CN100460395C - 芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法 - Google Patents
芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100460395C CN100460395C CNB2006100110261A CN200610011026A CN100460395C CN 100460395 C CN100460395 C CN 100460395C CN B2006100110261 A CNB2006100110261 A CN B2006100110261A CN 200610011026 A CN200610011026 A CN 200610011026A CN 100460395 C CN100460395 C CN 100460395C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- phenyl ring
- ring
- benzene
- imidazoles
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
R＝取代苯环，金刚烷R1，R2＝H，甲基，苯环R3＝取代苯环，萘环，吡啶，苯并呋喃，噻吩X＝Cl，Br，I，OH本发明涉及新颖的芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物在抗癌方面的应用，用上述结构通式(I)表示：本发明以乙二醛或二取代邻二酮、醛、取代苯胺或金刚烷胺为原料，先制备得到1-位被取代苯环或金刚烷取代的咪唑，再与取代苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的甲酰甲基卤代物反应，合成得到一系列芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物，经体外抗癌活性筛选以及构效关系研究，发现1-位和3-位取代的芳环或杂环同时带有供电子基团时的咪唑盐类化合物，具有非常好的抗癌活性。
Description
技术领域：本发明涉及新颖的芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物在抗癌方面的应用。
背景技术：癌症是严重威胁人类健康的一类疾病。目前用于治疗癌症的主要手段是化学疗法。临床应用的化疗药物绝大多数都有使患者恶心、呕吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用。因此，寻找高活性，无毒或低毒性的抗癌化合物成为新药研究的一项重要课题。
咪唑作为一类重要的五元杂环化合物广泛存在于天然产物分子中。咪唑环还作为生理活性的重要结构单元存在于合成的杀真菌剂、除莠剂、植物生长调节剂以及治疗药物的分子中。在咪唑环系基础上合成的咪唑盐类化合物，由于具有多种生物活性而受到国内外有机合成及药物化学研究工作者的重视。迄今为止，研究表明咪唑盐类化合物具有抗肿瘤活性、抗细菌和抗真菌的活性、抗炎活性、抗心率不齐活性、血小板合成酶抑制活性，以及作为口服低血糖剂。本专利涉及的芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法至今为止文献未见报道。
发明内容：
本发明提供一系列芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法。以乙二醛或二取代邻二酮、醛、芳胺或烷胺为原料，在醇溶剂中合成1-位芳基或烷基取代咪唑环，在此基础上与芳环或杂环酰甲基卤代物在甲苯中回流合成了1-芳(烷)基-3-芳(杂)环酰甲基咪唑盐类化合物。本发明合成了一系列芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物，经体外抗癌活性筛选以及构效关系研究，发现1-位和3-位取代的芳环或杂环同时带有供电子基团时的咪唑盐类化合物，与已商品化的抗癌药物——顺铂(DDP)相比较，具有非常好的体外抗癌生理活性。
本发明提供的芳环或杂环酰甲基咪唑盐类化合物用下述结构通式(I)表示：
一种具有结构通式(I)的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、以乙二醛或二取代邻二酮、醛、取代苯胺或金刚烷胺为原料，在甲醇溶剂中合成1-位取代苯环或金刚烷取代的咪唑：将取代苯胺或金刚烷胺与30％的乙二醛溶液或二取代邻二酮于醇溶剂里室温下搅拌过夜后，再加入氯化铵氯化铵或醋酸胺或氨水、醛以及85％的磷酸溶液，搅拌回流4-8小时，制得1-位被取代苯环或金刚烷取代的咪唑。各化合物用量(摩尔数比mol)为：苯胺或金刚烷胺/乙二醛或二取代邻二酮/氯化铵/醛/磷酸＝1/1/2/2/2，醇的用量为20～400ml/g苯胺或金刚烷胺；
R＝取代苯环，金刚烷，R1，R2＝H，甲基，苯环
a)R′OH(R′＝Me，Et，Bu)，R.T.，b)R2CHO，NH4Cl or NH4Ac，85％H3PO4。
B、以1-位被取代苯环或金刚烷取代的咪唑和取代苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的酰甲基卤代物为原料，在甲苯溶剂中合成1-取代苯环或金刚烷-3-取代苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的酰甲基咪唑盐类化合物：将1-位被取代苯环或金刚烷取代的咪唑溶于甲苯或二甲苯或1，4-二氧六环或四乙氧基硅烷溶剂，搅拌下加入取代苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的酰甲基卤代物，搅拌回流24-48小时，制得1-取代苯环或金刚烷-3-取代苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的酰甲基咪唑盐类化合物，各化合物用量(摩尔数比mol)为：1-位被取代苯环或金刚烷取代的咪唑/取代苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的酰甲基卤代物＝1.0～1.5/1.0，溶剂优先选用甲苯，其用量为10～100ml/g1-位被取代苯环或金刚烷取代的咪唑。
R＝取代苯环，金刚烷 R1，R2＝H，甲基，苯环
R3＝取代苯环，萘环，吡啶，苯并呋喃，噻吩X＝Cl，Br，I，OH
c)PhCH3等溶剂，回流
上述制备1-位被取代苯环或金刚烷取代的咪唑时，各反应物加入的先后顺序采用：取代苯胺或金刚烷胺溶于甲醇或乙醇或正丁醇中，加入30％的乙二醛溶液或二取代邻二酮溶液中于室温下搅拌过夜，接着依次加入氯化铵或醋酸铵或氨水及醛，用醇稀释混合物，搅拌回流1小时后，再加入85％的磷酸溶液，搅拌回流4～8小时；溶剂醇用量采用50ml/g底物。
上述制备1-取代苯环或金刚烷-3-取代苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的甲酰甲基咪唑盐时，各化合物用量按摩尔数比采用1-位被取代苯环或金刚烷取代的咪唑/取代苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的甲酰甲基卤代物＝1.2/1.0，溶剂用量采用50ml/g底物。
上述具有结构通式(I)的化合物与至少一种药物上可接受的赋型剂、稀释剂或载体制得的药物可用于治疗癌症。
具体实施方式：以下结合实例列举本发明的典型化合物。
实施例1 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制备：将2，4，6-三甲基苯胺(1.35g，10mmol)溶于甲醇(68ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室温下搅拌16小时，生成淡黄色的混合物。接着依次加入氯化铵(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀释混合物。搅拌回流1小时后，10分钟内加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再继续搅拌回流6小时。硅胶薄层层析检测反应完全后，减压蒸馏除去溶剂，黑色剩余物倒入冰水中(300g)，用40％氢氧化钾溶液调节pH为9。用乙醚萃取5次(150ml/次)，有机相分别用水洗、饱和食盐水洗后，加无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂，经硅胶柱层析得无色针状晶体0.89g，收率43％。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(2.26g，12mmol)溶于甲苯(110ml)，搅拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(2.28g，10mmol)，搅拌回流30小时，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末3.74g，收率90％。
白色无定形粉末，分子式C21H23BrN2O2.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.36(s，1H，N＝CHN)，8.08(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.99(d，2H，J＝6.5Hz，NCH＝CHN)，7.18-7.16(m，4H，Ar-H)，6.09(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，2.35(s，3H，CH3)，2.08(s，6H，2×CH3).
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ 189.27，164.17，140.30，138.92，134.27，131.13，130.65，129.26，126.40，124.68，123.38，114.40，55.78，55.41，20.57，16.82.
ESI-MS(70eV)m/z：336[M+1-Br]+(69)，335[M-Br]+(100).
IR(KBr)vmax：3126，2983，2842，1690，1601，1505，1402，1250，1173，1113，1063，1018，979，845，745，670cm-1.
实施例2 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制备：方法同实施例1。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(1.88g，10mmol)溶于甲苯(20ml)，搅拌下加入萘甲酰甲基溴(2.48g，10mmol)，搅拌回流36小时，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末4.32g，收率99％。
白色无定形粉末，分子式C24H23BrN2O.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.42(s，1H，N＝CHN)，8.86(s，1H，N+CH)，8.23-8.03(m，6H，Ar-H and Himidazole)，7.79-7.69(m，2H，Ar-H)，7.19(s，2H，Ar-H)，6.29(s，2H，CH2)，2.36(s，3H，CH3)，2.11(s，6H，2×CH3).
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ 191.44，140.71，139.40，135.95，134.68，132.43，131.54，131.28，131.07，129.68，129.21，128.26，127.77，125.12，123.87，123.59，56.29，20.99，17.27.
ESI-MS(70eV)m/z：356[M+1-Br]+(85)，355[M-Br]+(100).
IR(KBr)vmax：3401，3133，1687，1620，1556，1473，1400，1268，1205，1123，1031，995,941，831，753，707cm-1.
实施例3 1-金刚烷基-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-金刚烷基咪唑的制备：将金刚烷胺(1.51g，10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室温下搅拌16小时，生成淡黄色的混合物。接着依次加入氯化铵(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(600ml)稀释混合物。搅拌回流1小时后，10分钟内加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再继续搅拌回流8小时。后处理同实施例1，得无色针状晶体1.25g，收率62％。
2.1-金刚烷基-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：1-金刚烷基咪唑(3.28g，15mmol)溶于甲苯(330ml)，搅拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(2.28g，10mmol)，搅拌回流48小时，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末3.65g，收率88％。
白色无定形粉末，分子式C22H27BrN2O2.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.35(s，1H，N＝CHN)，8.09(d，1H，J＝1.5，Hz，N+CH)，8.04(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，7.80(s，1H，CHN)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，5.99(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，2.24(s，3H，3×CH)，2.16(s，6H，3×CH2)，1.74(s，6H，3×CH2).
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ 190.37，165.01，136.11，131.45，127.35，125.11，119.77，115.26，60.22，56.66，55.86，42.44，35.66，29.76.
ESI-MS(70eV)m/z：352[M+1-Br]+(63)，351[M-Br]+(100).
IR(KBr)vmax：3312，2942，2829，1682，1620，1556，1415，1207，1113，747，689cm-1.
实施例4 1-金刚烷基-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-金刚烷基咪唑的制备：方法同实施例3。
2.1-金刚烷基-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：1-金刚烷基咪唑(2.62g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入萘甲酰甲基溴(2.48g，10mmol)，搅拌回流过夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末4.20g，收率93％。
白色无定形粉末，分子式C25H27BrN2O.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.33(s，1H，N＝CHN)，8.84(s，1H，N+CH)，8.23-8.05(m，5H，Ar-H)，8.02(t，1H，2H，J＝3.4Hz，CHN)，7.84-7.70(m，2H，Ar-H)，6.15(s，2H，CH2)，2.25(s，3H，3×CH)，2.18(s，6H，3×CH2)，1.75(s，6H，3×CH2).
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ 191.61，135.92，135.68，132.42，131.34，130.92，130.07，129.73，129.19，128.25，127.77，124.65，123.51，119.40，59.78，55.82，41.93，35.17，29.27.
ESI-MS(70eV)m/z：372[M+1-Br]+(88)，371[M-Br]+(100).
IR(KBr)vmax：3309，2940，2829，1682，1620，1558，1452，1412，1116，1027，820，711，681cm-1.
实施例5 1-(4-乙酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(4-乙酰基苯基)咪唑的制备：将4-乙酰基苯胺(1.35g，10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室温下搅拌16小时，生成淡黄色的混合物。接着依次加入氯化铵(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀释混合物。搅拌回流1小时后，10分钟内加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再继续搅拌回流4小时。后处理同实施例1，得无色针状晶体1.73g，收率86％。
2.1-(4-乙酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：1-(4-乙酰基苯基)咪唑(2.23g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(2.28g，10mmol)，搅拌回流过夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末3.65g，收率88％。
白色无定形粉末，分子式C20H19BrN2O3.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.90(s，1H，N＝CHN)，8.51(s，1H，N+CH)，8.25(d，2H，J＝8.4Hz，Ar-H)，8.12(d，2H，J＝8.1Hz，Ar-H)，8.02-7.99(m，3H，Ar-Hand Himidazole)，7.81(dd，2H，J＝7.5，6.9Hz，Ar-H)，7.68(dd，2H，J＝7.8，7.5Hz，Ar-H)，6.15(s，2H，CH2)，2.68(s，3H，CH3).
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ 197.37，189.41，164.63，138.12，137.84，137.32，131.08，130.58，126.78，125.58，122.25，121.03，56.19，55.82，22.36.
ESI-MS(70eV)m/z：336[M+1-Br]+(58)，335[M-Br]+(100).
IR(KBr)vmax：3313，2943，2829，2251，2035，1696，1556，1446，1122，1027，712，679cm-1.
实施例6 1-(4-硝基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(4-硝基苯基)咪唑的制备：将4-硝基苯胺(1.38g，10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室温下搅拌16小时，生成淡黄色的混合物。接着依次加入氯化铵(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀释混合物。搅拌回流1小时后，10分钟内加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再继续搅拌回流6小时。后处理同实施例1，得无色针状晶体0.57g，收率30％。
2.1-(4-硝基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：1-(4-硝基苯基)咪唑(2.27g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基溴(2.28g，10mmol)，搅拌回流过夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末3.60g，收率87％。
白色无定形粉末，分子式C18H16BrN3O4.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.98(s，1H，N＝CHN)，8.57(s，1H，N+CH)，8.54(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，8.14(d，2H，J＝9.0Hz，Ar-H)，8.09(d，2H，J＝8.7Hz，Ar-H)，8.02(s，1H，CHN)，7.19(d，2H，J＝8.6Hz，Ar-H)，6.11(s，2H，CH2)，3.91(s，3H，OCH3).
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ189.30，164.66，148.10，139.55，137.79，131，09，126.02，125.69，123.51，121.22，114.82，56.19，55.85.
ESI-MS(70eV)m/z：339[M+1-Br]+(40)，338[M-Br]+(100).
IR(KBr)vmax：3343，2943，2828，2251，2035，1696，1556，1456，1415，1109，1027，719，710cm-1.
实施例7 1-(2，6-二异丙基苯基)-3-(4-溴苯甲酰甲基)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(2，6-二异丙基苯基)咪唑的制备：将2，6-二异丙基苯胺(1.77g，10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室温下搅拌16小时，生成淡黄色的混合物。接着依次加入氯化铵(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀释混合物。搅拌回流1小时后，10分钟内加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再继续搅拌回流6小时。后处理同实施例1，得无色针状晶体0.55g，收率24％。
2.1-(2，6-二异丙基苯基)-3-(4-溴苯甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：1-(2，6-二异丙基苯基)咪唑(2.73g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入4-溴苯甲酰甲基溴(2.78g，10mmol)，搅拌回流过夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末4.40g，收率87％。
白色无定形粉末，分子式C23H26Br2N2O.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.53(s，1H，N＝CHN)，8.17(s，1H，N+CH)，8.05-8.02(m，3H，Ar-H and Himidazole)，7.89(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，7.65(t，1H，J＝15.6Hz，Ar-H))，7.48(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.20(s，2H，CH2)，2.37(m，1H，2×CH)，1.20(s，6H，2×CH3)，1.18(s，6H，2×CH3).
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ 190.86，145.48，139.68，133.02，132.65，131.91，130.94，130.56，129.15，125.15，125.04，124.83，56.22，28.48，24.20，24.11.
ESI-MS(70eV)m/z：428[M+1-Br+2]+(40)，426[M+1-Br+2]+(40)，427[M-Br+2]+(100)，425[M-Br]+(100).
IR(KBr)vmax：3331，2942，2829，2251，2035，1696，1556，1460，1416，1105，1027，939，769，732cm-1.
实施例8 1-(2，6-二异丙基苯基)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(2，6-二异丙基苯基)咪唑的制备：方法同实施例7。
2.1-(2，6-二异丙基苯基)-3-(萘甲酰甲基)咪唑溴盐的制备：1-(2，6-二异丙基苯基)咪唑(2.73g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入萘甲酰甲基溴(2.48g，10mmol)，搅拌回流过夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末4.40g，收率92％。
白色无定形粉末，分子式C26H27BrN2O.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ 9.61(s，1H，N＝CHN)，8.88(s，1H，N+CH)，8.24-8.07(m，6H，Ar-H and Himidazole)，7.79-7.64(m，3H，Ar-H)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz，Ar-H)，6.28(s，2H，CH2)，2.44(m，2H，2×CH)，1.22(s，6H，2×CH3)，1.19(s，6H，2×CH3)..
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ 191.00，145.15，139.40，135.60，132.06，131.56，130.91，130.60，129.75，129.42，128.86，127.90，127.44，124.85，124.69，124.48，123.25，55.97，28.14，23.87，23.74.
ESI-MS(70eV)m/z：398[M+1-Br]+(92)，397[M-Br]+(100).
IR(KBr)vmax：3331，2941，2828，2251，2035，1620，1558，1456，1407，1118，1027，816，756cm-1.
实施例9 1-异丙基-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑碘盐
制备过程如下：
1.1-异丙基咪唑的制备：将异丙基胺(0.73g，10mmol)加入甲醇(50ml)，再加入30％的乙二醛溶液(1.62ml，10mmol)于室温下搅拌16小时，生成淡黄色的混合物。接着依次加入氯化铵(1.07g，20mmol)、37％的甲醛水溶液(1.60ml，20mmol)，用甲醇(400ml)稀释混合物。搅拌回流1小时后，10分钟内加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再继续搅拌回流8小时。后处理同实施例1，得无色油状液体0.52g，收率71％。
2.1-异丙基-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)咪唑碘盐的制备：1-异丙基咪唑(1.49g，12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入4-甲氧基苯甲酰甲基碘(2.76g，10mmol)，搅拌回流过夜，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末3.64g，收率91％。
白色无定形粉末，分子式C16H21IN2O2.
1H NMR(300MHz，DMSO)：δ9.29(s，1H，N＝CHN)，8.09(dd，1H，J＝1.7，1.5Hz，N+CH)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，7.77(s，1H，CHN)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz，Ar-H)，5.95(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，1.63(s，9H，3×CH3)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ 189.83，164.53，136.08，130.93，126.85，124.69，120.14，114.77，60.52，56.14，55.26，29.37.
13C NMR(75MHz，DMSO)：δ189.83164.53，136.08，130.93，126.85，124.69，120.14，114.77，60.05，56.14，55.26，29.37.
ESI-MS(70eV)m/z：274[M+1-Br]+(18)，273[M-Br]+(100).
IR(KBr)vmax：3312，2941，2829，1620，1556，1415，1207，1113，747，689cm-1.
实施例10 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(苯甲酰甲基)-2，4，5-三甲基咪唑碘盐
制备过程如下：
1.1-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4，5-三甲基咪唑的制备：将2，4，6-三甲基苯胺(10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入2，3-丁二醛(10mmol)于室温下搅拌16小时，生成淡黄色的混合物。接着依次加入氯化铵(20mmol)、乙醛(20mmol)，用甲醇(400ml)稀释混合物。搅拌回流1小时后，10分钟内加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再继续搅拌回流8小时。后处理同实施例1，得无色针状晶体，收率21％。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(苯甲酰甲基)-2，4，5-三甲基咪唑碘盐的制备：1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入苯甲酰甲基碘(10mmol)，搅拌回流36小时，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末，收率84％。
实施例11 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-2，4，5-三苯基咪唑氯盐
制备过程如下：
1.1-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4，5-三苯基咪唑的制备：将2，4，6-三甲基苯胺(10mmol)溶于甲醇(50ml)，再加入偶苯酰(10mmol)于室温下搅拌16小时，生成淡黄色的混合物。接着依次加入氯化铵(20mmol)、苯甲醛(20mmol)，用甲醇(400ml)稀释混合物。搅拌回流1小时后，10分钟内加入磷酸溶液(1.40ml，85％)。再继续搅拌回流8小时。后处理同实施例1，得无色针状晶体，收率22％。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(4-甲氧基苯甲酰甲基)-2，4，5-三苯基咪唑氯盐的制备：1-(2，4，6-三甲基苯基)-2，4，5-三苯基咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入苯甲酰甲基氯(10mmol)，搅拌回流48小时，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末，收率81％。
实施例12 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(3-吡啶)咪唑碱盐
制备过程如下：
1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制备：方法同实施例1。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(3-吡啶)咪唑碱盐的制备：1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入(3-吡啶)酰甲基溴(10mmol)，搅拌回流48小时，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，得到的咪唑溴盐，再经氨水处理后得白色无定形粉末，收率92％。
实施例13 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(2-苯并呋喃)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制备：方法同实施例1。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(2-苯并呋喃)咪唑溴盐的制备：1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入(2-苯并呋喃)酰甲基溴(10mmol)，搅拌回流48小时，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末，收率90％。
实施例14 1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(2-噻吩)咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑的制备：方法同实施例1。
2.1-(2，4，6-三甲基苯基)-3-(2-噻吩)咪唑溴盐的制备：1-(2，4，6-三甲基苯基)咪唑(12mmol)溶于甲苯(100ml)，搅拌下加入(2-噻吩)酰甲基溴(10mmol)，搅拌回流48小时，得到不溶于甲苯的白色沉淀，硅胶薄层层析检测反应完全后，过滤，沉淀用甲苯和氯仿洗涤数次，干燥后得白色无定形粉末，收率88％。
化合物1、2的抗癌活性实验
化合物1、2按照MTT方法进行了白血病、肝癌、喉癌和肺癌的细胞毒活性筛选，其半数致死剂量测定结果与已商品化的抗癌药物——顺铂(DDP)相比较于下表中。
以上数据表明，化合物1、2具有非常好的体外抗癌活性。
Claims (4)
1.具有下述结构通式为(I)的芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物：
当X＝Br，R1＝H，R＝2，4，6-三甲基苯胺时，R2＝4-甲氧基苯环，2-萘环，2-苯并呋喃，2-噻吩
当X＝Br，R1＝H，R＝金刚烷时，R2＝4-甲氧基苯环，2-萘环
当X＝Br，R1＝H，R＝4-乙酰苯胺时，R2＝4-甲氧基苯环
当X＝Br，R1＝H，R＝4-硝基苯胺时，R2＝4-甲氧基苯环
当X＝Br，R1＝H，R＝2，6-二异丙基苯胺时，R2＝4-甲氧基苯环，2-萘环
当X＝I，R1＝甲基，R＝2，4，6-三甲基苯胺时，R2＝苯环
当X＝Cl,R1＝苯环，R＝2,4,6-三甲基苯胺时，R2＝4-甲氧基苯环
当X＝OH，R1＝H，R＝2，4，6-三甲基苯胺时，R2＝3-吡啶
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、以乙二醛或2，3-丁二酮或二苯基乙二酮、甲醛或乙醛或苯甲醛、2，4，6-三甲基苯胺或4-乙酰苯胺或4-硝基苯胺或2，6-二异丙基苯胺或金刚烷胺为原料，在甲醇溶剂中合成1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)咪唑：将2，4，6-三甲基苯胺或4-乙酰苯胺或4-硝基苯胺或2，6-二异丙基苯胺或金刚烷胺与30％的乙二醛或2，3-丁二酮或二苯基乙二酮于甲醇溶剂里室温下搅拌过夜后，再加入氯化铵或醋酸胺或氨水、37％甲醛或40％乙醛或苯甲醛以及85％的磷酸溶液，用量按摩尔数比为2，4，6-三甲基苯胺或4-乙酰苯胺或4-硝基苯胺或2，6-二异丙基苯胺或金刚烷胺/乙二醛或2，3-丁二酮或二苯基乙二酮/氯化铵/醛/磷酸＝1/1/2/2/2，甲醇的用量为20～400ml/g芳氨或金刚烷胺，搅拌回流4～8小时，制得1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)咪唑；
B、以1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)咪唑、苯环或4-甲氧基苯环或4-溴苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的甲酰甲基卤代物为原料，在甲苯或二甲苯或1，4-二氧六环或四乙氧基硅烷溶剂中合成1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)-3-(苯环或4-甲氧基苯环或4-溴苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的甲酰甲基)咪唑盐类化合物：将1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)咪唑溶于甲苯或二甲苯或1，4-二氧六环或四乙氧基硅烷中，搅拌下加入苯环或4-甲氧基苯环或4-溴苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的甲酰甲基卤代物，用量按摩尔数比为：1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)咪唑/苯环或4-甲氧基苯环或4-溴苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的甲酰甲基卤代物＝1.0～1.5/1.0，溶剂用量为10～100ml/g1-取代咪唑，反应搅拌回流24-48小时，制得1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)-3-(苯环或4-甲氧基苯环或4-溴苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的甲酰甲基)咪唑盐。
3.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征是制备1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)咪唑时，各反应物加入的先后顺序采用：2，4，6-三甲基苯胺或4-乙酰苯胺或4-硝基苯胺或2，6-二异丙基苯胺或金刚烷胺溶于甲醇或乙醇或正丁醇中，加入30％的乙二醛或2，3-丁二酮或二苯基乙二酮溶液中于室温下搅拌过夜，接着依次加入氯化铵或醋酸铵或氨水及37％甲醛或40％乙醛或苯甲醛，用醇稀释混合物，搅拌回流1小时后，再加入85％的磷酸溶液，搅拌回流4～8小时；溶剂醇用量采用50ml/g底物。
4.根据权利要求2所述的化合物的制备方法，其特征是制备1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)-3-(苯环或4-甲氧基苯环或4-溴苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的甲酰甲基)咪唑盐时，各化合物用量按摩尔数比采用1-(2，4，6-三甲基苯或4-乙酰苯或4-硝基苯或2，6-二异丙基苯或金刚烷)咪唑/苯环或4-甲氧基苯环或4-溴苯环或萘环或吡啶或苯并呋喃或噻吩的酰甲基卤代物＝1.2/1.0，溶剂用量采用50ml/g底物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100110261A CN100460395C (zh) | 2006-07-06 | 2006-07-06 | 芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100110261A CN100460395C (zh) | 2006-07-06 | 2006-07-06 | 芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1884266A CN1884266A (zh) | 2006-12-27 |
| CN100460395C true CN100460395C (zh) | 2009-02-11 |
Family
ID=37582584
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006100110261A Expired - Fee Related CN100460395C (zh) | 2006-07-06 | 2006-07-06 | 芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100460395C (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103275013A (zh) * | 2013-05-27 | 2013-09-04 | 云南大学 | 一种新型含氮杂环磺酰胺衍生物型芳香化酶抑制剂及其制备方法 |
| CN103420916A (zh) * | 2013-08-26 | 2013-12-04 | 聊城大学 | 一种1,2,4,5-四取代咪唑化合物的快速制备方法 |
| CN105272918B (zh) * | 2015-11-20 | 2018-08-24 | 湘潭大学 | 卤化-1-烃基-3-乙烯基-2,4,5-三芳基咪唑及制备方法和用途 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85108115A (zh) * | 1984-11-13 | 1986-07-30 | 伊莱利利公司 | 新低血糖剂的制备方法 |
-
2006
- 2006-07-06 CN CNB2006100110261A patent/CN100460395C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN85108115A (zh) * | 1984-11-13 | 1986-07-30 | 伊莱利利公司 | 新低血糖剂的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1884266A (zh) | 2006-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6681989B2 (ja) | ボリコナゾール中間体及びボリコナゾールの合成方法 | |
| CN100460395C (zh) | 芳环和杂环酰甲基咪唑盐类化合物及其制备方法 | |
| CN105949118B (zh) | 一种2-芳基喹啉衍生物的制备方法 | |
| CN102443011B (zh) | 左旋氟喹诺酮c3双唑甲硫醚季铵盐、制备方法及其应用 | |
| CN102757424A (zh) | 2-苄基取代苯并呋喃—咪唑盐类化合物及其制备方法 | |
| CN102816150B (zh) | 具有抑菌活性的吲哚及其衍生物-三氮唑类化合物及其制备方法 | |
| CN114269723B (zh) | 吡嗪-2(1h)-酮类化合物的d晶型及其制备方法 | |
| CN106986871B (zh) | 一种氘代Palbociclib的晶型及其制备方法和应用 | |
| CN111518104A (zh) | 一种含硫脲嘧啶的1,2,4-三氮唑并[1,5-a]嘧啶类化合物及其制备方法和应用 | |
| JP2022535624A (ja) | ピラジン－２（１ｈ）－ケトン化合物の結晶形ａ及び結晶形ｂ及びその製造方法 | |
| CN108840868B (zh) | 具有抗肿瘤活性的吲哚并吡啶酮类化合物的制备方法及应用 | |
| JP2009227673A (ja) | キラルジヒドロベンゾフラン類化合物の製造方法及びそれに使用する触媒 | |
| CA2987067A1 (en) | Compounds and methods for treating cancer | |
| WO2023059610A1 (en) | Crystalline forms and processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators | |
| CN108840829A (zh) | 一种4-芳基-1,3,5-三嗪-2-酮类化合物的制备方法 | |
| CN110357866A (zh) | 苯并五元氧杂环-苯并咪唑盐类化合物及其合成方法与应用 | |
| CN110511197B (zh) | 一种n-呋喃酮基芳基磺酰腙类化合物及其合成方法和应用 | |
| CN108623604B (zh) | 一种d-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN109020895B (zh) | 一种金属催化的1-苄胺基取代苯并咪唑的合成方法 | |
| CN112142732A (zh) | 一种手性吲哚里西啶化合物的制备方法 | |
| CN104558034A (zh) | 磷酸特地唑胺二钠盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN112500345A (zh) | α-氰基季碳取代四氢异喹啉化合物的合成方法 | |
| CN106543148B (zh) | 一种取代氧化吲哚—苯并咪唑盐类化合物及其制备方法 | |
| CN109678900A (zh) | 一种磺胺衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN109956938A (zh) | 乌美溴铵中间体晶型及其制备方法和以该中间体制备乌美溴铵的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090211 Termination date: 20130706 |