DE60210784T2 - Orale antidiabetische wirkstoffe - Google Patents

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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als Antidiabetika verwendbar sind.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Typ-II-Diabetes oder nicht-insulinabhängiger Diabetes (NIDDM) ist ein bedeutendes Gesundheitsproblem, dessen Auftreten im Zunehmen ist. Zwischen 1990 und 1998 nahm die Verbreitung von NIDDM in den Vereinigten Staaten um 33 auf etwa 13 Millionen Personen zu. Von weiteren 5 Millionen Personen wird angenommen, dass sie nicht diagnostizierten NIDDM aufweisen, während weitere 14 Millionen Personen beeinträchtigte Glucosetoleranz aufweisen. Direkt mit Diabetes in Verbindung stehende medizinische Kosten betrugen 1997 44 Milliarden Dollar aufgrund von hauptsächlich mit Hyperglykämie in Verbindung stehenden Diabeteskomplikationen, die diabetische Angiopathie, Atherosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie und diabetische Augenkomplikationen, wie Retinopathie, Kataraktbildung und Glaukom, umfassen.
  • NIDDM ist einer einer Zahl von Krankheitszuständen, die mit dem Phänomen der Insulinresistenz in Verbindung stehen. Insulinresistenz ist als verringerte Empfindlichkeit gegenüber den Wirkungen von Insulin im gesamten Körper oder individuellen Geweben, wie Skelettmuskelgewebe, Myokardgewebe, Fettgewebe oder Lebergewebe, definiert. Insulinresistenz tritt bei vielen Individuen mit oder ohne Diabetes mellitus auf. Insulinresistenzsyndrom (im folgenden IRS) bezeichnet den Cluster von Manifestationen, die Insulinre sistenz, Hyperinsulinämie, nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus (NIDDM), arterielle Hypertonie, zentrale (viszerale) Fettsucht und Dyslipidämie umfassen.
  • Das primäre Ziel einer IRS-Therapie und damit Diabetestherapie ist die Senkung der Blutglucosespiegel zur Verhinderung von akuten und Langzeiterkrankungskomplikationen. Für einige Personen können eine modifizierte Ernährung und erhöhtes Training eine erfolgreiche therapeutische Option zum Erreichen des Ziels der Glucosekontrolle sein. Wenn modifizierte Ernährung und erhöhtes Training nicht erfolgreich sind, wird eine Arzneimitteltherapie unter Verwendung oraler Antidiabetika begonnen.
  • Bisher wurden eine Zahl oraler Antidiabetika entwickelt. Beispielsweise werden Sulfonylharnstoffe allgemein zur Stimulierung von Insulin verwendet. Das Biguanid Metformin wird allgemein zur Verbesserung der Insulinempfindlichkeit und zur Verringerung der Glucoseabgabe der Leber verwendet. Acarbose wird zur Beschränkung von postprandialer Hyperglykämie verwendet. Thiazolidin-2,4-dione werden zur Verstärkung der Insulinwirkung verwendet.
  • Neue Arzneimitteltherapien zur Behandlung von NIDDM konzentrierten sich teilweise auf die Entdeckung neuer Peroxisome Proliferator Activation Receptor (PPAR)-Agonisten. PPARs sind Mitglieder der nukleären Rezeptorsuperfamilie von Transkriptionsfaktoren, die Steroid-, Thyroid- und Vitamin-D-Rezeptoren umfassen. PPARs spielen eine Rolle bei der Kontrolle der Expression von Proteinen, die den Lipidstoffwechsel regulieren. Es gibt drei PPAR-Subtypen: PPAR α, PPAR δ und PPAR γ.
  • Jeder PPAR-Rezeptor zeigt ein unterschiedliches Gewebeexpressionsmuster und Unterschiede im Hinblick auf die Akti vierung durch strukturell verschiedene Verbindungen. PPAR γ wird beispielsweise in hohem Maße in Fettgewebe und in niedrigeren Mengen in Skelettmuskel-, Herz-, Leber-, Darm-, Nieren-, Gefäßendothel- und Zellen glatter Muskulatur sowie Makrophagen exprimiert. Zwei Isoformen von PPAR γ existieren, die als γ1 bzw. γ2 identifiziert werden. PPAR γ vermittelt Adipocytensignalisierung, Fettspeicherung und Fettmetabolismus. Die bis heute gesammelten Beweisanzeichen stützen die Folgerung, dass PPAR γ das primäre und vielleicht das einzige Molekülziel ist, das die Insulinsensibilisierungswirkung einer Klasse von Antidiabetika, der Thiazolidin-2,4-dione, vermittelt.
  • Im Kontext einer Monotherapie oder Kombinationstherapie wird immer noch in Betracht gezogen, dass neue und bekannte orale Antidiabetika eine nicht-gleichförmige und auch beschränkte Wirksamkeit aufweisen. Die Wirksamkeit oraler antidiabetischer Therapien kann zum Teil wegen einer schlechten oder beschränkten glykämischen Kontrolle oder einer schlechten Patientencompliance aufgrund nichtakzeptabler Nebenwirkungen beschränkt sein. Diese Nebenwirkungen umfassen Ödem, Gewichtszunahme oder noch schwerere Komplikationen. Beispielsweise wird bei einigen Patienten, die Sulfonylharnstoffe nehmen, Hypoglykämie beobachtet. Metformin, ein substituiertes Biguanid, kann Diarrhoe und gastrointestinale Beschwerden verursachen. Schließlich wurden Ödem, Gewichtszunahme und in einigen Fällen Hepatotoxizität mit der Verabreichung einiger Thiazolidin-2,4-dion-Antidiabetika verbunden. Eine Kombinationstherapie unter Verwendung von zwei oder mehreren der obigen Mittel ist üblich, führt jedoch allgemein nur zu schrittweisen Verbesserungen der glykämischen Kontrolle.
  • Infolgedessen besteht Bedarf nach oralen Antidiabetika, die allein oder in Kombination verwendet werden können und die keine Nebenwirkungen, wie Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem, Gewichtszunahme, oder schwerere Komplikationen ergeben.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese und andere Bedürfnisse werden durch die vorliegende Erfindung erfüllt, die eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00040001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist, worin:
    A für
    Figure 00040002
    steht;
    X für
    Figure 00040003
    oder
    Figure 00040004
    steht, worin
    Figure 00040005
    einen Befestigungspunk angibt;
    Q für
    Figure 00040006
    steht;
    Y für CH2 steht;
    Z nicht vorhanden ist;
    B für H steht;
    D für
    Figure 00040007
    steht; und
    E für CO2H steht.
  • Die Erfindung stellt ferner die folgenden Verbindungen bereit:
  • Figure 00050001
  • Die Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel I im Gemisch mit einem Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle von Fettsucht bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Verringerung des Körpergewichts bei einem fettsüchtigen Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle von Hyperglykämie bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle von Hyperlipidämie bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle von Hypercholesterinämie bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle von Atherosklerose bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle von Hypertriglyceridämie bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle von Hyperinsulinämie bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten bereit, der an anomalem Insulin und/oder Anzeichen von Glucosestörungen in Verbindung mit zirkulierenden Glucocordicoiden, Wachstumshormon, Katecholaminen, Glucagon oder Parathormon leidet, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an den Patienten umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Behandlung von Insulinresistenzsyndrom bei Menschen bereit, das die Verabreichung einer Zusammensetzung der Formel I an einen eine Behandlung benötigenden Patienten umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Modulation der PPAR-Aktivität bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge eines PPAR-Modulators der Formel I an einen Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Senkung von Blutglucose bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner ein Verfahren zur Modulation der Fettzellendifferenzierung bei einem Säuger bereit, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger umfasst.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Der Ausdruck "Diabetes" bezeichnet eine Stoffwechselstörung, bei der eine beeinträchtigte Glucosenutzung vorliegt, die Hyperglykämie induziert. Eine Übersicht der Pathogenese und Morphologie von Diabetes und deren späteren Komplikationen, insbesondere NIDDM, ist für Praktiker auf dem Fachgebiet beispielsweise in Robins' Pathologic Basis of Disease (5. Auflage, S. 910-922) verfügbar. Andere Stoffwechselstörungen in Verbindung mit beeinträchtigter Glucosenutzung und Insulinresistenz umfassen IRS, das früher beschrieben wurde. Zusätzlich zu den Hauptkomplikationen eines späten Stadiums von NIDDM (diabetische Angiopathie, Atherosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie und diabetische Augenkomplikationen, wie Retinopathie, Kataraktbildung und Glaukom) sind viele andere Zustände mit NIDDM verbunden, wobei diese Dyslipidämie, Glucocorticoid-induzierte Insulinresistenz, Dyslipidämie, Stein-Leventhal-Syndrom, Fettsucht, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperinsulinämie und Hypertonie umfassen. Kurze Definitionen dieser Zustände sind in jedem medizinischen Wörterbuch, beispielsweise Stedman's Medical Dictionary (X. Auflage), erhältlich.
  • Der hier verwendete Ausdruck "modulieren" bedeutet ändern (einer Sache, beispielsweise einer Wirkung oder eines Prozesses), um sie für deren Situation geeigneter zu machen. Cambridge Dictionaries Online
    (http://dictionary.cambridge.org/define.asp?key=modulate*2+0 last visited June 20, 2002).
  • Dem Fachmann ist klar, dass Verbindungen der Erfindung, die ein chirales Zentrum aufweisen, in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und vorhanden sein können. Ei nige Verbindung können Polymorphie zeigen. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, polymorphen oder steroisomeren Formen oder Gemische derselben einer Verbindung der Erfindung, die die hier beschriebenen günstigen Eigenschaften besitzen, umfasst, wobei einschlägig bekannt ist, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Umkristallisationstechniken, durch Synthese aus optischen aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder chromatographische Trennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) und wie Aktivität oder Cytotoxizität unter Verwendung der hier beschriebenen Standardtests oder unter Verwendung anderer ähnlicher Tests, die einschlägig bekannt sind, zu bestimmen sind.
  • Im folgenden aufgelistete spezielle und bevorzugte Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen lediglich der Erläuterung; sie schließen andere definierte Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten nicht aus.
  • Unter Bezugnahme auf eine Verbindung der Formel I ist ein spezieller Wert für A
  • Figure 00090001
  • Ein spezieller Wert für X ist
    Figure 00090002
    worin
    Figure 00090003
    einen Befestigungspunkt angibt. Ein anderer spezieller Wert für X ist
    Figure 00090004
  • Ein spezieller Wert für Q ist
    Figure 00090005
    worin
    Figure 00090006
    ei nen Befestigungspunkt angibt.
  • Ein spezieller Wert für Y ist CH2.
  • Ein spezieller Wert für Z ist das Nichtvorhandensein von Z.
  • Ein spezieller Wert für B ist H.
  • Ein spezieller Wert für D ist
    Figure 00100001
    worin
    Figure 00100002
    einen Befestigungspunkt angibt. Ein weiterer spezieller Wert für D ist
    Figure 00100003
    Ein weiterer spezieller Wert für D ist
    Figure 00100004
  • Ein weiterer spezieller Wert für D ist
    Figure 00100005
    Ein noch weiterer spezieller Wert für D ist
    Figure 00100006
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin A
    Figure 00100007
    ist, worin
    Figure 00100008
    den Befestigungspunkt angibt; X
    Figure 00100009
    oder
    Figure 00100010
    ist; Q
    Figure 00100011
    ist; Y CH2 ist; Z nicht vorhanden ist; B H ist; D
    Figure 00110001
    ist; und E CO2H ist.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin A
    Figure 00110002
    ist, worin
    Figure 00110003
    den Befestigungspunkt angibt; X
    Figure 00110004
    ist; Q
    Figure 00110005
    ist; Y CH2 ist; Z nicht vorhanden ist; B H ist; D
    Figure 00110006
    ist; und E CO2H ist.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin A
    Figure 00110007
    ist, worin
    Figure 00110008
    den Befestigungspunkt angibt; X
    Figure 00110009
    ist; Q
    Figure 00110010
    ist; Y CH2 ist; Z nicht vorhanden ist; B H ist; D
    Figure 00120001
    oder
    Figure 00120002
    ist; und E CO2H ist.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin A
    Figure 00120003
    ist, worin
    Figure 00120004
    den Befestigungspunkt angibt; X
    Figure 00120005
    ist; Q
    Figure 00120006
    ist; Y CH2 ist; B H ist; D
    Figure 00120007
    oder
    Figure 00120008
    ist; und E CO2H ist.
  • Verfahren und neue Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen der Formel I werden durch die folgenden Verfahren erläutert, wobei die Bedeutungen der generischen Reste wie oben angegeben sind, falls nicht anders angegeben. Bestimmte Verbindungen der Formel I sind als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Formel I verwendbar.
  • Es ist auch anzumerken, dass Verbindungen der Formel I unter Verwendung von Schutzgruppen hergestellt werden können. Es ist auch anzumerken, dass die passende Verwendung und Wahl von Schutzgruppen dem Fachmann bekannt ist und nicht auf die folgenden speziellen Beispiele beschränkt ist. Es ist auch klar, dass derartige Gruppen nicht nur zum Schutz chemisch reaktiver Stellen, sondern auch zur Verstärkung von Löslichkeit oder sonstigen Änderung physikalischer Eigenschaften dienen. Eine gute allgemeine Literaturstelle für Schutzgruppenherstellung und Entschützen ist "Protec ting Groups in Organic Synthesis" von T. W. Green und P. G. Wuts. Eine Anzahl allgemeiner Reaktionen, wie Oxidationen und Reduktionen und dgl., sind nicht detailliert angegeben, sondern können durch dem Fachmann geläufige Verfahren durchgeführt werden. Allgemeine Umwandlungen sind in "Comprehensive Organic Transformation" von Richard Larock und der Reihe "Compendium of Organic Synthetic Methods", verlegt von Wiley-Interscience, gut im Überblick angegeben. Allgemein werden die Ausgangsmaterialien, falls nicht anders angegeben, von Handelslieferanten erhalten.
  • Dem Fachmann ist klar, dass Verbindungen der Erfindung, die ein oder mehrere chirale Zentren aufweisen, in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und isoliert werden können. Einige Verbindungen können Polymorphie zeigen. Es ist klar, dass die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, polymorphen, geometrischen oder steroisomeren Formen oder Gemische derselben einer Verbindung gemäß der Erfindung, die die hier beschriebenen günstigen Eigenschaften besitzen, umfasst, wobei einschlägig bekannt ist, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Form durch Umkristallisationstechniken, durch Synthese aus optischen aktiven Ausgangsmaterialien, durch chirale Synthese oder durch chromatographische Trennung unter Verwendung einer chiralen stationären Phase) und wie Aktivität oder Cytotoxizität unter Verwendung der hier beschriebenen Standardtests oder unter Verwendung anderer ähnlicher Tests, die einschlägig bekannt sind, zu bestimmen sind.
  • Dem Fachmann mit Erfahrung ist ferner klar, dass die folgenden Reaktionsschemata die Synthese von Verbindungen, worin A, X, Q, Y, B, D, Z oder E definiert sind, angeben. Es ist jedoch klar, dass andere Verbindungen gemäß der Erfindung als die speziell offenbarten unter Verwendung der in den Reaktionsschemata angegebenen Strategien hergestellt werden können.
  • Das Reaktionsschema 1 gibt einen allgemeinen Ansatz zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die Pyrrolylgruppe unsubstituiert ist, an.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00140001
  • In Reaktionsschema 1 wird der Pyrrolotyrosinester B zunächst durch Ermöglichen einer Reaktion des Tyrosinesters A mit 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran in Gegenwart einer Base hergestellt. Der Methylester ist in Reaktionsschema 1 angegeben, jedoch ist es möglich, dass andere Ester verwendet werden können. Die Kopplung eines Pyrrolotyrosinesteranalogons mit einer Verbindung, die einen primären oder sekundären Alkohol trägt, unter Bedingungen des Mitsounobu-Typs oder ähnlichen Bedingungen ergibt das Pyrrolotyrosinesterderivat D. Die Hydrolyse des Pyrrolotyrosinesterderivats D unter basischen Bedingungen ergibt eine Verbindung gemäß der Erfindung E.
  • Das Reaktionsschema 2 gibt die Synthese von Verbindungen der Erfindung, worin X -CH-CH=CH- ist und D Heteroaryl ist, an.
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00150001
  • In Reaktionsschema 2 ergibt die Kopplung des Triflats AAA mit einer Vinylverbindung in Gegenwart eines organometallischen Katalysators den Vinylester BBB. Eine Hydrolyse der Estereinheit in BBB gemäß der obigen Beschreibung ergibt eine Verbindung gemäß der Erfindung, worin R für Alkyl oder substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, Heterocycloalkyl und substituiertes Heterocycloalkyl oder Heteroalkyl oder substituiertes Heteroalkyl steht.
  • Das Reaktionsschema 3 gibt die Synthese weiterer Verbindungen der Erfindung, worin X -C≡C-CH2- ist und D Heteroaryl ist, an.
  • Reaktionsschema 3
    Figure 00160001
  • In Reaktionsschema 3 ergibt die Kopplung des Triflats AAA mit einer Alkinylverbindung CCC in Gegenwart eines organometallischen Katalysators den Alkinylester DDD. Eine Hydrolyse der Estereinheit in DDD gemäß der obigen Beschreibung ergibt eine Verbindung gemäß der Erfindung, worin R für Alkyl oder substituiertes Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl, Heterocycloalkyl und substituiertes Heterocycloalkyl oder Heteroalkyl oder substituiertes Heteroalkyl steht.
  • Das Reaktionsschema 4 gibt die Synthese von Verbindungen der Erfindung, worin X -(CH2)3- ist und D Heteroaryl ist, an.
  • Reaktionsschema 4
    Figure 00170001
  • Das Reaktionsschema 4 zeigt, dass entweder die Vinylverbindung BBB oder die Alkinylverbindung DDD unter einschlägig bekannten Bedingungen reduziert werden kann, wobei die gesättigte Variante EEE erhalten wird.
  • Einige der Verbindungen der Formel I können ferner pharmazeutisch akzeptable Säureadditions- und/oder Basesalze bilden. Alle diese Formen liegen im Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
  • Pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze, die von nichttoxischen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Flusssäure, Phosphorsäure und dgl., abgeleitet sind, sowie die Salze, die von nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkansäuren, Alkandisäu ren, aromatischen Säuren, aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren und dgl., abgeleitet sind. Derartige Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Caprylat, Isobutyrat, Oxalat, Malonat, Succinate, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Mandelat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Phthalat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Phenylacetat, Citrat, Lactat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat und dgl. Ebenfalls betrachtet werden Salze von Aminosäuren, wie Arginat und dgl. und Gluconat, Galacturonat (siehe beispielsweise S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1877, 66: 1-19).
  • Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen werden durch Inkontaktbringen der Form der freien Base mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure hergestellt, wobei das Salz auf herkömmliche Weise produziert wird.
  • Pharmazeutisch akzeptable Baseadditionssalze werden mit Metallen oder Aminen, wie Alkali- und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen, gebildet. Beispiele für als Kationen verwendete Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dgl. Beispiele für geeignete Amine sind N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Dicyclohexylamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain (siehe beispielsweise S. M. Berge, aaO, 1977).
  • Die Baseadditionssalze saurer Verbindungen werden durch Inkontaktbringen der Form der freien Säure mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base hergestellt, wobei das Salz auf die herkömmliche Weise produziert wird.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in unsolvatisierten Formen sowie solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen existieren. Allgemein sind die solvatisierten Formen einschließlich der Hydratformen zu unsolvatisierten Formen äquivalent und sie sollen vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung umfasst sein.
  • Bestimmte Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen ein oder mehrere chirale Zentren und jedes Zentrum kann in der R(D)- oder S(L)-Konfiguration existieren. Die vorliegende Erfindung umfasst alle enantiomeren und epimeren Formen sowie die entsprechenden Gemische derselben.
  • Die Verbindungen der Formel I können als pharmazeutische Zusammensetzungen formuliert und einem Säugerwirt, beispielsweise einem humanen Patienten, in einer Vielzahl von den gewählten Verabreichungsweg, d.h. oral oder parenteral, angepassten Formen auf intravenösem, intramuskulärem, topischem oder subkutanem Weg verabreicht werden.
  • Daher können die vorliegenden Verbindungen systemisch, beispielsweise oral, in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel, beispielsweise einem inerten Verdünnungsmittel oder einem assimilierbaren essbaren Träger, verabreicht werden. Sie können in hart- oder weichschalige Gelatinekapseln verschlossen werden, zu Tabletten gepresst werden oder direkt mit dem Nahrungsmittel der Patientennahrung aufgenommen werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einem oder mehreren Streckmitteln kombiniert und in der Form von einnehmbaren Tabletten, Lutschtabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten und dgl. verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Zubereitungen sollten mindestens 0,1 % an der aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentanteil der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich variiert werden und günstigerweise zwischen etwa 2 und etwa 60 Gew.-% einer gegebenen Einheitsdosierungsform betragen. Die Menge einer aktiven Verbindung in derartigen therapeutisch verwendbaren Zusammensetzungen ist derart, dass eine wirksame Dosierungshöhe erhalten wird.
  • Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dgl. können auch das folgende enthalten: Bindemittel, wie Tragantgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine; Streckmittel, wie Dicalciumphosphat; ein den Zerfall förderndes Mittel, wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dgl.; ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat; und ein Süßungsmittel, wie Saccharose, Fructose, Lactose oder Aspartam, oder ein Aromatisierungsmittel, wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirscharoma, können zugesetzt werden. Wenn die Einheitsdosisform eine Kapsel ist, kann diese zusätzlich zu Materialien der obigen Art einen flüssigen Träger, wie ein pflanzliches Öl oder ein Polyethylenglykol, enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Überzüge oder zur anderweitigen Modifizierung der physischen Form der festen Einheitsdosierungsform vorhanden sein. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker und dgl. überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose oder Fructose als Süßungsmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Aroma, wie Kirsch- oder Orangenaroma, enthalten. Natürlich sollte jedes bei der Herstellung einer Einheitsdosierungsform verwendete Material pharmazeutisch akzeptabel und in den verwendeten Mengen im wesentlichen nichttoxisch sein. Ferner kann die aktive Verbindung in Zubereitungen und Vorrichtungen mit nachhaltiger Freisetzung eingearbeitet sein.
  • Die aktive Verbindung kann auch intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Injektion verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung oder von deren Salzen kön nen in Wasser, das optional mit einem nichttoxischen grenzflächenaktiven Mittel gemischt ist, hergestellt werden. Dispersionen können ebenfalls in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen, Triacetin und Gemischen derselben und in Ölen hergestellt werden. Unter üblichen Lagerungs- und Verwendungsbedingungen enthalten diese Zubereitungen ein Konservierungsmittel, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhindern.
  • Die zur Injektion oder Infusion geeigneten pharmazeutischen Dosierungsformen können den Wirkstoff umfassende sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver umfassen, die zur extemporären Zubereitung steriler injizierbarer oder infundierbarer Lösungen oder Dispersionen, optional in Liposomen verkapselt, angepasst sind. In allen Fällen muss die letztendliche Dosierungsform steril, fluid und unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen stabil sein. Der flüssige Träger oder das flüssige Vehikel können ein Lösemittel oder ein flüssiges Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, flüssige Polyethylenglykole und dgl.), pflanzliche Öle, nichttoxische Glycerylester und geeignete Gemische derselben umfasst. Die passende Fluidität kann beispielsweise durch die Bildung von Liposomen, durch das Beibehalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen oder durch die Verwendung von grenzflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden. Die Verhinderung einer Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle und antimykotische Mittel, beispielsweise Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dgl., beigebracht werden. In vielen Fällen ist es günstig, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Puffer oder Natriumchlorid, einzuarbeiten. Eine längere Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Verwendung von Absorptionsverzögerungsmitteln, bei spielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine, in den Zusammensetzungen beigebracht werden.
  • Sterile injizierbare Lösungen werden durch Einarbeiten der aktiven Verbindung in der erforderlichen Menge in das passende Lösemittel mit verschiedenen der oben aufgezählten anderen Bestandteile nach Bedarf und anschließende Filtersterilisation hergestellt. Im falle steriler Pulver zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungstechniken, die ein Pulver aus dem Wirkstoff plus einem weiteren gewünschten Bestandteil, die in den zuvor sterilfiltrierten Lösungen vorhanden sind, ergeben.
  • Zur topischen Verabreichung können die vorliegenden Verbindungen in reiner Form, d.h., wenn sie Flüssigkeiten sind, verwendet werden. Jedoch ist es allgemein günstig, sie an Haut als Zusammensetzungen oder Formulierungen in Kombination mit einem dermatologisch akzeptablen Träger, der ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein kann, zu verabreichen.
  • Verwendbare feste Träger umfassen fein zerteilte Feststoffe, wie Talkum, Ton, mikrokristalline Cellulose, Siliciumdioxid, Aluminiumoxid und dgl. Verwendbare flüssige Träger umfassen Wasser, Alkohole oder Glykole oder Wasser-Alkohol/Glykol-Gemische, in denen die vorliegenden Verbindungen in wirksamen Mengen, optional mit Hilfe von nichttoxischen grenzflächenaktiven Mitteln, gelöst oder dispergiert werden können. Adjuvantien, wie Duftstoffe und weitere antimikrobielle Mittel, können zur Optimierung der Eigenschaften für einen gegebenen Verwendungszweck zugegeben werden. Die erhaltenen flüssigen Zusammensetzungen können ausgehend von adsorbierenden Kissen, die zur Imprägnierung von Bandagen und anderen Auflagen verwendet werden, appliziert werden oder unter Verwendung von Sprühvorrich tungen des Pumptyps oder Aerosolsprühvorrichtungen auf die betroffene Fläche gesprüht werden.
  • Dickungsmittel, wie synthetische Polymere, Fettsäuren, Fettsäuresalze und -ester, Fettalkohole, modifizierte Cellulosen oder modifizierte mineralische Materialien können ebenfalls mit flüssigen Trägern zur Bildung von verteilbaren Pasten, Gelen, Salben, Seifen und dgl. zur direkten Applikation auf die Haut des Nutzers verwendet werden.
  • Beispiele für verwendbare dermatologische Zusammensetzungen, die zur Zufuhr der Verbindungen der Formel I auf Haut verwendet werden können, sind einschlägig bekannt, siehe beispielsweise Jacquet et al. (US-Patent 4 608 392), Geria (US-Patent 4 992 478), Smith et al. (US-Patent 4 559 157) und Wortzman (US-Patent 4 820 508).
  • Verwendbare Dosierungen der Verbindungen der Formel I können durch Vergleich von deren In-vitro-Aktivität und In-vivo-Aktivität in Tiermodellen bestimmt werden. Verfahren zur Extrapolation wirksamer Dosierungen bei Mäusen und anderen Tieren auf Menschen sind einschlägig bekannt, siehe beispielsweise US-Patent 4 938 949.
  • Allgemein beträgt die Konzentration der Verbindung(en) der Formel I in einer flüssigen Zusammensetzung, wie einer Lotion, etwa 0,1-25 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5-10 Gew.-%. Die Konzentration in einer halbfesten oder festen Zusammensetzung, beispielsweise einem Gel oder einem Pulver beträgt etwa 0,1-5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,5-2,5 Gew.-%.
  • Die Menge der Verbindung oder eines aktiven Salzes oder Derivats derselben, die zur Verwendung bei einer Behandlung erforderlich ist, variiert nicht nur mit dem speziellen gewählten Salz, sondern auch mit dem Verabreichungsweg, der Natur des zu behandelnden Zustands und dem Alter und dem Zustand des Patienten und sie hängt letztendlich vom Ermessen des hinzugezogenen Arztes oder Klinikpersonals ab.
  • Allgemein liegt jedoch eine geeignete Dosis im Bereich von etwa 0,005 bis etwa 100 mg/kg, beispielsweise etwa 0,1 bis etwa 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag, beispielsweise 0,03 bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers pro Tag, vorzugsweise im Bereich von 0,06 bis 90 mg/kg/Tag, noch besser im Bereich von 0,15 bis 60 mg/kg/Tag.
  • Die Verbindung kann günstigerweise in Einheitsdosierungsform verabreicht werden, die beispielsweise 0,05 bis 1000 mg, günstigerweise 0,1 bis 750 mg, noch besser 0,5 bis 500 mg Wirkstoff pro Einheitsdosierungsform enthält.
  • Idealerweise sollte der Wirkstoff derart verabreicht werden, dass Spitzenplasmakonzentrationen der aktiven Verbindung von etwa 0,005 bis etwa 75 μM, vorzugsweise etwa 0,01 bis 50 μM, noch besser etwa 0,02 bis etwa 30 μM erreicht werden. Dies kann beispielsweise durch intravenöse Injektion einer 0,0005 bis 5%-igen Lösung des Wirkstoffs, optional in Kochsalzlösung, oder orale Verabreichung als Bolus, der etwa 0,01-1 mg des Wirkstoffs enthält, erreicht werden. Günstige Blutspiegel können durch kontinuierliche Infusion zur Bereitstellung von etwa 0,0001-5 mg/kg/h oder durch intermittierende Infusionen, die etwa 0,004-15 mg/kg des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe enthalten, aufrechterhalten werden.
  • Die gewünschte Dosis kann günstigerweise in einer Einzeldosis oder als geteilte Dosen, die in passenden Intervallen, beispielsweise als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen pro Tag, verabreicht werden, präsentiert werden. Die Teildosis selbst kann weiter geteilt werden, beispielsweise in eine Zahl diskreter Verabreichungen in einem lockeren Abstand, beispielsweise mehrere Inhalationen aus einem Insufflator oder durch Applikation einer Mehrzahl von Tropfen in das Auge geteilt werden.
  • Die Antidiabeteswirksamkeit einer Verbindung der Erfindung wird unter Verwendung einschlägig bekannter pharmakologischer Modelle, beispielsweise unter Verwendung von Modellen wie den im folgenden beschriebenen Tests, demonstriert.
  • Test A – 3T3-L1-Adipocytendifferenzierungsassay (ADPDIFF)
  • Dieser Assay wird zur Bestimmung des Potentials vermuteter PPAR-γ-Liganden zur Induzierung der Fettzellendifferenzierung verwendet. Ein quantitatives Verfahren wurde zur Bestimmung der Fähigkeit potentieller PPAR-γ-Liganden zur Förderung der Adipogenese von 3T3-L1-Präadipocyten eingerichtet. 3T3-L1-Präadipocyten werden auf 96-Vertiefungen-Platten ausplattiert (20000 Zellen pro Vertiefung). Bei Konfluenz wurden die Verbindungen, die zunächst aufgrund der PPAR-γ-Ligandenverdrängungs- und PPAR-γ-chimärer-Rezeptortranskriptionstests als positiv gezählt wurden, während 4 Tagen mit den Endkonzentrationen von 2,5, 5,0 und 10 μM (n = 3) zugegeben. Jede Platte enthält positive Kontrollen (5 μM BRL 49653 und 5 μM Troglitazon) und eine Vehikelkontrolle (DMSO). Zellen werden mit FBS enthaltendem Medium am Tag 5 nach der Arzneimittelbehandlung ergänzt und weitere 4-6 Tage inkubiert. Die Zellen werden mit BODIPY, einer fluoreszierenden lipophilen Färbung, zur quantitativen Bestimmung des Lipidgehalts der Zellen angefärbt. Der Assay ist für ein 96-Vertiefungen-Plattenformat optimiert. Etwa 10 Tage nach der Arzneimittelbehandlung werden die Zellen 15 min in einer 3%-igen Formalinlösung fixiert und anschließend mit BODIPY (80 μg/ml) 20 min bei Raumtemperatur angefärbt. Die Platte wird dann durch das CYTOFLUOR-Instru ment gegeben, um die Fluoreszenz von BODIPY zu messen (Anregung = 458/20; Emission = 530/25). Eine Messlatte wird in einem Tabellenblatt zur Berechnung des Mittelwerts von BODIPY-Messungen erzeugt und als Prozent von BRL 49653 bei 5 μM angegeben.
  • Test B – ANTCV1-Antagonistentranskriptionsassay
  • Der ANTCV1-Transkriptionsassay ist ein In-vitro-Assay, bei dem CV-1-Zellen, eine Nierenzelllinie von African Green Monkey, mit einem Luciferasereporterkonstrukt, das aus einem Fragment des strangaufwärts der TK-TATA-Box lokalisierten Fettsäurebindungsprotein(FATP)promotors besteht, transfiziert werden. Die Transfektionseffizienz wird durch Cotransfektion des Referenzplasmids CMV β-Galactosidase kontrolliert. Die DNAs werden durch Elektroporation transient in die Zellen transfiziert und die Zellen werden in 96-Vertiefungen-Schalen ausplattiert. Testverbindungen werden auf eine Endkonzentration von 25 μM in individuellen Vertiefungen, die 300 nM BRL enthalten, verdünnt. Kontrollvertiefungen umfassen entweder die Vehikelkontrolle von 0,5 % DMSO, den Antagonisten PD 0157724-0000 mit 25 μM und 300 nM BRL oder 300 nM BRL allein. Die Zellen werden mit beiden Arzneimitteln 48 h inkubiert und dann geerntet. Die Luciferase- und β-Galactosidaseaktivitäten der Lysate werden unter Verwendung des Dual Luciferase-Kits von Tropics auf einem EG&G Berthold MicroLumat LB96P Luminometer ermittelt. Der Aktivierungsfaktor von BRL 49653 in jedem Test muss über 4 liegen, damit der Test als gültig betrachtet wird.
  • Die Rohzahlen werden in ein Excel-Tabellenblatt übertragen und die Luciferase/β-Galactosidase-Verhältnisse werden für jede Verbindung bestimmt. Die prozentuale BRL 49653-Hemmung für jede Verbindung wird durch Division des Luciferase/β-Galactosidase-Verhältnisses für jede Verbindung durch das Luciferase/β-Galactosidase-Verhältnis der DMSO-Vehikelkontrolle berechnet. Diese Zahl wird dann in die folgende Gleichung eingesetzt: % der BRL-Hemmung = (BRL-Aktivierungsfaktor – Testverbindungsaktivierungsfaktor & BRL/BRL-Aktiverungsfaktor – 1) × 100.
  • Test C – Test der Transkription nativer Rezeptoren von CV-1 (MKNRCV1)
  • Der Zweck dieses Tests ist die Identifizierung von Liganden, die endogene nukleäre Rezeptoren in CV-1-Zellen aktivieren. Protokoll: CV-1-Zellen werden mit einem Luciferaserezeptor, der ein Fragment des FATP-Promotors strangaufwärts der TK-TATA-Box enthält, und einem CMV-β-Galactosid-Plasmid cotransfiziert. Transfizierte Zellen werden 48 h mit Testliganden inkubiert. Zelllysate werden geerntet und die Luciferase- und β-Galactosidaseaktivitäten werden bestimmt. Beschreibung: Luciferase- und β-Galactosidaseaktivitäten in den Zelllysaten werden unter Verwendung eines EG&G Berthold Luminometers ermittelt. Diese Werte werden in ein Excel-Diagramm eingetragen, das die Luciferase/β-Galactosidase-Verhältnisse berechnet und die Daten als prozentuale Aktivität der Referenzverbindung BRL 94653 ausdrückt.
  • Test D – Messung der Blutglucose (Glucose Δ)
  • Glucose wird 4 h nach der Dosisgabe durch Stechen der Schwanzvene (5 μl Vollblut) bei wachen Tieren, die 4 h gefastet hatten, erhalten. Blut wird durch Kapillarwirkung in eine Glucoseküvette gezogen und in einem HemoCue Glucose Analyzer (Ryan Diagnostics) abgelesen. Blut wird 1:2 mit Kochsalzlösung verdünnt, wenn die Glucosespiegel größer als 400 mg/dl (Oberbereich der Messvorrichtung) sind, und die Ergebnisse werden mit zwei multipliziert.
  • Test E – 3T3-L1-transienter-Reporter-Assay
  • Dieser Assay bzw. Test wird zur Bestimmung des Potentials vermuteter PPAR-γ-Liganden zur Aktivierung des Promotors/Enhancers des murinen aP2-Gens verwendet. 3T3-L1-Präadipocyten werden auf kollagenbeschichteten Platten in DMEM, das 10 % Kälberserum enthält, 48 h nach Konfluenz kultiviert. Die Zellen werden dann etwa 3 Tage in DMEM, das 10 % fetales Rinderserum (FBS), 0,5 mM Methylisobutylxanthin, 0,25 μM Dexamethason und 1 μg/ml Insulin enthält, kultiviert. Die Zellen werden mit Trypsin-EDTA von den Platten entfernt und in phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) resuspendiert.
  • Das bei diesem Test verwendete Reporterkonstrukt besteht aus der –5,4 kb 5'-flankierenden Region des murinen aP2-Gens, die in die Klonierungsstelle des TKpGL3-Luciferasevektors insertiert ist. Die Transfektionseffizienz wird durch Cotransfektion des Referenzplasmids CMV-β-Galactosidase kontrolliert. Das Reporterkonstrukt und das Referenzplasmid werden durch Elektroporation transient in die Zellen cotransfiziert. Die transfizierten Zellen werden in kollagenbeschichtete 96-Vertiefungen-Platten ausplattiert und über Nacht kultiviert. Die Zellen werden dann 48 h mit den Testverbindungen inkubiert und dann geerntet. Die Luciferase- und β-Galactosidaseaktivitäten der Lysate werden unter Verwendung des Dual-Light® Luciferase-Kits von Tropix auf einem EG&G Berthold MicroLumat LB96P Luminometer ermittelt.
  • Daten sind in den Tabellen 1-3 zusammengefasst.
  • TABELLE 1
    Figure 00290001
  • Tabelle 2 Biologische Aktivität
    Figure 00290002
  • Figure 00300001
  • Unter Bezugnahme auf Tabelle 2 wurde PD 0338228 im Hinblick auf dessen selektive Aktivität gegen die drei Arten von PPARs unter Verwendung von HepG2-Zellen beurteilt. Bei diesen Screens zeigte PD 338228 einen EC50-Wert von 71,8 nM in dem HepG2-hALPHA-Assay (PPAR alpha) und einen EC50-Wert von 92,5 nM in dem HepG2-mGAMMA-Assay (PPAR gamma). Es war inaktiv gegenüber PPAR beta. Bei dem PPAR-alpha-Assay ergibt PD 3328228 bei der maximalen Wirkung nur 61 % der maximalen Aktivität des Referenzmittels (GW9578). Die mit Rosiglitazon und PD 326234 erhaltenen Ergebnisse sind in der im folgenden angegebenen Tabelle angegeben.
  • Tabelle 3
    Figure 00300002
    • In der Tabelle bezeichnet GW9578:
      Figure 00310001
    • GW501516 bezeichnet:
      Figure 00310002
  • PD 338228 wurde als wirksamer voller PPAR-gamma-Agonist in dem AD3T3-L1-Reporterassay identifiziert. Ferner wirkt diese Verbindung als zweifacher alpha/gamma-Agonist, was in den Selektivitätstests demonstriert wurde. Sie zeigte ein partielles Agonistenprofil für PPAR-alpha. Bei Beurteilung in dem Ob/Ob-Mausmodell für Diabetes war PD 338228 zur vollständigen Normalisierung von Plasmaglucosespiegeln bei 20 mg/kg in 14 Tagen fähig. Dessen Aktivität war mit der von Rosiglitazon vergleichbar oder sogar besser als diese. PD 338228 ist ein potentielles Mittel zur Behandlung von Typ-II-Diabetes und Dyslipidämien gemäß der Beschreibung dieses Zustands in beispielsweise dem Merck Manual (1992).
  • Allgemein können Verbindungen der Erfindung Fettzellendifferenzierung gemäß der Beschreibung im Test A induzieren. Ergebnisse von Test E belegen insbesondere, dass die Verbindungen der Erfindung Glucosespiegel bei Mäusen senken können.
  • Da Verbindungen der Erfindung Adipocytendifferenzierung induzieren und Blutglucosespiegel senken, können sie bei der Behandlung von mit Insulinresistenz in Verbindung stehenden Erkrankungen verwendbar sein. Derartige Erkrankungen umfassen: NIDDM, diabetische Angiopathie, Atherosklerose, diabetische Nephropathie, diabetische Neuropathie und diabetische Augenkomplikationen, wie Retinopathie, Kataraktbildung und Glaukom), sowie durch Glucocorticoid induzierte Insulinresistenz, Dyslipidämie, Stein-Leventhal-Syndrom, Fettsucht, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyceridämie, Hyperinsulinämie und Hypertonie.
  • Daher umfasst die Erfindung ferner ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung bei einem diese benötigenden Menschen oder anderen Säuger, an der Insulinresistenz beteiligt ist und bei der eine Glucosesenkung gewünscht wird, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Menschen oder Säuger umfasst. Die Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention von Insulinresistenz bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben an den Säuger umfasst. Ferner können Verbindungen der Erfindung in vitro oder in vivo als pharmakologische und biochemische Werkzeuge zur Unterstützung der Entdeckung und Beurteilung anderer Glucosesenker und PPAR-γ-Agonisten verwendet werden.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1 (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (3)
    Figure 00320001
  • Allgemeines Verfahren zur Esterhydrolyse (allgemeines Verfahren A).
  • (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (400 mg, 0,930 mmol) wurde in THF (10 ml) und H2O (10 ml) gelöst. LiOH-Monohydrat (45 mg, 1,07 mmol) wurde in einer Portion zugegeben und die Suspension wurde 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (20 ml) und H2O (20 ml) verdünnt und die organische Schicht wurde abgetrennt. Nach Ansäuern der wässrigen Schicht auf einen pH-Wert von etwa 2 mit wässriger HCl und Extraktion mit EtOAc (2 × 20 ml) wurden die organischen Schichten vereinigt und mit H2O (10 ml), Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergab 3 als weiße Kristalle (320 mg, 0,769 mmol). Umkristallisation aus EtOAc/Hex ergab feine weiße Nadeln in 51 % Ausbeute.
    Fp = 155-156°C.
    C25H24N2O4 Masse berechnet = 416,475; M + 1 (beob.) = 417,2.
    1H-NMR (400 MHz) CDCl3 δ: 7,91 (2H, m), 7,38 (3H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, t, J = 2,0, 2,1 Hz), 6,12 (2H, t, J = 1,9, 1,9 Hz), 4,69 (1H, dd, J = 7,08, 8,03 Hz), 4,16 (2H, t, 6,5, 6,5 Hz), 3,34 (1H, dd, J = 6,6, 6,6 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 8,3, 8,3 Hz), 2,93 (2H, t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s). CHN theoretisch: C = 72,10, H = 5,81, N = 6,73, CHN beob.: C = 72,09, H = 5,58, N = 6,63.
  • (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (2) wurde auf die folgende Weise hergestellt.
  • (a) (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (2)
    Figure 00340001
  • Allgemeines Kopplungsverfahren (allgemeines Verfahren B). Pyrrolotyrosinmethylester (1) (2,68 g, 10,9 mmol), 2-(5-Methyl-2-phenyloxazol-4-yl)ethanol (2,22 g, 10,9 mmol) und Triphenylphosphin (3,15 g, 12,0 mol) wurden in wasserfreiem THF (100 ml) unter N2 bei 0°C gelöst. Eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (DEAD) (1,89 ml, 12,0 mmol) in THF (50 ml) wurde langsam über 30 min zugegeben und über 18 h sich auf 23°C equilibrieren gelassen. Die Lösung wurde mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit Wasser (30 ml), Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösemittels unter Vakuum ergab SiO2-Gelchromatographie mit 10 % EtOAc/Hex 2,4 g von 2 mit 51 % als klares Öl. Niedrigaufgelöste Massenspektroskopie (LRMS) C26H26N2O4 MG = 430,501 ber., M + 1 = 431,2 beob.
    1H-NMR (400 MHz) CDCl3 δ: 7,95 (2H, d, J = 5,8 Hz), 7,40 (3H, m), 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,66 (2H, s), 6,10 (2H, s), 4,63 (1H, dd, J = 6,83, 8,30 Hz), 4,16 (2H, t, 6,6, 6,6 Hz), 3,65 (3H, s), 3,29 (1H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 2,93 (t, J = 6,6, 6,6 Hz), 2,32 (3H, s).
  • (b) Pyrrolotyrosinmethylester (1)
    Figure 00350001
  • S-Tyrosinmethylester (25,6 g, 131 mmol), 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (17 ml, 223 mmol) und NaOAc (21,5 g, 262 mmol) wurden in einem 1:1-Gemisch aus H2O und Essigsäure (150 ml:150 ml) gelöst und bis zur Homogenität gerührt (etwa 30 min). Die Temperatur wurde dann 20 min in einem Ölbad auf 100°C erhöht, wobei die Lösung während dieses Zeitraums eine dunkelbraune Farbe erhielt. Nach dem angegebenen Zeitraum wurde die Lösung von dem heißen Bad entfernt und auf 23°C abkühlen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit H2O (100 ml) verdünnt und mit EtOAc (3 × 75 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und aufeinanderfolgend mit H2O (2 × 75 ml), Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Mg2SO4 getrocknet. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der rohe Rückstand wurde mit 5 MeOH/CHCl3 chromatographiert, wobei 15 g (35 % Ausbeute) cremefarbiger Kristalle erhalten wurden.
    1H-NMR (400 MHz) δ (CDCl3) 6,83 (2H, d, 8 Hz), 6,67 (2H, d, 2 Hz), 6,65 (2H, d, 8 Hz), 6,11 (2H, d, 2 Hz), 4,65 (1H, q, 6 Hz), 4,66 (1H, s), 3,66 (3H, s), 3,31 (1H, dd, 6 Hz), 3,28 (1H, dd, 6 Hz).
  • Die in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden zur Herstellung von (R)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure und racemischer (S)-3-{4-[2-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-ethoxy]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure verwendet.
  • Beispiel 2 (d) Benzoesäure-4-(2-methoxycarbonyl-2-pyrrol-1-yl-ethyl)phenylester (4)
    Figure 00360001
  • Allgemeines Verfahren E
  • Triethylamin (290 μl, 2,06 mmol) wurde zu einer gerührten Lösung von Pyrrolotyrosinmethylester (252 mg, 1,03 mmol) in Dichlormethan (20 ml) unter N2 bei 23°C gegeben. Benzoylchlorid (143 μl, 1,23 mmol) wurde tropfenweise über einen Zeitraum von 5 min zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt. Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und über SiO2 mit 10 % EtOAc/Hexanen chromatographiert, wobei der Benzoylester 4 in einer Ausbeute von 86 % (310 mg, 0,89 mmol) als weißer Schaum erhalten wurde.
    C12H19NO4 Masse ber. = 349,380; M + 1 (beob.) = 350,2.
    1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,17 (2H, d, J = 6,35 Hz), 7,62 (1H, m), 7,47 (2H, m), 7,09 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), 6,71 (2H, t, J = 2,2, 2,1 Hz), 6,16 (2H, t, J = 2,2, 2,2 Hz), 4,72 (1H, dd, J = 2,4, 2,4 Hz), 3,70 (3H, s), 3,43 (1H, dd, J = 6,3, 6,3 Hz), 3,25 (1H, dd, J = 9,0, 9,0 Hz).
  • Beispiel 3
    Figure 00370001
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Analoga 121a-d.
  • (S)-3-{4-[3-(Methyl-phenyl-amino)-prop-1-inyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (121a)
  • Der Ester 120a (0,82 g, 2,201 mmol) wurde in THF:H2O (40:10 ml) gelöst und LiOH·H2O (0,138 g, 3,301 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit 10%-iger HCl angesäuert. Das Gemisch wurde mit CHCl3 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0-2 % MeOH in CHCl3, das Ameisensäure (0-0,1 %) enthielt, ergab reines 121a als hellbraunen Feststoff (0,727 g, 92 %):
    Fp 55°C bis 60°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,29-7,25 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,72 (dd, J = 9,2 und 6,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,41-2,20 (m, 2H), 3,00 (s, 3H); CIMS m/z 359 (M + H)+; IR 3418, 2960, 1726, 1597, 1272 cm–1.
    Anal. berechnet für C23H22N2O2·0,3 H2O: C, 75,93; H, 6,26; N, 7,74. Gefunden: C, 75,73; H, 6,19; N, 7,53.
  • (S)-3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-prop-1-inyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (121b)
  • Herstellung aus dem Methylester 120b (0,337 g, 0,794 mmol) durch das für 129a beschriebene allgemeine Verfahren. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (2:1) und anschließend Hexane:Ethylacetat (2:1) mit einem Gehalt von 0,2 % Ameisensäure ergab die Säure 128b als blassgelben Feststoff (0,231 g, 71 %):
    Fp 178°C bis 180°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,78-7,76 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,46 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 5,86 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,48 (dd, J = 9,6 und 5,6 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,27-2,97 (m, 2H), 2,26 (s, 3H); CIMS m/z 409 (M – H)+.
    Anal. berechnet für C26H22N2O3: C, 76,08; H, 5,40; N, 6,82. Gefunden: C, 75,77; H, 5,45; N, 6,70.
  • (S)-3-{4-[3-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (121c)
  • Herstellung aus dem Ester 120c (0,344 g, 0,806 mmol) nach dem für 129a beschriebenen allgemeinen Verfahren. Reinigung durch Chromatographie unter Elution mit 0-8 % MeOH in CHCl3, das 0,1 % Ameisensäure enthielt, ergab reines 129c als weißen Feststoff (0,307 g, 92 %):
    Fp 201°C-203°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33-7,21 (m, 5H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 8,8 und 6,1 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,48-3,20 (m, 4H), 2,97 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,25-2,13 (m, 2H), 1,96 (d, J = 12,7 Hz, 2H); CIMS m/z 413 (M + H)+.
    Anal. berechnet für C27H28N2O2·0,9 H2O: C, 75,64; H, 7,01; N, 6,53. Gefunden: C, 75,29; H, 6,75; N, 6,44.
  • (S)-3-{4-[3-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-prop-1-inyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (121d)
  • Herstellung aus dem Ester 120d (0,110 g, 0,294 mmol) durch das oben beschriebene allgemeine Verfahren. Die Säure 121d wurde als gelber Feststoff erhalten (0,098 g, 93 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,02 (m, 1H), 7,51-7,46 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,62-6,54 (m, 2H), 6,58 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,00 (t, J = 2,2 Hz, 2H), 4,61 (dd, J = 9,4 und 5,6 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H), 3,05 (s, 3H); CIMS m/z 360 (M + H)+.
    Anal. berechnet für C22H21N3O2·0,5 C4H8O2: C, 71,44; H, 6,25; N, 10,41. Gefunden: C, 71,14; H, 6,07; N, 10,20.
  • Die Esterausgangsmaterialien wurden auf die folgende Weise hergestellt.
  • (a) (120a-d)
    Figure 00400001
  • Allgemeines Verfahren zur Synthese der Ester 120a-d.
  • (S)-3-{4-[3-(Methyl-phenyl-amino)-prop-1-inyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (120a)
  • Das Triflat 119 (1,66 g, 4,399 mmol) und Pd(PPh3)4 (0,356 g, 0,308 mmol) wurden in trockenem DMF (10 ml) gelöst. Eine Lösung von N-Methyl-N-prop-2-inyl-anilin (P. Magnus, M. Ladlow, J. Elliot, C. Sook Kim, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 518-519) (1,27 g, 8,798 mmol) in DMF (2 ml) und anschließend Triethylamin (1,84 ml, 13,197 mmol) wurden zugegeben. Stickstoff wurde 0,5 h durch das Reaktionsgemisch geleitet. CuI (0,167 g, 0,880 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 6 h unter Stickstoff bei 45-50°C erhitzt. An diesem Zeitpunkt wurde weiteres Pd(PPh3)4 (0,356 g, 0,308 mmol) eingearbeitet. Das Erhitzen wurde 14 h fortgesetzt und weiteres N-Methyl-N-prop-2-inyl-anilin (0,635 g, 4,399 mmol) und Katalysator (0,254 g, 0,220 mmol) wurden zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 12 h erhitzt. An diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch abkühlen gelassen und mit Wasser (150 ml) und Et2O (100 ml) verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Et2O (4 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Aktivkohle wurde zugegeben und das Gemisch wurde 15-20 min zum Sieden erhitzt. Es wurde unter MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 60 %-0 % Petrolether in Dichlormethan und anschließend eine zweite chromatographische Reinigung unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (7:1 bis 5:1) ergaben reines 11 als dickes Öl (1,256 g, 77 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,29-7,21 (m, 4H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92-6,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 6,12 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 6,68 (dd, J = 9,2 und 6,4 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,39-3,18 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); CIMS m/z 373 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-prop-1-inyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (120b)
  • Diese Verbindung wurde aus dem Triflat 119 (1,47 g, 3,9 mmol) und 5-Methyl-2-phenyl-4-prop-2-inyloxazol 125 (1,0 g, 5,070 mmol) nach dem für 128a beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt, wobei jedoch kein zusätzlicher Katalysator oder 127 zugegeben wurde und die Reaktion bei 90°C durchgeführt wurde. Reinigung durch Chromatographie unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (5:1 bis 4:1) ergab reines 128b als dickes Öl (1,20, 73 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 3H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,68 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,70 (dd, J = 8,8 und 6,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,46 (s, 3H); CIMS m/z 425 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-(3-(Phenyl-piperidin-1-yl)-prop-1-inyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (120c)
  • Diese Verbindung wurde aus dem Triflat 119 (0,500 g, 1,325 mmol) und N-Prop-2-inyl-4-phenylpiperidin (S. J. Lambert, G. W. Kabalka, F. F. Knapp Jr., P. C. Srivastata, J. Org. Chem. 1991, 56, 3707-3711) (0,396 g, 1,987 mmol) nach dem für 128a beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt, wobei jedoch die Reaktion bei 85°C durchgeführt wurde. Weiterer Katalysator (5 Mol-%) und N-Prop-2-inyl-4-phenylpiperidin (0,132 g, 0,662 mmol) wurden nach 20 h zugegeben. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 35-45 % Ethylacetat in Hexanen ergab reines 128c als dickes Öl (0,344 g, 61 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,32-7,17 (m, 5H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,14 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 9,2 und 6,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,41-3,21 (m, 2H), 3,08 (bd, J = 11,6 Hz, 2H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,36 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,91-1,79 (m, 4H); CIMS m/z 427 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-[3-(Methyl-piperidin-2-yl-amino)-prop-1-inyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (120d)
  • Diese Verbindung wurde aus dem Triflat 119 (0,526 g, 1,394 mmol) und 2-(N-Methyl-N-prop-2-inyl)pyridin (siehe 126 im folgenden) (0,407 g, 2,788 mmol) nach dem für 128a beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt, wobei jedoch Piperidin als Lösemittel anstelle von DMF verwendet wurde. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (4:1) ergab 128d als gelbliches dickes Öl (0,132 g, 25,3 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19-8,17 (m, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 9,0 und 6,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,36-3,16 (m, 2H), 3,09 (s, 3H); CIMS m/z 374 (M + H)+.
  • (b) Triflat 119, das in der obigen Kopplungsreaktion verwendet wurde, wurde auf die folgende Weise hergestellt.
  • (S)-2-Pyrrol-1-yl-3-[(4-trifluormethansulfonyloxy)phenyl]-propionsäuremethylester (119)
    Figure 00430001
  • Ein Gemisch aus dem Phenol 1 (siehe Beispiel 1) (6,64 g, 27,088 mmol) und N-Phenyltrifluormethansulfonimid (10,47 g, 27,9 mmol) in CH2Cl2 (70 ml) unter Stickstoff wurde bei 0°C gekühlt. Triethylamin (4,15 ml, 29,8 mmol) wurde langsam zugegeben. Das Gemisch wurde bei 0°C 1 h gerührt. Dann wurde die Temperatur langsam Raumtemperatur erreichen gelassen und bei dieser Temperatur wurde 2,5 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Et2O (70 ml) verdünnt und mit Wasser, 1 N NaOH und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (5:1) ergab 127 als dickes Öl (9,55 g, 93 %), das sich beim Kühlen und Verreiben verfestigte, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde:
    [α]25D –93,6° (c = 5, CHCl3); 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,13 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 6,14 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 4,69 (dd, J = 9,3 und 5,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,43-3,25 (m, 2H); IR 1731, 1426, 1203, 1136 cm–1; CIMS m/z 378 (M + H)+. Anal. berechnet für C15H14F3NO2S: C, 47,75; H, 3,74; N, 3,71. Gefunden: C, 47,83; H, 3,64; N, 3,54.
  • (c) Die Alkine, die bei der obigen Kopplungsreaktion verwendet wurden, wurden auf die folgende Weise hergestellt.
  • 2-(N-Methyl-N-prop-2-inyl)pyridin (118)
    Figure 00440001
  • Natriumhydrid (0,467 g, 11,673 mmol) wurde in DMF (10 ml) unter Stickstoff suspendiert und in einem Eisbad gerührt. 2-(Methylamino)pyridin (1 ml, 9,728 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei 0°C 45 min gerührt. Eine 80%-ige Lösung von Propargylbromid in Toluol (1,19 ml, 10,7 mmol) wurde dann eingearbeitet. Das Gemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (8:1) ergab 126 als Öl (0,867 g, 61 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,17 (dd, J = 4,6 und 1,7 Hz, 1H), 7,46 (dt, J = 8,5 und 2,0 Hz, 1H), 6,58 (m, 2H), 4,35 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,11 (t, J = 2,4 Hz, 1H); CIMS m/z 147 (M + H)+.
  • 5-Methyl-2-phenyl-4-prop-2-inyloxazol (117)
    Figure 00450001
  • Gemäß dem Verfahren von Hulin (B. Hulin, L. S. Newton, D. M. Lewis, P. E. Genereux, M. Gibbs, D. A. Clark, J. Med. Chem. 1996, 39, 3897-3907). Das Alkin 7 (3,01 g, 10,472 mmol) wurde in MeOH (150 ml) gelöst und mit 10%-iger KOH (10 ml) behandelt. Das Gemisch wurde 4,5 h bei Raumtemperatur gerührt. An diesem Zeitpunkt wurden die Lösemittel entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit 6 M HCl auf einen pH-Wert von ~2 angesäuert. Der Feststoff, der ausfiel, wurde durch Vakuumfiltration abgetrennt und getrocknet. Das Filtrat wurde mit Ethylacetat (3 × 40 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Der aus den vorherigen Stufen erhaltene Feststoff (2,19 g) wurde mit TFA (16 ml) und TFAA (8 ml) bei 35-40°C über Nacht behandelt, wie zuvor von Hulin und Mitarbeitern beschrieben, wobei das Oxazol 125 nach Reinigung durch Flashchromatographie über Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (10:1 bis 9:1) erhalten wurde. Das Oxazol 125 wurde als weißlicher Feststoff erhalten (1,89 g, 94 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,96-7,99 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 3,50 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,12 (t, J = 2,8 Hz, 1H); CIMS m/z 198 (M + H)+.
  • N-[(1-Acetyl-4-(trimethylsilyl)but-3-inyl]benzamid (116)
    Figure 00460001
  • Das Amid 123 (2,55 g, 14,4 mmol) wurde in THF (150 ml) gelöst und auf –78°C unter Stickstoff gekühlt. Eine 1,0 M Lösung von LHMDS in THF (14,4 ml, 14,4 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 0,5 h gerührt. Eine Lösung von 3-Brom-1-(trimethylsilyl)-1-propin (2,6 ml, 18,7 mmol) in THF (15 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie aus Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (3:1) ergab das Amid 124 als weißen Feststoff (3,01 g, 73 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,02 (bd, J = 6,4 Hz, 1H), 4,71 (q, J = 5,2 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,20 (s, 3H), 0,01 (s, 9H); CIMS m/z 288 (M + H)+; IR 3396, 2961, 2174, 1722, 1644, 1481, 1250 cm–1.
    Anal. berechnet für C16H21NO2Si: C, 66,86; H, 7,36; N, 4,87. Gefunden: C, 67,15; H, 7,49; N, 4,72.
  • Benzamidoaceton (115)
    Figure 00460002
  • Gemäß dem Verfahren von Ellinger (L. P. Ellinger, A. A. Goldberg, J. Chem. Soc. 1949, 263). N-(2-Hydroxypropyl)benzamid (123) (3,0 g, 16,7 mmol) wurde in CH2Cl2 (60 ml) gelöst und mit PDC (9,42 g, 25,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und mit weiterem PDC (9,42 g, 25,0 mmol) versetzt. Das Rühren wurde 24 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und über einen Celitepfropfen filtriert. Der Rückstand wurde dann durch eine Silicagelsäule bei Raumtemperatur unter Elution mit Ethylacetat geschickt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (1:1) mit einem Gehalt an MeOH (0 bis 4 %) gereinigt. Diese Reinigung ergab das Amid 122 als weißen Feststoff (2,21 g, 75 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,76 (dd, J = 7,0 und 1,5 Hz, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 6,96 (bs, 1H), 4,30 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H); CIMS m/z 178 (M + H)+.
  • N-(2-Hydroxypropyl)benzamid (114)
    Figure 00470001
  • Gemäß dem Verfahren von Arai (K. Arai, S. Tamura, T. Masumizu, K.-I. Kawai, S. NakaJima, A. Ueda, Can. J. Chem. 1990, 68, 903-907). Eine Lösung von DL-1-Amino-2-propanol (3,4 ml, 43,2 mmol) und Triethylamin (16,4 ml, 117,9 mmol) in CH2Cl2 (60 ml) unter Stickstoff wurde auf –78°C gekühlt. Benzoylchlorid (4,6 ml, 39,3 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde sich langsam erwärmen gelassen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde dann mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und mit kalter 5%-iger HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, wobei das Amid 5 als blassgelber Feststoff erhalten wurde (6,21 g, 88 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H)), 7,49-7,39 (m, 3H), 6,57 (bs, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
  • Beispiel 4
    Figure 00480001
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Analoga 129a-d
  • (S)-3-{4-[(E)-3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propenyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (129a)
  • Herstellung aus dem Ester 128a (0,140 g, 0,328 mmol) nach dem allgemeinen Verfahren. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (2:1) mit einem Gehalt an Ameisensäure (0-0,2 %) ergab die Säure 138a als weißlichen Feststoff (0,085 g, 63 %):
    Fp 132°C-133°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 7,95-7,92 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 3H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,37 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,25 (dt, J = 16,0 und 6,4 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,57 (dd, J = 8,8 und 6,0 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,38-3,15 (m, 2H), 2,33 (s, 3H); CIMS m/z 413 (M + H)+. Anal. berechnet für C26H24N2O3·0,1 H2O: C, 75, 38; H, 5,89; N, 6,76. Gefunden: C, 75,58; H, 6,21; N, 6,37.
  • (S)-3-{4-[(E)-3-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-propenyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (129b)
  • Herstellung aus dem Ester 128b (0,481 g, 1,281 mmol) nach dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0-15 MeOH in CHCl3 und anschließend THF ergab reines 138b (0,123 g, 26 %):
    Fp 155°C-165°C;
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,98 (dd, J = 5,2 und 1,0 Hz, 1H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,66 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,56 (dd, J = 6,4 und 5,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,14 (dt, J = 16,0 und 5,6 Hz, 1H), 5,92 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,58 (dd, J = 9,6 und 5,6 Hz, 1H), 4,22 (dd, J = 5,6 und 1,2 Hz, 2H), 3,34-3,08 (m, 2H), 3,02 (s, 3H); CIMS m/z 362 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-[(E)-3-(Methyl-phenyl-amino)-propenyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (129c)
  • Der Ester 128c (0,877 g, 2,342 mmol) wurde in TMF:H2O (40:10 ml) gelöst und mit LiOH·H2O (0,147 g, 3,513 mmol) versetzt und das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit 10%-iger HCl angesäuert. Das Gemisch wurde mit CHCl3 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0-3 % MeOH in CHCl3, das 0,1 % Ameisensäure enthielt, ergab reines 138c als bräunlichen Feststoff (0,280 g, 33 %):
    Fp 85°C-90°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ E-Isomer: 7,26-7,18 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,81-6,69 (m, 4H), 6,68 (t, J = 2 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,14 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,37 (dd, J = 9,2 und 6,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 5,6 und 1,2 Hz, 2H), 3,48-3,24 (m, 2H), 2,97 (s, 3H); CIMS m/z 361 (M + H)+. Anal. berechnet für C23H24N2O2·0,9 H2O: C, 74,41; H, 6,84; N, 7,55. Gefunden: C, 74,03; H, 6,62; N, 7,36.
  • (S)-3-{4-[(E)-3-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (129d)
  • Herstellung aus dem Ester 128d (1,772 g, 4,135 mmol) nach dem allgemeinen Verfahren. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0-12 % MeOH in CHCl3, das Ameisensäure enthielt (0 %-0,1 %), ergab die Säure 138d als blassgelben Schaum (1,38 g, 80 %):
    Fp 126°C-130°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,30-7,18 (m, 5H), 7,17 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,26 (dt, J = 15,6 und 7,3 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,56 (dd, J = 8,8 und 6,1 Hz, 1H), 3,69-3,49 (m, 4H), 3,42-3,12 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 2H), 1,91 (m, 2H); CIMS m/z 415 (M + H)+. Anal. berechnet für C27H30N2O2·1,0 CH2O2: C, 73,02; H, 7,00; N, 6,08. Gefunden: C, 72,85; H, 7,05; N, 6,06.
  • Die Esterausgangsmaterialien wurden auf die folgende Weise hergestellt.
  • Ester 128a-b
    Figure 00510001
  • (S)-3-{4-[(E)-3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propenyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (128a)
  • Ein Gemisch aus Triflat 119 (Beispiel 3) (1,5 g, 3,975 mmol), 5-Methyl-2-phenyl-4-prop-2-enyloxazol 135 (1,19 g, 5,962 mmol), Pd(OAc)2 (0,045 g, 0,199 mmol), PPh3 (0,114 g, 0,437 mmol), Triethylamin (1,10 ml, 7,95 mmol) wurde in DMF (15 ml) gelöst. Stickstoff wurde 20-25 min durch das Gemisch geleitet. Das Gemisch wurde 44 h unter Stickstoff bei 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und über einen Celitepfropfen filtriert, wobei mit Ethylether gewaschen wurde. Wasser wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylether (4 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Chromatograpie auf Silicagel unter Elution mit 20-25 Ethylacetat in Hexanen ergab 137a als dickes Öl (0,668, 39 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,00-7,07 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,42 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,32 (dt, J = 15,6 und 6,4 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,8 und 6,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,42 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,39-3,18 (m, 2H), 2,34 (s, 3H); CIMS m/z 427 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-[(E)-3-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-propenyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (128b)
  • Diese Verbindung wurde aus dem Triflat 119 (1,0 g, 5,30 mmol) und 2-(N-Methyl-N-prop-2-enyl)pyridine 136 (0,785 g, 5,300 mmol) nach dem für 137a beschriebenen Verfahren hergestellt. Weiteres Pd(OAc)2 (5 Mol-%) wurde nach 16 h zugegeben. Die Reaktion war nach 24 h vollständig. Reinigung durch Chromatograpie unter Elution mit 20-25 % Ethylacetat in Hexanen ergab 137b als dickes Öl (0,600, 60 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,18-8,16 (m, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,67-6,51 (m, 2H), 6,42 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 6,18 (dt, J = 16,0 und 5,6 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,6 und 6,0 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 5,6 und 1,2 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,39-3,19 (m, 23H), 3,05 (s, 3H); CIMS m/z 376 (M + H)+.
  • 2-(N-Methyl-N-prop-2-enyl)pyridin (127)
    Figure 00520001
  • Natriumhydrid (0,82 g, 20,4 mmol) wurde in DMF (10 ml) unter Stickstoff suspendiert und in einem Eisbad gerührt. 2-(Methylamino)pyridin (1,5 ml, 14,6 mmol) wurde zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad zurückgekühlt und mit Allylbromid (1,9 ml, 21,9 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Et2O extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (20:1) ergab 127 als Öl (1,74 g, 80 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,15 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 6,53 (dd, J = 6,8 und 4,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,89-5,79 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,14 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 3H); CIMS m/z 149 (M + H)+.
  • 5-Methyl-2-phenyl-4-prop-2-enyloxazol (126)
    Figure 00530001
  • Das Amid 125 (2,00 g, 9,205 mmol) wurde in TFA (16 ml) gelöst und mit TFAA (8 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei 35°C-40°C erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (50 ml) verdünnt und festes NaHCO3 wurde zur Neutralisation des Gemischs zugegeben. Es wurde dann mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (15:1) ergab 135 (1,751 g, 95,5 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43- 7,35 (m, 3H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,13 (dq, J = 16,9 und 1,7 Hz, 1H), 5,09 (dq, J = 10,0 und 1,5 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H); CIMS m/z 200 (M + H)+. IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm–1.
  • N-(1-Acetylbut-3-enyl)benzamid (125)
    Figure 00540001
  • Benzamidoaceton (siehe Beispiel 49) (2,098 g, 11,839 mmol) wurde in THF (120 ml) gelöst und unter Stickstoff auf –78°C gekühlt. Eine 1,0 M Lösung von LHMDS in THF (11,0 ml, 11,9 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 40 min gerührt. Eine Lösung von Allylbromid (1,33 ml, 15,39 mmol) in THF (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (2:1 bis 1:1) ergab das Amid 9 (2,019 g, 78,5 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,79 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 6,95 (bd, J = 5,4 Hz, 1H), 5,74-5,64 (m, 1H), 5,17-5,12 (m, 2H), 4,88 (dt, J = 6,8 und 5,4 Hz, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H); CIMS m/z 218 (M + H)+. IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm–1.
    Anal. berechnet für C137H15NO2: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45. Gefunden: C, 71,91; H, 7,03; N, 6,52.
  • (a-2) Die Ester 128c-d wurden auf die folgende Weise hergestellt.
    Figure 00550001
  • (S)-3-{4-[(E)-3-(Methyl-phenyl-amino)-propenyl)-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (128c)
  • Das Triflat 127 (0,98 g, 2,592 mmol), der Boronatester 124 (0,850 g, 3,111 mmol), K2CO3 (0,716 g, 5,184 mmol) wurden in trockenem Toluol (25 ml) gerührt. Stickstoff wurde 0,5 h durch das Gemisch geleitet. Pd(PPh3)4 (0,149 g, 0,129 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 85°C-90°C erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen, mit Ethylacetat (70 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 50-0 % Petrolether in Dichlormethan und eine anschließende zweite chromatographische Reinigung unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (8:1 bis 5:1) ergaben den Ester 137c als 94:6 E:Z-Isomerengemisch (0,819 g, 84 %).
    E-Isomer: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,23-7,20 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,77-6,70 (m, 3H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,19 (dt, J = 15,6 und 5,6 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 9,2 und 6,4 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 5,6 und 1,2 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,40-3,19 (m, 2H), 2,95 (s, 3H); CIMS m/z 375 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-[(E)-3-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-propenyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (128d)
  • Diese Verbindung wurde aus dem Triflat 127 (2,0 g, 5,296 mmol) und dem Boronatester 124 (2,6 g, 7,944 mmol) nach dem für 128c beschriebenen Verfahren hergestellt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit 33-45 % Ethylacetat in Hexanen, die 1 % Et3N enthielten, ergab 128d (E-Isomer, 1,801 g, 79 %) und ein E:Z-Gemisch (0,217 g, 9,9 %) als Öle.
    E-Isomer: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,50-7,15 (m, 7H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,27 (dt, J = 15,6 und 6,8 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,8 und 6,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40-3,19 (m, 2H), 3,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 116, Hz, 2H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,07 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,84-1,77 (m, 4H); CIMS m/z 429 (M + H)+.
  • Methyl-phenyl-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-vinyl]amin (124)
    Figure 00560001
  • Ein Gemisch aus N-Methyl-N-prop-2-inyl-anilin (1,0 ml, 6,873 mmol) und Pinacolboran (1,2 ml, 8,247 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde zu Cp2ZrHCl (0,88 g, 0,343 mmol) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 8 Tage unter Stickstoff gerührt. An diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch mit Et2O (50 ml) verdünnt und mit Wasser (30 ml) gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Et2O (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (20:1 bis 10:1) ergab 124 als weißlichen Feststoff (0,99 g, 53 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,21-7,17 (m, 2H), 6,69-6,64 (m, 3H), 6,60 (dt, J = 18,0 und 4,4 Hz, 1H), 5,55 (dt, J = 18,0 und 1,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 4,4 und 1,6 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,25 (s, 12H); CIMS m/z 274 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-[(E)-3-(Methyl-phenyl-amino)-propenyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (123)
  • Diese Verbindung wurde aus dem Triflat 119 (2,0 g, 5,296 mmol) und dem Boronatester 124 (2,6 g, 7,944 mmol) nach dem für 137c beschriebenen Verfahren hergestellt. Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit 33-45 % Ethylacetat in Hexanen, die 1 % Et3N enthielten, ergab 123 (E-Isomer, 1,801 g, 79 %) und ein E:Z-Gemisch (0,217 g, 9,9 %) als Öle.
    E-Isomer: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,50-7,15 (m, 7H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,45 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,27 (dt, J = 15,6 und 6,8 Hz, 1H), 6,13 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 8,8 und 6,4 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,40-3,19 (m, 2H), 3,16 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,51-2,46 (m, 1H), 2,07 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,84-1,77 (m, 4H); CIMS m/z 429 (M + H)+.
  • 4-Phenyl-1-[2-(4,4,5,5-tetramethyl-[1,3,2]dioxaborolan-2-yl)-vinyl]piperidin (130)
    Figure 00580001
  • Ein Gemisch aus N-prop-2-inyl-4-phenylpiperidin (1,5 g, 7,526 mmol) und Pinacolboran (1,64 ml, 11,289 mmol) in CH2Cl2 (8 ml) wurde zu Cp2ZrHCl (0,194 g, 0,753 mmol) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 48 h unter Stickstoff gerührt. An diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch mit Et2O (50 ml) verdünnt und vorsichtig mit Wasser (30 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit, wobei 18 als Feststoff erhalten wurde (2,46 g, 100 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,29-7,18 (m, 5H), 6,68 (dt, J = 17,6 und 6,0 Hz, 1H), 5,62 (dt, J = 18,0 und 1,6 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 6,4 und 1,6 Hz, 2H), 3,04 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,51-2,44 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,84-1,79 (m, 4H), 1,26 (s, 12H); CIMS m/z 328 (M + H)+.
  • Beispiel 5
    Figure 00590001
  • Allgemeines Verfahren zur Herstellung der Analoga 131a-d
  • (S)-3-{4-[3-(Methyl-phenyl-amino)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (131a)
  • Der Ester 130a (0,223 g, 0,592 mmol) wurde in THF:H2O (10:4 ml) gelöst und mit LiOH·H2O (0,037 g, 0,888 mmol) versetzt und das Gemisch wurde 3,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt, mit 10%-iger HCl angesäuert. Das Gemisch wurde mit CHCl3 (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0-5 % MeOH in CHCl3, das Ameisensäure enthielt (0-0,1 %), ergab reines 140a als blassbraunen Feststoff (0,190 g, 88 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,33 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 3H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,10 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 9,1 und 6,3 Hz, 1H), 3,42-3,18 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H). Anal. berechnet für C23H26N2O2·0,1 H2O: C, 75,84; H, 7,25; N, 7,69. Gefunden: C, 75,73; H, 7,40; N, 7,50.
  • (S)-3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (131b)
  • Herstellung aus dem Ester 130b (0,243 g, 0,567 mmol) nach dem allgemeinen Verfahren. Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit 33-50 % Ethylacetat in Hexanen, die Ameisensäure enthielten (0-0,2 %), ergab 140b als hellgelben Feststoff (0,206 g, 88 %):
    Fp 167°C-168°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,94 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,71 (bs, 2H), 6,14 (bs, 2H), 4,72 (m, 1H), 3,39-3,16 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,92 (qn, J = 7,3 Hz, 2H); CIMS m/z 415 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-[3-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (131c)
  • Herstellung aus dem Ester 131c (0,248 g, 0,576 mmol) durch das oben beschriebene allgemeine Verfahren. Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 0-9 % MeOH in CHCl3, das Ameisensäure enthielt (0-0,1 %), ergab reines 139c als weißen Schaum (0,137 g, 57 %):
    Fp 95°C-100°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,29-7,16 (m, 3H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,67 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,04 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,41-3,09 (m, 2H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,57-2,33 (m, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,03-1,99 (m, 2H), 1,84 (m, 2H); CIMS m/z 417 (M + H)+. Anal. berechnet für C27H32N2O2·1,0 H2O: C, 74,62; H, 7,89; N, 6,45. Gefunden: C, 74,23; H, 7,63; N, 6,25.
  • (S)-3-{4-[3-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäure (131d)
  • Herstellung aus dem Ester 131d (0,378 g, 1,001 mmol) durch das allgemeine Verfahren. Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit 0-15 % MeOH in CHCl3 ergab 142d als weißen Feststoff (0,280 g, 77 %):
    Fp 66°C-68°C;
    1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7,90-7,85 (m, 1H), 7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 8,0 Hz, 3H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 5,96 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,80 (dd, J = 10,0 und 5,6 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,37-3,15 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,94 (qn, J = 7,2 Hz, 2H); CIMS m/z 364 (M + H)+. Anal. berechnet für C22H25N3O2·0,3 CHCl3: C, 67,08; H, 6,39; N, 10,52. Gefunden: C, 67,30; H, 6,39; N, 10,21.
  • (a) Die Ester 130a-c wurden auf die folgende Weise hergestellt.
  • Figure 00610001
  • (S)-3-{4-[3-(Methyl-phenyl-amino)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (130a)
  • Das Alkin 120a (0,648 g, 1,739 mmol) wurde in MeOH (50 ml) gelöst und mit 20 % Pd/C (0,050 g) versetzt. Das Gemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur hydriert. Das Gemisch wurde über Celite filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (6:1) ergab 130a als Öl (0,439 g, 67 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,20 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,71 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 6,14 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,73 (dd, J = 8,8 und 6,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,41-3,20 (m, 2H), 3,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,86 (qn, J = 7,6 Hz, 2H); CIMS m/z 377 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (130b)
  • Diese Verbindung wurde aus dem Alkin 120b (0,249 g, 0,586 mmol) nach dem für 130a beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt, wobei jedoch die Reaktion in THF durchgeführt wurde. Das rohe Produkt wurde für anschließende Umwandlungen verwendet. Der Ester 130b wurde als Öl erhalten (0,243, 96,8 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,91 (dd, J = 8,0 und 1,6 Hz, 2H), 7,37-7,32 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,07 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 8,8 und 6,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,33-3,11 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,89 (qn, J = 7,6 Hz, 2H); CIMS m/z 429 (M + H)+.
  • (S)-3-{4-[3-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (130c)
  • Diese Verbindung wurde aus dem Alkin 120c (0,498 g, 0,956 mmol) nach dem für 130a beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Reaktion wurde in THF durchgeführt. Eine Reinigung durch durch Clashchromatographie unter Elution mit 33-45 % Ethylacetat in Hexanen, die 1,0 % Et3N ent hielten, durchgeführt, wobei 130c als Öl erhalten wurde (0,262 g, 64 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,24-7,10 (m, 5H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,08 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 4,66 (dd, J = 8,8 und 6,4 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,34-3,12 (m, 2H), 2,98 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,99-1,93 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 6H); CIMS m/z 431 (M + H)+.
  • (S)-3-(4-[3-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-propionsäuremethylester (130d)
    Figure 00630001
  • Das Alkin 128b (0,430 g, 1,145 mmol) wurde in THF (16 ml) gelöst. 5 % Pd/C (0,050 g) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur hydriert. Weiterer Katalysator (0,050 g) wurde zugegeben und die Reaktion wurde weitere 24 h fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösemittel wurde entfernt, wobei der Ester 130d als dickes Öl erhalten wurde (0,378 g, 87 %).
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,08-8,06 (m, 1H), 7,36-7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,64 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,43 (dd, J = 6,4 und 5,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 8,8 Hz), 6,07 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 8,8 und 6,8 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,45 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,33-3,12 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,53 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 (qn, J = 7,6 Hz, 2H); CIMS m/z 378 (M + H)+.
  • Beispiel 6 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,3-triazol-1-yl-propionsäure (242)
    Figure 00640001
  • ALLGEMEINES VERFAHREN 91
  • 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,3-triazol-1-yl-propionsäureethylester (241a) (2,37 g, 5,331 mmol) wurde in THF (60 ml) gelöst und mit Wasser (15 ml) versetzt. Lithiumhydroxidmonohydrat (0,335 g, 8,00 mmol) wurde eingearbeitet und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das organische Lösemittel wurde im Rotationsverdampfer bei Raumtemperatur entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Et2O (2 × 45 ml) extrahiert. Ein Luftstrom wurde durch die wässrige Phase geleitet, um verbliebenen Ether zu entfernen. Die wässrige Phase wurde dann mit 10%-iger HCl angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Vakuumfiltration abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde über Nacht an der Luft und dann 14 h bei 45°C getrocknet, wobei die Titelverbindung als weißlicher Feststoff erhalten wurde (2,11 g, 95 %):
    Fp (erweicht oder schmilzt zwischen 50 und 85°C, bildet einen anderen Feststoff, der bei 153-153,5°C schmilzt);
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98-7,96 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,52 (dd, J = 10,4 und 5,0 Hz, 1H), 3,65-3,49 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (m, J = 7,6 Hz, 2H); CIMS m/z 417 (M + 1). HPLC: Reinheit: 100 %; Säule: Symmetrie C18, 4,6 × 150 mm, 5 μM; mobile Phase: A: Wasser + 0,1 TFA, B: Acetonitril + 0,1 % TFA; Retentionszeit: 15,914 min; Wellenlänge: 254 nm.
  • 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,3-triazol-1-yl-propionsäureethylester (241a) wurde auf die folgende Weise hergestellt.
  • (a) 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,3-triazol-1-yl-propionsäureethylester (241a)
    Figure 00650001
  • ALLGEMEINES VERFAHREN 92-a
  • Eine Lösung von 5-Methyl-2-phenyl-4-prop-2-enyloxazol (Verbindung 239) (1,716 g, 8,614 mmol) in trockenem THF (25 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre zu einer 0,5 M Lösung von 9-BBN in THF (34,45 mol) gegeben. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das 9-BBN-Addukt wurde dann zu einem Kolben gegeben, der das Bromid 238a (2,148 g, 6,626 mmol), PdCl2(dppf) (0,485 g, 0,662 mmol), Cs2CO3 (3,88 g, 11,927 mmol), Ph3As (0,203 g, 0,662 mmol), Wasser (1,4 ml, 79,5 mmol) und DMF (15 ml) enthielt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Am Ende des Zeitraums wurde das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und mit 3 M NaOAc (16 ml) und anschließend 30%-igem H2O2 (8 ml) versetzt. Das Rühren wurde 2 h fortgesetzt, wobei sich die Reaktion langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Wasser (100 ml) und anschließend Et2O und EtOAc wurden zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Et2O-EtOAc (60:10 ml × 4) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc in Hexanen (0 bis 22 %) ergab den Ester 241 als dickes Öl (2,37 g, 80 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98-7,95 (m, 2H), 7,61 (s, 2H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,50 (dd, J = 10,2 und 5,6 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,71-3,57 (m, 2H), 2,58 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,93 (m, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 445 (M + 1).
  • (b) Bromid 240a (PD 0341554)
    Figure 00660001
  • Allgemeines Verfahren 91-b
  • Der Ester 238a (3,0 g, 19,336 mmol) wurde in trockenem THF (60 ml) gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf –78°C gekühlt. Eine 1,0 M Lösung von Kalium-tert-butoxid in THF (20,3 ml, 20,3 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 45 min bei –78°C gerührt. Eine Lösung von 4-Brombenzylbromid (5,56 g, 22,236 mmol) in THF (20 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde langsam Raumtemperatur erreichen gelassen und dann 6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser (60 ml) gequencht und mit Et2O und EtOAc verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Et2O-EtOAc (50:5 ml × 3) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc in Hexanen (0 bis 16 %) ergab die Titelverbindung als Öl (1,668 g, 26 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,62 (s, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,48 (dd, J = 10,4 und 5,4 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,70-3,55 (m 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 324 (M)+.
  • (c) 2-(2H-1,2,3-Triazol-2-yl)ethylacetat (238a)
    Figure 00670001
  • Die Titelverbindung wurde nach dem von Kume et al. beschriebenen Verfahren hergestellt (M. Kume, T. Kubota, Y. Kimura, H. Nakashimizu, K. Motokawa, M. Nakano, J. Antibiotics 1993, 46, 177-192). Nach diesem Verfahren wurde ausgehend von 1H-1,2,3-Triazol (18,17 g, 0,263 mol) der Ester 238a als Flüssigkeit nach Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit EtOAc in Hexanen (0 bis 55 %) erhalten (9,2 g, 22 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,68 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 156 (M + 1).
  • Aus der gleichen Reinigung wurde das N-1-alkylierte Produkt 238b als Hauptprodukt erhalten (26,45 g, 65 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,75 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 4,25 (g, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 156 (M + 1).
  • Beispiel 7 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,3-triazol-1-yl-propionsäure (245)
    Figure 00680001
  • Herstellung aus dem Ester 244 (1,0 g, 2,249 mmol) nach dem allgemeinen Verfahren 92. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (0,854 g, 91 %):
    Fp 162-163,5°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,93 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,62 (dd, J = 8,3 und 6,1 Hz, 1H), 3,46-3,35 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,89 (m, 2H); CIMS m/z 417 (M + 1).
  • 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,3-triazol-1-yl-propionsäuremethylester (244) wurde auf die folgende Weise hergestellt.
  • (a) 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,3-triazol-1-yl-propionsäuremethylester (244)
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Bromid 243 (1,2 g, 3,702 mmol) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens 92a hergestellt. Der Ester 244b wurde als dickes Öl erhalten (1,0 g, 61 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,44-7,38 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,59 (dd, J = 8,3 und 6,6 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,49-3,38 (m, 2H), 2,61 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,96 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 445 (M + 1).
  • (b) Bromid 243
    Figure 00690001
  • Eine Lösung von Diisopropylamin (2,0 ml, 14,18 mmol) in Et2O (30 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei –20°C gekühlt. Eine 1,6 M Lösung von BuLi in Hexanen (9,7 ml, 15,47 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 25 min gerührt. Eine Lösung des Esters 238b (2,0 g, 12,89 mmol) in Et2O (20 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min gerührt. Eine Lösung von 4-Brombenzylbromid (3,70 g, 14,82 mmol) in Et2O (20 ml) wurde eingearbeitet. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei –20°C gehalten und dann sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Rühren wurde 24 h bei Raumtemperatur fortgesetzt. An diesem Zeitpunkt wurde das Gemisch mit Wasser gequencht und mit Et2O verdünnt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Et2O (3 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Säulenchromatographie über Silicagel ergab das Bromid 243 als blassgelbes Öl (1,21 g, 29 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,67 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,54 (dd, J = 8,7 und 6,5 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,51-3,39 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H); CIMS m/z 324 (M)+.
  • Beispiel 8 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrazol-1-yl-propionsäure (249)
    Figure 00700001
  • Die Titelverbindung wurde aus 248 (0,735 g, 1,657 mmol) durch das allgemeine Verfahren 92 hergestellt. PD 0339165 wurde als gelblicher Feststoff erhalten (0,692 g, 87 %):
    Fp 75-77°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,96 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,19 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 10,0 und 4,6 Hz, 1H), 3,45-3,27 (m, 2H), 2,59 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,93 (m, 2H); CIMS m/z 416 (M + 1). Anal. berechnet für C25H25N3O3·0,4 H2O: C, 71,04; H, 6,15; N, 9,94. Gefunden: C, 70,76; H, 6,08; N, 9,91.
  • 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrazol-1-yl-propionsäureethylester (248) wurde auf die folgende Weise hergestellt.
  • (a) 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrazol-1-yl-propionsäureethylester (4c)
    Figure 00710001
  • Herstellung aus dem Bromid 247 (0,760 g, 2,351 mmol) durch das allgemeine Verfahren 95. Reinigung durch Säulenchromatographie ergab 248 (0,735 g, 70 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,96 (m, 2H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,44-7,38 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,22 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,47 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 444 (M + 1).
  • (b) Pyrazol-1-ylessigsäureethylester (247)
    Figure 00710002
  • Natrium (3,7 g, 161 mmol) wurde unter Eiskühlung in Ethanol (150 ml) gelöst. Pyrazol (10 g, 146 mmmol) wurde zugegeben. Ethylbromacetat (32 ml, 292 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Eisbad wurde nach der Beendigung der Zugabe entfernt und das Gemisch wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde mit kalter 6 N HCl verdünnt und mit Et2O (2 × 50 ml) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und dann mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Destillation ergab 247 als Öl (12,495 g, 55 %):
    Kp 65-80°C bei 2 mm Hg;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,55 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,92 (s, 2 H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 155 (M + 1).
  • Bromid 246
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Ester 246 (2,0 g, 12,97 mmol) durch das allgemeine Verfahren 92-b hergestellt. Das Bromid 247 wurde als dickes Öl erhalten (0,768 g, 18 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,07-5,03 (m, 1H), 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,49-3,39 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 323 (M)+.
  • Beispiel 9 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,4-triazol-1-yl-propionsäure (253)
    Figure 00720001
  • Herstellung aus dem Ester 252 (0,492 g, 1,106 mmol) durch das allgemeine Verfahren 92. Die Titelverbindung wurde als weißer Feststoff erhalten (0,33 g, 72 %):
    Fp 169-171°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,16 (s, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,52 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,93 (m, 2H); CIMS m/z 417 (M + 1).
  • 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,4-triazol-1-yl-propionsäureethylester (252) wurde auf die folgende Weise hergestellt.
  • 3-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-1,2,4-triazol-1-yl-propionsäureethylester (252)
    Figure 00730001
  • Herstellung aus dem Bromid 251 (0,440 g, 1,357 mmol) durch das allgemeine Verfahren 95-a. Die Titelverbindung wurde als dickes Öl erhalten (0,492 g, 82 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,08 (m, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,48-7,41 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 8,0 und 6,6 Hz, 1H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 445 (M + 1).
  • (b) Ethyl-2-1,2,4-triazol-1-ylacetat (250) und Bromid (251)
    Figure 00740001
  • Der Ester 250 wurde nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung bei Ainsworth und Jones (C. Ainsworth, R. G. Jones, J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 621-624) hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,19 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 156 (M + 1).
  • Bromid 251
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Ester 250 (1,0 g, 6,445 mmol) nach dem allgemeinen Verfahren III hergestellt. Das Bromid 251 wurde als dickes Öl erhalten (0,447 g, 21 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8,10 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,16 (dd, J = 8,1 und 6,7 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,46 (d, J 7,6 Hz, 2H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H); CIMS m/z 324 (M)+.
  • Beispiel 10
  • 5-Methyl-2-phenyl-4-prop-2-enyloxazol (239)
  • Das Amid 256 (2,00 g, 9,205 mmol) wurde in TFA (16 ml) gelöst und mit TFAA (8 ml) versetzt. Das Gemisch wurde 16 h bei 35-40°C erhitzt. Das Gemisch wurde abkühlen gelassen und die Lösemittel wurden unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit gesättigter NaHCO3-Lösung (50 ml) verdünnt und festes NaHCO3 wurde zur Neutralisation des Gemischs zugegeben. Es wurde dann mit Ethylacetat (3 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (15:1) ergab das Oxazol 239 (1,75 g, 95 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,43-7,35 (m, 3H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,13 (dq, J = 16,9 und 1,7 Hz, 1H), 5,09 (dq, J = 10,0 und 1,5 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H); CIMS m/z 200 (M + H)+; IR 3070, 2924, 1638, 1450 cm–1.
  • Figure 00750001
  • Das Amid (256) wurde auf die folgende Weise hergestellt.
  • (a) N-(1-Acetylbut-3-enyl)benzamid (256)
  • Das Amid 255 (2,098 g, 11,839 mmol) wurde in THF (120 ml) gelöst und unter Stickstoff auf –78°C gekühlt. Eine 1,0 M Lösung von LHMDS in THF (11,9 ml, 11,9 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde 40 min gerührt. Eine Lösung von Allylbromid (1,33 ml, 15,39 mmol) in THF (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde mit Kochsalzlösung verdünnt und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Reinigung durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (2:1 bis 1:1) ergab das Amid 256 (2,02 g, 78 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,79 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,51-7,41 (m, 3H), 6,95 (bd, J = 5,4 Hz, 1H), 5,74-5,64 (m, 1H), 5,17-5,12 (m, 2H), 4,88 (dt, J = 6,8 und 5,4 Hz, 1H), 2,85-2,78 (m, 1H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,28 (s, 3H); CIMS m/z 218 (M + H)+; IR 3263, 3081, 1719, 1632, 1556 cm–1.
    Anal. berechnet für C13H15NO2: C, 71,87; H, 6,96; N, 6,45. Gefunden: C, 71,91; H, 7,03; N, 6,52.
  • (b) Amid (255)
  • Gemäß dem Verfahren von L. P. Ellinger, A. A. Goldberg, J. Chem. Soc. 1949, 263. Der Alkohol 254 (3,0 g, 16,7 mmol) wurde in CH2Cl2 (60 ml) gelöst und mit PDC (9,42 g, 25,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt und mit weiterem PDC (9,42 g, 25,0 mmol) versetzt. Das Rühren wurde 24 h fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat verdünnt und über einen Celitepfropfen filtriert. Der Rückstand wurde dann über eine Silicagelsäule bei Raumtemperatur unter Elution mit Ethylacetat gegeben. Das Lösemittel wurde entfernt und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Hexanen:Ethylacetat (1:1) mit einem Gehalt von MeOH (0 bis 4 %) gereinigt. Diese Reinigung ergab das Amid 255 als weißen Feststoff (2,21 g, 75 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,76 (dd, J = 7,0 und 1,5 Hz, 2H), 7,48-7,36 (m, 3H), 6,96 (bs, 1H), 4,30 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,21 (s, 3H); CIMS m/z 178 (M + H)+.
  • (b-1) Ein Alternativweg zu Benzamidoaceton 255 ist im folgenden angegeben. Dieser Weg eliminiert die PDC-Oxidation, die schwierig aufzuarbeiten ist. Dieses Verfahren erfordert keine chromatographische Reinigung und ergibt das Amid 6 in 63 % für die zwei Stufen.
  • Figure 00770001
  • (c) N-(2-Hydroxypropyl)benzamid (254)
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von K. Arai, S. Tamura, T. Masumizu, K.-I. Kawai, S. Nakajima, A. Ueda, Can. J. Chem. 1990, 68, 903-907, hergestellt. Eine Lösung von DL-1-Amino-2-propanol (3,4 ml, 43,2 mmol) und Triethylamin (16,4 ml, 117,9 mmol) in CH2Cl2 (60 ml) unter Stickstoff wurde auf –78°C gekühlt. Benzoylchlorid (4,6 ml, 39,3 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde sich langsam erwärmen gelassen und über Nacht bei Raumtem peratur gerührt. Es wurde dann mit CH2Cl2 (100 ml) verdünnt und mit kalter 5%-iger HCl und Kochsalzlösung gewaschen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und vom Lösemittel befreit. Der Rückstand wurde unter Vakuum getrocknet, wobei das Amid 254 als blassgelber Feststoff erhalten wurde (6,21 g, 88 %):
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7,75 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,49-7,39 (m, 3H), 6,57 (bs, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
  • Beispiel 11 4-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-buttersäure (312)
    Figure 00780001
  • 4-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-buttersäuremethylester wurde wie im allgemeinen Verfahren A hydrolysiert, wobei die Carbonsäure 312 in 90 Ausbeute erhalten wurde.
    (δ) NMR (CHCl3) 7,86 (2H, m); 7,33 (3H, m); 7,03 (2H, d, J = 8,1 Hz); 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,68 (2H, m); 6,14 (2H, m); 4,46 (1H, m); 2,56 (3H, m); 2,44 (5H, m); 2,22 (3H, s); 1,88 (2H, m). CIMS m/z 429,3 (M)+.
  • 4-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-buttersäuremethylester wurde auf die folgende Weise hergestellt.
  • (a) 4-{4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-oxazol-4-yl)-propyl]-phenyl}-2-pyrrol-1-yl-buttersäuremethylester (311)
    Figure 00790001
  • Die Titelverbindung wurde wie in dem zur Herstellung der Ester 120a-d angegebenen Verfahren in 38 % Ausbeute hergestellt. 2-Pyrrol-1-yl-4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-buttersäuremethylester wurde als die Triflatkomponente verwendet.
    (δ) NMR (CHCl3) 8,00 (2H, m); 7,47 (3H, m); 7,10 (2H, d, J = 7,6 Hz); 7,62 (2H, d, J = 7,6 Hz); 6,74 (2H, s); 6,21 (2H, s); 4,50 (1H, m); 3,69 (3H, s); 2,58 (6H, m); 2,38 (2H0; 2,31 (3H, s); 1,99 (2H, m). CIMS m/z 44,3 (M)+.
  • Beispiel 12 2-Pyrrol-1-yl-4-(4-trifluormethansulfonyl-phenyl)-buttersäuremethylester (314)
    Figure 00800001
  • Die Titelverbindung wurde wie bei der Synthese von (S)-2-Pyrrol-1-yl-3-[(4-trifluormethansulfonyloxy)phenyl]-propionsäuremethylester (119) beschrieben aus Homotyrosin (CAS 141899-12-9) durch Veresterung und Pyrrolkondensation gemäß der Beschreibung bei der Herstellung des Pyrrolotyrosinmethylesters (1) hergestellt.
    (δ) NMR (CHCl3) 7,18 (4H, s); 6,71 (2H, s); 6,21 (2H, s); 4,51 (1H, m); 3,70 (3H, a); 2,45 (4H, s). CIMS m/z 391,9 (M)+.
  • Beispiel 13
  • Das folgende erläutert repräsentative pharmazeutische Dosierungsformen, die eine Verbindung der Formel I (Verbindung 4f) enthalten, zur therapeutischen oder prophylaktischen Verwendung bei Menschen.
  • Figure 00800002
  • Figure 00810001
  • Das Biphenylsulfonamid, Lactose und Maisstärke (zum Mischen) werden bis zur Gleichförmigkeit gemischt. Die Maisstärke (zur Paste) wird in 200 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erhitzt, wobei eine Paste gebildet wird. Die Paste wird zur Granulation der gemischten Pulver verwendet. Die feuchten Granulatkörnchen werden durch ein Handsieb Nr. 8 gegeben und bei 80°C getrocknet. Die trockenen Granulatkörnchen werden mit dem 1 % Magnesiumstearat gleitfähig gemacht und zu einer Tablette gepresst. Derartige Tabletten können einem Menschen 1-4mal pro Tag zur Behandlung von Infektionen pathogener Bakterien verabreicht werden.
  • Figure 00810002
  • Die Sorbitlösung wird zu 40 ml destilliertem Wasser gegeben und das Biphenylsulfonamid wird darin gelöst. Das Saccharin, Natriumbenzoat, Aroma und der Farbstoff werden zugegeben und gelöst. Das Volumen wird mit destilliertem Wasser auf 100 ml eingestellt. Jeder Milliliter Sirup enthält 4 mg der Erfindungsverbindung.
  • (iv) Parenterale Lösung
  • In einer Lösung aus 700 ml Propylenglykol und 200 ml Wasser zu Injektionszwecken werden 20 g 2-Amino-4-cyclopropyl-7-fluor-5-methyl-6-[3-(1-methylamino-ethyl)pyrrolidin-1-yl]-pyrido[1,2-c]pyrimidin-1,3-dion (Verbindung 4f) suspendiert. Nach der Beendigung der Suspension wird der pH-Wert mit 1 N Salzsäure auf 6,5 eingestellt und das Volumen mit Wasser zu Injektionszwecken auf 1000 ml aufgefüllt. Die Formulierung wird sterilisiert, in 5,0-ml-Ampullen, die jeweils 2,0 ml enthalten, gefüllt und unter Stickstoff versiegelt.
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00840001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, worin: A für
    Figure 00840002
    steht; X für
    Figure 00840003
    oder -CH2CH2CH2- steht; Q für
    Figure 00840004
    steht; Y für CH2 steht; Z nicht vorhanden ist; B für H steht; D für
    Figure 00840005
    steht; und E für CO2H steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus:
    Figure 00850001
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 im Gemisch mit einem Träger, Verdünnungsmittel oder Streckmittel umfasst.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Medikament.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus, Fettsucht, Hyperglykämie, Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, Atherosklerose, Hypertriglyceridämie, Hyperinsulinämie oder Insulinresistenzsyndrom bei einem Säuger.
  6. Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung, Prävention oder Kontrolle eines Zustands, der durch Modulation der PPAR-Aktivität, Senkung der Blutglucose oder Modulation der Fettzellendifferenzierung verbessert wird, bei einem Säuger.
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