DE68905639T2

DE68905639T2 - Hypoglykaemische thiazolidindion-derivate.

Info

Publication number: DE68905639T2
Application number: DE8989302017T
Authority: DE
Inventors: David Alan Clark; Steven Wayne Goldstein; Bernard Hulin
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1988-03-08
Filing date: 1989-03-01
Publication date: 1993-07-08
Anticipated expiration: 2009-03-02
Also published as: YU47989A; ATE87624T1; AU593754B2; DD279245A5; IE62776B1; JPH01272574A; CZ285957B6; FI895258A0; EP0332332A1; KR890014533A; NZ228249A; YU47066B; PL159728B1; CZ143989A3; DE68905639D1; PT89912B; MY103979A; PT89912A; IE890738L; PL278115A1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf bestimmte Verbindungen mit der weiter unten abgebildeten Formel (I), welche als den Blutzucker- und den Cholesterinspiegel senkende Mittel von Wert sind, auf Verfahren für ihre Anwendung und auf pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind.
Obwohl Insulin schon früh entdeckt und in der Folge in weitem Umfang für die Behandlung von Diabetes genutzt wurde, und obwohl später Sulfonylharnstoffe (z.B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguanide (z.B. Phenformin) entdeckt und als orale blutzuckersenkend wirkende Mittel eingesetzt wurden, ist die Behandlung von Diabetes nach wie vor nicht zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, die bei etwa 10 % der Diabetes-Patienten notwendig ist, bei denen synthetische blutzuckersenkende Mittel nicht wirken (Typ I Diabetes, insulinpflichtiger Diabetes mellitus) erfordert eine täglich mehrfache Dosierung, gewöhnlich durch Eigeninjektion. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung von Insulin erfordert häufiges Abschätzen der Blut- oder Harnzuckerkonzentration. Die Gabe einer zu hohen Insulindosis verursacht Unterzucker, dessen Auswirkungen von leichten Abweichungen der Blutglucose bis hin zum Koma oder gar Tod reichen. Die Behandlung von nicht insulinpflichtigem Diabetes mellitus (Typ II Diabetes) besteht gewöhnlich aus einer Kombination aus Diät, Bewegung, oralen Pharmaka, z.B. Sulfonylharnstoffen, und, in schwereren Fällen, Insulin. Die klinisch verfügbaren blutzuckersenkend wirkenden Mittel sind jedoch unglücklicherweise mit anderen toxischen Manifestationen behaftet, was ihre Verwendbarkeit einschränkt. Wenn eines dieser Mittel in einem Einzelfall nicht eingesetzt werden kann, könnte jeweils ein anderes in Frage kommen. Es ergibt sich daraus klar ein weiterhin bestehendes Bedürfnis nach blutzuckersenkenden Mitteln, die weniger toxisch sein oder dann zum Erfolg führen könnten, wenn andere versagen.
Darüberhinaus hat man erkannt, daß Atherosklerose, eine Erkrankung der Arterien, in den Vereinigten Staaten von Amerika und in Europa in der Statistik die häufigste Todesursache ist. Die pathologische Abfolge, die zu Atherosklerose und zu okklusiven Herzerkrankungen führt, ist von Ross und Glomset in New England Journal of Medicine 295, 369-377 (1976) eingehend beschrieben worden. Das früheste Stadium in dieser Abfolge ist die Bildung von unter dem Name "fatty streaks" bekannten Fetteinlagerungen in den Carotis-, Coronar- und Cerebralarterien und in der Aorta. Diese Läsionen besitzen infolge der Anwesenheit von Lipidablagerungen, die man hauptsächlich innerhalb von Zellen der glatten Muskulatur und in Makrophagen der Intima-Schicht der Arterien und der Aorta findet, eine gelbe Farbe. Der größte Anteil dieses Lipids wird von Cholesterin und Cholesterylestern gestellt. Weiterhin wird postuliert, daß der größte Anteil des Cholesterins, das in den "fatty streaks" gefunden wird, aus der Aufnahme aus dem Plasma stammt. Diese "fatty streaks" wiederum sind der Ausgangspunkt der Bildung von "fibrösen Plaques", die aus akkumulierten Zellen der glatten Intima-Muskulatur, beladen mit Lipid und umgeben von extrazellulärem Lipid, Collagen, Elastin und Proteoglycanen, bestehen. Die Zellen bilden mit der Matrix zusammen eine fibröse Abdeckung, die eine tiefer liegende Ablagerung von Zelltrümmern und weiterem extrazellulärem Lipid bedeckt. Das Lipid besteht primär aus freiem und verestertem Cholesterin. Die fibrösen Plaques bilden sich langsam, und somit ist ausreichend Zeit für ihre Verkalkung und Nekrotisierung,wobei sie sich dem Stadium der "komplizierten Läsionen" nähern, das für den arteriellen Verschluß und die Neigung zu muraler Thrombose und Spasmen der Arterienmuskulatur verantwortlich ist, welche die Atherosklerose im fortgeschrittenen Stadium charakterisieren.
Epidemiologische Studien haben die sichere Bestätigung erbracht, daß Hyperlipidämie ein primärer Risikofaktor für die Ursache von infolge von Atherosklerose auftretender koronarer Herzerkrankung (KHK) ist. In den letzten Jahren haben die führenden Mediziner erneut hervorgehoben, daß eine Erniedrigung des Plasma-Cholesterinspiegels und insbesondere des "Low Densitiy Lipoprotein"-Cholesterins ein wesentlicher Schritt zur Verhütung von KHK ist. Man weiß inzwischen, daß die obere Grenze des "Normalen" wesentlich niedriger liegt als bisher angenommen. Als Folge davon muß man nun davon ausgehen, daß große Bevölkerungsteile der westlichen Welt ein hohes Risiko aufweisen, dieses Faktors wegen KHK in einem anfänglichen oder fortgeschrittenen Stadium zu entwickeln. Einzelpersonen, die zusätzlich zur Hyperlipidämie unabhängigen weiteren Risikofaktoren ausgesetzt sind, unterliegen einem besonders hohen Risiko. Solche unabhängige Risikofaktoren umfassen Glucose-Intoleranz, linksventrikuläre Hypertrophie, Bluthochdruck und die Zugehörigkeit zum männlichen Geschlecht. Koronare Herzerkrankungen treten besonders häufig bei Diabetikern auf, und zwar zumindest teilweise wegen des Vorliegens von mehreren voneinander unabhängigen Risikofaktoren. Eine erfolgreiche Behandlung von Hyperlipidämie bei der Allgemeinbevölkerung und insbesondere bei Diabetikern ist deshalb von außerordentlicher medizinischer Bedeutung.
Der erste Schritt einer therapeutischen Empfehlung für die Bekämpfung von Hyperlipidämie ist eine Umstellung der Diät. Während Diät alleine bei manchen Personen schon zu einer ausreichenden Reaktion führt, bleibt bei vielen anderen das Risiko unverändert hoch, und diese müssen darüberhinaus mit pharmakologischen Mitteln behandelt werden. Neue Medikamente für die Behandlung der Hyperlipidämie sind deshalb von großem potentiellem Nutzen für eine große Zahl von Patienten, die ein hohes Risiko für die Entwicklung von KHK besitzen. Darüberhinaus ist es besonders wünschenswert, sowohl erhöhte Lipid- als auch erhöhte Blutzuckerspiegel, die mit dem Vorliegen von Diabetes verknüpft sind, mit einem einzigen, therapeutisch wirksamen Mittel bekämpfen zu können.
Zusätzlich zu den oben erwähnten blutzuckersenkend wirkenden Mitteln ist eine Vielzahl anderer Verbindungen bekannt geworden, die diese Art der Aktivität besitzen, wie von Blank (Burger's Medicinal Chemistry, Vierte Auflage, Teil II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), S. 1057-1080) in einer Übersichtsarbeit beschrieben.
Schnur offenbart im US-Patent 4.367.234 blutzuckersenkend wirkende Oxazolidindione mit der Formel
worin der Phenylring im allgemeinen in ortho- und/oder meta- Stellung einfach oder mehrfach substituiert ist. Bemerkenswerterweise sind, mit Ausnahme des 4-Fluorphenyl-Analogen, die para-substituierten Derivate entweder inaktiv, oder sie besitzen nur eine geringe blutzuckersenkende Wirksamkeit.
Schnur offenbart im US-Patent 4.342.771 blutzuckersenkend wirkende Oxazolidindione mit der Formel
worin Y Wasserstoff oder Alkoxy ist, Y' Wasserstoff oder Alkyl ist und Y" Wasserstoff oder Halogen bedeutet.
Schnur offenbart im US-Patent 4.617.312 blutzuckersenkend wirkende Thiazolidindione mit der Formel
worin Rc Niederalkyl bedeutet, Xa F, Cl oder Br ist und Ya Wasserstoff, Chlor, Niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet. Bemerkenswerterweise ist es erforderlich, daß die Verbindungen in ortho-Stellung mit einer Alkoxy-Gruppe substituiert sind, und die Substitution in para-Stellung ist auf Wasserstoff oder Halogen beschränkt.
Kawamatsu et al. offenbaren im US-Patent 4.340.605 blutzuckersenkend wirkende Mittel mit der Formel
worin Re eine Bindung oder niederes Alkylen bedeutet und, sofern Rd eine fakultativ substituierte, fünf- oder sechsgliedrige, heterocyclische Gruppe ist, die ein oder zwei unter N, O und S ausgewählte Heteroatome enthält, L¹ und L² jeweils als Wasserstoff definiert werden können. Basierend auf einem Fehlen von den Blutzucker und die Plasma-Triglyceride senkender Aktivität bestimmter Nicht-Ether-Analoga, wurde vorgeschlagen, daß der eingerahmte Teil der Strukturformel einschließlich des Ether-Sauerstoffs ein wesentliches Merkmal für eine brauchbare Aktivität dieser Verbindungsserie darstellt; Sohda et al., Chem. Pharm. Bull. Japan, Bd. 30, S. 3580-3600 (1982)
Eggler et al. offenbaren im US-Patent 4.703.052 blutzuckersenkend wirkende Thiazolidindione mit der Formel
worin die gestrichelte Linie eine fakultative Bindung darstellt, Rf H, Methyl oder Ethyl ist, Xb O, S, SO, SO&sub2;, CH&sub2;, CO, CHOH oder NRk ist, Rk H oder eine Acylgruppe darstellt und die zahlreichen Definitionen für Rg, Rh, Ri und Rj die folgenden umfassen: Rg, Rh und Ri als Wasserstoff oder Methyl und Rj als fakultativ substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Styryl.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen mit der Formel
worin die gestrichelte Linie eine Bindung oder keine Bindung darstellt,
V -CH=CH-, -N=CH-, -CH=N- oder S ist,
W CHOH oder CO ist,
X S, O, NR¹, -CH=N- oder -N=CH- bedeutet,
Y CH oder N ist,
Z Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit identischen oder unterschiedlichen Gruppen, ist, die (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom sind,
Z¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist,
R und R¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten und
n 1, 2 oder 3 ist,
auf deren pharmazeutisch annehmbare kationische Salze und auf deren pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze, sofern die Verbindung ein basisches Stickstoffatom besitzt.
Bevorzugt sind Verbindungen, in denen die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt.
Stärker bevorzugt sind Verbindungen, in denen V -CH=CH-, -CH=N- oder S darstellt und n gleich 2 ist, insbesondere diejenigen, in denen X O ist und Y N ist, wobei eine Oxazol-4-yl-gruppe gebildet wird, Z (2-Thienyl), (2-Furyl), Phenyl, 4-Methylphenyl oder 2-Naphthyl ist und Z¹ 5-Methyl ist. In den am meisten bevorzugten Verbindungen ist V -CH=N- oder S und Z ist 2-Phenyl, oder V ist -CH=CH-, W ist CO und Z ist 2-(2-Furyi), 2-Phenyl, 2-(4-Methylphenyl) oder 2-(2-Naphthyl).
Wegen der Einfachheit ihrer Herstellung und ihrer Wirkungshöhe sind die am meisten bevorzugten Verbindungen:
5-[4-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion,
5-[[5-(1-Hydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl)-2- pyridyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion
5-[[5-(3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion und
5-[[5-(1-Hydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl)-2- thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll solche Salze definieren wie Alkalimetallsalze (z.B. die von Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z.B. die von Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen wie z.B. Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain, ohne jedoch auf diese Salze beschränkt zu sein. Ein besonders bevorzugtes solches Salz ist das Natriumsalz.
Der Ausdruck "Pharmazeutisch annehmbare Säure-Additionssalze" soll solche Salze definieren wie das Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat-(Mesylat-) und p-Toluolsulfonat-(Tosylat-)-Salz, ohne jedoch auf diese beschränkt zu sein.
Ebenfalls von dieser Erfindung umschlossen sind pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung bei der Behandlung eines an erhöhtem Blutzuckerspiegel oder an erhöhtem Cholesterinspiegel leidenden Säugers, welche eine den Blutglucosespiegel senkende Menge oder eine den Blutcholesterinspiegel senkende Menge einer Verbindung mit der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthalten. Die Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zum Senken des Blutglucosespiegels in einem an Hyperglycämie leidenden Säuger, welches das Verabreichen einer den Blutglucosespiegel wirksam senkenden Menge einer Verbindung mit der Formel (I) an diesen Säuger einschließt, und sie umfaßt ein Verfahren zum Senken des Blutcholesterinspiegels in einem an Hypercholesterinämie leidenden Säuger, welches das Verabreichen einer den Blutcholesterinspiegel senkenden Menge einer Verbindung mit der Formel an diesen Säuger einschließt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit der Formel (I) lassen sich leicht herstellen. Im allgemeinen werden die Verbindungen mit der Formel (I), in denen die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, durch Umsetzen von Thiazolidin-2,4- dion mit einem Aldehyd mit der Formel
hergestellt, worin V, W, X, Y, Z, Z¹ und n wie oben definiert sind. In dieser Stufe werden die Reaktionspartner in Gegenwart einer milden Base erhitzt, wobei das Olefin mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, gebildet wird. Man verwendet üblicherweise einen 10-50 %igen Uberschuß an einer der beiden Reaktionskomponenten, um innerhalb eines annehmbaren Zeitraums die vollständige Umsetzung zu erzwingen. Im vorliegenden Fall wird im allgemeinen bevorzugt, das leicht verfügbare Thiazolidin- 2,4-dion im Überschuß einzusetzen. In einem bevorzugten Verfahren wird der Aldehyd mit der Formel (II) und das Thiazolidindion in Gegenwart einer katalytisch wirkenden Menge eines sekundären Amins, vorzugsweise von Pyrrolidin oder Piperidin und gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,05 bis 0,20 Moläquivalenten, in einem reaktionsinerten Solvens wie z.B. einem niederen Alkanol (z.B. Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol) verknüpft. Die Temperatur ist nicht besonders entscheidend, aber sie wird im allgemeinen oberhalb von Raumtemperatur liegen, um eine annehmbar schnelle Vervollständigung der Umsetzung zu erzielen, aber unterhalb von 100ºC liegen, um mögliche Nebenreaktionen möglichst gering zu halten. Die Siedetemperatur des Niederalkanol-Solvens ist besonders bequem. In diesem Verfahren kann auf Wunsch, sofern W CHOH bedeutet, eine geschützte Form des Alkohols (z.B. die Dimethyl-t-butylsilyloxyether-Derivate), und, sofern W CO bedeutet, eine geschützte Form des Ketons (z.B. die cyclischen Ketale mit Ethylenglycol) für die vorliegende Kondensation verwendet werden. Die Schutzgruppe wird später mit Hilfe üblicher Verfahren wieder abgetrennt (z.B. durch säurekatalysierte Hydrolyse). Im allgemeinen wird man solche Schutzgruppen nur dann verwenden, wenn sie als Teil der Synthese-Strategie des Aldehyds mit der Formel (II) bereits vorhanden sind.
Der Ausdruck "reaktionsinertes Solvens" bezieht sich, so wie er hier an dieser und anderer Stelle verwendet wird, auf ein Solvens, das weder mit den Edukten noch mit den Reaktionsteilnehmern, Zwischenprodukten oder Produkten derart in Interaktion tritt, daß dadurch die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflußt würde.
In einem alternativen Verfahren wird der Aldehyd mit der Formel (II) und das Thiazolidin-2,4-dion mit einem molaren Uberschuß, vorzugsweise einem 2-4-fachen molaren Überschuß, an wasserfreiem Natriumacetat innig vermischt, und die Mischung wird auf eine Temperatur erhitzt, die ausreicht, um ihr Schmelzen zu bewirken, im allgemeinen auf etwa 140-170ºC, und bei dieser Temperatur ist die Umsetzung innerhalb von etwa 5 bis etwa 60 Minuten im wesentlichen vollständig. Das gewünschte Olefin mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, wird dann isoliert, zum Beispiel durch Vermischen mit Wasser und Abfiltrieren, wobei man das Rohprodukt erhält, welches auf Wunsch gereinigt wird, z.B. durch (Um-)Kristallisieren oder durch chromatographische Standardmethoden. In diesem Verfahren wird vorzugsweise, sofern W CO bedeutet, der überschuß an Thiazolidin möglichst klein gehalten und/oder die Ketongruppe in Form eines Ketals wie oben angemerkt geschützt.
Die entstandenen olefinischen Produkte sind aktive blutzuckersenkende Mittel, sie dienen jedoch auch als Zwischenprodukte für die Herstellung der entsprechenden reduzierten Verbindungen mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt. Während die Reduktion der obigen Olefine unter Verwendung einer Anzahl von Reduktionsmitteln durchgeführt werden kann, die dafür bekannt sind, daß sie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren, wird in den bevorzugten Verfahren Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder von Natriumamalgam in Methanol eingesetzt.
Wenn der Reduktionsschritt unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators ausgeführt wird, so ist eine bequeme Methode zur Durchführung dieser Umwandlung das Rühren oder Schütteln einer Lösung der Olefinverbindung mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, unter einer Wasserstoffatmosphäre oder einer Atmosphäre aus Wasserstoff im Gemisch mit einem inerten Verdünnungsmittel wie z.B. Stickstoff in einem reaktionsinerten Solvens in Gegenwart eines Edelmetall-Hydrierkatalysators. Geeignete Solventien für diese Umsetzung sind diejenigen, die die Ausgangsverbindung im wesentlichen lösen, die sich selbst jedoch nicht hydrieren oder hydrogenolysieren lassen. Beispiele für solche Solventien umfassen Ether, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan, Amide mit niedrigem Molekulargewicht, z.B. N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, und Niederalkylcarbonsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Isobuttersäure. Ein besonders bevorzugtes solches Solvens ist Tetrahydrofuran, besonders, wenn W CO darstellt.
Die Einleitung des Wasserstoffgases in das Reaktionsmedium erfolgt normalerweise, indem man die Reaktion in einem verschlossenen Gefäß ablaufen läßt, das die Olefinverbindung, das Solvens, den Katalysator und Wasserstoff enthält. Der Druck innerhalb des Reaktionsgefäßes kann von etwa 1 bis etwa 100 kg/cm² schwanken. Der bevorzugte Druckbereich beträgt etwa 2 bis etwa 5 kg/cm², wenn die Atmosphäre innerhalb des Reaktionsgefäßes im wesentlichen reiner Wasserstoff ist. Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 60ºC und vorzugsweise bei etwa 25ºC bis etwa 50ºC durchgeführt. Verwendet man die bevorzugten Temperatur- und Druckbereiche, so lauft die Hydrierung im allgemeinen innerhalb einiger weniger Stunden ab, zum Beispiel innerhalb etwa 2 Stunden bis etwa 20 Stunden. Die bevorzugten Edelmetallkatalysatoren, die in dieser Hydrierung eingesetzt werden, sind vom in der Technik für diese Art Umsetzung bekannten Typ, zum Beispiel Palladium, Platin und Rhodium. Ein Palladiumkatalysator wird bevorzugt, weil solche Katalysatoren nicht leicht durch Schwefel vergiftet werden. Der Katalysator liegt im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 25 Gewichtsprozent und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 Gewichtsprozent vor, bezogen auf die Olefinverbindung. Häufig ist es bequem, den Katalysator auf einem inerten Träger zu suspendieren; ein besonders geeigneter Katalysator ist Palladium, suspendiert auf einem inerten Träger wie Kohle.
Wenn die Hydrierung der Methylen-Doppelbindung (und auf Wunsch die anderer Gruppen) im wesentlichen vollständig ist, dann wird das gewünschte Produkt mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie keine Bindung ist, nach Standardverfahren isoliert, zum Beispiel wird der Katalysator abfiltriert, das Solvens abgedampft und das Produkt auf Wunsch nach gut bekannten Methoden wie z.B. (Um-)Kristallisieren oder durch Chromatographie gereinigt.
Ein alternatives Verfahren zum Reduzieren der olefinischen Verbindungen mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie eine Bindung darstellt, ist die konventionelle Reduktion mit Natriumamalgam oder metallischem Magnesium in Methanol, üblicherweise bei oder rund um Umgebungstemperatur, die weiter unten beispielhaft dargestellt ist. Wenn W im Olefin CO darstellt, wird dieses Verfahren im allgemeinen auch die Verbindung mit der Formel (I) erzeugen, in welcher die gestrichelte Linie keine Bindung ist und W CHOH darstellt.
Die Verbindungen mit der Formel (I), in denen W CHOH bedeutet, lassen sich auch leicht durch konventionelles Reduzieren der entsprechenden Verbindung, in welcher W CO darstellt, mit Natriumborhydrid herstellen; und diejenigen Verbindungen mit der Formel (I), in welchen W CO darstellt, lassen sich leicht durch übliche Chromoxidation (z.B. Chrom(III)säure oder Pyridiniumdichromat) der entsprechenden Verbindung, in welcher W CHOH ist, herstellen.
Wenn eine gesättigte Verbindung mit der Formel (I), worin die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt, gewünscht wird, so ist ein alternativer Syntheseweg die Umsetzung von Thiazolidin-2,4-dion mit einer Verbindung mit der Formel
worin V, W, X, Y, Z, Z¹ und n wie oben definiert sind und X¹ eine nukleophile Abgangsgruppe, z.B. Chlorid, Bromid, Iodid oder Mesylat, bedeutet. Diese Reaktionspartner werden im allgemeinen in im wesentlichen äquimolaren Mengen eingesetzt, obwohl ein 10-25 %iger Überschuß des leicht verfügbaren Thiazolidin-2,4-dions bevorzugt wird, um die Reaktion innerhalb eines annehmbaren Zeitraums zur Vollständigkeit zu zwingen. Die Umsetzung wird in Gegenwart von reaktionsinertem Solvens wie z.B. Tetrahydrofuran durchgeführt, wobei vorweg das Thiazolidin-2,4-dion mit zwei Moläquivalenten einer starken Base, z.B. Butyllithium, umgesetzt wird, um das Dianion zu bilden. Die Salzbildung wird im allgemeinen bei verminderter Temperatur durchgeführt (z.B. -50 bis -80ºC) ; die Reaktionspartner werden bei einer mittleren Temperatur vermischt, und die Umsetzung erfolgt bei einer erhöhten Temperatur (z.B. der Siedetemperatur der Reaktionsmischung), bis sie vollständig ist. Es wird den Fachleuten klar sein, daß dieses Verfahren nur dann bevorzugt ist, wenn in der Verbindung mit der Formel (III) keine anderen reaktiven Gruppen (zum Beispiel OH, CO) vorhanden sind. Deshalb werden, wenn W CHOH oder CO bedeutet, diese Gruppen im allgemeinen in geschützer Form vorliegen, wie oben besprochen.
Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sicht leicht durch Umsetzen der Säure-Formen mit einer geeigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Co-Solvens herstellen. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Einengen zur Trockne oder durch Zugabe eines Fällmittels isoliert. In vielen Fällen werden die Salze vorzugsweise durch Vermischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (Natrium- oder Kaliumethylhexanoat, Magnesiumoleat) hergestellt, wobei ein Solvens (z.B. Ethylacetat) verwendet wird, aus dem das gewünschte kationische Salz ausfällt oder aus dem es ansonsten durch Einengen und/oder Zugabe eines Fällmittels isoliert werden kann.
Die Säure-Additionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich leicht durch Umsetzen der Verbindungen in Basenform mit der geeigneten Säure herstellen. Wenn das Salz ein solches einer einbasigen Säure (zum Beispiel das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat, das Acetat), die Hydrogen-Form einer zweibasigen Säure (zum Beispiel das Hydrogensulfat, das Succinat) oder die Dihydrogen-Form einer dreibasigen Säure (zum Beispiel das Dihydrogenphosphat, das Citrat) ist, wird mindestens ein Moläquivalent und gewöhnlich ein Molüberschuß der Säure eingesetzt. Wenn jedoch Salze wie das Sulfat, das Semisuccinat, das Hydrogenphosphat oder das Phosphat gewünscht werden, wird man im allgemeinen die geeigneten und exakten chemischen Äquivalente an Säure verwenden. Die freie Base und die Säure werden gewöhnlich in einem Co-Solvens vereinigt, aus dem das gewünschte Salz ausfällt oder aus dem es ansonsten durch Einengen und/oder Zugabe eines Fällmittels isoliert werden kann.
Thiazolidin-2,4-dion ist im Handel erhältlich. Die Aldehyde mit der Formel (II) werden mit Hilfe einer Vielzahl üblicher Verfahren hergestellt; zum Beispiel durch milde Oxidation des entsprechenden primären Alkohols mit Reagentien wie z.B. Mangandioxid unter Bedingungen, die für die Herstellung von Aldehyden aus primären Alkoholen und Ketonen aus sekundären Alkoholen bekannt sind; Reaktion der entsprechenden Aralkylbromide mit n-Butyllithium und dann mit N,N-Dimethylformamid bei -80ºC bis -70ºC, Umsetzung eines in geeigneter Weise 4-substituierten Benzaldehyds (oder entsprechenden Thiophen- oder Pyridin-Analogen) mit einem in geeigneter Weise substituierten heterocyclischen Derivat, um die Brückengruppe:
-(CH&sub2;)n-W-
zu erzeugen.
Beispielsweise, wobei die Aldehydgruppe gewöhnlich in geschützter Form oder in Form eines Aldehyd-Vorläufers vorliegt: Base Säure
Die Halogenide/Mesylate mit der Formel (III) sind ebenfalls nach konventionellen Verfahren erhältlich, zum Beispiel durch die Einwirkung eines geeigneten Reagens' (wie PBr&sub3;, CH&sub3;SO&sub2;Cl) auf den entsprechenden Alkohol, Halogenierung eines entsprechenden Methylderivats und so weiter.
Es wird den Fachleuten weiterhin klar sein, daß die Synthese einer Verbindung mit der Formel (I) dadurch abgewandelt werden kann, daß ein Vorläufer-Aldehyd (oder Mesylat/Halogenid) mit Thiazolidin-2,4-dion verknüpft werden kann, wobei die Seitenkette in einer späteren Stufe durch eines der Syntheseverfahren für Aldehyde mit der Formel (II), die oben erläutert wurden, vervollständigt wird.
Die vorliegenden Verbindungen mit der Formel (I) lassen sich leicht für die klinische Anwendung als den Blutzucker oder das Cholesterin senkend wirkende Mittel anpassen. Die für diese vorgenannte klinische Anwendung benötigte Aktivität wird mit Hilfe des Tests auf blutzuckersenkende Wirksamkeit in ob/ob-Mäusen durch das folgende Verfahren definiert:
Fünf bis acht Wochen alte C57 BL/6J-ob/ob Mäuse (bezogen vom Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) wurden jeweils zu fünft unter für die Tierhaltung üblichen Standardbedingungen in Käfigen untergebracht. Nach einem einwöchigen Akklimatisierungszeitraum wurden die Tiere gewogen, und vor der Behandlung wurden durch eine Okular-Blutentnahme 25 Mikroliter Blut entnommen. Die Blutprobe wurde sofort mit Kochsalzlösung, die 2,5 mg/ml Natriumfluorid und 2 % Natriumheparin enthielt, 1:5 verdünnt und zur Metabolit-Bestimmung auf Eis gehalten. Dann wurde den Tieren fünf Tage lang täglich das Medikament (5-50 mg/kg), eine Positivkontrolle (50 mg/kg) Ciglitazon, US Patent 4.467.902, Sohda et al., Chem. pharm. Bull. Bd. 32, S. 4460-4465, (1984), oder ein Träger verabreicht. Alle Arzneistoffe wurden in einem Träger verabreicht, der aus 0,25 % Gew./Vol. Methylcellulose bestand. Am Tag 5 wurden die Tiere wieder gewogen, und über den okularen Weg wurde ihnen zur Bestimmung der Blutmetaboliten Blut abgenommen. Die frisch gesammelten Proben wurden zwei Minuten lang bei Raumtemperatur mit 10.000 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde auf Glucose untersucht, zum Beispiel mit Hilfe des "ABA 200 Bichromatic Analyzer ", wobei das "A-gent glucose UV reagent System"* (Hexokinase-Methode) unter Verwendung von 20, 60 und 100 mg/dl als Standards eingesetzt wurde. Die Plasmaglucose wurde dann nach der Gleichung Plasmaglucose (mg/dl) = Probenwert x 5 x 1,67 = 8,35 x Probenwert A ist ein eingetragenes Warenzeichen von Abbott Laboratories, Diagnostic Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030. *Eine Modifikation des Verfahrens von Richterich und Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971).
berechnet, wobei 5 der Verdünnungsfaktor und 1,67 die Anpassung an den Plasmahämatokrit bedeuten (wobei man annimmt, daß der Hämatokrit 40 % beträgt).
Die Tiere, denen das Vehikel verabreicht wurde, zeigen im wesentlichen unverändert erhöhte Blutglucose-Werte (zum Beispiel 250 mg/dl), während die als Positivkontrollen dienenden Tiere erniedrigte Glucosewerte haben (z.B. 130 mg/dl). Die Werte, die bei den mit Testverbindungen behandelten Tieren auftreten, werden als % Glucose-Normalisierung ausgedrückt. Zum Beispiel wird ein Glucosewert, der genauso hoch wie der in der Positivkontrolle ist, mit 100 % bezeichnet.
Studien wie die unten beschriebene zeigen, daß die Verbindungen mit der Formel (I) die Senkung des Serum-Cholesterinspiegels in Säugern bewirken.
Weibliche Mäuse (Stamm C57Br/cd J), bezogen von den Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, werden in einem Alter von 8-12 Wochen verwendet, und zwar nach 2-4 Wochen Akklimatisierung, während dessen sie freien Zugang zu Wasser und dem üblichen Laborfutter hatten. Die Tiere werden nach dem Zufallsprinzip in drei Gruppen von 6-7 Tieren eingeteilt. Alle drei Gruppen werden auf eine Diät gesetzt, die 0,75% Cholesterin, 31% Saccharose, 15,5% Stärke, 20% Casein, 17% Cellulose, 4,5% Maisöl, 5% Kokosnußöl, 0,25% Cholsäure, 4% Salze und 2% Vitamine enthält; 18 Tage lang dürfen sie davon nach Belieben fressen, und sie werden an den letzten fünf Tagen täglich um 9-11 Uhr vormittags durch orale Gabe behandelt, und zwar die Kontrollgruppe mit 5 ml/kg Träger (0,1 %ige wäßrige Methylcellulose), und die Testgruppen mit der zu untersuchenden Verbindung in Dosisbereichen von 0,1 bis 10 mg/kg/Tag im Träger. Nach dem vierten Tag der Verabreichung läßt man die Tiere über Nacht festen, wobei man um 5 Uhr nachmittags beginnt. Am folgenden Morgen wird den Testgruppen eine fünfte und letzte Dosis der Verbindung verabreicht, und drei Stunden später werden die Tiere durch Decapitation getötet. Das Blut des Rumpfes wird gesammelt, und man läßt es gerinnen, und das Serum wird enzymatisch auf HDL-Cholesterin, LDL- und VLDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin analysiert, wobei ein Abbott VP Analysenautomat verwendet wird. Wenn man die erfindungsgemäßen Verbindungen auf der Basis der erzielten LDL- und VLDL-Cholesterinwerte, der Gesamtcholesterinwerte oder des Verhältnisses von LDL + VLDL/HDL beurteilt, so zeigen sie im allgemeinen vorteilhafte Ergebnisse bezüglich der Senkung der Cholesterinwerte.
Die vorliegenden Verbindungen mit der Formel (I) werden entweder auf oralem oder auf parenteralem Wege an Säuger einschließlich Menschen verabreicht. Die Verabreichung auf oralem Wege ist bevorzugt, da sie bequemer ist und die möglichen Schmerzen und Irritationen einer Injektion vermeidet. In Fällen jedoch, in denen der Patient die Medizin nicht schlucken kann oder in denen die Absorption nach der oralen Verabreichung beeinträchtigt ist, wie bei Krankheit oder anderen Abweichungen vom Normalzustand, ist es wesentlich, daß das Medikament parenteral verabreicht werden muß. Welcher Darreichungsweg auch beschritten wird, die Dosierung liegt im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise bei etwa 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, die als Einzeldosis oder als geteilte Dosen verabreicht werden können. Die optimale Dosierung für den einzelnen Patienten, der behandelt wird, wird jedoch von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt werden, wobei man im allgemeinen anfänglich kleinere Dosen verabreicht und daraufhin Steigerungen vornimmt, um die am besten geeignete Dosierung zu ermitteln. Diese wird je nach der im einzelnen verwendeten Verbindung und mit der zu behandelnden Person schwanken.
Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparationen eingesetzt werden, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger umfassen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wäßrige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung wird in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Menge vorliegen, die ausreicht, um die im oben beschriebenen Bereich liegende erwünschte Dosismenge bereitzustellen. So können die Verbindungen für die orale Verabreichung mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zusammengegeben werden, um Kapseln, Tabletten, Pulver, Sirups, Lösungen, Suspensionen und ähnliches bilden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf Wunsch weitere Bestandteile enthalten wie Aroma- und/oder Süßstoffe, Excipientien und ähnliches. Für die parenterale Darreichung können die Verbindungen mit sterilen wäßrigen oder organischen Medien zusammengegeben werden, um injizierbare Lösungen oder Suspensionen zu bilden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wäßrigem propylenglycol und ähnlichem wie auch wäßrige Lösungen wasserlöslicher pharmazeutisch annehmbarer Säure-Additionssalze der Verbindungen verwendet werden. Die auf eine solche Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können intravenös, intraperitoneal, subcutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei für Menschen die intramuskuläre Gabe bevorzugt ist.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die in der vorliegenden Offenbarung verwendete Nomenklatur basiert auf Rigaudy und Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, Auflage 1979, Pergamon Press, New York 1979. Die Abkürzungen THF, DMF und DMSO stehen für Tetrahydrofuran, Dimethylformamid bzw. Dimethylsulfoxid.

BEISPIEL 1

5-[-4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)propionyl]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion

4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)propionyl]benzaldehyd, das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 4 (16 g, 0,05 mol) Thiazolidin-2,4-dion (11,7 g, 0,10 mol) und Piperidin (0,85 g, 0,01 mol) wurden in 300 ml absolutem Ethanol vereinigt, und die Mischung wurde 24 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, auf 0ºC abgekühlt und langsam mit 600 ml Ether verdünnt, und nach einstündigem Rühren bei 0ºC wurde das Rohprodukt abfiltriert. Das Rohprodukt wurde mit 150 ml warmer Essigsäure (40-50ºC) ausgerührt. Die gebildete Suspension wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 300 ml Ether verdünnt, und 14,2 g (71%) Titelprodukt wurde durch Abfiltrieren isoliert; Smp. 224-225ºC.
Nach demselben Verfahren wurden
4-[3-(5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzaldehyd (1,55 g, 4,65 mmol)
4-[3-(5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzaldehyd (2,20 g, 6 mmol)
4-[3-(5-Methyl-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzaldehyd (780 mg, 2,01 mmol)
4-[3-(5-Methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzaldehyd (470 mg, 1,45 mmol),
4-[3-(2-(4-Methylphenyl)-4-oxazolyl) propionyl]benzaldehyd (3,60 g, 11,3 mmol) bzw.
4-[3-(1,4-Dimethyl-2-phenyl-5-imidazolyl)propionyl]benzaldehyd (800 mg, 2,4 mmol)
mit Thiazolidin-2,4-dion umgesetzt, wobei man erhielt:
5-[4-[3-(5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxazolyl)propionyl]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion, 560 mg, Smp. 250-251ºC,
5-[4-[3-(5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolyl)propionyl]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion, 1,0 g, Smp. 221-222ºC,
5-[4-[3-(5-Methyl-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)-4-oxazolyl)propionyl]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion, 300 mg, Smp. 244-245ºC,
5-[4-[3-(5-Methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4-oxazolyl)propionyl]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion, 310 mg, Smp. 236-238ºC,
5-[4-]3-(2-(4-Methylphenyl)-4-oxazolyl) propionyl]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion, 1,30 g, Smp. 220-223ºC und
5-[4-[3-(1,4-Dimethyl-2-phenyl-5-imidazolyl)-propionyl]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dion, 670 mg.

BEISPIELE 2-8

5-[4-[3-(Substituierte)Propionyl]phenylmethylen]thiazolidin-2,4-dione

Indem der substituierte Benzaldehyd des voranstehenden Beispiels durch ein Moläquivalent des entsprechend substituierten Benzaldehyds der Herstellungsbeispiele 5-11 ersetzt wurde, setzte man Thiazolidin-2,4-dion zu den folgenden weiteren Produkten um: Substituent Ausbeute (%) 2-Phenyl-4-oxazolyl 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl 2-(2-Thienyl)-5-methyl-4-oxazolyl 2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolyl 2-Cyclohexyl-5-methyl-4-oxazolyl 2-Phenyl-4-thiazolyl 2-Phenyl-4-methyl-5-thiazolyl Gummi a (a) ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) delta (ppm) 1,2-2,0 (m, 10), 2,2 (s, 3H), 2,7 (m, 3H), 3,3 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 1H) 8,1 (d, 2H).

BEISPIEL 9

5-[4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des Beispiels 1 (14,2 g) wurde in 800 ml THF in Gegenwart von 10 g Pd/C in einem Paar-Schüttler unter 50 psig bei Raumtemperatur 24 Stunden lang hydriert. Der Katalysator wurde über Kieselgel abfiltriert, wobei mit THF nachgewaschen wurde. Das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat wurde zu einem Gummi eingeengt, welches durch Ausrühren mit 250 ml 1:1 Hexan:Ethylacetat zur Kristallisation gebracht wurde, und man erhielt 11,4 g Ausbeute an umkristallisiertem Titelprodukt, Smp. 145-146ºC.
Anal. Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S:
C 65,70, H 4,79, N 6,66 %
Gefunden: C 65,67, H 4,76, N 6,59 %.
Nach demselben Verfahren wurden die weiteren Produkte des Beispiels 1 umgesetzt zu:
5-[4-[3-(5-Methyl-2-(4-methylphenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 150 mg aus 520 mg, Smp. 240-242ºC,
5-[4-[3-(5-Methyl-2-(2-naphthyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 635 mg aus 900 mg, Smp. 188-189ºC,
5-[4-[3-(5-Methyl-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 95 mg aus 250 mg, Smp. 150-153ºC und
5-[4-[3-(5-Methyl-2-(5-methyl-2-furyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 180 mg eines Öls aus 250 mg, durch Einwirkung von NaOCH&sub3; in Methanol, Abziehen des Solvens und Wiederaufschlämmen des Rückstands in Ethylacetat in das Natriumsalz überführt, 120 mg, Smp. 225ºC (Zers.), und
5-[4-[3-(2-(4-Methylphenyl)-4-oxazolyl)propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 301 mg aus 1,12 g, Smp. 143-144ºC.

BEISPIELE 10-16

5-[4-[3-(Substituiertes)Propionyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dione

Dem Verfahren des voranstehenden Beispiels folgend wurden die Produkte der Beispiele 2-8 in die folgenden zusätzlichen Produkte überführt: Substituent Ausbeute (%) 2-Phenyl-4-oxazolyl 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl 2-(2-Thienyl)-5-methyl-4-oxazolyl 2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolyl 2-Cyclohexyl-5-methyl-4-oxazolyl 2-Phenyl-4-thiazolyl 2-Phenyl-4-methyl-5-thiazolyl (a) In Form des Natriumsalzes, erhalten nach dem Verfahren des Beispiels 23 unten.

BEISPIEL 17

5-[4-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-1-hydroxypropyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt von Beispiel 9 (0,70 g) wurde bei Raumtemperatur in 50 ml Isopropanol suspendiert. NaBH&sub4; (0,15 g) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt; dieses wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 2 x 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde unter Verwendung von 1:1 Ethylacetat:Hexan - 1% Essigsäure chromatographiert, was 0,32 g des vorliegenden Titeprodukts ergab; Smp. 50-55ºC, DC Rf 0,40 (1:1 Hexan:Ethylacetat - 2,5% Essigsäure), 0,28 (2:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Ether).

BEISPIEL 18

5-[[5-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-propionyl]- 2-pyridyl]methylen]thiazolidin-2,4-dion

Zum Titelprodukt von Beispiel 17 (0,42 g, 1,35 mmol) in 2 ml Ethanol wurde Thiazolidin-2,4-dion (0,315 g, 2,7 mmol) und 0,03 ml Piperidin gegeben. Die Mischung wurde 18 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt und abgekühlt, und man filtrierte 0,14 g (25%) des vorliegenden Titelprodukts ab; Smp. 228-230ºC.

BEISPIEL 19

5-[4-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)-1-hydroxypropyl]- 2-pyridyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion

Zum Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (0,14 g) in 20 ml CH&sub3;OH gab man 1% Na/Hg-Amalgam (10 g) und ließ die Mischung 3 Stunden lang rühren. Die organische Phase wurde abdekantiert und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde in 10 ml Wasser aufgenommen, der pH wurde mit 1N HCl auf 4,5 eingestellt, und die Mischung wurde mit 3 x 10 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand (130 mg) wurde in 3:17 CH&sub3;OH:CHCl&sub3; aufgenommen und durch ein Silicagel-Bett filtriert, wobei man mit demselben Solvenssystem eluierte. Man erhielt 92 mg des vorliegenden Titelprodukts in Form eines Schaums.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta (ppm) 8,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,74 (dd, J=2,2, 8,1 Hz, 1H), 7,42 (m, 3H), 7,18 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,91 (dd, J=3,9, 8,3 Hz, 1H), 4,83 (ddd, J= 1,4, 3,8, 10,2 Hz, 1H), 3,77 (ddd, J=3,s, 3,5, 16 Hz, 1H), 3,34 (ddd, J=1,6, 9,8 16 Hz, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,08 (m, 2H).
Nach dem gleichen Verfahren wurde 5-[4-[3-(1,4-Dimethyl-2- phenyl-5-imidazolyl)propionyl]phenylmethylen]thiazolidin- 2,4-dion (480 mg) in 5-[4-[1-Hydroxy-3-(1,4-dimethyl-2- phenyl-5-imidazolyl)propyl]benzyl]thiazolidin-2,4-dion, 166 mg, überführt, das ¹H-NMR schließt ein: 7,6-7,1 (m, 9H), 5,30 (br s, 1H), 4,54 (t, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,80 (m, 2H).

BEISPIEL 20

5-[[5-(1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5-methyl- 4-oxazolyl)prppyl)-2-thienyl]methylen]thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 23 (1,81 g, 4,1 mmol), Thiazolidin-2,4-dion (0,96 g, 8,2 mmol) und Piperidin (0,1 ml, 0,82 mmol) wurden in 40 ml Ethanol zusammengegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Das Solvens wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in 40 ml Ethylacetat aufgenommen; die Mischung wurde mit 2 x 25 ml 0,5 N HCl und 3 x 25 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Solvens befreit, und man erhielt 2,17 g des vorliegenden Titelprodukts in Form eines Öls, DC Rf 0,35 (CHCl&sub3;).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die folgenden 5-(1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(substituiertes-4-oxazolyl)propyl)thiophen-2-carbaldehyde: Oxazol-Substituent(en) Menge 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl-5-methyl
wie folgt in die entsprechenden 5-[[5-(1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(substituiertes-4-oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methylen]thiazolidin-2,4-dione umgewandelt: Oxazol-Substituent Menge 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl 2-(4-(Trifluormethyl)phenyl-5-methyl (1:3 Ethylacetat : Hexan)

BEISPIEL 21

5-[[5-(1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5-methyl- 4-oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (2,17 g, 4,0 mmol) und 1,2 % Na/Hg-Amalgam (40 g) wurden mit Methanol (100 ml) zusammengegeben, und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abdekantiert und im Vakuum zu einem Öl eingeengt, welches in 50 ml Wasser suspendiert wurde; die Suspension wurde mit 6N HCl auf pH 2 angesäuert und mit 3 x 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Solvens befreit, wobei man 1,56 g des Titelprodukts in Form eines Öls erhielt; DC Rf 0,60 (1:19 CH&sub3;OH:CHCl&sub3;)
Andere Produkte des voranstehenden Beispiels wurden wie folgt in 5-[[5-(1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(substituiertes-4- oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dione überführt, wobei teilweise aromatisches Cl verloren ging und gleichzeitig CF&sub3;-Gruppen in CH&sub3;-Gruppen umgewandelt wurden:

Oxazol-Substituent(en)

2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl und 2-Phenyl-5-methyl (1:1) 2,80 g aus 3,41 g, Öl
2-(4-Methylphenyl) 360 mg aus 755 mg, Öl
2-(4-Methylphenyl-5-methyl 4,76 g aus 7,38 g, Öl

BEISPIEL 22

5-[[5-(1-Hydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4-thiazolyl)propyl)- 2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (1,28 g), 6N HCl (50 ml) und THF (50 ml) wurden zusammengegeben und 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Der pH wurde mit gesättigter NaHCO&sub3; auf 3 eingestellt, und die Mischung wurde mit 3 x 75 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 x 75 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde auf einer 4 mm-Platte aus Silicagel chromatographiert, wobei 1:9 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel verwendet wurde und das Produkt mit einem Rf-Wert von 0,1 eluiert wurde; man erhielt 0,51 g des vorliegenden Titelprodukts in Form eines Öls, DC Rf 0,2 (1:19 CH&sub3;OH:CHCl&sub3;).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die anderen Produkte des voranstehenden Beispiels wie folgt in die entsprechenden 5-[[5-(1-Hydroxy-3-(substituiertes-4-oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dione überführt: Oxazol-Substituent(en) Menge 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl und 2-Phenyl-5-methyl (1:1) 2-(4-Methylphenyl) 2-(4-Methylphenyl-5-methyl a DC Rf 0,55 (1:1 Ethylacetat:Hexan) b DC Rf 0,25 (1:3 Ethylacetat:Hexan) c DC Rf 0,35 (1:9 Ethylacetat:Hexan)
Nach dem gleichen Verfahren wurde die entsprechende Dimethyl- t-butylsilylether-Verbindung des Beispiels 19 (600 mg, 0,99 mmol) in 5-[[5-(1-Hydroxy-3-(5-methyl-2-(4-trifluormethyl)phenyl)-4-oxazolyl)propyl)-2-thienyl]methylen]thiazolidin- 2,4-dion überführt, 250 mg, DC Rf 0,2 (1:3 Ethylacetat: Hexan).

BEISPIEL 23

Natriumsalz von 5-[[5-(1-Hydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4- thiazolyl)propyl-2-thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (169 mg, 0,40 mmol) wurde in 5 ml Ether gelöst. Natrium-2-ethylhexanoat (69 mg, 0,41 mmol) wurde zugesetzt. Die sich bildende Suspension wurde gerührt, während ausreichend Ethylacetat (5 ml) zugesetzt wurde, um Auflösung zu erreichen. Nachdem über Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 63 mg des vorliegenden Titelprodukts mittels Abfiltrieren isoliert, Smp. 206-210ºC.

BEISPIEL 24

5-[[5-(3-(2-Phenyl-5-methyl-4-thiazolyl)propionyl)thienyl]methyl]thiazolidin-2,4-dion

Zum Titelprodukt des Beispiels 22 (0,16 g, 0,37 mmol), gelöst in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml), gab man Pyridiniumdichromat (281 mg, 0,75 mmol). Nachdem man über Nacht rühren ließ, setzte man Kieselgel (3 g) und Ether (40 ml) zu, filtrierte die Mischung über ein Kieselgel-Bett und wusch mit Ether nach. Das mit den Waschlaugen vereinigte Filtrat wurde im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde auf einer 2 mm Silicagel-Platte chromatographiert, wobei man Gradientenelution mit 1:19 bis 1:1 Ethylacetat:Hexan anwandte und die als vierte eluierte Bande das gewünschte Produkt war. Das vorliegende Titelprodukt (110 mg) wurde in Form eines weißen Feststoffs gewonnen und aus Ethylacetat/Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 88 mg gereinigtes Titelprodukt erhielt; Smp. 164-166ºC.
Anal. berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub8;N&sub2;O&sub4;S&sub2;:
C 59,14, H 4,25, N 6,57 %
Gefunden: C 58,89, H 4,23, N 6,30 %
Nach dem gleichen Verfahren wurden die anderen Produkte des Beispiels 22 wie folgt in die entsprechenden 5-[[5-(3-(substituiertes-4-Oxazolyl)propionyl)thienyl]methyl]thiazolidin- 2,4-dione umgewandelt: Oxazol-Substituent(en) Menge 2-(4-Chlorphenyl)-5-methyl und 2-Phenyl-5-methyl (1:1) 2-(4-Methylphenyl) 2-(4-Methylphenyl)-5-methyl
und 5-[[5-(3-(5-Methyl-2-(4-(trifluormethyl)phenyl)-4-oxazolyl)propionyl)-2-thienyl]methylen]thiazolidin-2,4-dion, 80 mg aus 240 mg, Smp. 171-175ºC.

BEISPIEL 25

Kaliumsalz von 5-[4-(3-(2-Furyl)-2-propenoyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Kalium-t-butoxid (123 mg, 1,1 mmol) wurde unter Rühren in 10 ml Ethanol gelöst. 5-(4-Acetylbenzyl)thiazolidin-2,4-dion (249 mg, 1,0 mmol) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde 15 Minuten lang kräftig gerührt, worauf 2-Furfural (106 mg, 1,1 mmol) zugesetzt und die gebildete Suspension zum Rückfluß erhitzt wurde. Nach 10 Minuten war die Mischung eine klare Lösung. Nach 20 Minuten begann Produkt auszufallen. Nach einstündigem Rückflußerhitzen wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und 182 mg Titelprodukt wurden isoliert, indem sie abfiltriert und mit Ether gewaschen wurden; Smp. 270-275ºC (Zers.), DC Rf 0,5 (1:1 Ethylacetat: Hexan/5% Essigsäure).

BEISPIEL 26

5-[4-(3-(2-Furyl)propionyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (420 mg) und 10% Pd/C (420 mg) wurden in 40 ml Methanol zusammengegeben, und die Mischung wurde in einem Paar-Schüttler unter 50 psig 4 Stunden lang hydriert. Nach diesem Zeitraum zeigte die DC, daß die Ausgangssubstanz unter Umwandlung zum gewünschten Produkt (Rf 0,8 im DC-System des voranstehenden Beispiels) verbraucht war. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Das mit der Waschlauge vereinigte Filtrat wurde vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde über 30 g Silicagel chromatographiert, wobei 1:1 Ethylacetat: Hexan/2,5% Essigsäure als Elutionsmittel verwendet wurden und die Chromatographie mittels DC verfolgt wurde; man erhielt 127 mg des obigen Titelprodukts in Form eines Gummis, das die vorstehenden DC-Eigenschaften besaß.

BEISPIEL 27

Natriumsalz von 5-[4-(3-(2-Furyl)propionyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (127 mg, 0,47 mmol) wurde unter Erwärmen in 2 ml Ethylacetat gelöst. Natrium-2-ethylhexanoat (79 mg, 0,47 mmol), getrennt gelöst in 2 ml Ethylacetat, wurde zugegeben. Das obige Titelprodukt (90 mg) trennte sich in Form eines weißen Feststoffs ab und wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen; Smp. 265-270ºC (Zers.).

BEISPIEL 28

5-[4-(3-(1-Hydroxy-3-(2-pyridyl)propyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion

Eine Mischung aus 4-[3-(2-Pyridyl)propionyl)benzaldehyd (345 mg, 1,44 mmol), Thiazolidin-2,4-dion (210 mg, 1,8 mmol) und Natriumacetat (300 mg, 3,6 mmol) wurde 30 Minuten lang auf 140ºC erhitzt. Die entstandene Masse wurde abgekühlt, aufgebrochen und mit Wasser ausgerührt, und die Zwischenverbindung 5-[4-(3-(2-Pyridyl)propionyl)benzyl]thiazolidin-2,4-dion wurde abfiltriert. Dieses Zwischenprodukt wurde in Methanol (15 ml) gelöst und mit 3 %igem Natriumamalgam (3 g) versetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde abdekantiert, mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit 1N HCl neutralisiert und sodann mit Ethylacetat (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde durch Blitzchromatographie (Dichlormethan:Methanoi, 15:1) gereinigt und in Form eines gelben Feststoffs gewonnen (60 mg, 12%).
Hochaufl. MS berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;N&sub2;O&sub3;S: 343,1116
Gefunden: 343,1055

HERSTELLUNGSBEISPIEL 1

1-[4-(Diethoxymethyl)phenyl]ethanol

4-(Diethoxymethyl)benzaldehyd (104 g, 0,5 mol) wurde in 300 ml Ether gelöst, und die gebildete Lösung wurde in einem Aceton-Trockeneis-Bad auf -75ºC abgekühlt. Unter kräftigem Rühren wurde Methyllithium (390 ml, 1,4 M in Ether, 0,55 mol) in einer Geschwindigkeit zugesetzt, bei der die Temperatur unterhalb von -60ºC verblieb. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur aufwärmen und bei dieser Temperatur 2 Stunden lang rühren, goß sie auf 500 ml Eis und Wasser, ließ 10 Minuten lang rühren und trennte dann die Phasen. Die wäßrige Phase wurde mit 500 ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit jeweils 500 ml Wasser und dann Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei man 110-111,5 g (98-100%) des obigen Titelprodukts in Form eines viskosen, hellgelben Öls erhielt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 2

4-(Diethoxymethyl)acetophenon

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (223 g, 1,0 mol) und MnO&sub2; (480 g, 5,5 mol) wurden in 2,5 Litern Toluol zusammengegeben, und die entstandene dunkle Suspension wurde unter kräftigem Rühren 18 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Filtrieren über Kieselgel geklärt, wobei mit Ethylacetat nachgewaschen wurde. Das mit der Waschlauge vereinigte Filtrat wurde im Vakuum vom Solvens befreit, wobei man 196 g rohes Titelprodukt in Form eines hellgelben Sirups erhielt. Das letztgenannte wurde destilliert, wobei 134 g (60%) des vorliegenden, gereinigten Titelprodukts anfielen, Sdp. 113-115ºC bei 0,2-0,7 mm (Kolbentemperatur 155-157ºC)

HERSTELLUNGSBEISPIEL 3

2-[4-(Diethoxymethyl)benzoyl]essigsäureethylester

Ether (400 ml) wurde auf 0-5ºC gekühlt. Unter kräftigem Rühren wurden NaH (97%, 32,4 g, 1,35 mol) und sofort darauf Diethylcarbonat (95,6 g, 0,81 mol) zugesetzt. Nach 25-minütigem Rühren wurde innerhalb eines Zeitraums von 25 Minuten bei Raumtemperatur eine Mischung des Titelprodukts des voranstehenden Beispiels (120 g, 0,54 mol) und 1 ml absolutes Ethanol in 300 ml Ether zugesetzt, wobei weiterhin kräftig gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde langsam bis zum Sieden erhitzt und 6 Stunden lang rückflußgekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann langsam in eine Mischung aus 500 ml 10 %iger HCl und 500 ml Ether gegossen, die vorher auf 0ºC abgekühlt worden war. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 500 ml frischem Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500 ml Wasser und dann mit 500 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei 158 g (99%) des obigen Titelprodukts in Form eines viskosen Öls anfielen.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 4

4-[3-(5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)propionyl]benzaldehyd

Natriumhydrid (3,4 g, 0,14 mol) wurde mit 250 ml THF vereinigt und auf 0ºC gekühlt. Unter Rühren wurde das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (41,5 g, 0,14 mol) in 250 ml THF portionsweise über eine halbe Stunde hinweg zugesetzt, wobei man die Temperatur unterhalb von 25ºC beließ. Nach weiterem halbstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)methylchlorid (25,8 g, 0,125 mol) zugesetzt, und die Mischung wurde 48 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, abgekühlt und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei man das erwartete Zwischenprodukt erhielt. Die Gesamtmenge des Zwischenprodukts wurde in einer Mischung aus 360 ml Essigsäure und 90 ml konzentrierter HCl aufgenommen, und die Mischung wurde 5 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 600 ml Wasser verdünnt und mit 2 x 1 Liter 1:1 Ethylacetat:Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit jeweils 1 Liter Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde über Silicagel blitzchromatographiert, wobei 1:19 Ether:CHCl&sub3; als Elutionsmittel diente. Man erhielt 34 g (85%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls, das sich beim Stehen verfestigte; Smp. 76-80ºC.

HERSTELLUNGSBEISPIELE 5-11

4-[-3-(Substituiertes)Propionyl]benzaldehyde

Nach dem Verfahren des voranstehenden Beispiels, wobei (5-Methyl-2-phenyl-4-oxazolyl)methylchlorid gegen jeweils ein Moläquivalent des entsprechend substituierten (Oxazolyl)methyl- oder (Thiazolyl)methylchlorids ausgetauscht wurde, wurde das Titelprodukt des Herstellungsbeispiels 3 in die folgenden weiteren Produkte überführt: Substituent Ausbeute (%) 2-Phenyl-4-oxazolyl 2-(4-Methoxyphenyl)-5-methyl-4-oxazolyl 2-(2-Thienyl)-5-methyl-4-oxazolyl 2-(2-Furyl)-5-methyl-4-oxazolyl 2-Cyclohexyl-5-methyl-4-oxazolyl 2-Phenyl-4-thiazolyl 2-Phenyl-4-methyl-5-thiazolyl Öl Gummi

HERSTELLUNGSBEISPIEL 12

2-(Dimethyl-t-butylsilyloxymethyl)pyridin-5-carbonsäuremethylester

Zu 2-(Hydroxymethyl)pyridin-5-carbonsäuremethylester (0,77 g, 4,61 mmol) in 10 ml DMF gab man Dimethyl-t-butylsilylchlorid (0,77 g, 1,1 Äquivalente) und Imidazol (0,47 g, 1,5 Äqivalente). Nach einer Stunde wurde die Mischung in 30 ml Wasser gegossen und mit 3 x 20 ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 2 x 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei 1,32 g (100%) des obigen Titelprodukts anfielen.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 13

3-[2-(Dimethyl-t-butylsilyloxymethyl)-5-pyridyl]-3- oxopropionsäure-t-butylester

n-Butyllithium (4,75 ml, 2,0M in Hexan, 9,5 mmol) und Diisopropylamin (1,36 ml, 9,7 mmol) wurden in 10 ml THF bei -78ºC vereinigt, auf Raumtemperatur erwärmt und wieder auf -78ºC abgekühlt, und zu diesem Zeitpunkt wurde Essigsäure-t-butylester (1,28 ml, 9,5 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei -78ºC 15 Minuten lang gerührt, um das Enol-Lithiumsalz des Essigsäure-t-butylesters zu bilden. Das gesamte Produkt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (4,61 mmol) in 5 ml THF wurde zu der kalten Lösung des Enol-Salzes gegeben. Nach Aufwärmen und zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung in 50 ml Wasser gegossen, um die Reaktion zu beenden, und mit 4 x 20 ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde auf einer 4 mm Platte aus Silicagel chromatographiert, wobei 3:7 Ether:Hexan als Elutionsmittel diente. Man erhielt 0,94 g (56%) des obigen Titelprodukts.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 14

2-[(Dimethyl-t-butylsilyloxy)methyl]-5-[3-(2-phenyl-5-methyl- 4-oxazolyl)-2-(t-butoxycarbonyl)propionyl]pyridin

Natriumhydrid (107 mg, 60 %ig in Öl, 2,68 mmol) wurde mit 3 x 3 ml Hexan gewaschen und dann mit 5 ml trockenem DMF zusammengegeben. Eine Lösung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,89 g, 2,44 mmol) in 4 ml DMF wurde innerhalb von 2 Minuten zugesetzt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang und bei 50ºC 5 Minuten lang gerührt, um das als Zwischenprodukt auftretende β-Ketoester-Anion zu bilden. Bei 50 ºC wurde (2-Phenyl-5-methyl-4- oxazolyl)methylchlorid (0,506 g, 2,44 mmol) zugesetzt, und die Mischung wurde bei 70ºC 3 Stunden lang gerührt, dann abgekühlt, in 50 ml Wasser gegossen und mit 3 x 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 2 x 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, und der Rückstand wurde auf einer 4 mm Silicagel-Platte chromatographiert, wobei 2:3 Ether: Hexan als Elutionsmittel diente. Man erhielt 0,71 g (54%) des obigen Titelprodukts.
Dieses Herstellungsverfahren wurde im auf das 4,76-fache vergrößerten Maßstab ohne Chromatographie wiederholt, wobei man 6,43 g (100%) des obigen Titelprodukts erhielt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 15

2-[(Dimethyl-t-butylsilyloxy)methyl]5-[3-(2-phenyl-5-methyl- 4-oxazolyl)propionyl]pyridin

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (6,43 g) wurde mit 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; zusammengegeben, 50 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Solvens wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde mit 250 ml gesättigter NaHCO&sub3; zusammengegeben und mit 3 x 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 1 x 250 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei 4,58 g Rohprodukt anfielen. Dieses wurde mit 1:1 Hexan:Ethylacetat als Elutionsmittel über Silicagel chromatographiert und ergab dabei 2,53 g (48%) an gereinigtem Titelprodukt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 16

5-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]pyridin-2- methanol

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (2,53 g) in 50 ml THF wurde mit 50 ml 1N HCl verdünnt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das THF im Vakuum abgezogen, und der wäßrige Rückstand wurde im NaHCO&sub3; neutralisiert und mit 3 x 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 2 x 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit (am Ende bei 50ºC unter Hochvakuum, um als Nebenprodukt eventuell noch vorliegenden Silylalkohol zu entfernen), was 1,8 g (97%) des obigen Titelprodukts in Form eines Feststoffs ergab, Smp. 97-99ºC.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 17

5-[3-(2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]pyridin- 2-carbaldehyd

CH&sub2;Cl&sub2; (2,5 ml) und Oxalylchlorid (0,075 ml, 1,10 mmol) wurden zusammengegeben und auf -60ºC gekühlt. DMSO (0,17 ml, 2,40 mmol) in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde innerhalb eines Zeitraums von 5 Minuten hinzugetropft, und die Mischung wurde unter Rühren auf -60ºC gehalten. Nach 1 Minute wurde das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,32 g, 1,00 mmol) in 1 ml CH&sub2;Cl&sub2; über 2 Minuten hinweg zugegeben, und man ließ weiterhin 15 Minuten lang bei -60ºC rühren, und nach Ende dieses Zeitraums gab man Triethylamin (0,70 ml) hinzu. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und in 20 ml Wasser gegossen, und die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit 1 x 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Solvens befreit, was 0,34 g des Rohprodukts in Form eines braunen Öls ergab. Die Reaktion wurde in größerem Maßstab wiederholt, wobei 0,24 ml Oxalylchlorid in 8 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 0,55 ml DMSO in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2;, 1,04 g Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels in 3 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 2,26 ml Triethylamin verwendet wurden, und es fielen weitere 1,21 g Rohprodukt an. Die Rohprodukte wurden zusammengegeben und auf einer 4 mm Silicagel-Platte chromatographiert, wobei man 0,44 g (32%) des obigen Titelprodukts erhielt, das wegen seiner schlechten Stabilität sofort weiterverwendet wurde.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 18

3-(5-Brom-2-thienyl)-3-oxopropionsäuremethylester

Natriumhydrid (1,95 g einer 60 %igen Dispersion in Öl, 0,045 mol), Dimethylcarbonat (50 ml) und THF (40 ml) wurden in einen in der Flamme getrockneten Kolben gegeben, der mit Rührer und Tropftrichter versehen war. 2-Acetyl-5-bromthiophen (5,0 g, 0,024 mol) in 20 ml THF wurde tropfenweise zugesetzt. Dann wurde die Mischung 2 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt, dann in 250 ml Wasser gegossen, mit 1N HCl auf pH 2,0 angesäuert und mit 3 x 200 ml Ether extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Solvens befreit, wobei 6,4 g (99%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls anfielen; DC Rf 0,42 (CHCl&sub3;).
Nach dem gleichen Verfahren werden 2-Acetyl-5-brom-1-(methyl- oder -benzyl)pyrrol in Methy1-3-(5-Brom-1-methyl- oder -benzyl)-2-pyrrolyl)-3-oxopropionat umgewandelt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 19

3-(5-Brom-2-thienyl)-3-oxo-2-[(2-phenyl-5-methyl-4- oxazolyl)methyl]propionsäuremethylester

Das Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (4,43 g, 0,0168 mol) in 15 ml DMF wurde tropfenweise unter Rühren zu NaH (0,74 g einer 60 %igen Dispersion in Öl, vor dem Einsatz mit Hexan gewaschen, 0,0185 mol) in 15 ml DMF gegeben. Man bemerkte kräftige H&sub2;-Entwicklung. Nach 0,75-stündigem Rühren bei Raumtemperatur, als die H&sub2;-Entwicklung aufgehört hatte, wurde (2-Phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)methylchlorid (3,5 g, 0,0168 mol) auf einmal zugesetzt, und die entstandene Mischung wurde 18 Stunden lang auf 70ºC erhitzt, abgekühlt, mit 60 ml Wasser verdünnt, mit 1N HCl auf pH 3 angesäuert und mit 3 x 90 ml 1:1 Ether:Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Solvens befreit, wobei 6,89 g des obigen Titelprodukts anfielen, welches ein dunkel gefärbtes Öl mit ausreichender Reinheit war, um direkt in der nächsten Stufe eingesetzt werden zu können. Nach Bedarf wurde das Produkt mittels Silicagel-Chromatographie gereinigt, wobei man 1:19 Ethylacetat:Hexan als Elutionsmittel verwendete, um höhergradig gereinigtes Titelprodukt in Form eines hell gefärbten Öls herzustellen.
Nach dem gleichen Verfahren wurden die anderen Produkte des voranstehenden Herstellungsbeispiels in Methyl-3-(5-brom-1- (methyl- oder benzyl)-2-pyrrolyl)-3-oxo-2-[(2-phenyl-5- methyl-4-oxazolyl)methyl]propionat umgewandelt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 20

5-Brom-2-[3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]thiophen

Zum Titelprodukt des voranstehenden Beispiels (6,64 g, 0,0153 mol) in einer 1:1 Mischung von CH&sub3;OH:THF (250 ml) wurde 1N NaOH (125 ml) gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Zwischenprodukt 3-(5-Brom-2-thienyl)-3-oxo-2-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionsäure entstand. Die Mischung wurde mit 10 %iger HCl (125 ml) stark sauer gemacht. Die angesäuerte Mischung wurde weitere 4 Stunden gerührt und dann mit 3 x 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Solvens befreit, wobei 4,7 g (82%) des vorliegenden Titelprodukts in Form eines Öls anfielen; DC Rf 0,55 (CHCl&sub3;).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die anderen Produkte des voranstehenden Herstellungsbeispiels in 5-Brom-2-[3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propionyl]-1-(methyl- oder -benzyl)pyrrol umgewandelt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 21

5-Brom-2-[1-hydroxy-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl]thiophen

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,25 g, 0,66 mmol) und NaBH&sub4; (9 mg, 0,22 mmol) wurden in 5 ml Ethanol zusammengegeben und bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Ethanol wurde im Vakuum abgezogen, der Rückstand wurde in 5 ml Wasser gelöst, und die Mischung wurde mit 1N HCl auf pH 2 angesäuert und mit 3 x 5 ml CHCl&sub3; extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Solvens befreit, wobei man 0,18 g (73%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls erhielt; DC Rf 0,20 (CHCl&sub3;), 0,40 (1:19 Ethylacetat:Hexan).
Nach dem gleichen Verfahren wurden die anderen Produkte des voranstehenden Herstellungsbeispiels in 5-Brom-2-[1-(dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl]-1-(methyl- oder -benzyl)pyrrol umgewandelt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 22

5-Brom-2-[1-(dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5-methyl- 4-oxazolyl)propyl]thiophen

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,47 g, 1,24 mmol), Imidazol (0,21 g, 3,12 mmol) und Dimethyl-t-butylsilylchlorid (0,24 g, 1,56 mmol) wurden mit 10 ml trockenem DMF zusammengegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden lang gerührt und dann in 50 ml gesättigtes NaHCO&sub3; gegossen und mit 3 x 60 ml Hexan extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 2 x 50 ml 5 %iger HCl und 1 x 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und vom Solvens befreit, wobei man 0,22 g (36%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls erhielt; DC Rf 0,75 (1:19 Ethylacetat:Hexan).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 23

5-[1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5-methyl-4- oxazolyl)propyl]thiophen-2-carbaldehyd

Das Titelprodukt des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,22 g, 0,45 mmol), gelöst in 10 ml THF, wurde auf -78ºC gekühlt. n-Butyllithium (0,25 ml, 2M in Hexan; 0,49 mmol) wurde mit Hilfe einer Spritze zugesetzt, und die gebildete Mischung wurde 20 Minuten lang bei -78ºC gerührt. Man gab DMF (0,3 ml) hinzu und ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und 15 Minuten lang rühren, dann goß man sie in 25 ml Wasser und extrahierte mit 3 x 30 ml Ether. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO&sub4;) und im Vakuum vom Solvens befreit, wobei 0,17 g (85%) des obigen Titelprodukts in Form eines Öls anfielen.
Nach dem gleichen Verfahren wurden die anderen Produkte des voranstehenden Herstellungsbeispiels in 5-[1-(Dimethyl-t-butylsilyloxy)-3-(2-phenyl-5-methyl-4-oxazolyl)propyl]-1-(methyl- oder -benzyl)carbaldehyd umgewandelt.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 24

5-(4-Acetylbenzyl)thiazolidin-2,4-dion

Eine Lösung aus 3-(4-Acetylphenyl)-2-brompropansäure (87 g, 0,32 mol, hergestellt nach Cleland, Org. Synth. Bd. 51, S. 1, 1971) und Thioharnstoff (48,7 g, 0,64 mol) in Sulfolan (100 ml) wurde 5 Stunden lang auf 105-110 ºC erhitzt. Zu dieser Mischung gab man eine 2N HCl-Lösung (162 ml), und die gebildete Lösung wurde über Nacht auf 105-110ºC erhitzt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit Wasser wurde das obige Titelprodukt isoliert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (75 g, 94%); Smp. 171-172ºC.

HERSTELLUNGSBEISPIEL 25

4-[3-(2-Pyridyl)-2-propenoyl)benzaldehyd-Diethylacetal

Eine Lösung aus 4-(Diethoxymethyl)acetophenon (1 g, 4,5 mmol) und 2-Pyridincarbaldehyd (0,64 ml, 6,75 mmol) in Methanol (20 ml) und 1N NaOH (13,5 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Lösung wurde mit Wasser (30 ml) verdünnt und mit Ether (2 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mit Hilfe von Blitzchromatographie (Hexan:Ethylacetat, 2:1) gereinigt und in Form eines Öls isoliert (0,78 g, 56%).

HERSTELLUNGSBEISPIEL 26

4-[3-(2-Pyridyl)propionyl]benzaldehyd

Eine Lösung des Titelprodukts des voranstehenden Herstellungsbeispiels (0,78 g, 2,5 mmol) in Ethanol (50 ml), die 10 %iges Palladium auf Kohle (80 mg) enthielt, wurde in einer Parr- Apparatur unter 50 psig 1 Stunde lang hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingeengt.
Das entstandene Öl wurde in THF (10 ml) und 1N HCl (5 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann mit 1N NaOH (5 ml) neutralisiert, mit Wasser (10 ml) verdünnt und mit Ethylacetat (3 x 15 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (15 ml) und Salzlösung (15 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei das obige Titelprodukt in Form eines Öls anfiel (345 mg, 58%).

Claims

1. Verbindung mit der Formel

worin die gestrichelte Linie eine Bindung oder keine Bindung darstellt,

V -CH=CH-, -N=CH, -CH=N oder S ist,

W CHOH oder CO ist,

X S, O, NR¹, -CH=N- oder -N=CH bedeutet,

Y CH oder N ist,

Z Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub7;)-Alkyl, (C&sub3;-C&sub7;)-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder Phenyl, mono- oder disubstituiert mit identischen oder unterschiedlichen Gruppen, ist, die (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkoxy, Fluor, Chlor oder Brom sind,

Z¹ Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl ist,

R und R¹ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten und

n 1, 2 oder 3 ist;

ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz davon; oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon, wenn die Verbindung einen basischen Stickstoff enthält.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin die gestrichelte Linie keine Bindung darstellt.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin V -CH=CH-, -CH=N- oder S bedeutet und n gleich 2 ist.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin X O bedeutet und Y N bedeutet, wodurch eine Oxazol-4-yl- Gruppe gebildet wird, Z (2-Thienyl), (2-Furyl), Phenyl, substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist und Z¹ 5-Methyl bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin V -CH=N- oder S ist und Z 2-Phenyl bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 4, worin V -CH=CH- ist, W CO darstellt und Z 2-(2-Furyl), 2-Phenyl, 2-(4-Methylphenyl) oder 2-(2-Naphthyl) bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 3, worin X O oder S bedeutet und Y N bedeutet, wodurch eine Oxazol-5-yl-Gruppe, eine Thiazol-4-yl-Gruppe oder eine Thiazol-5-yl-Gruppe gebildet wird.

8. Verbindung nach Anspruch 3, worin X -CH=N- bedeutet und Y CH ist, wodurch eine Pyrid-2-yl- Gruppe gebildet wird, oder X O bedeutet und Y CH bedeutet, wodurch eine Fur-2-yl-Gruppe gebildet wird.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei einem hyperglykämischen Säuger, die eine den Blutglucosespiegel senkende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung bei einem hypercholesterinämischen Säuger, die eine den Blutcholesterinspiegel senkende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.