JPH0647576B2 - 新規血糖降下剤 - Google Patents

新規血糖降下剤

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JPH0647576B2
JPH0647576B2 JP60254599A JP25459985A JPH0647576B2 JP H0647576 B2 JPH0647576 B2 JP H0647576B2 JP 60254599 A JP60254599 A JP 60254599A JP 25459985 A JP25459985 A JP 25459985A JP H0647576 B2 JPH0647576 B2 JP H0647576B2
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oxoethyl
alkyl
imidazolium bromide
imidazolium
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な血糖降下剤、さらに詳しくは後記一般式
(I)で示されるイミダゾリウム化合物を有効成分とする
血糖降下剤および後記一般式(II)で示される新規イミダ
ゾリウム化合物ならびにその製造方法に関する。
技術的背景と先行技術 真性糖尿病は、インシユリン、炭水化物、脂肪およびタ
ンパク質の代謝、および血管の構造と機能に障害を起こ
すことを特徴とする全身系の病気である。この病気はい
くつかの原因をもち、その原因の中には、広範な発生要
素、および各個体が取る物理的運動および食事の種類お
よび量との関係が含まれる。
急性の真性糖尿病の第１の症状は過血糖症であり、しば
しば、尿中に異常な量のグルコースが存在する糖尿症、
および尿の排出が多くなる多尿症を伴なう。慢性あるい
は長期の糖尿病では血管壁の変質を含む付加的な症状が
現われる。この血管変質により種々の器管が冒される
が、目が最も冒され易いようである。このように、長期
の真性糖尿病は、たとえばインシユリンで治療していて
も失明の主原因となる。
認知されている糖尿病には２種類ある。若年型あるいは
ケトージス・プロン（ketosis-prone）糖尿病は、若年
期に激しい症状を伴つて発生し、後に血管系での発症が
予想される。この種の糖尿病をコントロールすることは
困難であることが多い。第２のタイプの糖尿病は壮年型
あるいはケトージス・レジスタント（ketosis-resistan
t）糖尿病である。壮年期以降に発生するこの形態の症
状はより穏やかであり、よりゆるやかに進行する。
薬学史で最も重要な進歩の１つは、１９２２年にバンテ
イングおよびベストが糖尿病患者に対して、インシユリ
ンの治療効果を証明した事である。しかし今日でも、こ
の病気の基本的な生化学的欠陥について明解な解明はな
されておらず、糖尿病は重大な健康上の問題である。米
国人口の２％あるいはそれ以上の人間が、いずれかの形
態の糖尿病に苦しんでいると考えられている。
経口投与で有効な血糖降下剤も提供されており、それは
真性糖尿病の治療において重要な進歩であつた。血糖降
下剤は、血糖値を低下させて過血糖症を治療する上で有
効である。“過血糖症”という語句は異常に高い血糖値
によつてもたらされる臨床的症状を意味する。経口用血
糖降下剤は通常、壮年型糖尿病の治療に使用される。何
故なら、若年型糖尿病の患者に比べて、より年をとつた
患者の方が回復する可能性がより高いからである。
発明の目的および構成 本発明は、壮年型糖尿病の哺乳動物の血糖値低下を可能
にする、経口的に活性な新規血糖降下剤に関する。
本発明は式： 〔式中Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ２およびＲ３は独
立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、各Ｒ４は独立し
て−ＯＲ５，−ＮＲ６Ｒ７，Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１
−Ｃ４アルコキシ，トリフロロメチルまたはＣ１−Ｃ４
アルキルチオ，Ｒ５は水素または Ｒ６は水素，Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル，各Ｒ８は独立し
てＣ１−Ｃ４アルキルまたはフエニル，Ｚは酸素または
イオウ，Ｘは治療学的に許容し得るアニオン，およびｍ
は０，１または２を表わす〕 で示される化合物を有効成分とする血糖降下剤ならびに
それを哺乳動物に投与することから成る哺乳動物の血糖
値低下方法を提供する。
上記化合物中、Ｒ４が独立して−ＯＲ５、−ＮＲ
６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシま
たはＣ１−Ｃ４アルキルチオであるものが重要である。
本発明は式(I)の化合物および薬学的に許容し得る担
体，希釈剤または補形剤からなる医薬組成物をも提供す
る。
本発明は式： 〔式中Ｒ１はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ２およびＲ３は独
立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、各Ｒ４は独立し
て−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１
−Ｃ４アルコキシ、トリフロロメチルまたはＣ１−Ｃ４
アルキルチオ、Ｒ５は水素または Ｒ６は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは Ｒ７は水素またはＣ１−Ｃ４アルキル、各Ｒ８は独立し
てＣ１−Ｃ４アルキルまたはフエニル、Ｚは酸素または
イオウ、Ｘは治療学的に許容し得るアニオン、およびｍ
は０，１または２を表わす。たゞし、Ｒ１がメチル、Ｒ
２およびＲ３が水素およびＺが酸素であるときは、ｍが
０以外であり、Ｒ１がメチル、Ｒ２およびＲ３が水素、
Ｚが酸素、Ｘが臭素、およびｍが１のときは、Ｒ４が４
−メトキシまたは４−メチル以外である〕 で示される新規なイミダゾリウム化合物も提供する。
式(II)の化合物中、Ｒ４が独立して−ＯＲ５，−ＮＲ６
Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４アルキル，Ｃ１−Ｃ４アルコキシまた
はＣ１−Ｃ４アルキルチオであるものが重要である。
さらに本発明は、以下の(a)〜(d)に示す方法からなる式
(II)の化合物の製造方法を提供する。
(a)式： 〔式中、Ｒ１は前記に同じ〕 で示される１−アルキルイミダゾールと式： 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは前記と同じ〕 で示されるフエナシル化合物とを反応させることにより
式(II)（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは前
記に同じ、Ｚは酸素である）の化合物を得る方法。
(b)式： 〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは前記に同じ〕 で示される１−フエナシルイミダゾールと式： Ｒ１Ｘ（VI） 〔式中Ｒ１およびＸは前記に同じ〕 で示されるアルキル化剤とを反応させることにより式(I
I)（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは前記に
同じ、Ｚは酸素である）の化合物を得る方法。
(c)式： 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは前記に
同じ〕 で示される化合物を酸化することにより式(II)（式中Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは前記に同じ、Ｚは
酸素である）の化合物を得る方法。
(d)上記(a)、(b)あるいは(c)の反応のいずれかの生成物
と硫化剤とを反応させることによりＺがイオウである式
(II)の化合物を得る方法。
本明細書において、温度はすべて摂氏で表し、測定単位
はすべて重量単位で表わす。たゞし液体の場合は容量単
位で表わす。
本明細書において、“Ｃ１−Ｃ４アルキル”とは炭素数
１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。典型
的なＣ１−Ｃ４アルキル基としては、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、イソブチルまたはｔ−ブチルが挙げられる。
“Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ”とは炭素数１〜４の直鎖ま
たは分岐鎖アルキルチオ基を意味する。典型的なＣ１−
Ｃ４アルキルチオ基としては、たとえばメチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオまたはsec−ブチルチオが
挙げられる。
本発明で使用する化合物はイミダゾリウム塩であり、上
記式中“Ｘ−”で定義された“治療学的に許容し得るア
ニオン”を有する。“治療学的に許容し得るアニオン”
とは、イミダゾリウムカチオンと組み合わせたとき、
“治療学的に許容し得る”塩を形成するいずれかの適当
なアニオンである。“治療学的に許容し得る塩”は温血
動物の治療に有用な塩である。通常使用されるアニオン
は、塩素、臭素、ヨウ素、スルホン酸、Ｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、Ｐ−ブロモフエニルスル
ホン酸、リン酸、炭酸、シユウ酸、コハク酸、クエン
酸、安息香酸、酢酸および類似の酸のアニオンである。
好適かつ通常使用されるアニオンは臭素アニオンであ
り、他の好適なアニオンは塩素アニオンである。
本発明に含まれる化合物の具体例は、下記イミダゾリウ
ム塩である。
１−エチル−３−〔２−（４−メチルフエニル）−２−
オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド １−メチル−３−〔２−（2,4−ジメチルフエニル）−
２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド １−メチル−３−〔２−（２−エチル−４−メトキシフ
エニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウム
ブロマイド １−メチル−３−〔２−（４−メチルフエニル）−２−
オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド １−メチル−３−〔２−（３−メトキシフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド １−sec−ブチル−３−（２−フエニル−２−オキソエ
チル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド １−メチル−３−〔２−（３−メトキシフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムアイオダイド １−ｎ−プロピル−３−〔２−（４−メチルフエニル）
−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイ
ド １−メチル−３−〔２−（４−メチルフエニル）−２−
オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムスルホネート １−メチル−３−〔２−（４−メチルフエニル）−２−
オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムメタンスルホネ
ート １−メチル−３−〔２−（３−メトキシフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムホスフエート １−メチル−３−〔２−（４−ｎ−ブチルフエニル）−
２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムアイオダイ
ド １−sec−ブチル−３−〔２−（3,5−ジエトキシフエニ
ル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムクロ
ライド １−メチル−３−〔２−（４−ヒドロキシフエニル）−
２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド １−メチル−３−〔２−（3,4−ジヒドロキシフエニ
ル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
マイド １−ｔ−ブチル−３−〔２−（４−アミノフエニル）−
２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド １−メチル−３−〔（１−ｎ−プロピル−２−フエニル
−２−オキソエチル）〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマ
イド １−メチル−３−〔２−〔４−ｎ−プロポキシフエニ
ル〕−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
マイド １−メチル−３−〔１−メチル−２−（４−メチルフエ
ニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムサ
クシネート １−メチル−３−〔２−（４−メチルフエニル）−２−
チオキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド １−メチル−３−〔２−（2,6−ジメチルフエニル）−
２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムアイオダイ
ド 上記の化合物は、すべて哺乳動物の血糖値を低下させる
が、この目的にとくに好適な化合物としては、たとえ
ば、Ｒ１がメチル、Ｒ２およびＲ３がメチルまたは水素
のものである。特にＲ２およびＲ３が両方とも水素であ
るものが好適である。他の好適な本発明の化合物につい
ては後述する。
本発明の化合物の好ましい製造方法は、式IIIの１−ア
ルキルイミダゾールと式IVのフエナシル誘導体とを反応
させることより成る。この反応は次式によつて表わされ
る。
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｘおよびｍは前記
に同じ〕 この方法は、適当なフエナシル誘導体と当量または若干
過剰の１−アルキルイミダゾールとを溶媒中で反応させ
ることによつて行なわれる。本方法に適当な典型的な溶
媒は中性溶媒であり、例えば、テトラヒドロフラン、ジ
メチルスルホオキサイド、ジメチルホルムアミド、スル
ホラン、1,2−ジメトキシエタン、ジエチルエーテルま
たは好適にはアセトニトリルを含む。反応温度は約０〜
１５０℃の範囲に設定すれば、反応は１〜７２時間で十
分に完結する。好適には、約２０〜３５℃の反応温度で
１〜２４時間反応を行なう。生成物は当分野で周知の方
法で単離できる。沈殿した固体を取するか、または反
応溶媒を蒸発あるいはデカンテーシヨンにより除く。必
要なら、再結晶またはシリカゲルあるいはアルミナを担
体とするクロマトグラフイー等の通常の方法でさらに精
製する。
前記一般式(I)においてＺがイオウであるチオキソエチ
ルイミダゾリウム化合物は本発明における他の重要な化
合物であつて、経口的に活性な血糖降下剤である。本発
明の該チオキソエチル化合物は、次式に従い対応するフ
エナシル誘導体を硫化することにより好適に製造するこ
とができる。
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは前記に同
じ〕 いずれの硫化剤もこの反応に使用することができ、例え
ば、五硫化リンが挙げられる。別の好適な硫化剤はロウ
エソン試薬（Lawesson′a Reagent;2,4−ビス（４−メ
トキシフエニル）−1,3−ジチア−2,4−ジホスフエタン
−2,4−ジサルフアイド）である。この硫化剤および一
般的な使用法については、テトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters），２１，４０６１（１９８
０）に記載されている。好適には、ほぼ当量のフエナシ
ル化合物とロウエソン試薬とを、トルエンまたはジオキ
サンのような両化合物を溶解する有機溶媒中で、反応さ
せることにより硫化を行なう。反応温度が約５０〜１５
０℃であれば、一般に反応は約１〜１０時間以内で完結
する。生成した化合物は単離し、再結晶等の通常の方法
で精製することができる。
本発明の化合物は別法でも合成することができる。例え
ば、適当な１−フエナシルイミダゾール誘導体とアルキ
ルハライドとを反応させることにより対応する１−アル
キル−３−フエナシルイミダゾリウム誘導体を合成する
ことができる。さらに、Ｚが酸素である式(I)の化合物
は、イミダゾールとフエニルエポオキサイドとを反応さ
せ、対応する１−（２−ヒドロキシ−２−フエニル−エ
チル）イミダゾールを得ることによつても、簡単に合成
することができる。次いでこの化合物を、ケトンに酸化
した後アルキルハライドと反応させるか、または先にア
ルキルハライドと反応させた後ケトンに酸化することに
よつて、本発明の対応する１−アルキル−３−フエナシ
ルイミダゾリウム塩に導くことができる。上記の各方法
は当業者に周知の標準的な方法で行なうことができる。
Ｒ４がヒドロキシである化合物は、まずその置換基を例
えばアルキル基で保護してアルコキシ体とし、次いで例
えば臭化水素酸のような強酸あるいはヨウ化トリメチル
シランのような穏やかな試薬により保護基を除去するこ
とにより合成することができる。
同様に、反応の進行を妨げる、出発または最終試薬のど
れかに含まれる他のいずれの反応性基も、当分野で汎用
の保護基により保護され得る〔例えば、“プロテクテイ
ブ・グループス・イン・オーガニツク・ケミストリー
（Protective Groups in Organic Chemistry）”，マク
オミー，プレナム・プレス，Ｎ．Ｙ．，N.Y.（１９７
３）または“プロテクテイブ・グループス・イン・オー
ガニツク・シンセシス（Protective Groups in Organic
Synthesis）”，グリーン，ジヨン・ウイリー・アンド
・サンズ，N.Y.,N.Y.（１９８１）を参照〕。
フエニル環のヒドロキシまたはアミノ基がアシルまたは
ベンゾイル基を含む、式(I)の化合物もまた一般的な方
法で合成できる。アシル化された化合物は、前記の方法
によつて最終化合物を合成するいずれかの段階で、標準
的なアシル化条件を採用することにより得られる。
本発明で使用するイミダゾリウム塩のカチオン部分と結
合する、治療学的に許容し得るアニオンは前記式中Ｘ−
で定義されている。本発明のいずれかの塩の一部を構成
するアニオンは、塩が全体として薬学的に許容し得るも
のである限り、およびアニオン部分が全体としての塩に
対して特に望ましくない性質を示さない限り、限定され
ない。使用するに好適なアニオンはハライドであるが、
クロライドまたはブロマイドのようなハライドが塩のア
ニオン部分であるときに、何らかの理由で必要なら、容
易に他のアニオンに置換することができる。そのような
置換は、直接メタセシス、すなわち溶液中またはアニオ
ン交換樹脂を使用した複分解によつて行なわれるし、あ
るいは塩を対応する水酸化物に変換した後、この水酸化
物を適当な酸によつて中和することによつて行なわれ
る。例えば、イミダゾリウムハライドを水酸化イオン交
換樹脂に通すか、または水酸化銀水溶液と反応させて対
応するイミダゾリウム水酸化物に変換する。この水酸化
物を、メタンスルホン酸、ギ酸、酪酸、硝酸、リン酸ま
たは類似の酸と反応させることにより、使用した酸に対
応するアニオンを有するイミダゾリウム塩を得る。
本発明で使用する化合物の合成に利用する出発物質は、
商業的に利用可能であるが、または既知の方法で容易に
合成できる。例えば、Ｘがハライドである出発物質のフ
エナシル化合物は、塩化メチレンおよび酢酸中、約０〜
２５℃の温度範囲で、アセトフエノン誘導体と臭素また
はヨウ素のようなハロゲン化試薬を反応させることによ
り容易に合成できる。
次に実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本
発明はこれらに限定されない。
実施例１ １−メチル−３−〔２−（４−メチルフエニル）−２−
オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド ジエチルエーテル１５０ｍに１−ブロモ−２−（４−
メチルフエニル）−２−オキソエタン10.6ｇ（0.05モ
ル）を加えた溶液に、１−メチルイミダゾール（アルド
リツチ・ケミカル・カンパニー（Aldrich Chemical Com
pany），ミルウオーキー，ウイスコンシン）4.18ｇ（0.
051モル）を加える。反応混合物を室温で約３時間攪拌
し、沈殿した固体を取する。得られた吸湿性の固体を
メタノール／酢酸エチルで再結晶し、１−メチル−３−
〔２−（４−メチルフエニル）−２−オキソエチル〕−
１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド4.82ｇを固体として得
る。液からさらに5.8ｇの生成物を得る（収率７２
％）。融点１４８〜１５１℃ 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，52.90；Ｈ，5.12；Ｎ，9.49 実測値（％）：Ｃ，52.73；Ｈ，4.95；Ｎ，9.26 実施例２ １−メチル−３−〔２−（３−メトキシフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド ジエチルエーテル１００ｍに１−ブロモ−２−（３−
メトキシフエニル）−２−オキソエタン4.58ｇ（0.02モ
ル）を加えた溶液を過し、液に１−メチルイミダゾ
ール1.82（0.022モル）を加える。反応混合物を室温で
約１９時間攪拌した後、溶液をデカンテーシヨンし、残
渣をジエチルエーテルで洗浄する。この残渣を熱アセト
ニトリルに溶解し、次いで冷却してうす黒い針状結晶を
得る。この結晶を集め、アセトニトリル／酢酸エチルで
２回再結晶し、白色針状結晶の１−メチル−３−〔２−
（３−メトキシフエニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ
−イミダゾリウムブロマイド2.1ｇを得る。（収率３４
％）。融点１６７〜１７１℃ 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２として） 理論値（％）：Ｃ，50.18；Ｈ，4.86；Ｎ，9.00； Ｂｒ，25.68 実測値（％）：Ｃ，49.89；Ｈ，4.75；Ｎ，8.98； Ｂｒ，25.56 実施例３ １−メチル−３−〔２−（３−メトキシフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド アセトニトリル２０ｍに１−ブロモ−２−（３−エト
キシフエニル）−２−オキソエタン2.9ｇ（0.012モル）
および１−メチルイミダゾール1.03ｇ（0.013モル）を
加え、室温で約１８時間攪拌する。次いで反応混合物を
メタノールで希釈し、約１５ｍとなるまで減圧下で揮
発分を蒸発させる。さらにこの溶液を酢酸エチルで希釈
し、沈殿する茶色の固体を取する。集めた固体を酢酸
エチルで洗浄し、熱アセトニトリルに溶解する。混合物
を活性炭で処理した後、冷却し析出固体を集める。この
固体をアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶し生
成物を得、液よりさらに得られる生成物と合わせ、イ
ソプロピルアルコールで３回再結晶し淡黄色フレーク状
結晶の１−メチル−３−〔２−（３−エトキシフエニ
ル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
マイド0.27ｇを得る（収率７％）。融点１３７〜１３８
℃ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２として） 理論値（％）：Ｃ，51.71；Ｈ，5.27；Ｎ，8.61； Ｂｒ，24.57 実測値（％）：Ｃ，51.54；Ｈ，5.01；Ｎ，8.40； Ｂｒ，24.80 実施例４ １−メチル−３−（1,1−ジメチル−２−フエニル−２
−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド ジエチルエーテル３０ｍにα−ブロモイソブチルフエ
ノン4.6ｇ（0.02モル）および１−メチルイミダゾール
1.8ｇ（0.022モル）を加え、室温で約４８時間攪拌す
る。溶液をデカンテーシヨンし、得られた油状物質を酢
酸エチル中にスラリー化する。溶媒を再度デカンテーシ
ヨンし、残渣をアセトニトリルに溶解した後少量の酢酸
エチルを加える。生じた白色沈殿を取し、メタノール
／酢酸エチルで再結晶し、輝白色フレーク状結晶の１−
メチル−３−（1,1−ジメチル−２−フエニル−２−オ
キソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド3.88ｇ
を得る（収率６３％）。融点１３７〜１４０℃ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，54.38；Ｈ，5.54；Ｎ，9.06； Ｂｒ，25.84 実測値（％）：Ｃ，54.25；Ｈ，5.82；Ｎ，8.87； Ｂｒ，25.67 実施例５ １−メチル−３−〔２−（４−エチルフエニル）−２−
オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド ジエチルエーテル４０ｍに１−ブロモ−２−（４−エ
チルフエニル）−２−オキソエタン4.41ｇ（0.019モ
ル）および１−メチルイミダゾール1.65ｇ（0.02モル）
を加え、室温で約１８時時間攪拌する。反応溶媒をデカ
ンテーシヨンし、残渣をデカンテーシヨンし、残渣をジ
エチルエーテルで洗浄し、次いで少量のアセトニトリル
に溶解する。さらにこの溶液を少量の酢酸エチルで希釈
すれば、褐色の沈殿を生じる。この固体を集め、アセト
ニトリル／酢酸エチルで再結晶し、黄褐色微細針状結晶
の１−メチル−３−〔２−（４−エチルフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド2.
26ｇ（収率３８％）を得る。融点１７７〜１７９℃ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，54.38；Ｈ，5.54；Ｎ，9.06； Ｂｒ，25.84 実測値（％）：Ｃ，54.13；Ｈ，5.81；Ｎ，9.04； Ｂｒ，26.05 実施例６ １−メチル−３−〔２−（２−メチルフエニル）−２−
オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド ジエチルエーテル６０ｍに１−ブロモ−２−（２−メ
チルフエニル）−２−オキソエタン4.22ｇ（0.02モル）
および１−メチルイミダゾール2.64ｇ（0.032モル）を
加え、室温で約１７時間攪拌する。反応溶液をデカンテ
ーシヨンし、残渣をジエチルエーテルで洗浄する。この
残渣を熱アセトニトリルに溶解し、次いで溶液を冷却
し、ジエチルエーテルで希釈する。得られた固体を集
め、アセトニトリル／ジエチルエーテルで２回再結晶し
白色針状結晶の１−メチル−３−〔２−（２−メチルフ
エニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウム
ブロマイド1.99ｇを得る（収率３４％）。融点１５２〜
１５４℃ 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，52.90；Ｈ，5.12；Ｎ，9.49； Ｂｒ，27.07 実測値（％）：Ｃ，52.82；Ｈ，5.28；Ｎ，9.54； Ｂｒ，27.14 実施例７ １−メチル−３−（１−メチル−２−フエニル−２−オ
キソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド ジエチルエーテル１００ｍに純度９０％の１−フエニ
ル−１−オキソ−２−ブロモプロパン８ｍ（０．０４
７モル）および１−メチルイミダゾール4.25ｇ（0.052
モル）を加え、室温で約２４時間攪拌する。沈殿した固
体を取し、ジエチルエーテルで洗浄した後メタノール
に溶解する。次いでこの溶液をジエチルエーテルで希釈
し、生じた白色固体を取する。この固体をメタノール
／ジエチルエーテルで再結晶し白色結晶の１−メチル−
３−（１−メチル−２−フエニル−２−オキソエチル）
−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド7.65ｇを得る（収率
５５％）。融点１６７〜１７０℃ 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，52.90；Ｈ，5.12；Ｎ，9.49 実測値（％）：Ｃ，52.73；Ｈ，4.95；Ｎ，9.26 実施例８ １−メチル−３−〔１−メチル−２−（４−メチルフエ
ニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブ
ロマイド ジエチルエーテル５０ｍに１−（４−メチルフエニ
ル）−１−オキソ−２−ブロモプロパン2.24ｇ（0.01モ
ル）および１−メチルイミダゾール0.9ｇ（0.011モル）
を加え、室温で約１８時間攪拌する。反応溶媒をデカン
テーシヨンし、残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、
アセトニトリルに溶解する。得られた溶液をジエチルエ
ーテルで希釈し、沈殿した固体を取する。次いでこの
固体をアセトニトリル／ジエチルエーテルで再結晶し１
−メチル−３−〔１−メチル−２−（４−メチルフエニ
ル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
マイドの固体0.33ｇ（収率１１％）を得る。融点１７５
〜１７７℃ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，54.38；Ｈ，5.54；Ｎ，9.06 実測値（％）：Ｃ，54.09；Ｈ，5.54；Ｎ，9.17 液よりさらに目的化合物0.4ｇを得る。融点１７４〜
１７８℃ 実施例９ １−メチル−３−〔２−（2,4−ジメチルフエニル）−
２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド ジエチルエーテル５０ｍに１−ブロモ−２−（2,4−
ジメチルフエニル）−２−オキソエタン4.76ｇ（0.021
モル）および１−メチルイミダゾール1.76ｇ（0.021モ
ル）を加え、室温で約21時間攪拌する。反応溶媒をデカ
ンテーシヨンし、残渣をジエチルエーテルで洗浄する。
残渣をアセトニトリル／酢酸エチルで再結晶し、標記化
合物の白色結晶3.32ｇを得る（収率５１％）。融点１７
９〜１８１℃ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，54.38；Ｈ，5.54；Ｎ，9.09； Ｂｒ，25.84 実測値（％）：Ｃ，54.18；Ｈ，5.46；Ｎ，8.86； Ｂｒ，25.96 実施例１０ １−メチル−３−〔２−（３−メチルフエニル）−２−
オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド ジエチルエーテル約３０ｍに１−ブロモ−２−（３−
メチルフエニル）−２−オキソエタン5.16ｇ（0.024モ
ル）および１−メチルイミダゾール2.15ｇ（0.026モ
ル）を加え室温で約19時間攪拌する。反応溶媒をデカン
テーシヨンし、褐色残渣をジエチルエーテルで洗浄す
る。次いで残渣を熱アセトニトリルで洗浄し、アセトニ
トリル／ジエチルエーテルで２回再結晶し白色針状結晶
の１−メチル−３−〔２−（３−メチルフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド1.
74ｇを得る（収率２５％）。融点185〜１８７℃ 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，52.90；Ｈ，5.12；Ｎ，9.49； Ｂｒ，27.07 実測値（％）：Ｃ，53.11；Ｈ，5.08；Ｎ，9.43； Ｂｒ，26.96 次に示す実施例は、本発明における他の化合物であり、
前記と同様にして得られる。
実施例１１ １−メチル−３−〔２−（2,5−ジメトキシフエニル）
−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイ
ド、融点２０７〜２１０℃（分解） 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３として） 理論値（％）：Ｃ，49.28；Ｈ，5.02；Ｎ，8.21； Ｂｒ，23.42 実測値（％）：Ｃ，49.05；Ｈ，4.98；Ｎ，8.08； Ｂｒ，23.14 実施例１２ １−ｎ−プロピル−３−（２−フエニル−２−オキシエ
チル）−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド、融点１４３
〜１５０℃ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，63.51；Ｈ，6.47；Ｎ，10.58 実測値（％）：Ｃ，64.81；Ｈ，6.77；Ｎ，9.86 実施例１３ １−メチル−３−〔２−（２−メトキシフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド、
融点１６５〜１６７℃ 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２として） 理論値（％）：Ｃ，50.18；Ｈ，4.86；Ｎ，9.00； Ｂｒ，25.68 実測値（％）：Ｃ，49.95；Ｈ，4.97；Ｎ，8.78； Ｂｒ，25.92 実施例１４ １−メチル−３−〔２−（3,5−ジメトキシフエニル）
−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイ
ド、融点２３９〜２４１℃（分解） 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３として） 理論値（％）：Ｃ，49.28；Ｈ，5.02；Ｎ，8.21； Ｂｒ，23.42 実測値（％）：Ｃ，49.33；Ｈ，4.98；Ｎ，7.97； Ｂｒ，23.34 実施例１５ １−メチル−３−〔２−（４−エトキシフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド、
融点１４３〜１４６℃ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２として） 理論値（％）：Ｃ，51.71；Ｈ，5.27；Ｎ，8.61； Ｂｒ，24.57 実測値（％）：Ｃ，51.49；Ｈ，5.39；Ｎ，8.42； Ｂｒ，24.45 実施例１６ １−メチル−３−〔２−（3,4−ジメチルフエニル）−
２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイ
ド、融点１６３〜１６５℃ 元素分析（Ｃ１４Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，54.38；Ｈ，5.54；Ｎ，9.09； Ｂｒ，25.84 実測値（％）：Ｃ，54.61；Ｈ，5.49；Ｎ，9.17； Ｂｒ，25.90 実施例１７ １−メチル−３−〔２−（４−メトキシフエニル）−２
−オキソエチル〕−１Ｈ−イミゾゾリウムブロマイド、
融点１５６〜１５９℃ 元素分析（Ｃ１３Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２として） 理論値（％）：Ｃ，50.18；Ｈ，4.86；Ｎ，9.00； Ｂｒ，25.68 実測値（％）：Ｃ，49.98；Ｈ，5.11；Ｎ，8.82； Ｂｒ，25.95 実施例１８ １−メチル−３−（２−フエニル−２−オキソエチル〕
−１Ｈ−イミダゾリウムクロライド、融点１０４〜１０
８℃ 元素分析（Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏとして） 理論値（％）：Ｃ，60.89；Ｈ，5.53；Ｎ，11.84； Ｃｌ，14.98 実測値（％）：Ｃ，59.63；Ｈ，5.35；Ｎ，11.37； Ｃｌ，14.33 実施例１９ １−（１−メチルエチル）−３−〔２−（３−メトキシ
フエニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウ
ムブロマイド アセトニトリル２０ｍに１−（３−メトキシフエナシ
ル）−イミダゾール（1.08ｇ）および２−ブロモプロパ
ンを加え、室温で７日間攪拌する。溶媒を真空下で除去
し、褐色ガラス状残渣をテトラヒドロフランでトリチユ
レートし、灰白色粉体を得る。この粉体をメタノール−
テトラヒドロフランで再結晶し、白色微針状結晶の標記
化合物を得る。融点１７７〜１７９℃（分解） 元素分析（Ｃ１５Ｈ１９Ｎ２Ｏ２Ｂｒとして） 理論値（％）：Ｃ，53.11；Ｈ，5.65；Ｎ，8.26 実測値（％）：Ｃ，52.91；Ｈ，5.39；Ｎ，8.35 上記の方法と同様にして実施例２０および２１の化合物
を得る。
実施例２０ １−メチル−３−〔２−（３−ヒドロキシフエニル）−
２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウム４−メチル
ベンゼンスルホネート、融点９６〜９８℃（分解） 元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓとして） 理論値（％）：Ｃ，58.75；Ｈ，5.19；Ｎ，7.21； Ｓ，8.25 実測値（％）：Ｃ，58.54；Ｈ，4.91；Ｎ，7.22； Ｓ，8.02 実施例２１ １−メチル−３−〔２−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムア
イオダイド、融点１８４〜１８６℃（分解） 元素分析（Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２ＯＦ３Ｉとして） 理論値（％）：Ｃ，39.41；Ｈ，3.05；Ｎ，7.07 実測値（％）：Ｃ，39.65；Ｈ，3.26；Ｎ，7.02 実施例１〜１０の方法と同様にして、次の化合物を得
る。
実施例２２ １−メチル−３−〔２−（３−アセチルアミノフエニ
ル）−２−オキソエチル〕−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
マイド 元素分析（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏ２Ｂｒとして） 理論値（％）：Ｃ，49.72；Ｈ，4.77；Ｎ，12.42 実測値（％）：Ｃ，49.48；Ｈ，4.74；Ｎ，12.21 本発明によれば、哺乳動物に有効両の式(I)のイミダゾ
リウム化合物を投与することにより、該哺乳動物の血糖
値を低下させることができる。“有効量”とは、投与に
より、好ましくは壮年型糖尿病にかかりやすい哺乳動物
に投与したときに、血糖降下の効果を示すに十分な量を
意味する。
活性化合物は広範な用量範囲で有効である。例えば１日
当りの投与量は、通常約0.05〜５００mg／kgの範囲内で
ある。ヒト成人に対する治療時には、約1.0〜１００mg
／kgを１回または分割して投与するのが好ましい。しか
し実際の投与量は、治療条件、選ばれた投与化合物、個
々の患者の年令、体重および感応性、症状の程度および
投与経路などに照らして医師が決定するので、上記の用
量範囲が決して本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物は哺乳動物の血糖値を降下させるため、
経口投与されることが好ましいが、経皮、皮下、鼻内、
筋肉内および静脈内のような他の種々の経路で投与して
もよい。
本発明で使用する化合物はスルホニル尿素類とは異なつ
た作用をし、インシユリン耐性を改善すると考えられて
いる。このため本発明の化合物は、特にタイプIIの壮年
型糖尿病に適している。何故なら、このような患者の多
くは十分な循環インシユリンを持ちながらインシユリン
に耐性を示すからである。しかし本発明化合物の作用の
明確な機構はわかつておらず、本発明はいかなる作用様
式にも限定されるものではない。
前記のように、本発明の化合物は患者に経口投与するこ
とが好ましい。本発明の化合物は製剤とすることなく直
接投与することも可能であるが、薬学的に許容し得る担
体、希釈剤、補形剤および本発明の化合物で構成される
医薬製剤の形で使用することが好ましい。このような組
成物は約0.1〜９０％の本発明の化合物を含有する。
本発明の組成物を調整するには、通常、活性成分を担体
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サ
シエ、紙等の容器の形状を有する保持体内に封入する。
担体が希釈剤である場合、該担体は活性物質に対する賦
形剤、補形剤または媒質として作用する固形、半固形ま
たは液体物質である。このようにして、本発明の組成物
は、錠剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ、サシエ剤、カシエ
剤、エリキシル剤、乳剤、液剤、シロツプ剤、懸濁剤、
エアロゾル（固体として、または液体媒質に入れて）、
ゼラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤など
の剤形をとり得る。
適当な担体、補形剤または希釈剤には、例えば、乳糖、
デキストロース、シユクロース、ソルビトール、マンニ
トール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、
アルギネート類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、トラガカン
ト、ゼラチン、シロツプ、メチルセルロース、オキシ安
息香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、水および鉱油が含まれる。ま
た、本発明の医薬製剤には湿潤剤、乳化剤および懸濁
剤、防腐剤、甘味料またはフレーバーを含んでいてもよ
い。本発明の医薬製剤は、当該分野で周知の方法を用い
て、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的にま
たは遅延して放出する様に製剤化してもよい。
経口投与に対して、本発明化合物は担体および希釈剤と
混合し、錠剤に打錠またはゼラチンカプセルに充填する
ことができる。
組成物は、各投与単位当り、活性成分を約１〜５００m
g、より一般的には約５〜３００mg、含むように“単位
投与剤形”に製剤化することが好ましい。“単位投与剤
形”という語句は、ヒトおよび他の哺乳動物に対する投
与単位として適当な、物理的に独立した投与単位を指
し、各単位は所望の治療効果を表わすように計算してあ
らかじめ決めた量の活性成分と、適当な製薬用担体とを
含む。
以下に製剤例を挙げ、本発明の実施態様を更に詳しく説
明する。これらの製剤例は説明のために挙げたにすぎ
ず、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するも
のではない。これらの製剤中には、前記の式で示される
本発明の医薬化合物が、活性成分として含有されてい
る。
製剤例１ 以下の成分でゼラチン硬カプセル剤を調製する。
上記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに内容量４６０
mgとして充填する。
製剤例２ 薬物２０mgを含有するカプセル剤を以下の如くにして調
製する。
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、No.４５メツシユのふるい（Ｕ．
Ｓ．sieve）にかけ、ゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例３ 活性成分１００mgを含有するカプセル剤を以下の如く調
製する。
上記成分を良く混合し、空のゼラチンカプセルに充填す
る。
製剤例４ 活性成分１０mgを含有する錠剤を以下の方法で調製す
る。
活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.４５メツシ
ユ（Ｕ．Ｓ．sieve）のふるいにかけてよく混合する。
得られた粉末をポリビニルピロリドン溶液と混合した
後、No.１４メツシユ（Ｕ．Ｓ．sieve）のふるいにかけ
る。この様にして得られた顆粒を５０〜６０℃で乾燥
し、No.１８メツシユ（Ｕ．Ｓ．sieve）のふるいにかけ
る。次いで、予めNo.６０メツシユ（Ｕ．Ｓ．sieve）の
ふるいに通しておいたカルボキシメチルデンプン・ナト
リウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをこの
顆粒に加え、混合した後、打錠機で打錠し、各１００mg
の錠剤を得る。
製剤例５ 以下の成分で錠剤を調製する。
上記成分を混合し、各６６５mgの錠剤に打錠する。
製剤例６ 用量５ｍ中に薬物５mgを含有する懸濁液を以下の如く
に調製する。
薬物をNo.４５メツシユ（Ｕ．Ｓ．sieve）のふるいにか
け、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムおよびシ
ロツプと混合して滑らかなペースト状にする。安息香酸
溶液、フレーバーおよび着色料を少量の水で薄め、攪拌
しながら加える。次いで所望の容量になるまで水を加え
る。
製剤例７ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置
に移す。所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、残りの
プロペラントで希釈する。次いでバルブ一式を容器に取
り付ける。
本発明化合物の血糖降下活性は、黄色の太つた糖尿病マ
ウスを使いin vivoにて本発明の製剤の効果を試験して
決定した。試験方法は下記に示す通りである。
実験 試験用製剤は、エマルフアー（Emulphor，ポリオキシエ
チル化植物油系界面活性剤，GAF Corp.）２％を含む食
塩水に、試験化合物を100mg／kgの投与量となるように
溶解することにより調整した。各試験製剤を餌とともに
６匹の黄色の太つた糖尿病マウスに投与した。血糖値の
評価を投与後0,2および４時間に記録した。６測定値の
平均を取り、データを第１表に示す。
本発明の化合物のある物について、タイプIIの糖尿病ラ
ツトに対して同様に試験し、同様の血糖値低下効果を認
めた。
尚、本発明の化合物は、その毒性値が有効投与量と比較
して非常に低く、従って医薬として安心して使用するこ
とができる。例えば本発明の代表的化合物である１−メ
チル−３−［２−（３，５−ジメトキシフェニル）−２
−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムブロマイド
（実施例１４の化合物）のラットおよびマウスでの急性
毒性値（ＬＤ50）は２０００mg／kg以上（経口）であ
り、更に２週間に渡る亜急性試験では、５００mg（経
口）以下の投与量で全く毒性が認められなかった。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｒ2およびＲ3は独立
    して水素またはＣ1−Ｃ4アルキル、各Ｒ4は独立して−
    ＯＨ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、または
    トリフルオロメチル、Ｘは治療学的に許容し得るアニオ
    ン、およびｍは０、１または２を表わす］ で示される化合物を有効成分とすることを特徴とする血
    糖降下剤。
  2. 【請求項２】化合物が、１−メチル−３−［２−（４−
    メチルフェニル）−２−オキソエチル］イミダゾリウム
    ブロマイド、１−メチル−３−［３−メトキシフェニ
    ル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
    マイド、１−メチル−３−［２−（３−エトキシフェニ
    ル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
    マイド、１−メチル−３−［２−（４−エチルフェニ
    ル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
    マイド、１−メチル−３−［２−（２−メチルフェニ
    ル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
    マイド、１−メチル−３−［２−（２，４−ジメチルフ
    ェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウム
    ブロマイド、１−メチル−３−［２−（３，５−ジメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾ
    リウムブロマイド、１−メチル−３−［２−（３−メチ
    ルフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリ
    ウムブロマイドまたは１−メチル−３−［２−（２，５
    −ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−
    イミダゾリウムブロマイドである第（１）項記載の血糖
    降下剤。
  3. 【請求項３】式： ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｒ2およびＲ3は独立
    して水素またはＣ1−Ｃ4アルキル、各Ｒ4は独立して−
    ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
    キシ、またはトリフルオロメチル、Ｒ6は−ＣＯＲ8、Ｒ
    7は水素、Ｒ8はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｘは治療学的に許容
    し得るアニオン、およびｍは０、１または２を表わす。
    ただし、Ｒ1がメチル、Ｒ2およびＲ3が水素であると
    き、ｍは０以外であり、Ｒ1がメチル、Ｒ2およびＲ3が
    水素、Ｘが臭素、およびｍが１であるとき、Ｒ4は４−
    メトキシまたは４−メチル以外である］で示される化合
    物。
  4. 【請求項４】１−メチル−３−［２−（３−メトキシフ
    ェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウム
    ブロマイド、１−メチル−３−［２−（３−エトキシフ
    ェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウム
    ブロマイド、１−メチル−３−［２−（４−エチルフェ
    ニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムブ
    ロマイド、１−メチル−３−［２−（２−メチルフェニ
    ル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウムブロ
    マイド、１−メチル−３−［２−（２，４−ジメチルフ
    ェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリウム
    ブロマイド、１−メチル−３−［２−（３，５−ジメト
    キシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾ
    リウムブロマイド、１−メチル−３−［２−（３−メチ
    ルフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イミダゾリ
    ウムブロマイドまたは１−メチル−３−［２−（２，５
    ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−イ
    ミダゾリウムブロマイドである第(3)項記載の化合物。
  5. 【請求項５】式： ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｒ2およびＲ3は独立
    して水素またはＣ1−Ｃ4アルキル、各Ｒ4は独立して−
    ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
    キシまたはトリフルオロメチル、Ｒ6は−ＣＯＲ8、Ｒ7
    は水素、Ｒ8はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｘは治療学的に許容
    し得るアニオン、およびｍは０、１または２を表わす。
    ただし、Ｒ1がメチル、Ｒ2およびＲ3が水素であると
    き、ｍは０以外であり、Ｒ1がメチル、Ｒ2およびＲ3が
    水素、Ｘが臭素、およびｍが１であるとき、Ｒ4は４−
    メトキシまたは４メチル以外である］ で示される化合物を製造する方法であって、 式： ［式中Ｒ1は前記に同じ］ で示される１−アルキルイミダゾールと式： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘおよびｍは前記に同じ］ で示されるフェナシル化合物を反応させることを特徴と
    する方法。
  6. 【請求項６】式： ［式中、Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｒ2およびＲ3は独立
    して水素またはＣ1−Ｃ4アルキル、各Ｒ4は独立して−
    ＯＨ、−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコ
    キシまたはトリフルオロメチル、Ｒ6は−ＣＯＲ8、Ｒ7
    は水素、Ｒ8はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｘは治療学的に許容
    し得るアニオン、およびｍは０、１または２を表わす。
    ただし、Ｒ1がメチル、Ｒ2およびＲ3が水素であると
    き、ｍは０以外であり、Ｒ1がメチル、Ｒ2およびＲ3が
    水素、Ｘが臭素、およびｍが１であるとき、Ｒ4は４−
    メトキシまたは４メチル以外である］ で示される化合物を製造する方法であって、 式： ［式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは前記に同じ］ で示される１−フェナシルイミダゾールと式： Ｒ1Ｘ ［式中Ｒ1およびＸは前記に同じ］ で示されるアルキル化剤を反応させることを特徴とする
    方法。
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