PL159728B1 - The production method of tiazolidin-2,4-dion - Google Patents

The production method of tiazolidin-2,4-dion

Info

Publication number
PL159728B1
PL159728B1 PL1989278115A PL27811589A PL159728B1 PL 159728 B1 PL159728 B1 PL 159728B1 PL 1989278115 A PL1989278115 A PL 1989278115A PL 27811589 A PL27811589 A PL 27811589A PL 159728 B1 PL159728 B1 PL 159728B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
choh
hydrogen
Prior art date
Application number
PL1989278115A
Other languages
English (en)
Other versions
PL278115A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL278115A1 publication Critical patent/PL278115A1/xx
Publication of PL159728B1 publication Critical patent/PL159728B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06Antihyperlipidemics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania pochodnych tiazolidyno- 2,4-dionu o wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza e w e n tu a ln ie d ru g ie w iazan ie, V o z n a c z a g ru p e -C H = C H -C , -N = CH-, -CH = N- lub atom siarki; W oznacza grupe -C H 2-; C H O H , C = O , C = N O R lub - C H = CH-; X oznacza atom siarki, tlenu, grupe -N R 1, -C H = N- lub -N = CH; Y oznacza grupe C H lub atom azotu, Z oznacza atom wodoru, (C 1- C 7)alkil, (C3- C 7)- cykloalkil, fenyl, naftyl, pirydyl, furyl, tienyl, albo fenyl jedno lub dw upodstaw iony takimi samymi lub róznymi grupam i jak (C 1- C 3)alkil, trifluorometyl, (C 1- C 3)alko- ksyl, atom fluoru, chloru lub brom u, Z 1 oznacza atom w odoru lub (C 1- C 3)alkil, R i R 1 kazdy niezaleznie ozna- cza atom w odoru lub metyl, a n ma wartosc 1, 2 lub 3, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationowych lub, jesli zwiazek zawiera zasadowy atom azotu, ich farm a- ceutycznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze tiazolidyno-2,4-dion kondensuje sie z aldehydem o wzorze 2, ewentualnie w chronionej postaci eteru sililowego, jesli W oznacza grupe C H O H , i w któ- rym V, W, X, Y, Z, Z 1 i n m aja wyzej podane znaczenie i wytworzony zwiazek etylenowy ewentualnie poddaje sie redukcji, albo tiazolidyno-2,4-dion poddaje sie reakcji z prekursorow ym zwiazkiem o wzorze 3, w którym V, W, X, Y, Z, Z 1 i n m aja wyzej podane znaczenie....................... Wzór 1 PL PL PL PL

Description

B, sposób według zoatrs.i, znamienny t y b, że stosuje alę zwięzek 2 lub 3. w któryoh X oznacza grupę -CHwN-ja V oznacza grupę CH tworzęcę grupę piryd-2-yOowę atom azotu lub X oznaozo atom tlenu, a Y oznacza tworzęcę grupę fur-2-ylowę grupę CH»
Praadmiotan wynalazku jest opoeób wytwarzania poohodnyoh tlazolddyno-2,4-dionu o ogólnym wzorze 1, w którym linia przerywana oznacza ewentualnie drugie więżenie, V oznaoza grupę -CH«CCh, -n«CH-, -CH»n- lub aton siarki, w oznóoza grupę -CH2-· -CHOH, C«O,
CaNOR ^ub -CH>·CHH, χ oznacza aton eiarki l.ub tlenu alt>o grupę “NR1, -CH«N« l.ub -^^^ Y oznaozo grupę CH lub aton azotu, Z oznacza aton wodoru, /C^-Ct/oIOi&I, /Cg-CT/cykkoolkkl, fenyl, nsftyl, plrydyl, furyl, tianyl lub fenyl podstawiony Jednyn lub dworna toilni earnymi lub różnymi podatc-wnikami jak /Cj-C^alkll, trfO1uorznβtyl, /Cj-Cg/alkokeyl aton fluoru, ohloru lub bromu, z3 eztoozo aton wodoru lub /ο^-Ο^β^ΙΙ, R 1 R1 każdy niezależnie oznaoza atorn wodoru lub metyl, a n na wartość 1, 2 lub 3, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli koteonooych lub Jeśli zwięzek o wzorze 1 zawiera zasadowy atom azotu Jego farmaceutyczmle dopuszczalnych soli addycyjnych z
Zwięzki wytwarzane sposobem według wynalazku działaję w poetaci odpowiednich órodków farmaceutycznych hlpogllcemOcznle 1 hlpecl’ιoeθβtθrocθβtcznle.
Mino wcześniejszego odkrycia insuliny 1 jej powszechnego atzazianlt w leczeniu cukrzycy i następnego odkrycia 1 stosowania aulfoęyfo«zczęlkói /na przykład ch^^^pam^, tzlbutanll, actteheksemld, tdezamid/ i biguatldói /na przykład phenoformin/’ Jako doustnych środków hlpfglicθmlcznycht moOliizścl leczenie cukrzycy sę nadal mnnaj niż zedowilajęcea
Stosowania insuliny, niezbędne u około 10% chorych na cukrzycę, u których syntetyczne środki hlpoglicemlcznt sę nieskuteczne /typ 1 cukrzycy, uzależnionej od insuliny/ wynaga wielokrotnego podawania w cięgu dnia, przeważnie w poataci własnoręcznie wykonywanych zastrzyków. Określenie prawidfowtgf dawkowała insuliny wymaga częstego oznaczenia cukru w moczu lub we krwi. Podanie zbyt dużej dawki insuliny w^A^ifuJe b^ogll^m^, której skutki ^zalęg^ę się od niewielkiego odchylenia zawartości glikozy we krwi, poprzez śpięcza nawet aż do zgonu. Leczenie iX typu cukrzycy /brak zależności od insuliny/ przeważnie polega na połęczeniu diety, ćwiczeń 1 środków doustnych, na przykład sulfonyfo«fcztliśw, a w bardziej ostrych przypadkach insuliny, jednakże klinicznie ^^^^ępujęcyn przypadkon hlpogllceniO towarzyszę niestety inne toksyczne objawy, które ograniczaję ich stfsfiante.
W keżdyn przypadku, gdzie jeden z tych środków noże zewieśś, w indywidualnych przypadkach inny noże okazaó się skuteczny. Jest więc ^zywsta, że lenieje cięgła zapotrzebowanie na środki hipfgllct«lczne, które byłyby nniej toksyczne lub bardziej skuteczne tan gdzie inne zawodzę.
Ponadto stwierdzono, że βΟο^Ζυοο Jest Jednę z wiodęcych przyczyn zgonów w Stanach Zjednoczonych 1 w Europie Zachodonej. Patologiczne następstwa, prowedzęce do miażdżycy 1 ciężkich schorzeń serca opisali szczegółowo Ross 1 Glomaet z New England Oournal of Maddcine, 295, 369-377 /1976/· Najwcześniejszym stadlurn tych zmian Jest tworzenie się pasemek tuuszczowych w arteriach szyjnej, wieńcowe, mózgowej 1 w aorcie. Sę one zabarwione na żółto dzięki obecności złogów llpdóów znalaz^nych zasadniczo w komórkach mięśni gładkich 1 makrofagach wewnętrznych ścianek arterii 1 aorty, większość tych Uplóów stanowi cholesterol 1 estry cholasterylowe. Przypuszcza się, że większość cholesterolu ^^(^^ępujęcego w pasmach tuuszczowych się z plazmy. Ze swej strony te pasma tłuszczowe sę powodem rozwoju włóknistych płytek, które składają się z nagromadzonych komórek wewnętrznych mięśni gładkich obłożonych Oppddemi 1 otoczonych przez dodatkowe lipidy komórkowe, kzlegem, eOestynę 1 lΓztezglikaęy. Kooóóki dodatkowe złoża tworzę włóknistę pokrywę zkrywającę głębiej osad
159 728 odpadów komórkowych 1 nadmiaru pozakoaórkowego tłuszczu. Tłuszcz ten składa się głównie z wolnego 1 zestryfikowanego cholesterolu. Płytki włókniste tworzę się wolno, ale z czasem staję się zwapniało 1 nekrotyczne, przechodząc w skomplikowana uszkodzenia* wywooująca zatykania arterii 1 tendencję do zakrzepów ściennych 1 skurczu mięśni arterii, co charakteryzuje zaawansowaną miażdżycę.
Ewidencja epidemiologiczna zdecydowania stwierdziła, że h^a^lA^enla stanowi główny czynnik ryzyka, wywoouJęcy schorzenia sercowo-naczynlowe z powodu miażdżycy. W ostatnich latach czołowi specjaliści medycyny ponownie położyli naciek na obniżenia poziomu cholesterolu w plażmie 1 w szczególności na małę gęstość cholesterolu llpopΓoeβtoowθgk Jako podstawowy krok w proweneci schorzeń sercowo-naczyniowych. Rozpoznano, że górna granica uważana za noraalne* sę obecnie znacznie niższa niż uważano dotąd. N wyniku tego znaczne część społeczeństwa zachodnich państw uznana została Jako objęta wysokim ryzykiem rozwoju 1 postępu schorzeń sarc^o-naczyniowych wywołanych tym czynnikiem. Szczególnie wysoce zagrożone sę Jednostki pot^lada.jęce niezależna dodatkowe czynniki ryzyka poza hlperlipidemlę Takimi niezależnymi dodatkowymi czynnikami ryzyka sę nietolerancja glikozy, przerost nadciśnienia lewej komory 1 płeć męska. Choroby sercowo-naczynlowe przeważają wśród chorych na cukrzycę, e co najmniej w części za względu ne istnienie szeregu niezależnych czynników ryzyka. Skuteczna leczenie hiperlipidemii w całi społeczeństwie, a u chorych na cukrzycę w szczególności Jest zatem wyjątkowo ważnym prob^inem medycznym.
Pieiwazya krokiem zalecani w postępowaniu leczniczym wobec hiperlipidemii jest interwencja dietowa. Ponieważ sama dieta nyln>kuJe odpowiednie reakcje u niektórych jednostek, wielu innych pacjentów pozostaje nadal pod wplOtam wysokiego ryzyka 1 musi być leczona farmakologicznie. Nowe leki do leczenia ΚΙ^γΙ^^θ^Ι sę zatem wielkim dobrodzieJeowem dla licznych chorych o wysokim ryzyku rozwoju schorzeń serckno-naczynlknych. Skuteczne leczenie zarówno hiperlipidemii i (ι^θ^Ι^οι!! związanych za stanem cukrzycowym. Jednym środkiem terapeutycznym Jest szczególnie pożądane.
W uzupełnieniu do cytowanych wyżej środków hipogli^c^i^mi^cz^n^ch szereg innych związków opisano jako posiadająca tan typ aktywności, na przykład przez Blanka / Burger» Mdir^i-nal Chamlatry, czwarta wydanne, część il, Oohn Wilay and Sona, N.Y. /1979/ str.1057 1080 /.
W opisie latθnkowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 367 234 przedstawiono oksacolidynoiiozy o działaniu hilkgllcenlicznym o wzorze 4, w którym pie^doń fenylowy ne ogół joat Jedno- lub nielopoiate'nlozy w pozycjach orto/meta. Pochodna p-podstawlona, z wyjątkiem analogu l-fluokoeθnykowego, sę albo nieakt^^na lub aaję niaki poziom aktywności hίlogliyealcznaj .
W opisie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 342 771 przedstawiono oksacolitznodkznooe środki hllkgllcθmίycnr o wzorze 5, w którym Y oznacza etom wodoru lub grupę elko^ylową, Y* oznacza etom wodoru lub gru al^Ćową, a Y oznacza atom wodoru bb chlorowca.
W opisie patenom^i Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 617 312 przedstawiono hipogUceaiczne oksazolidynodo^ o wzorze 6, w k^rya Rc oracza niżs^ grupą aU^owę, X® kcnαycα atom fluoru,· chloru l.ub bron, a Y® kczacca atoa wodoru, chloru, niższę grupę alkilową lub elkkkstlooą. W zasadzie związki powinny być podstawiona grupą elkoksylową w położeniu orto, podczas gdy podstawienie w położeniu para ogranicza się do stanu chlorowca lub powinno być zielkistenlknθ.
W opisia lβtankowΊ Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 340 605 przedstawiono hipoglicamiczne zwięzlil o wzorza ty w Ictćirya R® oznaczę nίęcezla bb dższą gru alki^oow^ a Jeśli. R^ oznacza ewentualnia podstawioną pięcio lub tceści.kyckonowę gru heϊο^^^Ιοζπ0 l 2 zawierającą jeden lub dwa heteroatomy wybrana z atoaea azotu, tlenu lub siarki, to L 1 L każdy niezależnie może być atoaaa wodoru. Opia rając się na braku aktywności Ki^gl^ci^^ej obniżaniu trigliaerydów w plazmie nieetB^wych analogów zasugerowano przez Sohda 1 in. w
Cham. Pharm. Bulb. Oapan, Vol. 30, str. 3580-3600 /1982/, że zakreślona Unią przerwaną część wzoru strukturalnego, wraz z ato^y# atomam tlenu reprezentuje cαeayniycą cechę przy159 728 datnej aktywności tego szeregu zwlęzków.
W opisie patenoowym Stanów Zjednoczonych Ameeyki nr 4 703 052 przedstawiono hipoglicenlczna tlazoliyynodlony o wzorze 8, w którym linie przerywana oznacza ewentualnie drugie więzanla( R* oznacza atom wodoru, grupę matylowę lub etylowę, X& oznacza atom
L L· tlenu, elerki, gru SO, S0_. CH_, C«0, CHOH Iu- NR , R oznacza atom wodoru lub gruacylowę, rS, r 1 r każdy oznacza atom wodoru lub grupę wai/lowę, a RJ oznacza ewennualnie podetawlonę grupę fenylowę, benzylowę, fenetylowę lub etyrylowę.
Sposobem według wynalazku wytwarza elę zwięzki o wzorze 1, w którym V, W, X, Z« 2^, R, r! 1 n maję wyżej podene znaczenie w tan spób, żei a/ jeśli linie przerywana oznacza drugie więżenia tlazelidyto-2,4-dlon poddaje elę kondensacji z aldehydem o wzorze 2, swee^^nie w postaci chronionej. Jako eter allloowy, jeśli W oznacza grupę -CHOHj b/ Jeśli linia przerywana nie oznacza drugiego więżenia wstępnie utworzony zwięzek o wzorze 1, w którym linia przerywane oznacza drugie więżenie, poddaje się redukcji) c/ Jeśli linie przerywana nie oznacza drugiego więżenia tiazolidyno-2,4-deot poddaje się reakcj ze zwięzkec o wzorze w ktorym X* oznacza nukleoHtowę grupę oitezczepial^ tekę Jak atom chloru, bromu, jodu lub grupę melyloβulfenylewę, a V, W, X, Y, Z, 1 n maję wyżej podane znaczenie oraz jeśli zachodzi potrzeba:
d/ wetępnle utworzony zwięzek o wzorze 1 przekształca elę w Jego farmaceutycznie dopuszczał nę sól katlonowę, e jeśli zwięzek o wzorze 1 zawiera zasadowy atom azotu eweetualnle w Jego farmaceutycznie dopuθlczalnę sól eddycyjnę z kwasem.
Korzystne sę zwięzki, w których linia przerywana nie oznacza więżenia, zwłaszcza Jeśli W oznacza grupę C-0 lub CHOH. Bardziej korzystne eę zwięzki, w których V oznacza grupę -CHsCHh, -CHaN- lub atom siarki, a n ma wartość 2, zwłaszcza te zwięzki, w których X oznacza atom tlenu, a Y oznacza atom azotu, X oznacza etom siarki., e Y oznacza atom azotu,
X oznacza etom siarki., e Y oznacza grupę CH lub X oznacza grupę -CH»N-, a Y oznacza grupę CH. W najbardziej korzystnych zwlęzkech X oznacza atom tlenu lub siarki, a Y oznacza atom azotu tworzęcy grupę ekθazoe-4-ieooę, okeaazo-5-llowę, tiazol-4-ioowę lub tiezol-S-loowę, a zwłaszcza grupę 2-^/2-taanylo/, /2-furylo/, fonylo lub podstawiony fenylo ^-5-00^10=4oksazolllowę.
Ze względu ne ławwość wytwarzanie 1 poziom aktywności do najbardziej korzystnych należę neetępujęce zwięzki i
S-f 4-/73-/2=fanylo-5“aθtyeo44eok8azelieo/peopeonyle _/-benzylo ytlazolidyne-2,4-ilot|
5-/J5-/l-hydroksy-3»/2-fetylo-5=oetylo-4-okβaaoeile/-propylo/=2-ρiryiyle ymseylo /tiazolldyto-2,4-diot|
5-£ f 5-/3-/2-f lnylo-5=πnlyloe4-oeksαoliloepropioeyloe“2-tiθnylo ^metylo ytiazelidyne2,4—dion, oraz
5-£ £ 5-/lhhydroksy-3-/2-f enyle-5-mθlylo-4-okθaαoliio/-propyloe-2-tlθnyle Jmelyloelazoeldynoo—^^^dion.
Określenie “farmaceutycznie dopuszczalna aól kationowe* podana Jest do zdefiniowania, Jednak -iz ograniczania do takich spli Jek sole ηβ^ΐΐ alkalcznnych /na przykład sodu 1 potaeu/, mali ziarn alkaHcnnych /na przykład wapnia i magnat/, sól glinu, sole amonowe i sole z organicznymi takimi Jak -eazatyaa /N,N*-dibθnzylo-etylenodiamlnβ/, cholina, diltaneloamiaa, etylenodiamina, mβglumiaa /N-mβtyleglukamina/, benltemina /Ν'-^zylo—fanetyloamina/, dietyloamina, piperazyna, tromatamina /2-amine-2-hyirokay-mθlylo-i ,3— propanodiol/j i prokaina. Spe^alnie korzystnę solę Jest sól sodowa.
Określenie “farmaceutycznie dopuszczalne sól addycyjna z kwasem podane Jest do zdefiniowania, Jednak -iz ograniczania do takich soli jak chlorowodorki, bremowoedeki, siar· czany, ooddeoeSarczany, fosforany, wodiooeosforany, diwodorof Defo^ny, octany, bursztyniany, cytryniany, melenosu/fenlany /mezy^ny/ i p-telueaeaulfoalany /ooeyleny/.
środki farmacl/tyczal do leczenie -ipθrgliclmii u ssaków lub -ipercholβ8terellmii u ssaków zawiereję zmnc^^azajęcę ilość glikozy we krwi lub zmnnejszajęcę poziom ο-ο1θ8ϊι6
159 7?Α rolu we kr^i, związku o wzorze 1 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Leczenia obu tych dolegliwości u ssaków polega na podawaniu pacjentom zmniejszającej ilości glikozy we krwi lub zmniejszającej poziom cholesterolu we krwi związku o wzorze 1.
Sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 wytwarza się łatwo. Najogólniej, związki o wzorze 1, w którym przerywana Unia oznacza drugie więżenie wytwarza eią poddając reakcji tiazolidyno-2,4-doon z aldehydom o ogllnym wzorze 2, w którym Y, W, X, Y, Z, Z* i n maję wyżaj podano znaczenie.
W tys etapie reagenty ogrzewa się w obecności słabej zasady otrzymując olefinę o ogólnym wzorze 1, w którym linie przerywana oznacza drugie wiązania. Zwykle stosuje się 10 - 50% molowy nadmiar Jednego z dwóch reagentów w celu przyspieszenia zakończenia reakcji w określonym czasie. Korzystne Jest stosowanie w nadmiarze tiazolidynt-2(4-dtonu Jako łatwiej dostępnego. Korzystne Jest sprzęganie aldehydu o wzorze 2 1 tlazolldinodionu w obecności katalitycznej ilości drugorzędowej aminy, korzystnie pirolidyny lub piperydyny, przeważnie w ilości 0,05 do 0,20 molowego równoważnika w neu^annym dla reakcji rozpuszczalniku takim Jak niższy alkanol /na przykład metanol, etanol, n-propanol lub izopropenoo/. Temperatura nie Jest specjalnie krytyczne, ale ne ogół powinna być wyższa od pokojowej aby spowodować w miarę szylbkie zakończania reakcja ale poniżej i.0°oC, aby zminimalizować moż li we reakcja uboczne. Szczególnie korzystna Jast temperatura wrzenia pod chłodnicę zwrotną niższego alkanolu Jako rozpuszczalnika. W metodzie tej, do kzndθnisαJi, Jeśli zachodzi potrzeba, w przypadku gdy % oznacza grupę CHOH można stosować postać chronionę alkoholu /na przykład Jako iimetylo-t-butylosllltowa pochodna eterowa/, a w przypadku gdy W oznacza grupę CaO można stosować postać chronioną ketonu /na przykład Jako katal cykliczny z glikoem etylenowym/. Grupy ochronne usuwa się następnie konwentomalnymi metodami /ne przykład drogę katalizowanej kwasami hydro^zy/. Na ogół takie grupy ochronne stosuje się Jeśli występuję ona Jako część syntezy aldehydu o wzorze 2.
Użyta Już 1 w dalszej części opisu określanie neutralny dla reakcji rozpuszczalnik odnosi się do rozpuszczalnika, który nia reaguje z materiałami wyjściowymi, reagentami, produktami pośrednimi lub produktami w sposób Jaki wpływałby na wydajność pożądanego produktu.
W alsoiaatylnnym sposobią aldehyd o wzorze 2 i tiazzlidyiz-2,4-dion miesza się dokładnio z sol07/73 iz;iItiαrza kor^ystnia 2-4=krotnym bezwodnego octanu oodu i mieszaninę ogrzewa alg do temperatury na tyła wycokioj aby spowodować stopienia, na ogół około 140 170°C, w ^^ej to teoperoturzo oza!-,cja w zasadzie przebija ttońca w ciągu ottoło 5 do 60 oinut. Pożądaną olofingi o wzorze 1, w którym linia przerwana oznacza drugie wiązania, izoluje alg następnie, na przykład przez zaleczanie z wodę i przesączenia, uzyskując surowy produkt, który Jeśli zachodzi potrzeba oczyszczę się, na przykład drogą krystalizacji lub standardowymi metodami chrzmatoggaficznyml. w taj syntezie, jeśli W oznacza C«0, korzystna jest zminimalizowanie nadmiaru tiBZolidyny i/lub ochrony grupy ketonowej w formie kstalu, tak Jak wspomniano wyżej.
Powstałe produkty zlsfizowe eą aktywnymi środkami (^pogHaam^^^!, ale służę również Jako półprodukty do wytwarzania odpowiednich, zredukowanych związków o wzorze 1, w którym linia przerwana nie stenowi dodatkowego wiązanie. Wprawdzie redukcją takich wyżej wymienionych olefi^n można przeprowadzić stosując szereg środków redukujących, znanych Jako redukująca podwójne wiązanie pomiędzy dworne atomami węgla, to korzy^nym jest stosowanie wodoru w obecności metali szlachetnych Jako katalizatolów lub amalgamatu sodowego w metanolu.
Oaśli etap redukcji prowadzi elę przy użyciu wodoru w obecności metalu szlachetnego Jako katalizatora, dogodną metodą do przeprowadzenie tej transformat i Jest mieszanie lub wytrząsanie roztworu związku ole^owNego o wzorze 1, w którym linia przerwana oznacza drugie wiązanie w neutronnym dla reakcji rozpuszczalniku w atmosferze wodoru lub wodoru zmieszanego z neutronnym rzzcisńczalnlkSθm takim Jak azot w obecności metalu szlachetnego Jako katalizatora uwoditoienia. Odpowieiniii rozpuszczalnikami dla taj reakcji eą takie.
159 726 które dokładnie rozpuesczaję zwięaak wyjściowya ;ilo οβηθ nio ul.ego.Ję uwodornieniu lub hydrogenolizle. Do rozpuszczalników takich naloię ns oraykłod «tory tskio jek eter dlatylowy, tetrahydrofuran, dioksan i. l^^ddi^^^r^ksyrten, uRidy r ec-iya ci-ęzarar częatacklowym takie Jak N^-dlmetyloformamid, N,N-diuatyloacetamld i R--a'.,yi'?pi.łOlidon oraz alkUowe kwasy karboksylowa o nałyo ciężarze szsoteczkGeiyu takio jok koas rróokowy, octowy, propionowy 1 izomasłowy. Specjalnie korzystnym rozpuszczalnikiem Jest tetrahydrofuran, zołaszcza Jeśli W oznacza grupę CoO, Wprowadzenie oodoru gazowego do środowiska reakcji przeważnie przebiega do końca Jeśli reakcję prowadzi się o zamkniętym reaktorze, zaoieraJęcym zwięzek rlafOnooy, rozpuszczalnik, katalizator i wodór.
Ciśnienie o reaktorze ooZe zmieniać eię od 0,98 do 9,6 MPa. Korzystne ciśnienia w przypadku Jeśli atmosferę wewnntrz reaktora atenowi czysty wodór oynoei od 0,196 do 0,49 HPa. Uwodorniania prowadzi w tamporaturs.s od 0° do około 6O°C, « korcyβtnia od olcoło 26°C do około 50°C« Przy stosowaniu korzystnych temperatur i cńnień uwodornienie na ogół przebiega w cięgu kilku godzin, na przykład od około S godzin do około 20 godzin. Korzystnymi katalizatorami z aotall szlachetnych stceowanyml w reakcji uwoddmienia aę środki znanego typu o technice tego rodzaju transformecjj, na przykład pallad, platyna i rod.
Katalizator palaodowy jeat korzystny, ponieważ takie katalizatory nie ulagają łatwo zatruciu przez siarkę. Katalizator obecny jest przewoźnie w ilości od 0,01 do 26% wagowych, a korzystnie od 0,1 do 10% wagowych w stosunku do zwięzku rλrfOnowago. Często dogodne Jeat auspandowania katalizatora na neutronnym podłożu, o szczególnie dogodnym katalCzatoneβ Jeat pallad euepnoOowaoy na neutraOnym podłożu takim jak węgiel,
Oeśli o zwięzku olafinowym W oznacza grupę karbonylowę /lub jej ketalooę postać ochronną/ albo grupę kerbinolnwę /CHOH/ bardziej ostre warunki uwoddmienia na ogół prowadzę nie tylko do związku o wzorze 1, w którm linie przerywana przesieje być więżeniem, ale również do związku,* którym W oznacza grupę metylenooę /powstałę z grupy karbonylooaj poprzez grupę karbimIową/. Po zakończeniu uwoddmienie metylenowego podwójnego więżenie /1 Jeśli ze^^zi potrzeba innych grup/, pożęOeoy produkt o wzorze 1, o którym przerywana linia nie stanowi Już drugiego wlęzania, izoluje alę standardowymi metodami, na przykład przez odsączanie katalizatora, odparowania rozpuszczalnika i Jeśli zachodzi potrzeba, oczyszczania produktu znanymi metodami, takimi Jak krystalizacje lub chromm^^β^οΣη^.
Altθon8tywnt metodę redukcci olefOrowych związków o ozorza 1, o którym linia przerwana rcoacce drugie wiazanis podwójnego olęznnln Jest krooonojoniloa redukcje amalgamatem sodu lub metalicznym magnezom w metanolu, przewoźnie w tsaperaturza bliskiej temperatury otoczenia tak, Jak przedstawiono niże,]. Oeśli o olafinie W oznacza grupę C°0 metodę tę wytwarza alę na ogół zwięzki o ozorze 1, w którym linia przerwana nie oznacza więżenia, a W oznacza grupę CH-OH.
Zolęzki o 1, o którym W oznacza grupę CH-OH wytwarza się również łatwo drogę konwennconalnej redu^ci borowodorkiem sodu odpowiedniego zwięzku, o którym W oznacza grupę 0·0; natomiast zwięzli o ozorze 1, o którym W oznacza grupę C»0 łatwo wytwarza się przez krowθnoJonalnn utleniania chromowa /na przykład kwasem chromowym lub dwuchromianem pirydynowym/ odpowiedniego związku,w którym tv ozoacza grupę CH-OH. Oeśli W oznacza grupę C-NOR, zwięzek o ozorze 1 wytwarza aię o reakcji lOpowindrιiegr zwięzku kerbroyloongr /W oznacza C«0/ za zolącknei o ozorze HgNOR.
Oeśli W rcnscza grupę -CH-CH-, zwięzek o ozorze 1 dogodnie wytwarza elę przez konwencjonalna r0wodo0θnie odpowiedniego elkohotowngo zwięzku, o którym W oznacza grupę CH-OH. Oeśli pożędaoy Jeat zwięzek nasycony o ozorze 1, w którym linia przerywana oie ozoacza więżenia, alt^on^tw^nę syntezę etanowi reakcja t iazol idyoo^ , 4-dionu za zoięzkism o wzorze 3, w którym V, W X, Y, Z1 i n maję wyżej pijane a X1 oznacza nukleofilo wę grupę menyloeulfooylooą. Reagenty oa ogół stosuje się w ilościach róootmolowych, chociaż dla przyśpieszenia zakończenie o krótszym czasie makeci, 10 - 25% nadmiar łatwodretępnθgo tiazol0dynt-2,4-dionu może być korzystny. Reakcję pro^^f^^l alę w obecności neutralnego dla reakcji rozpuszczalnika takiego Jak tetrahydrofuran z tiazol0dyπo-2,4ddioeiβ uprzednio pod8
159 728 dany· reakcji z dwoma motornymi równoważnikami eocnej zasady takiej Jak butylollt w calu wstępnego dlaalonu. Tworzenie soU na ogół przebiega w obniżonej tempeeaturze /na przykład -50 do -80°C/, reagenty aleeza eię w pośredniej teaperaturza, e reakcję prowadzi elę do zakończenie w teaparaturza podważonej /na przykład w warunkach wrzenie aleszaniny reakcyjnej pod chłodnicę zw^(^tn^(
Ola fachowców Jaat oczywste, że aetoda ta będzie korzystne Jedynie dla zwięzku o wzorze 3 Jeśli nie występuję Inna grupy reaktywna /na przykład -OH, 0·0/· Tek więc Jeśli W oznacza grupę -OH lub 2«0 grupy ta powinny być z reguły zablokowane, Jek opisano
Faraaceutycznie dopuszczalne sola kationowa zwlęzków wytwarzanych wsdług wynalazku wytwarza elę łatwo poddajęc raBkeci fomę kwasowę z odp^o^w^^i^^ę zasadą, przeważnie z Jsdnya jaj równoważniklei wo wspólnym rozpuszczalniku·. Typowy®1· zasadami sę wodoiOolenek sodu, eetanolen sodu, etano^n sodu, wodorek sodu, eetanllan potasu, w^i^c^K^^l^enek aegnezu, wodorotlenek wapnia, benzatyna, cholina, dietanlllaalna, piperazyna 1 troaetamina. Sól Izoluje się przez zatężenie do sucha albo przez dodatek nlerozpuszczaln^a· W wielu przypadkach sól korzystnie wtwarza się przez zwieszanie roztworu kwasu z roztworem Innej soli kationu /soli, sodu lub potasu kwasu heksan^ego, oleinianu aegnezu/ etleując rozpuszczalnik /na przykład octan etylu/, z którego elżąOαne sól kattonowa wytręca elę elbo bożs być ^^t^dielona Inaczej przez zatężenle 1/elbo przez dodanie nlerlzeuβzczalnikα·
Sole addycyjne z kwasami zwlęzków wytwarzanych według wynalazku wytwarza się łatwo poddajęc foraę zasadowę reak^ci z oOpowaβdnle kwasem.
Jeśli tworzy elę sól kwasu JeOnozαeαdlwegl /na przykład chlorowodorek, broaow^^c^*· rek, tllueno8ulfonlαn lub octan/ wodorowej foray kwasu OwuzαsaOlwegl /na przykład wodorosiarczan, bursztynie!/ lub dwuwodorawej foray kwasu tróJeeeodowego /na przykład dlhydr^^ fosforan, cytrynian/ stosuje się co najaniej róanoważniklaę Ilość kwasu, a przeważnie nadmiar aolowy. Jednakże Jeśli eożądane sę takie sole Jek siarczan, hemibursztynian, wodorofosforan lub fosforan, generalnie stosuje się dokładnie chemiczne równcawanlkl kwasu. Wolnę zasadę 1 kwas łęczy się we wspólnym rozeuβzccθeniku, z którego pożąOana sól wytręca się lub może być Izolowana inaczej przez zatężenie 1/albo przez dodanie nlerozpuszczal^ka. Tiβzll0dyno·-2,4‘-dlon Jest dostępny w handlu.
Aldehydy o w^^i-ze 2 wytwarza się różnymi koπwaenJonallyml mmtodeai, na przykład przez łagodne utlenianie lOeowtodliegl alkoholu eieιwszoΓządowlgo takimi reagentami Jak dwutlenek manganu w warunkach znanych przy wytwarzaniu aldehydów z alkoholi plerwszorzędnwych 1 katonów z alkoholi OrugorzędoayJh, w reak^ci oOpowaedntogl bromku aralkllu z n-butylllitoe, a następnie z Ν,Ν-dlmltyloloeaimOdam w tem^^r^r^^urze -80° do -70°C, w reak^ci odelwtoOntogo ^podstawionego benzaldehydu /tob odeo'aaeOnlego analogu tloenlowagl lub pirydynowego/ z oOpowaednto podstawiony pochodnę heterocykliczne tek, aby utworzyć grupę aostkuJęcę -^CHg/p-W, na przykład z grupę aldehydową, przeważnie w postaci chronionej lub w postaci prekursora grupy aldehydowej»
-CH-Χ1 ♦ EtOCOCH-CO- -liZ.SSHjS------> -CH-CH-CO* /2/ kwas ł
-ch^1 ♦ ch3co- __Ξ2Η2«?2-------> -ch2ch2co-C-H—HMgBr ♦ HCO- ---------------> -HH-CH^HOH-CHO+CH co- ---------------·> -CCoCH-CO- --^2--122^0-CH2CH2COOH > -CH2CH200
-2Ηη2-η2-ηβ- > -H(Η-(ΗΗ2ιΗΙ^.--CH2CH2CO- --------------->
--H2O-2-O- > -hh2ch2c-noh159 728
-ch2ch2choh-CH CH_CHOH2 2
-CH CH CHOH2 2
-CHgCH-CH$ -ch2ch2co• -CH2CH«CH·> -CH„CH CH 2 2 2 > -CH2CH2CH2Halogenkl /mstylosulfoniany o wzorze 3 eę również dostępne przy użyciu konwencjonalnych metod, takich jak działania odpowiednich reagentów /na przykład PBrg, CH^SOggC/ na odpowiedni alkohol, chlorowcowanie odpowiedniej pochodnej metylowej 1 tym podobne.
Ola fachowców Jest rzsczę oczytatę, że synteza zwięzku o wzorze 1 może się zmieniać przez sprzęgania prekursora aldehydu /albo metyloeulfonlanu/haloganku/ z tiazolldyno2,4-dlonem, z uzupełnieniem łańcucha bocznego Jako ostatnim etapem, Jednę z metod syntezy aldehydów o wzorze 2, Jak to przedstawiono wyżej.
Substancje wyjściowe 1 ich prekursory wytwarza się następująco.
Synteza 1. l-Z-ś-y^dJ^aU^keyMit^lt^^fanyloJ/etanol. W 300 ml eteru rozpuszczono 104 g /0,5 mola/ ś-Zd^oolcsymst^o/btanza^ehydu 1 roztwór tan lcodzonl do -75°C na łażni acetonowej z suchym lodem. Przy intθnaiwnym mieszanlu^z prędkościę pozwąlaJęcę na utrzymanie temperatury poniżej -6°0C wprowadzono 390 ml 1,4 molowego roztworu w eterze /0,55 mda/ metylditu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej mieszano w tej temperaturze w ciągu dalszych dwóch godzin, walano do 500 ml wody z lodem, mieszano w ciągu 10 minut 1 rozdzielono warstwy. Warstwę wodnę ekstrahowano 500 ml eteru, pouczono warstwy organiczne 1 przemyto 500 ml wody, a następnie 500 ml solanki, wysuszono nad M^^^4 1 odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym clśniβnteα uzyskujęc 110 - 111,5 g tytu^Nego produktu /98 - 100%/ w postaci lepkiego. Jasno żółtego oleju.
Synteza 2. ś-Zdesooksymetylo/acetofenon. Zwięzek z syntezy 1 w ilości 223 g /1,0 mol/ 1 480 g MiO32 /5,5 αο^/ pouczono w 2,5 1 toluenem przy energicznym mieszaniu, a poweselę ciemnę zawiesinę ogrzewano w stania wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w ciągu 18 godzin, ochłodzono do temparatury pokojowej 1 sklacowano przez przesęczsnla przez ziemię okrzemkowę 1 przemycia octanem etylu. Przesęcz pouczony z cieczę przemywajęcę odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskujęc 196 g surowego ty^^wego produktu w postaci Jasno żółtego syropu, który przelestylowanl uzyskujęc 134 g /«%/ oczyszczonogo tytuoowego produktu o teaparaturze wrzenia 113-115°C /pod ciśnienia 0,266»10^ - 0,933·10? Pa łaźni 155-157°C/.
Synteza 3. 2-/“4-/dtθlok8yQθtylo/beozollo J/ octon otylu. Ochłodono do 0 - 6°C 400 al eteru 1 przy energiczna Bieszeniu dldlno 32,4 g 97% /1,35 mda/ NeH, po czya natychmiast wprowadzono 95,6 g /0,81 ada/ węglanu diety^c^^ Po Bieszeniu w cięgu 25 minut o tamperaturze pokojowej przy energicznym mleszani^w cięgu 25 oinut w temperaturze pokojowej wprowadzono mieszaninę 120 g /0,54 ada/ zwięzku z syntezy 2 1 1 al bezwodnego etanolu w 300 al eteru. Mieszaninę reakcyjnę powoH ogrzano do wrzenia pod chłodnicę zwrotnę 1 utrzymano w stenie wrzenie w cięgu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjnę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym wolno wylano uprzedio oc^odonej do 0°C mi^z^iny 500 ml 10% HC1 1
500 ml steru. Warstwę wodnę oddzielono i wyekstrahowano 500 al świeżego eteru. Pouczone warstwy organiczne przemyto 500 ml wody, a następnie 500 ml solanki, wysuszono /MgSO^/ 1 odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskujęc 158 g /95%/ tytu^Nego produktu w postaci gęstego oleju.
Synteza 4. 4-/ 3-/5-mstylo-2-f er.yll-4-ok3azolilo/propionylo JT-benzaldehyd. Pouczono 3,4 g /0,14 wodorku sod z 25° ml tstrahydrofuranu 1 ochłodzono do 0°C. Porcjami w cięgu 0,5 godziny, przy mieszaniu 41,5 g /0,14 mda/ zwięzku z syntezy 3 w 250 ml
THF, utrzyaujęc temparaturę pondej 25°C. Po mieszaniu w cięgu dalszej 0,5 ^dziny w tem^raturze pokojowej lldeoo 25,8 g /0,125 αο^/ chlorku/5-ms tylo-2-f tnylo-4-okβazdilo/metylu mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 48 godzin, ochłodzono i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymujęc oczekiwany półprodukt. Całę ilość
159 726 tego półproduktu zadano mieszaninę 360 ml kwaau octowego 1 90 ml stężonego HCl, ogrzewano w atonia wrzenia pod chłodnleę zwotnę w ciągu B godzin, oohłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono B00 ml wody 1 eketrhhowano dwuurotnie po 1 iitrza mieazeniny iii ootenu etylu 1 eteru. Połączono warstwy organiczne, przeżyto i litrem wody i 1 Hteas solanki wysuszono /^80^/, odpędzono rozpuszczani^ pod zmnlejuonym olśnieniem, a pozostałość ohromatografowano rzutowo na żalu krzemionkowym, otoa^e Jako eiuent mieszaninę iii ataru 1 CMlg, uzyskujęo 34 g /81%/ całości tytułowego produktu w postaci oleju, który po jakimś ozaaia za^tt^ai.ł oię 1 olał taοpołaturę topnienia 7B - 80°C.
Syntezy 8-11. 4*/ 3-/płdatawiony/propionyio /benzaldehydy, apoaobaa opieanya wyżej w syntezie 4, rartępujęł oblorek /8-metylo-2-fβnyio-4-okeazołllo/matylu odpowiednio podstawionym oblork^m /^ηοΗ^/ meeylu eibo /teazolilo/ aetylu związek z eyntezy 3 przekształcono w następująca dalsze produktyi
Synteza i Podstawnik 1 1 * Wydajność • /V 1 1 1 Taοaβa·tura t^gisnia
B 1 /-fenrlo-4-łoβezołll 1 6B 1 olej
6 i 2-/οβ1^βγί βnyroł-8-οβeylo-4-łkeaarłil 1 38 1 78 - 80
7 , /-//-tSβnylo/85oBθtylo-4-okeβzołli i 70 1 żywica
8 t /-//-furrio/-5-οβtrlł-4-oOθazrłll ' 3B 98 - 100
9 1 , 2-cr01ohβkβylo-5-aaayro-4-łkββarłil i 29 żywica
10 1 2-fsnylo-4-tiazolii i 41 101 - 104
11 i /-fanylo-4-(łθtylOł58tiarol1l 1 29 1 1 żywica
Synteza 12. /-/diαθtylo-tbUuryleslllOerβοaeryło/-prdydyoo-5-karOokθylan mee-ylu.
Oo 0,77 g /4,61 oomoa/ 2-/hydrokeyπθaylł/pirydynł-B-karbokeylanu metyiu w 10 al OMF /damety^^ornsmamLd^/ dodano 0,77 g /1,1 równowaannka/ chlorku dimθaylo-t-butyloβalllu 1 0,47 g /1,6 równowaannke/ in^az^u. Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjne wylano do 30 ol wody i ekstrahowano 3 x 20 ml wody. Warstwy organiczna połączono, przemyto 2 x 20 ml wody, wysuszono /MgSO^/ 1 odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniom, uzyskując 1,32 g /100%/ tytuławθgł produktu.
Synteza 13. 3-/-2-‘>/diιaołyylłt«bbUylooalilokeyοeayyo/-B-plrydylo y-3-keto-propiłnion t-butyiu. W 10 al THF w tcsparaturze -78°C pomęczono 4,78 al /2,0 molowy roztwór w heksanie/ n-butylolitu, /<9,5 nr.ola/ 1 1,36 ml /9,7 οηο^/ diizopropyloaminy, ogrzano całość do temperatury pokojowej 1 ponownie ochłodzono do -780^ po czym d^ano 1,28 ml /9,5 mmm^/ octanu t-butylu i mieszano tę mieszaninę w temperaturze -78°C w ciągu 18 minut z wytworzeniem iłowej soli enolowej octanu t-butylu. Cały produkt z syntezy 12 /4,61 οηο^/ w B ml THF dodano do ochłodzonego roztworu soli anolłwea. Po ogrzaniu do temperatury pokojowej 1 mieszaniu w tej temperaturze w ciągu 2 godzin mieszaninę reakcyjną wylano do B0 ml wody 1 ekstrahowano 4 x 20 ml eteru. Warstwy organiczne połęczono, wysuszono /MgS04/, odpędzono pod zmin^J szonym ciśnieniem, a pozostałość chromatograłowano na 4 mm płycie żelu krzemowego, eiuujęc mieszaniną. 3t7 eteru i heksanu,! uzyskano 0,94 g tynkowego produktu.
Synteza 14. 2-//dioetylo-t-bu tyl^osLil^loss^^metyl^o_7-B-/ 3-/2-f nnyłoB5οmatylo-4łk8azołllo/-2-/t-butoS8ykarbłnylł/-pΓopionylł./pirydyna. Wodorek sodu w ilości 107 mg /2,68 mmooa/ /6(% w oleju/ przemyto 3 x 3 ml heksanu i pouczono z B ml suchego OM. Oodano powoo!, w ciągu powyżej 2 minut roztwór 0,89 g /2,44 οιο^/ zwięzku z syntezy 13 w 4 ml OMF 1 mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1B minut i B minut w temperaturze B0oC z wytworzeniem przejScowego anionu beta-keto estrowego. W temperaturze BO°c dodano 0,506 g /2,44 οο^/ chlnrku /2-aθnylo-5οmatrlo-2-oksazoll.ło/matrlu 1 mlaβzaniną mieszano w temperaturze 700C w ciągu 3 godzin, ochłodzono 1 wylano do B0 al wody, po czym aOetaahowano 3 x 30 ol octanu etyiu. Warstwy organiczne połęczono, przemyto 2 x 20 al wody, wysuszono /MgSO^/ i odpędzono
159 728 pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatografowano na 4 nu płycie żelu krzemowego, stosujęc Jako eluent mieszaninę 2i3 eteru 1 heksanu i uzyekujęc 0,71 g /5^^1 tytułowego produktu. Syntezę tę powtórzono w skali powiększonej 4,76 krotnie bez chromatografowania i uzyskano 6,43 g /ltX% tytu^iego produktu.
Synteza 15. 2-/*/dimetylo-4-butylosilllossy/metylo _/-5-/~3-/2-fenylo-5-metylo4-okβazołllo/propioiylo ^pirydyna. 6,43 g zwięzku z syntezy 14 połęczono z 50 ml CH2Cl2, dodano 50 ml kwasu trifluorocclowβgo i mieszano tę meazaninę w temperaturze pokojowej w clęgu 2 godzin. Rozpuueccelnlk odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, e pozostałość połączono z 250 ml nasyconego roztworu NaHCOg 1 ekstrahowano 3 x 250 ml octanu etylu. Pouczono waretwy organiczna, przemyto 1 x 250 ml wody, wysuszono /MgSO*/ 1 odpędzono pod z^^ni^Jszonym ciśnieniem, uzyskujęc 4,58 g surowego produktu, który carometografooanl ne żelu krzmnowym etosujęc Jako eluent mieszaninę Id heksanu 1 octanu etylu 1 uzyskano 2,53 g /4%/ oczyszczonego ty^^wago produktu.
Synteza 16. 5-/* 3-/2-fθnylo-5-netylo-4-oksazolilo/ploplonyloJ^-plrydyno^-natanol. 2,53 g zwięzku z syntezy 15 w 50 ml THF rozcieńczono 50 ml 1 normalnego HI, pozostawiono mieszaninę w temperaturze pokojowej ne okres 1 godziny, po czym odpędzono THF pod zmniejszonym ciśnieniem, a wodnę pozostałość ziθutralloowail NaHCOg 1 ekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu. Pouczono warstwy organiczne, przemyto 2 x 50 ml wody, wyθuszoil /MgS04/ 1 odpędzono pod znniejezonyn ciśnlaneem /pod koniec w tempaeaturze 50°C pod wysokę próżnię celem usunięcia w całości produktu ubocznego - alkoholu aU-iowtego/, uzyekujęc 1,8 g /0^%/ tytułowego produktu Jako ciało stałe o temperaturze topnienie 97 - 99°C.
Synteza 17. 5-/* 3-/2-fenylo-5-aetylo-4-oksazolilo/ploploiylo y-plrydyno^-karbonaldehyd. Połęczono 2,5 ml CHgClg 1 0,075 ml /1,10 ηη»^/ chlorku oksalilu 1 ochłodzono do -60°C. Utrzymujęc temperaturę -60®C («kroplono w cięgu 5 minut 0,17 ml /2,40 ηη^β/ OMSO w 1 ml CH2CI2 1 mieszano utrzymujęc temperaturę -60°C. Po 1 minucie dodano w clęgu 2 minut 0,32 g /1,00 mmm/ zwięzku z syntezy 16 w 1 ml CH2H2 1 kontynuowano mieszanie w temperaturze -60 °C w clęgu 15 minut, po czyn dodano 0,70 ml trlθtyloQalny, mneszanlnę ogrzano do temperatury pokojowej 1 wylano do 20 ml wody, warstwę wodnę oddzielono 1 ekstrahowano 1 x 20 ml CH^Cl^· Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgSO^f i odpędzono uzyekujęc 0,34 g surowego produktu w postaci brunatnego oleju. Reakcję powtórzono w większej skali stosujęc 0,24 ml chlorku okaeHlu n 8 ml CHgC^, 0,55 ml OKSO w 3 al CH2C^2 1 1,04 g zwięzku z syntezy 16 w 3 ml CH2CI2 1 2,26 ml tΓeetylesn1iy, uzyekujęc dodatkowo 1,21 g surowego produktu. Obe surowe produkty pouczono 1 chromatlgrafoweno na 4 mm płycie żelu krzemowego, uzyekujęc 0,44 g /32%/ tytulowago produktu, który ze względu na małę trwałość, natylhalast użyto do dalszego przerobu.
Synteza 18. 3-/6-bromo-2-tiθnylo/-3-eθloploploilαn mneylu. Oo kolby wysuszonej ned płomieniem zaopatrzonej w mieszadło 1 wkreplecz wprowadzono 1,95 g /0,045 ηη^β/ /6(% dyspersja w oleju/ wodorku sodu 1 50 ml węglanu d^ty^nego w 40 ml THF, następnie w^oplono 5,0 g /0,024 ηη^/ 2-acetylo-5bblomotiofθnu w 20 ml THF. Mieszaninę ogrzewano w stanie wrzenie pod chłodnicę zwrotnę w clęgu 2 godzin, po czym wylano do 250 ml wody zakwaszonej do pH - 2,01 normalnym HCl i ekstrahowano 3 x 200 ml eteru. Pouczono warstwy organiczne, wysuszono /MgSO4/ i odpędzono, uzyekujęc 6,4 g /9!%/ tytuloϋegl produktu w postaci oleju, tle Rf 0,42 /CKC-j/. W ten sam sposób 2-ecetyll-5-bronnll-/nefylopirol/ lub 2-acetylo-5-broinnol-/ bennzlooiiol/ przekształcono w 3-/6-bromOll-mnfyloo2-pirol1lo/-3kfθliplOiίoiian meeylu lub
3-/5-bΓonOll-benzylo-2-pirllilo/-3-eelpploploniai meeylu.
Synteza 19. 3-,^5-t>n^no-2-t iaiyll/-3-katl-2-/,' /2-eθnylo-5-natrll-4-ok8azoliOo/matylo _/iprliiliiai mneylu. 4,43 g /0,0168 nda/ w 15 nl OMF zwięzku z syntezy 18 wkΓlpllio nieazajęc do 0,74 g NeH /00 0185 ηη^/ /N% dyspersje w oleju uprzednio przemyte heksanem/ w nl DMF. Zaobserwowano eiθΓ/1czie wydzielenie się wodoru. Po mieszeniu w clęgu 0,75 godziny w tenppeaturze po którym to czasie ustało ϋydzialai1e się wodoru, w jednej porcji dodano 3,5 g /0,0168 nds/ chlorku /2-eenylo55-netylo-4-oksezolllo/netylu i pow^ałę
159 728 mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C w cięgu 18 godzin, ochłodzono, rozcieńczono 60 ml wody, zakwaszono 1 normalnym HCl do ρΗ·3 1 ekataahowano 3 x 90 ml mieszaniny 1:1 eteru 1 octanu etylu. Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgSO^/ 1 odpędzono rozpuszczalnik, uzyskujęc 6,89 g tytułowego produktu w postaci ciemno zabarwionego oleju o czystości wystarczającej do bezpośredniego użycia w następnym etapie syntezy. Jeśli zachodzi potrzeba produkt może być oczyszczony chrommaoggafleżnie ne żelu krzemowym przy użyciu Jako eluent mieszaninę 1:19 octanu etylu 1 heksanu do bardziej czystego w poetaci lekko zabarwionego oleju. Tym samym sposobem wytworzono 3-/5-bΓgoogi-/mθey/Og2-plrogilo/-3-kθto-2-/' /2-fenylo5-metylg-4-gksazolllo/matylg JZ-propionian metylu i 3-/5-brgmo-l-/bθnzylo-2-plragilg/-3-keto2-//2-fθnygo-5-matylg-4-gkeazolllo/metylg J/propionian metylu.
Synteza 20. 5-bromo-2-£ 3-fθnylg-5-mβtylo-4-gkβaaogllo/-pagpionylo/tio-en.
Oo 6,64 g /0,0153 ι^β/ zwięzku z syntezy 19 w 250 nl mieszaniny 1:1 metanolu 1 THF dodano 125 ml 1 normalnego NaOH 1 aleszano tę mieszaninę w temperaturze pokojowej w cięgu 4 godzin z wytworzeniem półproduktu kwasu 3-/5-brornoo--tlenylo/-3-keOo-2-/2-tnnygo-5-maOylo-4-okeazollgo/prppiogowego. Mieszaninę silnie zakwaszono 125 ml 10% HC. Kweśnę mieszaninę mieszano dalej w cięgu 4 godzin, po czym ekstrahowano 3 x 400 ml octanu etylu. Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgSO^/ 1 odpędzono uzyskujęc 4,7 g o/tugowθgg produktu w postaci oleju, tle Rf 0,55 /CHClj/· Tę sarnę metodę ^tworzono 5-baoom-2-£3-/2-fenylo-5-metylg-4oksazolilo/propionylo y-l-/metyloplrol/ lub 5-bromo-2-/' 3-/2-tθnylo-5-metylg-4-ok8azogllo/ proplonylo _/-i-/benzyloplrol/.
Synteza 21. 5-bΓgαm-2-£'l-hydrokβyy3-/2-fenylg-S-getylo-4-oksazolllo/propylo J\iofen. W 5 ml etanolu połączono 0,25 g /0,66 ammga/ zwięzku z syntezy 20 1 9 mg /0,22 ramoa/ NaOH4 1 mieszano w temperaturze pokojowej w cięgu 3 godzin. Etanol odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 5 ml wody, 1 normalnym HCl skorygowano pH do wartości 2 1 eketfθhowang 3 x 5 ml CHCC^· Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgS04/ 1 odpędzono, uzyskujęc 0,18 g /7TS%J tytuocwego produktu w postaci oleju; tle Rf 0,20 /CHCl^, 0,4 /w mieszaninie 1:19 octanu etylu 1 heksanu/. Tę sarnę metodę wytworzono 5-bromo-2-£l-/diaetylo-tbutylgslligok8y/33-2--fθnygo55=aθtylg-4“okβaaogllo/propylo>7-l-/Rotyloplrol/ i 5-bromo2--r'1-/ diaetylo=t-butylo8ililokey/-3=/2-f enylo=5-ιfetylg-4°okeαzolllo/propylo J7l-/benzyloplrol/.
Synteza 22. 5=brooo-2-/· l-/dfaθtygo=tbbu/ygooilglogoy/3-../2-fθ/yg---mπoo/lo-4gkβ<tzogllg/prgl/lg ^tiofen. V 10 al suchego OMF połączono 0,47 g /1,24 oBola/ zwięzku z syntezy 21,0 /3,12 fogι^^ iaidazolu, 0,24 g /1,56 ramoa/ chlorku dlooty/ogtobuto/ogtlllu 1 Bieszono tę nioazaninę n t^p^a^rze pokojowej o clęgu 18 godzin, po czym wylano do 50 ml nasyconego roztworu NoHCO^ 1 ekstrahowano 3 x 60 ra heksanu. Pouczono warstwy organiczna^ przemyto 2 x 50 ml 5% HCl 1 1 x 50 ml wody, w/euezgng /MgS04/ 1 odpędzono, uzyskujęc 0,22 g /36% 0/tugoHeęg produktu w postaci oleju; tle Rf 0,75 /w mieszaninie 1:19 octanu etylu 1 heksanu/·
Synteza 23. 5-/ l-/d0met/lg-t-bu0ylosililoSβy/---/2-fθ/yg---mme0/lo-4-okeazogilg/ propyle ytigfθng-2-karbonaldah/d. W 10 ml THF rozpuszczono 0,22 g /0,45 ommga/ zwięzku z s/ntaz/ 22 1 ochłodzono do -78°C. Strzykawkę wprowadzono 0,25 ml 2 molowego w heksanie roz^oru n-butyloll.tu /0,49 amole/ 1 powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze -78°C w cięgu 20 minut. Dodano 0,3 ml OMF 1 ogrzano meszaninę do oem^θr^l:ua/ pokojowee, mieszano w cięgu 15 mnut, wylano do 25 ml wody 1 ekstrahowano 3 x 30 ml eteru. Połęczono warstwy organiczne, wysuszono /MgS04/ i odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskujęc 0,17 g /^5^ Oγtugowegg produktu w poetaci oleju. Tę semę metodę wytworzono 5-/” l-/dOmθtylo-t-butylosililokey/-3/2-fnnygo55omaOylo-4-oktezolilo/propylo y-l-0®θ/ygopagolo/-2-karbnfaieehyd i 5f l-/domao/lg0-butylgβililoksy/-3-/2-f eny^-S-me oylg-4-oktazolilo/pgopylo ./-l-/bθnzylgllaglg/-2-karbgnaldehyd.
Synteza 24. 5-/4-ace0/lgbθnzy/o/tiazglidyng-2,4-lion. Roztwór 87 g /0,32 mo^,/ kwasu 3-/4aace/ygofn/ylo/-bagooglpgopgonowego/ ^tworzonego według Cleland, Org. Synth. Vol.
51, str.l, 1971/ i 48,7 g /0,64 mola/ tiomocznika w 100 ml sulfolanu ogrzewano w temperaturze
105 - 11°°C w cięgu 5 godzin. Oo mieβzanin/ tej totono 162 ml 2 normalnej roztworu HCl 1
169 728 powstały roztwór ogrzewano w temperaturze 106 - 11O°C w olęgu nooy· Po oohłodzenlu 1 rozolartozanlu wodę, zabrano 76 g tytułowego produktu /94%/ o temperaturze topnlartla 171 172°C.
Synteza 26· Acetal dletyoowy 4-/ 3-/2-p/nddyło/22-płooβnolło/-bnzailOehydu· Roztwór 1 g /4,8 ammoa/ 4-/dOβłoOymmotyło/aoełoOnnonu 1 0,64 ml /8,76 aimoi/ 2-pirydynokarbonallahylu w 20 al mmtanolu l 13,6 ml 1 normalnego NaOH mieszano w temperaturze poko— jowaj w olęgu 1 godziny. Roztwór roztańczono 30 al wody 1 akatrabowano 2 x 20 al eteru· Połęozona ekstrakty przemyto aolankę, wyauazono nad alarozanaa magnezu 1 zatężono. Produkt ołzyozłzono drogę chrłfflmtołgafll rzutowej /mleazanlna 2il hekaanu 1 ootanu etylu/ uzyekuJgo 0,76 g /88%/produktu w poataci oleju.
Synteza 28· 4-/ 3-/2-prrydyło/płOlłonyło/aβnzaldβhyd· Roztwór 0,76 g /2,8 mole/ związku z ayntezy 26 w 60 ml etanolu, zawlarajecy 80' mg 10% palladu na węglu uwodołnlono w aparata Parr'a pod olśnlenesii 0,346 MPa w clęgu 1 godziny· Katalizator odagozono, a przeegoz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej rozpuazczono w 10 al THP 1 6 nl 1 normalnego HCl, a mleazano roztwór w temperaturze pokojowej w olęgu nocy, po czym znoutrallłowanł 6 ml 1 normalnego NaOH, rozcieńczono 10 ml wody 1 ekat:rat^i^«^a^no 3 x 16 ml ootanu etylu, Połgczona ekstrakty przemyto 15 ml wody 1 16 ml aolankl, wysuazono nad alarmanem magnezu 1 z^glono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyakujgc 346 mg /68% tytu^tego produktu w oleju.
Wyparzane według wynalazku zwlgzki o wzorze 1 nadajg alg do atoaowania klinicznego Jako środki hlpogllcamlczne lub aipłcholθθtarłlemlczne· Ich przydatność do praktyki klinicznej potwierdzono w próbach działania alpłęllcβmlcznogł na myszach według naetgpujgcego poβtgpłwoαiθ· Mieazanej płci myszy C57BL/63 /pochod^ce z Oackaon Laboratory, Bar Harbor, Malna/ w wieku pigclu do ośmiu tygodni u^ieazczono po plgć aztuk na klatkg w atandardowych warunkach ałdowOl zwierząt. Po Jθdnotggodnłowym okresie aklimatyzacji zw.erzgta zważono 1 przez cewnik pobrano 25 mikrolitrów krwi przed rozpoczgc^t^m podawania laku. Próbki natychmlaat rozcieńczono ii5 roztworem ao^r^^m, zawla^Jącym 2,5 mg/ml fluorku aodu 1 2% aodowej heparyny 1 przechowano na lodzie do analizy mιtabbłltów· Zwlerzg^m w c^ggu pI/cIu dni podawano dzlonng dawkę leku 5-50 mg/kg i Jako kontrolę pozyt^ng 50 mg/kg ^gHazone według oplau patentowego Stenów Zjednoczonych Ammeykl nr 4 467 902 1 Sohda 1 ln. Cham.
Ph^ro. Buli. vol 32 etr. 4460 - 4465 /1984/ elbo aam nośnnk. W8ayntkle leki podawano z nośnik lam akłolajęcya oig z 0,2!% weggobj. mmtylocslulozy. W plgtym dniu zwierzęta zważono ponownie 1 przez cewnik pobrano próbki krwi do określenia poziomu mιtβbbłltóo· świeżo pobrana próbki contrylJgooanł w temppeeturze pokojowej w cl^ggu dwóch minut przy 10.000 xg. Supernatant analizowano na zawartość glikozy przy użyciu ABA 200 B^h^metc Anelyzar' , przy użyciu A-^ent ™ ^ucoze UV reagent ayatam /metofa aθk8Ołinaai/X'/, / xÓ^odyfl^kacja mmtody Richterich and Oauwoadθr, SchwoOzθrlacao Me^^iache Woocensnaelff, 101, 860 /1971// atoaujgc atandardy 20 , 60 1 100 mm/dl. Zawartość glikozy w plażmle wyliczano według równanie i Glikoza w plażmie /mg/dl/ - wartość próbki x 5 x 1,67 8,35 x wartość próbki, w którym 5 oznacza w^F^^ót^zynniik rozcieńczenia, o 1,67 oznacza korektę aemmrokrytl /przyjmując, że hemmtokryt wynosi 40%/.
TM A oznacza znak towarowy Abbott Labołarorioa, Diagnostic Otylalon, 820 Mia^on Strest, So, Pasadena, CA 91030. U zwierząt, które otrzymywały tylko nośnik, zwiękazony poziom glikozy pozosaał niezmieniony /zzędu 250 ι|/01/, podczaa gdy zwierzęta z pozytywnej próby miały obniżony poziom glikozy /zzędu 130 ι|/01.. WyrUki z badanymi zwigzkaei podawano w procentach obniżenie glikozy, to znaczy poziom gliko^ teki aam jak dle pozytywnej konsoli określano ne 100%. Bedinna, Jek opiamo niżej wykazuj, że ^Ι/ζ^ o wzorze 1 powoduj obniżania poziomu cholesterolu w aurowi^ taαkro. Do badań użyto aemice myszy /szczap CSyBr/cdy, otrzymane z Oackaon Laboł/roΓloa, Bar Harbor, toine w wieku 8 - 12 tygodni, po 24-ty/łdrlαJa a^tmatyzaccj, isJ/co wolny dostęp do wody i atrrlαΓloooJ karmy laboratoryjnej. Zwierzęta loaowo podzielono na trzy grupy po 6 - 7 zwierząt. W8ayntkle trzy grupy wzięto ne dietę iawlorrJąJą 0,7% cholesterolu, 31% aacharozy, 15,1% akrobii, 20% kazeiny, 17% celulozy,
4,5% oleju kukurydzianego, 5% oleju koksowego, 0,2% kweau cholowego, 4% aoli 1 2% witamin
159 728 w dowolnej Ilości w ciągu 18 dni pr^awanoj od 9 do 11 reno, a w ciągu ostatnich 5 dni podawanej doustnyo dozownikiem. Grupę kontrolne otrzymywała 5 ol/kg nośnika /01% wodny roztwór metylocelulozy/, a grupy badana otrzymywały badana związki w dawkach 0,1 do 10 mg/ kg/dzień z nośnikiem. Po czterech dniach dozowania, zwierzęta przagłodzono w ciągu nocy począwszy od godziny 17. Począwszy od piątego dnia badanej grupia podawano do końca badana związki, a trzy godziny póżnlaj zwiarzęta uśmlarcano przaz ucięcia głowy. Zabrano krew uśmiarconych zwiarząt 1 pozostawiono do skrzapnlęcla, po czym poddano analizie anzymatycznaj przy użyciu Abbott VP automatad analyzar na cholesterol HOL, cholaetaroia LOL 1 VLOL 1 na całkowitą zawartość cholesterolu. Oceniając na podstawia poziomu cholastarolu LDL+VLOL, łącznaj zawartości choleβterolu czy stosunku cholastarolu LDL*VLDL do cholastaroiu HOL, związki wytwarzana według wynalazku wykazują korzystna wyniki w obniżaniu poziomów cholesteroli.
Wytwarzana według wynalazku związki o wzorza 1 podaja aię klinicznie ssakom, w tym ludziom zarówno doustnia Jak 1 pozajelltowo. Podawania doustna Jast korzyβtnlejsze, jako łatwiajsze 1 baz bólu 1 zdeierwowanla towarzyszących zastrzykom. ^^dn^kża w warunkach gdy pacjant nia moża łykać laku lub Jaśli absorpcja po podaniu doustnym jest utrudniona w wyniku schorzanla iub innych odchylań od normy, ważna Jeet, ża iek moża być podany pozajelitowo. W obu przypadkach dawkę waha się w granicach 0,10 do 50 mg/kg wagi ciała pacjanta dzleiiie, korzystnla 0,10 do około 10 ng/kg wagi ciała dzieinle, podawana w całości lub w dawkach podzialonych. Wprawdzia optymalną dawkę dla indywidualnego pacjanta okraśla osoba odpowiedzialna za leczeiie, na ogół powinno się podawać na początku oniθJsze dawki za stopniowym ich wzrostem w caiu okradania najbardziaj odpowwedniej dawki. Sposób tan moża sią zmianiać zaiażnia od po8zczegóinegi związku 1 leczonego pacjanta.
Związki wytwarzana według wynalazku mogą być stosowana w postaci środków farmacautycznych, zawiarajęcych zwięzak albo Jago farmaceutycznia dopuszczalną sól w połączaniu z farmaceutycznia dopuszczalnym nośnikiem iub rozciańczalniklam. Oo odpowiednich farmacautycznia dopuszczainych nośników naiażą cantralna stałe wypełniacza i rozciańczalniki i staTylna wodna iub organiczna roztwory. Związki aktywna w takich kompoiycJαch farmaceutycznych zawarta są w ilościach zapawnlających pożądaną dawkę w podanym wyżej zakreśla.
Oo podawania doustiego związki mogą być łączona z idpowieinim stałym iub ciekłym ^dn^aem iub rozcieńczaiilkeem w formia kapsułak, tablatak, proszków, syropów, roztworów, zawiasin i tym podobnych.
środki farmaceutyczne, jaśli zachodzi potrzaba, mogą zawiarać dodatkowa składniki takie Jak środki zapachowe, słodząca, zaróbki 1 tym podobna.
Oo podawania pozaJelitiι:tego związki mogą być łączona za atarylnymi wodnymi iub organicznymi mediami, tworząc roztwory lub zawlasiny iniekcyjna. Na przykład mogą być stosowana roztwory w olajach aezaiiwym iub arachidowym, wodna roztwory glikolu pripylθnoiegi 1 tym podobne, Jak równiaż wodna roztwory rozpuszczalnych w wódzia farmaceutycznia dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związków o wzorza 1.
W^tw^i-zona tak roztwory iniekcyjna mogą być stosowana dożylnia, dootrzewnowo, podskórnia iub domięśniowo, przy czym dla iudzi podawania domięśniowa Jast korzystna.
Wynalazak ilustrują następująca przykłady, przy czym wynalazak nia ogranicza sią do szczagółów zawartych w przykładach. Użyta iomieilatura oparta jest na Rigaudy and Klasney, iUPACN imeeilature of Organia Chemistry 1979, Wyd. Pergamon Prass, Naw York, 1979. Skróty THF, DMF i DMSO odnoszą się odpowiednio do tatrahydrofuranu, iiietylotoiιnamidu i dimetylosulfitlenku.
Przykład 1. /-/~4-/3-/5imθtylo-2-tθnylo-4-oksαzolilo/-propioiyli/fenyiometyisno Jtiazoil-dyno^,4-^ϋ.
W 300 ml beziiiiegi atanolu połączono 16 g /0,05 4-/ O-ZS-metylo^-fenylo-4oksezolilo/propionylo J/banzaldehydu /związek z syntazy 4/, 11,7 g /0,10 tiezolidyni2,4-^do^nu i 0,85 g /0,01 piparydyny 1 ogrzewano tę meszaninę w tampersturza wrzanla pod chitotoicą zwrotną w ciągu 24 godzln, och^^ono o°C, rozcieńczono wolno 600 ml ataru 1 po maszaniu w tamperaturza 0°C w ciągu 1 godziny, tosączono surowy produkt, który ucia159 728 rano z goręcym /40-50°C/ kwasem octowym. Powstałą zawiesinę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 300 ml eteru 1 odsączono, uzyskujęc 14,2 g /71%/ oczyszczonego tytułowego produktu o temperaturze topnienia 224 - 225°C. W ten eem sposób poddano reakcji 1,55 g /4,65 mamie/ 4-/ 3-/5-mβtylo-2-/4-matylofanylo/-4-oksazolilo/propionylo ybenzaieehydu,
2,20 g /6 —Ηθ/ 4-/ 3-/5-metylo-2-/2-naf tylo/-4lOk^azoliio/piopionylo ./-benzaldehydu,
780 mg /2,01 -«-^β/ 4-/3-/5-metylo-2-/4-/trifiuormmβtylo/aβnylo/44ookβanoliio//piopionylo Jbenzaldehydu, 470 mg /1,45 αβ^β/ 4-/ 3-/5-mθtylo-2-/5-mθaylo-2-furylo/-4-oksazoiill/ /ropllnylo .7benzaldehydu, 3,60 g /11,3 marnOa/ 4-/* 3-/2-/4-matylofanylo/-4-lkβazoiilo//roplonylo ./benzaldehydu 1 800 mg /2,4 muimOa/ 4-/” 3-/1,4-dimetylo-2-fanylo/-5-i-ilazolill/pripionylo '/benzaddehydu 1 d^yGano odpowiednio 560 mg &-/* 4-/^3-/5^rnety 1^o-^2-/4—tetylof znylo/4-oksβzol1lo/piopionylo/annyimαatylθno Jtizzllldyni-2,4-dionu o temperaturze topnienia 250 - 251°Cj 1 g S-£ 4-/3-/5mmatylo-2-2--afftylo/-4-okeaiolil//iropioyylo/afenllmαθtyaeno J tlazoHdym^^-d^nu o temperaturze topnienia 221 - 222°cj 300 ag 4-/3-/5-etyll-2-/
4-trlfluor-αstyloaθnylo/-4ikksβzollio/-pr/pionyio/fenylmαetyaeno _/tlβlolldyoo22,-ddionu o temperaturze topienia 244 - 245°Cj 310 mg 5-/- 4-/3-^j^l^-meity^^^2^/5-^^^t,^l^(^^:^-furyl.o^-4lk8βzoillo/-pro/lonyll/fanylo-eayllno Jtlazolldyno-2,4-dionu o temperaturze tl/nlaniz 236 238°Cj 1,30 g 5-£ 4-/3-/2-/4-mθtylofθnylo/-4.-oksazoll.lo/piopionylo/-f enylminety^no yilezoll.lyno-2,4-dionu o temperaturze topnienie 220 - 223°C oraz 670 mg 5-/4-/3-/1,4^1.ιηβΐγ1ο-2fanylo-5-i-ilzzolilo//pi/pionyio/-fβnyl-mβtyleno _/tieiollyyno-2J-dOonu.
Przykład II-VIII. 5-£ 4-/3-podstzaioneaprop/oiylo/fenyloα-tyleno ytiazoll^dyn^^2,4-dl^ony .
/aatępujęc podstawiony benzaldehyd użyty w przykładzie I molowymi równoważnikami związków z syntezy 5-11 tlβzolldyni-2,4-dion przekształcono w następujące dodatkowe produkty:
Przykład Podstawnik 1 1 1 τ Wydaj ność * /V ' Temfleeaturz topnienia /°c/
II i 2-f enylo^-oksazoHl 1 55 , 228 - 230
III < 2-/-etik8yf θnylol-/-sιzaylo-4-ok8azniil 1 76 1 221 - 222
IV 2-/2-tienylo/5--θtyli-4-lksβzoill 1 | 62 ‘ 237 - 238
V , 2-/2-furyio//-mmatylo-4-ok8azolil 1 75 1 236 - 237
VI * 2-cykllhθk8ylo-5-mθaylo-4-ok^aznill 1 46 ' żywicz8^
VII . 2-f enylo-4-t lazom 1 1 55 1 205 - 207
VIII 1 2-fanylo-4--θayloo5/tiazoill 1 35 1 208 - 210
U___-________________ J
a/ 1H^NMR /OMSO-d^ delta /ppm/ 1,2-2,0 /m, 10/, 2,2 /a, 3H/; 2,7 /m, 3H/i 3,3 /t, 2H/S
7,7 /d, 2H/| 7,8 /8. 1H/,· 8,1 /d. 2H/.
Przykład IX. 5-J 4-/33-l5·^mat.'j'}I^-^'2-f anyll-4-okββzolllo/piopionylo/bennylo _/tiaiolidyno-2,4-dion.
Tytułowy zwięzek z przykładu I w ilości 14,2 g w 800 ml THF w ζζζγζ^ Paar a uwodorniano w temperaturze pokojowej pod ciśnieneem 0,345 Mpa w obecności 10 g Pd/C w cięgu 24 godzin. Katalizator odsączono przez ziemię okrzemkowę i przemyto THF. Połęczono przesęcz 1 płyn przemywaZący, odpędzono do konsystencji żywicy, która wykrystalizowała po rozcieraniu z 250 ml o^szenlny 1:1 heksenu i octenu etylu, dajęc po rekrystalizacji 11,4 g ty^Ownego ^o^ktu o temperaturze ti/nianl.z 145 - 146°C.
Analiza: wyliczono Hz ‘'23Η18Ν2θ4!*' 65,70 H 4,79 N 6,66 stwierdzono: C 65,67 H 4,76 N 6,59
Tym samym 8/osobβm przekształcono dalsze produkty z przykładu I:
z 520 mg - 150 mg 5-/”4-/3-/Smmatylo-2-/4-πιatylofθnyli/-4i0ksznillio/prόpionylo/bennyloJ dazoHdyno-2^-dOonu o temperaturze ti/nianiz 24° - 242°Cj )59 729 z 900 mg - 635 mg O-zL^-ZS-ZS-metylo-^-^-naftylo/-4-ok8azolllo/proplonylo/benzylo zolldyno-2(4-dlonu o temperaturze topnienia 168 - 189°Cj z 250 mg - 95 mg 5-/Γ 4-/3-55-netylo-2-/5-triUluorornetylofenylo/-4ookeazolilo/propionylo/ tanzyle JtiazolicJyno-SjA-dćnu o temperaturze topnienia 150 - 153°C| z 250 mg - 180 ag oleju G-/ 4-/^-/5-sl8eylo-2-/5-oetyll-2-furylo/-4-okaezolilo/propionyll/ benzyleJTiazoli.dyna-2.4~dlonu, przekształconego w eól eoiowę iziałaneem NaHCOg w metanolu, odparowanie i ponowne rozprowadzenie w octanie etylu - 120 mg o temperaturze topnienie 225°C /rozkład,orez z i, 12 g - 301 og E-/4-/3-/2-/4-aatylor enylo/-.ś-oksazolĆ-oZ-propioni lo/benzylo JZtiazoll.dyno-2 .'-idoonu o tempera turze topnienia 143 - 144°C.
Przykłady X - XVI. 5-/“ 45/3//lod8rawlon8/pΓopionyll/bθnzyll JT-tiazolldyno-2,4-dlony.
Spoeo/eu z poprzedniego przykładu związki według przykładów II - VIII przekształcono w dalsze naatępujące produkty·
Przykład 1 Podot^wnik 5 t ' Wydajno^ -JW- - 1 ł -1 - Temperatura topnienia . . Z°£/.....
X 1 i 2-renylo-4-lksazolil i 80 1 1 151 - 155
XI 1 2-/4-σ^^βγ ^nyloZ-S-oeey Ιο^-^ββζοΗΙ 83 1 173 - 174
XII i 2-/2-tlnnylo/-5oιnetylo-’4-oksazolil 1 1 82 1 1 157 - 158
XIII 1 2-,/2-0 urylo/-5-ϊ!etyλo-4-lkβιt£Olil l 88 1 155 - 156
XII i 2-cykloheksy lo-E-meeylo^-okaazz Ul 1 1 50 0 190 - 195a/
XV 2-0enylo-4-tlezolil • 60 1 139 - 142
XII 1 2-f θnylo45<Bmt)?ylo-5~t iazol ll r i 62 . ft. - - - - 1 -i . 118 - 120
a/ Jako sól sodowe wytworzona sposci/eo opisanym niżej w przykładzie XCIIX.
Przyk ład XVII. 5-/‘ 4-/3-/^o8enylo-5-αety-o-4-okaezolilo/-l-hydlok8y5 propylo/bonzy^ /tlezclldyno-2,4-dion.
Tytułowy produkt z przykładu IX w Ilości 0,70 g w temperaturze pokojowej zsuspendowano w 50 al lzopnpanolu, dodano 0,15 g NaBH/ 1 mieszlnl mieszaninę w cięgu 2 godzin, zatężono pod zoniejβlonym ciśnienearn do małej objętoóci, rozcieńczono 50 ml wody 1 ekatrehowano 2 x 200 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto solankę, wysuszono /MgS04/, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatlgrafowano przy użyciu mieszaniny lii octanu etylu 1 heksanu - 1% kwasu octowego, uzyekujęc 0,32 g tytu-owθgo produktu o temperaturze npnienia &^^55°Cj tle Rf 0,40 /1:1 fieksanuctan etylu - 2,E% kwas octowy/j 0,28 /2:1 CtHClgieeer/.
Przyk ład XVIII. 5-//5-/3-/2r8θnylo-5-m8eyll545lk8Bzollll/-propllnylo/2-plrydylo //metyleno _tls2llidynl-2,4-dion.
Oo 0,42 g /1,35 m^oo^^/ zwięzku z syntezy 17 w 2 al etanolu dodano 0,315 g /2,7 οπο^/ tl^^zol.d^^no-2^-doonu 1 0,03 ml piperydyny. Mieszaninę ogrzewano w stenie wrzenie pod chłodnicę zwrotnę w clęgu 18 godzin, ochłlizlno 1 lisęczlnl 0,14 g /25%/ tytu-owθgo prliukeu o temperaturze topnienia 228 - 230°C.
Przyk ład XIX. 5-/ /5-/3-/2-fθnylo-5omθtylo-4-oksazolill/-l-hddloksypropylo/^-pirydylo JTaatylo .7tiazllidyno-2,4-dion.
Oo 0,14 c eytu-owθgl produktu z przykładu XVIII w 20 ol metanolu dodano 10 g 1% amalgamatu Na/Hg 1 mieszano całość w cięgu 3 godzin. Fazę orgenlcznę zi8kaneowβno, odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zadano 10 ml wody, skorygowano 1 normalnym HCl do pH-4,5 1 ekstreahowenl 3 x 10 ol CHgdg. Połęczono werstwy organi159 728 czne. wysuszono /MgSOo/, odpędzono pod zmniejszony· ciśnieniem. a 130 ng pozostałości zadano nleszanlnę 3i17 CHjOH i CHClg, przesączono przez warstwę żalu krzemowego, eluujęc tyo eanya rozpuezczelnikleo 1 uzyskano 92 ng tytułowego produktu w postaci plany.
1H-^NMR /CDC13/. delta /ppn/ 8.53 /d, 3- 1.8 Hz. 1H/. 7.95 /. 2H/, 7.74 /dd. 3 - 2.2.
8,1 Hz. 1H/. 7,42 /α, 3H/, 7.18 /d. □ - 8,0 Hz, 1H/. 4,91 /dd. 3 - 3,9. 8,3 Hz, 1H/,
4.83 /ddd. 3 1.4. 3,8. 10.2 Hz. 1H/. 3.77 /ddd. 3 - 3.5, 3.5. 16 Hz. 1H/, 3,34 /ddd,
- 1.6, 9.8. 16 Hz. 1H/. 2.69 /, 2H/, 2.33 /a, 3H/, 2,08 /a, 2H/.
W tan san sposób 480 ag 5-/4-/*3-/l,4^Llnetylł-2-fenylo-5-i·l/αzolllo/płopion/lo yfenylonetyyenoytlazłl/dynł-2,4-dłonu przekeztaccono w 166 ng 5-/~ 4-/l-hydrokey-3-/
1.4-dlmθtylł-2-fβn/lo-5-lmidβzolilo/prop/lo ybenzylo ytiazoliyyno-2,4-dlonu.
1H-NMR 7.6-7,1 /a, 9H/. 5.30 /fars. 1H/. 4.54 /t, 1H/. 4.15 /d,d, 1H/. 3.51 /a, 3H/. 3.40 /η, 2H/, 2.55 /rn, 2H/. 2,08 /β. 3H/, 1,80 /rn. 2H/.
przyk ład XX. 5-/~/_5-/l-/dimθ/yło---butylo8illłokt//-3-/2-tθn/lo-5·et/lo-4-łk8βzołllo/propylo/-2-tianylo ynetyleno y-tiałoll/yno-2,4-dion.
W 40 nl etanolu połęczono 1,81 g /4,1 anola/ zwięzku z syntezy 23, 0,96 g /8,2 nnola/ tiβzłlldyno-2,4-dłonu 1 0.1 al /0,82 anola/ piperydyny 1 całość ogrzewano w etanie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę w cięgu 4 godzin. Rozpuszczalnik odpędzono pod zanlejezonyn ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 40 al acetanu etylu, przenyto 2 x 25 al 0,5 nornalnago HC1 1 3 x 25 al wody. wysuszono /MgS04/ 1 odpędzono, uzyskujęc 2,17 g ty^^wego zwięzku w postaci oleju; tle Rf 0.35 /CHCl-g.
W tan san sposób następujące 5-£ 1-/© dlaetyl^^t-buty^o^iJLi.l^key .7-3-/ poda tawiony-4-okeαzolllo ypropyyo ,/tiofeno-2-karbonaldehydy i
Podstawnikiłktszłlu ioość
2-/4-chłorofen/lł/-5-mtt/lo 2,130 gj 6,25 naole
2-/4-trllluołonetylo/tenylo 650 agi 1,3 nnola
2-/4-triflułromety/ołfsnylo-5-·et/lo 68^3 gi 13,4 nnola przekształcono w odpowiednia następujące 5-/~/'5-/l-/diItθtylo--bbutylo8ililokβy/33-yłodsteolony-4-ok8teolllo/yropy/oł-2-tiθnylo ./netylano y-t lazłlidynł-2,4-dłon/1 i
i i
i i
i i
i
Podstawnik! oksazolu
2-/4-chlorofanylo/-5-nstylo 2-/4-t rifluoroastylo/fenylo 2-/4-trffluoronetylo/fsnylo-5-aatylo i i
, Uość , ' 3,46 g · tle Rf
0,45 /1:3
, 700 mg , 0.35 /1:4
' 8,10 g ' 0.30 /1:4
i i octan etylu(heksan/ octan etylu(heksan/ octan etylu(heksan/
Przykład XXI. 5-/ £ 5-/l-/dimetyło--bbutylotiliłoks//-3-/2-fθnylo-5attylł-4-okeezłliłoypłop/lł/-2-ttenylo ./metylo y-tiazłlidynł-2.4-dlon.
W 100 nl metanolu połączono 2,17 g /<4,0 anola/ produktu z przykładu XX 1 40 g 1,:% analgamstu Na/Hg i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3.5 godziny. Fazę organlłznę zdekantoweno 1 odpędzono do kor^^^stt^r^cc^ oleju, który zd/eytrgooanł w 50 nl wody. zakwaszono 6 normalnym HCl do ρΗ·2 1 ekstashowano 3 x 50 ml CH2Cl/. Połęczono fazy organiczne wysuszono /MgSOy 1 odpędzono, uz/tkując 1.56 g t/tułowθgł produktu w postaci oleju; tle Rf 0,60 /1(19 CH^OHi CHC^/. Z częściowę utratą atomu chloru z pierścienia aromatycznego 1 zamianę grup CFg na grupy CH/ inne produkty z przykładu XX przekształcono w nβstąyująłe 5-£ £ 5-/l-/dίmθtylo--bbutyłosilłlot///-3y/pαestowłon/-4-łksθzołilł/yrłpylo/-2-tiθn/lo /metylo /tiazol/dynł-2,4-dion/:
159 728
, Hość wyjściowe Podeeawnik/l/ oktazlll 1 1 Hość _ « .
, 3,41 g , 2-/4-chlorofθn-lo/-5-yat-ll- i -5lMiy-Ol/l :1/ 1 1 i-fenylo- . i 2,60 g olej
7,55 mg 2-/4-metylofenylo/i 360 mg olej
• 7,38 g • 2-/4-matylofenyll-5-mβtylo/- i -,76 g olej
J__________
Przyk ład XXII. S-££5-/l-hydrok8y-3-/2-fenylo-5-metylo-4-tiazolilo/pi'opylo/«2-tianylo /metyle Jtiazolidyno-2,-idion.
Tytułowy produkt z przykładu XXI w ilości 1,28 g 50 ml 6 normalnego HCl i 50 ml THF połączono 1 mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Nasyconym roztworem NaHCOg skorygowano pH roztworu do 3 i ekstaahowano 3 x 75 ml octanu etylu. Połączono ekatrakty organiczne przemyto 1 x 75 ml wody, wysuszono /Mg934/, odpędzono pod zmniejszonym ciśnieniem, e pozostałość chroma togrefowem na 4 mm płycie żelu krzemowego stosując Jako eluant mieszaniną li9 octanu etylu i heksanu i otrzymano produkt o Rf 0,1, z którego uzyskano 0,51 g t-tulowθgo produktu w postaci olajui tle Rf 0,2 /ltl9 CH^OHtCHClg/·
Tą semą metodą inne produkty z przykładu XXI przekształcono w następujące odpowiednie 5-/ £ 5-/-h-ddlok8y-3-/pod3tawiony-^ok8aaollll/-propyl//-2-t1θ-υ1ο ./metylo /tiazoli> dyno-2,--dionyt
* Hość , wyjściowa 1 i Podeok^zo^ .1- 1 1 . . L - _ Ilość *
' 2.79 g 1 2-/4-chlorofenylo/55moatylo i 2-f ϋγΙο-δ-Β^ ylo-/l li/ 1 1 i a/ ' 1,36 l
' -,74 i 2-/4-=^0^1^ enylo/i 1 1 3,70 b/ J
1 800 mg • 2-/4-ΟΘtylofθnyl/“5-mθtylo/- 1 1 1 260 mg c/ J
a/ tle Rf 0,55 /1(1/ octan otylushaksan / b/ tle Rf 0,25 / «3 octan etylushekean/ c/ tle Rf 0,35 /1(9 octan otylushokean/
Tą samą metodą 600 ag /0,99 mmola/ odpowiedniego eteru ilmθtylo-t-but-lotililowθgo związku z przykładu XX przekształcono w 280 mg 5~££ 5-/lhhydroksy-3-/5-metylo-2-/4-trifluoro &tty'lo/fany}.o/-4-Όktazαl.il.Q/pΓQpyl//-2-'ltany'lQ Jmatylano ^tlzzoliyyno-2-4ddlonu j tle Rf 0,2 /lt3 octan etyluihaksan/.
Przykład XXIII. Sól sodowa 5-££5-/lκhydroksy-3-/2-tθnylo-5-yttyll--l tiazllilo/propyll/-2-ttenylo /metylo^itiazolidyrn-2,4-0^0^
W 5 ml eteru rozpuszczono 169 mg /0,40 ymyla/ produktu z przykładu XXII i dodano 69 mg /0,41 mmyls/ soli sodowej kwasu 2-etyllhtβStnnowtgo. Powstałą zawiesiną mieszano dodając 5 ml octanu etylu do l8lągni¢cii rozpuszczenia. Po msszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu μο- ot^ączono 63 mg tytubwego pro^ktu o temperaturze topnienia 206 - 210°C.
Przykład XXIV. 5-/ £5-/3-/2-tθnylo-5-yθtyll---tlβzolilo/ploplon-ll/ t ienylt^mmtyło /t iaoo 10^0-2 ,4-dion.
W 10 ml CHgClg rozpuszczono 0,16 g /0,37 ymyla/ t-tulowθgo produktu z przykładu
XXII i iliano 281 mg /0,75 ιηο^Ο/ dwuchromianu pirydynowego. Po całonocnym mieszaniu ilianl g ziemi okrzemkowej i -0 ml eteru, przesączono tą mieszaniną przez warstwą ziemi okrzemkowej 1 przemyto eterem. Połączono przesącze odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość chromatograf owam na 2 mm płycie żelu krzemowego z graiiθπlowyy e^cwaniem mieszaniną
159 728
1(19 do lii octanu etylu 1 heksanu, w którym czwarte pasmo było pożędanym produktem.
Tytułowy produkt w ilości 110 mg odzyakano Jako biała ciało stała, dodajęc po rekrystalizacji z mieszaniny octan atylu/cykloheksen 88 mg oczyszczonego tytułowego produktu o temperaturze topniania 164 - 166OC.
Analiza i wyliczono dla Co.H,„N_0 .S_i C 69,14 H <4,25 N 13,57
Z1 lo Z 4 Z stwierdzono i C 28,89 H <4,25 N (3,30
Tę sarnę metodę pozostała produlcty z przykładu XXIX przekształcono w następująca odpowiednie 2-/”£* 2-/3-/podstawilny-4-okβsazlilo/proplonylo/tianylo J^matyle .7-tlazllidynl-2,4-dlony t
Kość wyjściowa 1 Podstawnik/i/ 1 1 Ilość 1 -1- -- -- -- -- -, Ttmpetatfrt topnienie /Ί/
1,36 g 2-/4-chloroftnyll/-5-ottyll 1 /-fenylo- i 1
, ^-motylo /1:1/ • 550 og , 145 - 149
80 og • 2-/4-oθtyllftnylo/- 1 , 40 ag ' 121 - 123
1.42 g , 2-/4-ottyllftnyll/-5-ottyll ' 1,36 g 1 , 128 - 160
oraz z 240 mg 80 mg 2-/£ 2-/3-/5-matylo-2-/4-t rlf luorometylo/f enylo/-4-okβazillll/propllnylo/-2-teanylo Jmetyleno J-t jzolidyno^j-d^nu o temperaturze topnlenla 151 - 152OC.
Przykład XXV. Sól potasowa 5-f 4-/3-/2-frrylo/-2-propenlllo/bbenzylo J tlazolidyno-2,4-dionu.
W 10 ml etanolu, mleazajęc rozpuszczono 1/2 ag /1,1 omola/ 1-butaMienu potasu, po czym dodano 249 ag /1,0 aed^ 2-/4-acatylobanzyll/tlβlolldyno-2,4idlonu 1 dalej mieszano energicznie w ciągu 12 minut, a następnie dodano 106 eg /1,1 mods/ /-furfurolu 1 powstałę zawiesinę ogrzewano w stenie wrzenia pod chłodnicę zwrotną. Po 10 minutach mieszanina stała się klarownym roztworem. Po dalszych /0 minutach rozpoczęło się wytręcanie się produktu. Po 1 godzinie wrzenia pod chłodnicę zwrotnę och^dzono mieszaninę do temperatury pokojowej uzyakujęc po wydzieleniu 1 przemyciu eterem 18/ mg tytuoowego produktu o temperaturze topnienia /50 - /5C /1:1 octan etylu : heksan/ /% kwas octowy/.
Przyk ład XXVI. 2-/ 4-/2-//-f urylo/proplonylo/bθnzyll ^zcjdym/,4-dion.
W 40 el metanolu połęczono 4/0 mg tytułowegl produktu z poprzedniego przykładu 1 4/0 mg 10% Pd/C 1 uwodorniano w aparacie P^i^i-'a pod clśnlβntem 0,342 MPa w cięgu 4 godzin, po upływie tego czasu tle wykazała zużycie materiału oyJśclowθgo z pΓzaksztαłcentθm w pożądany produkt /Rj 0,8 w układzie rozwijaj^yii takim Jak w poprzednim przykładzie/. Katalizator odtęczonl i przemyto CH^Clg P^esę^ i CHgCl/ z przemycia pojczono 1 odpędzono rozpuszcz^niki, a pozostałość chromatografowam na 20 g Żelu krzemowego alufJJc mieszaninę 1:1 octanu etylu 1 heksanu///2% kwasu octowego i śledzęc przebieg tle, uzyskano 1/5 mg tytu< łowego produktu w postaci żywicy o wskazanych wyżej właściwościach.
Przyk ład XXVII. Sól sodowe 2-£4-/3-/2^uΓylo/propionnlo/-bbnzyio Jtiazol ldyno-2,4-dionu.
W / ml octanu etylu rozpuszczono ogrzuwajęc 1/5 mg /0,47 ornoj/ produktu z poprzedniego przykładu. Dodano 59 mg /0,47 οιτιο^/ soli sodowej kwasu 2-etył--aeStnlowθgl uprzednio rozpuszczonej w / ol octanu etylu. Tytułowy produkt w ilości 90 mg oddzielono w postaci białego ciała srolego o ^operet^ze topnienia /62 - /50^ /rozkład/·
Przykład XXVIII. 2-£ 4-/3-/l-hidroksy-3-/2-pirddyłoPrropylo/bbenzylo J ^szojdyc^/j-dun.
Mieszaninę 342 og /1,44 οηο^/ 4-£ 2-/2-piΓidyło/płopłonylo ^benzaldehydu, /10 mg /1,8 ηοο^/ tlazolidyno-2,4-dlonu 1 300 og /3,6 οβο^/ octanu sodu ogrzewano w temperaturze
14O°C w ciągu 30 minut. Utoorionę ^^^j ochłodilno, plkrftilnl 1 roztarto z wodę, e powotały
159 728
Jako półprodukt β·/' i/3·'-/r’-p·l.Γydyl.o/ρrłpionylo/bθnzyIo J-tlazolidyno-2,4-dlon oddzielono przez odsączania. Półprodukt tan rozpuszczona, w 16 nl metanolu 1 poddano działaniu 3 0 3% amalgamatu sodowego, mieszając rniaazaniną w olągu nocy. Roztwór zdakantowano, rozcieńczono 20 al wody 1 snautralizoweno 1 normalnym HCl, po czym akstrahowano 3 x 16 ml ootanu atylu· Połączono abstrakty przamyto 16 nl solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu 1 zatężono pod żaniojozonym cińnisniaHn Produkt ocu/azozono drogą chromarogcaf11 rzutowaj /16 li dichJ.e5‘?’Zιe·tan8ae^^9r!O?,./II iiKyr.kuiąo 50 ng ego olnła stalago,
HRM8 wyli.eaona dla lj;->Hat;,ng38» 343,111.5 stwiar^dzonej 343,1055
Przykład XXIX, &/4-/‘3-/5-mβtylo-2-fanylo-4-okββzołilo/-l·płopβnylo Jbanzyla ^^(^{^0^2,4-0^,
Roztwór 0,28 g tytuoowago produktu z przykładu XVII w 3 ml FgCCOGH ogrz^^wano w stania snanla pod ohłodnloą zwrotną w ciągu 6 godzin, ochłodzono 1 odpędzono, a poddano ohrQαstQocarii rzutowaj na żelu krzmmowym przy użyciu jako aluanta ftiaazaniny 30:1 CHgCCgl lHgOH, uzyskując 225 mg /94%/ rytutowago produktu o tamperaturza topnienia 66-67°C·
P r i y k 1 κ ó XXX. 5-/^4-/^3-/5--’Sβεylt>2-feeyloo44okθo/ołllo/propylo Jbbanzyla Jtił^łl,idyna>2„4-dion.
Tytułowy związak a popr^/dniego przykładu w lloócl 226 mg w 25 ml octanu atylu uwodorniono w alągu 18 godzin w «boano^! 225 mg Pd/C. Kiac^llzator odsączono przaz ziemią okrzemkową, ρrzezącl odpędzono, o pozostałość poddano chroαmroogerll rzutowaj na żalu krzamowym przy użyelu Jako alusnta mieszaniną 3t2 haksanu 1 octanu atylu, uzyekująz 130 mg /67% tytułw/ge z^^gzkij w postaci olajuj 1H-NMR /300 ΜΗ», Ο&13/, dolta /ppm/ 1,96 /kwint. 3 a 7,5 2H/, 2,26 /s, 3H/, 2,49 /t, 3 7,6 HZ, 2H/, 2,53 /t, 3 « 7,7 Hz, 2H/, 3,07 /dd, 3 - 4,1, 9,7 Hz, 1H/, 3,47 /dd,
14,1, 4,0 HZ, !H/c 4,47 /dd, 3 » 9,9, 4,0 Hz, 1H, 7,11 /AB, 3 - 8,5 Hz, 2H/, 7,15 /AB, 3 8,6 Hs, 2H/„ 7,37 - 7,42 /m, 3H/, 7,94 - 7,97 /s, 2H/, 8,64 /br, 1H/»
Przykład XXX· 5·/ 4“/3-/--metylo-2-f βnylo-4-okeazollZo/-Z-okβimizopropylo/banzyloJtiazolidyno-2,4-dion.
W 3 ml otanolu połączono 0,10 g /0,238 momoe/ tytuoowago produktu z przykładu XX, 0,041 g /0,895 chlorowodorku hydrokeyloemlny 1 2 ml pirydyny 1 całoóć mleszono w
Ι/ορο^^π/ pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym odpądzzno rozpuszczzanlk, a pozostałoóć rozpuszczono w 7,6 ml octanu atylu, prz^a^^to 5 al zlmnegz 18% Hl, a nastąpnia 6 ml solanki, wysuszono /MgS04/ 1 odpędzono, uzyskując 0,086 g tytułowago produktu w postaci białego ciała atolego o tamperβturze topnlania 202 - 2O5°CJ tla Rf 0,53 /1:1 hekaanioctan atylu/.
Przykład XXXII. 5-/~4-/3-/5-matylo-2-fanylo-4-okβaαołllo/-l-//θłokβylmlno/propylo/benzylo Jtlazolidyno-2,4-dion.
Sposobam opisanym w poprzadn^m przykłαdzie, zastąpując chlorowodorak hydroksyloaminy chlorowodorkiem m^tok8yloeminy 0,100 g /0,238 amałl/ produktu tytułowagł z przykładu IX pΓzekształconł w 0,090 g tytułowego produktu.który po dalszym oczyszczaniu przaz rakrystalizacją z octanu atylu i haksanu miał tamperaturą topniania 138 - 140°C.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowa
    1» Sptsób wytwarzanie pochodnych tiaztlidynt-2(4-dtonu t wzorze 1« w który· linia przerwane tznacza eweetuaanie drugie więżenie, V tznacza grup* -CHoCH-, -NaCH-, -CHaN- lub ettt siarki/ W tznacza grupę -CHj-t^CHOH, CaO, CaNOZ lub -CHaCH-f X tznacza etta siarkj tlenu, gru -Nr1, -CHaN- lub -toC— Y tznacza gru CH l.ub etta azotu, Z tznacza etta wodoru, /Cj-C^yaUkl, /Cg-C^/cykkotlkkl, fenyl, naftyl, pirydyl, furyl, tienyl, albt fenyl Jednt lub dwupptitawitny takiai saeyai lub różnymi grupami takiai Jak /Cj-C^alkil, trlUuoroaatyl, /C/-C//alktkβyk, etta flutru, chltru lub broau, z1 tznacza etta wodoru lub /C/-C.j/allkl, R i r1 każdy niezależny tznacza atta wodoru lub aatyl, a n aa wartość 1, 2 lub 3, ich flraacautycztla dopuszczalnych eoli kattonowych lub, Jeśli związek zawiera zasadtwy atta azotu, ich faraacertycztla dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasaai, znaaienny tya, że tianolidyno-2,4-ilon kondensuje eię z aldehydem t wzorze 2, ewβatualnia w chrttittβJ postaci eteru elK^we/t, Jeśli W tznacza grupę CHOH 1 w którya V, W, X Y, Z, Z1 1 n Baję wyżej pofone znaczenia 1 wytworztny z^^ęzek e^lentwy ewan^e^ie poddaje eię reduukjj, elbo tlazolidyto-2,4-ilon ptddaje się reakcji z prekursti^^wya związkiem o wzorze 3, w którya V, W, X, Y, Z, Z1 1 n iiję ^żaj ^tone znaczenie, a χ1 oznacza nuklatflt.owa gru odezczepialna ta Jak atta chloru, broau. Jodu lub grupa aetylosuftonytowa 1 ewan^e^ie wytworzony zwięzek t wzorze 1 przekształca się w Jego -araacautyJntle dopuszczalnę sól kattonowę, albt faraaceutyJznla dopuszczalnę addycyjnę sól z kwasem, albt wytworzony zwięzek t wzorze l,w którya W tznacza grupę CaO lub CHOH ptddaje eię reduk^! z wytworzeniem zwięzku t wzorze 1, w którya W tznacza grupę CHOH lub CH2, albo wytworztny zwięzek t wzorze 1, w którya W tznacza grupę CHOH utlenia się z wytworzeniem zwięzku o wzorze 1, w którya W tznacza grupę CaO, albt wytworztny zwięzek t wzorze 1, w którya W tznacza grupę CHOH, a n aa wartość 2 lub 3, podt^^^e się dehyyiatecJl z wytworzeniom zwięzku o wzorze 1, w którya W tznacza grupę -CHs^ł^,, albo wytworzony zwięzek o wzorze 1, w którya W oznacza grupę CaO poddaje się reskeci ze zwięzkiem o wzorze HgNOR z wytworzanlea zwięzku o wzorze 1, w którym W oznacza grupę CaNOR.
  2. 2, Sposób według zastrz.l, znaaienny tya, że tlazolidyno-2,4-diot kondens^e się ze zw^zkiem o wzorze 2, w którya W oznacza grupę CaO lub CHOH 1 wytworzony zwięzok poddaje się redu^ci lub ze zwięzklea o wzorze 3, w którya W tznacza grupę CO lub CHOH·
  3. 3. Sptsób według Σββ^ζ.Ι, znaaienny tya, że sttsuje eię zwięzek o wzorze 2 lub 3, w których V oznacza grupę -CHaCH-, -CHaN- lub atta siarki, a n aa wartość
    2.
  4. 4. Sposób według Σβθ^ζ.Ι, znaaienny tym, że stosuje eię zwięzek o wzorze 2 lub 3, w których X oznecza atoa tlenu, Y oznacza tworzęcy grupę okeazoO-4-itowę, atoa azotu, Z oznecza /2-tlθtyl/, /2-^^1^ ^ny^ podstawio^ fenyl ^b naftyl a z1 oznacza 5-mθayl.
  5. 5. Sposób według zassrz.l, znaaienny ty a, ża stosuje aę, zwięzek o wzorze 2 lub 3, w któ^ch V oznacza grupę C-CH- lub atoa siarki, a Z oznacza 2-fe^^l..
  6. 6. Sposób według zβasrz.l, znaaienny tym, że stosuje eę, zwięzek 2 lub 3, w k^óy^ V Donnaca ggupę -CH-aH-, W (jonnaca grupę C«O, a Z oznacza 2-/2-^^1/,
    2-fenyl, 2-/4-iθaylo-fetyl/ lub 2-/2-naftyl/.
  7. 7. Sposób według n8StΓZnl, ntsalβnny tym, że stosuje się zwózek o wzorze 2 lub 3, w których X oznacza atoa tknu lub siarki., a Y oznacza twomęcy grupę oksazoO-5-iOowę grupę tlazol-4-l0owa lub tlθno0-5-00owa atoa azotu.
PL1989278115A 1988-03-08 1989-03-07 The production method of tiazolidin-2,4-dion PL159728B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1988/000733 WO1989008651A1 (en) 1988-03-08 1988-03-08 Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL278115A1 PL278115A1 (en) 1989-10-30
PL159728B1 true PL159728B1 (en) 1993-01-29

Family

ID=22208589

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1989278115A PL159728B1 (en) 1988-03-08 1989-03-07 The production method of tiazolidin-2,4-dion

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP0332332B1 (pl)
JP (1) JP2610990B2 (pl)
KR (1) KR910000723B1 (pl)
AT (1) ATE87624T1 (pl)
AU (1) AU593754B2 (pl)
CA (1) CA1328873C (pl)
CZ (1) CZ285957B6 (pl)
DD (1) DD279245A5 (pl)
DE (1) DE68905639T2 (pl)
DK (1) DK108089A (pl)
EG (1) EG19168A (pl)
ES (1) ES2053977T3 (pl)
FI (1) FI93115C (pl)
IE (1) IE62776B1 (pl)
IL (1) IL89482A (pl)
MX (1) MX15171A (pl)
MY (1) MY103979A (pl)
NO (1) NO177008C (pl)
NZ (1) NZ228249A (pl)
PH (1) PH26572A (pl)
PL (1) PL159728B1 (pl)
PT (1) PT89912B (pl)
WO (1) WO1989008651A1 (pl)
YU (1) YU47066B (pl)
ZA (1) ZA891680B (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
AU645112B2 (en) * 1990-08-23 1994-01-06 Pfizer Inc. Hypoglycemic hydroxyurea derivatives
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
TW222626B (pl) * 1991-07-22 1994-04-21 Pfizer
US5175179A (en) * 1991-09-25 1992-12-29 Pfizer Inc. Method for treating hypertension
FR2696743B1 (fr) * 1992-10-12 1994-12-23 Adir Nouveaux composés de thiazolidine dione, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
TW245716B (pl) * 1992-12-28 1995-04-21 Takeda Pharm Industry Co
US5614544A (en) * 1993-09-14 1997-03-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oxazolidinedione derivatives and their use
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
ATE376829T1 (de) * 1993-09-15 2007-11-15 Daiichi Sankyo Co Ltd Verwendung von thiazolidindionen zur vorbeugung oder verzögerung des auftretens des nichtinsulinabhängigen diabetes mellitus (niddm)
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
TW420669B (en) * 1994-03-28 2001-02-01 Nissan Chemical Ind Ltd Pyridine type thiazolidines
WO1996005186A1 (en) * 1994-08-10 1996-02-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thiazolidinedione derivatives, their production and use
US5925656A (en) * 1995-04-10 1999-07-20 Dr. Reddy's Research Foundation Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
US5798375A (en) * 1995-07-03 1998-08-25 Sankyo Company, Limited Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
IL120443A (en) * 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
ZA973848B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5985884A (en) * 1996-07-01 1999-11-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6114526A (en) 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
WO1998002183A1 (en) 1996-07-15 1998-01-22 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions
WO1997041120A1 (en) * 1996-07-26 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP1006794B1 (en) 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
DE19711616A1 (de) 1997-03-20 1998-09-24 Boehringer Mannheim Gmbh Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Thiazolidindionen
CA2294385C (en) 1997-06-18 2007-06-05 Smithkline Beecham P.L.C. Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
HUP9902721A2 (hu) * 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
WO1999030739A1 (fr) * 1997-12-16 1999-06-24 Sankyo Company, Limited Remede contre la leucemie
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
AR023700A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Plc Un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica que comprende un sensibilizador de insulina
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
AU6340600A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
AR028299A1 (es) 1999-09-17 2003-05-07 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes.
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
DE122008000018I1 (de) 2000-01-21 2008-08-14 Novartis Pharma Ag Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
JP2001199888A (ja) 2000-01-24 2001-07-24 Fujimoto Brothers:Kk 糖尿病治療剤
US6680387B2 (en) 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
AU2001294673A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US7659409B2 (en) 2002-03-19 2010-02-09 Mitsubishi Chemical Corporation 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same
US8268352B2 (en) 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US8216609B2 (en) 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
USRE46792E1 (en) * 2005-11-15 2018-04-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compound and pharmaceutical composition
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
US9623015B2 (en) 2012-11-05 2017-04-18 Commissariat À L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a STAT5 antagonist, preferably a thiazolidinedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
US10034868B2 (en) 2014-11-04 2018-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
HU217432B (hu) * 1988-03-08 2000-01-28 Pfizer Inc. Eljárás tiazolidin-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a vegyületek és a készítmények
US5061717A (en) * 1988-03-08 1991-10-29 Pfizer Inc. Thiazolidinedione hypoglycemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
DD279245A5 (de) 1990-05-30
DK108089A (da) 1989-10-27
AU3107889A (en) 1989-09-14
ZA891680B (en) 1990-10-31
DE68905639D1 (de) 1993-05-06
KR890014533A (ko) 1989-10-24
IL89482A0 (en) 1989-09-10
PT89912B (pt) 1994-05-31
JPH01272574A (ja) 1989-10-31
WO1989008651A1 (en) 1989-09-21
IL89482A (en) 1993-04-04
NO177008B (no) 1995-03-27
ES2053977T3 (es) 1994-08-01
FI93115B (fi) 1994-11-15
ATE87624T1 (de) 1993-04-15
MY103979A (en) 1993-10-30
CZ285957B6 (cs) 1999-12-15
FI895258A0 (fi) 1989-11-06
EP0332332B1 (en) 1993-03-31
DE68905639T2 (de) 1993-07-08
YU47989A (en) 1990-12-31
EG19168A (en) 1995-02-28
YU47066B (sh) 1994-12-28
FI93115C (fi) 1995-02-27
KR910000723B1 (ko) 1991-01-31
PL278115A1 (en) 1989-10-30
NO894425D0 (no) 1989-11-07
NZ228249A (en) 1990-05-28
NO177008C (no) 1995-07-05
AU593754B2 (en) 1990-02-15
IE890738L (en) 1989-09-08
CA1328873C (en) 1994-04-26
MX15171A (es) 1993-05-01
DK108089D0 (da) 1989-03-07
EP0332332A1 (en) 1989-09-13
CZ143989A3 (cs) 1999-06-16
JP2610990B2 (ja) 1997-05-14
NO894425L (no) 1989-11-07
IE62776B1 (en) 1995-02-22
PT89912A (pt) 1989-11-10
PH26572A (en) 1992-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL159728B1 (en) The production method of tiazolidin-2,4-dion
RU2444518C2 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ ТИАЗОЛА КАК PPARδ ЛИГАНД И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ, КОСМЕТИЧЕСКИЙ И ДИЕТИЧЕСКИЙ ПИЩЕВОЙ ПРОДУКТ, СОДЕРЖАЩИЙ ЕГО
KR910005415B1 (ko) 티아졸리딘디온혈당강하제
JP3906935B2 (ja) N−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
US6306854B1 (en) Chemical compounds
JPH01186884A (ja) 低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン
JP4697973B2 (ja) 代謝障害の処置のための化合物
AU594899B2 (en) Thiazolidinedione derivatives as hypoglycemic agents
TW201121544A (en) Novel phenol derivative
LU81613A1 (fr) Nouvelles spiro-oxazolidine-diones
JP2000507270A (ja) 新規置換2,4―チアゾリジンジオン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬剤組成物
JP2020509005A (ja) N−置換イミダゾールカルボン酸エステル系化合物とその調製方法及び用途
JPS6144868B2 (pl)
JP2005527624A (ja) スルホン肝x受容体調節因子
JPH04247082A (ja) 新スピロ〔4.5〕デカン化合物および医薬品組成物
IL291898A (en) Quinone-, hydroquinone-, and naphthoquinone- analogs of vetiquinone for the treatment of mitochondrial disorders
JP6303031B2 (ja) Ii型糖尿病を処置するためのgpr120アゴニストとしてのイソチアゾール誘導体
JPH0611739B2 (ja) N―[6―メトキシ―5―(パーフルオロアルキル)―1―ナフトイル―n―メチルグリシンおよびチオナフトイル類似体
JPH0647576B2 (ja) 新規血糖降下剤
JP4538072B2 (ja) 新規フェニル酢酸誘導体
WO1994022845A1 (en) Benzothiazole compound, process for producing the same, and use thereof
JP3660395B2 (ja) フェニルスルホン誘導体及びその製造方法
CN111393421A (zh) 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
WO2007085203A1 (en) New substituted pentabasic azaheterocyclic compounds and its use of treating protein aging disease
SU1766260A3 (ru) Способ получени производных тиазолидиндиона-2,4 или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами