PL159728B1 - The production method of tiazolidin-2,4-dion - Google Patents
The production method of tiazolidin-2,4-dionInfo
- Publication number
- PL159728B1 PL159728B1 PL1989278115A PL27811589A PL159728B1 PL 159728 B1 PL159728 B1 PL 159728B1 PL 1989278115 A PL1989278115 A PL 1989278115A PL 27811589 A PL27811589 A PL 27811589A PL 159728 B1 PL159728 B1 PL 159728B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- choh
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 47
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 241000726103 Atta Species 0.000 claims 2
- VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N antipyrine Chemical compound CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 VEQOALNAAJBPNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 229960005222 phenazone Drugs 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000047 product Substances 0.000 description 62
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 30
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 30
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- -1 / C 1 -C 6 alkyl Chemical class 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001135931 Anolis Species 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 241000117129 Atylus Species 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trifluoroethene Chemical group FC=C(F)F MIZLGWKEZAPEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZBPKYOVPCNPJY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(allyloxy)-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=C)CN1C=NC=C1 PZBPKYOVPCNPJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- NBSUPHVYLFCTAA-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-2-ylprop-2-yn-1-one Chemical compound C#CC(=O)C1=CC=CC=N1 NBSUPHVYLFCTAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethanol Chemical compound OCCCl SZIFAVKTNFCBPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 3-prop-2-enoxyprop-1-ene Chemical compound C=CCOCC=C ATVJXMYDOSMEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000497 Amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710186630 Insulin-1 Proteins 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical compound CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- SRDBTVMAHGZQGD-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.O.O Chemical compound O.O.O.O.O.O.O SRDBTVMAHGZQGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000305157 Palaeodes Species 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009118 appropriate response Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N benzyloxyacetoaldehyde Natural products CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QUKGYYKBILRGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021196 dietary intervention Nutrition 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004313 glare Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O BNSOYWDFFBDEFB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N isometheptene Chemical compound CNC(C)CCC=C(C)C XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001195 polyisoprene Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M potassium;hexanoate Chemical compound [K+].CCCCCC([O-])=O BLGUIMKBRCQORR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005458 thianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania pochodnych tiazolidyno- 2,4-dionu o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza e w e n tu a ln ie d ru g ie w iazan ie, V o z n a c z a g ru p e -C H = C H -C , -N = CH-, -CH = N- lub atom siarki; W oznacza grupe -C H 2-; C H O H , C = O , C = N O R lub - C H = CH-; X oznacza atom siarki, tlenu, grupe -N R 1, -C H = N- lub -N = CH; Y oznacza grupe C H lub atom azotu, Z oznacza atom wodoru, (C 1- C 7)alkil, (C3- C 7)- cykloalkil, fenyl, naftyl, pirydyl, furyl, tienyl, albo fenyl jedno lub dw upodstaw iony takimi samymi lub róznymi grupam i jak (C 1- C 3)alkil, trifluorometyl, (C 1- C 3)alko- ksyl, atom fluoru, chloru lub brom u, Z 1 oznacza atom w odoru lub (C 1- C 3)alkil, R i R 1 kazdy niezaleznie ozna- cza atom w odoru lub metyl, a n ma wartosc 1, 2 lub 3, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationowych lub, jesli zwiazek zawiera zasadowy atom azotu, ich farm a- ceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze tiazolidyno-2,4-dion kondensuje sie z aldehydem o wzorze 2, ewentualnie w chronionej postaci eteru sililowego, jesli W oznacza grupe C H O H , i w któ- rym V, W, X, Y, Z, Z 1 i n m aja wyzej podane znaczenie i wytworzony zwiazek etylenowy ewentualnie poddaje sie redukcji, albo tiazolidyno-2,4-dion poddaje sie reakcji z prekursorow ym zwiazkiem o wzorze 3, w którym V, W, X, Y, Z, Z 1 i n m aja wyzej podane znaczenie....................... Wzór 1 PL PL PL PL
Description
B, sposób według zoatrs.i, znamienny t y b, że stosuje alę zwięzek 2 lub 3. w któryoh X oznacza grupę -CHwN-ja V oznacza grupę CH tworzęcę grupę piryd-2-yOowę atom azotu lub X oznaozo atom tlenu, a Y oznacza tworzęcę grupę fur-2-ylowę grupę CH»
Praadmiotan wynalazku jest opoeób wytwarzania poohodnyoh tlazolddyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie drugie więżenie, V oznaoza grupę -CH«CCh, -n«CH-, -CH»n- lub aton siarki, w oznóoza grupę -CH2-· -CHOH, C«O,
CaNOR ^ub -CH>·CHH, χ oznacza aton eiarki l.ub tlenu alt>o grupę “NR1, -CH«N« l.ub -^^^ Y oznaozo grupę CH lub aton azotu, Z oznacza aton wodoru, /C^-Ct/oIOi&I, /Cg-CT/cykkoolkkl, fenyl, nsftyl, plrydyl, furyl, tianyl lub fenyl podstawiony Jednyn lub dworna toilni earnymi lub różnymi podatc-wnikami jak /Cj-C^alkll, trfO1uorznβtyl, /Cj-Cg/alkokeyl aton fluoru, ohloru lub bromu, z3 eztoozo aton wodoru lub /ο^-Ο^β^ΙΙ, R 1 R1 każdy niezależnie oznaoza atorn wodoru lub metyl, a n na wartość 1, 2 lub 3, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli koteonooych lub Jeśli zwięzek o wzorze 1 zawiera zasadowy atom azotu Jego farmaceutyczmle dopuszczalnych soli addycyjnych z
Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku działaję w poetaci odpowiednich órodków farmaceutycznych hlpogllcemOcznle 1 hlpecl’ιoeθβtθrocθβtcznle.
Mino wcześniejszego odkrycia insuliny 1 jej powszechnego atzazianlt w leczeniu cukrzycy i następnego odkrycia 1 stosowania aulfoęyfo«zczęlkói /na przykład ch^^^pam^, tzlbutanll, actteheksemld, tdezamid/ i biguatldói /na przykład phenoformin/’ Jako doustnych środków hlpfglicθmlcznycht moOliizścl leczenie cukrzycy sę nadal mnnaj niż zedowilajęcea
Stosowania insuliny, niezbędne u około 10% chorych na cukrzycę, u których syntetyczne środki hlpoglicemlcznt sę nieskuteczne /typ 1 cukrzycy, uzależnionej od insuliny/ wynaga wielokrotnego podawania w cięgu dnia, przeważnie w poataci własnoręcznie wykonywanych zastrzyków. Określenie prawidfowtgf dawkowała insuliny wymaga częstego oznaczenia cukru w moczu lub we krwi. Podanie zbyt dużej dawki insuliny w^A^ifuJe b^ogll^m^, której skutki ^zalęg^ę się od niewielkiego odchylenia zawartości glikozy we krwi, poprzez śpięcza nawet aż do zgonu. Leczenie iX typu cukrzycy /brak zależności od insuliny/ przeważnie polega na połęczeniu diety, ćwiczeń 1 środków doustnych, na przykład sulfonyfo«fcztliśw, a w bardziej ostrych przypadkach insuliny, jednakże klinicznie ^^^^ępujęcyn przypadkon hlpogllceniO towarzyszę niestety inne toksyczne objawy, które ograniczaję ich stfsfiante.
W keżdyn przypadku, gdzie jeden z tych środków noże zewieśś, w indywidualnych przypadkach inny noże okazaó się skuteczny. Jest więc ^zywsta, że lenieje cięgła zapotrzebowanie na środki hipfgllct«lczne, które byłyby nniej toksyczne lub bardziej skuteczne tan gdzie inne zawodzę.
Ponadto stwierdzono, że βΟο^Ζυοο Jest Jednę z wiodęcych przyczyn zgonów w Stanach Zjednoczonych 1 w Europie Zachodonej. Patologiczne następstwa, prowedzęce do miażdżycy 1 ciężkich schorzeń serca opisali szczegółowo Ross 1 Glomaet z New England Oournal of Maddcine, 295, 369-377 /1976/· Najwcześniejszym stadlurn tych zmian Jest tworzenie się pasemek tuuszczowych w arteriach szyjnej, wieńcowe, mózgowej 1 w aorcie. Sę one zabarwione na żółto dzięki obecności złogów llpdóów znalaz^nych zasadniczo w komórkach mięśni gładkich 1 makrofagach wewnętrznych ścianek arterii 1 aorty, większość tych Uplóów stanowi cholesterol 1 estry cholasterylowe. Przypuszcza się, że większość cholesterolu ^^(^^ępujęcego w pasmach tuuszczowych się z plazmy. Ze swej strony te pasma tłuszczowe sę powodem rozwoju włóknistych płytek, które składają się z nagromadzonych komórek wewnętrznych mięśni gładkich obłożonych Oppddemi 1 otoczonych przez dodatkowe lipidy komórkowe, kzlegem, eOestynę 1 lΓztezglikaęy. Kooóóki dodatkowe złoża tworzę włóknistę pokrywę zkrywającę głębiej osad
159 728 odpadów komórkowych 1 nadmiaru pozakoaórkowego tłuszczu. Tłuszcz ten składa się głównie z wolnego 1 zestryfikowanego cholesterolu. Płytki włókniste tworzę się wolno, ale z czasem staję się zwapniało 1 nekrotyczne, przechodząc w skomplikowana uszkodzenia* wywooująca zatykania arterii 1 tendencję do zakrzepów ściennych 1 skurczu mięśni arterii, co charakteryzuje zaawansowaną miażdżycę.
Ewidencja epidemiologiczna zdecydowania stwierdziła, że h^a^lA^enla stanowi główny czynnik ryzyka, wywoouJęcy schorzenia sercowo-naczynlowe z powodu miażdżycy. W ostatnich latach czołowi specjaliści medycyny ponownie położyli naciek na obniżenia poziomu cholesterolu w plażmie 1 w szczególności na małę gęstość cholesterolu llpopΓoeβtoowθgk Jako podstawowy krok w proweneci schorzeń sercowo-naczyniowych. Rozpoznano, że górna granica uważana za noraalne* sę obecnie znacznie niższa niż uważano dotąd. N wyniku tego znaczne część społeczeństwa zachodnich państw uznana została Jako objęta wysokim ryzykiem rozwoju 1 postępu schorzeń sarc^o-naczyniowych wywołanych tym czynnikiem. Szczególnie wysoce zagrożone sę Jednostki pot^lada.jęce niezależna dodatkowe czynniki ryzyka poza hlperlipidemlę Takimi niezależnymi dodatkowymi czynnikami ryzyka sę nietolerancja glikozy, przerost nadciśnienia lewej komory 1 płeć męska. Choroby sercowo-naczynlowe przeważają wśród chorych na cukrzycę, e co najmniej w części za względu ne istnienie szeregu niezależnych czynników ryzyka. Skuteczna leczenie hiperlipidemii w całi społeczeństwie, a u chorych na cukrzycę w szczególności Jest zatem wyjątkowo ważnym prob^inem medycznym.
Pieiwazya krokiem zalecani w postępowaniu leczniczym wobec hiperlipidemii jest interwencja dietowa. Ponieważ sama dieta nyln>kuJe odpowiednie reakcje u niektórych jednostek, wielu innych pacjentów pozostaje nadal pod wplOtam wysokiego ryzyka 1 musi być leczona farmakologicznie. Nowe leki do leczenia ΚΙ^γΙ^^θ^Ι sę zatem wielkim dobrodzieJeowem dla licznych chorych o wysokim ryzyku rozwoju schorzeń serckno-naczynlknych. Skuteczne leczenie zarówno hiperlipidemii i (ι^θ^Ι^οι!! związanych za stanem cukrzycowym. Jednym środkiem terapeutycznym Jest szczególnie pożądane.
W uzupełnieniu do cytowanych wyżej środków hipogli^c^i^mi^cz^n^ch szereg innych związków opisano jako posiadająca tan typ aktywności, na przykład przez Blanka / Burger» Mdir^i-nal Chamlatry, czwarta wydanne, część il, Oohn Wilay and Sona, N.Y. /1979/ str.1057 1080 /.
W opisie latθnkowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 367 234 przedstawiono oksacolidynoiiozy o działaniu hilkgllcenlicznym o wzorze 4, w którym pie^doń fenylowy ne ogół joat Jedno- lub nielopoiate'nlozy w pozycjach orto/meta. Pochodna p-podstawlona, z wyjątkiem analogu l-fluokoeθnykowego, sę albo nieakt^^na lub aaję niaki poziom aktywności hίlogliyealcznaj .
W opisie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 342 771 przedstawiono oksacolitznodkznooe środki hllkgllcθmίycnr o wzorze 5, w którym Y oznacza etom wodoru lub grupę elko^ylową, Y* oznacza etom wodoru lub grupę al^Ćową, a Y oznacza atom wodoru bb chlorowca.
W opisie patenom^i Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 617 312 przedstawiono hipogUceaiczne oksazolidynodo^ o wzorze 6, w k^rya Rc oracza niżs^ grupą aU^owę, X® kcnαycα atom fluoru,· chloru l.ub bron, a Y® kczacca atoa wodoru, chloru, niższę grupę alkilową lub elkkkstlooą. W zasadzie związki powinny być podstawiona grupą elkoksylową w położeniu orto, podczas gdy podstawienie w położeniu para ogranicza się do stanu chlorowca lub powinno być zielkistenlknθ.
W opisia lβtankowΊ Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 340 605 przedstawiono hipoglicamiczne zwięzlil o wzorza ty w Ictćirya R® oznaczę nίęcezla bb dższą grupę alki^oow^ a Jeśli. R^ oznacza ewentualnia podstawioną pięcio lub tceści.kyckonowę grupę heϊο^^^Ιοζπ0 l 2 zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrana z atoaea azotu, tlenu lub siarki, to L 1 L każdy niezależnie może być atoaaa wodoru. Opia rając się na braku aktywności Ki^gl^ci^^ej obniżaniu trigliaerydów w plazmie nieetB^wych analogów zasugerowano przez Sohda 1 in. w
Cham. Pharm. Bulb. Oapan, Vol. 30, str. 3580-3600 /1982/, że zakreślona Unią przerwaną część wzoru strukturalnego, wraz z ato^y# atomam tlenu reprezentuje cαeayniycą cechę przy159 728 datnej aktywności tego szeregu zwlęzków.
W opisie patenoowym Stanów Zjednoczonych Ameeyki nr 4 703 052 przedstawiono hipoglicenlczna tlazoliyynodlony o wzorze 8, w którym linie przerywana oznacza ewentualnie drugie więzanla( R* oznacza atom wodoru, grupę matylowę lub etylowę, X& oznacza atom
L L· tlenu, elerki, grupę SO, S0_. CH_, C«0, CHOH Iu- NR , R oznacza atom wodoru lub grupę acylowę, rS, r 1 r każdy oznacza atom wodoru lub grupę wai/lowę, a RJ oznacza ewennualnie podetawlonę grupę fenylowę, benzylowę, fenetylowę lub etyrylowę.
Sposobem według wynalazku wytwarza elę zwięzki o wzorze 1, w którym V, W, X, Z« 2^, R, r! 1 n maję wyżej podene znaczenie w tan speβób, żei a/ jeśli linie przerywana oznacza drugie więżenia tlazelidyto-2,4-dlon poddaje elę kondensacji z aldehydem o wzorze 2, swee^^nie w postaci chronionej. Jako eter allloowy, jeśli W oznacza grupę -CHOHj b/ Jeśli linia przerywana nie oznacza drugiego więżenia wstępnie utworzony zwięzek o wzorze 1, w którym linia przerywane oznacza drugie więżenie, poddaje się redukcji) c/ Jeśli linie przerywana nie oznacza drugiego więżenia tiazolidyno-2,4-deot poddaje się reakcj ze zwięzkec o wzorze w ktorym X* oznacza nukleoHtowę grupę oitezczepial^ tekę Jak atom chloru, bromu, jodu lub grupę melyloβulfenylewę, a V, W, X, Y, Z, 1 n maję wyżej podane znaczenie oraz jeśli zachodzi potrzeba:
d/ wetępnle utworzony zwięzek o wzorze 1 przekształca elę w Jego farmaceutycznie dopuszczał nę sól katlonowę, e jeśli zwięzek o wzorze 1 zawiera zasadowy atom azotu eweetualnle w Jego farmaceutycznie dopuθlczalnę sól eddycyjnę z kwasem.
Korzystne sę zwięzki, w których linia przerywana nie oznacza więżenia, zwłaszcza Jeśli W oznacza grupę C-0 lub CHOH. Bardziej korzystne eę zwięzki, w których V oznacza grupę -CHsCHh, -CHaN- lub atom siarki, a n ma wartość 2, zwłaszcza te zwięzki, w których X oznacza atom tlenu, a Y oznacza atom azotu, X oznacza etom siarki., e Y oznacza atom azotu,
X oznacza etom siarki., e Y oznacza grupę CH lub X oznacza grupę -CH»N-, a Y oznacza grupę CH. W najbardziej korzystnych zwlęzkech X oznacza atom tlenu lub siarki, a Y oznacza atom azotu tworzęcy grupę ekθazoe-4-ieooę, okeaazo-5-llowę, tiazol-4-ioowę lub tiezol-S-loowę, a zwłaszcza grupę 2-^/2-taanylo/, /2-furylo/, fonylo lub podstawiony fenylo ^-5-00^10=4oksazolllowę.
Ze względu ne ławwość wytwarzanie 1 poziom aktywności do najbardziej korzystnych należę neetępujęce zwięzki i
S-f 4-/73-/2=fanylo-5“aθtyeo44eok8azelieo/peopeonyle _/-benzylo ytlazolidyne-2,4-ilot|
5-/J5-/l-hydroksy-3»/2-fetylo-5=oetylo-4-okβaaoeile/-propylo/=2-ρiryiyle ymseylo /tiazolldyto-2,4-diot|
5-£ f 5-/3-/2-f lnylo-5=πnlyloe4-oeksαoliloepropioeyloe“2-tiθnylo ^metylo ytiazelidyne2,4—dion, oraz
5-£ £ 5-/lhhydroksy-3-/2-f enyle-5-mθlylo-4-okθaαoliio/-propyloe-2-tlθnyle Jmelyloelazoeldynoo—^^^dion.
Określenie “farmaceutycznie dopuszczalna aól kationowe* podana Jest do zdefiniowania, Jednak -iz ograniczania do takich spli Jek sole ηβ^ΐΐ alkalcznnych /na przykład sodu 1 potaeu/, mali ziarn alkaHcnnych /na przykład wapnia i magnat/, sól glinu, sole amonowe i sole z organicznymi takimi Jak -eazatyaa /N,N*-dibθnzylo-etylenodiamlnβ/, cholina, diltaneloamiaa, etylenodiamina, mβglumiaa /N-mβtyleglukamina/, benltemina /Ν'-^zylo—fanetyloamina/, dietyloamina, piperazyna, tromatamina /2-amine-2-hyirokay-mθlylo-i ,3— propanodiol/j i prokaina. Spe^alnie korzystnę solę Jest sól sodowa.
Określenie “farmaceutycznie dopuszczalne sól addycyjna z kwasem podane Jest do zdefiniowania, Jednak -iz ograniczania do takich soli jak chlorowodorki, bremowoedeki, siar· czany, ooddeoeSarczany, fosforany, wodiooeosforany, diwodorof Defo^ny, octany, bursztyniany, cytryniany, melenosu/fenlany /mezy^ny/ i p-telueaeaulfoalany /ooeyleny/.
środki farmacl/tyczal do leczenie -ipθrgliclmii u ssaków lub -ipercholβ8terellmii u ssaków zawiereję zmnc^^azajęcę ilość glikozy we krwi lub zmnnejszajęcę poziom ο-ο1θ8ϊι6
159 7?Α rolu we kr^i, związku o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Leczenia obu tych dolegliwości u ssaków polega na podawaniu pacjentom zmniejszającej ilości glikozy we krwi lub zmniejszającej poziom cholesterolu we krwi związku o wzorze 1.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się łatwo. Najogólniej, związki o wzorze 1, w którym przerywana Unia oznacza drugie więżenie wytwarza eią poddając reakcji tiazolidyno-2,4-doon z aldehydom o ogllnym wzorze 2, w którym Y, W, X, Y, Z, Z* i n maję wyżaj podano znaczenie.
W tys etapie reagenty ogrzewa się w obecności słabej zasady otrzymując olefinę o ogólnym wzorze 1, w którym linie przerywana oznacza drugie wiązania. Zwykle stosuje się 10 - 50% molowy nadmiar Jednego z dwóch reagentów w celu przyspieszenia zakończenia reakcji w określonym czasie. Korzystne Jest stosowanie w nadmiarze tiazolidynt-2(4-dtonu Jako łatwiej dostępnego. Korzystne Jest sprzęganie aldehydu o wzorze 2 1 tlazolldinodionu w obecności katalitycznej ilości drugorzędowej aminy, korzystnie pirolidyny lub piperydyny, przeważnie w ilości 0,05 do 0,20 molowego równoważnika w neu^annym dla reakcji rozpuszczalniku takim Jak niższy alkanol /na przykład metanol, etanol, n-propanol lub izopropenoo/. Temperatura nie Jest specjalnie krytyczne, ale ne ogół powinna być wyższa od pokojowej aby spowodować w miarę szylbkie zakończania reakcja ale poniżej i.0°oC, aby zminimalizować moż li we reakcja uboczne. Szczególnie korzystna Jast temperatura wrzenia pod chłodnicę zwrotną niższego alkanolu Jako rozpuszczalnika. W metodzie tej, do kzndθnisαJi, Jeśli zachodzi potrzeba, w przypadku gdy % oznacza grupę CHOH można stosować postać chronionę alkoholu /na przykład Jako iimetylo-t-butylosllltowa pochodna eterowa/, a w przypadku gdy W oznacza grupę CaO można stosować postać chronioną ketonu /na przykład Jako katal cykliczny z glikoem etylenowym/. Grupy ochronne usuwa się następnie konwentomalnymi metodami /ne przykład drogę katalizowanej kwasami hydro^zy/. Na ogół takie grupy ochronne stosuje się Jeśli występuję ona Jako część syntezy aldehydu o wzorze 2.
Użyta Już 1 w dalszej części opisu określanie neutralny dla reakcji rozpuszczalnik odnosi się do rozpuszczalnika, który nia reaguje z materiałami wyjściowymi, reagentami, produktami pośrednimi lub produktami w sposób Jaki wpływałby na wydajność pożądanego produktu.
W alsoiaatylnnym sposobią aldehyd o wzorze 2 i tiazzlidyiz-2,4-dion miesza się dokładnio z sol07/73 iz;iItiαrza kor^ystnia 2-4=krotnym bezwodnego octanu oodu i mieszaninę ogrzewa alg do temperatury na tyła wycokioj aby spowodować stopienia, na ogół około 140 170°C, w ^^ej to teoperoturzo oza!-,cja w zasadzie przebija ttońca w ciągu ottoło 5 do 60 oinut. Pożądaną olofingi o wzorze 1, w którym linia przerwana oznacza drugie wiązania, izoluje alg następnie, na przykład przez zaleczanie z wodę i przesączenia, uzyskując surowy produkt, który Jeśli zachodzi potrzeba oczyszczę się, na przykład drogą krystalizacji lub standardowymi metodami chrzmatoggaficznyml. w taj syntezie, jeśli W oznacza C«0, korzystna jest zminimalizowanie nadmiaru tiBZolidyny i/lub ochrony grupy ketonowej w formie kstalu, tak Jak wspomniano wyżej.
Powstałe produkty zlsfizowe eą aktywnymi środkami (^pogHaam^^^!, ale służę również Jako półprodukty do wytwarzania odpowiednich, zredukowanych związków o wzorze 1, w którym linia przerwana nie stenowi dodatkowego wiązanie. Wprawdzie redukcją takich wyżej wymienionych olefi^n można przeprowadzić stosując szereg środków redukujących, znanych Jako redukująca podwójne wiązanie pomiędzy dworne atomami węgla, to korzy^nym jest stosowanie wodoru w obecności metali szlachetnych Jako katalizatolów lub amalgamatu sodowego w metanolu.
Oaśli etap redukcji prowadzi elę przy użyciu wodoru w obecności metalu szlachetnego Jako katalizatora, dogodną metodą do przeprowadzenie tej transformat i Jest mieszanie lub wytrząsanie roztworu związku ole^owNego o wzorze 1, w którym linia przerwana oznacza drugie wiązanie w neutronnym dla reakcji rozpuszczalniku w atmosferze wodoru lub wodoru zmieszanego z neutronnym rzzcisńczalnlkSθm takim Jak azot w obecności metalu szlachetnego Jako katalizatora uwoditoienia. Odpowieiniii rozpuszczalnikami dla taj reakcji eą takie.
159 726 które dokładnie rozpuesczaję zwięaak wyjściowya ;ilo οβηθ nio ul.ego.Ję uwodornieniu lub hydrogenolizle. Do rozpuszczalników takich naloię ns oraykłod «tory tskio jek eter dlatylowy, tetrahydrofuran, dioksan i. l^^ddi^^^r^ksyrten, uRidy r ec-iya ci-ęzarar częatacklowym takie Jak N^-dlmetyloformamid, N,N-diuatyloacetamld i R--a'.,yi'?pi.łOlidon oraz alkUowe kwasy karboksylowa o nałyo ciężarze szsoteczkGeiyu takio jok koas rróokowy, octowy, propionowy 1 izomasłowy. Specjalnie korzystnym rozpuszczalnikiem Jest tetrahydrofuran, zołaszcza Jeśli W oznacza grupę CoO, Wprowadzenie oodoru gazowego do środowiska reakcji przeważnie przebiega do końca Jeśli reakcję prowadzi się o zamkniętym reaktorze, zaoieraJęcym zwięzek rlafOnooy, rozpuszczalnik, katalizator i wodór.
Ciśnienie o reaktorze ooZe zmieniać eię od 0,98 do 9,6 MPa. Korzystne ciśnienia w przypadku Jeśli atmosferę wewnntrz reaktora atenowi czysty wodór oynoei od 0,196 do 0,49 HPa. Uwodorniania prowadzi w tamporaturs.s od 0° do około 6O°C, « korcyβtnia od olcoło 26°C do około 50°C« Przy stosowaniu korzystnych temperatur i cńnień uwodornienie na ogół przebiega w cięgu kilku godzin, na przykład od około S godzin do około 20 godzin. Korzystnymi katalizatorami z aotall szlachetnych stceowanyml w reakcji uwoddmienia aę środki znanego typu o technice tego rodzaju transformecjj, na przykład pallad, platyna i rod.
Katalizator palaodowy jeat korzystny, ponieważ takie katalizatory nie ulagają łatwo zatruciu przez siarkę. Katalizator obecny jest przewoźnie w ilości od 0,01 do 26% wagowych, a korzystnie od 0,1 do 10% wagowych w stosunku do zwięzku rλrfOnowago. Często dogodne Jeat auspandowania katalizatora na neutronnym podłożu, o szczególnie dogodnym katalCzatoneβ Jeat pallad euepnoOowaoy na neutraOnym podłożu takim jak węgiel,
Oeśli o zwięzku olafinowym W oznacza grupę karbonylowę /lub jej ketalooę postać ochronną/ albo grupę kerbinolnwę /CHOH/ bardziej ostre warunki uwoddmienia na ogół prowadzę nie tylko do związku o wzorze 1, w którm linie przerywana przesieje być więżeniem, ale również do związku,* którym W oznacza grupę metylenooę /powstałę z grupy karbonylooaj poprzez grupę karbimIową/. Po zakończeniu uwoddmienie metylenowego podwójnego więżenie /1 Jeśli ze^^zi potrzeba innych grup/, pożęOeoy produkt o wzorze 1, o którym przerywana linia nie stanowi Już drugiego wlęzania, izoluje alę standardowymi metodami, na przykład przez odsączanie katalizatora, odparowania rozpuszczalnika i Jeśli zachodzi potrzeba, oczyszczania produktu znanymi metodami, takimi Jak krystalizacje lub chromm^^β^οΣη^.
Altθon8tywnt metodę redukcci olefOrowych związków o ozorza 1, o którym linia przerwana rcoacce drugie wiazanis podwójnego olęznnln Jest krooonojoniloa redukcje amalgamatem sodu lub metalicznym magnezom w metanolu, przewoźnie w tsaperaturza bliskiej temperatury otoczenia tak, Jak przedstawiono niże,]. Oeśli o olafinie W oznacza grupę C°0 metodę tę wytwarza alę na ogół zwięzki o ozorze 1, w którym linia przerwana nie oznacza więżenia, a W oznacza grupę CH-OH.
Zolęzki o 1, o którym W oznacza grupę CH-OH wytwarza się również łatwo drogę konwennconalnej redu^ci borowodorkiem sodu odpowiedniego zwięzku, o którym W oznacza grupę 0·0; natomiast zwięzli o ozorze 1, o którym W oznacza grupę C»0 łatwo wytwarza się przez krowθnoJonalnn utleniania chromowa /na przykład kwasem chromowym lub dwuchromianem pirydynowym/ odpowiedniego związku,w którym tv ozoacza grupę CH-OH. Oeśli W oznacza grupę C-NOR, zwięzek o ozorze 1 wytwarza aię o reakcji lOpowindrιiegr zwięzku kerbroyloongr /W oznacza C«0/ za zolącknei o ozorze HgNOR.
Oeśli W rcnscza grupę -CH-CH-, zwięzek o ozorze 1 dogodnie wytwarza elę przez konwencjonalna r0wodo0θnie odpowiedniego elkohotowngo zwięzku, o którym W oznacza grupę CH-OH. Oeśli pożędaoy Jeat zwięzek nasycony o ozorze 1, w którym linia przerywana oie ozoacza więżenia, alt^on^tw^nę syntezę etanowi reakcja t iazol idyoo^ , 4-dionu za zoięzkism o wzorze 3, w którym V, W X, Y, Z1 i n maję wyżej pijane a X1 oznacza nukleofilo wę grupę menyloeulfooylooą. Reagenty oa ogół stosuje się w ilościach róootmolowych, chociaż dla przyśpieszenia zakończenie o krótszym czasie makeci, 10 - 25% nadmiar łatwodretępnθgo tiazol0dynt-2,4-dionu może być korzystny. Reakcję pro^^f^^l alę w obecności neutralnego dla reakcji rozpuszczalnika takiego Jak tetrahydrofuran z tiazol0dyπo-2,4ddioeiβ uprzednio pod8
159 728 dany· reakcji z dwoma motornymi równoważnikami eocnej zasady takiej Jak butylollt w calu wstępnego dlaalonu. Tworzenie soU na ogół przebiega w obniżonej tempeeaturze /na przykład -50 do -80°C/, reagenty aleeza eię w pośredniej teaperaturza, e reakcję prowadzi elę do zakończenie w teaparaturza podważonej /na przykład w warunkach wrzenie aleszaniny reakcyjnej pod chłodnicę zw^(^tn^(
Ola fachowców Jaat oczywste, że aetoda ta będzie korzystne Jedynie dla zwięzku o wzorze 3 Jeśli nie występuję Inna grupy reaktywna /na przykład -OH, 0·0/· Tek więc Jeśli W oznacza grupę -OH lub 2«0 grupy ta powinny być z reguły zablokowane, Jek opisano
Faraaceutycznie dopuszczalne sola kationowa zwlęzków wytwarzanych wsdług wynalazku wytwarza elę łatwo poddajęc raBkeci fomę kwasowę z odp^o^w^^i^^ę zasadą, przeważnie z Jsdnya jaj równoważniklei wo wspólnym rozpuszczalniku·. Typowy®1· zasadami sę wodoiOolenek sodu, eetanolen sodu, etano^n sodu, wodorek sodu, eetanllan potasu, w^i^c^K^^l^enek aegnezu, wodorotlenek wapnia, benzatyna, cholina, dietanlllaalna, piperazyna 1 troaetamina. Sól Izoluje się przez zatężenie do sucha albo przez dodatek nlerozpuszczaln^a· W wielu przypadkach sól korzystnie wtwarza się przez zwieszanie roztworu kwasu z roztworem Innej soli kationu /soli, sodu lub potasu kwasu heksan^ego, oleinianu aegnezu/ etleując rozpuszczalnik /na przykład octan etylu/, z którego elżąOαne sól kattonowa wytręca elę elbo bożs być ^^t^dielona Inaczej przez zatężenle 1/elbo przez dodanie nlerlzeuβzczalnikα·
Sole addycyjne z kwasami zwlęzków wytwarzanych według wynalazku wytwarza się łatwo poddajęc foraę zasadowę reak^ci z oOpowaβdnle kwasem.
Jeśli tworzy elę sól kwasu JeOnozαeαdlwegl /na przykład chlorowodorek, broaow^^c^*· rek, tllueno8ulfonlαn lub octan/ wodorowej foray kwasu OwuzαsaOlwegl /na przykład wodorosiarczan, bursztynie!/ lub dwuwodorawej foray kwasu tróJeeeodowego /na przykład dlhydr^^ fosforan, cytrynian/ stosuje się co najaniej róanoważniklaę Ilość kwasu, a przeważnie nadmiar aolowy. Jednakże Jeśli eożądane sę takie sole Jek siarczan, hemibursztynian, wodorofosforan lub fosforan, generalnie stosuje się dokładnie chemiczne równcawanlkl kwasu. Wolnę zasadę 1 kwas łęczy się we wspólnym rozeuβzccθeniku, z którego pożąOana sól wytręca się lub może być Izolowana inaczej przez zatężenie 1/albo przez dodanie nlerozpuszczal^ka. Tiβzll0dyno·-2,4‘-dlon Jest dostępny w handlu.
Aldehydy o w^^i-ze 2 wytwarza się różnymi koπwaenJonallyml mmtodeai, na przykład przez łagodne utlenianie lOeowtodliegl alkoholu eieιwszoΓządowlgo takimi reagentami Jak dwutlenek manganu w warunkach znanych przy wytwarzaniu aldehydów z alkoholi plerwszorzędnwych 1 katonów z alkoholi OrugorzędoayJh, w reak^ci oOpowaedntogl bromku aralkllu z n-butylllitoe, a następnie z Ν,Ν-dlmltyloloeaimOdam w tem^^r^r^^urze -80° do -70°C, w reak^ci odelwtoOntogo ^podstawionego benzaldehydu /tob odeo'aaeOnlego analogu tloenlowagl lub pirydynowego/ z oOpowaednto podstawiony pochodnę heterocykliczne tek, aby utworzyć grupę aostkuJęcę -^CHg/p-W, na przykład z grupę aldehydową, przeważnie w postaci chronionej lub w postaci prekursora grupy aldehydowej»
-CH-Χ1 ♦ EtOCOCH-CO- -liZ.SSHjS------> -CH-CH-CO* /2/ kwas ł
-ch^1 ♦ ch3co- __Ξ2Η2«?2-------> -ch2ch2co-C-H—HMgBr ♦ HCO- ---------------> -HH-CH^HOH-CHO+CH co- ---------------·> -CCoCH-CO- --^2--122^0-CH2CH2COOH > -CH2CH200
-2Ηη2-η2-ηβ- > -H(Η-(ΗΗ2ιΗΙ^.--CH2CH2CO- --------------->
--H2O-2-O- > -hh2ch2c-noh159 728
-ch2ch2choh-CH CH_CHOH2 2
-CH CH CHOH2 2
-CHgCH-CH$ -ch2ch2co• -CH2CH«CH·> -CH„CH CH 2 2 2 > -CH2CH2CH2Halogenkl /mstylosulfoniany o wzorze 3 eę również dostępne przy użyciu konwencjonalnych metod, takich jak działania odpowiednich reagentów /na przykład PBrg, CH^SOggC/ na odpowiedni alkohol, chlorowcowanie odpowiedniej pochodnej metylowej 1 tym podobne.
Ola fachowców Jest rzsczę oczytatę, że synteza zwięzku o wzorze 1 może się zmieniać przez sprzęgania prekursora aldehydu /albo metyloeulfonlanu/haloganku/ z tiazolldyno2,4-dlonem, z uzupełnieniem łańcucha bocznego Jako ostatnim etapem, Jednę z metod syntezy aldehydów o wzorze 2, Jak to przedstawiono wyżej.
Substancje wyjściowe 1 ich prekursory wytwarza się następująco.
Synteza 1. l-Z-ś-y^dJ^aU^keyMit^lt^^fanyloJ/etanol. W 300 ml eteru rozpuszczono 104 g /0,5 mola/ ś-Zd^oolcsymst^o/btanza^ehydu 1 roztwór tan lchłodzonl do -75°C na łażni acetonowej z suchym lodem. Przy intθnaiwnym mieszanlu^z prędkościę pozwąlaJęcę na utrzymanie temperatury poniżej -6°0C wprowadzono 390 ml 1,4 molowego roztworu w eterze /0,55 mda/ metylditu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej mieszano w tej temperaturze w ciągu dalszych dwóch godzin, walano do 500 ml wody z lodem, mieszano w ciągu 10 minut 1 rozdzielono warstwy. Warstwę wodnę ekstrahowano 500 ml eteru, pouczono warstwy organiczne 1 przemyto 500 ml wody, a następnie 500 ml solanki, wysuszono nad M^^^4 1 odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym clśniβnteα uzyskujęc 110 - 111,5 g tytu^Nego produktu /98 - 100%/ w postaci lepkiego. Jasno żółtego oleju.
Synteza 2. ś-Zdesooksymetylo/acetofenon. Zwięzek z syntezy 1 w ilości 223 g /1,0 mol/ 1 480 g MiO32 /5,5 αο^/ pouczono w 2,5 1 toluenem przy energicznym mieszaniu, a poweselę ciemnę zawiesinę ogrzewano w stania wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 18 godzin, ochłodzono do temparatury pokojowej 1 sklacowano przez przesęczsnla przez ziemię okrzemkowę 1 przemycia octanem etylu. Przesęcz pouczony z cieczę przemywajęcę odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskujęc 196 g surowego ty^^wego produktu w postaci Jasno żółtego syropu, który przelestylowanl uzyskujęc 134 g /«%/ oczyszczonogo tytuoowego produktu o teaparaturze wrzenia 113-115°C /pod ciśnienia 0,266»10^ - 0,933·10? Pa łaźni 155-157°C/.
Synteza 3. 2-/“4-/dtθlok8yQθtylo/beozollo J/ octon otylu. Ochłodono do 0 - 6°C 400 al eteru 1 przy energiczna Bieszeniu dldlno 32,4 g 97% /1,35 mda/ NeH, po czya natychmiast wprowadzono 95,6 g /0,81 ada/ węglanu diety^c^^ Po Bieszeniu w cięgu 25 minut o tamperaturze pokojowej przy energicznym mleszani^w cięgu 25 oinut w temperaturze pokojowej wprowadzono mieszaninę 120 g /0,54 ada/ zwięzku z syntezy 2 1 1 al bezwodnego etanolu w 300 al eteru. Mieszaninę reakcyjnę powoH ogrzano do wrzenia pod chłodnicę zwrotnę 1 utrzymano w stenie wrzenie w cięgu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjnę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym wolno wylano uprzedio oc^odonej do 0°C mi^z^iny 500 ml 10% HC1 1
500 ml steru. Warstwę wodnę oddzielono i wyekstrahowano 500 al świeżego eteru. Pouczone warstwy organiczne przemyto 500 ml wody, a następnie 500 ml solanki, wysuszono /MgSO^/ 1 odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskujęc 158 g /95%/ tytu^Nego produktu w postaci gęstego oleju.
Synteza 4. 4-/ 3-/5-mstylo-2-f er.yll-4-ok3azolilo/propionylo JT-benzaldehyd. Pouczono 3,4 g /0,14 wodorku sod z 25° ml tstrahydrofuranu 1 ochłodzono do 0°C. Porcjami w cięgu 0,5 godziny, przy mieszaniu 41,5 g /0,14 mda/ zwięzku z syntezy 3 w 250 ml
THF, utrzyaujęc temparaturę pondej 25°C. Po mieszaniu w cięgu dalszej 0,5 ^dziny w tem^raturze pokojowej lldeoo 25,8 g /0,125 αο^/ chlorku/5-ms tylo-2-f tnylo-4-okβazdilo/metylu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 48 godzin, ochłodzono i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymujęc oczekiwany półprodukt. Całę ilość
159 726 tego półproduktu zadano mieszaninę 360 ml kwaau octowego 1 90 ml stężonego HCl, ogrzewano w atonia wrzenia pod chłodnleę zwotnę w ciągu B godzin, oohłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono B00 ml wody 1 eketrhhowano dwuurotnie po 1 iitrza mieazeniny iii ootenu etylu 1 eteru. Połączono warstwy organiczne, przeżyto i litrem wody i 1 Hteas solanki wysuszono /^80^/, odpędzono rozpuszczani^ pod zmnlejuonym olśnieniem, a pozostałość ohromatografowano rzutowo na żalu krzemionkowym, otoa^e Jako eiuent mieszaninę iii ataru 1 CMlg, uzyskujęo 34 g /81%/ całości tytułowego produktu w postaci oleju, który po jakimś ozaaia za^tt^ai.ł oię 1 olał taοpołaturę topnienia 7B - 80°C.
Syntezy 8-11. 4*/ 3-/płdatawiony/propionyio /benzaldehydy, apoaobaa opieanya wyżej w syntezie 4, rartępujęł oblorek /8-metylo-2-fβnyio-4-okeazołllo/matylu odpowiednio podstawionym oblork^m /^ηοΗ^/ meeylu eibo /teazolilo/ aetylu związek z eyntezy 3 przekształcono w następująca dalsze produktyi
Synteza | i Podstawnik 1 1 | * Wydajność • /V | 1 1 1 | Taοaβa·tura t^gisnia | |
B | 1 /-fenrlo-4-łoβezołll | 1 6B | 1 | olej | |
6 | i 2-/οβ1^βγί βnyroł-8-οβeylo-4-łkeaarłil | 1 38 | 1 | 78 - 80 | |
7 | , /-//-tSβnylo/85oBθtylo-4-okeβzołli | i 70 | 1 | żywica | |
8 | t /-//-furrio/-5-οβtrlł-4-oOθazrłll | ' 3B | 98 - 100 | ||
9 | 1 , 2-cr01ohβkβylo-5-aaayro-4-łkββarłil | i 29 | żywica | ||
10 | 1 2-fsnylo-4-tiazolii | i 41 | 101 - 104 | ||
11 | i /-fanylo-4-(łθtylOł58tiarol1l | 1 29 | 1 1 | żywica |
Synteza 12. /-/diαθtylo-tbUuryleslllOerβοaeryło/-prdydyoo-5-karOokθylan mee-ylu.
Oo 0,77 g /4,61 oomoa/ 2-/hydrokeyπθaylł/pirydynł-B-karbokeylanu metyiu w 10 al OMF /damety^^ornsmamLd^/ dodano 0,77 g /1,1 równowaannka/ chlorku dimθaylo-t-butyloβalllu 1 0,47 g /1,6 równowaannke/ in^az^u. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjne wylano do 30 ol wody i ekstrahowano 3 x 20 ml wody. Warstwy organiczna połączono, przemyto 2 x 20 ml wody, wysuszono /MgSO^/ 1 odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniom, uzyskując 1,32 g /100%/ tytuławθgł produktu.
Synteza 13. 3-/-2-‘>/diιaołyylłt«bbUylooalilokeyοeayyo/-B-plrydylo y-3-keto-propiłnion t-butyiu. W 10 al THF w tcsparaturze -78°C pomęczono 4,78 al /2,0 molowy roztwór w heksanie/ n-butylolitu, /<9,5 nr.ola/ 1 1,36 ml /9,7 οηο^/ diizopropyloaminy, ogrzano całość do temperatury pokojowej 1 ponownie ochłodzono do -780^ po czym d^ano 1,28 ml /9,5 mmm^/ octanu t-butylu i mieszano tę mieszaninę w temperaturze -78°C w ciągu 18 minut z wytworzeniem iłowej soli enolowej octanu t-butylu. Cały produkt z syntezy 12 /4,61 οηο^/ w B ml THF dodano do ochłodzonego roztworu soli anolłwea. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej 1 mieszaniu w tej temperaturze w ciągu 2 godzin mieszaninę reakcyjną wylano do B0 ml wody 1 ekstrahowano 4 x 20 ml eteru. Warstwy organiczne połęczono, wysuszono /MgS04/, odpędzono pod zmin^J szonym ciśnieniem, a pozostałość chromatograłowano na 4 mm płycie żelu krzemowego, eiuujęc mieszaniną. 3t7 eteru i heksanu,! uzyskano 0,94 g tynkowego produktu.
Synteza 14. 2-//dioetylo-t-bu tyl^osLil^loss^^metyl^o_7-B-/ 3-/2-f nnyłoB5οmatylo-4łk8azołllo/-2-/t-butoS8ykarbłnylł/-pΓopionylł./pirydyna. Wodorek sodu w ilości 107 mg /2,68 mmooa/ /6(% w oleju/ przemyto 3 x 3 ml heksanu i pouczono z B ml suchego OM. Oodano powoo!, w ciągu powyżej 2 minut roztwór 0,89 g /2,44 οιο^/ zwięzku z syntezy 13 w 4 ml OMF 1 mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1B minut i B minut w temperaturze B0oC z wytworzeniem przejScowego anionu beta-keto estrowego. W temperaturze BO°c dodano 0,506 g /2,44 οο^/ chlnrku /2-aθnylo-5οmatrlo-2-oksazoll.ło/matrlu 1 mlaβzaniną mieszano w temperaturze 700C w ciągu 3 godzin, ochłodzono 1 wylano do B0 al wody, po czym aOetaahowano 3 x 30 ol octanu etyiu. Warstwy organiczne połęczono, przemyto 2 x 20 al wody, wysuszono /MgSO^/ i odpędzono
159 728 pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano na 4 nu płycie żelu krzemowego, stosujęc Jako eluent mieszaninę 2i3 eteru 1 heksanu i uzyekujęc 0,71 g /5^^1 tytułowego produktu. Syntezę tę powtórzono w skali powiększonej 4,76 krotnie bez chromatografowania i uzyskano 6,43 g /ltX% tytu^iego produktu.
Synteza 15. 2-/*/dimetylo-4-butylosilllossy/metylo _/-5-/~3-/2-fenylo-5-metylo4-okβazołllo/propioiylo ^pirydyna. 6,43 g zwięzku z syntezy 14 połęczono z 50 ml CH2Cl2, dodano 50 ml kwasu trifluorocclowβgo i mieszano tę meazaninę w temperaturze pokojowej w clęgu 2 godzin. Rozpuueccelnlk odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, e pozostałość połączono z 250 ml nasyconego roztworu NaHCOg 1 ekstrahowano 3 x 250 ml octanu etylu. Pouczono waretwy organiczna, przemyto 1 x 250 ml wody, wysuszono /MgSO*/ 1 odpędzono pod z^^ni^Jszonym ciśnieniem, uzyskujęc 4,58 g surowego produktu, który carometografooanl ne żelu krzmnowym etosujęc Jako eluent mieszaninę Id heksanu 1 octanu etylu 1 uzyskano 2,53 g /4%/ oczyszczonego ty^^wago produktu.
Synteza 16. 5-/* 3-/2-fθnylo-5-netylo-4-oksazolilo/ploplonyloJ^-plrydyno^-natanol. 2,53 g zwięzku z syntezy 15 w 50 ml THF rozcieńczono 50 ml 1 normalnego HI, pozostawiono mieszaninę w temperaturze pokojowej ne okres 1 godziny, po czym odpędzono THF pod zmniejszonym ciśnieniem, a wodnę pozostałość ziθutralloowail NaHCOg 1 ekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu. Pouczono warstwy organiczne, przemyto 2 x 50 ml wody, wyθuszoil /MgS04/ 1 odpędzono pod znniejezonyn ciśnlaneem /pod koniec w tempaeaturze 50°C pod wysokę próżnię celem usunięcia w całości produktu ubocznego - alkoholu aU-iowtego/, uzyekujęc 1,8 g /0^%/ tytułowego produktu Jako ciało stałe o temperaturze topnienie 97 - 99°C.
Synteza 17. 5-/* 3-/2-fenylo-5-aetylo-4-oksazolilo/ploploiylo y-plrydyno^-karbonaldehyd. Połęczono 2,5 ml CHgClg 1 0,075 ml /1,10 ηη»^/ chlorku oksalilu 1 ochłodzono do -60°C. Utrzymujęc temperaturę -60®C («kroplono w cięgu 5 minut 0,17 ml /2,40 ηη^β/ OMSO w 1 ml CH2CI2 1 mieszano utrzymujęc temperaturę -60°C. Po 1 minucie dodano w clęgu 2 minut 0,32 g /1,00 mmm/ zwięzku z syntezy 16 w 1 ml CH2H2 1 kontynuowano mieszanie w temperaturze -60 °C w clęgu 15 minut, po czyn dodano 0,70 ml trlθtyloQalny, mneszanlnę ogrzano do temperatury pokojowej 1 wylano do 20 ml wody, warstwę wodnę oddzielono 1 ekstrahowano 1 x 20 ml CH^Cl^· Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgSO^f i odpędzono uzyekujęc 0,34 g surowego produktu w postaci brunatnego oleju. Reakcję powtórzono w większej skali stosujęc 0,24 ml chlorku okaeHlu n 8 ml CHgC^, 0,55 ml OKSO w 3 al CH2C^2 1 1,04 g zwięzku z syntezy 16 w 3 ml CH2CI2 1 2,26 ml tΓeetylesn1iy, uzyekujęc dodatkowo 1,21 g surowego produktu. Obe surowe produkty pouczono 1 chromatlgrafoweno na 4 mm płycie żelu krzemowego, uzyekujęc 0,44 g /32%/ tytulowago produktu, który ze względu na małę trwałość, natylhalast użyto do dalszego przerobu.
Synteza 18. 3-/6-bromo-2-tiθnylo/-3-eθloploploilαn mneylu. Oo kolby wysuszonej ned płomieniem zaopatrzonej w mieszadło 1 wkreplecz wprowadzono 1,95 g /0,045 ηη^β/ /6(% dyspersja w oleju/ wodorku sodu 1 50 ml węglanu d^ty^nego w 40 ml THF, następnie w^oplono 5,0 g /0,024 ηη^/ 2-acetylo-5bblomotiofθnu w 20 ml THF. Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenie pod chłodnicę zwrotnę w clęgu 2 godzin, po czym wylano do 250 ml wody zakwaszonej do pH - 2,01 normalnym HCl i ekstrahowano 3 x 200 ml eteru. Pouczono warstwy organiczne, wysuszono /MgSO4/ i odpędzono, uzyekujęc 6,4 g /9!%/ tytuloϋegl produktu w postaci oleju, tle Rf 0,42 /CKC-j/. W ten sam sposób 2-ecetyll-5-bronnll-/nefylopirol/ lub 2-acetylo-5-broinnol-/ bennzlooiiol/ przekształcono w 3-/6-bromOll-mnfyloo2-pirol1lo/-3kfθliplOiίoiian meeylu lub
3-/5-bΓonOll-benzylo-2-pirllilo/-3-eelpploploniai meeylu.
Synteza 19. 3-,^5-t>n^no-2-t iaiyll/-3-katl-2-/,' /2-eθnylo-5-natrll-4-ok8azoliOo/matylo _/iprliiliiai mneylu. 4,43 g /0,0168 nda/ w 15 nl OMF zwięzku z syntezy 18 wkΓlpllio nieazajęc do 0,74 g NeH /00 0185 ηη^/ /N% dyspersje w oleju uprzednio przemyte heksanem/ w nl DMF. Zaobserwowano eiθΓ/1czie wydzielenie się wodoru. Po mieszeniu w clęgu 0,75 godziny w tenppeaturze po którym to czasie ustało ϋydzialai1e się wodoru, w jednej porcji dodano 3,5 g /0,0168 nds/ chlorku /2-eenylo55-netylo-4-oksezolllo/netylu i pow^ałę
159 728 mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C w cięgu 18 godzin, ochłodzono, rozcieńczono 60 ml wody, zakwaszono 1 normalnym HCl do ρΗ·3 1 ekataahowano 3 x 90 ml mieszaniny 1:1 eteru 1 octanu etylu. Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgSO^/ 1 odpędzono rozpuszczalnik, uzyskujęc 6,89 g tytułowego produktu w postaci ciemno zabarwionego oleju o czystości wystarczającej do bezpośredniego użycia w następnym etapie syntezy. Jeśli zachodzi potrzeba produkt może być oczyszczony chrommaoggafleżnie ne żelu krzemowym przy użyciu Jako eluent mieszaninę 1:19 octanu etylu 1 heksanu do bardziej czystego w poetaci lekko zabarwionego oleju. Tym samym sposobem wytworzono 3-/5-bΓgoogi-/mθey/Og2-plrogilo/-3-kθto-2-/' /2-fenylo5-metylg-4-gksazolllo/matylg JZ-propionian metylu i 3-/5-brgmo-l-/bθnzylo-2-plragilg/-3-keto2-//2-fθnygo-5-matylg-4-gkeazolllo/metylg J/propionian metylu.
Synteza 20. 5-bromo-2-£ 3-fθnylg-5-mβtylo-4-gkβaaogllo/-pagpionylo/tio-en.
Oo 6,64 g /0,0153 ι^β/ zwięzku z syntezy 19 w 250 nl mieszaniny 1:1 metanolu 1 THF dodano 125 ml 1 normalnego NaOH 1 aleszano tę mieszaninę w temperaturze pokojowej w cięgu 4 godzin z wytworzeniem półproduktu kwasu 3-/5-brornoo--tlenylo/-3-keOo-2-/2-tnnygo-5-maOylo-4-okeazollgo/prppiogowego. Mieszaninę silnie zakwaszono 125 ml 10% HC. Kweśnę mieszaninę mieszano dalej w cięgu 4 godzin, po czym ekstrahowano 3 x 400 ml octanu etylu. Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgSO^/ 1 odpędzono uzyskujęc 4,7 g o/tugowθgg produktu w postaci oleju, tle Rf 0,55 /CHClj/· Tę sarnę metodę ^tworzono 5-baoom-2-£3-/2-fenylo-5-metylg-4oksazolilo/propionylo y-l-/metyloplrol/ lub 5-bromo-2-/' 3-/2-tθnylo-5-metylg-4-ok8azogllo/ proplonylo _/-i-/benzyloplrol/.
Synteza 21. 5-bΓgαm-2-£'l-hydrokβyy3-/2-fenylg-S-getylo-4-oksazolllo/propylo J\iofen. W 5 ml etanolu połączono 0,25 g /0,66 ammga/ zwięzku z syntezy 20 1 9 mg /0,22 ramoa/ NaOH4 1 mieszano w temperaturze pokojowej w cięgu 3 godzin. Etanol odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 5 ml wody, 1 normalnym HCl skorygowano pH do wartości 2 1 eketfθhowang 3 x 5 ml CHCC^· Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgS04/ 1 odpędzono, uzyskujęc 0,18 g /7TS%J tytuocwego produktu w postaci oleju; tle Rf 0,20 /CHCl^, 0,4 /w mieszaninie 1:19 octanu etylu 1 heksanu/. Tę sarnę metodę wytworzono 5-bromo-2-£l-/diaetylo-tbutylgslligok8y/33-2--fθnygo55=aθtylg-4“okβaaogllo/propylo>7-l-/Rotyloplrol/ i 5-bromo2--r'1-/ diaetylo=t-butylo8ililokey/-3=/2-f enylo=5-ιfetylg-4°okeαzolllo/propylo J7l-/benzyloplrol/.
Synteza 22. 5=brooo-2-/· l-/dfaθtygo=tbbu/ygooilglogoy/3-../2-fθ/yg---mπoo/lo-4gkβ<tzogllg/prgl/lg ^tiofen. V 10 al suchego OMF połączono 0,47 g /1,24 oBola/ zwięzku z syntezy 21,0 /3,12 fogι^^ iaidazolu, 0,24 g /1,56 ramoa/ chlorku dlooty/ogtobuto/ogtlllu 1 Bieszono tę nioazaninę n t^p^a^rze pokojowej o clęgu 18 godzin, po czym wylano do 50 ml nasyconego roztworu NoHCO^ 1 ekstrahowano 3 x 60 ra heksanu. Pouczono warstwy organiczna^ przemyto 2 x 50 ml 5% HCl 1 1 x 50 ml wody, w/euezgng /MgS04/ 1 odpędzono, uzyskujęc 0,22 g /36% 0/tugoHeęg produktu w postaci oleju; tle Rf 0,75 /w mieszaninie 1:19 octanu etylu 1 heksanu/·
Synteza 23. 5-/ l-/d0met/lg-t-bu0ylosililoSβy/---/2-fθ/yg---mme0/lo-4-okeazogilg/ propyle ytigfθng-2-karbonaldah/d. W 10 ml THF rozpuszczono 0,22 g /0,45 ommga/ zwięzku z s/ntaz/ 22 1 ochłodzono do -78°C. Strzykawkę wprowadzono 0,25 ml 2 molowego w heksanie roz^oru n-butyloll.tu /0,49 amole/ 1 powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w cięgu 20 minut. Dodano 0,3 ml OMF 1 ogrzano meszaninę do oem^θr^l:ua/ pokojowee, mieszano w cięgu 15 mnut, wylano do 25 ml wody 1 ekstrahowano 3 x 30 ml eteru. Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgS04/ i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskujęc 0,17 g /^5^ Oγtugowegg produktu w poetaci oleju. Tę semę metodę wytworzono 5-/” l-/dOmθtylo-t-butylosililokey/-3/2-fnnygo55omaOylo-4-oktezolilo/propylo y-l-0®θ/ygopagolo/-2-karbnfaieehyd i 5f l-/domao/lg0-butylgβililoksy/-3-/2-f eny^-S-me oylg-4-oktazolilo/pgopylo ./-l-/bθnzylgllaglg/-2-karbgnaldehyd.
Synteza 24. 5-/4-ace0/lgbθnzy/o/tiazglidyng-2,4-lion. Roztwór 87 g /0,32 mo^,/ kwasu 3-/4aace/ygofn/ylo/-bagooglpgopgonowego/ ^tworzonego według Cleland, Org. Synth. Vol.
51, str.l, 1971/ i 48,7 g /0,64 mola/ tiomocznika w 100 ml sulfolanu ogrzewano w temperaturze
105 - 11°°C w cięgu 5 godzin. Oo mieβzanin/ tej totono 162 ml 2 normalnej roztworu HCl 1
169 728 powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 106 - 11O°C w olęgu nooy· Po oohłodzenlu 1 rozolartozanlu wodę, zabrano 76 g tytułowego produktu /94%/ o temperaturze topnlartla 171 172°C.
Synteza 26· Acetal dletyoowy 4-/ 3-/2-p/nddyło/22-płooβnolło/-bnzailOehydu· Roztwór 1 g /4,8 ammoa/ 4-/dOβłoOymmotyło/aoełoOnnonu 1 0,64 ml /8,76 aimoi/ 2-pirydynokarbonallahylu w 20 al mmtanolu l 13,6 ml 1 normalnego NaOH mieszano w temperaturze poko— jowaj w olęgu 1 godziny. Roztwór roztańczono 30 al wody 1 akatrabowano 2 x 20 al eteru· Połęozona ekstrakty przemyto aolankę, wyauazono nad alarozanaa magnezu 1 zatężono. Produkt ołzyozłzono drogę chrłfflmtołgafll rzutowej /mleazanlna 2il hekaanu 1 ootanu etylu/ uzyekuJgo 0,76 g /88%/produktu w poataci oleju.
Synteza 28· 4-/ 3-/2-prrydyło/płOlłonyło/aβnzaldβhyd· Roztwór 0,76 g /2,8 mole/ związku z ayntezy 26 w 60 ml etanolu, zawlarajecy 80' mg 10% palladu na węglu uwodołnlono w aparata Parr'a pod olśnlenesii 0,346 MPa w clęgu 1 godziny· Katalizator odagozono, a przeegoz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuazczono w 10 al THP 1 6 nl 1 normalnego HCl, a mleazano roztwór w temperaturze pokojowej w olęgu nocy, po czym znoutrallłowanł 6 ml 1 normalnego NaOH, rozcieńczono 10 ml wody 1 ekat:rat^i^«^a^no 3 x 16 ml ootanu etylu, Połgczona ekstrakty przemyto 15 ml wody 1 16 ml aolankl, wysuazono nad alarmanem magnezu 1 z^glono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyakujgc 346 mg /68% tytu^tego produktu w oleju.
Wyparzane według wynalazku zwlgzki o wzorze 1 nadajg alg do atoaowania klinicznego Jako środki hlpogllcamlczne lub aipłcholθθtarłlemlczne· Ich przydatność do praktyki klinicznej potwierdzono w próbach działania alpłęllcβmlcznogł na myszach według naetgpujgcego poβtgpłwoαiθ· Mieazanej płci myszy C57BL/63 /pochod^ce z Oackaon Laboratory, Bar Harbor, Malna/ w wieku pigclu do ośmiu tygodni u^ieazczono po plgć aztuk na klatkg w atandardowych warunkach ałdowOl zwierząt. Po Jθdnotggodnłowym okresie aklimatyzacji zw.erzgta zważono 1 przez cewnik pobrano 25 mikrolitrów krwi przed rozpoczgc^t^m podawania laku. Próbki natychmlaat rozcieńczono ii5 roztworem ao^r^^m, zawla^Jącym 2,5 mg/ml fluorku aodu 1 2% aodowej heparyny 1 przechowano na lodzie do analizy mιtabbłltów· Zwlerzg^m w c^ggu pI/cIu dni podawano dzlonng dawkę leku 5-50 mg/kg i Jako kontrolę pozyt^ng 50 mg/kg ^gHazone według oplau patentowego Stenów Zjednoczonych Ammeykl nr 4 467 902 1 Sohda 1 ln. Cham.
Ph^ro. Buli. vol 32 etr. 4460 - 4465 /1984/ elbo aam nośnnk. W8ayntkle leki podawano z nośnik lam akłolajęcya oig z 0,2!% weggobj. mmtylocslulozy. W plgtym dniu zwierzęta zważono ponownie 1 przez cewnik pobrano próbki krwi do określenia poziomu mιtβbbłltóo· świeżo pobrana próbki contrylJgooanł w temppeeturze pokojowej w cl^ggu dwóch minut przy 10.000 xg. Supernatant analizowano na zawartość glikozy przy użyciu ABA 200 B^h^metc Anelyzar' , przy użyciu A-^ent ™ ^ucoze UV reagent ayatam /metofa aθk8Ołinaai/X'/, / xÓ^odyfl^kacja mmtody Richterich and Oauwoadθr, SchwoOzθrlacao Me^^iache Woocensnaelff, 101, 860 /1971// atoaujgc atandardy 20 , 60 1 100 mm/dl. Zawartość glikozy w plażmle wyliczano według równanie i Glikoza w plażmie /mg/dl/ - wartość próbki x 5 x 1,67 8,35 x wartość próbki, w którym 5 oznacza w^F^^ót^zynniik rozcieńczenia, o 1,67 oznacza korektę aemmrokrytl /przyjmując, że hemmtokryt wynosi 40%/.
TM A oznacza znak towarowy Abbott Labołarorioa, Diagnostic Otylalon, 820 Mia^on Strest, So, Pasadena, CA 91030. U zwierząt, które otrzymywały tylko nośnik, zwiękazony poziom glikozy pozosaał niezmieniony /zzędu 250 ι|/01/, podczaa gdy zwierzęta z pozytywnej próby miały obniżony poziom glikozy /zzędu 130 ι|/01.. WyrUki z badanymi zwigzkaei podawano w procentach obniżenie glikozy, to znaczy poziom gliko^ teki aam jak dle pozytywnej konsoli określano ne 100%. Bedinna, Jek opiamo niżej wykazuj, że ^Ι/ζ^ o wzorze 1 powoduj obniżania poziomu cholesterolu w aurowi^ taαkro. Do badań użyto aemice myszy /szczap CSyBr/cdy, otrzymane z Oackaon Laboł/roΓloa, Bar Harbor, toine w wieku 8 - 12 tygodni, po 24-ty/łdrlαJa a^tmatyzaccj, isJ/co wolny dostęp do wody i atrrlαΓloooJ karmy laboratoryjnej. Zwierzęta loaowo podzielono na trzy grupy po 6 - 7 zwierząt. W8ayntkle trzy grupy wzięto ne dietę iawlorrJąJą 0,7% cholesterolu, 31% aacharozy, 15,1% akrobii, 20% kazeiny, 17% celulozy,
4,5% oleju kukurydzianego, 5% oleju koksowego, 0,2% kweau cholowego, 4% aoli 1 2% witamin
159 728 w dowolnej Ilości w ciągu 18 dni pr^awanoj od 9 do 11 reno, a w ciągu ostatnich 5 dni podawanej doustnyo dozownikiem. Grupę kontrolne otrzymywała 5 ol/kg nośnika /01% wodny roztwór metylocelulozy/, a grupy badana otrzymywały badana związki w dawkach 0,1 do 10 mg/ kg/dzień z nośnikiem. Po czterech dniach dozowania, zwierzęta przagłodzono w ciągu nocy począwszy od godziny 17. Począwszy od piątego dnia badanej grupia podawano do końca badana związki, a trzy godziny póżnlaj zwiarzęta uśmlarcano przaz ucięcia głowy. Zabrano krew uśmiarconych zwiarząt 1 pozostawiono do skrzapnlęcla, po czym poddano analizie anzymatycznaj przy użyciu Abbott VP automatad analyzar na cholesterol HOL, cholaetaroia LOL 1 VLOL 1 na całkowitą zawartość cholesterolu. Oceniając na podstawia poziomu cholastarolu LDL+VLOL, łącznaj zawartości choleβterolu czy stosunku cholastarolu LDL*VLDL do cholastaroiu HOL, związki wytwarzana według wynalazku wykazują korzystna wyniki w obniżaniu poziomów cholesteroli.
Wytwarzana według wynalazku związki o wzorza 1 podaja aię klinicznie ssakom, w tym ludziom zarówno doustnia Jak 1 pozajelltowo. Podawania doustna Jast korzyβtnlejsze, jako łatwiajsze 1 baz bólu 1 zdeierwowanla towarzyszących zastrzykom. ^^dn^kża w warunkach gdy pacjant nia moża łykać laku lub Jaśli absorpcja po podaniu doustnym jest utrudniona w wyniku schorzanla iub innych odchylań od normy, ważna Jeet, ża iek moża być podany pozajelitowo. W obu przypadkach dawkę waha się w granicach 0,10 do 50 mg/kg wagi ciała pacjanta dzleiiie, korzystnla 0,10 do około 10 ng/kg wagi ciała dzieinle, podawana w całości lub w dawkach podzialonych. Wprawdzia optymalną dawkę dla indywidualnego pacjanta okraśla osoba odpowiedzialna za leczeiie, na ogół powinno się podawać na początku oniθJsze dawki za stopniowym ich wzrostem w caiu okradania najbardziaj odpowwedniej dawki. Sposób tan moża sią zmianiać zaiażnia od po8zczegóinegi związku 1 leczonego pacjanta.
Związki wytwarzana według wynalazku mogą być stosowana w postaci środków farmacautycznych, zawiarajęcych zwięzak albo Jago farmaceutycznia dopuszczalną sól w połączaniu z farmaceutycznia dopuszczalnym nośnikiem iub rozciańczalniklam. Oo odpowiednich farmacautycznia dopuszczainych nośników naiażą cantralna stałe wypełniacza i rozciańczalniki i staTylna wodna iub organiczna roztwory. Związki aktywna w takich kompoiycJαch farmaceutycznych zawarta są w ilościach zapawnlających pożądaną dawkę w podanym wyżej zakreśla.
Oo podawania doustiego związki mogą być łączona z idpowieinim stałym iub ciekłym ^dn^aem iub rozcieńczaiilkeem w formia kapsułak, tablatak, proszków, syropów, roztworów, zawiasin i tym podobnych.
środki farmaceutyczne, jaśli zachodzi potrzaba, mogą zawiarać dodatkowa składniki takie Jak środki zapachowe, słodząca, zaróbki 1 tym podobna.
Oo podawania pozaJelitiι:tego związki mogą być łączona za atarylnymi wodnymi iub organicznymi mediami, tworząc roztwory lub zawlasiny iniekcyjna. Na przykład mogą być stosowana roztwory w olajach aezaiiwym iub arachidowym, wodna roztwory glikolu pripylθnoiegi 1 tym podobne, Jak równiaż wodna roztwory rozpuszczalnych w wódzia farmaceutycznia dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związków o wzorza 1.
W^tw^i-zona tak roztwory iniekcyjna mogą być stosowana dożylnia, dootrzewnowo, podskórnia iub domięśniowo, przy czym dla iudzi podawania domięśniowa Jast korzystna.
Wynalazak ilustrują następująca przykłady, przy czym wynalazak nia ogranicza sią do szczagółów zawartych w przykładach. Użyta iomieilatura oparta jest na Rigaudy and Klasney, iUPACN imeeilature of Organia Chemistry 1979, Wyd. Pergamon Prass, Naw York, 1979. Skróty THF, DMF i DMSO odnoszą się odpowiednio do tatrahydrofuranu, iiietylotoiιnamidu i dimetylosulfitlenku.
Przykład 1. /-/~4-/3-/5imθtylo-2-tθnylo-4-oksαzolilo/-propioiyli/fenyiometyisno Jtiazoil-dyno^,4-^ϋ.
W 300 ml beziiiiegi atanolu połączono 16 g /0,05 4-/ O-ZS-metylo^-fenylo-4oksezolilo/propionylo J/banzaldehydu /związek z syntazy 4/, 11,7 g /0,10 tiezolidyni2,4-^do^nu i 0,85 g /0,01 piparydyny 1 ogrzewano tę meszaninę w tampersturza wrzanla pod chitotoicą zwrotną w ciągu 24 godzln, och^^ono o°C, rozcieńczono wolno 600 ml ataru 1 po maszaniu w tamperaturza 0°C w ciągu 1 godziny, tosączono surowy produkt, który ucia159 728 rano z goręcym /40-50°C/ kwasem octowym. Powstałą zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 300 ml eteru 1 odsączono, uzyskujęc 14,2 g /71%/ oczyszczonego tytułowego produktu o temperaturze topnienia 224 - 225°C. W ten eem sposób poddano reakcji 1,55 g /4,65 mamie/ 4-/ 3-/5-mβtylo-2-/4-matylofanylo/-4-oksazolilo/propionylo ybenzaieehydu,
2,20 g /6 —Ηθ/ 4-/ 3-/5-metylo-2-/2-naf tylo/-4lOk^azoliio/piopionylo ./-benzaldehydu,
780 mg /2,01 -«-^β/ 4-/3-/5-metylo-2-/4-/trifiuormmβtylo/aβnylo/44ookβanoliio//piopionylo Jbenzaldehydu, 470 mg /1,45 αβ^β/ 4-/ 3-/5-mθtylo-2-/5-mθaylo-2-furylo/-4-oksazoiill/ /ropllnylo .7benzaldehydu, 3,60 g /11,3 marnOa/ 4-/* 3-/2-/4-matylofanylo/-4-lkβazoiilo//roplonylo ./benzaldehydu 1 800 mg /2,4 muimOa/ 4-/” 3-/1,4-dimetylo-2-fanylo/-5-i-ilazolill/pripionylo '/benzaddehydu 1 d^yGano odpowiednio 560 mg &-/* 4-/^3-/5^rnety 1^o-^2-/4—tetylof znylo/4-oksβzol1lo/piopionylo/annyimαatylθno Jtizzllldyni-2,4-dionu o temperaturze topnienia 250 - 251°Cj 1 g S-£ 4-/3-/5mmatylo-2-2--afftylo/-4-okeaiolil//iropioyylo/afenllmαθtyaeno J tlazoHdym^^-d^nu o temperaturze topnienia 221 - 222°cj 300 ag 4-/3-/5-etyll-2-/
4-trlfluor-αstyloaθnylo/-4ikksβzollio/-pr/pionyio/fenylmαetyaeno _/tlβlolldyoo22,-ddionu o temperaturze topienia 244 - 245°Cj 310 mg 5-/- 4-/3-^j^l^-meity^^^2^/5-^^^t,^l^(^^:^-furyl.o^-4lk8βzoillo/-pro/lonyll/fanylo-eayllno Jtlazolldyno-2,4-dionu o temperaturze tl/nlaniz 236 238°Cj 1,30 g 5-£ 4-/3-/2-/4-mθtylofθnylo/-4.-oksazoll.lo/piopionylo/-f enylminety^no yilezoll.lyno-2,4-dionu o temperaturze topnienie 220 - 223°C oraz 670 mg 5-/4-/3-/1,4^1.ιηβΐγ1ο-2fanylo-5-i-ilzzolilo//pi/pionyio/-fβnyl-mβtyleno _/tieiollyyno-2J-dOonu.
Przykład II-VIII. 5-£ 4-/3-podstzaioneaprop/oiylo/fenyloα-tyleno ytiazoll^dyn^^2,4-dl^ony .
/aatępujęc podstawiony benzaldehyd użyty w przykładzie I molowymi równoważnikami związków z syntezy 5-11 tlβzolldyni-2,4-dion przekształcono w następujące dodatkowe produkty:
Przykład | Podstawnik | 1 1 1 τ | Wydaj ność * /V ' | Temfleeaturz topnienia /°c/ | ||
II | i 2-f enylo^-oksazoHl | 1 | 55 , | 228 - 230 | ||
III | < 2-/-etik8yf θnylol-/-sιzaylo-4-ok8azniil | 1 | 76 1 | 221 - 222 | ||
IV | 2-/2-tienylo/5--θtyli-4-lksβzoill | 1 | | 62 ‘ | 237 - 238 | ||
V | , 2-/2-furyio//-mmatylo-4-ok8azolil | 1 | 75 1 | 236 - 237 | ||
VI | * 2-cykllhθk8ylo-5-mθaylo-4-ok^aznill | 1 | 46 ' | żywicz8^ | ||
VII | . 2-f enylo-4-t lazom | 1 1 | 55 1 | 205 - 207 | ||
VIII | 1 2-fanylo-4--θayloo5/tiazoill | 1 | 35 1 | 208 - 210 | ||
U___-________________ | J |
a/ 1H^NMR /OMSO-d^ delta /ppm/ 1,2-2,0 /m, 10/, 2,2 /a, 3H/; 2,7 /m, 3H/i 3,3 /t, 2H/S
7,7 /d, 2H/| 7,8 /8. 1H/,· 8,1 /d. 2H/.
Przykład IX. 5-J 4-/33-l5·^mat.'j'}I^-^'2-f anyll-4-okββzolllo/piopionylo/bennylo _/tiaiolidyno-2,4-dion.
Tytułowy zwięzek z przykładu I w ilości 14,2 g w 800 ml THF w ζζζγζ^ Paar a uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieneem 0,345 Mpa w obecności 10 g Pd/C w cięgu 24 godzin. Katalizator odsączono przez ziemię okrzemkowę i przemyto THF. Połęczono przesęcz 1 płyn przemywaZący, odpędzono do konsystencji żywicy, która wykrystalizowała po rozcieraniu z 250 ml o^szenlny 1:1 heksenu i octenu etylu, dajęc po rekrystalizacji 11,4 g ty^Ownego ^o^ktu o temperaturze ti/nianl.z 145 - 146°C.
Analiza: wyliczono Hz ‘'23Η18Ν2θ4!*' 65,70 H 4,79 N 6,66 stwierdzono: C 65,67 H 4,76 N 6,59
Tym samym 8/osobβm przekształcono dalsze produkty z przykładu I:
z 520 mg - 150 mg 5-/”4-/3-/Smmatylo-2-/4-πιatylofθnyli/-4i0ksznillio/prόpionylo/bennyloJ dazoHdyno-2^-dOonu o temperaturze ti/nianiz 24° - 242°Cj )59 729 z 900 mg - 635 mg O-zL^-ZS-ZS-metylo-^-^-naftylo/-4-ok8azolllo/proplonylo/benzylo zolldyno-2(4-dlonu o temperaturze topnienia 168 - 189°Cj z 250 mg - 95 mg 5-/Γ 4-/3-55-netylo-2-/5-triUluorornetylofenylo/-4ookeazolilo/propionylo/ tanzyle JtiazolicJyno-SjA-dćnu o temperaturze topnienia 150 - 153°C| z 250 mg - 180 ag oleju G-/ 4-/^-/5-sl8eylo-2-/5-oetyll-2-furylo/-4-okaezolilo/propionyll/ benzyleJTiazoli.dyna-2.4~dlonu, przekształconego w eól eoiowę iziałaneem NaHCOg w metanolu, odparowanie i ponowne rozprowadzenie w octanie etylu - 120 mg o temperaturze topnienie 225°C /rozkład,orez z i, 12 g - 301 og E-/4-/3-/2-/4-aatylor enylo/-.ś-oksazolĆ-oZ-propioni lo/benzylo JZtiazoll.dyno-2 .'-idoonu o tempera turze topnienia 143 - 144°C.
Przykłady X - XVI. 5-/“ 45/3//lod8rawlon8/pΓopionyll/bθnzyll JT-tiazolldyno-2,4-dlony.
Spoeo/eu z poprzedniego przykładu związki według przykładów II - VIII przekształcono w dalsze naatępujące produkty·
Przykład | 1 Podot^wnik 5 t | ' Wydajno^ -JW- - | 1 ł -1 - | Temperatura topnienia . . Z°£/..... | |
X | 1 i 2-renylo-4-lksazolil | i 80 | 1 1 | 151 - 155 | |
XI | 1 2-/4-σ^^βγ ^nyloZ-S-oeey Ιο^-^ββζοΗΙ 83 | 1 | 173 - 174 | ||
XII | i 2-/2-tlnnylo/-5oιnetylo-’4-oksazolil | 1 1 82 | 1 1 | 157 - 158 | |
XIII | 1 2-,/2-0 urylo/-5-ϊ!etyλo-4-lkβιt£Olil | l 88 | 1 | 155 - 156 | |
XII | i 2-cykloheksy lo-E-meeylo^-okaazz Ul | 1 1 50 | 0 | 190 - 195a/ | |
XV | 2-0enylo-4-tlezolil | • 60 | 1 | 139 - 142 | |
XII | 1 2-f θnylo45<Bmt)?ylo-5~t iazol ll r | i 62 . ft. - - - - | 1 -i . | 118 - 120 |
a/ Jako sól sodowe wytworzona sposci/eo opisanym niżej w przykładzie XCIIX.
Przyk ład XVII. 5-/‘ 4-/3-/^o8enylo-5-αety-o-4-okaezolilo/-l-hydlok8y5 propylo/bonzy^ /tlezclldyno-2,4-dion.
Tytułowy produkt z przykładu IX w Ilości 0,70 g w temperaturze pokojowej zsuspendowano w 50 al lzopnpanolu, dodano 0,15 g NaBH/ 1 mieszlnl mieszaninę w cięgu 2 godzin, zatężono pod zoniejβlonym ciśnienearn do małej objętoóci, rozcieńczono 50 ml wody 1 ekatrehowano 2 x 200 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solankę, wysuszono /MgS04/, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatlgrafowano przy użyciu mieszaniny lii octanu etylu 1 heksanu - 1% kwasu octowego, uzyekujęc 0,32 g tytu-owθgo produktu o temperaturze npnienia &^^55°Cj tle Rf 0,40 /1:1 fieksanuctan etylu - 2,E% kwas octowy/j 0,28 /2:1 CtHClgieeer/.
Przyk ład XVIII. 5-//5-/3-/2r8θnylo-5-m8eyll545lk8Bzollll/-propllnylo/2-plrydylo //metyleno _tls2llidynl-2,4-dion.
Oo 0,42 g /1,35 m^oo^^/ zwięzku z syntezy 17 w 2 al etanolu dodano 0,315 g /2,7 οπο^/ tl^^zol.d^^no-2^-doonu 1 0,03 ml piperydyny. Mieszaninę ogrzewano w stenie wrzenie pod chłodnicę zwrotnę w clęgu 18 godzin, ochłlizlno 1 lisęczlnl 0,14 g /25%/ tytu-owθgo prliukeu o temperaturze topnienia 228 - 230°C.
Przyk ład XIX. 5-/ /5-/3-/2-fθnylo-5omθtylo-4-oksazolill/-l-hddloksypropylo/^-pirydylo JTaatylo .7tiazllidyno-2,4-dion.
Oo 0,14 c eytu-owθgl produktu z przykładu XVIII w 20 ol metanolu dodano 10 g 1% amalgamatu Na/Hg 1 mieszano całość w cięgu 3 godzin. Fazę orgenlcznę zi8kaneowβno, odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zadano 10 ml wody, skorygowano 1 normalnym HCl do pH-4,5 1 ekstreahowenl 3 x 10 ol CHgdg. Połęczono werstwy organi159 728 czne. wysuszono /MgSOo/, odpędzono pod zmniejszony· ciśnieniem. a 130 ng pozostałości zadano nleszanlnę 3i17 CHjOH i CHClg, przesączono przez warstwę żalu krzemowego, eluujęc tyo eanya rozpuezczelnikleo 1 uzyskano 92 ng tytułowego produktu w postaci plany.
1H-^NMR /CDC13/. delta /ppn/ 8.53 /d, 3- 1.8 Hz. 1H/. 7.95 /. 2H/, 7.74 /dd. 3 - 2.2.
8,1 Hz. 1H/. 7,42 /α, 3H/, 7.18 /d. □ - 8,0 Hz, 1H/. 4,91 /dd. 3 - 3,9. 8,3 Hz, 1H/,
4.83 /ddd. 3 1.4. 3,8. 10.2 Hz. 1H/. 3.77 /ddd. 3 - 3.5, 3.5. 16 Hz. 1H/, 3,34 /ddd,
- 1.6, 9.8. 16 Hz. 1H/. 2.69 /, 2H/, 2.33 /a, 3H/, 2,08 /a, 2H/.
W tan san sposób 480 ag 5-/4-/*3-/l,4^Llnetylł-2-fenylo-5-i·l/αzolllo/płopion/lo yfenylonetyyenoytlazłl/dynł-2,4-dłonu przekeztaccono w 166 ng 5-/~ 4-/l-hydrokey-3-/
1.4-dlmθtylł-2-fβn/lo-5-lmidβzolilo/prop/lo ybenzylo ytiazoliyyno-2,4-dlonu.
1H-NMR 7.6-7,1 /a, 9H/. 5.30 /fars. 1H/. 4.54 /t, 1H/. 4.15 /d,d, 1H/. 3.51 /a, 3H/. 3.40 /η, 2H/, 2.55 /rn, 2H/. 2,08 /β. 3H/, 1,80 /rn. 2H/.
przyk ład XX. 5-/~/_5-/l-/dimθ/yło---butylo8illłokt//-3-/2-tθn/lo-5·et/lo-4-łk8βzołllo/propylo/-2-tianylo ynetyleno y-tiałoll/yno-2,4-dion.
W 40 nl etanolu połęczono 1,81 g /4,1 anola/ zwięzku z syntezy 23, 0,96 g /8,2 nnola/ tiβzłlldyno-2,4-dłonu 1 0.1 al /0,82 anola/ piperydyny 1 całość ogrzewano w etanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 4 godzin. Rozpuszczalnik odpędzono pod zanlejezonyn ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 40 al acetanu etylu, przenyto 2 x 25 al 0,5 nornalnago HC1 1 3 x 25 al wody. wysuszono /MgS04/ 1 odpędzono, uzyskujęc 2,17 g ty^^wego zwięzku w postaci oleju; tle Rf 0.35 /CHCl-g.
W tan san sposób następujące 5-£ 1-/© dlaetyl^^t-buty^o^iJLi.l^key .7-3-/ poda tawiony-4-okeαzolllo ypropyyo ,/tiofeno-2-karbonaldehydy i
Podstawnikiłktszłlu ioość
2-/4-chłorofen/lł/-5-mtt/lo 2,130 gj 6,25 naole
2-/4-trllluołonetylo/tenylo 650 agi 1,3 nnola
2-/4-triflułromety/ołfsnylo-5-·et/lo 68^3 gi 13,4 nnola przekształcono w odpowiednia następujące 5-/~/'5-/l-/diItθtylo--bbutylo8ililokβy/33-yłodsteolony-4-ok8teolllo/yropy/oł-2-tiθnylo ./netylano y-t lazłlidynł-2,4-dłon/1 i
i i
i i
i i
i
Podstawnik! oksazolu
2-/4-chlorofanylo/-5-nstylo 2-/4-t rifluoroastylo/fenylo 2-/4-trffluoronetylo/fsnylo-5-aatylo i i
, Uość , ' 3,46 g · | tle Rf | |
0,45 | /1:3 | |
, 700 mg , | 0.35 | /1:4 |
' 8,10 g ' | 0.30 | /1:4 |
i i octan etylu(heksan/ octan etylu(heksan/ octan etylu(heksan/
Przykład XXI. 5-/ £ 5-/l-/dimetyło--bbutylotiliłoks//-3-/2-fθnylo-5attylł-4-okeezłliłoypłop/lł/-2-ttenylo ./metylo y-tiazłlidynł-2.4-dlon.
W 100 nl metanolu połączono 2,17 g /<4,0 anola/ produktu z przykładu XX 1 40 g 1,:% analgamstu Na/Hg i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3.5 godziny. Fazę organlłznę zdekantoweno 1 odpędzono do kor^^^stt^r^cc^ oleju, który zd/eytrgooanł w 50 nl wody. zakwaszono 6 normalnym HCl do ρΗ·2 1 ekstashowano 3 x 50 ml CH2Cl/. Połęczono fazy organiczne wysuszono /MgSOy 1 odpędzono, uz/tkując 1.56 g t/tułowθgł produktu w postaci oleju; tle Rf 0,60 /1(19 CH^OHi CHC^/. Z częściowę utratą atomu chloru z pierścienia aromatycznego 1 zamianę grup CFg na grupy CH/ inne produkty z przykładu XX przekształcono w nβstąyująłe 5-£ £ 5-/l-/dίmθtylo--bbutyłosilłlot///-3y/pαestowłon/-4-łksθzołilł/yrłpylo/-2-tiθn/lo /metylo /tiazol/dynł-2,4-dion/:
159 728
, Hość wyjściowe | Podeeawnik/l/ oktazlll | 1 1 Hość _ « . |
, 3,41 g | , 2-/4-chlorofθn-lo/-5-yat-ll- i -5lMiy-Ol/l :1/ | 1 1 i-fenylo- . i 2,60 g olej |
7,55 mg | 2-/4-metylofenylo/i | 360 mg olej |
• 7,38 g | • 2-/4-matylofenyll-5-mβtylo/- | i -,76 g olej |
J__________ |
Przyk ład XXII. S-££5-/l-hydrok8y-3-/2-fenylo-5-metylo-4-tiazolilo/pi'opylo/«2-tianylo /metyle Jtiazolidyno-2,-idion.
Tytułowy produkt z przykładu XXI w ilości 1,28 g 50 ml 6 normalnego HCl i 50 ml THF połączono 1 mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Nasyconym roztworem NaHCOg skorygowano pH roztworu do 3 i ekstaahowano 3 x 75 ml octanu etylu. Połączono ekatrakty organiczne przemyto 1 x 75 ml wody, wysuszono /Mg934/, odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, e pozostałość chroma togrefowem na 4 mm płycie żelu krzemowego stosując Jako eluant mieszaniną li9 octanu etylu i heksanu i otrzymano produkt o Rf 0,1, z którego uzyskano 0,51 g t-tulowθgo produktu w postaci olajui tle Rf 0,2 /ltl9 CH^OHtCHClg/·
Tą semą metodą inne produkty z przykładu XXI przekształcono w następujące odpowiednie 5-/ £ 5-/-h-ddlok8y-3-/pod3tawiony-^ok8aaollll/-propyl//-2-t1θ-υ1ο ./metylo /tiazoli> dyno-2,--dionyt
* Hość , wyjściowa | 1 i Podeok^zo^ .1- | 1 1 . . L - _ | Ilość * |
' 2.79 g | 1 2-/4-chlorofenylo/55moatylo i 2-f ϋγΙο-δ-Β^ ylo-/l li/ | 1 1 i | a/ ' 1,36 l |
' -,74 | i 2-/4-=^0^1^ enylo/i 1 | 1 | 3,70 b/ J |
1 800 mg | • 2-/4-ΟΘtylofθnyl/“5-mθtylo/- 1 | 1 1 | 260 mg c/ J |
a/ tle Rf 0,55 /1(1/ octan otylushaksan / b/ tle Rf 0,25 / «3 octan etylushekean/ c/ tle Rf 0,35 /1(9 octan otylushokean/
Tą samą metodą 600 ag /0,99 mmola/ odpowiedniego eteru ilmθtylo-t-but-lotililowθgo związku z przykładu XX przekształcono w 280 mg 5~££ 5-/lhhydroksy-3-/5-metylo-2-/4-trifluoro &tty'lo/fany}.o/-4-Όktazαl.il.Q/pΓQpyl//-2-'ltany'lQ Jmatylano ^tlzzoliyyno-2-4ddlonu j tle Rf 0,2 /lt3 octan etyluihaksan/.
Przykład XXIII. Sól sodowa 5-££5-/lκhydroksy-3-/2-tθnylo-5-yttyll--l tiazllilo/propyll/-2-ttenylo /metylo^itiazolidyrn-2,4-0^0^
W 5 ml eteru rozpuszczono 169 mg /0,40 ymyla/ produktu z przykładu XXII i dodano 69 mg /0,41 mmyls/ soli sodowej kwasu 2-etyllhtβStnnowtgo. Powstałą zawiesiną mieszano dodając 5 ml octanu etylu do l8lągni¢cii rozpuszczenia. Po msszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu μο- ot^ączono 63 mg tytubwego pro^ktu o temperaturze topnienia 206 - 210°C.
Przykład XXIV. 5-/ £5-/3-/2-tθnylo-5-yθtyll---tlβzolilo/ploplon-ll/ t ienylt^mmtyło /t iaoo 10^0-2 ,4-dion.
W 10 ml CHgClg rozpuszczono 0,16 g /0,37 ymyla/ t-tulowθgo produktu z przykładu
XXII i iliano 281 mg /0,75 ιηο^Ο/ dwuchromianu pirydynowego. Po całonocnym mieszaniu ilianl g ziemi okrzemkowej i -0 ml eteru, przesączono tą mieszaniną przez warstwą ziemi okrzemkowej 1 przemyto eterem. Połączono przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatograf owam na 2 mm płycie żelu krzemowego z graiiθπlowyy e^cwaniem mieszaniną
159 728
1(19 do lii octanu etylu 1 heksanu, w którym czwarte pasmo było pożędanym produktem.
Tytułowy produkt w ilości 110 mg odzyakano Jako biała ciało stała, dodajęc po rekrystalizacji z mieszaniny octan atylu/cykloheksen 88 mg oczyszczonego tytułowego produktu o temperaturze topniania 164 - 166OC.
Analiza i wyliczono dla Co.H,„N_0 .S_i C 69,14 H <4,25 N 13,57
Z1 lo Z 4 Z stwierdzono i C 28,89 H <4,25 N (3,30
Tę sarnę metodę pozostała produlcty z przykładu XXIX przekształcono w następująca odpowiednie 2-/”£* 2-/3-/podstawilny-4-okβsazlilo/proplonylo/tianylo J^matyle .7-tlazllidynl-2,4-dlony t
Kość wyjściowa | • 1 Podstawnik/i/ 1 | 1 Ilość 1 | -1- -- -- -- -- -, Ttmpetatfrt topnienie /Ί/ |
1,36 g | 2-/4-chloroftnyll/-5-ottyll 1 | /-fenylo- i | 1 |
, ^-motylo /1:1/ | • 550 og | , 145 - 149 | |
80 og | • 2-/4-oθtyllftnylo/- | 1 , 40 ag | ' 121 - 123 |
1.42 g | , 2-/4-ottyllftnyll/-5-ottyll | ' 1,36 g 1 | , 128 - 160 |
oraz z 240 mg 80 mg 2-/£ 2-/3-/5-matylo-2-/4-t rlf luorometylo/f enylo/-4-okβazillll/propllnylo/-2-teanylo Jmetyleno J-t jzolidyno^j-d^nu o temperaturze topnlenla 151 - 152OC.
Przykład XXV. Sól potasowa 5-f 4-/3-/2-frrylo/-2-propenlllo/bbenzylo J tlazolidyno-2,4-dionu.
W 10 ml etanolu, mleazajęc rozpuszczono 1/2 ag /1,1 omola/ 1-butaMienu potasu, po czym dodano 249 ag /1,0 aed^ 2-/4-acatylobanzyll/tlβlolldyno-2,4idlonu 1 dalej mieszano energicznie w ciągu 12 minut, a następnie dodano 106 eg /1,1 mods/ /-furfurolu 1 powstałę zawiesinę ogrzewano w stenie wrzenia pod chłodnicę zwrotną. Po 10 minutach mieszanina stała się klarownym roztworem. Po dalszych /0 minutach rozpoczęło się wytręcanie się produktu. Po 1 godzinie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę och^dzono mieszaninę do temperatury pokojowej uzyakujęc po wydzieleniu 1 przemyciu eterem 18/ mg tytuoowego produktu o temperaturze topnienia /50 - /52°C /1:1 octan etylu : heksan/ /% kwas octowy/.
Przyk ład XXVI. 2-/ 4-/2-//-f urylo/proplonylo/bθnzyll ^zcjdym/,4-dion.
W 40 el metanolu połęczono 4/0 mg tytułowegl produktu z poprzedniego przykładu 1 4/0 mg 10% Pd/C 1 uwodorniano w aparacie P^i^i-'a pod clśnlβntem 0,342 MPa w cięgu 4 godzin, po upływie tego czasu tle wykazała zużycie materiału oyJśclowθgo z pΓzaksztαłcentθm w pożądany produkt /Rj 0,8 w układzie rozwijaj^yii takim Jak w poprzednim przykładzie/. Katalizator odtęczonl i przemyto CH^Clg P^esę^ i CHgCl/ z przemycia pojczono 1 odpędzono rozpuszcz^niki, a pozostałość chromatografowam na 20 g Żelu krzemowego alufJJc mieszaninę 1:1 octanu etylu 1 heksanu///2% kwasu octowego i śledzęc przebieg tle, uzyskano 1/5 mg tytu< łowego produktu w postaci żywicy o wskazanych wyżej właściwościach.
Przyk ład XXVII. Sól sodowe 2-£4-/3-/2^uΓylo/propionnlo/-bbnzyio Jtiazol ldyno-2,4-dionu.
W / ml octanu etylu rozpuszczono ogrzuwajęc 1/5 mg /0,47 ornoj/ produktu z poprzedniego przykładu. Dodano 59 mg /0,47 οιτιο^/ soli sodowej kwasu 2-etył--aeStnlowθgl uprzednio rozpuszczonej w / ol octanu etylu. Tytułowy produkt w ilości 90 mg oddzielono w postaci białego ciała srolego o ^operet^ze topnienia /62 - /50^ /rozkład/·
Przykład XXVIII. 2-£ 4-/3-/l-hidroksy-3-/2-pirddyłoPrropylo/bbenzylo J ^szojdyc^/j-dun.
Mieszaninę 342 og /1,44 οηο^/ 4-£ 2-/2-piΓidyło/płopłonylo ^benzaldehydu, /10 mg /1,8 ηοο^/ tlazolidyno-2,4-dlonu 1 300 og /3,6 οβο^/ octanu sodu ogrzewano w temperaturze
14O°C w ciągu 30 minut. Utoorionę ^^^j ochłodilno, plkrftilnl 1 roztarto z wodę, e powotały
159 728
Jako półprodukt β·/' i/3·'-/r’-p·l.Γydyl.o/ρrłpionylo/bθnzyIo J-tlazolidyno-2,4-dlon oddzielono przez odsączania. Półprodukt tan rozpuszczona, w 16 nl metanolu 1 poddano działaniu 3 0 3% amalgamatu sodowego, mieszając rniaazaniną w olągu nocy. Roztwór zdakantowano, rozcieńczono 20 al wody 1 snautralizoweno 1 normalnym HCl, po czym akstrahowano 3 x 16 ml ootanu atylu· Połączono abstrakty przamyto 16 nl solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu 1 zatężono pod żaniojozonym cińnisniaHn Produkt ocu/azozono drogą chromarogcaf11 rzutowaj /16 li dichJ.e5‘?’Zιe·tan8ae^^9r!O?,./II iiKyr.kuiąo 50 ng ego olnła stalago,
HRM8 wyli.eaona dla lj;->Hat;,ng38» 343,111.5 stwiar^dzonej 343,1055
Przykład XXIX, &/4-/‘3-/5-mβtylo-2-fanylo-4-okββzołilo/-l·płopβnylo Jbanzyla ^^(^{^0^2,4-0^,
Roztwór 0,28 g tytuoowago produktu z przykładu XVII w 3 ml FgCCOGH ogrz^^wano w stania snanla pod ohłodnloą zwrotną w ciągu 6 godzin, ochłodzono 1 odpędzono, a poddano ohrQαstQocarii rzutowaj na żelu krzmmowym przy użyciu jako aluanta ftiaazaniny 30:1 CHgCCgl lHgOH, uzyskując 225 mg /94%/ rytutowago produktu o tamperaturza topnienia 66-67°C·
P r i y k 1 κ ó XXX. 5-/^4-/^3-/5--’Sβεylt>2-feeyloo44okθo/ołllo/propylo Jbbanzyla Jtił^łl,idyna>2„4-dion.
Tytułowy związak a popr^/dniego przykładu w lloócl 226 mg w 25 ml octanu atylu uwodorniono w alągu 18 godzin w «boano^! 225 mg Pd/C. Kiac^llzator odsączono przaz ziemią okrzemkową, ρrzezącl odpędzono, o pozostałość poddano chroαmroogerll rzutowaj na żalu krzamowym przy użyelu Jako alusnta mieszaniną 3t2 haksanu 1 octanu atylu, uzyekująz 130 mg /67% tytułw/ge z^^gzkij w postaci olajuj 1H-NMR /300 ΜΗ», Ο&13/, dolta /ppm/ 1,96 /kwint. 3 a 7,5 2H/, 2,26 /s, 3H/, 2,49 /t, 3 7,6 HZ, 2H/, 2,53 /t, 3 « 7,7 Hz, 2H/, 3,07 /dd, 3 - 4,1, 9,7 Hz, 1H/, 3,47 /dd,
14,1, 4,0 HZ, !H/c 4,47 /dd, 3 » 9,9, 4,0 Hz, 1H, 7,11 /AB, 3 - 8,5 Hz, 2H/, 7,15 /AB, 3 8,6 Hs, 2H/„ 7,37 - 7,42 /m, 3H/, 7,94 - 7,97 /s, 2H/, 8,64 /br, 1H/»
Przykład XXX· 5·/ 4“/3-/--metylo-2-f βnylo-4-okeazollZo/-Z-okβimizopropylo/banzyloJtiazolidyno-2,4-dion.
W 3 ml otanolu połączono 0,10 g /0,238 momoe/ tytuoowago produktu z przykładu XX, 0,041 g /0,895 chlorowodorku hydrokeyloemlny 1 2 ml pirydyny 1 całoóć mleszono w
Ι/ορο^^π/ pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym odpądzzno rozpuszczzanlk, a pozostałoóć rozpuszczono w 7,6 ml octanu atylu, prz^a^^to 5 al zlmnegz 18% Hl, a nastąpnia 6 ml solanki, wysuszono /MgS04/ 1 odpędzono, uzyskując 0,086 g tytułowago produktu w postaci białego ciała atolego o tamperβturze topnlania 202 - 2O5°CJ tla Rf 0,53 /1:1 hekaanioctan atylu/.
Przykład XXXII. 5-/~4-/3-/5-matylo-2-fanylo-4-okβaαołllo/-l-//θłokβylmlno/propylo/benzylo Jtlazolidyno-2,4-dion.
Sposobam opisanym w poprzadn^m przykłαdzie, zastąpując chlorowodorak hydroksyloaminy chlorowodorkiem m^tok8yloeminy 0,100 g /0,238 amałl/ produktu tytułowagł z przykładu IX pΓzekształconł w 0,090 g tytułowego produktu.który po dalszym oczyszczaniu przaz rakrystalizacją z octanu atylu i haksanu miał tamperaturą topniania 138 - 140°C.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowa1» Sptsób wytwarzanie pochodnych tiaztlidynt-2(4-dtonu t wzorze 1« w który· linia przerwane tznacza eweetuaanie drugie więżenie, V tznacza grup* -CHoCH-, -NaCH-, -CHaN- lub ettt siarki/ W tznacza grupę -CHj-t^CHOH, CaO, CaNOZ lub -CHaCH-f X tznacza etta siarkj tlenu, grupę -Nr1, -CHaN- lub -toC— Y tznacza grupę CH l.ub etta azotu, Z tznacza etta wodoru, /Cj-C^yaUkl, /Cg-C^/cykkotlkkl, fenyl, naftyl, pirydyl, furyl, tienyl, albt fenyl Jednt lub dwupptitawitny takiai saeyai lub różnymi grupami takiai Jak /Cj-C^alkil, trlUuoroaatyl, /C/-C//alktkβyk, etta flutru, chltru lub broau, z1 tznacza etta wodoru lub /C/-C.j/allkl, R i r1 każdy niezależny tznacza atta wodoru lub aatyl, a n aa wartość 1, 2 lub 3, ich flraacautycztla dopuszczalnych eoli kattonowych lub, Jeśli związek zawiera zasadtwy atta azotu, ich faraacertycztla dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasaai, znaaienny tya, że tianolidyno-2,4-ilon kondensuje eię z aldehydem t wzorze 2, ewβatualnia w chrttittβJ postaci eteru elK^we/t, Jeśli W tznacza grupę CHOH 1 w którya V, W, X Y, Z, Z1 1 n Baję wyżej pofone znaczenia 1 wytworztny z^^ęzek e^lentwy ewan^e^ie poddaje eię reduukjj, elbo tlazolidyto-2,4-ilon ptddaje się reakcji z prekursti^^wya związkiem o wzorze 3, w którya V, W, X, Y, Z, Z1 1 n iiję ^żaj ^tone znaczenie, a χ1 oznacza nuklatflt.owa grupę odezczepialna takę Jak atta chloru, broau. Jodu lub grupa aetylosuftonytowa 1 ewan^e^ie wytworzony zwięzek t wzorze 1 przekształca się w Jego -araacautyJntle dopuszczalnę sól kattonowę, albt faraaceutyJznla dopuszczalnę addycyjnę sól z kwasem, albt wytworzony zwięzek t wzorze l,w którya W tznacza grupę CaO lub CHOH ptddaje eię reduk^! z wytworzeniem zwięzku t wzorze 1, w którya W tznacza grupę CHOH lub CH2, albo wytworztny zwięzek t wzorze 1, w którya W tznacza grupę CHOH utlenia się z wytworzeniem zwięzku o wzorze 1, w którya W tznacza grupę CaO, albt wytworztny zwięzek t wzorze 1, w którya W tznacza grupę CHOH, a n aa wartość 2 lub 3, podt^^^e się dehyyiatecJl z wytworzeniom zwięzku o wzorze 1, w którya W tznacza grupę -CHs^ł^,, albo wytworzony zwięzek o wzorze 1, w którya W oznacza grupę CaO poddaje się reskeci ze zwięzkiem o wzorze HgNOR z wytworzanlea zwięzku o wzorze 1, w którym W oznacza grupę CaNOR.
- 2, Sposób według zastrz.l, znaaienny tya, że tlazolidyno-2,4-diot kondens^e się ze zw^zkiem o wzorze 2, w którya W oznacza grupę CaO lub CHOH 1 wytworzony zwięzok poddaje się redu^ci lub ze zwięzklea o wzorze 3, w którya W tznacza grupę CO lub CHOH·
- 3. Sptsób według Σββ^ζ.Ι, znaaienny tya, że sttsuje eię zwięzek o wzorze 2 lub 3, w których V oznacza grupę -CHaCH-, -CHaN- lub atta siarki, a n aa wartość2.
- 4. Sposób według Σβθ^ζ.Ι, znaaienny tym, że stosuje eię zwięzek o wzorze 2 lub 3, w których X oznecza atoa tlenu, Y oznacza tworzęcy grupę okeazoO-4-itowę, atoa azotu, Z oznecza /2-tlθtyl/, /2-^^1^ ^ny^ podstawio^ fenyl ^b naftyl a z1 oznacza 5-mθayl.
- 5. Sposób według zassrz.l, znaaienny ty a, ża stosuje aę, zwięzek o wzorze 2 lub 3, w któ^ch V oznacza grupę C-CH- lub atoa siarki, a Z oznacza 2-fe^^l..
- 6. Sposób według zβasrz.l, znaaienny tym, że stosuje eę, zwięzek 2 lub 3, w k^óy^ V Donnaca ggupę -CH-aH-, W (jonnaca grupę C«O, a Z oznacza 2-/2-^^1/,2-fenyl, 2-/4-iθaylo-fetyl/ lub 2-/2-naftyl/.
- 7. Sposób według n8StΓZnl, ntsalβnny tym, że stosuje się zwózek o wzorze 2 lub 3, w których X oznacza atoa tknu lub siarki., a Y oznacza twomęcy grupę oksazoO-5-iOowę grupę tlazol-4-l0owa lub tlθno0-5-00owa atoa azotu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1988/000733 WO1989008651A1 (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL278115A1 PL278115A1 (en) | 1989-10-30 |
PL159728B1 true PL159728B1 (en) | 1993-01-29 |
Family
ID=22208589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1989278115A PL159728B1 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-07 | The production method of tiazolidin-2,4-dion |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0332332B1 (pl) |
JP (1) | JP2610990B2 (pl) |
KR (1) | KR910000723B1 (pl) |
AT (1) | ATE87624T1 (pl) |
AU (1) | AU593754B2 (pl) |
CA (1) | CA1328873C (pl) |
CZ (1) | CZ285957B6 (pl) |
DD (1) | DD279245A5 (pl) |
DE (1) | DE68905639T2 (pl) |
DK (1) | DK108089A (pl) |
EG (1) | EG19168A (pl) |
ES (1) | ES2053977T3 (pl) |
FI (1) | FI93115C (pl) |
IE (1) | IE62776B1 (pl) |
IL (1) | IL89482A (pl) |
MX (1) | MX15171A (pl) |
MY (1) | MY103979A (pl) |
NO (1) | NO177008C (pl) |
NZ (1) | NZ228249A (pl) |
PH (1) | PH26572A (pl) |
PL (1) | PL159728B1 (pl) |
PT (1) | PT89912B (pl) |
WO (1) | WO1989008651A1 (pl) |
YU (1) | YU47066B (pl) |
ZA (1) | ZA891680B (pl) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5089514A (en) * | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
AU645112B2 (en) * | 1990-08-23 | 1994-01-06 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives |
GB9023585D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
TW222626B (pl) * | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer | |
US5175179A (en) * | 1991-09-25 | 1992-12-29 | Pfizer Inc. | Method for treating hypertension |
FR2696743B1 (fr) * | 1992-10-12 | 1994-12-23 | Adir | Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
TW245716B (pl) * | 1992-12-28 | 1995-04-21 | Takeda Pharm Industry Co | |
US5614544A (en) * | 1993-09-14 | 1997-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazolidinedione derivatives and their use |
US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
ATE376829T1 (de) * | 1993-09-15 | 2007-11-15 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Verwendung von thiazolidindionen zur vorbeugung oder verzögerung des auftretens des nichtinsulinabhängigen diabetes mellitus (niddm) |
US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
TW420669B (en) * | 1994-03-28 | 2001-02-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Pyridine type thiazolidines |
WO1996005186A1 (en) * | 1994-08-10 | 1996-02-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thiazolidinedione derivatives, their production and use |
US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
US5798375A (en) * | 1995-07-03 | 1998-08-25 | Sankyo Company, Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
IL120443A (en) * | 1996-03-18 | 2000-07-16 | Sankyo Co | Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis |
US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA973850B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
ZA973848B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
CA2257284C (en) * | 1996-05-31 | 2005-10-04 | Sankyo Company Limited | Remedy for autoimmune diseases |
US5885997A (en) * | 1996-07-01 | 1999-03-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US5985884A (en) * | 1996-07-01 | 1999-11-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
WO1998002183A1 (en) | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions |
WO1997041120A1 (en) * | 1996-07-26 | 1997-11-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
EP1006794B1 (en) | 1997-03-12 | 2007-11-28 | Robert W. Esmond | A method for treating or preventing alzheimer's disease |
DE19711616A1 (de) | 1997-03-20 | 1998-09-24 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen |
CA2294385C (en) | 1997-06-18 | 2007-06-05 | Smithkline Beecham P.L.C. | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
GB9715306D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
GB9715295D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
HUP9902721A2 (hu) * | 1997-11-25 | 1999-12-28 | The Procter & Gamble Co. | Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület |
WO1999030739A1 (fr) * | 1997-12-16 | 1999-06-24 | Sankyo Company, Limited | Remede contre la leucemie |
DE69939485D1 (de) | 1998-11-12 | 2008-10-16 | Smithkline Beecham Plc | Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin |
AR023700A1 (es) | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Plc | Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina |
GB9824893D0 (en) * | 1998-11-12 | 1999-01-06 | Smithkline Beckman Corp | Novel method of treatment |
US6191154B1 (en) | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
JP2001072592A (ja) | 1999-07-01 | 2001-03-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | テロメラーゼ阻害剤 |
AU6340600A (en) * | 1999-07-01 | 2001-01-22 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
US6878749B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
AR028299A1 (es) | 1999-09-17 | 2003-05-07 | Novartis Ag | Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes. |
US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
DE122008000018I1 (de) | 2000-01-21 | 2008-08-14 | Novartis Pharma Ag | Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica |
JP2001199888A (ja) | 2000-01-24 | 2001-07-24 | Fujimoto Brothers:Kk | 糖尿病治療剤 |
US6680387B2 (en) | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
AU2001294673A1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis |
US6452014B1 (en) | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
US8268352B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
US8216609B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
USRE46792E1 (en) * | 2005-11-15 | 2018-04-17 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxazole compound and pharmaceutical composition |
US20120094959A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Bonnie Blazer-Yost | Treatment of cystic diseases |
US9623015B2 (en) | 2012-11-05 | 2017-04-18 | Commissariat À L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) | Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a STAT5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse |
US10034868B2 (en) | 2014-11-04 | 2018-07-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
US4703052A (en) * | 1985-05-21 | 1987-10-27 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinediones |
HU217432B (hu) * | 1988-03-08 | 2000-01-28 | Pfizer Inc. | Eljárás tiazolidin-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a vegyületek és a készítmények |
US5061717A (en) * | 1988-03-08 | 1991-10-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
-
1988
- 1988-03-08 MX MX1517189A patent/MX15171A/es unknown
- 1988-03-08 WO PCT/US1988/000733 patent/WO1989008651A1/en active IP Right Grant
-
1989
- 1989-03-01 DE DE8989302017T patent/DE68905639T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-01 ES ES89302017T patent/ES2053977T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-01 EP EP89302017A patent/EP0332332B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-01 AT AT89302017T patent/ATE87624T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-03 IL IL89482A patent/IL89482A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-06 MY MYPI89000271A patent/MY103979A/en unknown
- 1989-03-06 PT PT89912A patent/PT89912B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-06 ZA ZA891680A patent/ZA891680B/xx unknown
- 1989-03-06 CA CA000592855A patent/CA1328873C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-06 EG EG11789A patent/EG19168A/xx active
- 1989-03-07 PL PL1989278115A patent/PL159728B1/pl unknown
- 1989-03-07 CZ CS891439A patent/CZ285957B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 KR KR1019890002787A patent/KR910000723B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 AU AU31078/89A patent/AU593754B2/en not_active Ceased
- 1989-03-07 YU YU47989A patent/YU47066B/sh unknown
- 1989-03-07 NZ NZ228249A patent/NZ228249A/xx unknown
- 1989-03-07 DK DK108089A patent/DK108089A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-03-07 IE IE73889A patent/IE62776B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 DD DD89326340A patent/DD279245A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 PH PH38301A patent/PH26572A/en unknown
- 1989-03-08 JP JP1055968A patent/JP2610990B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-06 FI FI895258A patent/FI93115C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 NO NO894425A patent/NO177008C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL159728B1 (en) | The production method of tiazolidin-2,4-dion | |
RU2444518C2 (ru) | ПРОИЗВОДНОЕ ТИАЗОЛА КАК PPARδ ЛИГАНД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ, КОСМЕТИЧЕСКИЙ И ДИЕТИЧЕСКИЙ ПИЩЕВОЙ ПРОДУКТ, СОДЕРЖАЩИЙ ЕГО | |
KR910005415B1 (ko) | 티아졸리딘디온혈당강하제 | |
JP3906935B2 (ja) | N−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
US6306854B1 (en) | Chemical compounds | |
JPH01186884A (ja) | 低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン | |
JP4697973B2 (ja) | 代謝障害の処置のための化合物 | |
AU594899B2 (en) | Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents | |
TW201121544A (en) | Novel phenol derivative | |
LU81613A1 (fr) | Nouvelles spiro-oxazolidine-diones | |
JP2000507270A (ja) | 新規置換2,4―チアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物 | |
JP2020509005A (ja) | N−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物とその調製方法及び用途 | |
JPS6144868B2 (pl) | ||
JP2005527624A (ja) | スルホン肝x受容体調節因子 | |
JPH04247082A (ja) | 新スピロ〔4.5〕デカン化合物および医薬品組成物 | |
IL291898A (en) | Quinone-, hydroquinone-, and naphthoquinone- analogs of vetiquinone for the treatment of mitochondrial disorders | |
JP6303031B2 (ja) | Ii型糖尿病を処置するためのgpr120アゴニストとしてのイソチアゾール誘導体 | |
JPH0611739B2 (ja) | N―[6―メトキシ―5―(パーフルオロアルキル)―1―ナフトイル―n―メチルグリシンおよびチオナフトイル類似体 | |
JPH0647576B2 (ja) | 新規血糖降下剤 | |
JP4538072B2 (ja) | 新規フェニル酢酸誘導体 | |
WO1994022845A1 (en) | Benzothiazole compound, process for producing the same, and use thereof | |
JP3660395B2 (ja) | フェニルスルホン誘導体及びその製造方法 | |
CN111393421A (zh) | 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用 | |
WO2007085203A1 (en) | New substituted pentabasic azaheterocyclic compounds and its use of treating protein aging disease | |
SU1766260A3 (ru) | Способ получени производных тиазолидиндиона-2,4 или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами |