CN1013444B - 咪唑盐的制备方法 - Google Patents

咪唑盐的制备方法

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Abstract

本发明是关于一类新的能有效地降低哺乳动物血糖含量的咪唑盐的制备方法。更具体地说，是提供用于降低血糖含量的通式(I)的化合物。
式中：R1，R2，R3，R4，X，Z和M正如在说明书已定义了的。

Description

糖尿病症是一种全身性疾病，其特征是胰岛素、糖类，脂肪及蛋白质的新陈代谢紊乱，和血管结构及功能的紊乱。这种病疾的起因有几种，其中遗传因素占较大成分，并与个人的身体运动量和类型有关。恶性糖尿病症的主要症状是高血糖症，常常伴随有糖尿，在尿中存在异常量的葡萄糖，和多尿症，排泄大量的尿。慢性或长期性的糖尿病症，除上述症状外，还产生附加的症状，并且包括血管的变性。然而，由这些血管的变化影响了许多不同的器官，对眼睛的影响似乎是最灵敏的。因此，即使采用胰岛素治疗，长期的糖尿病症仍然是引起眼睛失明的主要原因之一。
糖尿病公认有两种类型。第一种是幼年期糖尿病或多酮病（Retosis-prone），这种类型的糖尿病发生在一生的早期，且症状最严重，可以预料其后期的血管功能紊乱，控制这种类型的糖尿病通常是困难的。第二种类型的糖尿病是成年期糖尿病或抗酮病。这种类型的糖尿病发生在一生的后期，比较缓慢，且渐渐地发生。
Banting和Best在1922年证明了胰岛素对糖尿病人的治疗作用，取得了医学科学史上一个最重要的成就。然而，即使在今天，这种疾病的基本生物化学的缺陷的详细情况仍不清楚，因此糖尿病还是一种严重损害人类健康的疾病。据估计，美国有百分之二或更多的人患某种形式的糖尿病。
在治疗糖尿病症方面引入口服有效的低血糖剂也是一个重要进展。低血糖剂通过降低血糖含量，在治疗高血糖病中是有价值的。术语“高血糖”指的是异常高的血糖含量产生的临床情况。口服低血糖剂通常使用在治疗成年期糖尿病中，是由于成年期糖尿病患者比幼年 期糖尿病患者恢复率要高一些。
本发明是关于一类新的能降低患有成年期糖尿病的哺乳动物的血糖含量的口服活性低血糖剂。
根据本发明，可提供用于降低哺乳动物血糖含量的方法，该方法包括给上述的哺乳动物施用通式（Ⅰ）的化合物。
其中：
R1是C1-C4烷基;
R2和R3分别是氢或C1-C4烷基;
每个R4分别是-OR5、-NR6R7、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或C1-C4烷硫基;
R5是氢或-
Figure 85108115_IMG9
-R8;
R6是氢、C1-C4烷基或-
Figure 85108115_IMG10
-R8;
R7是氢或C1-C4烷基;
R8分别是C1-C4烷基或苯基;
Z是氧原子或硫原子;
X是治疗上可用的阴离子;
m是0、1或2。
这些化合物中重要的一类是其中的每个R4分别是-OR5、-NR6R7、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫 基的化合物。
本发明也提供了药物组合物，该组合物包括通式（Ⅰ）的化合物和药物上可用的载剂、稀释剂和赋形剂。
本发明也提供了通式（Ⅱ）的化合物：
其中：
R1是C1-C4烷基;
每个R4分别是-OR5、-NR6R7、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或C1-C4烷硫基;
R2和R3分别是氢或C1-C4烷基;
R5是氢或- -R8;
R6是氢、C1-C4烷基或-
Figure 85108115_IMG13
-R8;
R7是氢或C1-C4烷基;
R8分别是C1-C4烷基或苯基;
Z是氧原子或硫原子;
X是治疗上可用的阴离子;
m是0、1或2;
附带的条件是：当R1是甲基，R2和R3是氢和Z是氧原子的时候，m不是0;当R1是甲基、R2和R3是氢，Z是氧原子、X是溴原子的时候，m是1，R4是除4-甲氧基或4-甲基以外的其 它的基。
通式（Ⅱ）中的一类重要化合物是其中R4分别是-OR5、-NR6R7、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基的化合物。
另外，本发明提供制备化合物（Ⅱ）的方法，该方法包括：
（a）通式（Ⅲ）的l-烷基咪唑
Figure 85108115_IMG14
与通式（Ⅳ）的苯甲酰甲基化合物
进行反应，生成通式（Ⅱ）的化合物，其中，R1，R2、R3、R4、X和m如上述定义，Z是氧原子;
（b）通式（Ⅴ）的l-苯甲酰甲基咪唑
Figure 85108115_IMG16
与通式（Ⅵ）的烷基化剂
进行反应，生成通式（Ⅱ）的化合物，其中，R1、R2、R3、R4、X和m如上述定义，Z是氧原子;
（c）氧化通式（Ⅶ）的化合物
Figure 85108115_IMG17
生成通式（Ⅱ）的化合物，其中R1、R2、R3、R4、X和m如上述定义，Z是氧原子;
（d）如果需要，用（a）、（b）或（c）步骤中的任何一个步骤中的产物与硫杂化剂进行反应，可制备如上述定义的通式（Ⅱ）相应的化合物，其中Z是硫原子。
所有的温度都用摄氏度（℃）表示，所有的测量单位，除液体外，都用重量单位表示，液体用体积单位表示。
所用的“C1-C4烷基”表示有一个到四个碳原子的直链或支链烷基。典型的C1-C4烷基可包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。
“C1-C4烷氧基”表示有一到四个碳原子的直链或支链的烷氧基。典型的C1-C4烷氧基可包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、仲-丁氧基、异丁氧基或叔-丁氧基。
“C1-C4烷硫基表示有一到四个碳原子的直链或支链的烷硫基。典型的C1-C4的烷硫基可包括甲硫基、乙硫基、正-丙硫基或仲-丁硫基。
本发明中使用的化合物是咪唑鎓盐类，因此需要在治疗上可用的阴离子，如上述通式中定义，用“X-”表示。“治疗上可用的阴离子”是可与咪唑鎓阳离子配位一起结合生成“治疗上可用的盐”的阴 离子。“治疗上可用的盐”是在热血动物治疗中应用的盐。一般使用的阴离子盐可包括氯化物、溴化物、碘化物、磺酸盐，对甲苯磺酸盐、磷酸盐、碳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、醋酸盐等。优先选用的和一般常用的阴离子盐是溴化物，其次是氯化物。
下面列出的咪唑鎓盐说明本发明包括的化合物类型。
1-乙基-3-〔2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
1-甲基-3-〔2-（2，4-二甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓氯化物
1-甲基-3-〔2-（2-乙基-4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
1-甲基-3-〔2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓氯化物
1-甲基-3-〔2-（3-甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓氯化物
1-仲-丁基-3-（2-苯基-2-氧代乙基）-1H-咪唑鎓溴化物
1-甲基-3-〔2-（3-甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓碘化物
1-正-丙基-3-〔2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
1甲基-3-〔2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓磺酸盐
1-甲基-3-〔2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓甲基磺酸盐
1-甲基-3-〔2-（3-甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓磷酸盐
1-甲基-3-〔2-（4-正-丁基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓碘化物
1-仲丁基-3-〔2-（3-5-二乙氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓氯化物
1-甲基-3-〔2-（4-羟基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
1-甲基-3-〔2-（3，4-二羟基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
1-叔丁基-3-〔2-（4-氨基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓氯化物
1-甲基-3-〔（1-正丙基-2-苯基-2-氧代乙基）〕-1H-咪唑鎓溴化物
1-甲基-3-〔2-（4-正-丙氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
1-甲基-3-〔1-甲基-2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓琥珀酸盐
1-甲基-3-〔2-（4-甲基苯基）-2-硫代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
1-甲基-3-〔2-（2，6-二甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓碘化物
虽然列在上面的分子中的取代基所有组合方式提供了降低哺乳动物血糖的化合物，但是使用中，还有一些优先选用的化合物。例如，R1可优先选用甲基，R2和R3优先选用甲基或氢，特别是R2和R3都可优先选用氢。在本发明中应用的其它的优先选用的化合物将在后面列出。
用于制备本发明的化合物的优选的方法包括通式（Ⅲ）的1-烷基-咪唑与通式（Ⅳ）的苯甲酰甲基的衍生物进行反应。这个反应可以通过下面的示意图表示。
其中R1、R2、R3、R4、Z、X和m如上述定义。
这个过程通过合适的苯甲酰甲基的衍生物与等摩尔的或稍微过量的1-烷基咪唑在互溶剂中简单的结合就可完成，适合于用在这个过程的典型的溶剂应该是对质子有惰性的溶剂，可包括四氢呋喃，二甲基亚砜、二甲基亚酰胺、四氢噻吩砜、1，2-二甲基乙烷、乙醚或可优先选用乙腈。当大约在0℃到150℃的温度范围内进行的时候，在大约1到72小时后，这个反应基本上完成。这个反应优选在大约20℃到35℃的温度范围内，进行大约1到24小时。反应产物通过本领域内技术人员熟悉的方法分离。沉淀的固体可以通过过滤收集， 或反应后的溶剂通过蒸发或倾析除去。如果需要的话，反应产物可以用一般技术，例如结晶或在固相载体上（例如硅胶或氧化铝）色谱分离进一步提纯。
用上述通式定义（其中Z是硫原子）的硫代乙基咪唑鎓化合物，可生成另一组重要的化合物口服活性低血糖剂，并且它也是本发明的另一个实施方案。本发明优选的硫代乙基化合物是按照下面的方法用适当的苯甲酰甲基衍生物进行硫杂化来制备的。
Figure 85108115_IMG19
其中R1、R2、R3、R4、X和m如上述定义。
可以在这个反应中使用的几种硫杂化剂中，每一个都包括五硫化二磷。另一个优先选用的硫杂化剂是LaWesson′s试剂，它是2，4-双（4-甲氧基苯基）-1，3-二硫杂-2，4二磷四节环-2，4-二硫化物。这种硫化剂和它的一般用途详细描述见Te    trahedron    Letters，21，4061（1980）中。硫杂化反应优选在互溶的有机溶剂例如甲苯或二恶烷中通过等摩尔量的苯甲酰甲基化合物和LaWesson′s试剂适当结合进行。当温度为约50到150℃，在约1小时到10小时之内，反应通常是完全的。生成的化合物用结晶等常用的方法进行分离和提纯。
本发明所用的化合物也可以通过合成方法来制备。例如，适当的1-苯甲酰甲基咪唑的衍生物可以与烷基卤化物反应得到相应的1-烷基-3-苯甲酰甲基咪唑鎓衍生物。同样，Z是氧原子的通式（Ⅰ）的化合物可以通过用苯基环氧化物处理咪唑容易地制备。得到相应的1-（2-羟基-2-苯基乙基）咪唑。然后，这个化合物被氧化成酮，并与烷基卤化物反应，或者与烷基卤化物反应，然后被氧化成酮，得到本发明的相应的1-烷基-3-苯甲酰甲基咪唑鎓盐。上面描述的方法中的每一个都可以通过本领域中一般熟练的技术人员所熟知的标准方法来进行。
R4是羟基的化合物的制备方法，最好是首先例如可用烷基保护取代基，得到烷氧基部分，然后，例如可用诸如氢溴酸之类的强酸，或用诸如碘三甲基硅烷之类的较温和试剂除去保护基。
类似地，任何起始或最后反应剂上可以影响该反应进行的其它活性部分，可以用本领域内那些熟练的技术人员所熟悉的保护基进行保护。例如可参见“有机化学中的保护基”，Mcomie，等，Plenum    Press，N.Y.，N.Y.（1973）或“有机合成中的保护基”，Greene，John    Wiley    &    Sons，N.Y.，N.Y.（1981）。
在苯环上含酰基或苯甲酰基的羟基或一部分氨基取代基的通式（Ⅰ）的化合物也可以用一般的方法制备。根据上面描述的方法，这些酰基化了的化合物可用标准的酰化条件，在最终产物合成中的任何阶段制备。
与应用在本发明中的盐的咪唑鎓阳离子部分有关的、治疗上可用的阴离子如上述定义，用X-表示。对形成本发明的任何盐的一部分的特定阴离子性质要求不严格，只要作为一个整体的盐在药学上是可 用的，并且只要阴离子对整体盐不产生许多不希望的性质。被优先选用的阴离子是卤化物的阴离子，无论何时，卤化物的阴离子例如氯化物或溴化物的阴离子都是盐的阴离子部分。如果因某种理由需要，它可以容易地被不同的阴离子取代。这种取代可以直接采用复分解反应，即在溶液中的复分解或应用阴离子交换树脂，或者用另一种方法通过季铵盐转换成相应的氢氧化物，然后与适当的酸反应中和氢氧化物。例如，咪唑鎓卤化物可以通过碱性阴离子交换树脂，或与含水氧化银进行反应，生成相应的咪唑鎓氢氧化物。然后，氢氧化物与酸例如甲基磺酸、甲酸、丁酸、硝酸、磷酸等反应，得到与所用酸相应的阴离子的咪唑鎓盐。
用来制备在本发明中应用化合物的原料，是工业上已有的，或是可容易由已知方法制备。例如，X是卤化物阴离子的苯甲酰甲基原料是在二氯甲烷和醋酸中，在0℃到25℃的温度范围内，用卤化剂，（例如，溴化物或氯化物）处理乙酰苯衍生物，可以容易合成。
下面提供的非限制性实施例将进一步说明本发明的具体情况。
实施例1
1-甲基-3-〔2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
将4.18克（0.051摩尔）1-甲基咪唑加入含10.6克（0.05摩尔）1-溴-2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙烷的150毫升乙醚溶液中〔1-甲基咪唑由威斯康星州米尔沃基奥尔德奇化学公司提供（Aldrich    chemical    company，MilWaukee，Wisconsin）〕。将反应混合物在室温下搅拌约3小时，用过滤收集沉淀的固体。得到的含水固体从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到4.82 克1-甲基-3-〔2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物固体。从滤液中又得到另外5.8克产物。（收率72%），熔点148°-151℃。
元素分析：C13H15BrN2O
理论值：C，52.90;H，5.12;N，9.49;
实验值：C，52.73;H，4.95;N，9.26。
实施例2
1-甲基-3-〔2-（3-甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
将含4.58克（0.02摩尔）1-溴-2-（3-甲氧基苯基）-2-氧代乙烷的100毫升乙醚溶液过滤，滤液用1.82克（0.022摩尔）1-甲基咪唑处理。将得到的反应混合物在室温下搅拌大约19小时，随后倾析溶液，残余物用乙醚洗涤。将残余物溶解在热的乙腈中，在冷却时黑的针状物从溶液中沉淀出来。收集得到的固体，从乙腈/乙酸乙酯中重结晶两次，得到2.1克1-甲基-3-〔2-（3-甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物白色针状晶体。（收率34%），熔点167°-171℃。
元素分析：C13H15BrN2O2
理论值：C，50.18;H，4.86;N，9.00;Br，25.68;
实验值：C，49.89;H，4.75;N，8.98;Br，25.56。
实施例3
1-甲基-3-〔2-（3-乙氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H -咪唑鎓溴化物
将含2.9克（0.012摩尔）1-溴-2-（3-乙氧基苯基）-2-氧代乙烷的20毫升乙腈溶液与1.03克（0.013摩尔）1-甲基咪唑混合，得到的混合物在室温下搅拌大约18小时。混合物用甲醇稀释，在减压下蒸发出挥发性组分，体积约为15毫升。该溶液用乙酸乙酯稀释，沉淀的棕色固体用过滤收集。收集的固体用乙酸乙酯洗涤，再将其溶于热的乙腈中。混合物用活性炭净化，在冷却时收集固体。固体从乙腈/乙醚中重结晶，得到两份产物，将其混合，从异丙醇中重结晶三次，得到0.27克1-甲基-3-〔2-（3-乙氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物浅黄色薄片。（收率7%），熔点137°-138℃。
元素分析：C14H17BrN2O2
理论值：C，51.71;H，5.27;N，8.61;Br，24.57;
实验值：C，51.54;H，5.01;N，8.40;Br，24.80。
实施例4
1-甲基-3-（1，1-二甲基-2-苯基-2-氧代乙基）-1H-咪唑鎓溴化物
将含4.6克（0.02摩尔）α-溴代异丙基苯基酮和1.8克（0.022摩尔）1-甲基咪唑的30毫升乙醚溶液在室温下搅拌大约48小时。倾析溶剂，使得到的油状物在乙酸乙酯中变成浆状。再倾析溶剂，残余物溶解在乙腈中，然后加入少量乙酸乙酯。白色沉淀用过滤收集，从甲醇/乙酸乙酯中重结晶，得到3.88克1-甲基-3 -（1，1-二甲基-2-苯基-2-氧代乙基）-1H-咪唑鎓溴化物，有光泽的白色薄片。（收率63%），熔点137°-140℃。
元素分析：C14H17BrN2O
理论值：C，54.38;H，5.54;N，9.06;Br，25.84;
实验值：C，54.25;H，5.82;N，8.87;Br，25.67。
实施例5
1-甲基-3-〔2-（4-乙基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
将含4.41克（0.019摩尔）1-溴-2-（4-乙基苯基）-2-氧代乙烷和1.65克（0.02摩尔）1-甲基咪唑的40毫升乙醚溶液在室温下搅拌大约18小时。倾析反应溶剂，残余物用乙醚洗涤，并溶解在少量的乙腈中。得到的溶液用少量的乙酸乙酯稀释，随后生成棕色沉淀。收集固体，从乙腈/乙酸乙酯中重结晶，得到2.26克1-甲基-3-〔2-（4-乙基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物精细的黄棕色针状晶体。（收率38%），熔点177°-179℃。
元素分析：C14H17BrN2O
理论值：C，54.38;H，5.54;N，9.06;Br，25.84;
实验值：C，54.13;H，5.81;N，9.04;Br，26.05。
实施例6
1-甲基-3-〔2-（2-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
将4.22克（0.02摩尔）1-溴-2-（2-甲基苯基）-2-氧代甲烷，2.64克（0.032摩尔）1-甲基咪唑和60毫升乙醚的溶液在室温下搅拌大约1.7小时。倾析反应溶剂，残余物用乙醚洗涤。残余物溶解在热的乙腈中，得到的溶液冷却，用乙醚稀释。收集固体，从乙腈/乙醚中重结晶两次，得到1.99克1-甲基-3-〔2（2-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物白色针状晶体。（收率34%），熔点152-154℃。
元素分析：C13H15BrN2O
理论值：C，52.90;H，5.12;N，9.49;Br，27.07;
实验值：C，52.82;H，5.28;N，9.54;Br，27.14。
实施例7
1-甲基-3-（1-甲基-2-苯基-2-氧代乙基）-1H-咪唑鎓溴化物
将含8毫升（0.047摩尔）90%纯的1-苯基-1-氧代-2-溴丙烷和4.25克（0.052摩尔）1-甲基咪唑的100毫升乙醚溶液在室温下搅拌大约24小时。沉淀的固体用过滤收集，用乙醚洗，溶解在甲醇中。该溶液用乙醚稀释，得到的白色固体用过滤收集。该固体从甲醇/乙醚中重结晶，得到7.65克1-甲基-3-（1-甲基-2-苯基-2-氧代乙基）-1H-咪唑鎓溴化物白色晶体。
（收率55%），熔点167°-170℃。
元素分析：C13H15BrN2O
理论值：C，52.90;H，5.12;N，9.49;
实验值：C，52.73;H，4.95;N，9.26。
实施例8
1-甲基-3-〔1-甲基-2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
将含2.24克（0.01摩尔）1-（4-甲基苯基）-1-氧代-2-溴丙烷和0.9克（0.011摩尔）1-甲基咪唑的50毫升乙醚溶液在室温下搅拌大约18小时。倾析反应溶剂，残余物用乙醚洗涤，溶解在乙腈中。得到的溶液用乙醚稀释，沉淀的固体用过滤收集。固体从乙腈/乙醚中重结晶，得到0.33克1-甲基-3-〔1-甲基-2-（4-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物固体。（收率11%），熔点175°-177℃。
元素分析：C14H17BrN2O
理论值：C，54.38;H，5.54;N，9.06
实验值：C，54.09;H，5.54;N，9.17。
从滤液中得到另外的0.4克标题产物。熔点174°-178℃。
实施例9
1-甲基-3-〔2-（2，4-二甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
将含4.76克（0.021摩尔）1-溴-2-（2，4-二甲基苯基）-2-氧代乙烷和1.76克（0.021摩尔）1-甲基咪唑的50毫升乙醚溶液在室温下搅拌大约21小时。倾析反应溶剂，残余 物用乙醚洗涤。残余物从乙腈/乙酸乙酯中重结晶，得到3.32克标题产物白色晶体。（收率51%），熔点179°-181℃。
元素分析：C14H17BrN2O
理论值：C，54.38;H，5.54;N，9.09;Br，25.84;
实验值：C，54.18;H，5.46;N，8.86;Br，25.96。
实施例10
1-甲基-3-（2-（3-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
将含5.16克（0.024摩尔）1-溴-2-（3-甲基苯基）-2-氧代乙烷和2.15克（0.026摩尔）1-甲基咪唑的大约30毫升乙醚溶液在室温下搅拌大约19小时。倾析反应溶液，得到的棕色残余物用乙醚洗涤。残余物再用热的乙腈洗涤，从乙腈/乙醚中重结晶两次，得到1.74克1-甲基-3-〔2-（3-甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物白色针状晶体。（收率25%），熔点185°-187℃。
元素分析：C13H15BrN2O
理论值：C，52.90;H，5.12;N，9.49;Br，27.07;
实验值：C，53.11;H，5.08;N，9.43;Br，26.96。
下列实施例说明在本发明中应用的另外的化合物，用上面概述的 一般操作步骤制备。
实施例11
1-甲基-3-〔2-（2，5-二甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物，熔点207°-210℃（分解）。
元素分析：C14H17BrN2O3
理论值：C，49.28;H，5.02;N，8.21;Br，23.42
实验值：C，49.05;H，4.98;N，8.08;Br，23.14。
实施例12
1-正丙基-3-（2-苯基-2-氧代乙基）-1H-咪唑鎓氯化物，熔点143°-150℃
元素分析：C14H17BrN2O
理论值：C，63.51;H，6.47;N，10.58;
实验值：C，64.81;H，6.77;N，9.86。
实施例13
1-甲基-3-〔2-（2-甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物，熔点165°-167℃
元素分析：C13H15BrN2O2
理论值：C，50.18;H，4.86;N，9.00;Br，25.68;
实验值：C，49.95;H，4.97;N，8.78;Br，25.92。
实施例14
1-甲基-3-〔2-（3，5-二甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物，熔点239°-241℃（分解）
元素分析：C14H17BrN2O3
理论值：C，49.28;H，5.02;N，8.21;Br，23.42;
实验值：C，49.33;H，4.98;N，7.97;Br，23.34。
实施例15
1-甲基-3-〔2-（4-乙氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物，熔点143°-146℃
元素分析：C14H17BrN2O2
理论值：C，51.71;H，5.27;N，8.61;Br，24.57;
实验值：C，51.49;H，5.39;N，8.42;Br，24.45。
实施例16
1-甲基-3-〔2-（3，4-二甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物，熔点163°-165℃
元素分析：C14H17BrN2O
理论值：C，54.38;H，5.54;N，9.09;Br，25.84;
实验值：C，54.61;H，5.49;N，9.17;Br， 25.90。
实施例17
1-甲基-3-〔2-（4-甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物，熔点156°-159℃
元素分析：C13H15BrN2O2
理论值：C，50.18;H，4.86;N，9.00;Br，25.68;
实验值：C，49.98;H，5.11;N，8.82;Br，25.95。
实施例18
1-甲基-3-（2-苯基-2-氧代乙基）-1H-咪唑鎓氯化物，熔点104°-108℃
元素分析：C12H13clN2O
理论值：C，60.89;H，5.53;N，11.84;cl，14.98;
实验值：C，59.63;H，5.35;N，11.37;cl，14.33。
实施例19
1-（1-甲基乙基）-3-〔2-（3-甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
标题化合物按下面步骤制备：
将含1-（3-甲氧基苯甲酰基甲基）咪唑（1.08克）的20毫升乙腈的搅拌溶液用2-溴丙烷在室温下处理7天。用真空除去溶 剂，棕色玻璃状残余物用四氢呋喃研制，得到白色粉末。从甲醇/四氢呋喃中重结晶该粉末，得到产物，精细白色针状晶体，熔点177-179℃（分解）。
元素分析：C15H19N2O2Br
理论值：C，53.11;H，5.65;N，8.26;
实验值：C，52.91;H，5.39;N，8.35。
按照上述操作步骤，制备实施例20和21的产物。
实施例20
1-甲基-3-〔2-（3-羟基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓4-甲基苯磺酸盐，熔点96-98℃（分解）
元素分析：C19H20N2O5S
理论值：C，58.75;H，5.19;N，7.21;S，8.25;
实验值：C，58.54;H，4.91;N，7.22;S，8.02。
实施例21
1-甲基-3-〔2-（3-三氟甲基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓碘化物，熔点184-186℃（分解）
元素分析：C13H12N2OF3I
理论值：C，39.41;H，3.05;N，7.07;
实验值：C，39.65;H，3.26;N，7.02。
按照实施例1到10中概述的操作步骤，制备下面的化合物：
实施例22
1-甲基-3-〔2-（3-乙酰氨基苯基）-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物
元素分析：C14H16N3O2Br
理论值：C，49.72;H，4.77;N，12.42;
实验值：C，49.48;H，4.74;N，12.21。
本发明提供降低哺乳动物血糖含量的方法，该方法包括把有效量的通式（Ⅰ）的咪唑鎓化合物供给上述哺乳动物。术语“有效量”的意思是为了形成低血糖效应，按照优选供给对成年期糖尿病敏感的哺乳动物所必须的化合物量。
该活性化合物在宽的剂量范围内是有效的。例如，每天的剂量通常适合于在约0.5到约500毫克/公斤体重的范围内。在治疗成年人病时优选的剂量范围是约1.0到约100毫克/公斤，以单次量或均分量服用。但是，本技术领域中熟练的人员会了解实际上供给的化合物量由医生根据有关情况决定，包括治疗条件，供给化合物的选择，年龄，体重，个体病人的反应，病人症状的严重程度，和选择的给药途径;因此，无论如何上述剂量范围不想限制本发明的范围。虽然本发明的化合物优选以口服供给以降低哺乳动物的血糖含量，但是也可用其他各种途径供给，例如经皮的，皮下的，鼻内的，肌内的，和静脉内的途径。
本发明中应用化合物的作用与磺酰脲类不同，认为能改善抗胰岛素性。因此，本发明的化合物特别适于治疗Ⅱ型或成年期糖尿病，因为许多糖尿病个体有充分循环的胰岛素，但其是抗胰岛素的。可是，本发明化合物作用的准确机理还不知道，本发明不受作用原理的限制。
正如上面指出的，本发明的化合物优选以口服供给所研究的治疗者。虽然本发明的化合物可能不用任何配方形式直接供给，但是优选以药物配方形式应用，配方包括医药上可用的载剂、稀释剂或赋形剂，和本发明的化合物。这样的组合物含有约0.1%到约90%本发明的化合物。
在制备本发明化合物的组合物中活性组分与载剂混合，或用载剂稀释，或包在载剂中，载剂的形式可是胶囊、小药囊（Sachet）、纸或其他容器。当载剂用作稀释剂时，它可是固体、半固体物质，作为赋形剂的液体物质或活性组分的介质。这样，该组合物可制成的剂型是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊剂、扁囊剂、酏剂、乳化液、溶液、糖浆、悬浮液、气溶胶（以固体形式或以液体介质形式），软的和硬的胶囊剂。
合适的载剂、赋形剂和稀释剂的例子可包括：乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、西黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、甲基羟基苯甲酸盐、丙基羟基苯甲酸盐、滑石、硬脂酸镁、水，和液状石蜡。配方也可包括：湿润剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、香化剂或调味剂。本发明的配方可配制的条件是：快速供给，在用本技术领域熟知的方法供给病人后，持续的、定时的释放活性组分。
对于口服给药，本发明的化合物可很好地与载剂和稀释剂混合，和制成片剂或包在胶囊内。
组合物优选以单位剂量形式配制，每个剂量含有约1到约500毫克，通常含有约5到约300毫克活性组分，术语“单位剂量形式”指 的是适用于人患者和其他哺乳动物作为个体剂量的物质上的单个单位，每个单位含有为产生希望的治疗效果经计算预先决定的活性物量和合适的药用的载剂。
为了较充分地说明本发明这个方面，提供了下面的非限制性的配方实施例。这些实施例仅仅是说明，不想限制本发明的范围。配方可应用式（Ⅰ）的药物化合物中的任何一个作为活性组分。
配方1
硬胶囊剂用下列组分制备：
每个胶囊中    浓度
含组分量    重量%
1-甲基-3-〔2-（4
-甲基苯基）-2-氧代乙
基〕-1H-咪唑鎓溴化物    250毫克    55.0
干的淀粉    200毫克    43.0
硬脂酸镁    10毫克    2.0
460毫克    100.0
将上述组分混合，填入硬胶囊中，其量为460毫克。
配方2
每个含有20毫克药物的胶囊剂制备如下：
每个胶囊中    浓度
含组分量    重量%
1-甲基-3-〔2-（3-
甲氧基苯基）-2-氧代乙基〕
-1H-咪唑鎓溴化物    20毫克    10.0
淀粉    89毫克    44.5
微晶纤维素    89毫克    44.5
硬脂酸镁    2毫克    1.0
200毫克    100.0
将活性组分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，用45目美国筛筛分，将筛下部分填入硬胶囊中。
配方3
每个含有100毫克活性组分的胶囊剂制备如下：
每个胶囊中    浓度
含组分量    重量%
1-甲基-3-〔2-（3-
乙氧基苯基）-2-氧代乙基〕
-1H-咪唑鎓溴化物    100毫克    28.57
聚氧乙烯山梨糖醇-油酸酯    50毫克    0.014
淀粉    250毫克    71.418
350.05毫克    100.00
将上述组分充分混合，放入空的胶囊中。
配方4
每个含有10毫克活性组分的片剂制备如下：
每个片剂    浓度
含组分量    重量%
1-甲基-3-（1，1-二甲
基2-苯基-2-氧代乙基）-
1H-咪唑鎓溴化物    10毫克    10.0
淀粉    45毫克    45.0
微晶纤维素    35毫克    35.0
聚乙烯吡咯烷酮
（10%水溶液）    4毫克    4.0
羧基甲基淀粉钠    4.5毫克    4.5
硬脂酸镁    0.5毫克    0.5
滑石    1毫克    1.0
100毫克    100.0
将活性组分、沉粉和纤维素用45目美国筛筛分，将筛下部分充分混合。聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后用14目美国筛筛分。这样得到的颗粒在50°-60℃干燥，再用18目美国筛筛分。羧基甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石预先用60目美国筛筛分，然后加入颗粒中，混合后在压片机上压制，得到一片剂，重100毫克。
配方5
片剂可用下列组分制备：
每个片剂    浓度
含组分量    重量%
1-甲基-3-〔2-（4-
乙基苯基）-2-氧代乙基〕
-1H-咪唑鎓溴化物    250毫克    38.0
微晶纤维素    400毫克    60.0
烘制的二氧化硅    10毫克    1.5
硬脂酸    5毫克    0.5
665毫克    100.0
将上述组分混合，压成片剂，每片重665毫克。
配方6
每5毫升剂量含5毫克药物的悬浮液制备如下：
每5毫升悬浮液
含组分量
1-甲基-3-〔2-（2-甲基苯基）
-2-氧代乙基〕-1H-咪唑鎓溴化物    5毫克
羧基甲基纤维素钠    50毫克
糖浆    1.25毫克
苯甲酸溶液    0.10毫克
调味香料    适量
色料    适量
水    适量到5毫升
药物用45目美国筛筛分，通过的部分与羧基甲基纤维素钠和糖浆混合形成均匀浆料。苯甲酸溶液、调味色料和色料用一些水稀释，在搅拌下加入上述浆料中。加入足够的水，得到需要体积的悬浮液。
配方7
含有下列组分的气溶胶溶液制备如下：
浓度
重量%
1-甲基-3-（1-甲基-2-氧代-
2-苯基乙基）-1H-咪唑鎓溴化物    0.25
乙醇    29.75
气雾剂22（氯二氟甲烷）    70.00
100.00
活性化合物与乙醇混合，混合物加入部分推进剂22中，冷却到-30℃。传送到填充装置中。然后，将需要量加入不锈钢容器中，再用剩余的推进剂稀释。再将阀门装置安装在该容器上。
本发明化合物的低血糖活性通过在有活力的黄色肥胖的患糖尿病鼠的体内试验含化合物配方的效能测定。试验方法在下面详细说明。
试验
试验配方通过把试验化合物溶解在含有2%Emulphor（GAF公司生产的聚氧乙烯化的植物油表面活性剂）的0.6%食盐水中，得到的剂量含量为100毫克/公斤。每个试验配方用管饲法供给6只有活力的黄色肥胖的患糖尿病鼠。血糖含量的测定在给药后0，2和4小时记录。计算出6个数值的平均值，数据报告在表1中。
表    1
肥胖的糖尿病患鼠的血糖含量
试验化合物    给药后    血糖
的实施例序号    小时    %
1    0    100
2    80±3
4    88±8
2    0    100
2    63±4
4    76±4
3    0    100
2    66±9
4    89±4
（续表1）
肥胖的糖尿病患鼠的血糖含量
试验化合物    给药后    血糖
的实施例序号    小时    %
4    0    100
2    84±5
4    78±8
5    0    100
2    77±5
4    88±6
6    0    100
2    93±6
4    95±6
7    0    100
2    70±6
4    61±7
8    0    100
2    75±5
4    69±8
9    0    100
2    77±4
4    76±5
（续表1）
肥胖的糖尿病患鼠的血糖含量
试验化合物    给药后    血糖
的实施例序号    小时    %
10    0    100
2    78±5
4    73±7
11    0    100
2    78±5
4    86±7
12    0    100
2    79±7
4    79±7
13    0    100
2    83±9
4    101±11
14    0    100
2    90±5
4    108±5
15    0    100
2    78±9
4    103±5
（续表1）
肥胖的低血糖病患鼠的血糖含量
试验化合物    给药后    血糖
的实施例序号    小时    %
16    0    100
2    83±4
4    95±4
17    0    100
2    79±3
4    93±7
18    0    100
2    74±4
4    71±7
某些化合物也在Ⅱ型糖尿病鼠体内做过试验，发现也有降低这些动物血糖含量的性能。

Claims (11)

1、一种制备通式为(Ⅱ)的化合物的方法，
Figure 85108115_IMG2
式中R1是C1-C4烷基；
R2和R3各自为氢或C1-C4烷基；
每个R4各自为-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或
Figure 85108115_IMG3
其中R8是C1-C4烷基；
Z是氧原子；
X是卤素或甲基苯磺酸阴离子；
m是0、1或2；
附带条件是R1是甲基、R2和R3是氢和Z是氧原子时，m不是0；R1是甲基，R2和R3是氢，Z是氧原子，X是溴原子和m是1时，R4是除4-甲氧基或4-甲基以外的基，
其制备方法包括：
(a)通式(Ⅲ)的1-烷基-咪唑
Figure 85108115_IMG4
与通式(Ⅳ)的苯甲酰甲基化合物进行反应，
生成通式(Ⅱ)的化合物，
其中R1、R2、R3、R4、X和m如上述定义，Z是氧原子；
(b)通式(Ⅴ)的1-苯甲酰甲基咪唑
Figure 85108115_IMG6
与通式(Ⅵ)的烷化剂反应
生成通式(Ⅱ)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、X和m如上述定义，Z是氧原子。
2、根据权利要求1的制备通式（Ⅱ）化合物的方法，其中每个R4各自为-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或
Figure 85108115_IMG7
。
3、根据权利要求2的制备通式（Ⅱ）化合物的方法，其中R′是甲基并且R2及R3都是氢。
4、根据权利要求2的制备通式（Ⅱ）化合物的方法，其中R1和R2都是甲基。
5、根据权利要求2的制备方法，其中：将1-溴-2-（3-甲氧基苯基）-2-氧代乙烷与1-甲基咪唑进行反应，制得1-甲基-3-[2-（3-甲氧基苯基）-2-氧代乙基]-1H-咪唑鎓溴化物。
6、根据权利要求2的制备方法，其中：将1-溴-2-（3-乙氧基苯基）-2-氧代乙烷与1-甲基咪唑进行反应，制得1-甲基-3-[2-（3-乙氧基苯基）-2-氧代乙基]-咪唑鎓溴化物。
7、根据权利要求2的制备方法，其中：将1-溴-2-（4-乙基苯基）-2-氧代乙烷与1-甲基咪唑进行反应，制得1-甲基-3-[2-（4-乙基苯基）-2-氧代乙基]-1H-咪唑鎓溴化物。
8、根据权利要求2的制备方法，其中：将1-溴-2-（2-甲基苯基）-2-氧代乙烷与1-甲基咪唑进行反应，制得1-甲基-3-[2-（2-甲基苯基）-2-氧代乙基]-1H-咪唑鎓溴化物。
9、根据权利要求2的制备方法，其中：将1-溴-2-（2，4-二甲基苯基）-2-氧代乙烷与1-甲基咪唑进行反应，制得1-甲基-3-[2-（2，4-二甲基苯基）-2-氧代乙基]-1H-咪唑鎓溴化物。
10、根据权利要求2的制备方法，其中：将1-溴-2-（3-甲基苯基）-2-氧代乙烷与1-甲基咪唑进行反应，制得1-甲基-3-[2-（3-甲基苯基）-2-氧代乙基]-1H-咪唑鎓溴化物。
11、根据权利要求2的制备方法，其中：将1-溴-2-（2，5-二甲氧基苯基）-2-氧代乙烷与1-甲基咪唑进行反应，制得1-甲基-3-[2-（2，5-二甲氧基苯基）-2-氧代乙基]-1H-咪唑鎓溴化物。
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