12 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 3.35 (d, J=7Hz, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.81-6.92 (m, 3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.35 (d, J=8Hz, 1H)
実施例２５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ：0.97-1.90(m, 10H), 1.53(s, 6H), 4.14(br.s, 1H), 4.68(s, 2H), 6.81(d, J=8Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 6.93-6.99(m, 1H), 6.99(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.13-7.25(m, 2H), 7.14(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
実施例２６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ：1.56(s, 6H), 4.75(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.82-6.92(m, 2H), 6.95(d, J=8Hz, 1H), 7.03(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.10-7.30(m, 4H), 7.35-7.49(m, 2H), 7.57(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 8.10(dd, J=8, 2Hz, 1H)
実施例２７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-メチル-3-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ：1.53(s, 6H), 2.26(s, 3H), 4.64(s, 2H), 4.73(s, 2H), 6.80-6.89(m, 3H), 7.05(ddd, J=8, 8, 2Hz, 1H), 7.12-7.35(m, 6H), 7.67(dd, J=8, 2Hz, 1H)
実施例２８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.23(t, J=7Hz, 3H), 1.59(s, 6H), 4.13(s, 2H), 4.17(q, J=7Hz, 2H), 4.77(s, 2H), 6.82-6.92(m, 2H), 6.94(d, J=8Hz, 1H), 7.04(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.16(ddd, J=8, 8, 1Hz, 1H), 7.20(d, J=8Hz, 1H), 7.23-7.30(m, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
実施例２９
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.59(s, 6H), 4.77(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.87(d, J=9Hz, 2H), 7.00-7.32 (m, 4H), 7.18(d, J=9Hz, 2H), 7.35-7.49(m, 2H), 7.57(m, 1H), 8.19(d, J=8Hz, 1H)
実施例３０
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-メチル-3-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.59(s, 6H), 2.32(s, 3H), 4.68(s, 2H), 4.77(s, 2H), 6.87(d, J=9Hz, 2H), 7.02-7.47 (m, 6H), 7.12(d, J=9Hz, 2H), 7.69(d, J=7Hz, 1H)
実施例３１
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)461(M+)
実施例３２
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)446(M+)
実施例３３
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)466(M+)
実施例３４
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)450,452(M+)
実施例３５
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-メチル-3-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)475(M+)
実施例３６
2-[2-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)438(M+)
実施例３７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ピリジルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ：1.58(s, 6H), 4.65(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.08(br.s, 2H), 6.84(br.s, 2H), 6.95-7.38(m, 6H), 7.71(t, J=7Hz, 1H), 8.62(br.s, 1H)
実施例３８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)478,480(M+)
実施例３９
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ヒドロキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)432(M+)
実施例４０
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)434(M+)
実施例４１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)459(M+)
実施例４２
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)450,452(M+)
実施例４３
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メタンスルホニルオキシベンジル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)482(M+)
実施例４４
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)406(M+)
実施例４５
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)]アミノメチル]フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)431(M+)
実施例４６
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル] フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)396(M+)
実施例４７
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)422,424(M+)
実施例４８
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル] フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)410(M+)
実施例４９
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
MS(m/z)416(m+)
実施例５０
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)418(M+)
実施例５１
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)438(M+)
実施例５２
3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル] フェノキシ酢酸
Figure 0004488732
MS(m/z)433(M+)
実施例５３
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル]フェノキシ]酪酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=6Hz, 3H), 1.06(t, J=6Hz, 3H), 1.24(br.s, 8H), 1.50-1.70(m, 2H), 1.85-2.10(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 4.52(br.s, 1H), 4.62(d, J=17Hz, 1H), 4.69(d, J=17Hz, 1H), 6.77-6.88(m, 3H), 6.94(t, J=7Hz, 1H), 7.09-7.28(m, 3H), 7.34(d, J=6Hz, 1H)
実施例５４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.02(t, J=6Hz, 3H), 1.81-2.00(m, 2H), 4.47(br.s, 1H), 4.58(s, 2H), 4.66(s, 2H), 6.75-6.83(m, 3H), 7.03(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.20(m, 4H), 7.23-7.30(m, 3H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
実施例５５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.03(t, J=7Hz, 3H), 1.81-2.10(m, 4H), 2.56(t, J=6Hz, 2H), 3.46(t, J=6Hz, 2H), 4.49(br.s, 1H), 4.58(d, J=17Hz, 1H), 4.65(d, J=17Hz, 1H), 6.70-6.95(m, 3H), 6.99(t, J=7Hz, 1H), 7.07-7.32(m, 8H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
実施例５６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.07(t, J=7Hz, 3H), 1.70-2.05(m, 4H), 2.50(t, J=6Hz, 2H), 3.42(t, J=6Hz, 2H), 4.53(br.s, 1H), 4.58(d, J=17Hz, 1H), 4.63(d, J=17Hz, 1H), 6.73-6.83(m, 3H), 6.93-7.03(m, 3H), 7.03-7.38(m, 5H), 7.34(d, J=7Hz, 1H)
実施例５７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 0.99(t, J=7Hz, 3H), 1.75-2.00(m, 2H), 4.42(t, J=6Hz, 1H), 4.51(d, J=16Hz, 1H), 4.60(d, J=16Hz, 1H), 5.08(d, J=16Hz, 1H), 5.17(d, J=16Hz, 1H), 6.67-6.80(m, 3H), 6.98-7.30(m, 6H), 7.30-7.50(m, 3H), 7.78(d, J=7Hz, 1H), 7.81(d, J=7Hz, 1H), 7.90(d, J=7Hz, 1H)
実施例５８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.06(t, J=7Hz, 3H), 1.50-1.75(m, 2H), 1.85-2.10(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 4.52(t, J=6Hz, 1H), 4.62(d, J=16Hz, 1H), 4.70(d, J=16Hz, 1H), 6.78-6.88(m, 3H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.08-7.29(m, 3H), 7.33(d, J=8Hz, 1H)
実施例５９
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.03(t, J=7Hz, 3H), 1.23(br.s, 10H), 1.60(br.s, 2H), 1.88-2.05(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 4.53(br.s, 1H), 4.66(d, J=16Hz, 1H), 4.71(d, J=16Hz, 1H), 6.77-6.87(m, 3H), 6.93-7.04(m, 1H), 7.06-7.26(m, 3H), 7.32(d, J=7Hz, 1H)
実施例６０
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]酪酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.04(t, J=7Hz, 3H), 1.80-2.05(m, 2H), 4.49(t, J=6Hz, 1H), 4.58(s, 2H), 4.61(s, 2H), 6.77-6.85(m, 3H), 6.90-7.09(m, 4H), 7.09-7.31(m, 4H), 7.38(d, J=8Hz, 1H)
実施例６１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)]アミノメチル]フェノキシ] 酪酸
Figure 0004488732
1H-NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.06(t, J=7Hz, 3H), 1.85-2.02(m, 2H), 2.91(s, 6H), 4.51(br.s, 1H), 4.57(br.s, 4H), 6.69(d, J=7Hz, 2H), 6.76-6.88(m, 3H), 7.01(t, J=7Hz, 1H), 7.10-7.24(m, 4H), 7.26(m, 1H), 7.37(d, J=6Hz, 1H)
実施例６２
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(3-ピリジル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)445(M+)
実施例６３
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-(4-クロロフェニル)プロピル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)464,466(M+)
実施例６４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-(メタンスルホニルオキシ)ベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)496(m+)
実施例６５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)420(M+)
実施例６６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ジメチルアミノベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)445(M+)
実施例６７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)410(M+)
実施例６８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)436,438(M+)
実施例６９
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)424(M+)
実施例７０
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
 MS(M/Z)430(M+)
実施例７１
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)432(M+)
実施例７２
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)452(M+)
実施例７３
2-[3-[[N-ベンズオキサゾール-2-イル]-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)447(M+)
実施例７４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノメチル]フェノキシ]プロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)354(M+)
製造例４
2-[4-(シアノメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
4-ヒドロキシフェニルアセトニトリル(13.3g, 100mmol)、炭酸カリウム(20.73g, 150mmol)をジメチルホルムアミド 75mLに加え、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(50.41mL, 250mmol)を加えて80℃にて24時間攪拌した。反応液を室温に戻し酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=7/1)で精製し、目的物を得た。(18.62g, 67.62mmol, 67.6%)
製造例５
2-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[(4-シアノメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(5.50g, 20.0mmol)をテトラヒドロフラン 90mLに溶解し、窒素雰囲気下水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1.08M-BH3・THF/THF(92.6mL, 100mmol)]を加え、50℃、3時間攪拌した。次に、0℃にて1M-塩酸を徐々に加え、室温にて1時間攪拌後炭酸ナトリウムで塩基性にした。テトラヒドロフランを留去しクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し目的物を得た。(5.16g, 13.02mmol, 65.1%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ：1.44(s,9H), 1.54 (s,6H), 2.67(t,J=7Hz,2H), 2.92(t,J=7Hz,2H), 6.86(m,2H), 7.09(m,2H)
製造例６
2-[4-[2-N-(ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[4-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(290mg, 1.04mmol)をテトラヒドロフラン 4mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（272μL、1.56mmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(145μL, 1.25mmol)を加えアルゴン雰囲気下室温にて15時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し目的物を得た。(367mg, 0.925mmol, 88.9%)
製造例７
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[4-[2-N-(ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(50mg, 0.126mmol)をジメチルホルムアミド1mLに溶解し、炭酸セシウム(62mg, 0.189mmol)、1-ブロモ-5-ヘキセン(20.2μL, 0.151mmol)を加え、80℃にて14時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し目的物を得た。(41mg, 0.0857mmol, 68.0%)
実施例７５
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
2-[4-[2-N-(ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル (41mg, 0.086mmol)をクロロホルム 3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸 0.5mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸後、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブTLC(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し目的物を得た。(36mg, 0.852mmol, 99.4%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.37(quintet, J=7Hz, 2H), 1.55(s, 6H), 1.63(quintet, J=7Hz, 2H), 2.07(q, J=7Hz, 2H), 2.88(t, J=8Hz, 2H), 3.40(t, J=7Hz, 2H), 3.69(t, J=8Hz, 2H), 5.01-4.94(m, 2H), 5.81-5.70(m, 1H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 7.02(t, J=8Hz, 1H), 7.09(d, J=9Hz, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 7.25(m, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
以下、実施例７５と同様にして実施例７６から実施例９５の化合物を合成した。
実施例７６
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.56(s, 6H), 1.77(m, 3H), 2.95(t, J=7Hz, 2H), 3.81(t, J=7Hz, 2H), 4.20(m, 2H), 6.87(d, J=9Hz, 2H), 7.02(m, 1H), 7.14-7.22(m, 3H), 7.31(m, 1H), 7.42(m, 1H)
実施例７７
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.55(s, 6H), 2.90(t, J=7Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 3.73(t, J=7Hz, 2H), 6.87(d, J=8Hz, 2H), 7.03(m, 1H), 7.11(d, J=8Hz, 2H),7.17(m, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 7.44(d, J=7Hz, 1H)
実施例７８
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.18(t, J=7Hz, 3H), 1.56(s, 6H), 2.88(t, J=8Hz, 2H), 3.46(q, J=7Hz, 2H), 3.67(t, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 6.99(m, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.24(d, J=8Hz, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
実施例７９
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 1.64(m, 2H), 2.88(t, J=8Hz, 2H), 3.35(t, J=7Hz, 2H), 3.67(t, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 6.99(m, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 2H), 7.14(m, 1H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
実施例８０
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.33(s, 6H), 2.91(t, J=7Hz, 2H), 3.69(t, J=7Hz, 2H), 4.98(s, 2H), 6.74(d, J=7Hz, 2H), 6.85-7.15(m, 3H), 7.13(t, J=8Hz, 1H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.33-7.45(m, 3H), 7.51(t, J=8Hz, 1H), 8.05(d, J=8Hz, 1H)
実施例８１
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.34(sextet, J=7Hz, 2H), 1.54(s, 6H), 1.60(m, 2H), 2.91(t, J=7Hz, 2H), 3.41(t, J=7Hz, 2H), 3.72(t, J=7Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 7.05(m, 1H), 7.10(d, J=8Hz, 2H),7.18(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.47(d, J=8Hz, 1H)
実施例８２
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.88(t, J=7Hz, 3H), 1.02-1.40(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.64(m, 2H), 2.90(t, J=7Hz, 2H), 3.41(t, J=7Hz, 2H), 3.72(t, J=7Hz, 2H),6.86(d, J=8Hz, 2H), 7.08(m, 3H), 7.19(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.48(d, J=7Hz, 1H)
実施例８３
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.92(m, 6H), 1.54(m, 9H), 2.89(br.s, 2H), 3.41(br.s, 2H), 3.70(br.s, 2H), 6.86(d, J=7Hz, 2H), 7.09(m, 3H), 7.17(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.46(d, J=7Hz, 1H)
実施例８４
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.87(t, J=7Hz, 3H), 1.28(br.s, 6H), 1.56(s, 6H), 1.60(m, 2H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 3.39(t, J=7Hz, 2H), 3.68(t, J=7Hz, 2H), 6.86(d, J=9Hz, 2H), 7.01(t, J=8Hz, 1H), 7.09(d, J=9Hz, 2H), 7.15(t, J=8Hz, 1H), 7.24(m, 1H), 7.44(d, J=8Hz, 1H)
実施例８５
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-((2-フェニルスルホニルメチル)ベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.51(s, 6H), 2.84(t, J=7Hz, 2H), 3.59(m, 2H), 4.35(s, 2H), 4.69(s, 2H), 7.43-6.76(m, 12H), 7.69-7.50(m, 4H), 7.83(d, J=8Hz, 1H)
実施例８６
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.27(br.s, 8H), 1.55(s, 6H), 1.60(m, 2H), 2.87(t, J=8Hz, 2H), 3.38(t, J=7Hz, 2H), 3.67(t, J=8Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.09(d, J=8Hz, 2H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.23(m, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
実施例８７
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.25(br.s, 10H), 1.57(s, 6H), 1.60(m, 2H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 3.39(t, J=8Hz, 2H), 3.68(t, J=7Hz, 2H), 6.86(d, J=7Hz, 2H), 7.00(m, 1H), 7.09(d, J=7Hz, 2H),7.15(t, J=8Hz, 1H), 7.24(d, J=8Hz, 1H), 7.43(d, J=8Hz, 1H)
実施例８８
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.25(m, 3H), 1.57(s, 6H), 2.93(m, 2H), 3.80(t, J=8Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 4.21(m, 2H), 6.89(m, 2H), 7.04(m, 1H), 7.10(m, 2H), 7.17(m, 1H), 7.26(m, 1H), 7.44(d, J=8Hz, 1H)
実施例８９
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.27(m, 2H), 0.54(m, 2H), 1.06(m, 1H), 1.53(s, 6H), 2.92(t, J=7Hz, 2H), 3.34(d, J=7Hz, 2H), 3.76(t, J=7Hz, 2H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.10(d, J=8Hz, 2H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.40(d, J=8Hz, 1H)
実施例９０
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86-1.00(m, 2H), 1.17-1.25(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.63-1.75(m, 5H), 2.88(t, J=7Hz, 2H), 3.23(d, J=7.1Hz, 2H), 3.70(t, J=7Hz, 2H), 6.85(d, J=8Hz, 2H), 6.98-7.01(m, 1H), 7.08(d, J=8Hz, 2H), 7.14(t, J=7Hz, 1H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
実施例９１
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.56(s, 6H), 1.96(br.s, 2H), 2.63(br.s, 2H), 2.86(br.s, 2H), 3.44(br.s, 2H), 3.67(br.s, 2H), 6.80-6.90(m, 2H), 7.00-7.52(m, 11H)
実施例９２
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.53(s, 6H), 2.84(t, J=7Hz, 2H), 3.66(t, J=7Hz, 2H), 3.78(s, 3H), 4.57(s, 2H), 6.83-6.87(m, 4H), 7.02-7.30(m, 7H), 7.49(d, J=8Hz, 1H)
実施例９３
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.52(s, 6H), 2.79(br.s, 2H), 3.61(br.s, 2H), 5.10(br.s, 2H), 6.80(d, J=7Hz, 2H), 6.93-7.05(m, 3H), 7.06-7.29(m, 3H), 7.47-7.62(m, 4H), 7.80-7.92(m, 3H)
実施例９４
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ベンジルオキシベンジル)]アミノエチルl]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.55(s, 6H), 2.81(t, J=7Hz, 2H), 3.61(t, J=7Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 4.99(s, 2H), 6.83(d, J=8Hz, 2H), 6.90(d, J=8Hz, 2H), 7.00-7.04(m, 3H), 7.16-7.19(m, 3H), 7.24-7.44(m, 7H)
実施例９５
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-シクロヘキシルプロピル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.80-0.91(m, 2H), 1.09-1.26(br.s, 6H), 1.52(s, 6H), 1.55-1.70(m, 7H), 2.90(t, J=7Hz, 2H), 3.38(t, J=7Hz, 2H), 3.75(t, J=7Hz, 2H), 6.76(d, J=7Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.89(d, J=7Hz, 1H), 7.07(t, J=7Hz, 1H), 7.16(t, J=8Hz, 1H), 7.19-7.22(m, 2H), 7.42(d, J=8Hz, 1H)
製造例８
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
3-ヒドロキシフェニル酢酸アリルエステル(2.64g, 13.7mmol)、炭酸カリウム(3.79g,27.4mmol)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(7.65g,34.3mmol）をジメチルホルムアミド 5mLに溶解し、80℃にて13時間攪拌した。反応液を水に注ぎジエチルエーテルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で分離し、目的物を得た。3.47g(10.38mmol, 75.7%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.43(s, 9H), 1.55(s, 6H), 3.57(s, 2H), 4.58(m, 2H), 5.30(m, 2H), 5.90(m, 1H), 6.76(m, 1H), 6.80(m, 1H), 6.90(d, J=7Hz, 1H), 7.17(m, 1H)
製造例９
3-(1-tert-ブトオキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸
Figure 0004488732
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(1.63g, 4.42mmol)をテトラヒドロフラン 40mLに溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(508mg, 0.44mmol)、トリフェニルホスフィン( 346mg, 1.32mmol)、ピペリジン(8.74mL, 88.4mmol) を加え室温にて2時間攪拌した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/酢酸 =50/1/0.2)で分離し、目的物を得た。(1.45g, 4.42mmol, q)
1H NMR(270MHz, CDCl3) δ： 1.42(s, 9H), 1.57(s, 6H), 3.58(s, 2H), 6.76(d, J=7Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.88(d, J=7Hz, 1H), 7.19(t, J=7Hz, 1H)
製造例１０
2-[3-(N-シクロヘキシルアミドメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
3-(1-tert-ブトオキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸 (250mg, 0.849mmol)をジメチルホルムアミド 10μL−ジクロロメタン 6mLの混合溶媒に溶解し、0℃にてオキザリルクロライド[（COCl）2 (148μL, 1.70mmol)]を加え室温にて1時間攪拌した。反応液を0℃にてシクロヘキシルアミン(0.97mL, 8.49mmol)ジクロロメタン1mL溶液に加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え1M-塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=50/1)で分離し、目的物を得た。(280mg, 0.746mmol, 87.8%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.93-1.11(m, 3H), 1.26-1.34(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.54(s, 6H), 1.58-1.64(m, 3H), 1.79(d, J=9Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 3.67-3.75(m, 1H), 5.17(br.s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.75(dd, J=8, 3Hz, 1H), 6.83(d, J=8Hz, 1H), 7.19(t, J=8Hz, 1H)
製造例１１
2-[3-(2-N-シクロヘキシルアミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-(N-シクロヘキシルアミドメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(252mg, 0.67mmol)をテトラヒドロフラン 20mLに溶解し、窒素雰囲気下水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1.08M-BH3・THF/THF (6.2mL, 6.7mmol)]を加え、50℃、1.5時間攪拌した。次に、0℃にて1M-塩酸を徐々に加え室温にて1時間攪拌後炭酸ナトリウムで塩基性にした。テトラヒドロフランを留去しクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し目的物を得た。(127mg, 0.351mmol, 52.2%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.05-1.25(m, 6H), 1.41(s, 9H), 1.52(s, 6H), 1.85(m, 4H), 2.42-2.47(m, 1H), 2.74(t, J=7Hz, 2H), 2.86(t, J=7Hz, 2H), 6.65(dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.69(s, 1H), 6.78(d, J=8Hz, 1H), 7.10(t, 8Hz, 1H)
製造例１２
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-(2-N-シクロヘキシルアミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル (50mg, 0.138mmol) をアセトニトリル 2mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（36μL、0.207mmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(24μL, 0.021mmol)を加え、アルゴン雰囲気下70℃にて一夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、プレパラティブTLC(シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し目的物を得た。(11mg, 0.023mmol, 17.0%)
実施例９６
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
2-[(3-(2-(N-ベンズオキサゾール-2-イル-N-シクロヘキシルアミノ)エチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(11mg, 0.023mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸 0.5mLを加え室温にて攪拌した。反応終了後、トルエン共沸し、プレパラティブTLC(シリカゲル, クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し目的物を得た。(10mg, 0.023mmol, q.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.12-1.71(m, 6H), 1.28(s, 6H), 1.82-1.85(m, 4H), 2.98(t, J=8Hz, 2H), 3.58-3.63(m, 2H), 4.07-4.13(m, 1H), 6.82-6.91(m, 2H), 6.99-7.03(m, 2H), 7.16(t, J=8Hz, 1H), 7.23(t, J=8Hz, 1H), 7.27(d, J=8Hz, 1H), 7.38(d, J=8Hz, 1H)
以下、実施例９６と同様にして実施例９７から実施例１００の化合物を合成した。
実施例９７
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.55(s, 6H), 2.80(t, J=7Hz, 2H), 3.59(t, J=7Hz, 2H), 3.76(s, 3H), 4.74(s, 2H), 6.70-6.83(m, 3H), 7.00-7.27 (m, 8H), 7.38(d, J=8Hz, 1H)
実施例９８
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.18-1.34(m, 2H), 1.52-1.60(m, 2H), 1.57(s, 6H), 2.86(t, J=7Hz, 2H), 3.34(t, J=7Hz, 2H), 3.66(t, J=7Hz, 2H), 6.77-6.85(m, 3H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.06-7.15(m, 2H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
実施例９９
2-[4-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.11-1.70(m, 6H), 1.58(s, 6H), 1.80-1.84(m, 4H), 2.93(t, J=8Hz, 2H), 3.59(t, J=8Hz, 2H), 4.03-4.09(m, 1H), 6.88(d, J=8Hz, 2H), 7.03(t, J=8Hz, 1H), 7.13 (d, J=8Hz, 2H), 7.17(t, J=8Hz, 1H), 7.27(d, J=8Hz, 1H), 7.43(d, J=8Hz, 1H)
実施例１００
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-(4-クロロフェニル)エチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.50(s, 6H), 2.85(t, J=6Hz, 2H), 2.89(t, J=7Hz, 2H), 3.55-3.65(m, 4H), 6.70(s, 1H), 6.72(d, J=8Hz, 1H), 6.85(d, J=7Hz, 1H), 7.09-7.26(m, 8H), 7.45(d, J=8Hz, 1H)
製造例１３
2-[3-[2-(エトキシカルボニル)エテニル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
60%-水素化ナトリウム（6.1 g, 0.15 mol）を溶解させたテトラヒドロフランに、氷冷下でトリエチルホスホノ酢酸 (30.2 ml, 0.15 mol)を滴下し、30分後氷冷下に2-(3-ホルミルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル（33.6 g, 0.13 mol）を添加し1時間撹拌した。室温まで昇温しさらに5時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=9/１）で精製し目的化合物 39.1 g (92%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.33(t, J=7Hz, 3H), 1.43(s, 9H), 1.58(s, 6H), 4.26(q, J=7Hz, 2H), 6.38(d, J=16Hz, 1H), 6.87(d, J=8Hz, 1H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.13(d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.60(d, J=16Hz, 1H)
製造例１４
2-[3-[2-(エトキシカルボニル)エチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-[2-(エトキシカルボニル)エテニル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(39.1 g, 0.12 mol) をエタノールに溶解させ10%-パラジウム/炭素 3.9 gを添加し水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。セライトを用いて濾過し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=20/１）で精製し目的化合物 37.1 g (94%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.23(t, J=7Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.55(s, 6H), 2.58(t, J=8Hz, 2H), 2.88(t, J=8Hz, 2H), 4.13(q, J=7Hz, 2H), 6.68(d, J=8Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 7.13(t, J=8Hz, 1H)
製造例１５
3-[3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル]プロピオン酸
Figure 0004488732
2-[3-[2-(エトキシカルボニル)エチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(37.1 g, 0.11 mmol)をエタノールに溶解させ10%-水酸化カリウム水溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。減圧濃縮後、5%-硫酸水素カリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/2）で精製し目的化合物 32.0 g (94%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.44(s, 9H), 1.56(s, 6H), 2.65(t, J=8Hz, 2H), 2.90(t, J=8Hz, 2H), 6.68-6.73(m, 2H), 6.82(d, J=8Hz, 1H), 7.15(t, J=8Hz, 1H)
製造例１６
2-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
3-[3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル]プロピオン酸 (10.0 g, 32.4 mmol) をテトラヒドロフラン50 mLに溶解させトリエチルアミン (3.6 g, 35.6 mmol) を滴下した。氷冷下、クロロ炭酸エチル (3.87 g, 35.6 mmol) を加え室温で1時間攪拌した。氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (2.45 g, 64.8 mmol)のテトラヒドロフラン-水の混合溶液を滴下し、室温にて2時間攪拌した。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=7/3）で精製し目的化合物 9.8 g (q.) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.44(s, 9H), 1.60(s, 6H), 1.61(br.s, 1H), 1.87(m, 2H), 2.65(t, J=8Hz, 2H), 3.66(t, J=6Hz, 2H), 6.67(d, J=7Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.81(d, J=7Hz, 1H), 7.13(t, J=7Hz, 1H)
製造例１７
2-[3-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-(3-ヒドロキシプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(10.1 g, 34.3 mmol) を塩化メチレン 50 mL に溶解させ、トリエチルアミン (6.94 g, 68.6 mmol) を加えた。氷冷下、メシルクロリド (4.71 g, 41.2 mmol) を滴下し室温で5時間攪拌した。希塩酸を添加しクロロホルムで抽出を行った。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製し目的化合物 7.8 g (61%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.44(s, 9H), 1.56(s, 6H), 2.05(quintet, J=7Hz, 2H), 2.69(t, J=7Hz, 2H), 2.99(s, 3H), 4.21(t, J=7Hz, 2H), 6.67-6.72(m, 2H), 6.79(t, J=8Hz, 1H), 7.15(d, J=8Hz, 1H)
製造例１８
2-[3-(3-フタルイミドプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-(3-メタンスルホニルオキシプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(1.93 g, 5.18 mmol) をジメチルホルムアミド 10.0 mLに溶解させフタルイミドカリウム (1.15 g, 6.22 mmol) を添加した後、80℃で終夜攪拌させた。水を添加しジエチルエーテルで抽出を行った。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し目的化合物 1.8 g (82%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.43(s, 9H), 1.55(s, 6H), 2.05(quintet, J=8Hz, 2H), 2.62(t, J=8Hz, 2H), 3.73(t, J=8Hz, 2H), 6.65(d, J=8Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.81(d, J=8Hz, 1H), 7.11(d, J=8Hz, 1H), 7.69-7.73(m, 2H), 7.82-7.86(m, 2H)
製造例１９
2-[3-(3-アミノプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-(3-フタルイミドプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(1.87 g, 4.41 mmol) をエタノール 10.0 mL に溶解させヒドラジン1水和物 (184 mg, 5.74 mmol) を滴下した。80℃で終夜攪拌した後、室温に戻し、濾過した。得られた濾液を硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール（含アンモニア）=20/1）で精製し目的化合物 560 mg (43%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.44(s, 9H), 1.56(s, 6H), 1.74(quintet, J=7Hz, 2H), 2.59(t, J=7Hz, 2H), 2.71(t, J=7Hz, 2H), 6.66(dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.12(d, J=8Hz, 1H)
製造例２０
tert-ブチル 2-[3-[3-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-(3-アミノプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(167 mg, 0.57 mmol) をテトラヒドロフラン 3.0 mL に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン (73.6 mg, 0.57 mmol) を滴下した。さらに2-クロロベンゾオキサゾール (96.2 mg, 0.63 mmol) を滴下し室温にて4時間攪拌させた。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=3/1）で精製し目的化合物 173 mg (74%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.43(s, 9H), 1.55(s, 6H), 1.99(quintet, J=7Hz, 2H), 2.67(t, J=7Hz, 2H), 3.49(br.s, 2H), 5.46(br.s, 1H), 6.68(dd, J=8, 2Hz, 1H), 6.73(br.s, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.01(td, J=8, 1Hz, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.34(d, J=8Hz, 1H)
製造例２１
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-[3-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(30 mg, 0.07 mmol) をアセトニトリル 3.0 mLに溶解させ、炭酸セシウム (47 mg, 0.15 mmol) を添加した。さらに4-メトキシベンジルクロリド (17.2 mg, 0.11 mmol) を滴下し、70℃にて終夜攪拌を行った。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン/酢酸エチル=5/1）で精製し目的化合物 16.5 mg (43%) を得た。
実施例１０１
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(17.2 mg, 0.03 mmol) を塩化メチレン 1.0 mLに溶解させ、50%-トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液を滴下し室温で3時間撹拌した。減圧濃縮しトルエンで共沸した後、プレパラティブTLC（クロロホルム/メタノール=20/1）で精製し目的化合物8.7 mg (61%) を得た。
MS(m/z)474(M+)
以下、実施例１０１と同様にして実施例１０２から実施例１３１の化合物を合成した。
実施例１０２
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.67(s, 6H), 1.90-2.05(m, 4H), 2.65-2.69(m, 4H), 3.34-3.40(m, 2H), 3.50(t, J=8Hz, 2H), 6.75-6.90(m, 2H), 6.90(s, 1H), 7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.06-7.30(m, 8H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
実施例１０３
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)396(M+)
実施例１０４
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)410(M+)
実施例１０５
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)424(M+)
実施例１０６
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)438(M+)
実施例１０７
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)452(M+)
実施例１０８
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)466(M+)
実施例１０９
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)396(M+)
実施例１１０
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z )438(M+)
実施例１１１
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)408(M+)
実施例１１２
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)440(M+)
実施例１１３
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)368(M+)
実施例１１４
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)382(M+)
実施例１１５
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)410(M+)
実施例１１６
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)424(M+)
実施例１１７
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)438(M+)
実施例１１８
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)452(M+)
実施例１１９
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)466(M+)
実施例１２０
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)436(M+)
実施例１２１
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)407(M+1)(FAB)
実施例１２２
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)436(M+)
実施例１２３
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)368(M+)
実施例１２４
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)382(M+)
実施例１２５
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エトキシカルボニルメチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)440(M+)
実施例１２６
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)406(M+)
実施例１２７
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ネフス-1-イルメチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)494(M+)
実施例１２８
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メトキシベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)474(M+)
実施例１２９
2-[3-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)424(M+)
実施例１３０
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)424(M+)
実施例１３１
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-2-((4-クロロフェニル)エチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)492,494(M+)
製造例２２
3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-n-プロピルプロピオンアミド
Figure 0004488732
3-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸 (12.0 g, 72.0 mmol) をテトラヒドロフラン 20 mL に溶解させた。室温にてn-プロピルアミン (5.1 g, 86.4mmol) を滴下した。その後、氷冷下、WSCI・塩酸塩 (16.5g, 86.4 mmol) の塩化メチレン溶液 20 mL をゆっくり滴下し、終夜攪拌した。氷冷下、希塩酸を滴下しクロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50/1）で精製し目的化合物 (9.7 g, 65%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.83(t, J=7Hz, 3H), 1.43(m, 2H), 2.44(t, J=8Hz, 2H), 2.87(t, J=8Hz, 2H), 3.15(m, 2H), 5.56(s, 1H), 6.76(d, J=8Hz, 2H), 7.00(d, J=8Hz, 2H)
製造例２３
2-[4-(N-n-プロピルプロピオンアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
3-(4-ヒドロキシフェニル)-N-n-プロピルプロピオンアミド(9.7 g, 47.0 mmol) をアセトニトリル20 mLに溶解させ、炭酸カリウム (22.4 g, 163 mmol) を添加した。その後、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(31.1 g , 140 mmol) を加え７５℃で終夜撹拌した。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=10/1）で精製し目的化合物 (9.6 g, 59%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.85( t, J=7Hz, 3H), 1.39-1.48( m, 2H), 1.45( s, 9H), 1.54( s, 6H), 2.42( t, J=8Hz, 2H), 2.89( t, J=8Hz, 2H), 3.16( m, 2H), 5.32( br.s, 1H), 6.78( d, J=9Hz, 2H), 7.05( d, J=9Hz, 2H)
製造例２４
2-[4-[3-(N-n-プロピル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[4-(N-n-プロピルプロピオンアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(4.0 g, 11.4 mmol) をテトラヒドロフラン 10 mL に溶解させた。室温で1.0 M-水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液 (34.3 mL, 34.3 mmol) を滴下し50℃で3時間撹拌した。氷冷下、濃塩酸を加え室温で3時間攪拌した。氷冷下にて80%-エチルアミン水溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50/1）で精製し目的化合物 (2.3 g, 59%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.41-1.56(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.54(s, 6H), 1.80(quintet, J=8Hz, 2H), 2.55-2.60(m, 4H), 2.63(t, J=7Hz, 2H), 6.77(d, J=8Hz, 2H), 7.03(d, J=8Hz, 2H)
製造例２５
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[4-[3-(N-n-プロピル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(1.8 g, 5.3 mmol) をジメチルホルムアミド 5.0 mL に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン (1.02 g, 7.95 mmol) を滴下した。さらに2-クロロベンゾオキサゾール (977 mg, 6.36 mmol) を滴下し50℃にて2時間攪拌させた。水を添加し酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル=4/1）で精製し目的化合物 (1.1 g, 46%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.44(s, 9H), 1.54(s, 6H), 1.64-1.69(m, 2H), 1.94-2.4(m, 2H), 2.63(t, J=8Hz, 2H), 3.45(t, J=8Hz, 2H), 3.54(t, J=7Hz, 2H), 6.79(d, J=9Hz, 2H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=9Hz, 2H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.34(d, J=8Hz, 1H)
実施例１３２
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(1.1 g, 2.43 mmol) を塩化メチレン 10.0 mLに溶解させ、50%-トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液 3.0 gを滴下し室温で3時間撹拌した。減圧濃縮しトルエンで共沸した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50/1）で精製し目的化合物(1.0 g, q.) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.92(t, J=7Hz, 3H), 1.59(s, 6H), 1.63-1.69(m, 2H), 1.96(quintet, J=7Hz, 2H), 2.59(t, J=7Hz, 2H), 3.44(t, J=7Hz, 2H), 3.56(t, J=7Hz, 2H), 6.84(d, J=8Hz, 2H), 7.00(d J=8Hz, 2H), 7.05(t, J=8Hz, 1H), 7.18(t, J=8Hz, 1H), 7.25(d, J=8Hz, 1H), 7.47(d, J=8Hz, 1H), 11.9(br.s, 1H)
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸ナトリウム
Figure 0004488732
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸(1.0 g, 2.6 mmol) をメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシド (142 mg, 2.6 mmol) のメタノール溶液を室温にて加え、1時間攪拌した。減圧濃縮を行い、ヘキサンを加え、得られた固体を精製して白色アモルファス状粉末(820 mg, 75%) を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.29(s, 6H), 1.59-1.69(m, 2H), 1.82-1.90(m, 2H), 2.54(t, J=7Hz, 2H), 3.41(t, J=7Hz, 2H), 3.49(t, J=7Hz, 2H), 6.70(d, J=8Hz, 2H), 6.94(d, J=8Hz, 2H), 6.95(t, J=8Hz, 1H), 7.11(t, J=8Hz, 1H), 7.20(d, J=8Hz, 1H), 7.32(d, J=8Hz, 1H)
以下、実施例１３２と同様にして実施例１３３の化合物を合成した。
実施例１３３
2-[4-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.28(d, J=7Hz, 6H), 1.56(s, 6H), 1.96-2.10(m, 2H), 2.65(t, J=8Hz, 2H), 3.51(t, J=8Hz, 2H), 4.46(septet, J=7Hz, 1H), 6.86(d, J=8Hz, 2H), 7.06(d, J=8Hz, 2H), 7.16(t, J=8Hz, 1H), 7.25-7.31(m, 2H), 7.55(d, J=8Hz, 1H), 11.2(br.s, 1H)
製造例２６
2-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
3-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(17.05g, 0.112mol)をジメチルホルムアミド100mLに溶解し、炭酸カリウム(20.12g, 0.145mol)を加え、最後に2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(50.00g, 0.224mol)を加え80℃にて一晩中攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/ 酢酸エチル=10/1)で分離し、無色油状物を得た。（17.03g, 57.80mmol, 51.6%）
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.46(s, 9H), 1.58(s, 6H), 3.89(s, 3H), 6.83(dd, J=8, 3Hz, 1H), 7.30(t, J=8Hz, 1H), 7.52(dd, J=3, 2Hz, 1H), 7.65(dt, J=8, 1Hz, 1H)
製造例２７
3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)安息香酸
Figure 0004488732
2-(3-メトキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(17.03g, 57.80mmol)をメタノール 80mLに溶解し、3M-水酸化ナトリウム水溶液40mLを加え室温にて3時間攪拌した。反応終了後、氷冷下にて塩酸を用い弱酸性とした。生じた無色結晶を濾取し、水で十分洗浄し、減圧下にて乾燥し、無色結晶を得た。（14.92g, 53.22mmol, 92.0%）
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.46(s, 9H), 1.60(s, 6H), 7.13(dd, J=8,3Hz, 1H), 7.35(t, J=8Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.73(d, J=8Hz, 1H)
製造例２８
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)安息香酸(14.92g, 53.22mmol)をアセトニトリル 60mLに溶解し、ジイソプロピルアミン(8.25g, 63.87mmol)を加え、次に臭化アリル(12.87g, 106.45mmol)を滴下し、室温にて5時間攪拌した。酢酸エチルを加え抽出した。水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、反応液を濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し無色油状物を得た。(11.59g, 36.19mmol, 67.9%)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.45(s, 9H), 1.59(s, 6H),4.80(d, J=6Hz, 2H), 5.28(d, J=11Hz, 1H), 5.39(d, J=17Hz, 1H), 5.97-6.05(m, 1H), 7.07(dd, J=8, 3Hz, 1H), 7.31(t, J=8Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.68(d, J=8Hz, 1H)
製造例２９
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル(11.59g, 36.19mmol)をジクロロメタン 20mLに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸 40mLを加え、3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエンを加え再び減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し黄色油状物を得た。(8.30g, 31.41mmol, 86.7%)
1H-NMR (270MHz, CDCl3) δ: 1.64(s, 6H),4.80(d, J=6Hz, 2H), 5.28(d, J=10Hz, 1H), 5.40(d, J=17Hz, 1H), 5.97-6.05(m, 1H), 7.07(dd, J=8, 3Hz, 1H), 7.31(t, J=8Hz, 1H), 7.54(s, 1H), 7.68(d, J=8Hz, 1H)
製造例３０
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 Wang レジンエステル
Figure 0004488732
2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸(8.30g, 31.41mmol)とトリフェニルホスフィン(21.96g, 83.75mmol)をテトラヒドロフラン 200mLに溶解し、次にWang レジン(1.1mmol/g, 200-400mesh, 19.03g, 20.94mmol)を加え樹脂を膨潤させた。次にアルゴン雰囲気下、氷冷攪拌下にジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD, 40% in トルエン, 36.29mL, 83.75mmol)を滴下した。1時間後室温に戻し一夜攪拌した。樹脂を濾取し、三角フラスコに移し、ジメチルホルムアミドを加え15分間攪拌した。同じ操作を3回行い、次にジクロロメタンを用いて同じ操作を行った。ロート上でメタノールで3回、ジエチルエーテルで2回洗浄し50℃、減圧乾燥した。樹脂をジクロロメタン 200mLに膨潤させ、ジイソプロピルアミン(5.95g, 46.06mmol)を加え、次に無水酢酸(4.27g, 41.88mmol)を加え、アルゴン雰囲気下室温にて一夜攪拌した。ジクロロメタン、メタノールで3回洗浄後、室温にて減圧乾燥した。（23.36g, 4.33g増加）樹脂（100mg）を50%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンで処理し、トルエン共沸させ十分乾燥させた。得られた2-(3-アリルオキシカルボニルフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸（23mg, 0.087mmol）から、樹脂への導入を0.87mmol/g（導入率79.1％）と確認した。
製造例３１
3-[1-(Wang レジン-オキシカルボニル)-1-メチルエトキシ]安息香酸
Figure 0004488732
トリフェニルホスフィン(4.57g, 17.43mmol)をテトラヒドロフラン 200mLに溶解し、製造例３０で調整した樹脂22.26ｇ(19.37mmol)を加え膨潤させた。アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(6.71g,5.81mmol)を加え均一にし、最後にピペリジン(49.47g, 580.98mmol)を加え室温にて一夜攪拌した。樹脂を濾取し、三角フラスコに移し、ジメチルホルムアミドを加え15分間攪拌した。同じ操作を3回行い、次にジクロロメタンを用いて同じ操作を行った。ロート上でメタノールで3回洗浄し、室温にて減圧乾燥し、22.10ｇを得た。
製造例３２
2-[3-(N-シクロヘキシルメチルアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 Wangレジンエステル
Figure 0004488732
製造例３１で調整した樹脂(0.87mmol/g, 300mg, 0.261mmol)をジメチルホルムアミド 3mLに加え膨潤させた後、HOBt(353mg,2.610mmol)、シクロヘキシルメチルアミン(2.610mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(337mg,2.610mmol)を加えた。最後にジイソプロピルカルボジイミド[DIC(329mg,2.610mmol)]を加え室温にて一夜攪拌した。反応液を排出し、ジメチルホルムアミド（3回）、ジクロロメタン(3回)、メタノール(3回)、ジエチルエーテル（3回）で5分間ずつ洗浄した。
製造例３３
2-[3-[(N-シクロヘキシルメチル)アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 Wangレジンエステル
Figure 0004488732
製造例３２で調整した樹脂にテトラヒドロフラン １ｍLを加え、次に水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[BH3・THF/THF(1.08M, 6mL)]を加え、窒素雰囲気下50℃にて2.5時間攪拌した。室温に戻し、反応液を排出した。メタノールを加え洗浄・排出を3回行った。その後、メタノール(3回)、ジメチルホルムアミド（3回）、ジクロロメタン(3回)、メタノール(3回)、ジエチルエーテル（3回）で5分間ずつ洗浄した。
製造例３４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 Wangレジンエステル
Figure 0004488732
製造例３３で調整した樹脂にジメチルホルムアミド 4mLを加え、ジイソプロピルエチルアミン(337mg, 2.610mmol)を加えた後、2-クロロベンズオキサゾール (801mg, 5.22mmol)を加え50℃にて一夜攪拌した。反応液を排出し、ジメチルホルムアミド（3回）、ジクロロメタン(3回)、メタノール(3回)、ジエチルエーテル（3回）で5分間ずつ洗浄した。
実施例１３４
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(シクロヘキシルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
製造例３４で調整した樹脂に50％トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン 5mLを加え、室温にて30分間攪拌し、反応液を収集した。更にジクロロメタン 5mLを加え5分間攪拌し前に得られたジクロロメタンと合わせ減圧濃縮した。トルエン共沸し十分乾燥した。プレパラティブTLC（シリカゲル,クロロホルム/メタノール=10/1）で分離し、目的物を得た（製造例３０から18.7％）。
MS(m/z)422(M+)
以下、実施例１３４と同様にして実施例１３５から実施例１５４の化合物を合成した。
実施例１３５
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)466(M+)
実施例１３６
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)396(M+)
実施例１３７
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)396(M+)
実施例１３８
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)424(M+)
実施例１３９
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)354(M+)
実施例１４０
2-[3-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)340(M+)
実施例１４１
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)341(M+)
実施例１４２
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)354(m+)
実施例１４３
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)368(M+)
実施例１４４
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ブチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)382(M+)
実施例１４５
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)396(M+)
実施例１４６
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)396(M+)
実施例１４７
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)410(M+)
実施例１４８
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)424(M+)
実施例１４９
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)438(M+)
実施例１５０
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)380(M+)
実施例１５１
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)444(M+)
実施例１５２
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-シクロヘキシルプロピル)]アミノメチル]
フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)450(M+)
実施例１５３
2-[4-[[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)410(M+)
実施例１５４
2-[4-[[N-(2-アミノベンジル)-N-(ベンズオキサゾール-2-イル)]アミノメチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)431(M+)
製造例３５
3-(2-メトキシフェニル)プロピオンアミド
Figure 0004488732
３−（２−メトキシフェニル）プロピオン酸 (9.0 g, 49.9 mmol) をアセトニトリル 10mLに溶解し、ピリジン (3.54 g, 44.9 mmol), ジtert-ブチルジカーボネート[Boc2O(16.3 g, 74.85mmol)] を加えた。室温で10分攪拌した後、炭酸水素アンモニウム (5.92 g, 74.9mmol), を加えた。反応終了後、反応液を減圧濃縮した後、水に注ぎクロロホルムで抽出後、１M-塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、精製せず製造例３６に用いた。
製造例３６
3-(2-ヒドロキシフェニル) プロピオンアミド
Figure 0004488732
製造例３５で得られた化合物を塩化メチレンに溶解させた。氷冷下、１．０M−三臭化ホウ素の塩化メチレン溶液 (78.8 mL, 78.8 mmol)を滴下した。室温まで昇温させ、3時間攪拌した。水を加えクロロホルムで抽出を行い飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=20/1）で精製し目的化合物(6.01 g, 92%)を得た。
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 2.64(t, J=6Hz, 2H), 2.90(t, J=6Hz, 2H), 5.67(br.s, 1H), 5.88(br.s, 1H), 6.84(t, J=7Hz, 1H), 6.89(d, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=8Hz, 1H), 7.11(t, J=7Hz, 1H), 8.50(br.s, 1H)
製造例３７
2-[2-(プロピオンアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
3-(2-ヒドロキシフェニル) プロピオンアミド (5.6 g, 33.9 mmol)をアセトニトリル15 mLに溶解させ、炭酸カリウム (18.7 g, 135 mmol) を添加した。その後、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル(30.3 g, 135 mmol) を加え8０℃で撹拌した。反応終了後、水を添加し酢酸エチルで抽出を行い有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=40/1）で精製し目的化合物 (2.67 g, 26%) を得た。
製造例３８
2-[2-(3-アミノプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[2-(プロピオンアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル (2.7 g, 8.68 mmol) をテトラヒドロフラン 5mLに溶解し、窒素雰囲気下水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1.0M-BH3・THF/THF (26.1 mL, 26.1 mmol)]を加え、50℃、3時間攪拌した。次に、0℃にて濃塩酸を徐々に加え室温にて1時間攪拌後エチルアミン水溶液で塩基性にした。酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し目的物を得た。(1.44 g, 4.91 mmol, 57%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.41(s, 9H), 1.59(s, 6H), 1.75(quintet, J=7Hz, 2H), 2.66(t, J=7Hz, 2H), 2.71(t, J=7Hz, 2H), 6.68(d, J=8Hz, 1H), 6.87(t, J=7Hz, 1H), 7.04(t, J=8Hz, 1H), 7.12(d, J=7Hz, 1H)
製造例３９
2-[2-[3-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[2-(3-アミノプロピル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル (1.44 g, 4.9 mmol) をテトラヒドロフラン 5mLに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（762 mg、5.9 mmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(904 mg, 5.9 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1)で精製し目的物を得た。(2.03 g, q.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.42(s, 9H), 1.64(s, 6H), 1.99(quintet, J=7Hz, 2H), 2.77(t, J=7Hz, 2H), 3.39-3.44(m, 2H), 6.71(d, J=8Hz, 1H), 6.90(t, J=8Hz, 1H), 7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.08(t, J=8Hz, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.20(d, J=8Hz, 1H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
製造例４０
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピルl]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[2-[3-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル (120 mg, 0.29 mmol)をアセトニトリル2mLに溶解し、炭酸セシウム(206 mg, 0.584 mmol)、n-オクチルブロミド(112 mg, 0.58 mmol)を加え、80℃にて終夜攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製し目的物を得た。(124 mg, 0.24 mmol, 82%)
実施例１５５
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸tert-ブチルエステル (124 mg, 0.24 mmol)を塩化メチレン 1mLに溶解し、50%-トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸後、クロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブTLC(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=20/1)で精製し目的物を得た。(79.7 mg, 0.17mmol, 71%)
MS(m/z)466(M+)
以下、実施例１５５同様にして実施例１５６から実施例１６８の化合物を合成した。
実施例１５６
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)458(M+)
実施例１５７
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)382(M+)
実施例１５８
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)382(M+)
実施例１５９
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)452(M+)
実施例１６０
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)480(M+)
実施例１６１
2-[2-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)464,466(M+)
実施例１６２
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)396(M+)
実施例１６３
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-クロロベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)478,480(M+)
実施例１６４
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-イソプロピル]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)396(M+)
実施例１６５
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)494(M+)
実施例１６６
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)472(M+)
実施例１６７
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-フルオロベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)462(M+)
実施例１６８
2-[2-[3-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ニトロベンジル)]アミノプロピル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
MS(m/z)489(M+)
製造例４１
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
3-ヒドロキシフェニル酢酸アリルエステル(7.63g, 50.10mmol)、炭酸カリウム(13.85g, 100.3mmol)、2-ブロモイソ酪酸tert-ブチルエステル（30.37g, 100.3mmol）をジメチルホルムアミド 9mLに溶解し、80℃にて13時間攪拌した。反応液を水に注ぎジエチルエーテルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で分離し、目的物を得た。(3.55g, 10.62mmol, 21.2%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.43(s, 9H), 1.55( s, 6H), 3.57( s, 2H), 4.58( m, 2H), 5.30( m, 2H), 5.90( m, 1H), 6.76( m, 1H), 6.80( m, 1H), 6.90( d, J=7Hz, 1H), 7.17( m, 1H)
製造例４２
3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸
Figure 0004488732
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(3.35g, 10.62mmol)をメタノール 40mL, テトラヒドロフラン 40mLに溶解し、2M-水酸化ナトリウム水溶液40mLを加え室温にて3時間攪拌した。減圧濃縮後、3M-塩酸を用いて弱酸性とし、クロロホルムで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し目的物を得た。(2.98g, 10.12mmol, 95.5%)
製造例４３
2-[3-(アセトアミド)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
3-(1-tert-ブトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸 (2.0g, 6.79mmol)をアセトニトリル 15mLに溶解し、ピリジン(0.34mL, 4.22mmol), 炭酸水素アンモニウム (699mg, 8.84mmol), を加え、室温で10分攪拌した後、ジtert-ブチルジカーボネート[Boc2O(2.03mL, 8.84mmol)] を加えて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水に注ぎクロロホルムで抽出後、１M-塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、目的物を得た。(1.07g, 3.65mmol, 53.6%)
製造例４４
2-[3-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
窒素雰囲気下、2-(3-アセトアミドフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(1.07g, 3.65mmol) をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1M -BH3・THF/THF ( 18.2mL, 18.2mmol)]を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1M- 塩酸を0℃にて加え室温にて攪拌した。炭酸ナトリウムにて溶液を塩基性とし、クロロホルム抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH=10/1)で分離し、目的物を得た。(990mg, 3.94mmol, >q.)
製造例４５
2-[3-[2-(4-メチルペンチルアミド)エチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-(2 -アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(280 mg, 1.00 mmol) をジクロロメタン 2 mL に溶解させ、ジシクロヘキシルカルボジイミド(252 mg, 1.22 mmol)を加えた。室温にて4-メチルペンタン酸 (154 μl, 1.22 mmol) を滴下し、終夜攪拌した。その後、セライトでろ過を行い、得られたろ液に対し水を加えクロロホルムで抽出を行った。さらに希塩酸で洗浄を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム/メタノール=50/1）で精製し目的化合物 (284 mg, 0.752 mmol, 75.2%) を得た。
製造例４６
2-[3-[2-(N-4-メチルペンチル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
窒素雰囲気下、2-[3-[2-(4-メチルペンチルアミド)エチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(284mg, 0.752mmol)をテトラヒドロフラン5mLに溶解し、水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1M -BH3・THF/THF ( 5.1ｍL, 5.1mmol)]を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1M- 塩酸を0℃にて加え室温にて攪拌した。炭酸ナトリウムにて溶液を塩基性とし、クロロホルム抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、目的物を得た。(81.5mg, 0.223mmol, 29.6%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.84(d, J=7Hz, 6H), 1.10-1.16(m, 2H), 1.41(s, 9H), 1.41-1.51(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.91(br.s, 1H), 2.57(t, J=7Hz, 2H), 2.73(t, J=7Hz, 2H), 2.83(t, J=7Hz, 2H), 6.66(d, J=8Hz, 1H), 6.70(s, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 7.11(t, J=8Hz, 1H)
製造例４７
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-[2-(N-4-メチルペンチル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(45mg, 0.125mmol) をアセトニトリル 2mLに溶解し、炭酸セシウム（61mg, 0.188mmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(24.5μL, 0.188mmol)を加え、アルゴン雰囲気下70℃にて一夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、プレパラティブTLC(シリカゲル, n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し目的物を得た。(53mg, 0.110mmol, 88.4%)
実施例１６９
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-メチルペンチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸 tert-ブチルエステル(53mg, 0.110mmol)をジクロロメタン3mLに溶解し、トリフルオロ酢酸 0.5mLを加え室温にて攪拌した。反応終了後、トルエン共沸し、プレパラティブTLC(シリカゲル, クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し目的物を得た。(47mg, 0.111mmol, >q.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(br.s, 6H), 1.16(br.s, 2H), 1.51(s, 6H), 1.60(br.s, 3H), 2.90(br.s, 2H), 3.38(t, J=7Hz, 2H), 3.76(br.s, 2H), 6.75(br.s, 2H), 6.88(br.s, 1H), 7.08-7.25(m, 4H), 7.43(d, J=8Hz, 1H)
製造例４８
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
Figure 0004488732
3-ヒドロキシフェニル酢酸アリルエステル(5.72g, 32.9mmol)、炭酸カリウム(6.82g, 49.35mmol)、2-ブロモイソ酪酸エチルエステル（7.35mL, 49.35mmol）をジメチルホルムアミド 10mLに溶解し、80℃にて60時間攪拌した。反応液を水に注ぎジエチルエーテルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=20/1)で分離し、目的物を得た。(6.40g, 20.90mmol, 63.5%)
製造例４９
3-(1-エトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸
Figure 0004488732
2-[3-(アリルオキシカルボニルメチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(6.40g, 20.9mmol) をテトラヒドロフラン 150mLに溶解し、更にトリフェニルホスフィン(2.42g, 2.09mmol)、ピペリジン(41.34mL, 41.8mmol)を加え、アルゴン雰囲気下テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(2.42g, 2.09mmol)を加え室温にて3時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、クロロホルムを加え、3M-塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール/酢酸=50/1/0.5)で分離し、目的物を得た。(6.88g, 25.84mmol, >q.)
製造例５０
2-(3-アセトアミドフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
Figure 0004488732
3-(1-エトキシカルボニル-1-メチルエトキシ)フェニル酢酸(532mg, 0.2mmol)をアセトニトリル 3mLに溶解し、ピリジン (0.1mL, 1.24mmol), 炭酸水素アンモニウム (206mg, 2.6mmol), を加え、室温で10分攪拌した後、ジtert-ブチルジカーボネート[Boc2O(597.2mL, 2.6mmol)] を加えて14時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水に注ぎクロロホルムで抽出後、１M-塩酸、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、目的物を得た。(524mg, 0.198mmol, 98.8%)
製造例５１
2-[3-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
Figure 0004488732
窒素雰囲気下、2-(3-アセトアミドフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(507mg, 1.91mmol) をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体/テトラヒドロフラン溶液[1M -BH3・THF/THF ( 19.1mL, 19.1mmol)]を加え50℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、1M- 塩酸を0℃にて加え室温にて攪拌した。炭酸ナトリウムにて溶液を塩基性とし、クロロホルム抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=10/1)で分離し、目的物を得た。(261.8mg, 1.04mmol, 54.5%)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.17(t, J=7Hz, 3H), 1.52(s, 6H), 2.64(t, J=7Hz, 2H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 3.13(br.s, 2H), 4.16(q, J=7Hz, 2H), 6.59(d, J=8Hz, 1H), 6.63(s, 1H), 6.73(d, J=8Hz, 1H), 7.07(t, J=8Hz, 1H)
製造例５２
2-[3-[2-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-(2-アミノエチル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(1.1g, 4.38mmol)をテトラヒドロフラン 22mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（1.14mL, 6.57mmmol）を加え、最後に2-クロロベンズオキサゾール(611mL, 5.26mmol)を加えアルゴン雰囲気下室温にて14時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、反応液を濾過した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で分離し目的物を得た。(900mg, 2.44mmol, 55.8%)
製造例５３
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル
Figure 0004488732
2-[3-[2-(N-ベンズオキサゾール-2-イル)アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル(46mg, 0.126mmol)をアセトニトリル2mLに溶解し、炭酸セシウム(62mg, 0.189mmol)、1-ナフタレンクロロメタン(37.7μL, 0.252mmol)を加え、80℃にて14時間攪拌した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製し目的物を得た。(56mg, 0.110mmol, 87.4%)
実施例１７０
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(ナフト-1-イルメチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチルエステル (56mg, 0.110mmol)をメタノール 2mL/テトラヒドロフラン 1mLに溶解し、2M-水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて3時間攪拌した。反応液を氷冷下、塩酸を用いて酸性とし、酢酸エチルを加え水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮しプレパラティブTLC(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=10/1)で精製し目的物を得た。(53mg, 0.110mmol, q.)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.45(s, 6H), 2.72(br.s, 2H), 3.52(br.s, 2H), 4.99(s, 2H), 6.55-7.02(m, 3H), 7.02-7.04(m, 2H), 7.15-7.51(m, 7H), 7.70-7.89(m, 3H)
以下、実施例１７０と同様にして実施例１７１から実施例１８５の化合物を合成した。
実施例１７１
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-エチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.13(t, J=7Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 3.37(q, J=7Hz, 2H), 3.65(t, J=7Hz, 2H), 6.77-6.83(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
実施例１７２
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-プロピル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.87(t, J=7Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 1.56-1.64(m, 2H), 2.85(br.s, 2H), 3.28(br.s, 2H), 3.65(br.s, 2H), 6.76-6.87(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
実施例１７３
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロヘキシルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.85-0.93(m, 2H), 1.08-1.22(m, 4H), 1.53(s, 6H), 1.57-1.75(m, 5H), 2.83(t, J=7Hz, 2H), 3.15(d, J=7Hz, 2H), 3.64(t, J=7Hz, 2H), 6.75-6.84(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
実施例１７４
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ペンチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.20-1.32(m, 4H), 1.48-1.60(m, 8H), 2.85(br.s, 2H), 3.30(t, J=7Hz, 2H), 3.64(br.s, 2H), 6.79(br.s, 2H), 6.85-6.86(m, 1H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.15(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
実施例１７５
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-メチルブチル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.89(d, J=7Hz, 6H), 1.40-1.54(m, 3H), 1.56(s, 6H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 3.32(t, J=7Hz, 2H), 3.64(t, J=7Hz, 2H), 6.76-6.82(m, 2H), 6.84-6.87(m, 1H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
実施例１７６
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘキシル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.25(br.s, 6H), 1.57(br.s, 8H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 3.30(t, J=7Hz, 2H), 3.65(t, J=7Hz, 2H), 6.70-6.82(m, 2H), 6.85-6.87(m, 1H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
実施例１７７
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-ヘプチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-
メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.18-1.30(m, 8H), 1.44-1.60(m, 8H), 2.83(br.s, 2H), 3.31(br.s, 2H), 3.63(br.s, 2H), 6.72-6.86(m, 3H), 6.97(t, J=8Hz, 1H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
実施例１７８
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-n-オクチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-
メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.86(t, J=7Hz, 3H), 1.24(br.s, 10H), 1.56(br.s, 8H), 2.84(br.s, 2H), 3.30(t, J=7Hz, 2H), 3.65(t, J=7Hz, 2H), 6.72-6.86(m, 3H), 6.99(t, J=8Hz, 1H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
実施例１７９
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-シクロプロピルメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.21-0.26(m, 2H), 0.49-0.53(m, 2H), 0.96-1.05(m, 1H), 1.54(s, 6H), 2.89(t, J=7Hz, 2H), 3.25(d, J=7Hz, 2H), 3.75(t, J=7Hz, 2H), 6.75-6.82(m, 2H), 6.87(d, J=7Hz, 1H), 6.99(t, J=7Hz, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.22(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
実施例１８０
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(3-フェニルプロピル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.54(s, 6H), 1.89(quint., J=8Hz, 2H), 2.57(t, J=8Hz, 2H), 2.81(br.s, 2H), 3.34(t, J=7Hz, 2H), 3.62(br.s, 2H), 6.76-6.84(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.28(m, 8H), 7.37(d, J=8Hz, 1H)
実施例１８１
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-カルボキシメチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.40(s, 6H), 2.74(br.s, 4H), 3.68(br.s, 2H), 6.67-6.74(m, 3H), 6.92(t, J=8Hz, 1H), 7.02-7.06(m, 2H), 7.13(d, J=8Hz, 1H), 7.18(d, J=8Hz, 1H)
実施例１８２
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(2-ブチニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.50(s, 6H), 1.78(br.s, 3H), 2.91(br.s, 2H), 3.79(br.s, 2H), 4.14(br.s, 2H), 6.73-6.90(m, 3H), 7.00(t, J=8Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.23(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
実施例１８３
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(5-ヘキセニル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.31-1.42(m, 2H), 1.50(s, 6H), 1.51-1.61(m, 2H), 2.00-2.08(m, 2H), 2.83(br.s, 2H), 3.32(t, J=7Hz, 2H), 3.63(br.s, 2H), 4.90-5.03(m, 2H), 5.69-5.79(m, 1H), 6.74-6.87(m, 3H), 6.98(t, J=8Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.21(d, J=8Hz, 1H), 7.35(d, J=8Hz, 1H)
実施例１８４
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-(4-ベンジルオキシベンジル)]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.48(s, 6H), 2.76(br.s, 2H), 3.56(br.s, 2H), 4.44(s, 2H), 4.99(s, 2H), 6.73-6.88(m, 6H), 6.93-7.37(m, 11H)
実施例１８５
2-[3-[2-[N-(ベンズオキサゾール-2-イル)-N-メチル]アミノエチル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸
Figure 0004488732
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.56(s, 6H), 2.85(t, J=7Hz, 2H), 2.98(s, 3H), 3.68(t, J=7Hz, 2H), 6.76-6.78(m, 2H), 6.85(d, J=7Hz, 1H), 6.99(d, J=8Hz, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 7.20(d, J=8Hz, 1H), 7.36(d, J=8Hz, 1H)
試験例１
式（1）で示される本発明化合物及び比較化合物としてWO02/46176に記載されている化合物（以下、それぞれ化合物A、化合物B、化合物Cと記載する）のPPAR受容体活性化作用を以下の方法で測定した。(Proc.Natl.Acad.Sci., 92, pp7297-7301, 1995, Journal of Biological Chemistry, 269, pp31012-31018, 1994, Proc.Natl.Acad.Sci, 98, pp5306-5311, 2001)
Figure 0004488732
（１）測定方法
トランスフェクションアッセイ
すべてのトランスフェクションアッセイはアフリカミドリザルの腎由来細胞株であるCOS細胞を用いて行った。COS細胞の培養は5％のCO2濃度で行い、培養液には10％のウシ胎児血清、グルタミン酸および抗生物質を含有するDMEM培地を用いた。
細胞へのプラスミドのトランスフェクションはリポフェクトアミンを用いた方法により行った。野生型のヒト型PPARの発現ベクターとしてpSG5hPPARα、 pSG5hPPAR(、およびpcDNA3hPPARδを用いた。レポーターベクターはホタルルシフェラーゼを用い、そのプロモーター領域に6個のヒトapoAIIプロモーター上のPPAR応答配列を含んでいる。更にβ-ガラクトシダーゼの発現ベクターを内部標準として用いた。
細胞へのトランスフェクションの後、化合物を添加したDMEM培地(0.2％血清含有)に交換し、更に16時間の培養を行った。その後、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性及びβ-ガラクトシダーゼ活性を測定した。
なお、本実験では化合物の溶解・希釈にはジメチルスルホキシド(DMSO)を用い、細胞への処理の際はＤＭＥＭ培地（0.2％血清含有）にDMSO濃度が0.1%になるように調整した。陽性化合物としてPPARαにはWY14643を、PPARγにはトログリタゾンを( Journal of Medicinal Chemistry, 43, pp527-550, 2000 )、PPARδにはGW501516（ Proc.Natl.Acad.Sci, 98, pp5306-5311, 2001 ）を用いた。
（２）結果
表１にこれらの化合物のhPPARα、hPPARγ、hPPARδアゴニスト活性を示す。
Figure 0004488732
次に実施例１化合物と化合物A、化合物B、化合物CのhPPARα活性化におけるEC50値と、その１０倍の濃度での各アイソフォームに対する活性化倍率を図１から図４に示す。なお、活性化倍率とは、化合物を含まない溶媒(DMSO)のみを処理した時の活性値をコントロールとし、それに対する倍率を意味する。これらから、実施例１化合物はhPPARα活性化EC50値とその10倍濃度とも、hPPARα活性化を示したが、hPPARγ及びhPPARδについては殆ど活性化を示さなかった。
一方、化合物A及び化合物Bは、hPPARα活性化EC50値の10倍濃度においてhPPARαだけでなくhPPARδも活性化を示した。
化合物Cは他の化合物のhPPARα活性化EC50値よりも高濃度の10μMにおいてもすべてのhPPARに対して殆ど活性化を示さなかった。
以上の結果より、本発明化合物はhPPARα選択的活性化作用を有することが明らかである。
実施例１化合物のPPARの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。 化合物AのPPARの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。 化合物BのPPARの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。 化合物CのPPARの各アイソフォームに対する活性化倍率を示す図である。

Claims (2)

  1. ２−［４−［［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（ナフト−１−イルメチル）］アミノメチル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸、２−［３−［［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、２−［３−［［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、２−［３−［［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノメチル］フェノキシ］酪酸、２−［３−［［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（４−クロロフェニル）プロピル）］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸、２−［３−［［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−ｎ−オクチル］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸、２−［３−［［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）］アミノメチル］フェノキシ］プロピオン酸、２−［３−［３−［Ｎ−（ベンゾオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（２−ブチニル）］アミノプロピル］フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸、及びこれらの塩から選ばれる化合物。
  2. 請求項１に記載の化合物又はその塩を有効成分とするペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体α選択的活性化剤。
JP2003428197A 2002-12-27 2003-12-24 ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物 Expired - Fee Related JP4488732B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/329,547 US6653334B1 (en) 2002-12-27 2002-12-27 Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004210776A JP2004210776A (ja) 2004-07-29
JP4488732B2 true JP4488732B2 (ja) 2010-06-23

Family

ID=29584242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003428197A Expired - Fee Related JP4488732B2 (ja) 2002-12-27 2003-12-24 ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物

Country Status (4)

Country Link
US (1) US6653334B1 (ja)
EP (1) EP1433786B1 (ja)
JP (1) JP4488732B2 (ja)
AT (1) ATE525366T1 (ja)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
DE602004025569D1 (de) * 2003-06-18 2010-04-01 Tranzyme Pharma Inc Makrozyklische motilin rezeptorantagonisten
WO2005012331A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 Tranzyme Pharma Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery
PL1661890T3 (pl) * 2003-09-03 2011-06-30 Kowa Co Związek aktywujący PPAR oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek
GB0401334D0 (en) * 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1817297A1 (en) * 2004-11-23 2007-08-15 Pfizer Products Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
PL371841A1 (pl) * 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
US7301033B2 (en) * 2005-01-27 2007-11-27 Kowa Co., Ltd. PPAR-activating compound
WO2006082495A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Ranbaxy Laboratories Limited Peroxisome proliferator activated receptor modulators
EP1852426B1 (en) 2005-02-23 2013-11-13 Kowa Company, Ltd. Process for production of optically active ppar-activating compound and intermediate of the same
WO2006129649A1 (ja) * 2005-05-31 2006-12-07 Kowa Co., Ltd. 光学活性ｐｐａｒ活性化化合物及びその製造中間体の製造法
ATE480536T1 (de) * 2005-09-29 2010-09-15 Sanofi Aventis Derivate von 2-aminthiazolen und 2-aminooxazolen, verfahren zu deren darstellung und deren verwendung als arzneimittel
US8383660B2 (en) * 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US7919506B2 (en) * 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP5243696B2 (ja) * 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
US8088733B2 (en) * 2006-07-06 2012-01-03 Tranzyme Pharma Inc. Methods of using macrocyclic agonists of the ghrelin receptor for treatment of gastrointestinal motility disorders

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002046176A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activateurs de recepteur active par le proliferateur de peroxisome
JP2002543073A (ja) * 1999-04-28 2002-12-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体
JP2002543065A (ja) * 1999-04-28 2002-12-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体
WO2002100403A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL176885B1 (pl) 1992-07-03 1999-08-31 Smithkline Beecham Plc Kompozycja farmaceutyczna
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
GB9600464D0 (en) 1996-01-09 1996-03-13 Smithkline Beecham Plc Novel method
WO1997028149A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
US6653334B1 (en) * 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002543073A (ja) * 1999-04-28 2002-12-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体
JP2002543065A (ja) * 1999-04-28 2002-12-17 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｐｐａｐ受容体リガンドとしてのトリアリール酸誘導体
WO2002046176A1 (fr) * 2000-12-05 2002-06-13 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activateurs de recepteur active par le proliferateur de peroxisome
WO2002100403A1 (en) * 2001-06-07 2002-12-19 Eli Lilly And Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators

Also Published As

Publication number Publication date
US6653334B1 (en) 2003-11-25
JP2004210776A (ja) 2004-07-29
EP1433786B1 (en) 2011-09-21
ATE525366T1 (de) 2011-10-15
EP1433786A1 (en) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4226005B2 (ja) Ｐｐａｒ活性化化合物及びこれを含有する医薬組成物
JP4488732B2 (ja) ベンズオキサゾール化合物及びこれを含有する医薬組成物
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
US6294580B1 (en) Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to PPAR-gamma
JP4803946B2 (ja) 置換フェニルプロピオン酸誘導体
JP2010514829A (ja) ピペリジンｇｐｃｒアゴニスト
SK14922003A3 (sk) Modulátory receptorov aktivovaných proliferátormi peroxizómov (PPAR)
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
US7176204B2 (en) Substituted carboxylic acid derivatives
JP4986927B2 (ja) 医薬
JPWO2002044127A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
JPWO2002044130A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
US7301033B2 (en) PPAR-activating compound
Nomura et al. Discovery of cyclic amine-substituted benzoic acids as PPARα agonists
JPWO2002044129A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
WO2005115998A1 (fr) Derives de tyrosine substitues par alcanoyle en tant qu'antagonistes hppar$g(a) et hppar$g(g)
JP4220827B2 (ja) 安息香酸誘導体及びこれを含有する医薬
ES2352071T3 (es) Derivados de tirosina sustituidos con n-fenilacroloilo como agonostas de hppar alfa y de hppar gama.
JPWO2002044131A1 (ja) 置換カルボン酸誘導体
JPWO2006080407A1 (ja) Ｐｐａｒ活性化化合物
JP2006298885A (ja) ナフタレンカルボン酸誘導体及びこれを含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20060620

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20091208

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100202

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20100323

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20100330

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130409

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130409

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees